LT3174B - Polyethylene glycol -interferon conjugates - Google Patents

Polyethylene glycol -interferon conjugates Download PDF

Info

Publication number
LT3174B
LT3174B LTIP888A LTIP888A LT3174B LT 3174 B LT3174 B LT 3174B LT IP888 A LTIP888 A LT IP888A LT IP888 A LTIP888 A LT IP888A LT 3174 B LT3174 B LT 3174B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
interferon
conjugate
cho
peg
compound
Prior art date
Application number
LTIP888A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Karasiewicz
Carlo Nalin
Perry Rosen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of LTIP888A publication Critical patent/LTIP888A/lt
Publication of LT3174B publication Critical patent/LT3174B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/56—IFN-alpha
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Įvairūs gamtiniai ir rekombinantiniai baltymai yra naudingi medicinoje ir farmacijoje. Išgryninti baltymai, kuriems surasta tinkama vaistinė forma, gali būti taikomi parenteraliai esant įvairioms terapinėms indikacijoms. Tačiau parenteraliai taikomi baltymai gali būti imunogeniški, gali prastai tirpti vandenyje bei turėti trumpą farmakologinį gyvavimo puslaikį. Dėl to gali būti sunku pasiekti pacientų kraujyje terapinę baltymo koncentraciją.
Šias problemas galima įveikti baltymus konjuguojant su polimerais, pavyzdžiui, polietilenglikoliu. Davis ir kt. JAV patente Nr. 4,179, 337 aprašytas polietilenglikolio (PEG) konjugavimas su baltymais, pavyzdžiui, su fermentais ir insulinu, siekiant gauti konjugatus, kuriuose baltymas būtų mažiau imunogeniškas, tačiau išlaikytų didžiąją dalį savo fiziologinio aktyvumo. Nakagawa ir kt. aprašo PEG konjugavimą su saleles aktyvuojančių baltymu, siekiant sumažinti šalutinius jo efektus ir imunogeniškumą. Veronese ir kt. (Applied Biochem. and Biotech., 11; 141-152 (1985) aprašo fenilchlorformiatų panaudojimą polietilenglikoliu aktyvavimui, siekiant modifikuoti ribonukleazę ir superoksiddismutazę. Katre ir kt. JAV patentuose Nr. 4,766,106 ir Nr. 4,917,888 taip pat aprašo baltymų soliubilizavimo būdą, konjuguojant juos su polimerais. PEG ir kiti polimerai konjuguojami su rekombinantiniais baltymais, siekiant sumažinti jų imunogeniškumą ir padidinti gyvavimo puslaikį. Žr. Nitecki ir kt., JAV patentą Nr. 4,902,502, Enzon, Ine., PCT/US90/03133, Nlshimura ir kt., paraišką Nr. 154,316 ir Tomasi, PCT/US85/02572.
Žinomi konjugatų PEG-baltymas gamybos metodai bei konjugatai, gaminami pagal šiuos metodus, pasižymi kai kuriais trūkumais. Vienas iš jų yra tas, kad kai kurie konjugatų gamybos būdai gali inaktyvuoti baltymą, todėl gaunamas konjugatas turi menką biologinį aktyvumą. Be to, kai kurie linkeriai, naudojami sintetinant PEG ir baltymo konjugatus, gali būti jautrūs hidrolizei in vivo. Kai toks skilimas įvyksta panaudojus vaistą, konjugatai netenka savo pranašumų, kuriuos jiems suteikia PEG.
Vienas šio išradimo pavyzdžių yra nauji interferono-PEG konjugatai, turintys unikalius linkerius, kurie jungia interferono (IFN) amino grupę su PEG. Šio išradimo pagrindinis tikslas yra susintetinti fiziologiškai aktyvius interferono konjugatus, turinčius tokią bendrą formulę:
RO-{CH2CHO)<(CH2ęHO)y-(CH2ęHO)z-CH2ęH-W
NH· interferonas I kurioje R yra žemesnysis alkilas; R1, arba žemesnysis alkilas;
R2, R3 ir R4 yra H m yra sveikas skaičius atitinkančio pasiekiamų interferone;
nuo 1 amino iki skaičiaus, grupių skaičių
W yra O arba NH;
x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra
sveiki skaičiai nuo 1 iki 1000, o x, y ir z suma yra
nuo 3 iki 1000;
su sąlyga, kad bent vienas iš R1, R2, R3 ir R4 yra
žemesnysis alkilas.
Akivaizdu, kad -NH grupė formulėje I yra iš pasiekiamų amino grupių interferono molekulėje.
Kalbant konkrečiau, du skirtingi interferono konjugatai turi tokias formules:
O
RO-(CH2CHO)x —(CH2CHO)— (CH2CHO)z-CH2CH-NH NH — interferonas IA
O interferonas (3 kuriose R yra žemesnysis alkilas; R1, R2, R3 ir R4 yra H arba žemesnysis alkilas;
m yra sveikas skaičius, atitinkantis pasiekiamų amino grupių skaičių interferone, ir x, y ir z yra parinkti iš įvairių skaičių kombinacijų taip, kad konjugatas išlaikytų bent dalį biologinio aktyvumo baltymo, kuris įeina į konjugato sudėtį, tačiau su sąlyga, kad bent vienas iš radikalų R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas.
Trumpas figūrų aprašymas
Fig. 1.
Junginio iš 7 pavyzdžio modifikavimo PEG'u eiga. Interferonas (5 mg/ml) inkubuojamas su 10-, 20- ar 40kartiniu reagento pertekliumi baltymo atžvilgiu nurodytas laiko atkarpas tirpale, kuris sudarytas iš 25 mM Tricino (pH 10.0), 0.5 M KSCN ir 100 mM NaCl.
Įvairiais laiko tarpais imami mėginiai, reakcija sustabdoma glicinu ir analizuojama 15 % SDS-PAGE metodu (poliaklrilamidinio gelio elektroforezės metodu, dalyvaujant natrio dodecilsulfatui). Raide T žymimas interferonas.
Fig. 2.
Junginio iš 5 pavyzdžio modifikavimo PEG'u eiga. Interferonas inkubuojamas su 3- ar 10-kartiniu reagento pertekliumi laiko atkarpas, nurodytas fig. 1. Nurodytomis laiko atkarpomis imami mėginiai, reakcija sustabdoma glicinu ir analizuojama 15 % SDS-PAGE metodu. Raide S žymimi baltymų molekulinės masės standartai, o raide I žymimams interferonas.
Fig. 3.
Junginio iš 1 pavyzdžio (kairėje) ir junginio iš 3 pavyzdžio (dešinėje) modifikavimo PEG'u palyginimas. Interferonas inkubuojamas su 3-kartiniu reagento pertekliumi 0.25, 1.5 ar 24 valandas. Imami mėginiai, reakcija sustabdoma glicinu ir analizuojama 15 % SDSPAGE metodu. Raide S žymimi baltymų molekulinio svorio standartai, o raide I žymimas interferonas.
Pagal šį išradimą IFN konjugatai, turintys formules IA ir IB, gali būti susintetinti kondensuojant aktyvuotą PEG'ą, kurio galinė hidroksi- ar aminogrupė pakeista aktyvuotu linkeriu. Tokie reagentai gali reaguoti su viena arba keliomis IFN amino grupėmis. Labiau tinkamas šio išradimo Įgyvendinimas yra toks, kai kondensacija vyksta tik su viena amino grupe ir susidaro monoPEG'inis konjugatas. Todėl išradimas taip pat aprašo naujus aktyvuotus junginius (reagentus), kurie gali būti panaudoti šio išradimo interferono konjugatų sintezei. Šie junginiai turi tokią bendrą formulę:
,5
R'
kurioje R yra žemesnysis alkilas; R1, R2, R3, R4 ir R5 yra H arba žemesnysis alkilas;
W yra NH arba O;
x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000;
su sąlyga, kad jei W yra NH arba W yra O ir R5 yra H, bent vienas iš R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas, ir
C=O
3 4 kurioje R yra žemesnysis alkilas; R , R , R , R yra arba metilas, x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 1 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000.
Kalbant konkrečiau, formulė II apima tokių dviejų tipų junginius:
RO-{CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CH-NH
R2
R3
IIA
R1
R4
Radikalų R, R1, R2, R3, R4 ir R5 reikšmės junginiuose IIA, IIB ir III nurodytos aukščiau, o x, y ir z yra parinkti iš įvairių skaičių kombinacijų taip, kad konjugatas išlaikytų bent dalį laisvojo baltymo, kuris įeina į konjugato sudėtį, biologinio aktyvumo, tačiau su išlyga, nurodyta po formule II.
Pagal šį išradimą konjugatų gaminimui naudojant aktyvuotus PEG konjugatus, turinčius formules IIA, IIB ir III, grupė, jungiančioji baltymo, pavyzdžiui, interferono (IFN), laisvas amino grupes ir PEG, suformuojama taip, kad gaunamas konjugatas išsaugo bent dalį baltymo biologinio aktyvumo ir yra mažiau imunogeniškas. Be to, jungiančioji grupė, kuri susidaro šio išradimo konjugatuose naudojant aktyvuotus polietilenglikolius, kurių formulė IIA, IIB ir III, suteikia baltymo konjugatui atsparumą hidrolizei in vivo ir konjugatas neturi trūkumų, būdingų ankstesniems PEG baltymams.
Pagal sį išradimą R, R , 7 2 3 R , R , R4 ir R5 gali būti bet
koks žemesnysis alkilas, labiau tinka metilas. Terminas
žemesnysis alkilas reiškia žemesniasias alkilo
grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų,
pavyzdžiui, metilo, etilo, n-propilo, izopropilo ir kt.
'grupes. Paprastai labiau tinka žemesnioji alk'’1'' ’~upė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomu, ..šiai
3'' tinka metilas. R, R , R , R , ...j. oūti ir
2 vandenilis, tačiau R, R , R , I ..egali vienu metu būti vandenilis.
