LT3174B - Polyethylene glycol -interferon conjugates - Google Patents

Polyethylene glycol -interferon conjugates Download PDF

Info

Publication number
LT3174B
LT3174B LTIP888A LTIP888A LT3174B LT 3174 B LT3174 B LT 3174B LT IP888 A LTIP888 A LT IP888A LT IP888 A LTIP888 A LT IP888A LT 3174 B LT3174 B LT 3174B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
interferon
conjugate
cho
peg
compound
Prior art date
Application number
LTIP888A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Karasiewicz
Carlo Nalin
Perry Rosen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of LTIP888A publication Critical patent/LTIP888A/lt
Publication of LT3174B publication Critical patent/LT3174B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/56—IFN-alpha
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Įvairūs gamtiniai ir rekombinantiniai baltymai yra naudingi medicinoje ir farmacijoje. Išgryninti baltymai, kuriems surasta tinkama vaistinė forma, gali būti taikomi parenteraliai esant įvairioms terapinėms indikacijoms. Tačiau parenteraliai taikomi baltymai gali būti imunogeniški, gali prastai tirpti vandenyje bei turėti trumpą farmakologinį gyvavimo puslaikį. Dėl to gali būti sunku pasiekti pacientų kraujyje terapinę baltymo koncentraciją.
Šias problemas galima įveikti baltymus konjuguojant su polimerais, pavyzdžiui, polietilenglikoliu. Davis ir kt. JAV patente Nr. 4,179, 337 aprašytas polietilenglikolio (PEG) konjugavimas su baltymais, pavyzdžiui, su fermentais ir insulinu, siekiant gauti konjugatus, kuriuose baltymas būtų mažiau imunogeniškas, tačiau išlaikytų didžiąją dalį savo fiziologinio aktyvumo. Nakagawa ir kt. aprašo PEG konjugavimą su saleles aktyvuojančių baltymu, siekiant sumažinti šalutinius jo efektus ir imunogeniškumą. Veronese ir kt. (Applied Biochem. and Biotech., 11; 141-152 (1985) aprašo fenilchlorformiatų panaudojimą polietilenglikoliu aktyvavimui, siekiant modifikuoti ribonukleazę ir superoksiddismutazę. Katre ir kt. JAV patentuose Nr. 4,766,106 ir Nr. 4,917,888 taip pat aprašo baltymų soliubilizavimo būdą, konjuguojant juos su polimerais. PEG ir kiti polimerai konjuguojami su rekombinantiniais baltymais, siekiant sumažinti jų imunogeniškumą ir padidinti gyvavimo puslaikį. Žr. Nitecki ir kt., JAV patentą Nr. 4,902,502, Enzon, Ine., PCT/US90/03133, Nlshimura ir kt., paraišką Nr. 154,316 ir Tomasi, PCT/US85/02572.
Žinomi konjugatų PEG-baltymas gamybos metodai bei konjugatai, gaminami pagal šiuos metodus, pasižymi kai kuriais trūkumais. Vienas iš jų yra tas, kad kai kurie konjugatų gamybos būdai gali inaktyvuoti baltymą, todėl gaunamas konjugatas turi menką biologinį aktyvumą. Be to, kai kurie linkeriai, naudojami sintetinant PEG ir baltymo konjugatus, gali būti jautrūs hidrolizei in vivo. Kai toks skilimas įvyksta panaudojus vaistą, konjugatai netenka savo pranašumų, kuriuos jiems suteikia PEG.
Vienas šio išradimo pavyzdžių yra nauji interferono-PEG konjugatai, turintys unikalius linkerius, kurie jungia interferono (IFN) amino grupę su PEG. Šio išradimo pagrindinis tikslas yra susintetinti fiziologiškai aktyvius interferono konjugatus, turinčius tokią bendrą formulę:
RO-{CH2CHO)<(CH2ęHO)y-(CH2ęHO)z-CH2ęH-W
NH· interferonas I kurioje R yra žemesnysis alkilas; R1, arba žemesnysis alkilas;
R2, R3 ir R4 yra H m yra sveikas skaičius atitinkančio pasiekiamų interferone;
nuo 1 amino iki skaičiaus, grupių skaičių
W yra O arba NH;
x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra
sveiki skaičiai nuo 1 iki 1000, o x, y ir z suma yra
nuo 3 iki 1000;
su sąlyga, kad bent vienas iš R1, R2, R3 ir R4 yra
žemesnysis alkilas.
Akivaizdu, kad -NH grupė formulėje I yra iš pasiekiamų amino grupių interferono molekulėje.
Kalbant konkrečiau, du skirtingi interferono konjugatai turi tokias formules:
O
RO-(CH2CHO)x —(CH2CHO)— (CH2CHO)z-CH2CH-NH NH — interferonas IA
O interferonas (3 kuriose R yra žemesnysis alkilas; R1, R2, R3 ir R4 yra H arba žemesnysis alkilas;
m yra sveikas skaičius, atitinkantis pasiekiamų amino grupių skaičių interferone, ir x, y ir z yra parinkti iš įvairių skaičių kombinacijų taip, kad konjugatas išlaikytų bent dalį biologinio aktyvumo baltymo, kuris įeina į konjugato sudėtį, tačiau su sąlyga, kad bent vienas iš radikalų R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas.
Trumpas figūrų aprašymas
Fig. 1.
Junginio iš 7 pavyzdžio modifikavimo PEG'u eiga. Interferonas (5 mg/ml) inkubuojamas su 10-, 20- ar 40kartiniu reagento pertekliumi baltymo atžvilgiu nurodytas laiko atkarpas tirpale, kuris sudarytas iš 25 mM Tricino (pH 10.0), 0.5 M KSCN ir 100 mM NaCl.
Įvairiais laiko tarpais imami mėginiai, reakcija sustabdoma glicinu ir analizuojama 15 % SDS-PAGE metodu (poliaklrilamidinio gelio elektroforezės metodu, dalyvaujant natrio dodecilsulfatui). Raide T žymimas interferonas.
Fig. 2.
Junginio iš 5 pavyzdžio modifikavimo PEG'u eiga. Interferonas inkubuojamas su 3- ar 10-kartiniu reagento pertekliumi laiko atkarpas, nurodytas fig. 1. Nurodytomis laiko atkarpomis imami mėginiai, reakcija sustabdoma glicinu ir analizuojama 15 % SDS-PAGE metodu. Raide S žymimi baltymų molekulinės masės standartai, o raide I žymimams interferonas.
Fig. 3.
Junginio iš 1 pavyzdžio (kairėje) ir junginio iš 3 pavyzdžio (dešinėje) modifikavimo PEG'u palyginimas. Interferonas inkubuojamas su 3-kartiniu reagento pertekliumi 0.25, 1.5 ar 24 valandas. Imami mėginiai, reakcija sustabdoma glicinu ir analizuojama 15 % SDSPAGE metodu. Raide S žymimi baltymų molekulinio svorio standartai, o raide I žymimas interferonas.
Pagal šį išradimą IFN konjugatai, turintys formules IA ir IB, gali būti susintetinti kondensuojant aktyvuotą PEG'ą, kurio galinė hidroksi- ar aminogrupė pakeista aktyvuotu linkeriu. Tokie reagentai gali reaguoti su viena arba keliomis IFN amino grupėmis. Labiau tinkamas šio išradimo Įgyvendinimas yra toks, kai kondensacija vyksta tik su viena amino grupe ir susidaro monoPEG'inis konjugatas. Todėl išradimas taip pat aprašo naujus aktyvuotus junginius (reagentus), kurie gali būti panaudoti šio išradimo interferono konjugatų sintezei. Šie junginiai turi tokią bendrą formulę:
,5
R'
kurioje R yra žemesnysis alkilas; R1, R2, R3, R4 ir R5 yra H arba žemesnysis alkilas;
W yra NH arba O;
x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000;
su sąlyga, kad jei W yra NH arba W yra O ir R5 yra H, bent vienas iš R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas, ir
C=O
3 4 kurioje R yra žemesnysis alkilas; R , R , R , R yra arba metilas, x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 1 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000.
Kalbant konkrečiau, formulė II apima tokių dviejų tipų junginius:
RO-{CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CH-NH
R2
R3
IIA
R1
R4
Radikalų R, R1, R2, R3, R4 ir R5 reikšmės junginiuose IIA, IIB ir III nurodytos aukščiau, o x, y ir z yra parinkti iš įvairių skaičių kombinacijų taip, kad konjugatas išlaikytų bent dalį laisvojo baltymo, kuris įeina į konjugato sudėtį, biologinio aktyvumo, tačiau su išlyga, nurodyta po formule II.
Pagal šį išradimą konjugatų gaminimui naudojant aktyvuotus PEG konjugatus, turinčius formules IIA, IIB ir III, grupė, jungiančioji baltymo, pavyzdžiui, interferono (IFN), laisvas amino grupes ir PEG, suformuojama taip, kad gaunamas konjugatas išsaugo bent dalį baltymo biologinio aktyvumo ir yra mažiau imunogeniškas. Be to, jungiančioji grupė, kuri susidaro šio išradimo konjugatuose naudojant aktyvuotus polietilenglikolius, kurių formulė IIA, IIB ir III, suteikia baltymo konjugatui atsparumą hidrolizei in vivo ir konjugatas neturi trūkumų, būdingų ankstesniems PEG baltymams.
Pagal sį išradimą R, R , 7 2 3 R , R , R4 ir R5 gali būti bet
koks žemesnysis alkilas, labiau tinka metilas. Terminas
žemesnysis alkilas reiškia žemesniasias alkilo
grupes, turinčias nuo 1 iki 6 anglies atomų,
pavyzdžiui, metilo, etilo, n-propilo, izopropilo ir kt.
'grupes. Paprastai labiau tinka žemesnioji alk'’1'' ’~upė, turinti nuo 1 iki 4 anglies atomu, ..šiai
3'' tinka metilas. R, R , R , R , ...j. oūti ir
2 vandenilis, tačiau R, R , R , I ..egali vienu metu būti vandenilis.
Pagal ši išradimą x, y ir z gali būti bet kokia skaičių kombinacija, parinkta taip, kad gaunamas konjugatas išlaiko bent dalį IFN, sudarančio konjugatą, biologinio aktyvumo. Akivaizdu, kad x, y, z ir m suma atvirkščiai proporcinga IFN biologinio aktyvumo dydžiui, kuris išlieka konjugate. Skaičiai x, y ir z reiškia glikolio subvienetų, esančių konjugatą sudarančiame poliglikolyje, skaičių. Skaičius m reiškia laisvų arba prieinamų amino grupių, galinčių reaguoti su PEG mišiniu, skaičių interferone. Kuo didesnės m, x, y ir z reikšmės, tuo didesnė konjugato molekulinė masė. Pagal šą išradimą x, y ir z yra tokie skaičiai, kad konjugato molekulinė masė, atmetus baltymo molekulinę masę, yra nuo 300 iki 30000 daltonų. Labiau tinkamos interferono atveju m reikšmės yra nuo 1 iki 3. Ypač tinkamas pavyzdys yra monoPEG'o konjugatas, kai m lygus 1, pagamintas taip, kad IFN konjugatas su didele išeiga gaunamas reaguojant vienintelei laisvai amino grupei su PEG reagentu, turinčiu formulę II-A, II-B arba III. Šiame ypač tinkamame pavyzdyje, kai m lygus 1, x, y ir z yra tokie skaičiai, kad glikolis, kuris sudaro konjugatą, turi vidutinę molekulinę masę nuo maždaug 300 iki maždaug 30000 daltonų, labiau tinka molekulinė masė nuo maždaug 1000 iki maždaug 10000 daltonų, ypač nuo 1000 iki 5000 daltonų. Tinkamiausias atvejis, kai molekulinė masė yra maždaug 2000 daltonų.
