JP4634145B2 - ペジル化されたvii因子糖形体 - Google Patents
ペジル化されたvii因子糖形体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4634145B2 JP4634145B2 JP2004530894A JP2004530894A JP4634145B2 JP 4634145 B2 JP4634145 B2 JP 4634145B2 JP 2004530894 A JP2004530894 A JP 2004530894A JP 2004530894 A JP2004530894 A JP 2004530894A JP 4634145 B2 JP4634145 B2 JP 4634145B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fvii
- factor vii
- formulation
- factor
- polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *CCCC(N(C(CC1)=*)C1=O)O Chemical compound *CCCC(N(C(CC1)=*)C1=O)O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
Description
本発明は、例えば米国特許第4,784,950(野生型VII因子)に開示されたアミノ酸配列を有するような、ヒトVII因子ポリペプチドを包含する。ここで用いられるように、「VII因子」又は「VII因子ポリペプチド」は、野生型VII因子の他、野生型VII因子と実質的に同じ、又はそれと比較して改良された生物活性を示すVII因子の変異体を包含する。「VII因子」という用語は、未切断(酵素原)形体にあるVII因子ポリペプチドの他に、VIIa因子として命名されるそれぞれの生物活性形体を産するためにタンパク分解性処理されたものを包含するように意図される。典型的には、VII因子は、残基152及び153の間で切断されてVIIa因子を産する。
L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/K337A-FVII, F374Y/V158D-FVII, F374Y/E296V-FVII, F374Y/M298Q-FVII, F374Y/V158T-FVII, F374Y/S314E-FVII, F374Y/L305V-FVII, F374Y/L305V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D-FVII, F374Y/L305V/E296V-FVII, F374Y/L305V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T-FVII, F374Y/L305V/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E-FVII, F374Y/K337A/V158T-FVII, F374Y/K337A/M298Q-FVII, F374Y/K337A/E296V-FVII, F374Y/K337A/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q-FVII, F374Y/V158D/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q-FVII, F374Y/V158T/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E-FVII, F374Y/S314E/M298Q-FVII, F374Y/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158D-FVII, F374Y/L305V/K337A/E296V-FVII, F374Y/L305V/K337A/M298Q-FVII, F374Y/L305V/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/E296V/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/V158T-FVII, F374Y/L305V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/S314E-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158T-FVII, F374Y/K337A/S314E/M298Q-FVII, F374Y/K337A/S314E/E296V-FVII, F374Y/K337A/S314E/V158D-FVII, F374Y/K337A/V158T/M298Q-FVII, F374Y/K337A/V158T/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/E296V-FVII, F374Y/K337A/M298Q/V158D-FVII, F374Y/K337A/E296V/V158D-FVII, F374Y/V158D/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158D/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158D/M298Q/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/E296V-FVII, F374Y/V158T/S314E/M298Q-FVII, F374Y/V158T/M298Q/E296V-FVII, F374Y/E296V/S314E/M298Q-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII, F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII, F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII, F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII, F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII, S52A-VII因子, S60A-VII因子; 及び P11Q/K33E-FVII, T106N-FVII, K143N/N145T-FVII, V253N-FVII, R290N/A292T-FVII, G291N-FVII, R315N/V317T-FVII, K143N/N145T/R315N/V317T-FVII; 233Thrから240Asnまでのアミノ酸配列において、置換、付加又は欠失を有するFVII、304Argから329Cysまでのアミノ酸配列において、置換、付加又は欠失を有するFVII、及び、アミノ酸配列Ile153-Arg223において、置換、付加、又は欠失を有するFVIIを含む。
ここで用いられるように、グリコシル化の「パターン」又は糖形体の「パターン」、「分布」、又は「スペクトル」は、与えられたVII因子ポリペプチド又はVII因子関連ポリペプチドの集団内の、特定のオリゴ糖構造の表示をさす。そのようなパターンの非限定的な例は、オリゴ糖鎖の相対割合が、(i)少なくとも一つのシアル酸残基を有する;(ii)何れかのシアル酸残基を欠く(即ち、電荷が中性);(iii)少なくとも一つの末端ガラクトース残基を有する;(iv)少なくとも一つの末端N-アセチルガラクトサミン残基を有する;(v)少なくとも一つの「キャップされていない」アンテナを有する、即ち、少なくとも一つの末端ガラクトース又はN-アセチルガラクトサミン残基を有する;或いは、(vi)アンテナリー(antennary)N-アセチルグルコサミン残基にα1->3結合した少なくとも一つのフコースを有する。
(i)約94〜100%のオリゴ糖鎖、例えば、約94〜99%、約95〜98%、又は約96〜97%のオリゴ糖鎖が、少なくとも一つのシアル酸残基を含む。異なる態様においては、少なくとも約94%、95%、96%、又は97%のオリゴ糖鎖が、少なくとも一つのシアル酸残基を含む。
(v)約30より少ない、好ましくは約25%より少ないオリゴ糖鎖、例えば、約11〜23%又は約12〜18%のオリゴ糖鎖が、少なくとも一つのキャップされていないアンテナを含む;及び
(vi)少なくとも約2%、好ましくは少なくとも約5%、より好ましくは、少なくとも約10%又は20%;及び最も好ましくは、少なくとも約40%のオリゴ糖鎖が、少なくとも一つの、アンテナリーN-アセチルグルコサミン残基にα1->3結合したフコースを含む(即ち、Man残基にβ1->2,4、又は6結合したN-アセチルグルコサミン残基)。
(i)約94〜100%のオリゴ糖鎖、例えば、約94〜99%、約95〜98%、又は約96〜97%のオリゴ糖鎖が、少なくとも一つのシアル酸残基を具備する。異なる態様において、少なくとも約94%、95%、96%、97%、98%、又は99%のオリゴ糖鎖が、少なくとも一つのシアル酸残基を具備する。
(iii)16%より少ない、好ましくは10%より少ないオリゴ糖鎖、例えば約6〜10%、又は約8〜9%のようなオリゴ糖が、少なくとも一つの末端ガラクトースを具備する;
(iv)約25%より少ない、好ましくは約10%より少ないオリゴ糖鎖、例えば約6〜9%、又は7〜8%のようなオリゴ糖鎖が、少なくとも一つの末端GalNAc残基を具備する;
(v)約30より少ない、好ましくは約25%より少ないオリゴ糖鎖、例えば約11〜23%、又は約12〜18%のようなオリゴ糖鎖が、少なくとも一つのキャップされていないアンテナを具備する;及び、
(vi)少なくとも約2%、好ましくは少なくとも約5%、より好ましくは少なくとも約10%又は20%;及び最も好ましくは少なくとも約40%のオリゴ糖鎖が、アンテナリーNアセチルグルコサミン残基にα1->3結合した少なくとも一つのフコース(即ち、Man残基にβ1->2,4,又は6結合されたN-アセチルグルコサミン残基)を具備する。
ポリペプチドに結合されるポリマー分子は、任意の適切な分子でよく、例えば、天然又は合成のホモポリマー又はヘテロポリマーであり、典型的には、分子量が約300〜100,000 Da、例えば約500〜20,000 Da、又は約500〜15,000 Da、又は2〜15 kDa、又は3〜15 kDa、又は3〜12 kDa、又は約10 kDaの範囲にある。「約」という用語が、ここにおいて分子量と関係して使用される場合、その「約」という語は、与えられたポリマー製剤におけるおよその平均分子量分布を指す。