Pagal ši išradimą x, y ir z gali būti bet kokia skaičių kombinacija, parinkta taip, kad gaunamas konjugatas išlaiko bent dalį IFN, sudarančio konjugatą, biologinio aktyvumo. Akivaizdu, kad x, y, z ir m suma atvirkščiai proporcinga IFN biologinio aktyvumo dydžiui, kuris išlieka konjugate. Skaičiai x, y ir z reiškia glikolio subvienetų, esančių konjugatą sudarančiame poliglikolyje, skaičių. Skaičius m reiškia laisvų arba prieinamų amino grupių, galinčių reaguoti su PEG mišiniu, skaičių interferone. Kuo didesnės m, x, y ir z reikšmės, tuo didesnė konjugato molekulinė masė. Pagal šą išradimą x, y ir z yra tokie skaičiai, kad konjugato molekulinė masė, atmetus baltymo molekulinę masę, yra nuo 300 iki 30000 daltonų. Labiau tinkamos interferono atveju m reikšmės yra nuo 1 iki 3. Ypač tinkamas pavyzdys yra monoPEG'o konjugatas, kai m lygus 1, pagamintas taip, kad IFN konjugatas su didele išeiga gaunamas reaguojant vienintelei laisvai amino grupei su PEG reagentu, turinčiu formulę II-A, II-B arba III. Šiame ypač tinkamame pavyzdyje, kai m lygus 1, x, y ir z yra tokie skaičiai, kad glikolis, kuris sudaro konjugatą, turi vidutinę molekulinę masę nuo maždaug 300 iki maždaug 30000 daltonų, labiau tinka molekulinė masė nuo maždaug 1000 iki maždaug 10000 daltonų, ypač nuo 1000 iki 5000 daltonų. Tinkamiausias atvejis, kai molekulinė masė yra maždaug 2000 daltonų.
Skaičius x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o χβ y ir z suma yra skaičius nuo 3 iki 1000.
Labai tinkamas konjugato, turinčio formules IA ir IB, pavyzdys, kai x ir y yra nuo 5 iki 500 ir z yra nuo 0 iki 4.
Labiau tinkamas pavyzdys, kai naudojamas glikolis yra 10 glikolių mišinys, kai x yra nuo 10 iki 100, y yra nuo 1 iki 10 ir z yra lygus 0. Tinkamiausias yra interferono konjugatas, turintis formulę IA, kai m lygus 1, R, R2 ir R yra CH3; R yra H; x yra maždaug 19, y - maždaug 2 ir z lygus 0. Tai atitinka PEG subvieneto vidutinę
1.5 molekulinę masę 1000 daltonų.
Siekiant išvengti neaiškumų, nustatant subvienetų skaičių PEG molekulėje, polietilenglikolio polimeras charakterizuojamas pagal molekulinę masę, o ne pagal pasikartojančių subvienetų (PS) skaičius, žymimus x, y ir z. Šiuos dydžius gali būti keblu įvertinti dėl galimo pradinių PEG junginių nehomogeniškumo, paprastai apibūdinamų vidutine molekuline mase, o ne pasikartojančių subvienetų skaičiumi. Pradiniai PEG junginiai, turintys įvairią molekulinę masę, gali būti susintetinti pagal žinomus metodus arba gauti komerciniais keliais.
Tuo atveju, kai x, y ir z reikšmės, gautos 30 apskaičiuojant molekulinę masę arba nurodytos gamintojo, nėra sveiki skaičiai (paprastai taip ir būna), jas reikia standartiniu būdu suapvalinti iki didesnio arba mažesnio skaičiaus tam, kad polimero molekulėje, kuri sudaro didžiąją polimerų mišinio dalį, būtų sveiki skaičiai.
Kai reagentas, turintis formulę IIA, IIB arba III, reaguoja su IFN, kuriame yra daugiau nei viena laisva amino grupė, gaunamas konjugatas yra įvairių IFN ir PEG'c reakcijos produktų mišinys. Šie reakcijos produktai susidaro reaguojant PEG'ui su viena ar “keliomis laisvomis amino grupėmis. Tą parodo m reikšmė formulėse IA ir IB. Pavyzdžiui, tuo atveju, kai IFN turi tris laisvas amino grupes, aktyvuotas PEG'as gali reaguoti su viena, dviem arba trim amino grupėmis. Šiuo atveju mišinyje yra konjugatai, atitinkantys visus tris variantus. Kadangi įvairių konjugatų molekulinės masės gerokai skiriasi priklausomai nuo m reikšmės, kuri gali būti lygi 1, 2 arba 3, šie reakcijos produktai atskiriami standartiniais metodais, pavyzdžiui, chromatografiškai. Norint nustatyti, ar m, x, y ir z reikšmės tinkamai parinktos, izoliuotų konjugavimo reakcijos produktų biologinis aktyvumas tiriamas tais pačiais metodais, kaip ir pradinio IFN - taip nustatoma, ar konjugate dar išlieka IFN, naudoto konjugatui gaminti, biologinis aktyvumas. Šitokiu būdu m, x, y ir z reikšmės gali būti taip suderintos, kad būtų gautas norimas aktyvumas.
Pagal tinkamiausią pavyzdį m yra lygus 1. Kai m lygus 1, konjugatą galima gauti ir esant dviems ar daugiau amino grupių. Aktyvuoto PEG'o reagentas iš pradžių reaguoja su viena iš laisvų amino grupių, esančių IFN. Reaguliuoj ant reagentų koncentraciją, pavyzdžiui, IFN koncentraciją, bei reakcijos sąlygas, atsižvelgiant į standartinius aminų kondensavimo metodus, galima reguliuoti laisvų amino grupių, esančių baltyme, reagavimo su PEG'u laipsnį. Kai baltymuose, turinčiuose vieną ar kelias laisvas amino grupes, viena amino grupė yra aktyvesnė už kitas, galima taip parinkti reakcijos sąlygas, kad baltymui reaguojant su PEG junginiu, gaunami reakcijos produktai, kurių formulė yra IA arba IB ir m yra lygus 1. Kitos laisvos amino rūgštys, 10 esančios baltymo molekulėje, gali taip pat reaguoti su PEG'u, jei kondensacijos reakcija vykdoma ilgiau arba esant griežtesnėms sąlygoms.
Terminai interferonas ir IFN, naudojami šiame aprašyme bei išradimo apibrėžtyje, reiškia visų tipų interferonus (t.y. molekules, pasižyminčias interferoniniu aktyvumu), pavyzdžiui, α, β, γ ir ω interferonai bei jų subtipai, pavyzdžiui, ai, a2, a2A, a2B arba a2C, arba įvairių tipų ir/arba subtipų hibridai arba chimeros. Interferonas gali būti bet kokios kilmės, gaunamas iš gamtinių šaltinių, audinių kultūrų arba susintetintas, naudojantis rekombinantinės DNR metodais. Natūralių ar rekombinantinių interferonų gamybos ir skyrimo būdai yra gerai žinomi specialistams ir yra aprašyti, pavyzdžiui, patentuose EP Nr. 43 980, EP Nr. 211 148, EP Nr. 140 127, DE Nr. 3 028 919, US Nr. 4,503,035 ir US Nr. 4,414,150.
Naudojant reagentus, turinčius formules IIA, IIB ir III, kai bent vienas iš R, R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas, ypač metilas (reagentai, pakeisti alkilo grupe), pranašumai pasireiškia tuo, kad netikėtai padidėja konjugato išeiga, t.y. naudojant reakcijoje alkilpakeistus reagentus padidėja, lyginant su nepakeistais reagentais, PEG'o ir baltymo junginio išeiga. Naudojant alkilpakeistus reagentus per tą patį laiką gaunama dvigubai daugiau konjugato, negu naudojant nepakeistus reagentus.
Skiriant pacientų gydymui konjugatus, turinčius formulė IA ir IB, bei pagamintus naudojant aukščiau aprašytus pakeistus reagentus, pastebėta, kad šių konjųgatų in vivo gyvavimo paciento kraujo apytakoje puslaikis žymiai didesnis lyginant su konjugatais, susintetintais iš nepakeistų reagentų. Nors gyvavimo puslaikis in vivo tiesiog proporcingas konjugato molekuliniam svoriui, konjugatas, susintetintas iš pakeisto reagento, netikėtai pasirodė turįs tokį patį gyvavimo puslaikį, kaip ir didesnės molekulinės masės konjugatas, pagamintas iš nepakeisto reagento. Ilgesnis terapinio agento gyvavimo puslaikis paciento kraujyje reiškia ' didesnį agento efektyvumą paciento organizme. Pavyzdžiui, konjugatai, pagaminti iš alkilpakeistų reagentų, gali būti skiriami rečiau ir/arba mažesnėmis dozėmis, negu konjugatai, pagaminti iš atitinkamo nepakeisto reagento. Siekiant padidinti skiriamo biologiškai aktyvaus baltymo konjugato su polietilenglikoliu efektyvumą, konjugatų sintezei buvo naudojami didesnio molekulinio svorio polietilenglikoliai. Tačiau konjuguoto IFN biologinis efektyvumas mažėja didinant molekulinę masę. Nepaisant to, naudojant šio išradimo konjugatus, pagamintus vartojant pakeistus reagentus, terapinis efektyvumas didesnis, negu naudojant atitinkamus nepakeistus konjugatus, o molekulinė masė padidėja mažiau.
Kitame šio išradimo pavyzdyje aprašomas naujų konjugatų sintezės procesas.
Konjugatas, turintis formulę IA, gali būti susintetintas tokiu būdu:
RO-(CH2CHO)x —(CH2CHO) — R1 y (CH2(j:HO)z-CH2CHNH2 R2 R3 R4
IV
PEG- aminas
RO-(CH2CHO)
I1A
NH2- baltymas
RO-(CH2CHO)X —(CH2CHO)— (CH2CHO)z-CH2CHNH R1 R2 R3 R4
m baltymas f
I-A kai R, R1, R2, R3, R4 ir R5, m, x, y ir z turi aukščiau nurodytas reikšmes su sąlyga, kad bet kuris iš R1, R2, R3, R4 arba keli iš jų gali būti žemesnysis alkilas.
Šioje reakcijoje PEG-aminas maišomas su junginiu, 1 turinčiu formulę IV, angliavandeniliniame arba chlorinto angliavandenilio tirpiklyje ir gaunamas junginys, turintis formulę IIA. Junginys, turintis formulę HA, gali būti kondensuoj amas vandeninėje terpėje su viena arba keliomis laisvomis baltymo amino grupėmis - taip gaunamas konjugatas, turintis formulę IA. Ši reakcija atliekama pagal žinomas metodikas, skirtas aminų kondensacijai vandeninėje terpėje. Sintetinant konjugatą, turintį formulę IA, reakcija paprastai vykdoma standartiniame vandeniniame buferio tirpale, kurio pH yra nuo 7 iki 10. Reakcijos metu, priklausomai nuo laisvų amino grupių skaičiaus baltyme ir nuo reakcijos trukmės, susidaro PEG'o ir baltymo konjugatų, turinčių įvairias molekulines mišinys. PEG-baltymo konjugatų mišinys išfrakcionuotas iki individualių komponentų, naudojant standartinius metodus, pavyzdžiui, didelio efektyvumo skystinę chromatografiją (HPLC) arba gel-elektroforezę. Junginių atskyrimui pagal molekulinę masę, naudojant HPLC arba gel-elektroforezę, tinka bet kokios standartinės sąlygos. Mišinys frakcionuojamas pagal susidarančių produktų molekulinę masę.
mases, gali būti
IFN konjugatas, turintis formulę IB, gali būti pagamintas pagal tokią reakcijos schemą:
RCKCHjCHOk —(CH2CHO)y- (CHzCHO^^CHOH i i I
R1 R2 R3 R4
CI-C-CI
PEG-alkoholis
IV
RO-(CH2CHO)x
I
R1
H-B
NH2- interferonas f
A zNH
RO-(CH2CHO)X -(CH2CHO)y- (CH2CHO)7-CH2CH V l '2 I I O
R1 R2 R3 r4 υ interferonas l-B kai R, R1, R2, R3, R4 ir R5 m, x, y ir z reikšmės bei sąlyga apibrėžti aukščiau.