Skaičius x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o χβ y ir z suma yra skaičius nuo 3 iki 1000.
Labai tinkamas konjugato, turinčio formules IA ir IB, pavyzdys, kai x ir y yra nuo 5 iki 500 ir z yra nuo 0 iki 4.
Labiau tinkamas pavyzdys, kai naudojamas glikolis yra 10 glikolių mišinys, kai x yra nuo 10 iki 100, y yra nuo 1 iki 10 ir z yra lygus 0. Tinkamiausias yra interferono konjugatas, turintis formulę IA, kai m lygus 1, R, R2 ir R yra CH3; R yra H; x yra maždaug 19, y - maždaug 2 ir z lygus 0. Tai atitinka PEG subvieneto vidutinę
1.5 molekulinę masę 1000 daltonų.
Siekiant išvengti neaiškumų, nustatant subvienetų skaičių PEG molekulėje, polietilenglikolio polimeras charakterizuojamas pagal molekulinę masę, o ne pagal pasikartojančių subvienetų (PS) skaičius, žymimus x, y ir z. Šiuos dydžius gali būti keblu įvertinti dėl galimo pradinių PEG junginių nehomogeniškumo, paprastai apibūdinamų vidutine molekuline mase, o ne pasikartojančių subvienetų skaičiumi. Pradiniai PEG junginiai, turintys įvairią molekulinę masę, gali būti susintetinti pagal žinomus metodus arba gauti komerciniais keliais.
Tuo atveju, kai x, y ir z reikšmės, gautos 30 apskaičiuojant molekulinę masę arba nurodytos gamintojo, nėra sveiki skaičiai (paprastai taip ir būna), jas reikia standartiniu būdu suapvalinti iki didesnio arba mažesnio skaičiaus tam, kad polimero molekulėje, kuri sudaro didžiąją polimerų mišinio dalį, būtų sveiki skaičiai.
Kai reagentas, turintis formulę IIA, IIB arba III, reaguoja su IFN, kuriame yra daugiau nei viena laisva amino grupė, gaunamas konjugatas yra įvairių IFN ir PEG'c reakcijos produktų mišinys. Šie reakcijos produktai susidaro reaguojant PEG'ui su viena ar “keliomis laisvomis amino grupėmis. Tą parodo m reikšmė formulėse IA ir IB. Pavyzdžiui, tuo atveju, kai IFN turi tris laisvas amino grupes, aktyvuotas PEG'as gali reaguoti su viena, dviem arba trim amino grupėmis. Šiuo atveju mišinyje yra konjugatai, atitinkantys visus tris variantus. Kadangi įvairių konjugatų molekulinės masės gerokai skiriasi priklausomai nuo m reikšmės, kuri gali būti lygi 1, 2 arba 3, šie reakcijos produktai atskiriami standartiniais metodais, pavyzdžiui, chromatografiškai. Norint nustatyti, ar m, x, y ir z reikšmės tinkamai parinktos, izoliuotų konjugavimo reakcijos produktų biologinis aktyvumas tiriamas tais pačiais metodais, kaip ir pradinio IFN - taip nustatoma, ar konjugate dar išlieka IFN, naudoto konjugatui gaminti, biologinis aktyvumas. Šitokiu būdu m, x, y ir z reikšmės gali būti taip suderintos, kad būtų gautas norimas aktyvumas.
Pagal tinkamiausią pavyzdį m yra lygus 1. Kai m lygus 1, konjugatą galima gauti ir esant dviems ar daugiau amino grupių. Aktyvuoto PEG'o reagentas iš pradžių reaguoja su viena iš laisvų amino grupių, esančių IFN. Reaguliuoj ant reagentų koncentraciją, pavyzdžiui, IFN koncentraciją, bei reakcijos sąlygas, atsižvelgiant į standartinius aminų kondensavimo metodus, galima reguliuoti laisvų amino grupių, esančių baltyme, reagavimo su PEG'u laipsnį. Kai baltymuose, turinčiuose vieną ar kelias laisvas amino grupes, viena amino grupė yra aktyvesnė už kitas, galima taip parinkti reakcijos sąlygas, kad baltymui reaguojant su PEG junginiu, gaunami reakcijos produktai, kurių formulė yra IA arba IB ir m yra lygus 1. Kitos laisvos amino rūgštys, 10 esančios baltymo molekulėje, gali taip pat reaguoti su PEG'u, jei kondensacijos reakcija vykdoma ilgiau arba esant griežtesnėms sąlygoms.
Terminai interferonas ir IFN, naudojami šiame aprašyme bei išradimo apibrėžtyje, reiškia visų tipų interferonus (t.y. molekules, pasižyminčias interferoniniu aktyvumu), pavyzdžiui, α, β, γ ir ω interferonai bei jų subtipai, pavyzdžiui, ai, a2, a2A, a2B arba a2C, arba įvairių tipų ir/arba subtipų hibridai arba chimeros. Interferonas gali būti bet kokios kilmės, gaunamas iš gamtinių šaltinių, audinių kultūrų arba susintetintas, naudojantis rekombinantinės DNR metodais. Natūralių ar rekombinantinių interferonų gamybos ir skyrimo būdai yra gerai žinomi specialistams ir yra aprašyti, pavyzdžiui, patentuose EP Nr. 43 980, EP Nr. 211 148, EP Nr. 140 127, DE Nr. 3 028 919, US Nr. 4,503,035 ir US Nr. 4,414,150.
Naudojant reagentus, turinčius formules IIA, IIB ir III, kai bent vienas iš R, R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas, ypač metilas (reagentai, pakeisti alkilo grupe), pranašumai pasireiškia tuo, kad netikėtai padidėja konjugato išeiga, t.y. naudojant reakcijoje alkilpakeistus reagentus padidėja, lyginant su nepakeistais reagentais, PEG'o ir baltymo junginio išeiga. Naudojant alkilpakeistus reagentus per tą patį laiką gaunama dvigubai daugiau konjugato, negu naudojant nepakeistus reagentus.
Skiriant pacientų gydymui konjugatus, turinčius formulė IA ir IB, bei pagamintus naudojant aukščiau aprašytus pakeistus reagentus, pastebėta, kad šių konjųgatų in vivo gyvavimo paciento kraujo apytakoje puslaikis žymiai didesnis lyginant su konjugatais, susintetintais iš nepakeistų reagentų. Nors gyvavimo puslaikis in vivo tiesiog proporcingas konjugato molekuliniam svoriui, konjugatas, susintetintas iš pakeisto reagento, netikėtai pasirodė turįs tokį patį gyvavimo puslaikį, kaip ir didesnės molekulinės masės konjugatas, pagamintas iš nepakeisto reagento. Ilgesnis terapinio agento gyvavimo puslaikis paciento kraujyje reiškia ' didesnį agento efektyvumą paciento organizme. Pavyzdžiui, konjugatai, pagaminti iš alkilpakeistų reagentų, gali būti skiriami rečiau ir/arba mažesnėmis dozėmis, negu konjugatai, pagaminti iš atitinkamo nepakeisto reagento. Siekiant padidinti skiriamo biologiškai aktyvaus baltymo konjugato su polietilenglikoliu efektyvumą, konjugatų sintezei buvo naudojami didesnio molekulinio svorio polietilenglikoliai. Tačiau konjuguoto IFN biologinis efektyvumas mažėja didinant molekulinę masę. Nepaisant to, naudojant šio išradimo konjugatus, pagamintus vartojant pakeistus reagentus, terapinis efektyvumas didesnis, negu naudojant atitinkamus nepakeistus konjugatus, o molekulinė masė padidėja mažiau.
Kitame šio išradimo pavyzdyje aprašomas naujų konjugatų sintezės procesas.
Konjugatas, turintis formulę IA, gali būti susintetintas tokiu būdu:
RO-(CH2CHO)x —(CH2CHO) — R1 y (CH2(j:HO)z-CH2CHNH2 R2 R3 R4
IV
PEG- aminas
RO-(CH2CHO)
I1A
NH2- baltymas
RO-(CH2CHO)X —(CH2CHO)— (CH2CHO)z-CH2CHNH R1 R2 R3 R4
m baltymas f
I-A kai R, R1, R2, R3, R4 ir R5, m, x, y ir z turi aukščiau nurodytas reikšmes su sąlyga, kad bet kuris iš R1, R2, R3, R4 arba keli iš jų gali būti žemesnysis alkilas.
Šioje reakcijoje PEG-aminas maišomas su junginiu, 1 turinčiu formulę IV, angliavandeniliniame arba chlorinto angliavandenilio tirpiklyje ir gaunamas junginys, turintis formulę IIA. Junginys, turintis formulę HA, gali būti kondensuoj amas vandeninėje terpėje su viena arba keliomis laisvomis baltymo amino grupėmis - taip gaunamas konjugatas, turintis formulę IA. Ši reakcija atliekama pagal žinomas metodikas, skirtas aminų kondensacijai vandeninėje terpėje. Sintetinant konjugatą, turintį formulę IA, reakcija paprastai vykdoma standartiniame vandeniniame buferio tirpale, kurio pH yra nuo 7 iki 10. Reakcijos metu, priklausomai nuo laisvų amino grupių skaičiaus baltyme ir nuo reakcijos trukmės, susidaro PEG'o ir baltymo konjugatų, turinčių įvairias molekulines mišinys. PEG-baltymo konjugatų mišinys išfrakcionuotas iki individualių komponentų, naudojant standartinius metodus, pavyzdžiui, didelio efektyvumo skystinę chromatografiją (HPLC) arba gel-elektroforezę. Junginių atskyrimui pagal molekulinę masę, naudojant HPLC arba gel-elektroforezę, tinka bet kokios standartinės sąlygos. Mišinys frakcionuojamas pagal susidarančių produktų molekulinę masę.
mases, gali būti
IFN konjugatas, turintis formulę IB, gali būti pagamintas pagal tokią reakcijos schemą:
RCKCHjCHOk —(CH2CHO)y- (CHzCHO^^CHOH i i I
R1 R2 R3 R4
CI-C-CI
PEG-alkoholis
IV
RO-(CH2CHO)x
I
R1
H-B
NH2- interferonas f
A zNH
RO-(CH2CHO)X -(CH2CHO)y- (CH2CHO)7-CH2CH V l '2 I I O
R1 R2 R3 r4 υ interferonas l-B kai R, R1, R2, R3, R4 ir R5 m, x, y ir z reikšmės bei sąlyga apibrėžti aukščiau.
Junginys, turintis formulę IV, gaminamas kondensuojant fosgeną su 2-hidroksipiridinu (kuris pakeistas, jei R5 ‘yra žemesnysis alkilas), naudojant bet kurą standartiną rūgšties chloranhidrido ir alkoholio kondensacijos būdą.