VII因子製剤の生成方法:VII因子、VII因子変異体、又はVII因子関連ポリペプチドは、グリコシル化されたVII因子又はVII因子関連ポリペプチドを発現する任意の適切な宿主細胞を用いて生産されることができる(即ち、オリゴ糖鎖をポリペプチドのグリコシル化サイトに結合させ得る宿主細胞)。また、VII因子はヒト又は他の種の血漿から単離されてもよい。
(a)VII因子又はVII因子関連ポリペプチドを発現する細胞を、所定の第一セットの培養条件下で培養する;
(b)VII因子又はVII因子関連ポリペプチドを培地から回収して、ポリペプチドを含む製剤を得る;及び
(c)ポリペプチドに結合したオリゴ糖の構造を分析し、糖形体パターンを決定する。
(d1)工程(a)の培養条件を変化させて、所定の第2セットの培養条件にする;
(e1)工程(b)〜(d1)を、所望の糖形体パターンが得られるまで繰り返す;
(f1)VII因子又はVII因子関連ポリペプチドをポリマー分子に、該ポリマー分子が該ポリペプチドのオリゴ糖基に共有結合する条件下において接触させる。
(d2)製剤を化学的に及び/又は酵素的に処理してオリゴ糖構造を変化させる;及び
(e2)工程(b)〜(d2)を、所望の糖形体パターンが得られるまで繰り返す。
本発明を実施する際に用いられるポリマー分子のような種々の化学的部分は、ポリペプチドの化学的合成、又は例えば修飾されたシアル酸のようなもので、ポリペプチドを酵素的に処理することの何れによっても、VII因子ポリペプチド上のオリゴ糖に共有結合されることができる。ポリマー分子は、リンカーを介してオリゴ糖に結合されることもできる。適切なリンカーは、技術者には周知である。その例は、N-(4-アセチルフェニル)マイルミド(mailmide), スクシミジル(succimidyl)エステル活性化マリミド(malimido)誘導体、例えば、商業的に入手可能なスクシミジル(succimidyl)4-マリミドブタノエート(malimidobutanoate), 1,6-ビスマリミドへキサン(bismalimidohexanes)を含むが、これらに限定されない。
本発明の実施において有用な修飾された糖ホスホヌクレオチドは、一般式I及びIIに従って置換されることができる:
−XはS、O、NH、又は原子価結合から独立的に選択されるメンバーである;
−R1、R2、R3、R4及びR5は、H、ポリマー及びポリマーに共有結合したリンカー分子、アシル(アセチル及びヒドロキシアセチルを含む)、及びアルキルから独立的に選択されるメンバーである;
−M+は、Na+、K+、Li+、テトラブチルアンモニウム又は同様のカチオンから選択されるカチオンである。
過ヨウ素酸ナトリウムを用いた糖残基の化学的酸化は、FVII-PEG接合体の調製のための代替方法である。糖の化学的酸化は、一般に複数の反応性アルデヒド基を生成し、それぞれ、PEG-ヒドラジン、PEG-O-ヒドロキシアミン及びPEG-アミンのようなPEG-求核試薬と反応し得る。
ここで用いられるように、「VII因子製剤」は、それらが合成された細胞又は反応培地から分離された、複数のVII因子ポリペプチド、VIIa因子ポリペプチド、又は変異体及び化学的修飾形体を含むVII因子関連ポリペプチドを指す。
組み換え的に生成されたポリペプチドの、それらの起源の細胞からの分離は、当該分野で周知の任意の方法、例えば、接着細胞培養物から所望の生成物を含む細胞培養培地を除去する;遠心分離又はろ過して非接着細胞を取り出す;及びその他であるがこれらに限定されない方法によって達成され得る。
本発明に従った、ポリマー分子に共有結合した所定のオリゴ糖パターンを有するVII因子ポリペプチド及びVII因子関連ポリペプチドの製剤は、基準製剤と比較して改良された機能的性質を示す。改良された機能的性質は、a)例えば貯蔵安定性のような物理的性質;b)例えば生体利用効率及び半減期のような薬物動態学的な性質;及びc)ヒトでの免疫原性を含むが、これらに限定されない。
本発明の製剤は、任意のVII因子応答性症候群、例えば、凝固因子欠損(例えば、血友病A及びB、又は凝固因子XI又はVIIの欠乏)によって引き起こされるもの;血小板減少症又はフォンウィルブランド病によって引き起こされるもの、又は凝固因子阻害剤によって引き起こされるもの、又は任意の原因による過剰出血を含むが、これらに限定されない出血障害のような症候群を治療するために用いられ得る。また該製剤は、手術又は他の外傷に関連して患者に、或いは抗凝固治療を受けている患者に投与されてもよい。
徐放性製剤の例は、ポリペプチド又は接合体を含む固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリクスを含み、このマトリクスは、フィルム又はマイクロカプセルのような適切な形体を有する。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ (2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)),ポリ乳酸,L-グルタミン酸及びエチル-L-グルタメートのコポリマー,分解できない(non-degradable)エチレンビニルアセテート,分解できる(degradable)乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばプロリアーゼ(R)(ProLease)テクノロジー又はルプロン・デポット(R)(Lupron Depot)(乳酸-グリコール酸コポリマー及びロイプロリドアセテート(leuprolide acetate)から構成される注射可能な微粒子)、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸を含む。エチレン-ビニル酢酸及び乳酸-グリコール酸のようなポリマーが、100日間以上のような長期間の分子放出を可能にする一方、ある種のヒドロゲルは短期間でタンパク質を放出する。被包性のポリペプチドが体内に長時間残存する場合、37℃で湿気に曝露される結果として、変性又は凝集する可能性があり、その結果、生物活性の損失及び免疫原性の起こり得る変化が生じる。関与するメカニズムに依存する安定性についての合理的な戦略を工夫することができる。例えば、凝集メカニズムが、チオ-ジスルフィド交換を介した分子間S-S結合形成であることが発見された場合、安定化は、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、水分含量の制御、適切な添加剤の使用、及び、特異的なポリマーマトリクス組成物の開発によって達成され得る。
高シアル含量を有する生成物のグリコペジル化(glycopegylation)
ポリエチレングリコール-CMP-シアル酸(PEG-CMPSA)は、分子量10.000 DaのPEGをシアル酸に共有結合させることによって調製する。
シアル含有媒体を有する生成物のグリコペジル化
ポリエチレングリコール-CMP-シアル酸(PEG-CMPSA)は、分子量10.000 DaのPEGをシアル酸に共有結合させることによって調製する。
ペジル化されたシチジン5’-モノホスホ-シアル酸誘導体(CMP-SA-PEG): N-アセチル-O2-メチル-9-アミノ-9-デオキシ-ノイラミン酸メチルエステル(10 mg, 0.031 mmol, Isecke,R.; Brossmer,R.,Tetrahedron 1994, 50(25), 7445-7460に従って調製)を、水(2 ml)に溶解し、mPEG-SBA (170 mg, 0.03mmol, 5 kDa, Shearwater 2M450H01))を加える。この混合物を、TLCに従って完了するまで環境温度で攪拌する。凍結乾燥して溶媒を除去し、残渣を、メタノールと0.1MのNaOH溶液(5 ml)の1:1の混合物に再溶解する。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、4℃でDowex 50W-X8 (H+)樹脂カラムを通過させ、そして凍結乾燥する。この残渣を水(5 ml)に再び溶解させ、Dowex 50W-X8 (H+)樹脂を加え、TLCに従って完了するまで混合物を攪拌する。
1 mlの0.1 M 酢酸ナトリウムpH 5.5に溶解したFVIIa (1 mg)の、グリカンのレベルを、10 mMの過ヨウ素酸ナトリウムを用いて室温で30分間酸化する。次いで、この溶液を、100 mM の酢酸ナトリウム pH 5.5で透析する。透析後、PEG-C(O)-NHNH2 (mPEG-SBAのヒドラジン分解により調製 (2 mg, 5 kDa, Shearwater 2M450H01))を酸化されたFVIIaと混合し、室温で一晩、穏やかな振盪で反応させる。このように得られたFVIIa-PEG接合体溶液を、100 mMのTris-HClバッファー、pH 7.5 で透析し(10 kDa カットオフの透析膜)、4℃で保存する。
以下のアッセイは、VII因子及びVII因子関連ポリペプチドの生物学的活性、半減期、及び生体利用効率を決定するのに有用である。
<インビトロ加水分解アッセイ>
以下の方法は、VIIa因子の生物活性のアッセイに用いることができる。このアッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)中で行われる。色素生産性基質 D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(S-2288, Chromogenix, Sweden)を、最終濃度1 mMで、0.1 M NaCl, 5 mM CaCl2及び1 mg/mlウシ血清アルブミンを含む50 mM Hepes、pH 7.4中のVIIa因子(最終濃度100 nM)に加える。SpectraMax(TM) 340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)で、405 nmでの吸光度を連続的に測定する。20分のインキュベーションの間に発生した吸光度は、酵素を含まない空のウェルでの吸光度を減算した後、試験及び参照VIIa因子の活性の間の比を算出するのに使用する。
<インビトロタンパク分解アッセイ>