Junginys, turintis formulę IV, gaminamas kondensuojant fosgeną su 2-hidroksipiridinu (kuris pakeistas, jei R5 ‘yra žemesnysis alkilas), naudojant bet kurą standartiną rūgšties chloranhidrido ir alkoholio kondensacijos būdą.
PEG-alkoholio ir junginio, turinčio formulę IV, kondensacija, norint gauti junginius, turinčius formulę IIB, vykdoma esant standartinėms sąlygoms, kurios naudojamos kondensuojant alkoholius su karbonatais. Junginys, turintis formulę IIB, kondensuojamas su baltymu per jo vieną ar kelias laisvas amino grupes ir gaunamas junginys, turintis formulę IB.
vykdoma tomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta junginio, turinčio formulę IIA, gaminant konjugatus, kurių formulė IA. Priklausomai nuo laisvų amino grupių skaičiaus baltyme, kuris reaguoja su junginiu, turinčiu formulę IIB, konjugatas, turintis formulę IB, gali būti sudarytas iš įvairios molekulinės masės konjugatų. Toks mišinys gali būti išfrakcionuotas aukščiau aprašytu būdu.
Ši reakcija ir aukščiau kondensacij a
Junginys, turintis formulę IB, taip pat gali būti susintetintas pagal tokią schemą:
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHOH + R1 R2 R3 L
IV
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHO
I o J,3 14
R R R R
III
NH2- interferonas u
A.
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2 CH- O NHR1 R2 R3 r*
C=0
-interferonas l-B
3 4 5 kai R, R , R , R , R ir R m, x ir y reikšmės apibrėžtos aukščiau.
Šioje reakcijos schemoje PEG-alkoholis kondensuojamas su junginiu, turinčiu formulę IV, ir gaunamas junginys, turintis formulę III. Šioje reakcijoje junginys, turintis formulę IIB, susidaro kaip tarpinis junginys, kuris po to reaguoja su antru PEG-alkoholio moliu ir gaunamas junginys, turintis formulę III. Vykdant šią reakciją, vienam moliui junginio, turinčio formulę IV, tenka mažiausiai 2 moliai PEG-alkoholio. Šiai procedūrai galima panaudoti bet kuri standartinį alkoholio ir karbonato kondensacijos būdą. Junginys, turintis formulę III, reaguodamas su interferonu tuo pačiu būdu, kaip tai aprašyta paverčiant junginį IIA į junginį IA, sudaro konjugatą, turintį formulę IB. Priklausomai nuo laisvų amino grupių skaičiaus baltyme, kondensuojant junginį, turintį formulę III, su baltymu, gaunamas mišinys, sudarytas iš įvairios molekulinės masės konjugatų. Toks mišinys gali būti išfrakcionuotas į atskirus komponentus būdu, aprašytu aukščiau konjugatams, turintiems formulę IA.
Nustatyta, kad šio išradimo interferono konjugatai tinka tam pačiam tikslui, kaip ir baltymas, kuris buvo panaudotas, gaminant konjugatą. Todėl šie konjugatai pasižymi tokiu pačiu terapiniu aktyvumu, kaip baltymas iš kurio jie pagaminti, ir gali būti naudojami taip pat, kaip ir pats baltymas, nesukeldami nepageidaujamo imuninio atsako, kuris gali būti susijęs su paties baltymo vartojimu. Todėl šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, sudarytas iš junginių, turinčių formulę I, arba jų druskų pagrindu, bei kokių kompozicijų gamybos būdus.
farmacinių kompozicijų, naudojamų arba profilaktikai, sudėtį įeina
Į šio išradimo susirgimų gydymui interferono terapiniu netoksiškas konjugatai, turintys formulę I, ir požiūriu priimtinas, inertiškas ir nešiklis. Vartojimui skirtos farmacinės kompozicijos sudaromos ir dozuojamos pagal procedūras, atitinkančias GMP (gera medicininė praktika) reikalavimus, atsižvelgiant i gydomą ligą, paciento būklę, baltymo konjugato taikymo vietą, taikymo būdą bei kitus žinomus specialistams faktorius.
Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja ši išradimą, tačiau jo neapriboja.
Šiuose pavyzdžiuose minimas Jeffamine M-2070 yra monometoksipolioksialkileno propilamino polimeras, kurio vidutinė molekulinė masė yra 2070, susintetintas iš propileno ir etileno oksido ir sudarytas iš polietilenglikolinės pagrindinės grandinės, kurioje yra maždaug 30 % atsitiktiniu būdu įterptų propilenoksido grupių.
Jeffaminas M-1000 yra monometoksipolialkileno propilamino polimeras, kurio vidutinė molekulinė masė yra 1000, susintetintas iš propileno ir etileno oksido ir sudarytas iš polietilenglikolinės pagrindinės grandinės, kurioje yra 14 % specifiškai Įterptų propileno oksido grupių, kai x vidurkis yra 18.6, y vidurkis yra 1,6 ir z yra 0 (x, y ir z reikšmės apibrėžtos aukščiau).
Visi šiuose pavyzdžiuose aprašyti reagentai, iki vartojimo saugomi sausai tamsios spalvos uždarytuose induose esant 4°C. Kiekvienam modifikavimui naudojamos šviežios reagentų porcijos.
pavyzdys a, a-oksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil)] PS 111 sintezė
Iš suspensijos, kurioje yra 1.5 g MPEG (metoksipolietilenglikolio) (mol.sv. 5000) ir 80 ml sauso toluolo, nudistiliuojama 50 ml tirpiklio. Tirpalas atšaldomas ir pridedama 30.5 mg di-2-piridilkarbonato. Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Po to tirpalas atšaldomas, iškritusios nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos mažu kiekiu toluolo bei dietilo eteriu. Kieta medžiaga džiovinama, esant geram vakuumui, ir gaunama 0.6 g baltų miltelių - a, aoksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiii)] PS 111. PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas pagal būdą, kuris aprašytas žemiau.
a-INTERFERONO, MODIFIKUOTO PEG'u, SINTEZĖ.
būdas: Rekombinantinis a-interferonas (5 mg/ml) dializuoj amas prieš buferį, kuris sudarytas iš 5 mM natrio acetato, pH 5.0, 120 mM NaCl. Pridedama kalio tiocianato iki galutinės koncentracijos 0.5 M ir pH koreguojamas iki galutinės reikšmės 10.0, pridedant vieną dešimtąją tūrio 1 M tricino-natrio šarmo tūrio, pH 11.9. Kieto pavidalo arba ištirpintas DMSO (DMSO tūris sudaro mažiau nei 10 % bendro tūrio) PEGreagentas pridedamas į baltymą moliniu santykiu 3:1. Modifikacija vykdoma kambario temperatūroje nuo 30 minučių iki 4 valandų, po to, siekiant sustabdyti tolesnę modifikaciją, pridedamas 1 M L-glicinas (pH 6.3) iki galutinės koncentracijos 20 mM. PEGmodifikuotas baltymas buvo išsodintas pridedant 3.5 M amonio sulfato, 50 mM natrio fosfato, pH 7.0, kol pasiekiama galutinė 1.1 M amonio sulfato koncentracija (1.0 M amonio sulfato koncentracija PEG-10000 atveju), nuosėdos atskiriamos centrifuguoj ant, plaunamos ir vėl tirpinamos 25 mM amonio acetato tirpale, pH 5.0. PEG'u modifikuoti baltymai buvo gryninami chromatografiniu būdu per hidrofobinės sąveikos kolonėlę (pavyzdžiui, 75x7.5 mm), tokią, kaip BioRad TSK Phenyl-5-PW arba Toyopearl Phenyl-65OM, naudojant kaip eliuentą amonio sulfato gradientą 50 mM natrio 7.0. Arba: PEG-IFN gryninimas gelbūdu per Sephacryl cm x 3.2 cm) mažėj antį fosfate, pH filtracij os (pavyzdžiui,
S-200 kolonėlę (Pharmacia) , kuri nupusiausvirinama 25 mM natrio acetatu (pH 5.0), 200 mM NaCl. PEG'u modifikuotas baltymas identifikuojamas SDSPAGE metodu. Buvo surinktos iš kolonėlės ištekančio baltymo frakcijos, atitinkančios interferoną, sujungtą su viena (PEG1-IFN) arba dviem (PEG2-IFN) PEG'o molekulėmis. Apjungtos frakcijos sukoncentruotos, jose pagal absorbciją prie 280 nm arba kolorimetriškai (Pierce) nustatytas baltymo kiekis. PEG-IFN laikomas esant 4°C buferyje, sudarytame iš 50 mM natrio fosfato ir 0.3 M amonio sulfato, pH 7.0.
būdas: Interferonas a-2a (koncentracija maždaug 6 mg/ml) dializuojamas prieš tirpalą, sudarytą iš 5 mM natrio acetato, pH 5.0 bei 0.12 M natrio chlorido. Baltymo koncentracija nustatoma pagal absorbciją prie 280 nm, naudojant ekstinkcijos koeficientą 1.0 mg_1ml. Baltymo tirpalas sumaišomas su modifikuojančiu reagentu moliniu santykiu 1:3. Modifikacijos reakcija inicijuojama koreguojant pH reikšmę iki 10.0, naudojant vieną dešimtadalį tūrio 1.0 M Na2B4O7 - NaOH, pH 10.7. Po to 1 valandą reakcijos mišinys inkubuojamas kambario temperatūroje ir reakcija sustabdoma, pridedant vieną dvidešimtąją tūrio dalį 1 M glicino, pH 7.5. Po 3-5 minučių, pH sumažinamas iki 5.0-6.0, pridedant vieną dvidešimtąją tūrio dalį 1 M natrio acetato, pH 4.0.
Tirpalas, kuriame yra PEG-interferonas, neutralizuotas reagentas ir nemodifikuotas interferonas, praskiedžiamas keturiais tūriais 40 mM amonio acetato, pH 4.5, ir leidžiamas per CM-celiuliozės kolonėlę (Whatman CM-52, maždaug 0.5 ml sorbento 1 mg baltymo). Perplovus kolonėlę 5 tūriais 40 mM amonio acetato, pH 4.5, PEGinterferonas ir nemodifikuotas interferonas eliuojami, naudojant tiesinį natrio chlorido gradientą (0-0.5 M) 40 mM amonio acetate, pH 4.5. Frakcijos, kuriose yra baltymo, identifikuojamos pagal absorbciją prie 280 nm, PEG-interferoną turinčios frakcijos identifikuojamos SDS-PAGE metodu.
