SK89893A3 - Peg-interferon conjugates - Google Patents

Peg-interferon conjugates Download PDF

Info

Publication number
SK89893A3
SK89893A3 SK898-93A SK89893A SK89893A3 SK 89893 A3 SK89893 A3 SK 89893A3 SK 89893 A SK89893 A SK 89893A SK 89893 A3 SK89893 A3 SK 89893A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
interferon
conjugate
compound
peg
lower alkyl
Prior art date
Application number
SK898-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Karasiewicz
Carlo Nalin
Perry Rosen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK89893A3 publication Critical patent/SK89893A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/56—IFN-alpha
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka konjugátov PEG-interferón. spôsobu ich prípravy a ich použitia ako liečiv.
Doterajší stav techniky
P.ôzne prirodzené a rekombinačné proteíny majú medikálne a farmaceutické použitie. Ak sa čistia a spracujú na prípravky, môžu byť parenterálne podávané pri rôznych terapeutických indikáciách. Parenterálne podávané proteíny však môžu byť imunogenické, môžu byť relatívne nerozpustné vo vode a môžu mať krátku dobu farmakologického polčasu rozpadu. Následkom toho je niekedy ťažké dosiahnuť terapeuticky vhodnú krvnú hladinu proteínov u pacientov.
Tieto problémy môžu byť prekonané konjugovaním proteínov k polymérom ako je polyetylénglykol. Davis a spol., US patent č. 4179337í popisuje konjugáciu polyetylénglykolu /PEG/ k proteínom, ako sú enzýmy a inzulín, za účelom získania konjugátov, v ktorých by proteín mal byť menej imunogenický, ale mal by si udržať podstatnú časť svojej fyziologickej aktivity. Nakagawa a spol. popisujú konjugáciu PEG k cstrovčeky-aktivujúcemu proteínu na zníženie jeho vedlajších účinkov a imunogenicity. Veronese a spol., A.pplied Biochem. and Biotech, 11:141-152 /1935/ popisuje aktiváciu polyetylénglykolov fenylchlórformiátom na modifikáciu ribonukleázy a superoxiddismutázy. Katre a spol., US pat. č. 476610c a 491738 tiež popisujú solubilizáciu proteínov konjugáciou s polymérom. PEG a iné polyméry su konju— gované s rekombinačnými proteín:r:i na zníženie ich imunogenicity a zvýšenie ich polčasu rozpadu. Viä Nitecki a spol., US pat. č. 4902502, Enzon Inc., Medzinárodná prihláške č.PCT/US9O/O3133,
Nishimura a spol., európska patentová orihláška 15 43—6 a Tomáši, Medzinárodná prihláška č. PCT/TT£35/C2572 ·
Predošlé metódy prípravy PEG/proteín konjugátov a konjugáty, ktoré vznikajú týmito metódami, predstavujú určité nroblémy. K týmto problémom patrí, že určité metódy tvorby týchto konjugátov proteír.-PEG môžu inaktivovai proteín, takže výsledné konjugáty môžu mal nevyhovujúcu biologickú aktivitu. Ďalej určité linkery použité pri tvorbe takých konjugátov FEG-prcte^ ín,môžu byť náchylné k in vivo hydrolytickému štiepeniu. Ak také štiepenie prebieha po podaní, strácajú tieto konjugáty zlepšené vlastnosti poskytnuté im pomocou PEG·
Podstata vynálezu
Jedným prevedením vynálezu sú nové konjugáty interferon--EC-, s jedinečnými lir.kermi, ktoré spájajú interferónc-vú /ZFN/ aminoskupinu s PEC-· predložený vynález je riadený najmá na fyziologicky aktívne interferóncvé konjugáty majúce všeobecný vzorec I
T_ J interf 'O ,, , _1 _2 . a_ky_, P. , y. , m je vybraté z celých číselil skupín v interfercne,
C- alebo NH, celé číslo medzi 1 a 1CCC kc ,1 * SÚ alebo- nižší alkyl, ’V je x je každé z y je celé číslo do 1000 a súčet x, y a z s tou podmienkou, že aspoň jeden je az i □
1OCC
-Λ
P.-' a R- je nizsi alkyl
Je zrejmé, že -NH-skupina vo vzorci I je odvodená od voľnej aminoskupiny molekuly interferónu.
- 3 Špecifickejšie majú dva rôzne interferónové konjugáty nasledujúce vzorce:
RO-(CH2CHO)x — (CH2CH0)— (CH2CHO)z-CH2CHNH r1 R2 R3 R4
interferón l-A
RO-fCHzCHOk i/°\ Nh —(CH2CHO)y- (CH2CHO)z-CH2CH
II O
R4 —interferón l-B kde R je nižší alkyl, r\ R^, R^, p5 sú H alebo nižší alkyl, m je číslo až do počtu dostupných aminoskupín v interferóne a x, y a z sú vybraté z akejkolvek kombinácie čísel tak, že konjugát má aspoň časť biologickej aktivity proteínu, ktorý tvorí konjugát, s tou podmienkou, že aspoň jeden z R , R , RJ a P.4 je nižší alkyl.
Popis obrázkov
Obrázok 1: Časový priebeh PEG modifikácie zlúčeninou z príkladu 7· Interferón / 5 mg/ml / bol inkubovanjŕ s 10-, 20- alebo 40-násobným prebytkom činidla k proteínu počas uvedenej doby v ?5 mM Tricinu /pH 10,0/, 0,5M KSCN, 100 mM NaCl. V rôznych časoch boli odobraté podiely, reakcia prerušená glycínom a analyzované na 15% SBS-P AGE gélu. Na značke I je interferón .
Obrázok 2: Časový priebeh PEG modifikácie so zlúčeninou z príkladu 5· interferón bol inkubovaný s 3- až 10-násobným prebytkom činidla počas dôb uvedených rovnako ako na obr. 1.
V uvedených časoch boli odoberané podiely, reakcia v nich Dre-
v označenie
Obrázok 3: porovnanie PEC- modifikácie so zlúčeninou z príkladu 1 /lavá strana/ a z príkladu 3 /Pravá strana/. Interferón bol inkubovaný s trojnásobným prebytkom každého činidla po C,25,
1,5 alebo ?4 hodín. Boli odobraté podiely, reakcia prerušená glycínom a analyzované na 15% SDS-PAGE gélu. S” je značka pre štandardy molekulovej hmotnosti proteínov, I je značka pre i interferón.
podlá predloženého vynálezu sa IFN konjugáty vzorca IA a IB môžu pripraviť kondenzáciou aktivovaného PEC, kde terminálna hydroxy alebo aminoskupina bola nahradená aktivovaným linkerom. Tieto činidlá môžu potom reagovať s jednou alebo viacerými aminoskupinami v τρν. Kondenzácia iba s jednou sminoskupinou za vzniku monoPEC-ylovaného konjugátu je výhodným Drevedením tohto vynálezu. Vynález sa teda tiež týka nových aktivovaných zlúčenín /činidiel/, ktoré môžu byť použité na prípravu interferovaných konjugátov podlá predloženého vynálezu. Tieto zlúčeniny majú nasledujúci všeobecný vzorec II
kde B je nižší alkyl, alkyl, su alebo nižší /11/
x je celé číslo medzi 1 a 1000 a každý z y a z je celé číslo od C do 1COO a súčet x, y a z je j až 1OOC, s tou podmienkou, že ak je W NE, alebo ak je W O a R^ je H,
/111/ kde R je nižší alkyl, r\ R^, R^ a p4 alebo metyl, x je celé číslo od 1 do 1OCO a každý z y a z je celé číslo od O do 1OOO a súčet x, y a z je 3 až 1000·
Špecifickejšie, vzorec II zahŕňa zlúčeniny nasledujúcich dvoch typov:
I1A
RCHCH2CHO)x —(CH2CHO)ý- (CH^HO^-CHjCHO
Ŕ1 Ŕ2 Ŕ3 R4
U B
Vo vzorcoch IH, He a IU r, pj, r- , r\ , r^ majú vyššie uvedený význam a x, y,a z sú vybraté z akejkoľvek kombinácie čísel tak, že colymér, ak je konjugovaný k proteínu, umožňuje proteínu podržať si aspoň časť úrovne jeho biologickej aktivity, ktorú má, ked nie je konjugovaný, s podmienkou uvedenou vyššie pod vzorcom II.
V súlade s týmto vynálezom, pri použití aktivovaných PEG činidiel vzorca IIA, IIB alebo III na výrobu konjugátov, sa vytvorí spojovacia vazba medzi voľnými aminoskupinami v proteíne ako je interferón /IFN/ a PEG tak, že výsledný konjugát si udržiava aspoň čast biologickej aktivity proteínu so zní* ženou imunogenicitou. Ďalej spojovacie skupiny vytvorené v konjugáte podľa tohto vynálezu pri použití akéhokoľvek z aktivovaných polyetylénglykolcv vzorca IIA, IIB alebo III produkuje proteínový konjugát, ktorý nie je ľahko náchylný k in vivo hydrolytickému štiepeniu a nie je sprevádzaný nevýhodami, spôsobenými v REG proteínových konjugátoch podľa známeho stavu techniky.
V súlade s týmto vynálezom R,
R1, R2, P.\ p/ a r5 môžu byt kyl mov akékoľvek nižšie alkyly, výhodne metyl. Výraz nižší aloznačuje nižšie alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 6 ató uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl ata. Vše obecne je výhodnou alkylovou skupinou nižšia alkylová skupina, obsahujúca od 1 do 4 atómov uhlíka, kde najvýhodnejší je metyl. R1, R2, R^, R^ a ?? môžu byť tiež vodík, ale R1, R2, r3 a r4 nj_e súčasne vodík.
V súlade s týmto vynálezom x, y a z môžu byť vybraté z akejkoľvek kombinácie čísel tak, že výsledný konjugát obsahuje aspoň časť biologickej aktivity IFN, ktorý tvorí konjugát. Je zrejmé, že súčet x, y a z a m je v obrátenom pomere k množstvu biologickej aktivity IFN, ktorá sa udrží v konjugáte. Číselná hodnota x, y a z predstavuje počet glykolových
- 7 jednotiek v polyglykole, ktoré tvoria konjugát. Výraz m predstavuje počet voľných alebo dostupných aminoskupín nachádzajúcich sa v IFN, ktoré môžu reagovať s aktivovanou FEG zmesou. Vyššie hodnoty m a x, y a z vedú k vyššej molekulovej hmotnosti konjugátu. V súlade s tým sú podlá vynálezu x, y a z akékolvek čísla také, že molekulová hmotnosť konjugátu, bez hmotnosti proteínu, je medzi asi 300 až asi 30000 dalton. Výhodné pre IFN je m číslo od 1 do 3. zvlášť výhodným prevedením je monopegylovaný konjugát, kde m je 1, získaný za takých podmienok, že sa vo vysokom výťažku získa IFN konjugát, zložený z IFN, kde iba jedna volná aminokyselina reagovala s PEG činidlom vzorca II-A alebo II-B alebo III. V súlade s výhodným prevedením je m 1, x,y a z sú akékolvek čísla také, že glykol, ktorý tvorí konjugát má priemernú molekulovú hmotnosť od asi 300 do asi 30000 dalton, výhodne asi 1000 až 10000 dalton, obzvlášť výhodne asi 1000 až asi 5000 dalton. V mimoriadne výhodnom prevedení je molekulová hmotnosť asi 2000 dalton.