以下の方法は、VIIa因子の生物活性のアッセイに用いることができる。このアッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)中で行われる。0.1 M NaCl, 5 mM CaCl2を含む100 μlの50 mM Hepes, pH 7.4中のVIIa因子(10 nM)及びX因子(0.8 マイクロM)、及び1 mg/mlウシ血清アルブミンを、15分間インキュベートする。次いで、X因子の切断を、0.1 M NaCl, 20 mM EDTA及び1 mg/ml ウシ血清アルブミンを含む50μlの 50 mM Hepes, pH 7.4を添加して停止する。生成したXa因子の量は、色素生産性基質Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(S-2765, Chromogenix, Sweden)を、最終濃度0.5 mMで添加して測定する。405 nmでの吸光度を、SpectraMax(TM) 340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)で連続的に測定する。10分間の間に発生した吸光度は、FVIIaを含まない空のウェルでの吸光度を減算した後、試験及び参照VIIa因子のタンパク分解活性の間の比を算出するのに使用する。
<機能的インビボ半減期の測定>
インビボでの生物学的半減期の測定は、文献に記載されているような多くの方法によって実行される。rFVIIa及びそれらの変異体のインビボ半減期を測定するアッセイの例は、FDA参考文献第96-0597に記載されている。簡単に言うと、FVIIaの凝固活性は、接合体、ポリペプチド又は組成物の投与前、及び投与後24時間の間に採血された血漿で測定する。定常状態での分布の見かけ上の中央値が測定され、半クリアランスが決定される。
<VII因子ポリペプチドの生体利用効率>
生体利用効率は、例えば、以下のイヌモデルで測定されることができる:実験は、4グループに分けられた12匹のビーグル犬において、4本の足の交さ実験として実施される。全ての動物は、塩化ナトリウム(2.92 mg/ml)、塩化カルシウム二水和物(1.47 mg/ml)、マンニトール (30 mg/ml)及びポリソルベート80を含むグリシルグリシンバッファー(pH5.5)中に、約90μg/kgの用量で、試験製剤A及び基準製剤Bを受ける。血液サンプルは、最初の投与から10, 30及び60分、並びに2, 3, 4, 6及び8時間後に採血する。サンプルから血漿を得て、VII因子をELISAで定量化する。
Claims (28)
- 複数のVII因子ポリペプチド又はVII因子関連ポリペプチドを含む製剤であって、前記ポリペプチドは、アスパラギン及び/又はセリン結合オリゴ糖鎖を具備し、該オリゴ糖鎖が少なくとも一つのシアル酸部分を具備し、少なくとも一つの前記シアル酸部分は、少なくとも一つのポリエチレングリコール(PEG)に共有結合していることを特徴とし、
前記VII因子関連ポリペプチドが、そのVIIa因子生物活性が野生型VIIa因子の活性と比較して改変されたか又は減少されたポリペプチドである、製剤。 - 94〜100%の前記オリゴ糖鎖が、少なくとも一つのシアル酸部分を具備する、請求項1に記載の製剤。
- 25%より少ない前記オリゴ糖鎖が少なくとも一つの末端ガラクトース又はN−アセチルガラクトサミン残基を有する、請求項1又は2に記載の製剤。
- 10%より少ない前記オリゴ糖鎖が、少なくとも一つの末端ガラクトース又はN−アセチルガラクトサミン残基を有する、請求項3に記載の製剤。
- 5%より少ない前記オリゴ糖鎖が、少なくとも一つの末端ガラクトース又はN−アセチルガラクトサミン残基を有する、請求項4に記載の製剤。
- 96〜100%の前記オリゴ糖鎖が、少なくとも一つのシアル酸部分を具備する、請求項1〜5の何れかに記載の製剤。
- 98〜100%の前記オリゴ糖鎖が、少なくとも一つのシアル酸部分を具備する、請求項6に記載の製剤。
- アスパラギン結合オリゴ糖鎖が、野生型ヒトFVIIa(配列番号1)のアミノ酸残基Asn-145及びAsn-322に対応する位置に存在する、請求項1〜7の何れか一項に記載の製剤。
- セリン結合オリゴ糖鎖が、野生型ヒトFVIIa(配列番号1)のアミノ酸残基Ser-52及びSer-60に対応する位置に存在する、請求項1〜8の何れか一項に記載の製剤。
- 前記ポリエチレングリコールは、分子量300〜100,000 Daを有するPEGである、請求項1〜9の何れか一項に記載の製剤。
- 前記ポリペプチドは、野生型ヒトVII因子のアミノ酸配列(配列番号1)を有する、請求項1〜10の何れか一項に記載の製剤。
- 前記ポリペプチドは血漿由来のヒトVIIa因子である、請求項1〜11の何れか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載の製剤であって、前記VII因子ポリペプチドが下記からなる群より選択されることを特徴とする製剤:S52A-VII因子、S60A-VII因子、残基290及び291の間をタンパク分解的に切断されたVII因子; 残基315及び316の間をタンパク分解的に切断されたVII因子;酸化されたVII因子、L305V-FVII、L305V/M306D/D309S-FVII、L305I-FVII、L305T-FVII、F374P-FVII、V158T/M298Q-FVII、V158D/E296V/M298Q-FVII、K337A-FVII、M298Q-FVII、V158D/M298Q-FVII、L305V/K337A-FVII、V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII、V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII、K157A-FVII、E296V-FVII、E296V/M298Q-FVII、V158D/E296V-FVII、V158D/M298K-FVII、S336G-FVII;アミノ酸残基が位置290及び/又は291で置換されたVII因子-配列変異体、及びアミノ酸残基が位置315及び/又は316で置換されたVII因子-配列変異体。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載の製剤であって、前記VII因子ポリペプチドが下記から成る群より選択されることを特徴とする製剤:L305V/K337A-FVII、L305V/V158D-FVII、L305V/E296V-FVII、L305V/M298Q-FVII、L305V/V158T-FVII、L305V/K337A/V158T-FVII、L305V/K337A/M298Q-FVII、L305V/K337A/E296V-FVII、L305V/K337A/V158D-FVII、L305V/V158D/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V-FVII、L305V/V158T/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V-FVII、L305V/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、S314E/K316H-FVII、S314E/K316Q-FVII、S314E/L305V-FVII、S314E/K337A-FVII、S314E/V158D-FVII、S314E/E296V-FVII、S314E/M298Q-FVII、S314E/V158T-FVII、K316H/L305V-FVII、K316H/K337A-FVII、K316H/V158D-FVII、K316H/E296V-FVII、K316H/M298Q-FVII、K316H/V158T-FVII、K316Q/L305V-FVII、K316Q/K337A-FVII、K316Q/V158D-FVII、K316Q/E296V-FVII、K316Q/M298Q-FVII、K316Q/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D-FVII、S314E/L305V/E296V-FVII、S314E/L305V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/K337A/E296V-FVII、S314E/L305V/K337A/V158D-FVII、S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V-FVII、S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V-FVII、S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316H/L305V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D-FVII、K316H/L305V/E296V-FVII、K316H/L305V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/K337A/E296V-FVII、K316H/L305V/K337A/V158D-FVII、K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V-FVII、K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V-FVII、K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316Q/L305V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D-FVII、K316Q/L305V/E296V-FVII、K316Q/L305V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII、K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII、K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII、K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII、K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、F374Y/K337A-FVII、F374Y/V158D-FVII、F374Y/E296V-FVII、F374Y/M298Q-FVII、F374Y/V158T-FVII、F374Y/S314E-FVII、F374Y/L305V-FVII、F374Y/L305V/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158D-FVII、F374Y/L305V/E296V-FVII、F374Y/L305V/M298Q-FVII、F374Y/L305V/V158T-FVII、F374Y/L305V/S314E-FVII、F374Y/K337A/S314E-FVII、F374Y/K337A/V158T-FVII、F374Y/K337A/M298Q-FVII、F374Y/K337A/