PEG-alkoholio ir junginio, turinčio formulę IV, kondensacija, norint gauti junginius, turinčius formulę IIB, vykdoma esant standartinėms sąlygoms, kurios naudojamos kondensuojant alkoholius su karbonatais. Junginys, turintis formulę IIB, kondensuojamas su baltymu per jo vieną ar kelias laisvas amino grupes ir gaunamas junginys, turintis formulę IB.
vykdoma tomis pačiomis sąlygomis, kaip aprašyta junginio, turinčio formulę IIA, gaminant konjugatus, kurių formulė IA. Priklausomai nuo laisvų amino grupių skaičiaus baltyme, kuris reaguoja su junginiu, turinčiu formulę IIB, konjugatas, turintis formulę IB, gali būti sudarytas iš įvairios molekulinės masės konjugatų. Toks mišinys gali būti išfrakcionuotas aukščiau aprašytu būdu.
Ši reakcija ir aukščiau kondensacij a
Junginys, turintis formulę IB, taip pat gali būti susintetintas pagal tokią schemą:
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHOH + R1 R2 R3 L
IV
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHO
I o J,3 14
R R R R
III
NH2- interferonas u
A.
RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2 CH- O NHR1 R2 R3 r*
C=0
-interferonas l-B
3 4 5 kai R, R , R , R , R ir R m, x ir y reikšmės apibrėžtos aukščiau.
Šioje reakcijos schemoje PEG-alkoholis kondensuojamas su junginiu, turinčiu formulę IV, ir gaunamas junginys, turintis formulę III. Šioje reakcijoje junginys, turintis formulę IIB, susidaro kaip tarpinis junginys, kuris po to reaguoja su antru PEG-alkoholio moliu ir gaunamas junginys, turintis formulę III. Vykdant šią reakciją, vienam moliui junginio, turinčio formulę IV, tenka mažiausiai 2 moliai PEG-alkoholio. Šiai procedūrai galima panaudoti bet kuri standartinį alkoholio ir karbonato kondensacijos būdą. Junginys, turintis formulę III, reaguodamas su interferonu tuo pačiu būdu, kaip tai aprašyta paverčiant junginį IIA į junginį IA, sudaro konjugatą, turintį formulę IB. Priklausomai nuo laisvų amino grupių skaičiaus baltyme, kondensuojant junginį, turintį formulę III, su baltymu, gaunamas mišinys, sudarytas iš įvairios molekulinės masės konjugatų. Toks mišinys gali būti išfrakcionuotas į atskirus komponentus būdu, aprašytu aukščiau konjugatams, turintiems formulę IA.
Nustatyta, kad šio išradimo interferono konjugatai tinka tam pačiam tikslui, kaip ir baltymas, kuris buvo panaudotas, gaminant konjugatą. Todėl šie konjugatai pasižymi tokiu pačiu terapiniu aktyvumu, kaip baltymas iš kurio jie pagaminti, ir gali būti naudojami taip pat, kaip ir pats baltymas, nesukeldami nepageidaujamo imuninio atsako, kuris gali būti susijęs su paties baltymo vartojimu. Todėl šis išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, sudarytas iš junginių, turinčių formulę I, arba jų druskų pagrindu, bei kokių kompozicijų gamybos būdus.
farmacinių kompozicijų, naudojamų arba profilaktikai, sudėtį įeina
Į šio išradimo susirgimų gydymui interferono terapiniu netoksiškas konjugatai, turintys formulę I, ir požiūriu priimtinas, inertiškas ir nešiklis. Vartojimui skirtos farmacinės kompozicijos sudaromos ir dozuojamos pagal procedūras, atitinkančias GMP (gera medicininė praktika) reikalavimus, atsižvelgiant i gydomą ligą, paciento būklę, baltymo konjugato taikymo vietą, taikymo būdą bei kitus žinomus specialistams faktorius.
Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja ši išradimą, tačiau jo neapriboja.
Šiuose pavyzdžiuose minimas Jeffamine M-2070 yra monometoksipolioksialkileno propilamino polimeras, kurio vidutinė molekulinė masė yra 2070, susintetintas iš propileno ir etileno oksido ir sudarytas iš polietilenglikolinės pagrindinės grandinės, kurioje yra maždaug 30 % atsitiktiniu būdu įterptų propilenoksido grupių.
Jeffaminas M-1000 yra monometoksipolialkileno propilamino polimeras, kurio vidutinė molekulinė masė yra 1000, susintetintas iš propileno ir etileno oksido ir sudarytas iš polietilenglikolinės pagrindinės grandinės, kurioje yra 14 % specifiškai Įterptų propileno oksido grupių, kai x vidurkis yra 18.6, y vidurkis yra 1,6 ir z yra 0 (x, y ir z reikšmės apibrėžtos aukščiau).
Visi šiuose pavyzdžiuose aprašyti reagentai, iki vartojimo saugomi sausai tamsios spalvos uždarytuose induose esant 4°C. Kiekvienam modifikavimui naudojamos šviežios reagentų porcijos.
pavyzdys a, a-oksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil)] PS 111 sintezė
Iš suspensijos, kurioje yra 1.5 g MPEG (metoksipolietilenglikolio) (mol.sv. 5000) ir 80 ml sauso toluolo, nudistiliuojama 50 ml tirpiklio. Tirpalas atšaldomas ir pridedama 30.5 mg di-2-piridilkarbonato. Gautas mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 24 valandas. Po to tirpalas atšaldomas, iškritusios nuosėdos nufiltruojamos ir perplaunamos mažu kiekiu toluolo bei dietilo eteriu. Kieta medžiaga džiovinama, esant geram vakuumui, ir gaunama 0.6 g baltų miltelių - a, aoksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiii)] PS 111. PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas pagal būdą, kuris aprašytas žemiau.
a-INTERFERONO, MODIFIKUOTO PEG'u, SINTEZĖ.
būdas: Rekombinantinis a-interferonas (5 mg/ml) dializuoj amas prieš buferį, kuris sudarytas iš 5 mM natrio acetato, pH 5.0, 120 mM NaCl. Pridedama kalio tiocianato iki galutinės koncentracijos 0.5 M ir pH koreguojamas iki galutinės reikšmės 10.0, pridedant vieną dešimtąją tūrio 1 M tricino-natrio šarmo tūrio, pH 11.9. Kieto pavidalo arba ištirpintas DMSO (DMSO tūris sudaro mažiau nei 10 % bendro tūrio) PEGreagentas pridedamas į baltymą moliniu santykiu 3:1. Modifikacija vykdoma kambario temperatūroje nuo 30 minučių iki 4 valandų, po to, siekiant sustabdyti tolesnę modifikaciją, pridedamas 1 M L-glicinas (pH 6.3) iki galutinės koncentracijos 20 mM. PEGmodifikuotas baltymas buvo išsodintas pridedant 3.5 M amonio sulfato, 50 mM natrio fosfato, pH 7.0, kol pasiekiama galutinė 1.1 M amonio sulfato koncentracija (1.0 M amonio sulfato koncentracija PEG-10000 atveju), nuosėdos atskiriamos centrifuguoj ant, plaunamos ir vėl tirpinamos 25 mM amonio acetato tirpale, pH 5.0. PEG'u modifikuoti baltymai buvo gryninami chromatografiniu būdu per hidrofobinės sąveikos kolonėlę (pavyzdžiui, 75x7.5 mm), tokią, kaip BioRad TSK Phenyl-5-PW arba Toyopearl Phenyl-65OM, naudojant kaip eliuentą amonio sulfato gradientą 50 mM natrio 7.0. Arba: PEG-IFN gryninimas gelbūdu per Sephacryl cm x 3.2 cm) mažėj antį fosfate, pH filtracij os (pavyzdžiui,
S-200 kolonėlę (Pharmacia) , kuri nupusiausvirinama 25 mM natrio acetatu (pH 5.0), 200 mM NaCl. PEG'u modifikuotas baltymas identifikuojamas SDSPAGE metodu. Buvo surinktos iš kolonėlės ištekančio baltymo frakcijos, atitinkančios interferoną, sujungtą su viena (PEG1-IFN) arba dviem (PEG2-IFN) PEG'o molekulėmis. Apjungtos frakcijos sukoncentruotos, jose pagal absorbciją prie 280 nm arba kolorimetriškai (Pierce) nustatytas baltymo kiekis. PEG-IFN laikomas esant 4°C buferyje, sudarytame iš 50 mM natrio fosfato ir 0.3 M amonio sulfato, pH 7.0.
būdas: Interferonas a-2a (koncentracija maždaug 6 mg/ml) dializuojamas prieš tirpalą, sudarytą iš 5 mM natrio acetato, pH 5.0 bei 0.12 M natrio chlorido. Baltymo koncentracija nustatoma pagal absorbciją prie 280 nm, naudojant ekstinkcijos koeficientą 1.0 mg_1ml. Baltymo tirpalas sumaišomas su modifikuojančiu reagentu moliniu santykiu 1:3. Modifikacijos reakcija inicijuojama koreguojant pH reikšmę iki 10.0, naudojant vieną dešimtadalį tūrio 1.0 M Na2B4O7 - NaOH, pH 10.7. Po to 1 valandą reakcijos mišinys inkubuojamas kambario temperatūroje ir reakcija sustabdoma, pridedant vieną dvidešimtąją tūrio dalį 1 M glicino, pH 7.5. Po 3-5 minučių, pH sumažinamas iki 5.0-6.0, pridedant vieną dvidešimtąją tūrio dalį 1 M natrio acetato, pH 4.0.
Tirpalas, kuriame yra PEG-interferonas, neutralizuotas reagentas ir nemodifikuotas interferonas, praskiedžiamas keturiais tūriais 40 mM amonio acetato, pH 4.5, ir leidžiamas per CM-celiuliozės kolonėlę (Whatman CM-52, maždaug 0.5 ml sorbento 1 mg baltymo). Perplovus kolonėlę 5 tūriais 40 mM amonio acetato, pH 4.5, PEGinterferonas ir nemodifikuotas interferonas eliuojami, naudojant tiesinį natrio chlorido gradientą (0-0.5 M) 40 mM amonio acetate, pH 4.5. Frakcijos, kuriose yra baltymo, identifikuojamos pagal absorbciją prie 280 nm, PEG-interferoną turinčios frakcijos identifikuojamos SDS-PAGE metodu.
Toliau PEG-interferonas gryninamas gel-filtracinės chromatografijos metodu per kolonėlę, kuri užpildyta Sephacryl S-200 sorbentų (Pharmacia-LKB). Frakcijos, surinktos ištekant iš kolonėlės, analizuojamos SDS-PAGE metodu, surenkamas piko eliuatas, atitinkantis PEGinterferoną .
pavyzdys a, a-Oksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil)] PS 28.3 sintezė
Pagal metodiką, aprašytą 1 pavyzdyje, iš MPEG (molekulinis svoris 1300) buvo susintetintas a, aoksometilen-bis [ ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil)] PS 28.3 ir, panaudojus šį reagentą, pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje, buvo pagamintas PEG'u modifikuotas interferonas.
pavyzdys a-Metil-o-[ 2-[ [ (2-piridiniloksi) karbonil] oksi] -etoksi] poli-(oksi-1,2-etandiil) PS 111.7 sintezė
Iš tirpalo, kuriame yra 1 g MPEG (mol. svoris 5000) ir 30 ml sauso metileno chlorido, nudistiliuojama 10 ml tirpiklio. Tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros ir į jį pridedama 132 mg (0.6 mM) di-2piridilkarbonato ir 4 mg DMAP. Tirpalas maišomas 14 valandų, po to tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Liekana ištrinama dietilo eteryje ir gautos nuosėdos nufiltruojamos. Produktas ištirpinamas 7 ml sauso glimo, pašildoma, kol viskas ištirpsta, ir tirpalas atvėsinamas ir paliekamas kambario temperatūroje keletą valandų. Iškritusios nuosėdos filtruojamos ir perplaunamos sausu glimu (2x5 ml). Kieta medžiaga džiovinama vakuuminėje krosnyje azoto srovėje ir gaunama 0.7 g ct-[ (2-piridiniloksi)karbonil]-ωmetoksipoli-(oksi-1,2-etandiil) PS 111.7
Analizė: C9HnNO4 (CH2CH2O) 111.7]
Apskaičiuota; %: C, 54.57; H, 9.02; N, 0.28.