Pokial sa čísla x, y a z týkajú jednotiek, je x celé číslo od 1 do 1000 a každé y a z je celé číslo od C do 1000 a súčet x, y a z je 3 až 1000.
Vo výhodnom prevedení konjugátov vzorca IA a 13 sú x,a y 5 až 500 a z je 0 až 4. V mimoriadne výhodnom prevedení je použitým glykolom zmes glykclov, kde x je medzi 10 až 100, y je medzi 1 až 10 a z je 0. Najvýhodnejším je interferónový konjugát vzorca IA, kde v IA je m 1, R, R^ a R4 sú CH^, R je H, x je asi 19, y je asi ? a 2 je 0. Toto zodpovedá priemernej molekulovej hmotnosti v PEG jednotke asi 1000 dalton.
Za účelom odstránenia akýchkoľvek pochybností, týkajúcich sa počtov jednotiek v PEG molekule, je charakterizácia polyetylénglykolového polyméru molekulovou hmotnosťou preferovaná pred uvádzaním čísel a počtov samotných opakujúcich sa jednotiek /SRU = self repeating units/ v FEG pclymére pomocou
x. y a z. Tieto hodnoty môžu byť obtiažne stanovitelné vzhľadom na potenciálnu nehomogenitu východiskových PEG zlúčenín, ktoré sú obvykle definované svojou priemernou molekulovou hmotnosťou a nie počtom samotných opakujúcich sa jednotiek, ktoré obsahujú. Východiskové FEG zlúčeniny rôznych molekulo vých hmotností
alebo môžu byť získané od obchodných dodávateľov.
V prípade, že hodnoty x, y a z získané stanovením molekulových hmotností alebo ako je uvedené dodávateľom nie sú celé čísla /čo bude všeobecný prípad/, zaokrúhľujú sa tieto hodnoty nahor alebo nadol obvyklým spôsobom na určenie celých čísel pre polymérnu molekulu, ktorá pravdepodobne tvorí hlavnú časť polymérnej zmesi.
Ak činidlo ktoréhokoľvek zo vzorcov IIA> IIB alebo III reaguje s IFN, ktorý obsahuje viac než jednu voľnú aminoskupinu, môže byť konjugát získaný ako zmes rôznych reakčných produktov IFN so zmesami PEG-reaktantu. Tieto reakčné produkty sa tvoria ako výsledok reakcie PEG činidla s jednou alebo viacerými voľnými aminoskupinami. Tieto sú označené m. vo vzorci IA a IB. Napríklad, ak IFN obsahuje tri voľné aminoskupiny, môže aktivovaný PEC- reaktant reagovať s jednou z voľných aminoskupín, s dvomi z voľných aminoskupín alebo so všetkými tromi. Za tejto situácie zmes obsahuje konjugované reakčné produkty vytvorené vo všetkých troch prípadoch. Pretože rôzne konjugované reakčné produkty v tejto zmesi majú velmi odlišné molekulové hmotnosti, závisiace od hodnoty m, t.j. 1, 2 alebo 3, môžu byť tieto reakčné produkty rozdelené obvyklými metódami ako je chromatografia., Pre stanovenie toho, či m a x, y a z boli zvolené správne, môžu byť separované konjugované reakčné produkty skúšané na biologickú aktivitu rovnakými spôsobmi použitými na skúšky východiskového IFN
- 9 pre stanovenie toho, či si konjugovaný reakčný produkt udržiava časť biologickej aktivity IFN použitého na vytvorenie konjugátu. V takom prípade sa môžu hodnoty max, y a z upraviť akýmkolvek požadovaným spôsobom na poskytnutie požadovanej aktivity.
V súlade s výhodným prevedením je m 1. Ak je m 1, môže byť tento konjugát získaný, aj ked sú prítomné dve alebo viac volných aminoskupín. Aktivovaný PEG reaktant bude najskôr reagovať s jednou z volných aminoskupín nachádzajúcich sa v IFN· Reguláciou koncentrácie činidiel ako je IFN a reakčných podmienok, v súlade so štandardnými metódami amínovej kondenzácie je možné regulovať stupeň pegylácie volných aminoskupín nachádzajúcich sa v proteíne. V proteínoch, obsahujúcich jednu alebo viac volných aminoskupín, kde jedna z volných aminoskupín je reaktívnejšia než ostatné aminoskupiny, môžu byť podmienky zvolené tak, že proteín reaguje s aktivovanou PEG zlúčeninou za vzniku zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde m je 1. Ostatné volné aminoskupiny, nachádzajúce sa v aminokyselinách, ktoré tvoria proteín, môžu následne reagovať s PEG kondenzačnou reakciou uskutočňovanou dlhšie alebo použitím iných silnejších podmienok.
V predloženom popise a nárokoch výrazy interférón a IEN označujú všetky typy interferónu /molekuly s interferónovou aktivitou/, napríklad % (i, a tí> interferón a všetky podtypy týchto typov, ako je <£ 1 ,cC2A , oC 2B alebo cC 20 a hybridy alebo chiméry rôznych typov a/alebo podtypov. Interferón môže byť akéhokoívek pôvodu a môže byť získaný z prírodných zdrojov, tkanivových kultúr alebo technikami rekombinačnej DNA. Metódy prípravy a izolácie prírodných alebo rekombinačných interferónov sú v obore dobre známe a sú popísané, napr. v patentových prihláškach č. EP 43980, EP 211148, EP 140127» DE 3028919, USP 4503035 a USP 44I4I5O.
Výhoda použitia činidiel vzorcov IIA, IIB a III, kde aspoň jeden z R^, R^, r\ R^ je nižší alkyl, najmä metyl /alkyl-substituovaných činidiel/ spočíva v neočakávanom zvýšení výťažku konjugátu, t.j. PEGylovaného proteínu, pri použití alkyl-substituovaných činidiel v porovnaní s príslušnými nesubstituovanými činidlami. Alkyl-substituované činidlá poskytujú aspoň dvojnásobné množstvo konjugátov za rovnaký reakčný čas v porovnaní s príslušnými nesubstituovanými činadlami pri príprave takých konjugátov.
Pri podaní pacientom na terapeutické účely by konjugáty vzorcov IA a IE pripravené z vyššie popísaných substituovaných činidiel, mali mať neočakávane zvýšený polčas rozpadu in vivo v krvnom prúde pacienta pri porovnaní s konjugátom vytvoreným z príslušných nesubstituovaných činidiel. Aj keň polčas rozpadu in vivo je priamo úmerný molekulovej hmotnosti konjugátu, konjugát vytvorený zo substituovaného činidla prekvapivo bude mať dlhší polčas rozpadu i vyššiu molekulovú hmotnosť oproti konjugátu získanému z nesubstituovaného činidla. Dlhší polčas rozpadu terapeutického činidla v krvnom prúce pacienta poskytuje zvýšenú účinnosť podania činidla pacientovi. Napríklad konjugáty vyrobené z alkylsubstituovaných Činidiel môžu byť podávané menej často a/alebo v nižších množstvách než konjugáty vyrobené z príslušných nesubstituovaných činidiel.
Za účelom zvýšenia účinnosti podania biologicky aktívnych proteínových konjugátov s polyetylénglykolom boli použité zvýšené molekulové hmotnosti polyetylénglykolu pri tvorbe týchto Droteínových konjugátov. Avšak biologická účinnosť aktívneho konjugovaného IFN sa znižuje so zvyšovaním molekulovej hmotnosti. Avšak pri použití konjugátov podlá vynálezu získaných so substituovanými činidlami sa účinnosť podania zvyšuje v porovnaní s použitím príslušného nesubstituovaného konjugátu s menším zvýšením molekulovej hmotnosti.
- 11 V ďalšom predvedení sa predložený vynález tiež týka spôsobu prípravy nových konjugátov.
Konjugáty vzorca I~A môžu byt pripravené nasledovne:
-12RO-(CH2CHO)X — (CH2CriO)ý— (CH2(j:HO)z-CH2CHNH2 Ŕ’ Ŕ2 R3 Ŕ4
PEG-amírt
l-A
1 P 7 4
Kde R, R , R“, R- a ŕc a význam s tou podmienkou, zo substituentov R , ,
P/, max, y a z majú vyššie uvedený že aspoň akýkoívek jeden alebo viac P?, R^ môžu byť nižší alkyl.
V tejto reakcii sa PEG-amín zmieša so zlúčeninou vzorca IV v uhlovodíkovom alebo chlórovanom uhlovodíkovom rozpúštad kondenzovať vo vodnom prostredí s jednou alebo viacerými vol nými aminoskupinami za vzniku konjugátu vzorca IA· Reakcia môže byť uskutočnená za podmienok obvyklých pre kondenzáciu amínov vo vodnom prostredí. Všeobecne sa reakcia uskutočňuje v štandardnom vodnom tlmivom roztoku, majúcom pH medzi 7 a 10 za vzniku konjugátu vzorca IA· Táto reakcia môže poskytoval PEG proteínový konjugát s rôznymi molekulovými hmotnosťami v závislosti od počtu volných aminoskupín v proteíne a času reakcie. PEG proteínové konjugáty môžu byt potom rozdelené na svoje individuálne zložky obvyklými metódami, ako je vyso-r ko citlivá kvapalinová chromatografia /HPLC/ alebo gélová elektroforéza. Môžu byť použité akékolvek bežné podmienky na delenie zlúčenín podlá molekulovej hmotnosti, pomocou HPLC alebo gélovej elktroforézy. Delenie tejto zmesi môže byť vykonané podlá molekulových hmotností produktov, vytvorených ako už bolo tu popísané.
IFN konjugát vzorca 13 môže byť pripravený podlá nasledujúcej reakčnej schémy:
4>
RO-íCH2CHO)x — (CH2CHO)y- (CHjCHO^-CHzCHOH + Ŕi Ŕ2 Ŕ3 Ŕ4
1'
PEG-aJJphol
IV
RO-fCHgCHOJx —(CH2CHO)j- (CHzCHOk-CHzCHO
R2 Ŕ3 R4
U-B
NH^intariarón
A NF RO-(CH2CHO)x — (CHjCHOJy- (CHjCHO^-CHzCH V I I I I 11
R1 R2 R3 R4 0 interferón
1-8
- 15 kde R, R1, R2, r\ R^, R^, m, x, y, z a podmienka sú vyššie uvedené.