E296V-FVII、F374Y/K337A/V158D-FVII、F374Y/V158D/S314E-FVII、F374Y/V158D/M298Q-FVII、F374Y/V158D/E296V-FVII、F374Y/V158T/S314E-FVII、F374Y/V158T/M298Q-FVII、F374Y/V158T/E296V-FVII、F374Y/E296V/S314E-FVII、F374Y/S314E/M298Q-FVII、F374Y/E296V/M298Q-FVII、F374Y/L305V/K337A/V158D-FVII、F374Y/L305V/K337A/E296V-FVII、F374Y/L305V/K337A/M298Q-FVII、F374Y/L305V/K337A/V158T-FVII、F374Y/L305V/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V-FVII、F374Y/L305V/V158D/M298Q-FVII、F374Y/L305V/V158D/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q-FVII、F374Y/L305V/E296V/V158T-FVII、F374Y/L305V/E296V/S314E-FVII、F374Y/L305V/M298Q/V158T-FVII、F374Y/L305V/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158T/S314E-FVII、F374Y/K337A/S314E/V158T-FVII、F374Y/K337A/S314E/M298Q-FVII、F374Y/K337A/S314E/E296V-FVII、F374Y/K337A/S314E/V158D-FVII、F374Y/K337A/V158T/M298Q-FVII、F374Y/K337A/V158T/E296V-FVII、F374Y/K337A/M298Q/E296V-FVII、F374Y/K337A/M298Q/V158D-FVII、F374Y/K337A/E296V/V158D-FVII、F374Y/V158D/S314E/M298Q-FVII、F374Y/V158D/S314E/E296V-FVII、F374Y/V158D/M298Q/E296V-FVII、F374Y/V158T/S314E/E296V-FVII、F374Y/V158T/S314E/M298Q-FVII、F374Y/V158T/M298Q/E296V-FVII、F374Y/E296V/S314E/M298Q-FVII、F374Y/L305V/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/K337A/S314E-FVII、F374Y/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/S314E-FVII、F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、F374Y/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/K337A/S314E-FVII、F374Y/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158D/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII、F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII、F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII、F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII、F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII、S52A-VII因子、S60A-VII因子;及びP11Q/K33E-FVII、T106N-FVII、K143N/N145T-FVII、V253N-FVII、R290N/A292T-FVII、G291N-FVII、R315N/V317T-FVII、K143N/N145T/R315N/V317T-FVII;アミノ酸配列233Thr〜240Asnにおいて置換、付加又は欠失を有するFVII、アミノ酸配列304Arg〜329Cysにおいて置換、付加又は欠失を有するFVII、及び、アミノ酸配列Ile153〜Arg223において置換、付加又は欠失を有するFVII。
- 前記VII因子関連ポリペプチドは、R152E-VII因子、S344A-VII因子、FFR-VII因子、及び、Glaドメインを欠いたVIIa因子から成る群から選択される、請求項1〜12の何れか一項に記載の製剤。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載の製剤であって、前記VII因子関連ポリペプチドは、本明細書に記載された通りの凝固アッセイ、タンパク分解アッセイ、又はTF結合アッセイの一以上で試験したとき、同じ細胞型で生成された野生型VIIa因子の比活性の、少なくとも25%を示す製剤。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載の製剤であって、前記VII因子関連ポリペプチドは、本明細書に記載された通りの凝固アッセイ、タンパク分解アッセイ、又はTF結合アッセイの一以上で試験したとき、同じ細胞型で生成された野生型VIIa因子の比活性の、25%より小さい比活性を示す製剤。
- 請求項1〜17の何れか一項に記載の製剤であって、前記製剤は、基準製剤の生体利用効率の少なくとも110%の生体利用効率を示す製剤。
- 請求項1〜18の何れか一項に記載の製剤であって、前記製剤は、基準製剤の半減期の少なくとも125%の血清半減期を示す製剤。
- 請求項1〜19の製剤を調製するための方法であって、前記方法は、前記ポリペプチドをポリエチレングリコール分子と接触させて、少なくとも一つのポリエチレングリコール分子を、前記ポリペプチドの少なくとも一つのシアル酸部分に共有結合させることを含む方法。
- 請求項1〜19の何れかで定義された製剤及び薬学的に許容される担体又はアジュバンドを含む医薬製剤。
- VII因子応答性症候群の治療のための薬剤を調製するための、請求項1〜19の何れかで定義されたVII因子ポリペプチド又はVII因子関連ポリペプチドを含む製剤の使用。
- 請求項22で定義された使用であって、前記症候群は、血友病A、血友病B、XI因子欠乏症、VII因子欠乏症、血小板減少症、フォンウィルブランド病、凝固因子阻害剤の存在、手術、外傷、並びに、希釈的な凝固障害, 頭蓋内出血、幹細胞移植、上消化管出血、及び肝臓疾患を含む抗凝固療法からなる群から選択される使用。
- 望ましくない出血を予防するための薬剤を調製するための、請求項1〜19の何れかで定義されたVII因子ポリペプチド又はVII因子関連ポリペプチドを含む製剤の使用。
- 望ましくない血液凝固を予防するための薬剤を調製するための、請求項1〜19の何れかで定義されたVII因子ポリペプチド又はVII因子関連ポリペプチドを含む製剤の使用。
- 請求項25で定義された使用であって、前記望ましくない血液凝固は、血管形成、深部静脈血栓、肺塞栓症、脳卒中、播種性血管内血液凝固(DIC)、グラム陰性内毒血症に付随する肺及び腎におけるフィブリン析出、及び心筋梗塞からなる群から選択される状態に関連する使用。
- 組織因子が媒介する反応を予防するための薬剤を調製するための、請求項1〜19の何れかで定義されたVII因子ポリペプチド又はVII因子関連ポリペプチドを含む製剤の使用。
- 請求項27で定義された使用であって、前記組織因子が媒介する反応は、全身性炎症反応症候群(SIRS)、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、多臓器不全(MOF)、溶血尿毒症症候群(HUS)、及び血小板減少性血栓性紫斑病(TTP)からなる群から選択される状態に関連するものである使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200200964 | 2002-06-21 | ||
US39477802P | 2002-07-01 | 2002-07-01 | |
PCT/DK2003/000420 WO2004000366A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-06-20 | Pegylated factor vii glycoforms |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006513142A JP2006513142A (ja) | 2006-04-20 |
JP4634145B2 true JP4634145B2 (ja) | 2011-02-16 |
Family
ID=44256861
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004530894A Expired - Fee Related JP4634145B2 (ja) | 2002-06-21 | 2003-06-20 | ペジル化されたvii因子糖形体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1517710B1 (ja) |
JP (1) | JP4634145B2 (ja) |
KR (1) | KR101186140B1 (ja) |
CN (2) | CN101301475B (ja) |
AT (1) | ATE503498T1 (ja) |
AU (1) | AU2003240439B2 (ja) |
BR (1) | BR0311978A (ja) |
CA (1) | CA2490360A1 (ja) |
DK (1) | DK1517710T3 (ja) |
ES (1) | ES2363205T3 (ja) |
PL (1) | PL211175B1 (ja) |
PT (1) | PT1517710E (ja) |
RU (1) | RU2362807C2 (ja) |
UA (1) | UA86744C2 (ja) |
WO (1) | WO2004000366A1 (ja) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7786070B2 (en) | 1997-09-10 | 2010-08-31 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Subcutaneous administration of coagulation factor VII |