Rasta; %: C, 54.51; H, 9.19; N, 0.28.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys a-[ (2-piridiniloksi) karbonil] -ω-metoksipoli (oksi-1,2etandiil) PS 225 sintezė
Pagal metodiką, aprašytą 3 pavyzdyje, iš MPEG (molekulinė masė 10000) buvo susintetintas a-[ (2piridiniloksi)karbonil] -ω-metoksipoli(oksi-1,2etandiil) PS 225.
Analizė:
C9HuNO4 (CH2CH2O)225
Apskaičiuota;
54.54; H, 9.08; N, 0.14.
Rašte; %:
C, 54.54; H, 9.12; N,0.11.
PEG' u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys a-metil-©-[ 2-[ 2-[ [ 2--piridiniloksi) karbonil] oksi] -propoksi] propoksi] poli (oksi-1,2-etandiil) PS 64.7 sintezė
Iš tirpalo, kuriame yra 0.5 g a-2-[2-(hidroksipropoksi)propil] -ω-metoksipoli(oksi-1,2-etandiil) PS 64.7 ir 40 ml sauso metileno chlorido, nudistiliuojama 15 ml tirpiklio. Po to į tirpalą pridedama 108 mg di-2piridilkarbonato, 4 mg DMAP ir keli grūdeliai 4A molekulinio sieto. Mišinys maišomas per naktį, filtruojamas ir tirpiklis nudistiliuoj amas sumažintame slėgyje. Liekana gryninama gel-filtracinės chromatografijos metodu.
Šis reagentas atitinka junginiui, kurio formulė yra
/ \
N
IIB-1, kurioje n yra maždaug 64.
Tai atitinka polimero molekulinę masę apie 3000 daltonų.
24
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys oc-metil-a>-[ 2-[ 2-[ [ 2-piridiniloksi)karbonil] oksi] -propoksi] propoksi] poli (oksi-1, 2-etandiil) PS 110 sintezė a-2-[ 2-(hidroksipropoksi) propil] -ω-metoksipoli (oksi1,2-etandiil) PS 110 buvo paverstas a-metil-a>-[ 2-[ 2-[ [ 2piridiniloksi) karbonil] oksi] -propoksi] propoksi] poli (oksi-1, 2-etandiil) PS 110, naudojantis metodika, aprašyta 5 pavyzdyje.
Šis reagentas (IIB-2) atitinka junginį, aprašytą 5 pavyzdyje, išskyrus tai, kad n reikšmė yra maždaug 110, kas atitinka apytikriai 5000 daltonų.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys
Metiloksirano, polimero su oksiranu, [2-[ [ (2-piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eterio (MO/O=10/ 32) sintezė.
Iš tirpalo, kuriame yra 1 g Jeffamine M-2070 (Texaco Chemical Co.) ir 40 ml sauso metileno chlorido, nugarinama 15 ml tirpiklio. Tirpalas atšaldomas iki 0°C ir pridedama 215 mg di-2-piridinilkarbonato. Tirpalas maišomas dar 4 valandas, esant 0°C, po to tirpiklis pašalinamas sumažintame slėgyje. Liekana gryninama sujungus iš eilės dvi Phenomenex gel-filtracines kolonėles (500 A ir 1000 A) . Produktas turi dvi UV absorbcijos juostas: 232 nm ir 310 nm.
Šis reagentas atitinka junginį, turintį tokią formulę:
(M
CH3OCH2CH2O(CH2CHO) -ch2ch— nh —C —O —
IIA-1
CH, • . 5 2 kurioje R yra H, R yra H arba metilas ir, skaičiuojant pagal vidutinį pasiskirstymą, n yra lygus 32, kai R2 yra H ir n yra lygus 10, kai R yra metilas.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aparšytą 1 pavyzdyj e.
pavyzdys
Metiloksirano, polimero su oksiranu, [ 2-[ [ (3-metil-2piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eterio (MO/0=10/32) sintezė.
Pagal metodiką, pateiktą 7 pavyzdyje, 0.1 g Jeffamine M-2070 reaguoja su bis (3-metil-2-piridinil) karbonatu ir gaunamas metiloksiranas, polimeras su oksiranu, [ 2[ [ (3-metil] -2-piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eteris (MO/O=10/32).
Šis reagentas (IIA—2) atitinka junginį, aprašytą 7 pavyzdyje (IIA-1), išskyrus tai, kad R5 yra CH3.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
pavyzdys
Metiloksirano, blokpolimero su oksiranu, [ 2-[ [ (2piridiniloksi)-karbonil] amino] propilmetilo eterio (MO/O=1.6/18.6) sintezė.
Pagal metodiką, pateiktą 7 pavyzdyje, 0.6 g Jeffamine M-1000 (Texaco Chemical Co.) reaguoja su 155.6 mg di-2piridinilkarbonatu ir gaunamas metiloksiranas, blokpolimeras su oksiranu, [ 2-[ [ (2-piridiniloksi)karbonil] amino] propilmetilo eteris (MO/O=1.6/18.6) .
Šis reagentas atitinka junginį, kurio formulė tokia:
CH3O(CH2CH2O) (CH2CHO)j 6ch2ch— n z x o
IIA-3.
18.6 -į «.u η H ch3 ch3 kurioje skaičiais nurodytas vidutinis subvienetų pasiskirstymas polimerinėje grandinėje.
PEG'u modifikuotas interferonas buvo pagamintas naudojant šį reagentą pagal 1 būdą, aprašytą 1 pavyzdyje.
Antivirusinis interferono aktyvumas.
Interferono ir PEG'u modifikuoto interferono antivirusinis aktyvumas nustatytas pagal Rubenstein, et ai., (1981) J.Virol. 37:755-758; Familletti, et ai., (1981) Methods Enzymol. 78:387-394. Visi bandymai buvo palyginami su kontrole. Naujojo bandymuose interferono standarto specifinis aktyvumas buvo 2x10 vienetų/mg baltymo.
Interferono modifikavimui naudotos aukščiau aprašytos optimizuotos metodikos. Siekiant nustatyti interferono konversijos į PEG-interferoną laispnį priklausomai nuo inkubavimo laiko (cheminis reaktingumas) ir įvairių PEG-interferono konjugatų pasiskirstymą (selektyvumas), PEG'u modifikuoti produktai buvo analizuoti SDS-PAGE metodu. SDS-PAGE gelyje PEG'u modifikuoti junginiai atitinka lėčiau judančias juostas. Tiek monoPEG, tiek diPEG-interferonas buvo susintetinti su pakankamai didele išeiga, todėl šiuos junginius buvo galima išskirti iš reakcijos mišinio naudojant hidrofobinės sąveikos chromatografiją. Buvo tiriamas išgrynintų PEGinterferonų antivirusinis aktyvumas ir lyginamas su nemodifikuoto interferono-a2a standartu. Tirtų polimerų molekulinė masė ir kai kurių PEG'o darinių antivirusinis aktyvumas pateikti lentelėje.
Lentelė
Fizikinės PEG-reagentų savybės ir jų konjugatų su baltymais biologinis aktyvumas
Antivirusinis aktyvumas (% nuo kontrolės)
Junginys iš Polimero
pavyzdžio mol. masė mono PEG diPEG
4 10000 25 2
3 5000 40 4
1 5000 40 nematuota
6 5000 40 nematuota
5 3000 60 nematuota
7 2070 45 nematuota
2 1300 70 nematuota
9 1000 100 40
IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

Claims (21)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Interferono konjugatas, turintis formulę:
    RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CH-Wz x NH interferonas I kurioje R yra žemesnysis alkilas; R1, R2, R3 ir R4 yra H arba žemesnysis alkilas;
    m yra sveikas skaičius 1, neviršijantis pasiekiamų amino grupių interferone skaičiaus;
    W yra O arba NH;
    x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000;
    su sąlyga, kad bent vienas iš R1, R2, R3 ir R4 yra žemesnysis alkilas.
  2. 2. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad x, y ir z yra taip parinkti, kad konjugato polimerinio subvieneto molekulinė masė yra nuo maždaug 300 daltonų iki maždaug 30000 daltonų.
  3. 3. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad m lygus 1.
  4. 4. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad R yra metilas.
  5. 5. Interferono konjugatas pagal 2 punktą, k i r i a n t parinkti, kad molekulinė masė i s tuo, kad x, y ir konjugato polimerinio yra nuo maždaug 1000 b e s i s z yra taip subvieneto daltonų iki maždaug 5000 daltonų,
  6. 6. Interferono konjugatas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad x, y ir z yra taip parinkti, kad konjugato polimerinio subvieneto molekulinė masė yra maždaug 1000 daltonų iki maždaug 2200 daltonų.
  7. 7. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad x ir y yra nuo 5.0 iki 500.0 ir z yra nuo 0.0 iki 4.0.
  8. 8. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiski r i a n t i s tuo, kad x yra nuo 10.0 iki 100.0, y yra nuo 1.0 iki 10.0 ir z yra 0.
  9. 9. Interferono konjugatas pagal 1 punktą, besiski r i a n t i s tuo, kad interferonu naudojamas interferonas 2a.
  10. 10. Interferono konjugatas pagal 9 punktą, besiskiriantis tuo, kad W yra NH; m yra 1; R, R2 ir R4 yra metilas; R1 yra H; x yra 18.6, y yra 1.6 ir z yra
    0.
  11. 11. Junginys, turintis formulę:
    1 2 3 4.5 kurioje R yra žemesnysis alkilas, R , R , R , R ir R yra H arba žemesnysis alkilas;
    W yra NH arba O;
    x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000, su sąlyga, kad jei W yra NH arba jei W yra O ir R5 yra 12 3 4
    H, tai bent vienas iš R , R , R ir R yra žemesnysis alkilas.
    skirian;i taip, kad šio nuo 300 daltonų skirianskirian0, y yra nuo 1.0
  12. 12. Junginys pagal 11 punktą, besi t i s tuo, kad x, y ir z yra parinki junginio molekulinė masė yra maždaug iki maždaug 30000 daltonų.
  13. 13. Junginys pagal 11 punktą, besi t i s tuo, kad R yra metilas.
  14. 14. Junginys pagal 13 punktą, besi t i s tuo, kad x yra nuo 10.0 iki 100. iki 10.0 ir z yra nuo 0.0 iki 4.0.