Toliau PEG-interferonas gryninamas gel-filtracinės chromatografijos metodu per kolonėlę, kuri užpildyta Sephacryl S-200 sorbentų (Pharmacia-LKB). Frakcijos, surinktos ištekant iš kolonėlės, analizuojamos SDS-PAGE metodu, surenkamas piko eliuatas, atitinkantis PEGinterferoną .
pavyzdys a, a-Oksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil)] PS 28.3 sintezė
Pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, iš MPEG (molekulinis svoris 1300) buvo susintetintas a, aoksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil)] PS 28.3 ir, panaudojus šį reagentą, pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, buvo pagamintas PEG'u modifikuotas interferonas.
pavyzdys a-Metil-o-[ 2-[ [ (2-piridiniloksi) karbonil] oksi] -etoksi] poli-(oksi-1,2-etandiil) PS 111.7 sintezė
Iš tirpalo, kuriame yra 1 g MPEG (mol. svoris 5000) ir 30 ml sauso metileno chlorido, nudistiliuojama 10 ml tirpiklio. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir į jį pridedama 132 mg (0.6 mM) di-2piridilkarbonato ir 4 mg DMAP. Tirpalas maišomas 14 valandų, po to tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Liekana ištrinama dietilo eteryje ir gautos nuosėdos nufiltruojamos. Produktas ištirpinamas 7 ml sauso glimo, pašildoma, kol viskas ištirpsta, ir tirpalas atvėsinamas ir paliekamas kambario temperatūroje keletą valandų. Iškritusios nuosėdos filtruojamos ir perplaunamos sausu glimu (2x5 ml). Kieta medžiaga džiovinama vakuuminėje krosnyje azoto srovėje ir gaunama 0.7 g ct-[ (2-piridiniloksi)karbonil]-ωmetoksipoli-(oksi-1,2-etandiil) PS 111.7
Analizė: C9HnNO4 (CH2CH2O) 111.7]
Apskaičiuota; %: C, 54.57; H, 9.02; N, 0.28.
Rasta; %: C, 54.51; H, 9.19; N, 0.28.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys a-[ (2-piridiniloksi) karbonil] -ω-metoksipoli (oksi-1,2etandiil) PS 225 sintezė
Pagal metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje, iš MPEG (molekulinė masė 10000) buvo susintetintas a-[ (2piridiniloksi)karbonil] -ω-metoksipoli(oksi-1,2etandiil) PS 225.
Analizė:
C9HuNO4 (CH2CH2O)225
Apskaičiuota;
54.54; H, 9.08; N, 0.14.
Rašte; %:
C, 54.54; H, 9.12; N,0.11.
PEG' u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys a-metil-©-[ 2-[ 2-[ [ 2--piridiniloksi) karbonil] oksi] -propoksi] propoksi] poli (oksi-1,2-etandiil) PS 64.7 sintezė
Iš tirpalo, kuriame yra 0.5 g a-2-[2-(hidroksipropoksi)propil] -ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil) PS 64.7 ir 40 ml sauso metileno chlorido, nudistiliuojama 15 ml tirpiklio. Po to į tirpalą pridedama 108 mg di-2piridilkarbonato, 4 mg DMAP ir keli grūdeliai 4A molekulinio sieto. Mišinys maišomas per naktį, filtruojamas ir tirpiklis nudistiliuoj amas sumažintame slėgyje. Liekana gryninama gel-filtracinės chromatografijos metodu.
Šis reagentas atitinka junginiui, kurio formulė yra
/ \
N
IIB-1, kurioje n yra maždaug 64.
Tai atitinka polimero molekulinę masę apie 3000 daltonų.
24
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys oc-metil-a>-[ 2-[ 2-[ [ 2-piridiniloksi)karbonil] oksi] -propoksi] propoksi] poli (oksi-1, 2-etandiil) PS 110 sintezė a-2-[ 2-(hidroksipropoksi) propil] -ω-metoksipoli (oksi1,2-etandiil) PS 110 buvo paverstas a-metil-a>-[ 2-[ 2-[ [ 2piridiniloksi) karbonil] oksi] -propoksi] propoksi] poli (oksi-1, 2-etandiil) PS 110, naudojantis metodika, aprašyta 5 pavyzdyje.
Šis reagentas (IIB-2) atitinka junginį, aprašytą 5 pavyzdyje, išskyrus tai, kad n reikšmė yra maždaug 110, kas atitinka apytikriai 5000 daltonų.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys
Metiloksirano, polimero su oksiranu, [2-[ [ (2-piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eterio (MO/O=10/ 32) sintezė.
Iš tirpalo, kuriame yra 1 g Jeffamine M-2070 (Texaco Chemical Co.) ir 40 ml sauso metileno chlorido, nugarinama 15 ml tirpiklio. Tirpalas atšaldomas iki 0°C ir pridedama 215 mg di-2-piridinilkarbonato. Tirpalas maišomas dar 4 valandas, esant 0°C, po to tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Liekana gryninama sujungus iš eilės dvi Phenomenex gel-filtracines kolonėles (500 A ir 1000 A) . Produktas turi dvi UV absorbcijos juostas: 232 nm ir 310 nm.
Šis reagentas atitinka junginį, turintį tokią formulę:
(M
CH3OCH2CH2O(CH2CHO) -ch2ch— nh —C —O —
IIA-1
CH, • . 5 2 kurioje R yra H, R yra H arba metilas ir, skaičiuojant pagal vidutinį pasiskirstymą, n yra lygus 32, kai R2 yra H ir n yra lygus 10, kai R yra metilas.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aparšytą 1 pavyzdyj e.
pavyzdys
Metiloksirano, polimero su oksiranu, [ 2-[ [ (3-metil-2piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eterio (MO/0=10/32) sintezė.
Pagal metodiką, pateiktą 7 pavyzdyje, 0.1 g Jeffamine M-2070 reaguoja su bis (3-metil-2-piridinil) karbonatu ir gaunamas metiloksiranas, polimeras su oksiranu, [ 2[ [ (3-metil] -2-piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eteris (MO/O=10/32).
Šis reagentas (IIA—2) atitinka junginį, aprašytą 7 pavyzdyje (IIA-1), išskyrus tai, kad R5 yra CH3.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys
Metiloksirano, blokpolimero su oksiranu, [ 2-[ [ (2piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eterio (MO/O=1.6/18.6) sintezė.
Pagal metodiką, pateiktą 7 pavyzdyje, 0.6 g Jeffamine M-1000 (Texaco Chemical Co.) reaguoja su 155.6 mg di-2piridinilkarbonatu ir gaunamas metiloksiranas, blokpolimeras su oksiranu, [ 2-[ [ (2-piridiniloksi)karbonil] amino] propilmetilo eteris (MO/O=1.6/18.6) .
Šis reagentas atitinka junginį, kurio formulė tokia:
CH3O(CH2CH2O) (CH2CHO)j 6ch2ch— n z x o
IIA-3.
18.6 -į «.u η H ch3 ch3 kurioje skaičiais nurodytas vidutinis subvienetų pasiskirstymas polimerinėje grandinėje.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
Antivirusinis interferono aktyvumas.
Interferono ir PEG'u modifikuoto interferono antivirusinis aktyvumas nustatytas pagal Rubenstein, et ai., (1981) J.Virol. 37:755-758; Familletti, et ai., (1981) Methods Enzymol. 78:387-394. Visi bandymai buvo palyginami su kontrole. Naujojo bandymuose interferono standarto specifinis aktyvumas buvo 2x10 vienetų/mg baltymo.
Interferono modifikavimui naudotos aukščiau aprašytos optimizuotos metodikos. Siekiant nustatyti interferono konversijos į PEG-interferoną laispnį priklausomai nuo inkubavimo laiko (cheminis reaktingumas) ir įvairių PEG-interferono konjugatų pasiskirstymą (selektyvumas), PEG'u modifikuoti produktai buvo analizuoti SDS-PAGE metodu. SDS-PAGE gelyje PEG'u modifikuoti junginiai atitinka lėčiau judančias juostas. Tiek monoPEG, tiek diPEG-interferonas buvo susintetinti su pakankamai didele išeiga, todėl šiuos junginius buvo galima išskirti iš reakcijos mišinio naudojant hidrofobinės sąveikos chromatografiją. Buvo tiriamas išgrynintų PEGinterferonų antivirusinis aktyvumas ir lyginamas su nemodifikuoto interferono-a2a standartu. Tirtų polimerų molekulinė masė ir kai kurių PEG'o darinių antivirusinis aktyvumas pateikti lentelėje.
Lentelė
Fizikinės PEG-reagentų savybės ir jų konjugatų su baltymais biologinis aktyvumas
Antivirusinis aktyvumas (% nuo kontrolės)
Junginys iš Polimero
pavyzdžio mol. masė mono PEG diPEG
4 10000 25 2
3 5000 40 4
1 5000 40 nematuota
6 5000 40 nematuota
5 3000 60 nematuota
7 2070 45 nematuota
2 1300 70 nematuota
9 1000 100 40
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (21)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Interferono konjugatas, turintis formulę:
    RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CH-Wz x NH interferonas I kurioje R yra žemesnysis alkilas; R1, R2, R3 ir R4 yra H arba žemesnysis alkilas;
    m yra sveikas skaičius 1, neviršijantis pasiekiamų amino grupių interferone skaičiaus;
    W yra O arba NH;
    x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000;
    su sąlyga, kad bent vienas iš R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas.
  2. 2. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad x, y ir z yra taip parinkti, kad konjugato polimerinio subvieneto molekulinė masė yra nuo maždaug 300 daltonų iki maždaug 30000 daltonų.
  3. 3. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad m lygus 1.
  4. 4. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R yra metilas.
  5. 5. Interferono konjugatas pagal 2 punktą, k i r i a n t parinkti, kad molekulinė masė i s tuo, kad x, y ir konjugato polimerinio yra nuo maždaug 1000 b e s i s z yra taip subvieneto daltonų iki maždaug 5000 daltonų,
  6. 6. Interferono konjugatas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad x, y ir z yra taip parinkti, kad konjugato polimerinio subvieneto molekulinė masė yra maždaug 1000 daltonų iki maždaug 2200 daltonų.
  7. 7. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad x ir y yra nuo 5.0 iki 500.0 ir z yra nuo 0.0 iki 4.0.