Zlúčenina vzorca IV sa získa kondenzáciou fosgénu s 2-hydroxypyridínom /substituovaným, pokial je R^ = nižší alkyl/ za použitia akejkolvek obvyklej metódy na kondenzáciu halogenidu s alkoholom.
Kondenzácia PEG alkoholu so zlúčeninou vzorca IV sa uskutočňuje za použitia obvyklých podmienok na kondenzáciu alkoholu s karbonátom za vzniku zlúčeniny vzorca II-B. Zlúčenina vzorca II-B sa kondenzuje s proteínom cez jednu alebo viac volných aminoskupín v proteíne za vzniku zlúčeniny vzorca I-B. Táto reakcia sa uskutočňuje spôsobom popísaným pre kondenzáciu zlúčeniny vzorca II A za vzniku konjugátu vzorca I-A· V závislosti od počtu volných aminoskupín nachádzajúcich sa v proteíne, ktorý reaguje so zlúčeninou vzorca II-B, môže byť konjugát vzorca I-B vytvorený ako zmes konjugátov majúcich rozdielne molekulové hmotnosti. Táto konjugátová zmes môže byť delená spôsobmi popísanými už skôr v tomto popise.
Zlúčenina vzorca IB môže byť tiež pripravená za použitia nasledujúcej reakčnej schémy;
- i 6RO-(CH2CHO)x-{CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHOH + R’ Ŕ2 Ŕ2 L
IV
RO-(CH2CHO^-(CH2CHOý(CH2CHO)£CH2CHO — C=0 Ŕ1 Ŕ2 R3 Ŕ4 J2
NH2-intarferón — O
Á
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-{CH2CHO)z-CH2 CH- Q
R1 R2 Ŕ3 R4
NH---irrterferón l-B
R3
Ο > 4 R ' kde P., R , R, R^ , F7, Ry , m, x a y ma ju definovaný význam tu vyššie.
V reakčnej schéme sa PEG-alkohol kondenzuje so zlúčeninou vzorca IV za vzniku zlúčeniny vzorca III· V tejto reakcii sa zlúčenina vzorca IIB vytvorí ako medziprodukt, ktorý reaguje s druhým mol PEG-alkoholu za vzniku zlúčeniny vzorca III. Pri uskutočnení tejto reakcie je PEG-alkohol prítomný v aspoň 2 mol na mol zlúčeniny vzorca IV· V tomto postupe môže byť použitý akýkoívek obvyklý spôsob pre kondenzáciu alkoholu s karbonátom. zlúčenina vzorca III reaguje s interferónom za vzniku konjugátu vzorca J-B spôsobom popísaným pre konverziu zlúčeniny vzorca HA na zlúčeninu vzorca ΙΑ· V závislosti na množtvách volných aminoskupín nachádzajúcich sa v proteíne, kondenzácia zlúčeniny vzorca III s oroteínom poskytuje zmes konjugátov, ktoré môžu byť rozdelené na svoje jednotlivé zložky spôsobmi popísanými tu vyššie pre oddelenie konjugátu vzorca IA-
V súlade s týmto vynálezom bolo zistené., že interferónové konjugáty podlá vynálezu môžu mať rovnakú použitelnosť ako proteín použitý na tvorbu konjugátu. Freto sú tieto konjugáty terapeuticky aktívne rovnakým spôsobom ako proteín, z ktorého boli pripravené a môžu byť použité ako proteín samotný bez vzniku nežiadúcich imunitných odoziev, ktoré môžu byť spojené s podávaním samotných proteínov subjektom, predložený vynález tak teda tiež zahŕňa farmaceutické prÍDravky na báze zlúčenín vzorca I alebo ich solí a spôsoby ich prípravy.
Farmaceutické prípravky podlá predloženého vynálezu, použité na kontrolu alebo prevenciu chorôb, obsahujú interferónovaný kojugát všeobecného vzorca I a terapeuticky inertný, netoxický a terapeuticky prijateľný nosičový materiál. Farmaceutické prípravky na použitie vyššie uvedené môžu byť pripravené a dávkované spôsobom, ktorý je v súlade s lekárskou praxou,
- ιε ktorá berie do úvahy poruchy, ktoré sú liečené, stav jednotlivého pacienta, miesto doručovania proteínového konjugátu, spôsob podávania a iné faktory známe lekárom.
Nasledujúce príklady predstavujú ilustratívne predvedenie predloženého vynálezu bez toho, aby ho akokoľvek obmedzovali.
týchto príkladoch Jeffamine -207C je monometoxyoolyoxyalkylénpropylamínový polymér s priemernou molekulovou hmotnosťou 2070, odvodený od propylénu a etylénoxidu, ktorý je zložený z polyetylénglykolového reťazca a obsahuje Driememe 30 % náhodne zabudovaných Dropylénoxidových skupín.
Jeffamin M-10C0 je monometoxypolyalkylénpropylamínový polymér s priemernou molekulovou hmotnosťou 1000, odvodený od propylénu a etylénoxidu, ktorý je zložený z polyetylénglykolového reťazca, obsahujúceho 14 % špecificky zabudovaných propylénoxidových skupín, kde x je primerne 18,6, y má priemer 1,6 a z je C /x, y a z sú tu použité v rovnakom význame, ako bol uvedený vyššie/.
Všetky činidlá popísané v týchto príkladoch môžu byť uchovávané v desikátoroch z jantárového skla pri 4 °C až do svojej spotreby. Na každú modifikáciu boli coužité čerstvé podiely.
príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
Príprava alfa, alfa-oxometylén-bis/omega-metoxypoly/oxy-1,2-etándiyl)/SRU 111
Zo suspenzie 1,5 g MPEG /metoxypolyetylénglykol/ /mol. hmotn. 5000/ v 80 ml suchého toluénu sa oddestiluje 50 ml rozpúšťadla. Roztok sa potom ochladí a pridá sa 30,5 mg di-2- I? pyridylkarbonátu. Výsledná zmes sa potom refluxuje 24 hodín. Roztok sa potom ochladí a výsledná zrazenina sa odfiltruje a premyje malým objemom toluénu a potom dietyléteru. Pevná látka sa potom suší vo vysokom vákuu, získa sa 0,6 g alfa,alfaoxometylén-bis/omega-metoxypoly (oxy-l,2-etándiyl) /SRU 111 ako bieleho prášku. PEG-modifikovaný interferón sa pripraví spôsobom 1 popísaným Šalej.
Príprava PEG-modifikovaného interferónu-alfa
Spôsob 1: Rekombinačný interferón-alfa /5 mg proteínu na ml/ sa dialýzuje proti pufru, obsahujúcemu 5 “M octanu sodného, pH 5,0, 120 mM NaCl. pridá sa tiokyanát draselný do konečnej koncentrácie 0,5 M a pH sa upraví prídavkom jednej desatiny objemu 1M trici-hydroxidu sodného, pH 11,9, získa sa konečné pH roztoku 10,0· PEG činidlo sa pridá k proteínu v mólovom pomere 3:1 vzhľadom na pevné látky alebo rozpusteného v DMSO /objem DMSO bol menší než 10 % celkového objemu/. Modifikácia prebiehala pri teplote miestnosti 30 minút až 4 hodiny s nasledujúcim prídavkom 1?/ L-glycínu /pH 6,3/ na konečnú koncentráciu 20 mM pre znemožnenie dalšej modifikácie. PEG-modifikovaný proteín bol zrážaný prídavkom 3,5 M síranu amónneho, 50 mM fosforečnanu sodného, pH 7,0 na konečnú koncentráciu 1,
1,1 M síranu amónneho /1,0 M síranu amónneho na PEC—10000/, z zrazenina sa oddelí odstredením, premyje sa a znovu sa rozpustí v 25 mM octane amónnom, pH 5,0· PEG-modifikované proteíny sa čistia chromatografiou na hydrofóbnej výmennej kolóne /napr. 75 x 7,5mm/ ako je BioRad TSK Phenyl-5-PW alebo Toyopearl Phenyl-65OM, za použitia gradientu zníženia síranu amónneho v 50 mM fosforečnane sodnom, pH 7,0. Aternatívne sa PEG-IFN čistí gélovou filtráciou na kolóne Saphacrylu S-2C-0 /napríklad 90 cm x 3,2 cm kolóna/ /pharmacia/, ktorá bola ekvilibrovaná v 25 mM octane sodnom /pH 5,0/, 200 mM NaCl. PEG-modifikovaný proteín bol identifikovaný pomocou SDS-PAGE· Proteín eluovaný z kolóny zodpovedá interferónu, majúcemu jednu /PEG-^-IFN/ alebo dve /PEG4-IFN/ väzbu PEG, bol spojený, zahustený a proteín bol stanovený absorbanciou pri 2S0 nm alebo kolorimetrickou skúškou /pierce/. PEC—IFN bol skladovaný pri 4°C v pufri, obsahujúcom 50 mM fosforečnanu sodného, pH 7,0, 0,3 M síranu amónneho.
Spôsob 2: Interferón c£-2a v koncentrácii proteínu približne 6 mg na ml, bol dialyzovaný v 5 mM octane sodnom, pH 5,0, 0,12 M NaOl. Koncentrácia proteínu bola stanovená .meraním absorbancie pri 280 nm za použitia 1,0 mg”^ml ako extinkčného koeficientu. Roztok proteínu bol zmiešaný s modifikačným činidlom v mólovom pomere 1:3, protein:činidlo. Modifikačná reakcia bola iniciovaná úpravou pH na 10,0 za použitia jednej desatiny objemu Ο,ΙΜ Νβ2Β^0γ-Μβ0Η, pH 10,7· Po inkubácii pri teplote miestnosti počas jednej hodiny bola reakcia ukončená prídavkom jednej dvadsatiny objemu 1 M glycínu, pH 7,5· Po 3 - 5 minútach bolo pH znížené na 5,0 - 6,0 prídavkom jednej dvadsatiny objemu 1 M octanu sodného, pH 4,0.