  15. 15. Junginys, turintis formulę:
    RO-(CH2CHO)x-(CH2CHO)y-(CH2CHO)z-CH2CHO
    --C=O
    III, kurioje R yra žemesnysis alkilas, R1, R2, R3 ir R4 yra H arba metilas, x yra sveikas skaičius nuo 1 iki 1000, y ir z yra sveiki skaičiai nuo 0 iki 1000, o x, y ir z suma yra nuo 3 iki 1000.
  16. 16. Junginys pagal 15 punktą, besiskiriantis tuo, kad x, y ir z parinkti taip, kad šio junginio molekulinė masė yra nuo maždaug 300 daltonų iki maždaug 30000 daltonų.
    17. Junginys pagal 15 punktą, bes i s k i r i a n - t i s tuo, kad bent vienas iš R1 r R2, R3 ir „4 R yra žemesnysis alkilas. 18 . Junginys pagal 15 punktą, bes i s k i r i a n - t i s tuo, kad R yra metilas. 19. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų
    panaudojimas kaip terapiškai aktyvių junginių ligų gydymui ir profilaktikai.
  17. 20. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų gaminimo būdas, besiskiriantis tuo, kad bet kuri, jungini, pagal 11-18 punktus konjuguoja su interferonu arba jo druska ir interferono konjugatą išskiria iš reakcijos mišinio.
  18. 21. Farmacinės kompozicijos, turinčios terapiniu požiūriu inertiško nešiklio, besiskiriančios tuo, kad į jų sudėtį įeina interferono konjugatas pagal bet kurį iš 1-10 punktų.
  19. 22. Farmacinės kompozicijos, turinčios terapiniu požiūriu inertiško nešiklio, skirtos 'tokių imunomoduliatorinių sutrikimų, kaip neoplastinės arba infekcinės ligos gydymui arba profilaktikai, besiskiriančios tuo, kad į jų sudėtį įeina interferono konjugatas pagal bet kurį iš 1-10 punktų.
  20. 23. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas gyvūnų susirgimų gydymui arba profilaktikai .
  21. 24. Interferono konjugatų pagal bet kurį iš 1-10 punktų panaudojimas vaistų, skirtų ligų gydymui arba profilaktikai, gamybai.
LTIP888A 1992-08-26 1993-08-25 Polyethylene glycol -interferon conjugates LT3174B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/935,770 US5382657A (en) 1992-08-26 1992-08-26 Peg-interferon conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP888A LTIP888A (lt) 1994-08-25
LT3174B true LT3174B (en) 1995-02-27

Family

ID=25467637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP888A LT3174B (en) 1992-08-26 1993-08-25 Polyethylene glycol -interferon conjugates

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5382657A (lt)
EP (1) EP0593868B1 (lt)
JP (1) JP2859105B2 (lt)
KR (1) KR100295520B1 (lt)
CN (3) CN1183112C (lt)
AT (1) ATE165102T1 (lt)
AU (1) AU668742B2 (lt)
BG (1) BG98067A (lt)
BR (1) BR9303469A (lt)
CA (1) CA2103829C (lt)
CZ (1) CZ169393A3 (lt)
DE (1) DE69317979T2 (lt)
DK (1) DK0593868T3 (lt)
EE (1) EE9400151A (lt)
ES (1) ES2116376T3 (lt)
FI (1) FI109765B (lt)
HR (1) HRP931094A2 (lt)
HU (1) HUT67013A (lt)
IL (1) IL106750A0 (lt)
IS (1) IS4067A (lt)
LT (1) LT3174B (lt)
LV (1) LV10907B (lt)
MW (1) MW7693A1 (lt)
MX (1) MX9305146A (lt)
MY (1) MY131445A (lt)
NO (1) NO933028D0 (lt)
NZ (2) NZ264872A (lt)
OA (1) OA09850A (lt)
PH (1) PH30460A (lt)
PL (1) PL300194A1 (lt)
RO (1) RO112730B1 (lt)
SI (1) SI9300423A (lt)
SK (1) SK89893A3 (lt)
UY (1) UY23635A1 (lt)
YU (1) YU56693A (lt)
ZA (1) ZA936098B (lt)
ZW (1) ZW11193A1 (lt)

Families Citing this family (288)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2006596C (en) * 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US7264944B1 (en) * 1989-04-21 2007-09-04 Amgen Inc. TNF receptors, TNF binding proteins and DNAs coding for them
EP0393438B1 (de) * 1989-04-21 2005-02-16 Amgen Inc. TNF-Rezeptor, TNF bindende Proteine und dafür kodierende DNAs
IL95031A (en) 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber
US6143866A (en) * 1989-07-18 2000-11-07 Amgen, Inc. Tumor necrosis factor (TNF) inhibitor and method for obtaining the same
US6552170B1 (en) * 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5951974A (en) * 1993-11-10 1999-09-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates
EP0730470B1 (en) * 1993-11-10 2002-03-27 Enzon, Inc. Improved interferon polymer conjugates
AU1916295A (en) * 1994-02-08 1995-08-29 Amgen, Inc. Oral delivery of chemically modified proteins
US5730990A (en) * 1994-06-24 1998-03-24 Enzon, Inc. Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates
US20030053982A1 (en) * 1994-09-26 2003-03-20 Kinstler Olaf B. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
DE4435087A1 (de) * 1994-09-30 1996-04-04 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur Behandlung von Infektions-, Autoimmun- und Hauterkrankungen
US5824784A (en) * 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US5738846A (en) * 1994-11-10 1998-04-14 Enzon, Inc. Interferon polymer conjugates and process for preparing the same
JP2758154B2 (ja) * 1995-04-06 1998-05-28 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー インターフェロンを含む液体製剤
DE19514087A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Deutsches Krebsforsch Konjugat aus einem Wirkstoff, einem Polyether und ggfs. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein
WO1997016204A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Continuous low-dose cytokine infusion therapy
US5908621A (en) * 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
TW517067B (en) * 1996-05-31 2003-01-11 Hoffmann La Roche Interferon conjugates
TW555765B (en) 1996-07-09 2003-10-01 Amgen Inc Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins
US6753165B1 (en) * 1999-01-14 2004-06-22 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
US7495087B2 (en) 1997-07-14 2009-02-24 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine muteins in the C-D loop of human interleukin-11
US7270809B2 (en) * 1997-07-14 2007-09-18 Bolder Biotechnology, Inc. Cysteine variants of alpha interferon-2
US20080076706A1 (en) 1997-07-14 2008-03-27 Bolder Biotechnology, Inc. Derivatives of Growth Hormone and Related Proteins, and Methods of Use Thereof
BR9812267B1 (pt) * 1997-07-14 2013-11-26 Hormônio de crescimento recombinante.
TR200000728T2 (tr) * 1997-09-18 2000-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Kronik hepatit C' nin tedavisinde IFN-alfa ve amantadin kullanımı.
US6180095B1 (en) * 1997-12-17 2001-01-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
EP1037649B1 (en) 1997-12-17 2009-09-30 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US5981709A (en) * 1997-12-19 1999-11-09 Enzon, Inc. α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same
US5985263A (en) * 1997-12-19 1999-11-16 Enzon, Inc. Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates
FR2774687B1 (fr) * 1998-02-06 2002-03-22 Inst Nat Sante Rech Med Lipopeptides contenant un fragment de l'interferon gamma, et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques
US6180096B1 (en) 1998-03-26 2001-01-30 Schering Corporation Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
KR100420642B1 (ko) * 1998-03-26 2004-03-02 쉐링 코포레이션 Ｐｅｇ-인터페론 알파 결합체의 보호에 사용되는 제형
CZ298579B6 (cs) * 1998-04-28 2007-11-14 Applied Research Systems Ars Holding N. V. Konjugát polyolu a interferonu-beta
SK288038B6 (en) 1998-05-15 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Use of ribavirin and interferon alpha for manufacture pharmaceutical compositions for treating chronic hepatitis C infection
EP1079859B1 (en) 1998-05-22 2010-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and therapies based thereon
ITMI981148A1 (it) * 1998-05-22 1999-11-22 Therapicon Srl Utilizzo di lisozima c modificato per preparare composizioni medicinali per il trattamento di alcune gravi malattie
ES2251196T3 (es) * 1998-06-08 2006-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Uso de peg-ifn-alfa y ribavirina para el tratamiento de hepatitis c cronica.
US7223845B2 (en) 1998-06-16 2007-05-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Synthetic glycosulfopeptides and methods of synthesis thereof
EP1087996B1 (en) * 1998-06-16 2007-01-17 The Board of Regents of The University of Oklahoma Glycosulfopeptides and methods of synthesis and use thereof
US20030143662A1 (en) * 1998-06-16 2003-07-31 Cummings Richard D. Glycosulfopeptide inhibitors of leukocyte rolling and methods of use thereof
LT2599503T (lt) 1998-10-16 2017-06-26 Biogen Ma Inc. Interferono beta-1a polimero konjugatai ir jų panaudojimas
CN100480266C (zh) * 1998-10-16 2009-04-22 拜奥根Idec马萨诸塞公司 干扰素-β融合蛋白及用途
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
US8288126B2 (en) 1999-01-14 2012-10-16 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
EP1144613B2 (en) 1999-01-14 2020-05-06 Bolder Biotechnology, Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
EA004685B1 (ru) * 1999-01-29 2004-06-24 Эмджен Инк. Конъюгаты гксф
US6362162B1 (en) 1999-04-08 2002-03-26 Schering Corporation CML Therapy
US6605273B2 (en) 1999-04-08 2003-08-12 Schering Corporation Renal cell carcinoma treatment
US6923966B2 (en) 1999-04-08 2005-08-02 Schering Corporation Melanoma therapy
HU230057B1 (hu) 1999-04-08 2015-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Melanóma-kezelés
PE20010288A1 (es) 1999-07-02 2001-03-07 Hoffmann La Roche Derivados de eritropoyetina
EP1860188B1 (en) 1999-07-07 2011-05-04 ZymoGenetics, Inc. Human cytokine receptor
WO2001005819A1 (en) * 1999-07-15 2001-01-25 Kuhnil Pharm. Co., Ltd. Novel water soluble-cyclosporine conjugated compounds
US7144574B2 (en) * 1999-08-27 2006-12-05 Maxygen Aps Interferon β variants and conjugates
US6531122B1 (en) * 1999-08-27 2003-03-11 Maxygen Aps Interferon-β variants and conjugates
US7431921B2 (en) * 2000-04-14 2008-10-07 Maxygen Aps Interferon beta-like molecules
EP1224939A4 (en) 1999-10-12 2005-01-12 Santen Pharmaceutical Co Ltd INTERFERON-BASED COMPLEX AND ITS USE IN MEDICINE
SK8292002A3 (en) * 1999-11-12 2002-12-03 Maxygen Holdings Ltd A conjugate exhibiting interferon gamma activity, nucleotide sequence encoding for a polypeptide fraction of conjugate, an expression vector and a host cell containing nucleotide sequence, pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
US7230081B1 (en) 1999-11-12 2007-06-12 Maxygen Holdings, Ltd. Interferon gamma conjugates
US7498025B1 (en) 1999-11-19 2009-03-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeted bifunctional molecules and therapies based thereon
US7220552B1 (en) 1999-11-19 2007-05-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules and their use in the disruption of protein-protein interactions
US6887842B1 (en) 1999-11-19 2005-05-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulating a pharmacokinetic property of a drug by administering a bifunctional molecule containing the drug
DE60043895D1 (de) 1999-12-03 2010-04-08 Zymogenetics Inc Menschliches zytokinrezeptor
JP2003519478A (ja) 2000-01-10 2003-06-24 マキシゲン・ホールディングズ・リミテッド Ｇ−ｃｓｆ結合体
WO2001052882A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
EP1908477A3 (en) * 2000-01-24 2008-06-11 Schering Corporation Combination of temozolomide and pegylated interferon-alpha for treating cancer
DE60138364D1 (de) 2000-02-11 2009-05-28 Bayer Healthcare Llc Gerinnungsfaktor vii oder viia konjugate
KR100353392B1 (ko) * 2000-03-13 2002-09-18 선바이오(주) 높은 생체 활성도를 갖는 생체 활성 단백질과 ｐｅｇ의결합체 제조방법
US6756037B2 (en) 2000-03-31 2004-06-29 Enzon, Inc. Polymer conjugates of biologically active agents and extension moieties for facilitating conjugation of biologically active agents to polymeric terminal groups
US6777387B2 (en) 2000-03-31 2004-08-17 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Terminally-branched polymeric linkers containing extension moieties and polymeric conjugates containing the same
ATE421535T1 (de) * 2000-10-16 2009-02-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Peg-modifiziertes erythropoietin
US20020169290A1 (en) * 2000-11-02 2002-11-14 Claus Bornaes New multimeric interferon beta polypeptides
EP1407017B1 (en) 2000-11-07 2009-06-03 ZymoGenetics, Inc. Human tumor necrosis factor receptor
CA2437989A1 (en) * 2001-02-20 2002-08-29 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
EP2301971A1 (en) 2001-02-20 2011-03-30 ZymoGenetics, L.L.C. Antibodies that bind both BCMA and TACI
MXPA03007619A (es) 2001-02-27 2003-12-04 Maxygen Aps Nuevas moleculas similares a interferon beta.