US7157277B2 (en) | 2001-11-28 | 2007-01-02 | Neose Technologies, Inc. | Factor VIII remodeling and glycoconjugation of Factor VIII |
NZ532027A (en) * | 2001-10-10 | 2008-09-26 | Neose Technologies Inc | Remodeling and glycoconjugation of peptides |
US7173003B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-02-06 | Neose Technologies, Inc. | Granulocyte colony stimulating factor: remodeling and glycoconjugation of G-CSF |
US7214660B2 (en) | 2001-10-10 | 2007-05-08 | Neose Technologies, Inc. | Erythropoietin: remodeling and glycoconjugation of erythropoietin |
KR20060003862A (ko) | 2003-03-14 | 2006-01-11 | 네오스 테크놀로지스, 인크. | 수용성분기폴리머 및 그 접합체 |
WO2006127896A2 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor ix |
US20070026485A1 (en) | 2003-04-09 | 2007-02-01 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
US8791070B2 (en) | 2003-04-09 | 2014-07-29 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated factor IX |
WO2005012484A2 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Neose Technologies, Inc. | Antibody-toxin conjugates |
US20080305992A1 (en) | 2003-11-24 | 2008-12-11 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated erythropoietin |
US8633157B2 (en) | 2003-11-24 | 2014-01-21 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated erythropoietin |
US20060040856A1 (en) | 2003-12-03 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor IX |
KR101439880B1 (ko) | 2004-01-08 | 2014-09-12 | 라티오팜 게엠베하 | 펩티드의 오-결합형 글리코실화 |
EP1708755B1 (en) * | 2004-01-21 | 2012-03-21 | Novo Nordisk Health Care AG | Transglutaminase mediated conjugation of peptides |
ATE455861T1 (de) | 2004-05-04 | 2010-02-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | O-verknüpfte glykoformen von faktor vii und verfahren zu deren herstellung |
WO2005123916A2 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Glycosylation-disrupted factor vii variants |
EP1771066A2 (en) | 2004-07-13 | 2007-04-11 | Neose Technologies, Inc. | Branched peg remodeling and glycosylation of glucagon-like peptide-1 glp-1 |
US8268967B2 (en) | 2004-09-10 | 2012-09-18 | Novo Nordisk A/S | Glycopegylated interferon α |
JP2008514215A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 改変タンパク質 |
ES2572779T3 (es) | 2004-10-29 | 2016-06-02 | Ratiopharm Gmbh | Remodelación y glucopegilación del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) |
JP2008526864A (ja) * | 2005-01-06 | 2008-07-24 | ネオス テクノロジーズ インコーポレイテッド | 糖断片を用いる糖結合 |
ES2449195T3 (es) | 2005-01-10 | 2014-03-18 | Ratiopharm Gmbh | Factor estimulante de colonias de granulocitos glicopegilado |
EP2386571B1 (en) | 2005-04-08 | 2016-06-01 | ratiopharm GmbH | Compositions and methods for the preparation of protease resistant human growth hormone glycosylation mutants |
US20070105755A1 (en) | 2005-10-26 | 2007-05-10 | Neose Technologies, Inc. | One pot desialylation and glycopegylation of therapeutic peptides |
JP2009506096A (ja) | 2005-08-30 | 2009-02-12 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アーゲー | ペグ化成長ホルモンの液状調製物 |
US20090048440A1 (en) | 2005-11-03 | 2009-02-19 | Neose Technologies, Inc. | Nucleotide Sugar Purification Using Membranes |
WO2007066775A1 (ja) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Kaneka Corporation | 外来性遺伝子由来のタンパク質がGla残基を含むトランスジェニック鳥類及びその作製法 |
JP5280001B2 (ja) * | 2005-12-08 | 2013-09-04 | 株式会社カネカ | 外来性遺伝子由来のタンパク質がGla残基を含むトランスジェニック鳥類及びその作製法 |
JP2009538338A (ja) | 2006-05-22 | 2009-11-05 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | 治療用、農業用及び食品添加用化合物のポリマー複合体の調製 |
CN101495155A (zh) | 2006-07-07 | 2009-07-29 | 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 | 新的蛋白结合物及其制备方法 |
US9187532B2 (en) | 2006-07-21 | 2015-11-17 | Novo Nordisk A/S | Glycosylation of peptides via O-linked glycosylation sequences |
FR2904558B1 (fr) * | 2006-08-01 | 2008-10-17 | Lab Francais Du Fractionnement | "composition de facteur vii recombinant ou transgenique, presentant majoritairement des formes glycanniques biantennees, bisialylees et non fucosylees" |
EP2059527B1 (en) * | 2006-09-01 | 2014-12-03 | Novo Nordisk Health Care AG | Modified glycoproteins |
CN101535339B (zh) * | 2006-09-01 | 2014-11-12 | 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 | 改性糖蛋白 |
EP2054521A4 (en) | 2006-10-03 | 2012-12-19 | Novo Nordisk As | METHODS OF PURIFYING CONJUGATES OF POLYPEPTIDES |
JP5457185B2 (ja) * | 2006-10-04 | 2014-04-02 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | グリセロール連結のpeg化された糖および糖ペプチド |
BRPI0720282B8 (pt) * | 2006-12-15 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | construção proteica, composição farmacêutica, e, kit |
EP2099475B1 (en) * | 2007-01-03 | 2016-08-24 | Novo Nordisk Health Care AG | Subcutaneous administration of coagulation factor viia-related polypeptides |