Roztok, obsahujúci PEG-interferón, rušiaci činidlo a nemodifikovaný interferón bol zriedený štvornásobne 40 mM octanom amónnym, pH 4,5 a umiestnený do CM-celulózovej kolóny /Whatman CM-52, približne 0,5 ml živice na mg proteínu/. Po premytí kolóny 5 objememi 40 mM octanu amónneho, pH 4,5 bol PEG-interferón a nemodifikovaný interferón eluovaný za použitia lineárneho gradientu chloridu sodného /0-0,5 M/ v 40 mM octane amónnom, pH 4,5· Frakcie, obsahujúce protein boli identifikované absorbanciou pri 280 nm a PEG-interferón obsahujúce frakcie boli identifikované pomocou SDS-PAGE·
PEG-interferón bol čalej čistený gélovou filtračnou chromatografiou deliacou podľaveľkosti na kolóne, obsahujúcej Sephacryl S-200 živicu /Pharmacia LKB/· Frakcie eluované z kolóny boli analyzované pomocou SDS-PAGE a piky materiálu, obsahujúceho PEG-interferón, boli spojené.
- 21 Príklad 2
Príprava alfa,alfa-oxometylén-bis/omega-metoxypoly(oxy-1,2-etándiyl)/SRU 28,3 postupom popísaným v príklade 1 sa MPEG /mol. hmotn. 1300/ prevedie na alfa,alfa-oxometylén-bis/omega-metoxypoly ( oxy-1,2-etándiyl)/SRU 28,3 a PEG-modifikovaný interferón sa pripraví za použitia tohto činidla spôsobom 1 popísaným v príklade 1.
príklad 3
Príprava alfa-metyl-omega-/2-/ (2-pyridinyloxy) karbonyl/oxy/-e toxy/-poly -{oxy-1, p-etándiylý/SRU 111,7
Z roztoku 1 g MPEG molekulovej hmotnosti 5000 rozpusteného v 30 ml suchého CH^Cl^ sa oddestiluje 10 ml rozpúšťadla. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 132 mg /0,6 mM/ di-2-pyridyl-karbonátu a 4 mg DMAP· Výsledný roztok sa nato mieša 14 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom a výsledná zrazenina sa odfiltruje, produkt sa potom rozpustí v 7 ml suchého glymu, ohreje pre vyvolanie rozpúšťania a výsledný roztok sa nechá schladnúť a stál pri teplote miestnosti niekolko hodín. Výsledná zrazenina sa potom odfiltruje a premyje sa 2x 5 ml suchého glymu. pevná látka sa potom suší vo vákuovej sušiarni a pod prúdom dusíka. Získa sa C,7 g alfa-/'2-pyridinyloxy'-karbonyl/omega-metoxypoly (oxy-1,2-etándiyl) SRU 111,7· Elementárna analýza Dre C_Hn ->NO. /ΟΗ^ΟΗ^ΟΛ Ί ->
χχ 4 á 2 xlx,z vypočítané 54,57 % C, 9,02 « R, 0,28 % N nájdené 54,51 % C, 9,19 % H, 0,28 % N-
PEG modifikovaný interferón bol pripravený za použitia tohto činidla spôsobom popísaným v príklade 1.
Príklad 4
Príprava alfa-/(2-pyridinyloxy)karbonyl/omega-metoxypoly/oxy-1,2-etándiyl)SRU 225
Fostupom popísaným v príklade 3 sa MrEG molekulovej hmotnosti lOOOOprevedie na alfa-/(2-pyridinyloxy)karbonyl/omega-metoxypoly (oxy-1,2-etándiyl/SRU 225·
Elementárna analýza pre 0^ HllN0 4/CH2CH2C/225: vypočítané 54,54 % C, 9,08 % H, 0,14 %N nájdené 54,54 % C, 9,12 % H, 0,11 %N.
PEG-modifikovaný interferón bol pripravený za použitia . tohto činidla sposobomípopísaným v príklade 1.
príklad 5
Príprava alfa-metyl-omega/2-/2-//2-pyridinyloxy) karbonyl/oxy/-propoxy/propoxy/polyŕ'oxy-1,2-etándiyl) SRU 64,7
Z roztoku 0,5 g alfa-2“/2~i hydioxypropoxy)propyl/-omegametoxypoly(oxy-1,2-etándiyl) SP.U 64,7 v 40 ml suchého CH^Cl^ sa oddestiluje 15 ml rozpúšťadla. T< roztoku sa potom pridá 1C8 mg di-2-pyridylkarbonátu, 4 mg ΓΜΑΡ a niekolko gulôčok 4Ä molekulového sita. Zmes se potom mieša cez noc, filtruje a rozpúšťadlo sa nato odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí spôsobom chromatografie vylučujúcej podía velkosti.
Toto činidlo zodpovedá zlúčenine vzorca II3-1
CH^-O-(ch2ch2o)
CHoCHCCIL,CH n 2, c j
(1IB—1) kde n je ssi. 64·
PEG-modifikovaný interferón bol pripravený za použitia tohto činidla spôsobom 1 popísaným v príklade 1.
príklad 6
Príprava alfa-metyl-omega-/2-/2-//(2-pyridinyloxy)karbonyl/oxy/propoxy/propoxy/poly (oxy-1,2-etándiyl) SRU 110 po.stupom popísaným v príklade 5 Pol alfa-2-/2-(hydroxypropoxy)propyl/-omega-metoxypoly [oxy-1,2-etándiyl) SPU 110, prevedený na alfa-metyl-omega-/2-/2·// (2/pyridinyloxy)karbonyl/oxy/ propoxy/propoxy/poly joxy-1,2-etándiyl) SRU 110·
Toto činidlo /IIB-2/ zodpovedá činidlu popísanému v príklade 5 /IIB-1/ sttým rozdielom, že n je asi 110, čo zodpovedá asi 5000 dalton.
PEC--modifikovaný interferón bol pripravený za použitia tohto Činidla spôsobomlpopíseným v príklade 1.
Príklad 7
Príprava polyméru metyloxirán-oxirán-/2-//í'2-pyridinyloxyjkarbonyl/ amino/propylmetyléter /MC/C = 10/32/
Z roztoku 1 g Jeffaminu M-2070 /Texaco Chemical Co/ v 40 ml suchého 0^0^ sa cddestiluje 15 ml rozpúšťadla. Roztok sar ochladí na 0 °C a pridá sa 215 mg di-2-pyridylkarbonátu. Výsledný roztok sa mieša aalšie 4 hodiny pri 0 °C, potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa potom čistí pomocou dvoch kolón, deliacich podlá velkosti, spojených za sebou /50 Ä a 1000 Ä/· Produkt vykazuje dva pruhy v UV pri 232 nm a 310 nm.
Toto činidlo zodpovedá zlúčenine vzorca IIA-1
CH3OCH2CH20 (CÍ^CHO) a-CH2CE - ΝΉ
Ŕ2 CHj
(11^1 ) kde F.5 je H, R2 je H alebo metyl a ako priemerná distribúcia je n 32, ak je R2 H a n je 10, ak je R2 metyl.
PEG-modifikovaný interferón sa pripraví použitím tohto činidla spôsobom 2 popísaným v príklade 1.
Príklad 8
Príprava polyméru metyloirán -oxirá- /2-//(3~metyl-2-pyridinyloxy) karbonyl/amino/propylmetyléter /M0/0 = 10/32/ postupom popísaným v príklade 7 reaguje 1 g Jeffaminu M-2070 s bis(3-metyl-2-pyridylj karbonátom za vzniku polyméru metyloxirán-oxirán - /?-//(3-metyl-2-pyridinyloxy, karbonyl/ amino/propylmetyléter /M0/0 = 10/32/»
Toto činidlo /IIA-2/ zodpovedá činidlu z príkladu 7 /IIA-1/ s tym rozdielom, ze Ry je
PEG-modifikovaný interferón bol pripravený za neužitia tohto činidla spôsobom!popísaným v príklade 1.
Príklad 9
Príprava polyméru metyloxirán -oxirán - ,/2-//f2-pyridinyloxy; karbonyl/amino/propylmetyléteru /MG/G = 1,6/18,6/ postupom popísaným v príklade 7 reaguje 0,6 g Jeffaminu M-1000 /Texaco Chemical Co./ so 155,6 mg di-2-pyridylkarbonátu za vzniku polyméru metyloxirán -oxirán -2/2-//(2-pyridinyloxy) karbonyl/amino/propylmetyléter, blok /M0/0 = 1,6/18,6/.
Ten poskytuje zlúčeninu vzorca IIA-3 ? Λ CH30ÍC1^0H20)18(6(0H2CH0)1)6CE20H- k- \o
CHj CH.
majúcu uvedenú priemernú distribúciu jednotiek polymérneho produktu-. 1
PEG-modifikovaný interferón sa pripraví za coužitia tohto činidla spôsobom'lpopísaným v príklade 1.
Antivírusová účinnosť interferónu: Antivírusová účinnosť interferónu a PEG-modifikovaného interferónu sa stanoví /Rubenstein a spol., /1981/ J. Virol. 37:755-758; Familletti a spol., /1981/ Methods Enzymol. 78:387-394/· Všetky skúšky boli štandardizované vzhladom ku kontrole. Tnterferónový štandard po— ο užitý v skúške mal špecifickú aktivitu 2 x 10 jednotiek na mg proteínu.
Podmienky použité na modifikáciu interferónu boli založené na optimalizovaných protokoloch ako je popísané. PEG-modifikácia bola analyzovaná pomocou SDS-PAGE na konverziu interferónu na monoPEG-interferón v rôznych časoch inkubácie /chemickej reaktivity/ a na distribúciu rôznych druhov PEG-interferónových konjugátov /miestna selektivita/. V SDS-PAGE boli PEG-modifikované druhy pozorované ako slabšie migrujúce pruhy na géle. Obidva interferóny, monoPEG aj diPEG, boli získané v dostatočnom výťažku tak, že tieto druhy mohli byť vyčistené z reakčných zmesí hydrofóbnou interakčnou chromatografiou. Čistené PEG-interferóny boli testované na antivírusovú aktivitu a porovnané s nemodifikovanými interferón-a2a štandardmi. Molekulové hmotnosti použitých polymérov i ich antivírusová aktivita u ich pegylovaných derivátov sú uvedené v tabuíke
I.
Tabulka 1
Fyzikálne vlastnosti PEG činidiel a biologické aktivity ich proteínových konjugátov
Zlúčenina antivírusová aktivita
z MCL.HMOTN, /% kontroly/
príkladu polyméru monoPEG diPEG
4 1000C 25 2
3 5000 40 4
1 5000 40 ND
6 5000 40 ND
5 3000 60 ND
γ 2070 45 ND
2 1300 70 ND
9 1000 100 40
ND = nestanovené

Claims (24)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 až 10 pre použitie ako terapeuticky účinnej zlúčeniny pri liečbe alebo profylaxii chorôb.