WO2002070655A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Zymogenetics, Inc. Mouse cytokine receptor
US7038015B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-02 Maxygen Holdings, Ltd. Interferon gamma polypeptide variants
US6958388B2 (en) 2001-04-06 2005-10-25 Maxygen, Aps Interferon gamma polypeptide variants
WO2002083166A1 (fr) * 2001-04-10 2002-10-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Complexes de polymeres d'interferons et leur utilisation medicinale
DK1436003T3 (da) 2001-05-24 2010-03-15 Zymogenetics Inc TACI-immunoglobulin-fusionsproteiner
WO2003000278A1 (fr) * 2001-06-22 2003-01-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Onguents
MD2053C2 (ro) * 2001-07-10 2003-07-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Remediu cu acţiune interferonogenă
WO2003018665A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Bioartificial Gel Technologies Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
WO2003049760A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Intermune, Inc. Compositions and method for treating hepatitis virus infection
KR100888371B1 (ko) 2002-01-17 2009-03-13 동아제약주식회사 가지 달린 고분자 유도체와 인터페론 결합체를 포함하는 항바이러스제
EP3669887A1 (en) * 2002-01-18 2020-06-24 Biogen MA Inc. Polyalkylene polymer compounds and uses thereof
DE60315145T2 (de) * 2002-03-13 2008-04-30 Beijing Jiankai Technology Co., Ltd. Hydrophiles polymerderivat mit y-verzweigung und herstellungsverfahren dafür; obige verbindung enthaltender medizinischer verbundwerkstoff
JP2005535575A (ja) * 2002-04-11 2005-11-24 ザイモジェネティクス インコーポレイティッド 卵巣癌を治療するためのインターロイキン−２４の使用法
EP2295455A1 (en) 2002-04-19 2011-03-16 ZymoGenetics, L.L.C. Cytokine receptor
WO2004000366A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Novo Nordisk Health Care Ag Pegylated factor vii glycoforms
AU2003239774A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Maxygen Holdings Ltd. Full-length interferon gamma polypeptide variants
AU2003258518B2 (en) 2002-07-24 2007-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Polyalkylene glycol acid additives
MXPA05002477A (es) * 2002-09-05 2005-10-19 Gen Hospital Corp Asialo-interferones y el tratamiento de cancer de higado.
EP1549332A4 (en) * 2002-09-05 2008-06-18 Gen Hospital Corp MODIFIED ASIALO-INTERFERONS AND USES THEREOF
CA2498062C (en) * 2002-09-27 2010-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugates of insulin-like growth factor binding protein-4 and poly(ethylene glycol)
US20040175359A1 (en) * 2002-11-12 2004-09-09 Desjarlais John Rudolph Novel proteins with antiviral, antineoplastic, and/or immunomodulatory activity
US7314613B2 (en) * 2002-11-18 2008-01-01 Maxygen, Inc. Interferon-alpha polypeptides and conjugates
EA008866B1 (ru) * 2002-12-26 2007-08-31 Маунтин Вью Фамэсьютикэлс, Инк. ПОЛИМЕРНЫЙ КОНЪЮГАТ МОДИФИКАЦИЙ ИНТЕРФЕРОНА-β, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРОДУКТЫ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
KR101162908B1 (ko) * 2002-12-26 2012-07-06 마운틴 뷰 파마슈티컬즈, 인크. 수용체-결합 활성이 보존된, 사이토카인, 케모카인,성장인자, 폴리펩티드 호르몬 및 이들의 길항제의 중합체접합체
WO2004060406A2 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymeric reagents comprising a ketone or a related functional group
BRPI0407511A (pt) * 2003-02-19 2006-02-14 Pharmacia Corp ésteres de polietilenoglicol ativados
JP2006519235A (ja) * 2003-02-26 2006-08-24 インターミューン インコーポレイティッド ポリエチレングリコール修飾インターフェロン組成物およびその使用方法
WO2004078127A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Intermune, Inc. Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection
CA2458085A1 (en) 2003-03-21 2004-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Transcriptional activity assay
JP2007525188A (ja) 2003-05-16 2007-09-06 インターミューン インコーポレイテッド 合成ケモカイン受容体リガンドおよびその使用方法
JP4808157B2 (ja) 2003-08-07 2011-11-02 ザイモジェネティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｉｌ−２８およびｉｌ−２９の均一な調製物
GB0320638D0 (en) 2003-09-03 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2263684A1 (en) 2003-10-10 2010-12-22 Novo Nordisk A/S IL-21 derivatives
CA2540858C (en) 2003-10-14 2009-12-08 Intermune, Inc. Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
EP2641611A3 (en) 2003-10-17 2013-12-18 Novo Nordisk A/S Combination therapy
US20050089952A1 (en) * 2003-10-22 2005-04-28 Akzo Nobel N.V. Apparatuses and processes for increasing protein PEGylation reaction yields
US7407973B2 (en) * 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005062949A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
NZ548256A (en) 2004-02-02 2010-02-26 Ambrx Inc Modified human four helical bundle polypeptides and their uses
US7351787B2 (en) * 2004-03-05 2008-04-01 Bioartificial Gel Technologies, Inc. Process for the preparation of activated polyethylene glycols
TW200611910A (en) * 2004-05-19 2006-04-16 Maxygen Inc Interferon-alpha polypeptides and conjugates
WO2005123113A2 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Intermune, Inc. Interferon compositions and methods of use thereof
KR20070034512A (ko) * 2004-06-18 2007-03-28 암브룩스, 인코포레이티드 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도
KR20070039593A (ko) * 2004-07-21 2007-04-12 암브룩스, 인코포레이티드 비천연적으로 코딩된 아미노산을 이용한 생합성 폴리펩티드
AU2005266892B2 (en) 2004-07-29 2011-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Use of IL-28 and IL-29 to treat cancer and autoimmune disorders
CN101039660B (zh) 2004-08-12 2010-10-06 先灵公司 稳定的聚乙二醇化干扰素制剂
CA2581423A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Vasgene Therapeutics, Inc. Polipeptide compounds for inhibiting angiogenesis and tumor growth
WO2006073846A2 (en) 2004-12-22 2006-07-13 Ambrx, Inc. Methods for expression and purification of recombinant human growth hormone
CN102719366B (zh) * 2004-12-22 2014-07-16 Ambrx公司 氨酰基-tRNA合成酶的组合物及其用途
CN103690936A (zh) 2004-12-22 2014-04-02 Ambrx公司 经修饰的人类生长激素
BRPI0519170A8 (pt) 2004-12-22 2018-05-08 Ambrx Inc formulações de hormônio de crescimento humano que compreendem um aminoácido não naturalmente codificado
CA2596390A1 (en) 2005-02-08 2006-08-17 Zymogenetics, Inc. Anti-il-20, anti-il-22 and anti-il-22ra antibodies and binding partners and methods of using in inflammation
ATE515512T1 (de) 2005-05-12 2011-07-15 Zymogenetics Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulierung von immunreaktionen
CA2607651A1 (en) * 2005-05-18 2007-04-19 Maxygen, Inc. Evolved interferon-alpha polypeptides
AU2006255122B2 (en) * 2005-06-03 2010-10-21 Ambrx, Inc. Improved human interferon molecules and their uses
CA2611836A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Transmucosal delivery of peptide derivatives
CN101242842A (zh) 2005-06-17 2008-08-13 诺瓦提斯公司 Sanglifehrin在hcv中的用途
EP1893632B1 (en) 2005-06-17 2015-08-12 Novo Nordisk Health Care AG Selective reduction and derivatization of engineered factor vii proteins comprising at least one non-native cysteine
EP1901777A2 (en) * 2005-06-20 2008-03-26 Pepgen Corporation Low-toxicity, long-circulating chimeras of human interferon-alpha analogs and interferon tau
US7695710B2 (en) 2005-06-20 2010-04-13 Pepgen Corporation Antitumor and antiviral combination therapies using low-toxicity, long-circulating human interferon-alpha analogs
AU2006263331B2 (en) * 2005-06-29 2012-02-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science Recombinant interferon alpha2 (IFNalpha2) mutants
EP2305697A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
CN103103238B (zh) * 2005-08-18 2016-08-10 Ambrx公司 一种在细胞中制造在特定位置处具有所选氨基酸的抗体或抗体片段多肽的方法
EP1931697B1 (en) 2005-09-28 2010-09-15 ZymoGenetics, Inc. Il-17a and il-17f antagonists and methods of using the same
NZ568135A (en) 2005-10-11 2011-06-30 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
JP2009514814A (ja) * 2005-10-21 2009-04-09 シナジェバ・バイオファーマ・コーポレイション グリコール化およびグリコシル化された家禽類由来の治療用たんぱく質
US20080171696A1 (en) * 2005-10-21 2008-07-17 Avigenics, Inc. Pharmacodynamically enhanced therapeutic proteins
AU2006311568B2 (en) * 2005-11-08 2010-11-11 Ambrx, Inc. Accelerants for the modification of non-natural amino acids and non-natural amino acid polypeptides
AU2006315347A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Ambrx, Inc. Methods and compositions comprising non-natural amino acids
KR101423898B1 (ko) * 2005-12-14 2014-07-28 암브룩스, 인코포레이티드 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 함유하는 조성물, 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드를 포함하는 방법, 및 비-천연 아미노산 및 폴리펩티드의 용도
CA2636914C (en) 2006-01-12 2016-08-09 Kuniaki Yoshioka Oral composition containing interferon-.alpha.