  8. 8. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiski r i a n t i s tuo, kad x yra nuo 10.0 iki 100.0, y yra nuo 1.0 iki 10.0 ir z yra 0.
  9. 9. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiski r i a n t i s tuo, kad interferonu naudojamas interferonas 2a.
  10. 10. Interferono konjugatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad W yra NH; m yra 1; R, R2 ir R4 yra metilas; R1 yra H; x yra 18.6, y yra 1.6 ir z yra
    0.
  11. 11. Junginys, turintis formulę:
    1 2 3 4.5 kurioje R yra žemesnysis alkilas, R , R , R , R ir R yra H arba žemesnysis alkilas;
    W yra NH arba O;
    x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000, su sąlyga, kad jei W yra NH arba jei W yra O ir R5 yra 12 3 4
    H, tai bent vienas iš R , R , R ir R yra žemesnysis alkilas.
    skirian;i taip, kad šio nuo 300 daltonų skirianskirian0, y yra nuo 1.0
  12. 12. Junginys pagal 11 punktą, besi t i s tuo, kad x, y ir z yra parinki junginio molekulinė masė yra maždaug iki maždaug 30000 daltonų.
  13. 13. Junginys pagal 11 punktą, besi t i s tuo, kad R yra metilas.
  14. 14. Junginys pagal 13 punktą, besi t i s tuo, kad x yra nuo 10.0 iki 100. iki 10.0 ir z yra nuo 0.0 iki 4.0.
  15. 15. Junginys, turintis formulę:
    RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHO
    --C=O
    III, kurioje R yra žemesnysis alkilas, R1, R2, R3 ir R4 yra H arba metilas, x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000.
  16. 16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad x, y ir z parinkti taip, kad šio junginio molekulinė masė yra nuo maždaug 300 daltonų iki maždaug 30000 daltonų.
    17. Junginys pagal 15 punktą, bes i s k i r i a n - t i s tuo, kad bent vienas iš R1 r R2, R3 ir „4 R yra žemesnysis alkilas. 18 . Junginys pagal 15 punktą, bes i s k i r i a n - t i s tuo, kad R yra metilas. 19. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų
    panaudojimas kaip terapiškai aktyvių junginių ligų gydymui ir profilaktikai.
  17. 20. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų gaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad bet kuri, jungini, pagal 11-18 punktus konjuguoja su interferonu arba jo druska ir interferono konjugatą išskiria iš reakcijos mišinio.
  18. 21. Farmacinės kompozicijos, turinčios terapiniu požiūriu inertiško nešiklio, besiskiriančios tuo, kad į jų sudėtį įeina interferono konjugatas pagal bet kurį iš 1-10 punktų.
  19. 22. Farmacinės kompozicijos, turinčios terapiniu požiūriu inertiško nešiklio, skirtos 'tokių imunomoduliatorinių sutrikimų, kaip neoplastinės arba infekcinės ligos gydymui arba profilaktikai, besiskiriančios tuo, kad į jų sudėtį įeina interferono konjugatas pagal bet kurį iš 1-10 punktų.
  20. 23. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas gyvūnų susirgimų gydymui arba profilaktikai .
  21. 24. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas vaistų, skirtų ligų gydymui arba profilaktikai, gamybai.
LTIP888A 1992-08-26 1993-08-25 Polyethylene glycol -interferon conjugates LT3174B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/935,770 US5382657A (en) 1992-08-26 1992-08-26 Peg-interferon conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP888A LTIP888A (lt) 1994-08-25
LT3174B true LT3174B (en) 1995-02-27

Family

ID=25467637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP888A LT3174B (en) 1992-08-26 1993-08-25 Polyethylene glycol -interferon conjugates

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5382657A (lt)
EP (1) EP0593868B1 (lt)
JP (1) JP2859105B2 (lt)
KR (1) KR100295520B1 (lt)
CN (3) CN1183112C (lt)
AT (1) ATE165102T1 (lt)
AU (1) AU668742B2 (lt)
BG (1) BG98067A (lt)
BR (1) BR9303469A (lt)
CA (1) CA2103829C (lt)
CZ (1) CZ169393A3 (lt)
DE (1) DE69317979T2 (lt)
DK (1) DK0593868T3 (lt)
EE (1) EE9400151A (lt)
ES (1) ES2116376T3 (lt)
FI (1) FI109765B (lt)
HR (1) HRP931094A2 (lt)
HU (1) HUT67013A (lt)
IL (1) IL106750A0 (lt)
IS (1) IS4067A (lt)
LT (1) LT3174B (lt)
LV (1) LV10907B (lt)
MW (1) MW7693A1 (lt)
MX (1) MX9305146A (lt)
MY (1) MY131445A (lt)
NO (1) NO933028D0 (lt)
NZ (2) NZ248452A (lt)
OA (1) OA09850A (lt)
PH (1) PH30460A (lt)
PL (1) PL300194A1 (lt)
RO (1) RO112730B1 (lt)
SI (1) SI9300423A (lt)
SK (1) SK89893A3 (lt)
UY (1) UY23635A1 (lt)
YU (1) YU56693A (lt)
ZA (1) ZA936098B (lt)
ZW (1) ZW11193A1 (lt)

Families Citing this family (291)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2989002B2 (ja) * 1988-12-22 1999-12-13 キリン―アムジエン・インコーポレーテツド 化学修飾顆粒球コロニー刺激因子
US7264944B1 (en) 1989-04-21 2007-09-04 Amgen Inc. TNF receptors, TNF binding proteins and DNAs coding for them
ATE289350T1 (de) * 1989-04-21 2005-03-15 Amgen Inc Tnf-rezeptor, tnf bindende proteine und dafür kodierende dnas
IL95031A (en) 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc Method for the production of a human recombinant tumor necrosis factor inhibitor
US6143866A (en) * 1989-07-18 2000-11-07 Amgen, Inc. Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same
US6552170B1 (en) * 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
HUT75533A (en) * 1993-11-10 1997-05-28 Schering Corp Improved interferon polymer conjugates
DE69521880T2 (de) * 1994-02-08 2002-01-03 Amgen Inc., Thousand Oaks Orales verabreichungssystem von chemischmodifizierten proteinen g-csf
US5730990A (en) * 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
US20030053982A1 (en) * 1994-09-26 2003-03-20 Kinstler Olaf B. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
DE4435087A1 (de) * 1994-09-30 1996-04-04 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur Behandlung von Infektions-, Autoimmun- und Hauterkrankungen
US5824784A (en) * 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
DE19514087A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Deutsches Krebsforsch Konjugat aus einem Wirkstoff, einem Polyether und ggfs. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
EP0858343B1 (en) 1995-11-02 2004-03-31 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
TW517067B (en) 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
TW555765B (en) 1996-07-09 2003-10-01 Amgen Inc Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins
ATE375363T1 (de) * 1997-07-14 2007-10-15 Bolder Biotechnology Inc Derivate des wachstumshormons und verwandte proteine
US7495087B2 (en) * 1997-07-14 2009-02-24 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine muteins in the C-D loop of human interleukin-11
US20080076706A1 (en) 1997-07-14 2008-03-27 Bolder Biotechnology, Inc. Derivatives of Growth Hormone and Related Proteins, and Methods of Use Thereof
US6753165B1 (en) * 1999-01-14 2004-06-22 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
US7270809B2 (en) * 1997-07-14 2007-09-18 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine variants of alpha interferon-2
BR9812466A (pt) * 1997-09-18 2000-09-19 Hoffmann La Roche Uso de ifn-alfa e amantadina para o tratamento da hepatite c crÈnica
JP4465109B2 (ja) 1997-12-17 2010-05-19 エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド アミノ及びヒドロキシル含有生物活性剤のポリマープロドラッグ
US6180095B1 (en) * 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US5985263A (en) * 1997-12-19 1999-11-16 Enzon, Inc. Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates
US5981709A (en) * 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
FR2774687B1 (fr) * 1998-02-06 2002-03-22 Inst Nat Sante Rech Med Lipopeptides contenant un fragment de l'interferon gamma, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
EP1066059B1 (en) * 1998-03-26 2005-06-15 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
PL193352B1 (pl) * 1998-04-28 2007-02-28 Applied Research Systems Koniugat poliol-interferon ß, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
TWI277424B (en) 1998-05-15 2007-04-01 Schering Corp Combination therapy for eradicating detectable NCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
ITMI981148A1 (it) * 1998-05-22 1999-11-22 Therapicon Srl Utilizzo di lisozima c modificato per preparare composizioni medicinali per il trattamento di alcune gravi malattie
AU4093799A (en) 1998-05-22 1999-12-13 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
JP3839667B2 (ja) * 1998-06-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 慢性Ｃ型肝炎の処置のためのＰｅｇ−ＩＮＦ−アルファ及びリバビリンの使用
US7223845B2 (en) 1998-06-16 2007-05-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof
US20030143662A1 (en) * 1998-06-16 2003-07-31 Cummings Richard D. Glycosulfopeptide inhibitors of leukocyte rolling and methods of use thereof
US6593459B1 (en) * 1998-06-16 2003-07-15 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof
IL142350A0 (en) * 1998-10-16 2002-03-10 Biogen Inc Interferon-beta fusion proteins and pharmaceutical compositions containing the same
EP1121156B1 (en) * 1998-10-16 2006-02-22 Biogen Idec MA Inc. Polymer conjugates of interferon beta- 1a and their uses
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
US8288126B2 (en) 1999-01-14 2012-10-16 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
KR100731826B1 (ko) 1999-01-14 2007-06-22 볼더 바이오테크놀로지 인코퍼레이티드 유리 시스테인 잔기를 함유하는 단백질의 제조 방법
DE60004172T2 (de) * 1999-01-29 2004-04-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Gcsf konjugate
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
EP2025344B1 (en) 1999-04-08 2011-01-26 Schering Corporation Melanoma Therapy
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
JO2291B1 (en) 1999-07-02 2005-09-12 اف . هوفمان لاروش ايه جي Erythropoietin derivatives
JP4737903B2 (ja) 1999-07-07 2011-08-03 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド ヒトサイトカイン受容体
AU4934299A (en) * 1999-07-15 2001-02-05 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Novel water soluble-cyclosporine conjugated compounds
US7144574B2 (en) * 1999-08-27 2006-12-05 Maxygen Aps Interferon β variants and conjugates
US7431921B2 (en) * 1999-08-27 2008-10-07 Maxygen Aps Interferon beta-like molecules
US6531122B1 (en) 1999-08-27 2003-03-11 Maxygen Aps Interferon-β variants and conjugates
CA2387205A1 (en) 1999-10-12 2001-04-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon complex and pharmaceutical use thereof
HRP20020387A2 (en) 1999-11-12 2005-10-31 Maxygen Holdings Ltd. Interferon gamma conjugates
CN1309423C (zh) 1999-11-12 2007-04-11 马克西根控股公司 干扰素γ偶联物
US6887842B1 (en) * 1999-11-19 2005-05-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulating a pharmacokinetic property of a drug by administering a bifunctional molecule containing the drug
US7220552B1 (en) 1999-11-19 2007-05-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and their use in the disruption of protein-protein interactions
WO2001035978A1 (en) 1999-11-19 2001-05-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted bifunctional molecules and therapies based thereon
AU2253301A (en) 1999-12-03 2001-06-12 Zymogenetics Inc. Human cytokine receptor
WO2001051510A2 (en) 2000-01-10 2001-07-19 Maxygen Holdings Ltd G-csf conjugates
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
AU2001232951A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-31 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
NZ521257A (en) 2000-02-11 2004-10-29 Maxygen Aps Factor VII or VIIa-like molecules
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
US20040082765A1 (en) * 2000-10-16 2004-04-29 Teruo Nakamura Peg-modified erythropoietin
US20020169290A1 (en) * 2000-11-02 2002-11-14 Claus Bornaes New multimeric interferon beta polypeptides
WO2002038766A2 (en) 2000-11-07 2002-05-16 Zymogenetics, Inc. Human tumor necrosis factor receptor
WO2002066516A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Zymogenetics, Inc. Antibodies that bind both bcma and taci
WO2002065988A2 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
CZ20032526A3 (cs) 2001-02-27 2003-12-17 Maxygen Aps Nové molekuly podobné interferonu beta
WO2002070655A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Zymogenetics, Inc. Mouse cytokine receptor
US6958388B2 (en) 2001-04-06 2005-10-25 Maxygen, Aps Interferon gamma polypeptide variants
US7038015B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-02 Maxygen Holdings, Ltd. Interferon gamma polypeptide variants
WO2002083166A1 (en) * 2001-04-10 2002-10-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Interferon-polymer complexes and medicinal use thereof
DK1436003T3 (da) 2001-05-24 2010-03-15 Zymogenetics Inc TACI-immunoglobulin-fusionsproteiner
WO2003000278A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ointments
MD2053C2 (ro) * 2001-07-10 2003-07-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Remediu cu acţiune interferonogenă
US7125558B2 (en) 2001-08-22 2006-10-24 Bioartificial Gel Technologies Inc, Process for the preparation of activated polyethylene glycols
EP1461067A1 (en) * 2001-12-07 2004-09-29 Intermune, Inc. Compositions and method for treating hepatitis virus infection
KR100888371B1 (ko) 2002-01-17 2009-03-13 동아제약주식회사 가지 달린 고분자 유도체와 인터페론 결합체를 포함하는 항바이러스제
EE05509B1 (et) * 2002-01-18 2012-02-15 Biogen@Idec@Ma@Inc Aktiveeritud polalkleenglkoolpolmeer ja seda sisaldavad kompositsioonid
ES2291620T3 (es) * 2002-03-13 2008-03-01 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Derivado de polimeros hidrfilicos con rama tipo y y metodo de preparacion de compuesto metodo que comprende el compuesto anterior.