1,0 až 10,0 a z je 0,0 až 4,0»
1. Interferónový konjugát všeobecného vzorca I kde R je nižší alkyl, R1, R2, R3 a R4 5 sú H alebo nižší alkyl, m je vybraté z celých číselní až do čísla dostupných aminoskupín v interferóne, ’V je C alebo NH, x je celé číslo medzi 1 a 1CCC a každé z y a z je celé číslo od 0 do 1CGO a súčet x, y a z je 3 až 10CC, .
v . 1 9 ~ 4. . „ „ , s tou podmienkou, že aspoň jeden z R“, ΡΛ, a R’ je mzsí alkyl.
2. Interferónový konjugát podlá nároku 1, kde x, y a z sú vybraté tak, že molekulová hmotnosť polymérnej jednotky v konjugáte je v rozsahu od asi 30C dalton do asi 30000 dalton.
3. Interferónový konjugát podía nároku 1, kde m je 1.
4. Interferónový konjugát podlá nároku 1, kde R je metyl.
5 · s tou podmienkou, že, äk je W NH:, alebo ak je W O a R je H, aspoň jeden z R1, R2, R^ a R4 je nižší alkyl.
5. Interferónový konjugát podlá nároku 2, kde x, y a z sú vybraté tak, že molekulová hmotnosť polymérnej jednotky v konjugát e je v rozsahu od asi 1000 dalton do asi 5000 dalton.
6. interferónový konjugát podía nároku 2, kde x, y a z sú vybraté tak, že molekulová hmotnosť polymérnej jednotky v konjugáte je v rozsahu od asi 1000 do 2000 dalton.
7. Interferónový konjugát podlanároku 1, kde x a y sú 5,0 až 500,0 a z je 0,0 až 4,0.
8. Interferónový konjugát podía nároku 1, kde x je 10,0 až 100,0 y je 1,0 až 10,0 a z je 0.
9. interferónový konjugát podlanároku 1, kde interferónom je interferón λ2Α.
10. Interferónový konjugát podlanároku 9, kde Ύ je NH, m je 1, R, R2 a R4 sú CHy R1 je H, x je 18,6, y je 1,6 a z je 0.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca II
O
II Á J
RC-/0H2CH0/x-/CH2CH0/y-/CH2CH0/2-CH?CH-'S'-X\o/ i 1 ? 't Ή
R R RJ p4 kde R je nižší alkyl, R*, R , R-’, R4 a sú H alebo nižší alkyl,
’.V je NH alebo O, x je celé číslo medzi 1 a 1000 a každý z y a z je celé číslo od 0: do 1000 a súčet x, y a z je 3 až 1000,
12. Zlúčenina podlá nároku 11, kde x, y a z sú zvolené tak, že molekulová hmotnosť uvedenej zlúčeniny je v rozmedzí od asi 30C dalton až asi 30C00 dalton.
13. zlúčenina podlá nároku 11, kde R je metyl.
14. zlúčenina podlá nároku 13, kde x je 10,C až 100,0, y je
15. Zlúčenina všeobecného vzorca III
RO-(CH2CHOL-(CH2CHOL-(CH2CHO)z-CH2CHO — c=o A1 A2 r3 A4 J2 /111/ kde R je nižší alkyl, R , Rz , RJ a R4 sú H alebo metyl, x je celé číslo od 1 do 1000 a každý z y a z je celé číslo od 0 do 1000 a súčet x, y a z je 3 až 1000.
16. zlúčenina podlanároku 15, kde x, y a z sú vybraté tak, že molekulová hmotnosť uvedenej zlúčeniny je v rozsahu ód asi 300 dalton do asi 30000 dalton.
„ v 12 7
17. Zlúčenina podlá nároku 15, kde aspoň jeden z R , R , Rj a R^ je nižší alkyl.
18· Zlúčenina podľa nároku 15, kde R je metyl.
lo.
Interferónové konjugáty podľa Ktoréhokoľvek z nárokov
20· Spôsob prípravy interferónového konjugátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažlO, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny podľa nárokov 11 až 18 s interferónom alebo jeho solí a izoláciu interferónového konjugátu z reakčnej zmesi.
21. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa t ý m, že obsahujú interfercnový konjugát podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 1C a terapeuticky prijatelný inertný nosič.
22· Farmaceutické prípravky na liečenie alebo crofylaxiu imunomodulačných chorôb, ako sú neoplastické choroby alebo infekčné choroby, vyznačujúce sa tým, že obsahujú interferónový konjugát podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 a terapeuticky inertný nosič.
23· Použitie interferónových konjugátov podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 na liečbu alebo profylaxiu chorôb iných než ludských.
24· Použitie interferónových konjugátov podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiv, na použitie pri liečení alebo profylaxii chorôb.
SK898-93A 1992-08-26 1993-08-20 Peg-interferon conjugates SK89893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/935,770 US5382657A (en) 1992-08-26 1992-08-26 Peg-interferon conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK89893A3 true SK89893A3 (en) 1994-04-06

Family

ID=25467637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK898-93A SK89893A3 (en) 1992-08-26 1993-08-20 Peg-interferon conjugates

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5382657A (sk)
EP (1) EP0593868B1 (sk)
JP (1) JP2859105B2 (sk)
KR (1) KR100295520B1 (sk)
CN (3) CN1183112C (sk)
AT (1) ATE165102T1 (sk)
AU (1) AU668742B2 (sk)
BG (1) BG98067A (sk)
BR (1) BR9303469A (sk)
CA (1) CA2103829C (sk)
CZ (1) CZ169393A3 (sk)
DE (1) DE69317979T2 (sk)
DK (1) DK0593868T3 (sk)
EE (1) EE9400151A (sk)
ES (1) ES2116376T3 (sk)
FI (1) FI109765B (sk)
HR (1) HRP931094A2 (sk)
HU (1) HUT67013A (sk)
IL (1) IL106750A0 (sk)
IS (1) IS4067A (sk)
LT (1) LT3174B (sk)
LV (1) LV10907B (sk)
MW (1) MW7693A1 (sk)
MX (1) MX9305146A (sk)
MY (1) MY131445A (sk)
NO (1) NO933028D0 (sk)
NZ (2) NZ264872A (sk)
OA (1) OA09850A (sk)
PH (1) PH30460A (sk)
PL (1) PL300194A1 (sk)
RO (1) RO112730B1 (sk)
SI (1) SI9300423A (sk)
SK (1) SK89893A3 (sk)
UY (1) UY23635A1 (sk)
YU (1) YU56693A (sk)
ZA (1) ZA936098B (sk)
ZW (1) ZW11193A1 (sk)

Families Citing this family (288)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2006596C (en) * 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US7264944B1 (en) 1989-04-21 2007-09-04 Amgen Inc. TNF receptors, TNF binding proteins and DNAs coding for them
DK0393438T3 (da) 1989-04-21 2005-05-30 Amgen Inc TNF-receptor, TNF-bindende proteiner og DNAér, der koder herfor
US6143866A (en) * 1989-07-18 2000-11-07 Amgen, Inc. Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same
IL95031A (en) 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber
US6552170B1 (en) * 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
EP0730470B1 (en) * 1993-11-10 2002-03-27 Enzon, Inc. Improved interferon polymer conjugates
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
AU1916295A (en) * 1994-02-08 1995-08-29 Amgen, Inc. Oral delivery of chemically modified proteins
US5730990A (en) * 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
US20030053982A1 (en) * 1994-09-26 2003-03-20 Kinstler Olaf B. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
DE4435087A1 (de) * 1994-09-30 1996-04-04 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur Behandlung von Infektions-, Autoimmun- und Hauterkrankungen
US5824784A (en) * 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
JP2758154B2 (ja) * 1995-04-06 1998-05-28 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー インターフェロンを含む液体製剤
DE19514087A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Deutsches Krebsforsch Konjugat aus einem Wirkstoff, einem Polyether und ggfs. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
AU7473096A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
TW555765B (en) * 1996-07-09 2003-10-01 Amgen Inc Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins
US6753165B1 (en) * 1999-01-14 2004-06-22 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
CN1269805A (zh) * 1997-07-14 2000-10-11 博尔德生物技术公司 生长激素和相关蛋白的衍生物
US7495087B2 (en) 1997-07-14 2009-02-24 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine muteins in the C-D loop of human interleukin-11
US7270809B2 (en) * 1997-07-14 2007-09-18 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine variants of alpha interferon-2
US20080076706A1 (en) 1997-07-14 2008-03-27 Bolder Biotechnology, Inc. Derivatives of Growth Hormone and Related Proteins, and Methods of Use Thereof
EP1011714A2 (en) * 1997-09-18 2000-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of ifn-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis c
AU1825299A (en) 1997-12-17 1999-07-05 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US6180095B1 (en) * 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US5981709A (en) * 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US5985263A (en) * 1997-12-19 1999-11-16 Enzon, Inc. Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates
FR2774687B1 (fr) * 1998-02-06 2002-03-22 Inst Nat Sante Rech Med Lipopeptides contenant un fragment de l'interferon gamma, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
ID28470A (id) * 1998-03-26 2001-05-24 Schering Corp Formulasi-formulasi untuk perlindungan terhadap konjugasi polietilen glikol-interferon alfa
EA003789B1 (ru) * 1998-04-28 2003-10-30 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. КОНЪЮГАТЫ ПОЛИОЛ-β-ИНТЕРФЕРОН
JP5281726B2 (ja) 1998-05-15 2013-09-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 慢性Ｃ型肝炎感染を有する、抗ウイルス処置を受けていない患者における、リバビリンおよびインターフェロンαを含む併用療法
ITMI981148A1 (it) * 1998-05-22 1999-11-22 Therapicon Srl Utilizzo di lisozima c modificato per preparare composizioni medicinali per il trattamento di alcune gravi malattie
ATE473759T1 (de) 1998-05-22 2010-07-15 Univ Leland Stanford Junior Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
ATE307597T1 (de) * 1998-06-08 2005-11-15 Hoffmann La Roche Verwendung von peg-ifn-alpha und ribavirin zur behandlung chronischer hepatitis c
EP1087996B1 (en) * 1998-06-16 2007-01-17 The Board of Regents of The University of Oklahoma Glycosulfopeptides and methods of synthesis and use thereof
US7223845B2 (en) 1998-06-16 2007-05-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof
US20030143662A1 (en) * 1998-06-16 2003-07-31 Cummings Richard D. Glycosulfopeptide inhibitors of leukocyte rolling and methods of use thereof
DK1121156T3 (da) 1998-10-16 2006-06-06 Biogen Idec Inc Polymerkonjugater af interferon-beta-1a samt deres anvendelse
BR9915548A (pt) * 1998-10-16 2001-08-14 Biogen Inc Proteìnas de fusão de interferon-beta e usos
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
BR0008759B1 (pt) 1999-01-14 2014-03-11 Bolder Biotechnology Inc Métodos para a produção de proteinas contendo resíduos de cisteina livre
US8288126B2 (en) 1999-01-14 2012-10-16 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
CZ300546B6 (cs) * 1999-01-29 2009-06-10 Amgen, Inc. Fyziologicky aktivní konjugát, prostredek a zpusob prípravy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
ATE419001T1 (de) 1999-04-08 2009-01-15 Schering Corp Melanoma therapie
JO2291B1 (en) 1999-07-02 2005-09-12 اف . هوفمان لاروش ايه جي Erythropoietin derivatives
EP2241623A3 (en) 1999-07-07 2010-12-01 ZymoGenetics, Inc. Monoclonal antibody against a human cytokine receptor
AU4934299A (en) * 1999-07-15 2001-02-05 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Novel water soluble-cyclosporine conjugated compounds
US7144574B2 (en) * 1999-08-27 2006-12-05 Maxygen Aps Interferon β variants and conjugates
US6531122B1 (en) 1999-08-27 2003-03-11 Maxygen Aps Interferon-β variants and conjugates
US7431921B2 (en) * 2000-04-14 2008-10-07 Maxygen Aps Interferon beta-like molecules
CA2387205A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon complex and pharmaceutical use thereof
CN1309423C (zh) 1999-11-12 2007-04-11 马克西根控股公司 干扰素γ偶联物
JP2003513681A (ja) * 1999-11-12 2003-04-15 マキシゲン・ホールディングス・リミテッド インターフェロンガンマ・コンジュゲート
US6887842B1 (en) * 1999-11-19 2005-05-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulating a pharmacokinetic property of a drug by administering a bifunctional molecule containing the drug
US7220552B1 (en) 1999-11-19 2007-05-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and their use in the disruption of protein-protein interactions
EP1229924A4 (en) 1999-11-19 2004-12-15 Univ Leland Stanford Junior TARGETED BIFUNCTIONAL MOLECULES AND THERAPIES THEREFORE
JP2003534773A (ja) 1999-12-03 2003-11-25 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド ヒトサイトカイン受容体
CA2395713C (en) 2000-01-10 2012-04-10 Torben Lauesgaard Nissen G-csf conjugates
WO2001052882A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
WO2001058935A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Maxygen Aps FACTOR VII OR VIIa-LIKE MOLECULES
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
EP1333036B1 (en) * 2000-10-16 2009-01-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Peg-modified erythropoietin
US20020169290A1 (en) * 2000-11-02 2002-11-14 Claus Bornaes New multimeric interferon beta polypeptides
DE60138927D1 (de) 2000-11-07 2009-07-16 Zymogenetics Inc Menschlicher rezeptor für tumor necrosis factor
AU2002238052A1 (en) 2001-02-20 2002-09-04 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both bcma and taci
MXPA03007392A (es) * 2001-02-20 2003-12-04 Enzon Inc Enlazantes polimericos ramificados terminalmente y conjugados polimericos que contienen los mismos.