CN100475270C (zh) 2006-01-20 2009-04-08 清华大学 一种治疗肿瘤的药物及其应用
CN101002945B (zh) 2006-01-20 2012-09-05 清华大学 一种用于肿瘤治疗的新型复合物
EP2007789B1 (en) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
US20080096819A1 (en) * 2006-05-02 2008-04-24 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
EP2395099A3 (en) * 2006-05-02 2012-05-16 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
BRPI0712008A2 (pt) 2006-05-24 2012-01-10 Novo Nordisk Healthcare Ag derivados e análogos de fix prolongados
WO2007137456A1 (fr) 2006-06-01 2007-12-06 Yun Cheng Peptide pour la prévention ou le traitement d'atteinte hépatique et son dérivé ainsi que son utilisation
CN1911447B (zh) * 2006-06-30 2010-05-12 复旦大学 转铁蛋白-聚乙二醇-药物分子复合物及其制备药物的用途
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
NZ574960A (en) * 2006-09-08 2012-02-24 Ambrx Inc Suppressor trna transcription in vertebrate cells
CA2663083A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses
WO2008030613A2 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Ambrx, Inc. Hybrid suppressor trna for vertebrate cells
US8470332B2 (en) 2006-11-22 2013-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Targeted therapeutics based on engineered proteins for tyrosine kinases receptors, including IGF-IR
CN101219219B (zh) 2007-01-10 2013-02-13 北京普罗吉生物科技发展有限公司 包含血管抑素或其片段的复合物、其制备方法及应用
US20100144599A1 (en) 2007-02-02 2010-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Vegf pathway blockade
WO2008121563A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Ambrx, Inc. Modified fgf-21 polypeptides and their uses
NZ580686A (en) * 2007-05-02 2012-11-30 Ambrx Inc Modified interferon beta polypeptides and their uses
CA2707840A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Allozyne, Inc. Amino acid substituted molecules
CA2698396C (en) * 2007-09-04 2014-01-21 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Interferon alpha2a modified by polyethylene glycol, the preparation and use thereof
CA2698173C (en) * 2007-09-04 2015-02-03 Biosteed Gene Expression Tech. Co., Ltd. Interferon alpha 2b modified by polyethylene glycol, the preparation and use thereof
AU2008308509B2 (en) 2007-10-04 2014-10-23 Zymogenetics, Inc. B7 family member zB7H6 and related compositions and methods
EP2212432A4 (en) 2007-10-22 2011-10-19 Schering Corp COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES
NZ603812A (en) 2007-11-20 2014-06-27 Ambrx Inc Modified insulin polypeptides and their uses
AU2008333131B2 (en) 2007-12-07 2013-10-24 Merck Serono S/A Humanized antibody molecules specific for IL-31
CN103694337B (zh) 2008-02-08 2016-03-02 Ambrx公司 经修饰瘦素多肽和其用途
MX2010010953A (es) 2008-04-03 2011-04-21 Biosteed Gene Expression Tech Co Ltd Hormona de crecimiento modificada con glicol de polietileno de doble cadena, metodo de preparacion y aplicación del a misma.
WO2009142773A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Multivalent fibronectin based scaffold domain proteins
EP2623112B1 (en) 2008-06-27 2015-03-04 Zymogenetics, Inc. Soluble hybrid Fc gamma receptors and related methods
EP3225248B1 (en) * 2008-07-23 2023-06-07 Ambrx, Inc. Modified bovine g-csf polypeptides and their uses
CA2737026C (en) 2008-09-26 2019-12-24 Ambrx, Inc. Modified animal erythropoietin polypeptides and their uses
CA2738033C (en) * 2008-09-26 2019-11-26 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
KR20180056805A (ko) 2009-06-04 2018-05-29 노파르티스 아게 ＩｇＧ 콘쥬게이션을 위한 자리의 확인 방법
EP2459211A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients
CN102596201A (zh) 2009-10-30 2012-07-18 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含BI201335、干扰素α和利巴韦林的HCV组合治疗的用药方案
MX349301B (es) 2009-12-21 2017-07-21 Ambrx Inc Polipéptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos.
CN104017063A (zh) 2009-12-21 2014-09-03 Ambrx公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
JP2013528374A (ja) 2010-05-10 2013-07-11 パーシード セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー Ｖｌａ４のポリペプチド阻害剤
US8765737B1 (en) 2010-05-11 2014-07-01 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8362007B1 (en) 2010-05-11 2013-01-29 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
EP2576615B1 (en) 2010-05-26 2016-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins having improved stability
CN102711871A (zh) 2010-06-16 2012-10-03 麦德托尼克公司 用于稳定药物递送装置中的药物的阻尼系统
US8637648B1 (en) 2010-06-22 2014-01-28 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US8741891B1 (en) 2010-06-22 2014-06-03 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
CN103096891A (zh) 2010-06-24 2013-05-08 判米德有限公司 利用羟氯喹或羟氯喹和抗病毒剂的组合治疗丙型肝炎病毒相关疾病
RU2586296C2 (ru) 2010-07-23 2016-06-10 Демеркс, Инк. Композиции норибогаина
DK2605789T3 (da) 2010-08-17 2019-09-16 Ambrx Inc Modificerede relaxinpolypeptider og anvendelser deraf
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
TWI480288B (zh) 2010-09-23 2015-04-11 Lilly Co Eli 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物
CN103179974A (zh) 2010-10-05 2013-06-26 诺华有限公司 丙型肝炎病毒感染的新疗法
US9011833B2 (en) 2010-10-08 2015-04-21 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
JP6110791B2 (ja) 2010-11-30 2017-04-05 ノバルティス アーゲー Ｃ型肝炎ウイルス感染症の新規治療
EP2481740B1 (en) 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
KR20140007927A (ko) 2011-03-31 2014-01-20 노파르티스 아게 C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 알리스포리비르
MX2013011411A (es) 2011-04-01 2014-04-14 Novartis Ag Tratamiento para infeccion por el virus de hepatitis b solo o en combinacion con el virus de hepatitis delta y enfermedades hepaticas asociadas.
MA35029B1 (fr) 2011-04-13 2014-04-03 Novartis Ag Traitement de l'infection par le virus de l'hépatite c avec l'alisporivir
EP2709669A1 (en) 2011-05-17 2014-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods for maintaining pegylation of polypeptides
EP2709648A4 (en) 2011-05-19 2015-04-08 Geysen Hendrik M COMPOUNDS FOR BINDING TO THE ERYTHROPOIETIN RECEPTOR
KR20140054009A (ko) 2011-07-01 2014-05-08 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 릴랙신 융합 폴리펩타이드 및 그의 용도
EP2734640A1 (en) 2011-07-20 2014-05-28 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for determining treatment response in patients infected with hcv genotype 4
AU2012299423A1 (en) * 2011-08-25 2014-03-06 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology Peg-interferon lambda 1 conjugates
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
JP2014528947A (ja) 2011-09-27 2014-10-30 ノバルティス アーゲー Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療のためのアリスポリビル
JP2015504038A (ja) 2011-10-31 2015-02-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低減した免疫原性を有するフィブロネクチン結合ドメイン
MX349036B (es) 2011-12-06 2017-07-07 Univ Leland Stanford Junior Metodos y composiciones para tratar enfermedades virales.
EP2788003A4 (en) 2011-12-09 2015-05-27 Demerx Inc PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN
US9150584B2 (en) 2012-01-25 2015-10-06 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
US8877921B2 (en) 2012-01-25 2014-11-04 Demerx, Inc. Synthetic voacangine
US8454947B1 (en) 2012-03-01 2013-06-04 Nanogen Pharmaceutical Biotechnology PEG-interferon lambda 1 conjugates
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
EP2830663B1 (en) 2012-03-30 2019-02-06 Sorrento Therapeutics Inc. Fully human antibodies that bind to vegfr2
US9844582B2 (en) 2012-05-22 2017-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with extended-PK IL-2 and therapeutic agents
WO2013174988A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and monitoring treatment response in hcv- and hcv/hiv-infected subjects
WO2013181634A2 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sorrento Therapeutics Inc. Antigen binding proteins that bind pd-l1
SI2859017T1 (sl) 2012-06-08 2019-05-31 Sutro Biopharma, Inc. Protitelesa, ki vsebujejo specifične nenaravne aminokislinske ostanke, postopki njihove priprave in postopki njihove uporabe
CA2877573A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind c-met
WO2013192596A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Sorrento Therapeutics Inc. Antigen binding proteins that bind ccr2
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
ES2728864T3 (es) 2012-08-31 2019-10-29 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
US9783535B2 (en) 2012-12-20 2017-10-10 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9045481B2 (en) 2012-12-20 2015-06-02 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US8940728B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
WO2014120891A2 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Fibronectin based scaffold proteins
CN105683217B (zh) 2013-05-31 2019-12-10 索伦托治疗有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
CN106535895B (zh) 2014-05-01 2020-02-28 艾格尔峰生物制药有限公司 丁型肝炎病毒感染的治疗
US11311519B2 (en) 2014-05-01 2022-04-26 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US10076512B2 (en) 2014-05-01 2018-09-18 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
US9550789B2 (en) 2014-06-18 2017-01-24 Demerx, Inc. Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them
AU2015301753B2 (en) 2014-08-12 2021-04-08 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with IL-2 and integrin-binding-Fc-fusion protein
WO2016025645A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker
AU2015305894A1 (en) 2014-08-22 2017-04-06 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind CXCR3
US9987241B2 (en) 2014-09-25 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Enzyme conjugate and prodrug cancer therapy
MX2017004947A (es) 2014-10-24 2017-06-29 Bristol Myers Squibb Co Polipeptidos del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (fgf-21) modificados y usos de los mismos.
SI3215193T1 (sl) 2014-11-06 2024-02-29 Pharmaessentia Corporation Dozirna shema za pegiliran interferon
US20180066229A1 (en) * 2015-03-17 2018-03-08 Shinshu University Method for preparing dendritic cells via non-adhesive culture using ifn
HUE054068T2 (hu) 2015-04-21 2021-08-30 Eiger Biopharmaceuticals Inc Lonafarnibot és Ritonavirt tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP3370759A1 (en) 2015-11-03 2018-09-12 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy of an hbv capsid assembly inhibitor and an interferon
WO2017079009A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Eiger Biopharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis delta virus infection
CN109715821B (zh) 2016-01-29 2022-09-06 索伦托药业有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
WO2018087345A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag COMBINATION THERAPY OF AN HBsAg INHIBITOR, A NUCLEOS(T)IDE ANALOGUE AND AN INTERFERON
US10603358B2 (en) 2017-01-10 2020-03-31 Nodus Therapeutics Combination tumor treatment with an integrin-binding-Fc fusion protein and immune stimulator
US10350266B2 (en) 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
US20190374611A1 (en) 2017-01-18 2019-12-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment patients suffering from myeloproliferative disorders
KR102670432B1 (ko) 2017-02-08 2024-05-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 약동학적 인핸서를 포함하는 변형된 렐락신 폴리펩티드 및 그의 용도
WO2019020593A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR MODULATION OF MONOCYTOPOISIS
WO2020032951A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Antimalarial enzyme conjugates, kits containing same, and methods of producing and using same
US11485781B2 (en) 2017-08-17 2022-11-01 Massachusetts Institute Of Technology Multiple specificity binders of CXC chemokines
KR20210057124A (ko) 2018-09-11 2021-05-20 암브룩스, 인코포레이티드 인터류킨-2 폴리펩타이드 접합체 및 그의 용도
JP2022502037A (ja) 2018-09-28 2022-01-11 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー コラーゲンに局在化される免疫調節分子およびその方法
AU2019361206A1 (en) 2018-10-19 2021-06-03 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
EP3914289A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Massachusetts Institute of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
AU2020223031A1 (en) 2019-02-12 2021-08-19 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods and uses of antibody-TLR agonist conjugates
JP2022540699A (ja) 2019-07-18 2022-09-16 ウエヌイグレックオ・ファーマ インターフェロンの有害作用を減少させる方法
TW202146011A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商詹森藥物公司 治療b型肝炎病毒感染之組合療法
CN115243726A (zh) 2020-03-11 2022-10-25 北京泰德制药股份有限公司 白介素-2多肽偶联物及其使用方法
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
EP3912627B1 (en) 2020-05-20 2022-09-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of coronavirus infections
CA3185614A1 (en) 2020-06-22 2021-12-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis d virus infection
EP4199968A1 (en) 2020-08-20 2023-06-28 Ambrx, Inc. Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof
WO2022043496A2 (en) 2020-08-28 2022-03-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of mait cells as biomarkers and biotargets in covid-19
WO2022079205A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of ifn-alpha polypeptides for the treatment of coronavirus infections
WO2022159414A1 (en) 2021-01-22 2022-07-28 University Of Rochester Erythropoietin for gastroinfestinal dysfunction
MX2023011480A (es) 2021-04-03 2023-12-06 Ambrx Inc Conjugados anticuerpo anti-her2-fármaco y usos de estos.