CA2682897C (en) | 2007-04-03 | 2016-11-22 | Biogenerix Ag | Methods of treatment using glycopegylated g-csf |
CN104887620A (zh) | 2007-05-02 | 2015-09-09 | 诺沃—诺迪斯克保健股份有限公司 | 包括芳香族防腐剂和抗氧化剂的高浓度因子vii多肽制剂 |
CN101778859B (zh) | 2007-06-12 | 2014-03-26 | 诺和诺德公司 | 改良的用于生产核苷酸糖的方法 |
EP2014299A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-14 | Novo Nordisk A/S | Subcutaneous administration of coagulation factor VII |
US8207112B2 (en) | 2007-08-29 | 2012-06-26 | Biogenerix Ag | Liquid formulation of G-CSF conjugate |
US11197916B2 (en) | 2007-12-28 | 2021-12-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Lyophilized recombinant VWF formulations |
NZ586383A (en) | 2007-12-28 | 2012-11-30 | Baxter Int | Recombinant vwf formulations |
US20130189239A1 (en) | 2008-02-27 | 2013-07-25 | Novo Nordisk A/S | Conjugated Factor VIII Molecules |
TWI465247B (zh) | 2008-04-11 | 2014-12-21 | Catalyst Biosciences Inc | 經修飾的因子vii多肽和其用途 |
WO2009141418A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Novo Nordisk A/S | Formulations of peg-functionalised serine proteases with high concentrations of an aromatic preservative |
WO2010045568A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Baxter International Inc. | Modified blood factors comprising a low degree of water soluble polymer |
BRPI0919693A2 (pt) | 2008-10-21 | 2020-08-11 | Baxter Healthcare S.A | formulação farmacêutica estável liofilizada |
US9241896B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-01-26 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Methods and formulations for treating sialic acid deficiencies |
RU2744370C2 (ru) | 2009-07-27 | 2021-03-05 | Баксалта Инкорпорейтед | Конъюгаты белков свертывания крови |
US8809501B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-19 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
ES2597954T3 (es) | 2009-07-27 | 2017-01-24 | Baxalta GmbH | Conjugados de proteína de la coagulación sanguínea |
US8642737B2 (en) | 2010-07-26 | 2014-02-04 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
EP2459226B1 (en) | 2009-07-27 | 2016-06-29 | Lipoxen Technologies Limited | Glycopolysialylation of proteins other than blood coagulation proteins |
JP5826772B2 (ja) | 2010-02-16 | 2015-12-02 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | コンジュゲートタンパク質 |
GB201007356D0 (en) * | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Leverton Licence Holdings Ltd | Conjugated factor VIIa |
EP2593109A4 (en) | 2010-07-13 | 2014-01-08 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc | METHOD AND FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF SIALIC ACID DEFICIENCIES |
PL2625262T3 (pl) | 2010-10-05 | 2016-05-31 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Sposób wytwarzania białka |
ES2800983T3 (es) | 2010-12-22 | 2021-01-07 | Baxalta GmbH | Materiales y métodos para conjugar un derivado de ácido graso soluble en agua con una proteína |
CA2849114C (en) | 2011-10-24 | 2020-12-15 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Sialic acid analogs |
EP2838566A2 (en) * | 2012-04-16 | 2015-02-25 | Cantab Biopharmaceuticals Patents Limited | Optimised subcutaneous therapeutic agents |
TW201720803A (zh) | 2015-09-14 | 2017-06-16 | 超基因克斯製藥公司 | 唾液酸或其鹽或溶劑合物之晶型 |
US20210069306A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-03-11 | Catalyst Biosciences, Inc. | Modified factor vii polypeptides for subcutaneous administration and on-demand treatment |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4456591A (en) | 1981-06-25 | 1984-06-26 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for activating factor VII |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
GB8430252D0 (en) | 1984-11-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Compounds |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
JP2524586B2 (ja) | 1985-06-26 | 1996-08-14 | シタス コーポレイション | ポリマ−接合を利用する医薬組成物用蛋白質の可溶化 |
US4975282A (en) | 1985-06-26 | 1990-12-04 | The Liposome Company, Inc. | Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies |
US5272066A (en) | 1986-03-07 | 1993-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthetic method for enhancing glycoprotein stability |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US4847325A (en) | 1988-01-20 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | Conjugation of polymer to colony stimulating factor-1 |
GB8824591D0 (en) | 1988-10-20 | 1988-11-23 | Royal Free Hosp School Med | Fractionation process |
DE68925966T2 (de) | 1988-12-22 | 1996-08-29 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US4902502A (en) | 1989-01-23 | 1990-02-20 | Cetus Corporation | Preparation of a polymer/interleukin-2 conjugate |
US5122614A (en) | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