EP1496925A4 (en) * 2002-04-11 2007-05-30 Zymogenetics Inc USE OF INTERLEUKIN-24 FOR THE TREATMENT OF OVARIAL CARCINOMA
BR0309401A (pt) 2002-04-19 2007-02-21 Zymogenetics Inc polinucleotìdeo isolado, vetor de expressão, célula cultivada, método para produzir polipeptìdeos, e um anticorpo para um polipeptìdeo, e, anticorpo
CA2490360A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Novo Nordisk Health Care Ag Pegylated factor vii glycoforms
WO2004005341A2 (en) * 2002-07-03 2004-01-15 Maxygen Holdings Ltd. Full-length interferon gamma polypeptide variants
CN100337689C (zh) 2002-07-24 2007-09-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 聚亚烷基二醇酸加合物
EP1545573A4 (en) * 2002-09-05 2008-02-13 Gen Hospital Corp ASIALO-INTERFERONS AND TREATMENT OF LIVER CANCER
JP2006508918A (ja) * 2002-09-05 2006-03-16 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション 修飾されたアシアロインターフェロンおよびその使用
CA2498062C (en) * 2002-09-27 2010-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugates of insulin-like growth factor binding protein-4 and poly(ethylene glycol)
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
US7314613B2 (en) * 2002-11-18 2008-01-01 Maxygen, Inc. Interferon-alpha polypeptides and conjugates
EP1667708B9 (en) * 2002-12-26 2012-10-31 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. POLYETHYLENE GLYCOL CONJUGATES OF INTERFERON-BETA-1b WITH ENHANCED IN VITRO BIOLOGICAL POTENCY
PL396711A1 (pl) * 2002-12-26 2011-12-19 Mountain View Pharmaceuticals, Inc. Koniugaty polimerów z cytokinami, chemokinami, czynnikami wzrostu, hormonami polipeptydowymi i ich antagonistami, kompozycja farmaceutyczna i sposób zapobiegania, diagnozowania lub leczenia
AU2003303519C1 (en) * 2002-12-31 2010-08-12 Nektar Therapeutics Polymeric reagents comprising a ketone or a related functional group
CA2515612A1 (en) * 2003-02-19 2004-09-02 Pharmacia Corporation Activated polyethylene glycol esters
EP1597278A4 (en) * 2003-02-26 2006-03-22 Intermune Inc COMPOSITIONS OF POLYETHYLENE GLYCOL-MODIFIED INTERFERON AND METHOD FOR THE APPLICATION THEREOF
US20070077225A1 (en) * 2003-02-28 2007-04-05 Blatt Lawrence M Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection
CA2458085A1 (en) 2003-03-21 2004-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Transcriptional activity assay
CA2525647A1 (en) 2003-05-16 2005-02-24 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
ES2405209T3 (es) 2003-08-07 2013-05-30 Zymogenetics, Inc. Preparaciones homogéneas de lL-29
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2005035565A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Novo Nordisk A/S Il-21 derivatives
RS20110578A3 (en) 2003-10-14 2016-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ltd MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS
EP2633866A3 (en) 2003-10-17 2013-12-18 Novo Nordisk A/S Combination therapy
US20050089952A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Akzo Nobel N.V. Apparatuses and processes for increasing protein PEGylation reaction yields
WO2005040758A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005062949A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06008496A (es) 2004-02-02 2007-01-30 Ambrx Inc Polipeptidos de interferon humano modificados y sus usos.
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
RU2311930C2 (ru) * 2004-04-30 2007-12-10 Закрытое акционерное общество "ВЕРОФАРМ" Пэгилированный интерферон для борьбы с вирусной инфекцией
MXPA06013412A (es) * 2004-05-19 2007-01-23 Maxygen Inc Polipeptidos de interferon-alfa y conjugados.
WO2005123113A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Intermune, Inc. Interferon compositions and methods of use thereof
KR20070034512A (ko) * 2004-06-18 2007-03-28 암브룩스, 인코포레이티드 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도
KR20070039593A (ko) * 2004-07-21 2007-04-12 암브룩스, 인코포레이티드 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드
EP1793845A2 (en) 2004-07-29 2007-06-13 ZymoGenetics, Inc. Use of il-28 and il-29 to treat cancer
US7632491B2 (en) 2004-08-12 2009-12-15 Schering Corporation Stable pegylated interferon formulation
WO2006034455A2 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
EP1836316A4 (en) * 2004-12-22 2009-07-22 Ambrx Inc PROCESS FOR EXPRESSION AND CLEANING OF RECOMBINANT HUMAN GROWTH HORMONE
CA2594557C (en) 2004-12-22 2016-04-26 Ambrx, Inc. Modified human growth hormone
EP1833993A4 (en) * 2004-12-22 2009-07-22 Ambrx Inc HUMAN GROWTH HORMONE FORMULATIONS COMPRISING AN AMINO ACID CODED NON-NATURALLY
US7736872B2 (en) * 2004-12-22 2010-06-15 Ambrx, Inc. Compositions of aminoacyl-TRNA synthetase and uses thereof
EP1856156A2 (en) 2005-02-08 2007-11-21 ZymoGenetics, Inc. Anti-il-20, anti-il-22 and anti-il-22ra antibodies and binding partners and methods of using in inflammation
US20070054360A1 (en) 2005-05-12 2007-03-08 Zeren Gao Compositions and methods for modulating immune responses
US7619067B2 (en) * 2005-05-18 2009-11-17 Maxygen, Inc. Evolved interferon-alpha polypeptides
AU2006255122B2 (en) * 2005-06-03 2010-10-21 Ambrx, Inc. Improved human interferon molecules and their uses
MX2007015819A (es) * 2005-06-13 2008-02-22 Nastech Pharm Co Suministro de derivados peptidicos a traves de la mucosa.