IL156059A0 (en) 2001-02-27 2003-12-23 Maxygen Aps NEW INTERFERON beta-LIKE MOLECULES
CA2439636A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Zymogenetics, Inc. Mouse cytokine receptor
US7038015B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-02 Maxygen Holdings, Ltd. Interferon gamma polypeptide variants
US6958388B2 (en) 2001-04-06 2005-10-25 Maxygen, Aps Interferon gamma polypeptide variants
WO2002083166A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Complexes de polymeres d'interferons et leur utilisation medicinale
ATE542545T1 (de) 2001-05-24 2012-02-15 Zymogenetics Inc Taci-immunoglobulin-fusionsproteine
WO2003000278A1 (fr) * 2001-06-22 2003-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Onguents
MD2053C2 (ro) * 2001-07-10 2003-07-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Remediu cu acţiune interferonogenă
ATE376020T1 (de) 2001-08-22 2007-11-15 Bioartificial Gel Technologies Inc Verfahren zu herstellung von aktivierten polyethylenglykolen
JP2005517648A (ja) * 2001-12-07 2005-06-16 インターミューン インコーポレイテッド 肝炎ウイルス感染症を治療するための組成物および方法
KR100888371B1 (ko) 2002-01-17 2009-03-13 동아제약주식회사 가지 달린 고분자 유도체와 인터페론 결합체를 포함하는 항바이러스제
EP3669887A1 (en) * 2002-01-18 2020-06-24 Biogen MA Inc. Polyalkylene polymer compounds and uses thereof
DE60315145T2 (de) * 2002-03-13 2008-04-30 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophiles polymerderivat mit y-verzweigung und herstellungsverfahren dafür; obige verbindung enthaltender medizinischer verbundwerkstoff
IL164214A0 (en) * 2002-04-11 2005-12-18 Zymogenetics Inc Use of interleukin-24 to treat ovarian cancer
JP4409962B2 (ja) 2002-04-19 2010-02-03 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド サイトカイン受容体
JP4634145B2 (ja) 2002-06-21 2011-02-16 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト ペジル化されたｖｉｉ因子糖形体
US7524931B2 (en) * 2002-07-03 2009-04-28 Maxygen Holdings Ltd. Full-length interferon gamma polypeptide variants
EP1526872A1 (en) * 2002-07-24 2005-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyalkylene glycol acid additives
AU2003268463A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 The General Hospital Corporation Asialo-interferons and the treatment of liver cancer
MXPA05002476A (es) * 2002-09-05 2005-10-19 Gi Company Inc Asialo-interferones modificados y sus usos.
DE60313786T2 (de) * 2002-09-27 2008-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Poly(ethylen glykol)-konjugate von insulinähnlichem wachstumfaktor bindenden protein-4
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
US7314613B2 (en) * 2002-11-18 2008-01-01 Maxygen, Inc. Interferon-alpha polypeptides and conjugates
AU2003303635B2 (en) * 2002-12-26 2009-07-23 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates of interferon-beta with enhanced biological potency
TWI364295B (en) * 2002-12-26 2012-05-21 Mountain View Pharmaceuticals Polymer conjugates of cytokines, chemokines, growth factors, polypeptide hormones and antagonists thereof with preserved receptor-binding activity
EP1581260B1 (en) * 2002-12-31 2014-09-17 Nektar Therapeutics Polymeric reagents comprising a ketone or a related functional group
WO2004074345A2 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Pharmacia Corporation Carbonate esters of polyethylene glycol activated by means of oxalate esters
WO2004076474A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Intermune, Inc. Polyethylene glycol modified interferon compositions and methods of use thereof
US20070077225A1 (en) * 2003-02-28 2007-04-05 Blatt Lawrence M Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection
CA2458085A1 (en) 2003-03-21 2004-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Transcriptional activity assay
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
DK1668031T3 (da) 2003-08-07 2008-06-30 Zymogenetics Inc Homogene præparater af IL-29
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2263684A1 (en) 2003-10-10 2010-12-22 Novo Nordisk A/S IL-21 derivatives
RS20110578A3 (en) 2003-10-14 2016-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ltd MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS
ES2428358T3 (es) 2003-10-17 2013-11-07 Novo Nordisk A/S Terapia de combinación
WO2005042563A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Akzo Nobel N.V. Process for incrasing protein pegylation reaction yields by diafiltration ultrafiltration
US7407973B2 (en) * 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005062949A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
JP4896745B2 (ja) 2004-02-02 2012-03-14 アンブレツクス・インコーポレイテツド 修飾されたヒトインターフェロンポリペプチドおよびこれらの使用
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
WO2005113592A2 (en) * 2004-05-19 2005-12-01 Maxygen, Inc. Interferon-alpha polypeptides and conjugates
WO2005123113A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Intermune, Inc. Interferon compositions and methods of use thereof
EP1771205B1 (en) * 2004-06-18 2016-10-26 Ambrx, Inc. Novel antigen-binding polypeptides and their uses
CA2569381A1 (en) * 2004-07-21 2006-08-31 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
US7351689B2 (en) 2004-07-29 2008-04-01 Zymogenetics, Inc. Use of IL-28 and IL-29 to treat cancer and autoimmune disorders
US7632491B2 (en) 2004-08-12 2009-12-15 Schering Corporation Stable pegylated interferon formulation
WO2006034455A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
CA2590429C (en) * 2004-12-22 2014-10-07 Ambrx, Inc. Compositions of aminoacyl-trna synthetase and uses thereof
US8080391B2 (en) 2004-12-22 2011-12-20 Ambrx, Inc. Process of producing non-naturally encoded amino acid containing high conjugated to a water soluble polymer
WO2006071840A2 (en) * 2004-12-22 2006-07-06 Ambrx, Inc. Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid
MX2007007580A (es) * 2004-12-22 2007-12-11 Ambrx Inc Hormona del crecimiento humana modificada.