HUT64022A (en) | 1989-04-19 | 1993-11-29 | Enzon Inc | Process for producing active polyalkileneoxide carbonates for the modification of polypeptides |
EP0400472B1 (en) | 1989-05-27 | 1996-04-03 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Process for preparing polyethylene glycol derivatives and modified protein. |
US5580560A (en) | 1989-11-13 | 1996-12-03 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII/VIIa |
US5219564A (en) | 1990-07-06 | 1993-06-15 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
US5492821A (en) | 1990-11-14 | 1996-02-20 | Cargill, Inc. | Stabilized polyacrylic saccharide protein conjugates |
US5997864A (en) | 1995-06-07 | 1999-12-07 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
WO1992016555A1 (en) | 1991-03-18 | 1992-10-01 | Enzon, Inc. | Hydrazine containing conjugates of polypeptides and glycopolypeptides with polymers |
US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
US5212075A (en) | 1991-04-15 | 1993-05-18 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for introducing effectors to pathogens and cells |
US5281698A (en) | 1991-07-23 | 1994-01-25 | Cetus Oncology Corporation | Preparation of an activated polymer ester for protein conjugation |
ZA933926B (en) | 1992-06-17 | 1994-01-03 | Amgen Inc | Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjuction with blomolecules |
AU5006993A (en) | 1992-08-21 | 1994-03-15 | Enzon, Inc. | Novel attachment of polyalkylene oxides to bio-effecting substances |
US5382657A (en) | 1992-08-26 | 1995-01-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Peg-interferon conjugates |
NZ250375A (en) | 1992-12-09 | 1995-07-26 | Ortho Pharma Corp | Peg hydrazone and peg oxime linkage forming reagents and protein derivatives |
US5298643A (en) | 1992-12-22 | 1994-03-29 | Enzon, Inc. | Aryl imidate activated polyalkylene oxides |
US5349001A (en) | 1993-01-19 | 1994-09-20 | Enzon, Inc. | Cyclic imide thione activated polyalkylene oxides |
US5321095A (en) | 1993-02-02 | 1994-06-14 | Enzon, Inc. | Azlactone activated polyalkylene oxides |
IL104734A0 (en) | 1993-02-15 | 1993-06-10 | Univ Bar Ilan | Bioactive conjugates of cellulose with amino compounds |
US5374541A (en) | 1993-05-04 | 1994-12-20 | The Scripps Research Institute | Combined use of β-galactosidase and sialyltransferase coupled with in situ regeneration of CMP-sialic acid for one pot synthesis of oligosaccharides |
WO1994028024A1 (en) | 1993-06-01 | 1994-12-08 | Enzon, Inc. | Carbohydrate-modified polymer conjugates with erythropoietic activity |
WO1995000162A1 (en) | 1993-06-21 | 1995-01-05 | Enzon, Inc. | Site specific synthesis of conjugated peptides |
GB9317618D0 (en) | 1993-08-24 | 1993-10-06 | Royal Free Hosp School Med | Polymer modifications |
US5919455A (en) | 1993-10-27 | 1999-07-06 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
PT730470E (pt) | 1993-11-10 | 2002-08-30 | Enzon Inc | Conjugados melhorados de interferao-polimero |
US5951974A (en) | 1993-11-10 | 1999-09-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates |
US5446090A (en) | 1993-11-12 | 1995-08-29 | Shearwater Polymers, Inc. | Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules |
US5473034A (en) | 1994-03-18 | 1995-12-05 | Hyogo Prefectural Government | Method for producing protein-synthetic polymer conjugate and said conjugate produced thereby |
US5629384A (en) | 1994-05-17 | 1997-05-13 | Consiglio Nazionale Delle Ricerche | Polymers of N-acryloylmorpholine activated at one end and conjugates with bioactive materials and surfaces |
WO1995033490A1 (en) | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Enzon, Inc. | Method of solubilizing substantially water insoluble materials |
US5730990A (en) | 1994-06-24 | 1998-03-24 | Enzon, Inc. | Non-antigenic amine derived polymers and polymer conjugates |
US5650234A (en) | 1994-09-09 | 1997-07-22 | Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. | Electrophilic polyethylene oxides for the modification of polysaccharides, polypeptides (proteins) and surfaces |
WO1996041813A2 (en) | 1994-11-09 | 1996-12-27 | Offord Robin E | Functionalized polymers for site-specific attachment |
US5738846A (en) | 1994-11-10 | 1998-04-14 | Enzon, Inc. | Interferon polymer conjugates and process for preparing the same |
US5932462A (en) | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
AU5893696A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Novo Nordisk A/S | Modification of polypeptides |
US5672662A (en) | 1995-07-07 | 1997-09-30 | Shearwater Polymers, Inc. | Poly(ethylene glycol) and related polymers monosubstituted with propionic or butanoic acids and functional derivatives thereof for biotechnical applications |
US5747639A (en) | 1996-03-06 | 1998-05-05 | Amgen Boulder Inc. | Use of hydrophobic interaction chromatography to purify polyethylene glycols |