US8633300B2 (en) 2005-06-17 2014-01-21 Novo Nordisk Healthcare Ag Selective reduction and derivatization of engineered proteins comprising at least one non-native cysteine
AR054778A1 (es) 2005-06-17 2007-07-18 Novartis Ag Uso de sangliferina en hcv
US7695710B2 (en) 2005-06-20 2010-04-13 Pepgen Corporation Antitumor and antiviral combination therapies using low-toxicity, long-circulating human interferon-alpha analogs
WO2007002233A2 (en) * 2005-06-20 2007-01-04 Pepgen Corporation Low-toxicity, long-circulating chimeras of human interferon- alpha analogs and interferon tau
JP5208733B2 (ja) * 2005-06-29 2013-06-12 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 組換えインターフェロンα２（ＩＦＮα２）変異体
CN101263156A (zh) 2005-07-25 2008-09-10 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
DK1937824T3 (da) * 2005-08-18 2013-04-02 Ambrx Inc Sammensætninger af tRNA og anvendelser deraf
WO2007038703A2 (en) 2005-09-28 2007-04-05 Zymogenetics, Inc Il-17a and il-17f antagonists and methods of using the same
JP2009511595A (ja) 2005-10-11 2009-03-19 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する化合物および方法
CA2622210A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Avigenics, Inc. Glycolated and glycosylated poultry derived therapeutic proteins
US20080171696A1 (en) * 2005-10-21 2008-07-17 Avigenics, Inc. Pharmacodynamically enhanced therapeutic proteins
US20090137736A1 (en) * 2005-11-08 2009-05-28 Ambrx, Inc. Accelerants for the Modification of Non-Natural Amino Acids and Non-Natural Amino Acid Polypeptides
CN101454461A (zh) * 2005-11-16 2009-06-10 Ambrx公司 包括非天然氨基酸的方法和组合物
CA2631491C (en) * 2005-12-14 2015-02-24 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides
US8992905B2 (en) 2006-01-12 2015-03-31 Hokusan Co. Ltd. Oral composition containing interferon-α
CN101002945B (zh) 2006-01-20 2012-09-05 清华大学 一种用于肿瘤治疗的新型复合物
CN100475270C (zh) 2006-01-20 2009-04-08 清华大学 一种治疗肿瘤的药物及其应用
UA100666C2 (uk) 2006-04-11 2013-01-25 Новартіс Аг Інгібітори нсv/віл та їх застосування
US7632492B2 (en) * 2006-05-02 2009-12-15 Allozyne, Inc. Modified human interferon-β polypeptides
US20080096819A1 (en) * 2006-05-02 2008-04-24 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
KR20090013816A (ko) 2006-05-24 2009-02-05 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 연장된 생체내 반감기를 갖는 인자 ⅸ 유사체
JP5031827B2 (ja) 2006-06-01 2012-09-26 程云 予防或いは肝損傷を治療するペプチッド
CN1911447B (zh) * 2006-06-30 2010-05-12 复旦大学 转铁蛋白-聚乙二醇-药物分子复合物及其制备药物的用途
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
KR20090057035A (ko) * 2006-08-21 2009-06-03 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 바이러스 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN101511856B (zh) * 2006-09-08 2016-01-20 Ambrx公司 脊椎动物细胞中抑制因子trna的转录
JP5399906B2 (ja) * 2006-09-08 2014-01-29 アンブルックス，インコーポレイテッド 脊椎動物細胞用のハイブリッドサプレッサーｔｒｎａ
AU2007292903B2 (en) * 2006-09-08 2012-03-29 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or Fc scaffolds and their uses
US8470332B2 (en) 2006-11-22 2013-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
CN101219219B (zh) 2007-01-10 2013-02-13 北京普罗吉生物科技发展有限公司 包含血管抑素或其片段的复合物、其制备方法及应用
EP2111228B1 (en) 2007-02-02 2011-07-20 Bristol-Myers Squibb Company 10Fn3 domain for use in treating diseases associated with inappropriate angiogenesis
DK2068909T3 (da) 2007-03-30 2012-08-06 Ambrx Inc Modificerede FGF-21-polypeptider og anvendelse heraf
CN103965347B (zh) * 2007-05-02 2017-07-18 Ambrx公司 经修饰干扰素β多肽和其用途
CA2707840A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
RU2485134C2 (ru) * 2007-09-04 2013-06-20 Биостид Джене Експрешен Тек. Ко., Лтд. Интерферон альфа 2в, модифицированный полиэтиленгликолем, получение препарата и его применение
CA2698396C (en) * 2007-09-04 2014-01-21 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Interferon alpha2a modified by polyethylene glycol, the preparation and use thereof
CA2971794C (en) 2007-10-04 2020-03-24 Zymogenetics, Inc. B7 family member zb7h6 and related compositions and methods
EP2212432A4 (en) 2007-10-22 2011-10-19 Schering Corp COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES
CA2703830A1 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Ambrx, Inc. Modified insulin polypeptides and their uses
ME03057B (me) 2007-12-07 2019-01-20 Zymogenetics Inc Molekuli humanizovanih antitela specifični za il-31
EP2247743B1 (en) 2008-02-08 2016-04-06 Ambrx, Inc. Modified leptin polypeptides and their uses
CA2720306C (en) 2008-04-03 2016-03-15 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Double-stranded polyethylene glycol modified growth hormone, preparation method and application thereof
CN102099373A (zh) 2008-05-22 2011-06-15 百时美施贵宝公司 基于纤连蛋白的多价支架结构域蛋白
US8658766B2 (en) 2008-06-27 2014-02-25 Zymogenetics, Inc. Soluble hybrid Fcγ receptors and related methods
WO2010011735A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Ambrx, Inc. Modified bovine g-csf polypeptides and their uses
MX346001B (es) 2008-09-26 2017-03-01 Ambrx Inc Polipeptidos de eritropoyetina animal modificados y sus usos.
CA2738033C (en) 2008-09-26 2019-11-26 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
EP2408449A4 (en) 2009-03-18 2012-08-08 Univ Leland Stanford Junior METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTIONS
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
PT2896404T (pt) 2009-06-04 2017-10-24 Novartis Ag Método de identificação de sítios para conjugação de igg
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
WO2011087808A1 (en) 2009-12-21 2011-07-21 Ambrx, Inc. Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses
CN107056929A (zh) 2009-12-21 2017-08-18 Ambrx 公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
US20120135912A1 (en) 2010-05-10 2012-05-31 Perseid Therapeutics Llc Polypeptide inhibitors of vla4
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8765737B1 (en) 2010-05-11 2014-07-01 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8362007B1 (en) 2010-05-11 2013-01-29 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
EP3091028A1 (en) 2010-05-26 2016-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
CN102711871A (zh) 2010-06-16 2012-10-03 麦德托尼克公司 用于稳定药物递送装置中的药物的阻尼系统
US8637648B1 (en) 2010-06-22 2014-01-28 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US8741891B1 (en) 2010-06-22 2014-06-03 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
CA2803093A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Panmed Ltd. Treatment of hepatitis c virus related diseases using hydroxychloroquine or a combination of hydroxychloroquine and an anti-viral agent
MX2013000733A (es) 2010-07-23 2013-05-30 Demerx Inc Composiciones de noribogaina.
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
AU2011291943B2 (en) 2010-08-17 2015-01-22 Ambrx, Inc. Modified relaxin polypeptides and their uses
TWI480288B (zh) 2010-09-23 2015-04-11 Lilly Co Eli 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物
AU2011311706B2 (en) 2010-10-05 2015-11-12 Debiopharm S.A. New treatments of Hepatitis C virus infection
BR112013008510A2 (pt) 2010-10-08 2016-07-05 Novartis Ag vitamina e formulações de inibidores de sulfamida ns3
CA2818067A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Novartis Ag New treatments of hepatitis c virus infection
EP2481740B1 (en) 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
MX2013011256A (es) 2011-03-31 2013-10-17 Novartis Ag Alisporivir para el tratamiento de la infeccion por el virus de hepatitis c.
KR20140010097A (ko) 2011-04-01 2014-01-23 노파르티스 아게 B형 간염 바이러스 단독 감염 또는 델타 간염 바이러스와의 조합 감염 및 연관된 간 질환의 치료
JP2014510772A (ja) 2011-04-13 2014-05-01 ノバルティス アーゲー アリスポリビルを用いたｃ型肝炎ウイルス感染症の治療
WO2012158678A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods for maintaining pegylation of polypeptides
WO2012158493A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Geysen Hendrik M Compounds that bind to the erythropoietin receptor
MX2014000031A (es) 2011-07-01 2014-07-09 Bayer Ip Gmbh Polipeptidos de fusion de relaxina y usos de los mismos.
WO2013011113A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for determining treatment response in patients infected with hcv genotype 4
JP2014525939A (ja) * 2011-08-25 2014-10-02 ナノジェン・ファーマシューティカル・バイオテクノロジー ペグインターフェロンλ１複合体
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
EP2760461A1 (en) 2011-09-27 2014-08-06 Novartis AG Alisporivr for treatment of hepatis c virus infection
JP2015504038A (ja) 2011-10-31 2015-02-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン
PE20142102A1 (es) 2011-12-06 2015-01-04 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales
WO2013085922A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Demerx, Inc. Phosphate esters of noribogaine
US9150584B2 (en) 2012-01-25 2015-10-06 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
CA2858820C (en) 2012-01-25 2021-08-17 Demerx, Inc. Synthetic voacangine
US8454947B1 (en) 2012-03-01 2013-06-04 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology PEG-interferon lambda 1 conjugates
JP2015509980A (ja) 2012-03-14 2015-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｃｖ−ｈｉｖ同時感染患者集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
WO2013143581A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population
HK1206610A1 (en) 2012-03-30 2016-01-15 Sorrento Therapeutics, Inc. Fully human antibodies that bind to vegfr2
WO2013177187A2 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with extended-pk il-2 and therapeutic agents
WO2013174988A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and monitoring treatment response in hcv- and hcv/hiv-infected subjects
KR102163408B1 (ko) 2012-05-31 2020-10-08 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
CA2877573A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind c-met
HK1208236A1 (en) 2012-06-22 2016-02-26 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind ccr2
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2890402B1 (en) 2012-08-31 2019-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
US9045481B2 (en) 2012-12-20 2015-06-02 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US8940728B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9783535B2 (en) 2012-12-20 2017-10-10 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
EP2951206A2 (en) 2013-02-01 2015-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
JP6563906B2 (ja) 2013-05-31 2019-08-21 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−１に結合する抗原結合蛋白質
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
CN111265525A (zh) 2014-05-01 2020-06-12 艾格尔峰生物制药有限公司 丁型肝炎病毒感染的治疗
US9550789B2 (en) 2014-06-18 2017-01-24 Demerx, Inc. Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them
US20170224777A1 (en) 2014-08-12 2017-08-10 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine
DK3180018T3 (da) 2014-08-12 2019-10-28 Massachusetts Inst Technology Synergistisk tumorbehandling med IL-2 og integrinbindende Fc-fusionsprotein
MA40526A (fr) 2014-08-22 2017-06-28 Sorrento Therapeutics Inc Protéines de fixation antigénique fixant le cxcr3
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
EA036697B1 (ru) 2014-10-24 2020-12-09 Бристол-Майерс Сквибб Компани Модифицированные полипептиды fgf-21 и их применение
FI3215193T3 (fi) 2014-11-06 2023-12-28 Pharmaessentia Corp Pegyloidun interferonin annostusohjelma
JP6334810B2 (ja) * 2015-03-17 2018-05-30 国立大学法人信州大学 Ｉｆｎを用いた非接着培養による樹状細胞の調製方法
KR102514971B1 (ko) 2015-04-21 2023-03-27 아이거 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 로나파르닙 및 리토나버를 포함하는 약제 조성물
BR112018009009A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Hoffmann La Roche terapia combinada de um inibidor de formação de capsídeo hbv e um interferon
DK3370723T3 (da) 2015-11-04 2021-01-25 Eiger Biopharmaceuticals Inc Behandling af hepatitis delta-virusinfektion
CN116333124A (zh) 2016-01-29 2023-06-27 索伦托药业有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
WO2018087345A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON
US10350266B2 (en) 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
EP3568150A4 (en) 2017-01-10 2020-12-02 Xcella Biosciences, Inc. POLYTHERAPY FOR TUMOR TREATMENT WITH INTEGRIN-BOUND FC FUSION PROTEIN AND IMMUNE MODULATOR
EP3570849B1 (en) 2017-01-18 2024-12-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Pharmaceutical compositions for the treatment patients suffering from myeloproliferative disorders
KR102670432B1 (ko) 2017-02-08 2024-05-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도
EP3658173A1 (en) 2017-07-25 2020-06-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
WO2020032951A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
EP3684811A2 (en) 2017-08-17 2020-07-29 Massachusetts Institute of Technology Multiple specificity binders of cxc chemokines and uses thereof
MX2021002575A (es) 2018-09-11 2021-06-08 Ambrx Inc Conjugados de polipeptidos de interleucina-2 y sus usos.