CA2596390A1 (en) 2005-02-08 2006-08-17 Zymogenetics, Inc. Anti-il-20, anti-il-22 and anti-il-22ra antibodies and binding partners and methods of using in inflammation
EP1891107B1 (en) 2005-05-12 2011-07-06 ZymoGenetics, Inc. Compositions and methods for modulating immune responses
WO2007044083A2 (en) * 2005-05-18 2007-04-19 Maxygen, Inc. Evolved interferon-alpha polypeptides
CA2609205A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Ambrx, Inc. Improved human interferon molecules and their uses
EP1893240A2 (en) * 2005-06-13 2008-03-05 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Transmucosal delivery of peptide derivatives
JP5335422B2 (ja) 2005-06-17 2013-11-06 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 少なくとも１つの非天然のシステインを含んでいる操作されたタンパク質の選択的な還元および誘導体化
RU2427372C2 (ru) 2005-06-17 2011-08-27 Новартис Аг Применение санглиферина для лечения вируса гепатита с
JP2008543943A (ja) * 2005-06-20 2008-12-04 ペプゲン コーポレイション ヒトインターフェロンアルファ類似体とインターフェロンタウの低毒性長期循環性キメラ
US7695710B2 (en) 2005-06-20 2010-04-13 Pepgen Corporation Antitumor and antiviral combination therapies using low-toxicity, long-circulating human interferon-alpha analogs
EP1909822B1 (en) * 2005-06-29 2013-09-25 Yeda Research And Development Co., Ltd. Recombinant interferon alpha 2 (ifn alpha 2) mutants
CN102816170A (zh) 2005-07-25 2012-12-12 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
EP1937824B1 (en) * 2005-08-18 2013-03-13 Ambrx, Inc. COMPOSITIONS OF tRNA AND USES THEREOF
CA2621623A1 (en) 2005-09-28 2007-04-05 Zymogenetics, Inc. Il-17a and il-17f antagonists and methods of using the same
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
JP2009514814A (ja) * 2005-10-21 2009-04-09 シナジェバ・バイオファーマ・コーポレイション グリコール化およびグリコシル化された家禽類由来の治療用たんぱく質
US20080171696A1 (en) * 2005-10-21 2008-07-17 Avigenics, Inc. Pharmacodynamically enhanced therapeutic proteins
CN104710503B (zh) * 2005-11-08 2023-04-25 Ambrx 公司 用于修饰非天然氨基酸和非天然氨基酸多肽的促进剂
US20090018029A1 (en) * 2005-11-16 2009-01-15 Ambrx, Inc. Methods and Compositions Comprising Non-Natural Amino Acids
SG170116A1 (en) * 2005-12-14 2011-04-29 Ambrx Inc Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
US8992905B2 (en) 2006-01-12 2015-03-31 Hokusan Co. Ltd. Oral composition containing interferon-α
CN101002945B (zh) 2006-01-20 2012-09-05 清华大学 一种用于肿瘤治疗的新型复合物
CN100475270C (zh) 2006-01-20 2009-04-08 清华大学 一种治疗肿瘤的药物及其应用
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
US20080096819A1 (en) * 2006-05-02 2008-04-24 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
AU2007248680C1 (en) * 2006-05-02 2014-01-23 Allozyne, Inc. Non-natural amino acid substituted polypeptides
KR20090013816A (ko) 2006-05-24 2009-02-05 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 연장된 생체내 반감기를 갖는 인자 ⅸ 유사체
CN101336110B (zh) 2006-06-01 2011-06-01 程云 预防或治疗肝损伤的肽及其衍生物及其应用
CN1911447B (zh) * 2006-06-30 2010-05-12 复旦大学 转铁蛋白-聚乙二醇-药物分子复合物及其制备药物的用途
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
KR20090057035A (ko) * 2006-08-21 2009-06-03 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법
AU2007292893B2 (en) * 2006-09-08 2012-03-01 Ambrx, Inc. Suppressor tRNA transcription in vertebrate cells
AU2007292903B2 (en) * 2006-09-08 2012-03-29 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses
KR20090051227A (ko) * 2006-09-08 2009-05-21 암브룩스, 인코포레이티드 척추동물 세포를 위한 하이브리드 서프레서 ｔＲＮＡ
EP2121743B1 (en) 2006-11-22 2015-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including igf-ir
CN101219219B (zh) * 2007-01-10 2013-02-13 北京普罗吉生物科技发展有限公司 包含血管抑素或其片段的复合物、其制备方法及应用
ATE516814T1 (de) 2007-02-02 2011-08-15 Bristol Myers Squibb Co 10fn3 domain zur behandlung von krankheiten begleitet von unerwünschter angiogenese
JP2010523084A (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 アンブルックス，インコーポレイテッド 修飾ｆｇｆ−２１ポリペプチド
WO2008137471A2 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
CA2707840A1 (en) 2007-08-20 2009-02-26 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
CN101636411B (zh) 2007-09-04 2013-01-09 厦门伯赛基因转录技术有限公司 聚乙二醇修饰的干扰素α2a及其制备方法和应用
ES2382124T3 (es) 2007-09-04 2012-06-05 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Interferón alfa 2b modificado con polietilenglicol y método de preparación y aplicaciones de este
CA2971794C (en) 2007-10-04 2020-03-24 Zymogenetics, Inc. B7 family member zb7h6 and related compositions and methods
US8216571B2 (en) 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
US8946148B2 (en) 2007-11-20 2015-02-03 Ambrx, Inc. Modified insulin polypeptides and their uses
EP2796466B1 (en) 2007-12-07 2017-11-22 ZymoGenetics, Inc. Humanized antibody molecules specific for IL-31
CA2712606A1 (en) 2008-02-08 2009-08-13 Ambrx, Inc. Modified leptin polypeptides and their uses
PL2272875T3 (pl) 2008-04-03 2014-06-30 Biosteed Gene Expression Tech Co Ltd Hormon wzrostu modyfikowany dwuniciowym glikolem polietylenowym, sposoby otrzymywania i stosowania
EP2291399B1 (en) 2008-05-22 2014-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins
CN102131517B (zh) 2008-06-27 2014-12-17 津莫吉尼蒂克斯公司 可溶性杂合Fc γ受体和相关的方法
NZ600382A (en) 2008-07-23 2013-11-29 Ambrx Inc Modified bovine G-CSF polypeptides and their uses
CN102232085A (zh) 2008-09-26 2011-11-02 Ambrx公司 修饰的动物促红细胞生成素多肽和其用途
KR101732054B1 (ko) * 2008-09-26 2017-05-02 암브룩스, 인코포레이티드 비천연 아미노산 복제 의존성 미생물 및 백신
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
JP2012520884A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー フラビウイルス科ウイルス感染症を治療する方法および組成物
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
KR20180056805A (ko) 2009-06-04 2018-05-29 노파르티스 아게 ＩｇＧ 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
AU2010313497B2 (en) 2009-10-30 2013-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dosage regimens for HCV combination therapy comprising BI201335, interferon alpha and ribavirin
AU2010341518B2 (en) 2009-12-21 2014-01-09 Ambrx, Inc. Modified porcine somatotropin polypeptides and their uses
JP2013515080A (ja) 2009-12-21 2013-05-02 アンブルックス，インコーポレイテッド 修飾されているウシのソマトトロピンポリペプチドおよびそれらの使用
EP2569331A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Perseid Therapeutics LLC Polypeptide inhibitors of vla4
US8362007B1 (en) 2010-05-11 2013-01-29 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8765737B1 (en) 2010-05-11 2014-07-01 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
JP6023703B2 (ja) 2010-05-26 2016-11-09 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 改善された安定性を有するフィブロネクチンをベースとする足場タンパク質
WO2011159930A2 (en) 2010-06-16 2011-12-22 Medtronic, Inc. Damping systems for stabilizing medications in drug delivery devices
US8637648B1 (en) 2010-06-22 2014-01-28 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US8741891B1 (en) 2010-06-22 2014-06-03 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
EP2585065A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Panmed Ltd. Treatment of hepatitis c virus related diseases using hydroxychloroquine or a combination of hydroxychloroquine and an anti-viral agent
MX2013000733A (es) 2010-07-23 2013-05-30 Demerx Inc Composiciones de noribogaina.
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
SG10201506443TA (en) 2010-08-17 2015-10-29 Ambrx Inc Modified relaxin polypeptides and their uses
TWI480288B (zh) 2010-09-23 2015-04-11 Lilly Co Eli 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物
AR083337A1 (es) 2010-10-05 2013-02-21 Novartis Ag Tratamientos de infeccion por el virus de hepatitis c
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
WO2012072655A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Novartis Ag New treatments of hepatitis c virus infection
EP2481740B1 (en) 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012130996A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Novartis Ag Alisporivir to treat hepatitis c virus infection
CA2831675A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Novartis Ag Treatment for infection with hepatitis b virus alone or in combination with hepatitis delta virus and associated liver diseases
EP2696883A1 (en) 2011-04-13 2014-02-19 Novartis AG Treatment of hepatitis c virus infection with alisporivir
WO2012158678A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods for maintaining pegylation of polypeptides
EP2709648A4 (en) 2011-05-19 2015-04-08 Geysen Hendrik M COMPOUNDS FOR BINDING TO THE ERYTHROPOIETIN RECEPTOR
MX2014000031A (es) 2011-07-01 2014-07-09 Bayer Ip Gmbh Polipeptidos de fusion de relaxina y usos de los mismos.
US20140314713A1 (en) 2011-07-20 2014-10-23 Universite Paris Diderot - Paris Vii Methods for determining treatment response in patients infected with hcv genotype 4
AU2012299423A1 (en) * 2011-08-25 2014-03-06 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology Peg-interferon lambda 1 conjugates
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
RU2014116988A (ru) 2011-09-27 2015-11-10 Новартис Аг Алиспоривир для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита с
WO2013067029A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin binding domains with reduced immunogenicity
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
WO2013085922A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Demerx, Inc. Phosphate esters of noribogaine
WO2013112673A1 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Demerx, Inc. Synthetic voacangine
US9150584B2 (en) 2012-01-25 2015-10-06 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
US8454947B1 (en) 2012-03-01 2013-06-04 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology PEG-interferon lambda 1 conjugates
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
WO2013149219A2 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sorrento Therapeutics Inc. Fully human antibodies that bind to vegfr2
WO2013177187A2 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with extended-pk il-2 and therapeutic agents
WO2013174988A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and monitoring treatment response in hcv- and hcv/hiv-infected subjects
BR112014029883B1 (pt) 2012-05-31 2023-10-24 Sorrento Therapeutics Inc. Anticorpo recombinante anti-pd-l1 e uso de um anticorpo recombinante anti-pd-l1
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
JP6429771B2 (ja) 2012-06-21 2018-11-28 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ｃ−Ｍｅｔに結合する抗原結合タンパク質
CA2877814A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Dingqiu HUANG Antigen binding proteins that bind ccr2
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
JP6826367B2 (ja) 2012-08-31 2021-02-03 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド アジド基を含む修飾アミノ酸
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
US8940728B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9783535B2 (en) 2012-12-20 2017-10-10 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9045481B2 (en) 2012-12-20 2015-06-02 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US20150361159A1 (en) 2013-02-01 2015-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
CA3175360C (en) 2013-05-31 2024-05-28 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
EP3620163A1 (en) 2014-05-01 2020-03-11 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
WO2015195673A2 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Demerx, Inc. Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them
JP6800141B2 (ja) 2014-08-12 2020-12-16 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｉｌ−２およびインテグリン結合性ｆｃ融合タンパク質による相乗的な腫瘍処置
WO2016025645A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
EP3485910A2 (en) 2014-08-22 2019-05-22 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind cxcr3
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
TWI705071B (zh) 2014-10-24 2020-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 經修飾之fgf-21多肽及其用途
CA2964390A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Pharmaessentia Corporation Dosage regimen for pegylated interferon
WO2016148179A1 (ja) * 2015-03-17 2016-09-22 国立大学法人信州大学 Ｉｆｎを用いた非接着培養による樹状細胞の調製方法
CN107530338B (zh) 2015-04-21 2020-12-01 艾格尔峰生物制药有限公司 包含洛那法尼和利托那韦的药物组合物
EP3370759A1 (en) 2015-11-03 2018-09-12 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and an interferon
JP7187315B2 (ja) 2015-11-04 2022-12-12 アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド デルタ型肝炎ウイルス感染の処置
KR20190026642A (ko) 2016-01-29 2019-03-13 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질
WO2018087345A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON
US10350266B2 (en) 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
WO2018132516A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Nodus Therapeutics Combination tumor treatment with an integrin-binding-fc fusion protein and immune modulator
US20190374611A1 (en) 2017-01-18 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment patients suffering from myeloproliferative disorders
MX2019008449A (es) 2017-02-08 2019-09-09 Bristol Myers Squibb Co Polipetidos de relaxina modificada que comprenden un mejorador farmacocinetico y sus usos.