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
WO1985002572A1 (en) 1983-12-14 1985-06-20 Fanuc Ltd Area machining method
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4902502A (en) 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate
WO1990003133A1 (en) 1988-09-27 1990-04-05 Sirkka Koistinen Improvement in table constructions
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2651657A (en) * 1949-05-21 1953-09-08 Standard Oil Dev Co Synthetic lubricating oil
SE337223B (lt) * 1967-05-23 1971-08-02 Pharmacia Ab
US3619371A (en) * 1967-07-03 1971-11-09 Nat Res Dev Production of a polymeric matrix having a biologically active substance bound thereto
SE343210B (lt) * 1967-12-20 1972-03-06 Pharmacia Ab
DK132327A (lt) * 1968-07-16
US3632828A (en) * 1968-12-16 1972-01-04 Dow Chemical Co Polyethylene glycol monomethyl ether carbonates
BE758425A (fr) * 1969-12-02 1971-04-16 Baxter Laboratories Inc Streptokinase liee chimiquement a une matrice en carbohydrate (
DE2247163A1 (de) * 1972-09-26 1974-03-28 Merck Patent Gmbh Traegermatrix zur fixierung biologisch wirksamer stoffe und verfahren zu ihrer herstellung
US4002531A (en) * 1976-01-22 1977-01-11 Pierce Chemical Company Modifying enzymes with polyethylene glycol and product produced thereby
US4100271A (en) * 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
GB1578348A (en) * 1976-08-17 1980-11-05 Pharmacia Ab Products and a method for the therapeutic suppression of reaginic antibodies responsible for common allergic
US4094744A (en) * 1976-11-18 1978-06-13 W. R. Grace & Co. Water-dispersible protein/polyurethane reaction product
JPS5470384A (en) * 1977-08-22 1979-06-06 Inst Obu Kiyansaa Risaachi Roi High molecular complex
JPS55110105A (en) * 1979-02-19 1980-08-25 Japan Atom Energy Res Inst Preparation of polymer composition containing physiologically active material
JPS6023084B2 (ja) * 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4640835A (en) * 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
DE3380726D1 (en) * 1982-06-24 1989-11-23 Japan Chem Res Long-acting composition
WO1985003934A1 (en) * 1984-03-06 1985-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein and process for its preparation
US4486344A (en) * 1983-03-28 1984-12-04 Miles Laboratories, Inc. Urea-linked immunogens, antibodies, and preparative method
JPS6098988A (ja) * 1983-11-01 1985-06-01 Chemo Sero Therapeut Res Inst Ｌｐｆ−ｈａの精製法
US4496689A (en) * 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
EP0154316B1 (en) * 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
GB8430252D0 (en) * 1984-11-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Compounds
US4732863A (en) * 1984-12-31 1988-03-22 University Of New Mexico PEG-modified antibody with reduced affinity for cell surface Fc receptors
DE3676670D1 (de) * 1985-06-26 1991-02-07 Cetus Corp Solubilisierung von proteinen fuer pharmazeutische zusammensetzungen mittels polymerkonjugierung.
US4847079A (en) * 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
US5100664A (en) * 1985-09-20 1992-03-31 Cetus Corporation Human IL-2 as a vaccine adjuvant
US5102872A (en) * 1985-09-20 1992-04-07 Cetus Corporation Controlled-release formulations of interleukin-2
US4818769A (en) * 1985-09-20 1989-04-04 Cetus Corporation Method of controlling stress-related disease in livestock by administration of human IL-2
US4791192A (en) * 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4810638A (en) * 1986-07-24 1989-03-07 Miles Inc. Enzyme-labeled antibody reagent with polyalkyleneglycol linking group
US4894226A (en) * 1986-11-14 1990-01-16 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polyproline conjugation
US4851220A (en) * 1986-11-26 1989-07-25 Schering Corporation Stable oleaginous gel
US4871538A (en) * 1987-07-13 1989-10-03 Schering Corporation Insoluble copper-alpha interferon complex
CA1308377C (en) * 1987-08-21 1992-10-06 Henry Berger, Jr. Complex of polyethyleneglycol and tissue plasminogen activator
US4847325A (en) * 1988-01-20 1989-07-11 Cetus Corporation Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1
GB8824591D0 (en) * 1988-10-20 1988-11-23 Royal Free Hosp School Med Fractionation process
AU4660789A (en) * 1988-11-23 1990-06-12 Genentech Inc. Polypeptide derivatives
US5122614A (en) * 1989-04-19 1992-06-16 Enzon, Inc. Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides
DE69034200T2 (de) * 1989-04-19 2006-05-24 Enzon, Inc. Verfahren zum Herstellen von modifizierten Polypeptiden die eine Polypeptid und ein Polyalkylenoxid enthalten
EP0400472B1 (en) * 1989-05-27 1996-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process for preparing polyethylene glycol derivatives and modified protein.
JP2978187B2 (ja) * 1989-11-02 1999-11-15 日本ケミカルリサーチ株式会社 修飾スーパーオキサイドディスムターゼの製造法
US5234903A (en) * 1989-11-22 1993-08-10 Enzon, Inc. Chemically modified hemoglobin as an effective, stable non-immunogenic red blood cell substitute
US5663141A (en) * 1989-12-01 1997-09-02 Basf Aktiengesellschaft Hirudin/polyalkylene glycol conjugates and hirudin muteins
JPH04202293A (ja) * 1990-11-29 1992-07-23 Tonen Corp 作動油
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5281698A (en) * 1991-07-23 1994-01-25 Cetus Oncology Corporation Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
WO1985002572A1 (en) 1983-12-14 1985-06-20 Fanuc Ltd Area machining method
US4766106A (en) 1985-06-26 1988-08-23 Cetus Corporation Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
US4917888A (en) 1985-06-26 1990-04-17 Cetus Corporation Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation
WO1990003133A1 (en) 1988-09-27 1990-04-05 Sirkka Koistinen Improvement in table constructions
US4902502A (en) 1989-01-23 1990-02-20 Cetus Corporation Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate

Also Published As

Publication number Publication date
NO933028D0 (no) 1993-08-25
BR9303469A (pt) 1994-03-22
IL106750A0 (en) 1993-12-08
KR100295520B1 (ko) 2001-09-17
LV10907A (lv) 1995-12-20
OA09850A (fr) 1994-08-15
LTIP888A (lt) 1994-08-25
ZW11193A1 (en) 1994-03-23
YU56693A (sh) 1997-01-08
SK89893A3 (en) 1994-04-06
CN1211578A (zh) 1999-03-24
CN1183112C (zh) 2005-01-05
CN1155618C (zh) 2004-06-30
RO112730B1 (ro) 1997-12-30
NZ248452A (en) 1995-12-21
JP2859105B2 (ja) 1999-02-17
MW7693A1 (en) 1994-06-08
CA2103829A1 (en) 1994-02-27
FI109765B (fi) 2002-10-15
DK0593868T3 (da) 1999-02-08
UY23635A1 (es) 1994-03-01
LV10907B (en) 1996-04-20
CZ169393A3 (en) 1994-04-13
EE9400151A (et) 1996-02-15
EP0593868A1 (en) 1994-04-27
AU4478093A (en) 1994-03-03
PH30460A (en) 1997-05-28
ES2116376T3 (es) 1998-07-16
MY131445A (en) 2007-08-30
DE69317979T2 (de) 1998-08-20
MX9305146A (es) 1994-03-31
US5382657A (en) 1995-01-17
CA2103829C (en) 2003-04-08
JPH06192300A (ja) 1994-07-12
FI933740A (fi) 1994-02-27
CN1039015C (zh) 1998-07-08
SI9300423A (en) 1994-03-31
CN1088936A (zh) 1994-07-06
KR940003969A (ko) 1994-03-14
HUT67013A (en) 1995-01-30
IS4067A (is) 1994-02-27
HU9302366D0 (en) 1993-11-29
HRP931094A2 (en) 1997-06-30
ATE165102T1 (de) 1998-05-15
AU668742B2 (en) 1996-05-16
BG98067A (en) 1994-12-02
EP0593868B1 (en) 1998-04-15
DE69317979D1 (de) 1998-05-20
PL300194A1 (en) 1994-04-05
CN1173500A (zh) 1998-02-18
NZ264872A (en) 1996-01-26
FI933740A0 (fi) 1993-08-25
ZA936098B (en) 1994-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3174B (en) Polyethylene glycol -interferon conjugates
EP1496076B1 (en) Hydrophilic polymer derivate with y type branch and preparation method of it medical composite comprising above compound
AU2008226823B2 (en) Oligomer-protease inhibitor conjugates
ES2404685T3 (es) Derivados heterobifuncionales de poli(etilenglicol) y métodos para su preparación
PL186949B1 (pl) Fizjologicznie czynny koniugat PEG-IFN-alfa, sposób jego wytwarzania oraz zawierające go kompozycjefarmaceutyczne
US20040106747A1 (en) Polyalkylene glycol acid additives
HU211945A9 (en) Polyethylene glycol protein conjugates
US7829074B2 (en) Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
JP2005514505A (ja) マルチアーム樹枝状および機能的なｐｅｇの調製法および用途
EP1279405A1 (en) Drugs retained in target tissue over long time
CN109589415B (zh) 一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物
US20060014666A1 (en) Targeted hydrophilic polymer, binders with interferon and medical composite comprising above binders
EP2440249A2 (en) Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
CN114668852A (zh) 一种聚乙二醇-多肽和蛋白类药物的结合物
KR100480432B1 (ko) Ｇ-ｃｓｆ와 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
KR100480423B1 (ko) 에리트로포이에틴과 폴리에틸렌글리콜 유도체의 배합체
AU2014200906A1 (en) Oligomer-protease inhibitor conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970825