CN112771071A (zh) 2018-09-28 2021-05-07 麻省理工学院 胶原蛋白定位的免疫调节分子及其方法
WO2020082057A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
EP3914289A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Massachusetts Institute of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
KR20210136014A (ko) 2019-02-12 2021-11-16 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 콘쥬게이트를 함유하는 조성물, 방법 및 이의 용도
CN114173784B (zh) 2019-07-18 2023-12-01 埃尼奥制药公司 降低干扰素的副作用的方法
WO2021178612A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
CN115243726B (zh) 2020-03-11 2025-07-15 北京泰德制药股份有限公司 白介素-2多肽偶联物及其使用方法
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
ES2929379T3 (es) 2020-05-20 2022-11-28 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para el tratamiento de infecciones por coronavirus
US20210403908A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis d virus infection
KR20230073200A (ko) 2020-08-20 2023-05-25 암브룩스, 인코포레이티드 항체-tlr 작용제 접합체, 그 방법 및 용도
WO2022043496A2 (en) 2020-08-28 2022-03-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of mait cells as biomarkers and biotargets in covid-19
WO2022079205A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ifn-alpha polypeptides for the treatment of coronavirus infections
WO2022159414A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 University Of Rochester Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction
KR20240004342A (ko) 2021-04-03 2024-01-11 암브룩스, 인코포레이티드 항-her2 항체-약물 접합체 및 이의 용도
EP4656202A1 (en) 2023-02-09 2025-12-03 Xie, Yanhui Treatment of atopic dermatitis with polyethylene glycol-modified interleukin 2, glucocorticoid and hyaluronic acid
AU2024308069A1 (en) 2023-06-27 2026-02-05 Firecyte Therapeutics, Inc. Insulin-like growth factor binding protein like 1 (igfbpl1) compositions and methods of use thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
WO1985002572A1 (fr) 1983-12-14 1985-06-20 Fanuc Ltd Procede d'usinage de surfaces
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4902502A (en) 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
WO1990003133A1 (en) 1988-09-27 1990-04-05 Sirkka Koistinen Improvement in table constructions
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2651657A (en) * 1949-05-21 1953-09-08 Standard Oil Dev Co Synthetic lubricating oil
SE337223B (lt) * 1967-05-23 1971-08-02 Pharmacia Ab
US3619371A (en) * 1967-07-03 1971-11-09 Nat Res Dev Production of a polymeric matrix having a biologically active substance bound thereto
SE343210B (lt) * 1967-12-20 1972-03-06 Pharmacia Ab
DK132327A (lt) * 1968-07-16
US3632828A (en) * 1968-12-16 1972-01-04 Dow Chemical Co Polyethylene glycol monomethyl ether carbonates
BE758425A (fr) * 1969-12-02 1971-04-16 Baxter Laboratories Inc Streptokinase liee chimiquement a une matrice en carbohydrate (
DE2247163A1 (de) * 1972-09-26 1974-03-28 Merck Patent Gmbh Traegermatrix zur fixierung biologisch wirksamer stoffe und verfahren zu ihrer herstellung
US4002531A (en) * 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
US4100271A (en) * 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
GB1578348A (en) * 1976-08-17 1980-11-05 Pharmacia Ab Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic
US4094744A (en) * 1976-11-18 1978-06-13 W. R. Grace & Co. Water-dispersible protein/polyurethane reaction product
US4275000A (en) * 1977-08-22 1981-06-23 National Research Development Corporation Peptide macromolecular complexes
JPS55110105A (en) * 1979-02-19 1980-08-25 Japan Atom Energy Res Inst Preparation of polymer composition containing physiologically active material
JPS6023084B2 (ja) * 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) * 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
DE3380726D1 (en) * 1982-06-24 1989-11-23 Japan Chem Res Long-acting composition
WO1985003934A1 (fr) * 1984-03-06 1985-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Proteine modifiee chimiquement et son procede de preparation
US4486344A (en) * 1983-03-28 1984-12-04 Miles Laboratories, Inc. Urea-linked immunogens, antibodies, and preparative method
JPS6098988A (ja) * 1983-11-01 1985-06-01 Chemo Sero Therapeut Res Inst Ｌｐｆ−ｈａの精製法
US4496689A (en) * 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0154316B1 (en) * 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8430252D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US4732863A (en) * 1984-12-31 1988-03-22 University Of New Mexico PEG-modified antibody with reduced affinity for cell surface Fc receptors
WO1987000056A1 (en) * 1985-06-26 1987-01-15 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
US5100664A (en) * 1985-09-20 1992-03-31 Cetus Corporation Human IL-2 as a vaccine adjuvant
US5102872A (en) * 1985-09-20 1992-04-07 Cetus Corporation Controlled-release formulations of interleukin-2
US4818769A (en) * 1985-09-20 1989-04-04 Cetus Corporation Method of controlling stress-related disease in livestock by administration of human IL-2
US4791192A (en) * 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4810638A (en) * 1986-07-24 1989-03-07 Miles Inc. Enzyme-labeled antibody reagent with polyalkyleneglycol linking group
US4894226A (en) * 1986-11-14 1990-01-16 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polyproline conjugation
US4851220A (en) * 1986-11-26 1989-07-25 Schering Corporation Stable oleaginous gel
US4871538A (en) * 1987-07-13 1989-10-03 Schering Corporation Insoluble copper-alpha interferon complex
EP0304311A1 (en) * 1987-08-21 1989-02-22 The Wellcome Foundation Limited Complex of polyethylene glycol and tissue plasminogen activator
US4847325A (en) * 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
GB8824591D0 (en) * 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Fractionation process
AU4660789A (en) * 1988-11-23 1990-06-12 Genentech Inc. Polypeptide derivatives
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
ATE300519T1 (de) * 1989-04-19 2005-08-15 Enzon Inc Verfahren zum herstellen von modifizierten polypeptiden die eine polypeptid und ein polyalkylenoxid enthalten
ES2085297T3 (es) * 1989-05-27 1996-06-01 Sumitomo Pharma Procedimiento para preparar derivados de poli(etilenglicol) y proteina modificada.
JP2978187B2 (ja) * 1989-11-02 1999-11-15 日本ケミカルリサーチ株式会社 修飾スーパーオキサイドディスムターゼの製造法
US5234903A (en) * 1989-11-22 1993-08-10 Enzon, Inc. Chemically modified hemoglobin as an effective, stable non-immunogenic red blood cell substitute
JP3187044B2 (ja) * 1989-12-01 2001-07-11 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ヒルジン突然変異蛋白質及びヒルジンポリアルキレングリコール複合体
JPH04202293A (ja) * 1990-11-29 1992-07-23 Tonen Corp 作動油
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5281698A (en) * 1991-07-23 1994-01-25 Cetus Oncology Corporation Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
WO1985002572A1 (fr) 1983-12-14 1985-06-20 Fanuc Ltd Procede d'usinage de surfaces
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
WO1990003133A1 (en) 1988-09-27 1990-04-05 Sirkka Koistinen Improvement in table constructions
US4902502A (en) 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
PH30460A (en) 1997-05-28
IS4067A (is) 1994-02-27
FI109765B (fi) 2002-10-15
ZA936098B (en) 1994-03-01
US5382657A (en) 1995-01-17
OA09850A (fr) 1994-08-15
MW7693A1 (en) 1994-06-08
CA2103829C (en) 2003-04-08
AU4478093A (en) 1994-03-03
HUT67013A (en) 1995-01-30
YU56693A (sh) 1997-01-08
LV10907B (en) 1996-04-20
JP2859105B2 (ja) 1999-02-17
HU9302366D0 (en) 1993-11-29
DE69317979T2 (de) 1998-08-20
FI933740L (fi) 1994-02-27
BR9303469A (pt) 1994-03-22
KR100295520B1 (ko) 2001-09-17
SK89893A3 (en) 1994-04-06
UY23635A1 (es) 1994-03-01
SI9300423A (en) 1994-03-31
PL300194A1 (en) 1994-04-05
LTIP888A (lt) 1994-08-25
RO112730B1 (ro) 1997-12-30
ES2116376T3 (es) 1998-07-16
CA2103829A1 (en) 1994-02-27
EP0593868A1 (en) 1994-04-27
MY131445A (en) 2007-08-30
LV10907A (lv) 1995-12-20
BG98067A (en) 1994-12-02
EP0593868B1 (en) 1998-04-15
CZ169393A3 (en) 1994-04-13
DK0593868T3 (da) 1999-02-08
EE9400151A (et) 1996-02-15
MX9305146A (es) 1994-03-31
CN1088936A (zh) 1994-07-06
FI933740A0 (fi) 1993-08-25
JPH06192300A (ja) 1994-07-12
CN1155618C (zh) 2004-06-30
AU668742B2 (en) 1996-05-16
KR940003969A (ko) 1994-03-14
IL106750A0 (en) 1993-12-08
CN1173500A (zh) 1998-02-18
DE69317979D1 (de) 1998-05-20
NZ248452A (en) 1995-12-21
NZ264872A (en) 1996-01-26
HRP931094A2 (en) 1997-06-30
CN1211578A (zh) 1999-03-24
CN1183112C (zh) 2005-01-05
ATE165102T1 (de) 1998-05-15
ZW11193A1 (en) 1994-03-23
NO933028D0 (no) 1993-08-25
CN1039015C (zh) 1998-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3174B (en) Polyethylene glycol -interferon conjugates
EP1496076B1 (en) Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound
AU2008226823B2 (en) Oligomer-protease inhibitor conjugates
CN100548386C (zh) 基于脂肪族生物可降解连接体的可释放的聚合物结合体
PL186949B1 (pl) Fizjologicznie czynny koniugat PEG-IFN-alfa, sposób jego wytwarzania oraz zawierające go kompozycjefarmaceutyczne
US20040106747A1 (en) Polyalkylene glycol acid additives
US7829074B2 (en) Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
JP2005514505A (ja) マルチアーム樹枝状および機能的なｐｅｇの調製法および用途
EP1279405A1 (en) Drugs retained in target tissue over long time
CN109589415B (zh) 一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物
WO2010144869A2 (en) Protease inhibitors
US20060014666A1 (en) Targeted hydrophilic polymer, binders with interferon and medical composite comprising above binders
KR100480432B1 (ko) Ｇ-ｃｓｆ와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
KR100480423B1 (ko) 에리트로포이에틴과 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
AU2014200906A1 (en) Oligomer-protease inhibitor conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970825