EP3658173A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
WO2020032951A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
EP3684811A2 (en) 2017-08-17 2020-07-29 Massachusetts Institute of Technology Multiple specificity binders of cxc chemokines and uses thereof
DK3849614T3 (da) 2018-09-11 2024-02-26 Ambrx Inc Interleukin-2-polypeptidkonjugater og anvendelser deraf
JP7557882B2 (ja) 2018-09-28 2024-09-30 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー コラーゲンに局在化される免疫調節分子およびその方法
JP2022512746A (ja) 2018-10-19 2022-02-07 アンブルックス，インコーポレイテッド インターロイキン－１０ポリペプチド複合体、その二量体、およびそれらの使用
WO2020154032A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Massachusetts Institute Of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
KR20210136014A (ko) 2019-02-12 2021-11-16 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 콘쥬게이트를 함유하는 조성물, 방법 및 이의 용도
KR20220035365A (ko) 2019-07-18 2022-03-22 엔요 파마 인터페론의 부작용을 감소시키는 방법
US20210285000A1 (en) 2020-03-05 2021-09-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
KR20220151202A (ko) 2020-03-11 2022-11-14 암브룩스, 인코포레이티드 인터류킨-2 폴리펩타이드 접합체 및 그의 사용 방법
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
EP3912627B1 (en) 2020-05-20 2022-09-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of coronavirus infections
CN116096383A (zh) 2020-06-22 2023-05-09 杨森制药公司 用于治疗丁型肝炎病毒感染的组合物和方法
AU2021327396A1 (en) 2020-08-20 2023-03-23 Ambrx, Inc. Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof
WO2022043496A2 (en) 2020-08-28 2022-03-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of mait cells as biomarkers and biotargets in covid-19
WO2022079205A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ifn-alpha polypeptides for the treatment of coronavirus infections
WO2022159414A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 University Of Rochester Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction
AU2022249223A1 (en) 2021-04-03 2023-10-12 Ambrx, Inc. Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2651657A (en) * 1949-05-21 1953-09-08 Standard Oil Dev Co Synthetic lubricating oil
SE337223B (sk) * 1967-05-23 1971-08-02 Pharmacia Ab
US3619371A (en) * 1967-07-03 1971-11-09 Nat Res Dev Production of a polymeric matrix having a biologically active substance bound thereto
SE343210B (sk) * 1967-12-20 1972-03-06 Pharmacia Ab
DK132327A (sk) * 1968-07-16
US3632828A (en) * 1968-12-16 1972-01-04 Dow Chemical Co Polyethylene glycol monomethyl ether carbonates
BE758425A (fr) * 1969-12-02 1971-04-16 Baxter Laboratories Inc Streptokinase liee chimiquement a une matrice en carbohydrate (
DE2247163A1 (de) * 1972-09-26 1974-03-28 Merck Patent Gmbh Traegermatrix zur fixierung biologisch wirksamer stoffe und verfahren zu ihrer herstellung
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4002531A (en) * 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
US4100271A (en) * 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
GB1578348A (en) * 1976-08-17 1980-11-05 Pharmacia Ab Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic
US4094744A (en) * 1976-11-18 1978-06-13 W. R. Grace & Co. Water-dispersible protein/polyurethane reaction product
DE2862449D1 (en) * 1977-08-22 1984-11-22 Nat Res Dev Macromolecular covalent conjugates, methods for preparing and pharmaceutical compositions containing them
JPS55110105A (en) * 1979-02-19 1980-08-25 Japan Atom Energy Res Inst Preparation of polymer composition containing physiologically active material
JPS6023084B2 (ja) * 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) * 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
DE3380726D1 (en) * 1982-06-24 1989-11-23 Japan Chem Res Long-acting composition
WO1985003934A1 (en) * 1984-03-06 1985-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein and process for its preparation
US4486344A (en) * 1983-03-28 1984-12-04 Miles Laboratories, Inc. Urea-linked immunogens, antibodies, and preparative method
JPS6098988A (ja) * 1983-11-01 1985-06-01 Chemo Sero Therapeut Res Inst Ｌｐｆ−ｈａの精製法
JPS60127952A (ja) 1983-12-14 1985-07-08 Fanuc Ltd 領域加工方法
US4496689A (en) * 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
DE3572982D1 (en) * 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8430252D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US4732863A (en) * 1984-12-31 1988-03-22 University Of New Mexico PEG-modified antibody with reduced affinity for cell surface Fc receptors
US4766106A (en) * 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) * 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
WO1987000056A1 (en) * 1985-06-26 1987-01-15 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
US4818769A (en) * 1985-09-20 1989-04-04 Cetus Corporation Method of controlling stress-related disease in livestock by administration of human IL-2
US5100664A (en) * 1985-09-20 1992-03-31 Cetus Corporation Human IL-2 as a vaccine adjuvant
US5102872A (en) * 1985-09-20 1992-04-07 Cetus Corporation Controlled-release formulations of interleukin-2
US4791192A (en) * 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4810638A (en) * 1986-07-24 1989-03-07 Miles Inc. Enzyme-labeled antibody reagent with polyalkyleneglycol linking group
US4894226A (en) * 1986-11-14 1990-01-16 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polyproline conjugation
US4851220A (en) * 1986-11-26 1989-07-25 Schering Corporation Stable oleaginous gel
US4871538A (en) * 1987-07-13 1989-10-03 Schering Corporation Insoluble copper-alpha interferon complex
DK468388A (da) * 1987-08-21 1989-02-22 Wellcome Found Kompleks af polyethylenglycol og vaevplasminogen-aktivator, fremgangsmaade til dets fremstilling og farmaceutiske kompositioner indeholdende komplekset
US4847325A (en) * 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
US5199360A (en) 1988-09-27 1993-04-06 Sirkka Koistinen Table constructions
GB8824591D0 (en) * 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Fractionation process
AU4660789A (en) * 1988-11-23 1990-06-12 Genentech Inc. Polypeptide derivatives
US4902502A (en) * 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
DE69033192T3 (de) * 1989-04-19 2004-05-19 Enzon, Inc. Aktive karbonate von polyalkylenoxyden zur modifizierung von polypeptiden
ATE136315T1 (de) * 1989-05-27 1996-04-15 Sumitomo Pharma Verfahren für die herstellung von polyethylenglykolderivate und modifizierte proteine.
JP2978187B2 (ja) * 1989-11-02 1999-11-15 日本ケミカルリサーチ株式会社 修飾スーパーオキサイドディスムターゼの製造法
US5234903A (en) * 1989-11-22 1993-08-10 Enzon, Inc. Chemically modified hemoglobin as an effective, stable non-immunogenic red blood cell substitute
US5663141A (en) * 1989-12-01 1997-09-02 Basf Aktiengesellschaft Hirudin/polyalkylene glycol conjugates and hirudin muteins
JPH04202293A (ja) * 1990-11-29 1992-07-23 Tonen Corp 作動油
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5281698A (en) * 1991-07-23 1994-01-25 Cetus Oncology Corporation Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation

Also Published As

Publication number Publication date
EE9400151A (et) 1996-02-15
ZW11193A1 (en) 1994-03-23
LV10907B (en) 1996-04-20
AU4478093A (en) 1994-03-03
JP2859105B2 (ja) 1999-02-17
BG98067A (en) 1994-12-02
CN1211578A (zh) 1999-03-24
AU668742B2 (en) 1996-05-16
MW7693A1 (en) 1994-06-08
MY131445A (en) 2007-08-30
KR940003969A (ko) 1994-03-14
HU9302366D0 (en) 1993-11-29
YU56693A (sh) 1997-01-08
EP0593868A1 (en) 1994-04-27
CZ169393A3 (en) 1994-04-13
OA09850A (fr) 1994-08-15
NO933028D0 (no) 1993-08-25
FI933740A (fi) 1994-02-27
MX9305146A (es) 1994-03-31
FI109765B (fi) 2002-10-15
JPH06192300A (ja) 1994-07-12
BR9303469A (pt) 1994-03-22
CN1183112C (zh) 2005-01-05
CA2103829C (en) 2003-04-08
ES2116376T3 (es) 1998-07-16
US5382657A (en) 1995-01-17
NZ264872A (en) 1996-01-26
ATE165102T1 (de) 1998-05-15
ZA936098B (en) 1994-03-01
HUT67013A (en) 1995-01-30
PL300194A1 (en) 1994-04-05
LTIP888A (lt) 1994-08-25
LV10907A (lv) 1995-12-20
DK0593868T3 (da) 1999-02-08
EP0593868B1 (en) 1998-04-15
NZ248452A (en) 1995-12-21
IL106750A0 (en) 1993-12-08
DE69317979T2 (de) 1998-08-20
CN1088936A (zh) 1994-07-06
UY23635A1 (es) 1994-03-01
PH30460A (en) 1997-05-28
IS4067A (is) 1994-02-27
KR100295520B1 (ko) 2001-09-17
LT3174B (en) 1995-02-27
CN1155618C (zh) 2004-06-30
RO112730B1 (ro) 1997-12-30
SI9300423A (en) 1994-03-31
CN1173500A (zh) 1998-02-18
HRP931094A2 (en) 1997-06-30
CN1039015C (zh) 1998-07-08
CA2103829A1 (en) 1994-02-27
DE69317979D1 (de) 1998-05-20
FI933740A0 (fi) 1993-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK89893A3 (en) Peg-interferon conjugates
EP0809996B1 (en) Interferon conjugates
FI107927B (fi) Menetelmä polyetyleeni-proteiinikonjugaattien valmistamiseksi
CA2952488C (en) Polyalkylene glycol with moiety for conjugating biologically active compounds
JP2005514505A (ja) マルチアーム樹枝状および機能的なｐｅｇの調製法および用途
US20090185998A1 (en) New activated poly(ethylene glycols) and related polymers and their applications
MX2008014358A (es) Conjugado de polietilenglicol-interferon alfa.
KR100480432B1 (ko) Ｇ-ｃｓｆ와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
KR100888371B1 (ko) 가지 달린 고분자 유도체와 인터페론 결합체를 포함하는 항바이러스제
KR100761652B1 (ko) 단백질 또는 펩타이드에 결합되는 다가지의 고분자유도체와 접합체
KR20030045414A (ko) 인터페론-베타와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
KR20030045416A (ko) 에리트로포이에틴과 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
MXPA97004012A (en) Conjugados de interfe