TW517067B (en) | 1996-05-31 | 2003-01-11 | Hoffmann La Roche | Interferon conjugates |
CA2262994A1 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Polypeptides having a single covalently bound n-terminal water-soluble polymer |
WO1998031826A1 (en) | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Cytel Corporation | Practical in vitro sialylation of recombinant glycoproteins |
ATE200030T1 (de) * | 1997-01-29 | 2001-04-15 | Polymasc Pharmaceuticals Plc | Pegylationsverfahren |
AU7266898A (en) | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
ATE469166T1 (de) | 1997-06-06 | 2010-06-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Chemisch modifizierte polypeptide |
US5981709A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-09 | Enzon, Inc. | α-interferon-polymer-conjugates having enhanced biological activity and methods of preparing the same |
US5985263A (en) | 1997-12-19 | 1999-11-16 | Enzon, Inc. | Substantially pure histidine-linked protein polymer conjugates |
DE60138364D1 (de) * | 2000-02-11 | 2009-05-28 | Bayer Healthcare Llc | Gerinnungsfaktor vii oder viia konjugate |
EP1282693B1 (en) | 2000-05-03 | 2010-10-20 | Novo Nordisk Health Care AG | Human coagulation factor vii variants |
US6423826B1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-07-23 | Regents Of The University Of Minnesota | High molecular weight derivatives of vitamin K-dependent polypeptides |
HUP0301246A3 (en) | 2000-09-13 | 2005-12-28 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Human coagulation factor vii variants |
BR0114374A (pt) | 2000-10-02 | 2003-12-30 | Novo Nordisk As | Preparação compreendendo uma pluralidade de polipeptìdeos de fator vii, métodos para a determinação do padrão de glicoforma de fator vii e de polipeptìdeos relacionados com fator vii, e para a produção da dita preparação, formulação farmacêutica, métodos para o tratamento de uma sìndrome responsiva a fator vii, para a prevenção de sangramento indesejado, para a prevenção de coagulação sanguìnea indesejada, e para prevenção de reações mediadas por fator de tecido, e, uso da preparação |
EP1373493B1 (en) | 2001-03-22 | 2013-07-31 | Novo Nordisk Health Care AG | Coagulation factor vii derivative |
ATE532858T1 (de) | 2001-09-27 | 2011-11-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Menschliche gerinnungsfaktor-vii-polypeptide |
JP2005512524A (ja) | 2001-11-02 | 2005-05-12 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | ヒト凝固第vii因子ポリペプチド |
-
2003
- 2003-06-20 DK DK03729912.0T patent/DK1517710T3/da active
- 2003-06-20 CA CA002490360A patent/CA2490360A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-20 CN CN2008100094681A patent/CN101301475B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-20 KR KR1020047020875A patent/KR101186140B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-06-20 PT PT03729912T patent/PT1517710E/pt unknown
- 2003-06-20 BR BR0311978-5A patent/BR0311978A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-20 EP EP03729912A patent/EP1517710B1/en not_active Revoked
- 2003-06-20 PL PL374318A patent/PL211175B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-06-20 AT AT03729912T patent/ATE503498T1/de active
- 2003-06-20 AU AU2003240439A patent/AU2003240439B2/en not_active Ceased
- 2003-06-20 WO PCT/DK2003/000420 patent/WO2004000366A1/en active Application Filing
- 2003-06-20 CN CNA038174170A patent/CN1671420A/zh active Pending
- 2003-06-20 UA UA20041210113A patent/UA86744C2/ru unknown
- 2003-06-20 JP JP2004530894A patent/JP4634145B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-20 RU RU2005101348/13A patent/RU2362807C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-20 ES ES03729912T patent/ES2363205T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL374318A1 (en) | 2005-10-17 |
EP1517710A1 (en) | 2005-03-30 |
EP1517710B1 (en) | 2011-03-30 |
KR101186140B1 (ko) | 2012-09-27 |
KR20050016612A (ko) | 2005-02-21 |
CN1671420A (zh) | 2005-09-21 |
ATE503498T1 (de) | 2011-04-15 |
UA86744C2 (en) | 2009-05-25 |
CN101301475A (zh) | 2008-11-12 |
PT1517710E (pt) | 2011-07-08 |
PL211175B1 (pl) | 2012-04-30 |
DK1517710T3 (da) | 2011-07-18 |
RU2005101348A (ru) | 2005-08-27 |
AU2003240439A1 (en) | 2004-01-06 |
ES2363205T3 (es) | 2011-07-26 |
JP2006513142A (ja) | 2006-04-20 |
WO2004000366A1 (en) | 2003-12-31 |
CA2490360A1 (en) | 2003-12-31 |
AU2003240439B2 (en) | 2009-05-21 |
BR0311978A (pt) | 2005-03-22 |
RU2362807C2 (ru) | 2009-07-27 |
CN101301475B (zh) | 2012-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4634145B2 (ja) | ペジル化されたvii因子糖形体 | |
US8053410B2 (en) | Pegylated factor VII glycoforms | |
US10844110B2 (en) | O-linked glycoforms of polypeptides and method to manufacture them | |
KR100861470B1 (ko) | 인자 ⅶ 글리코형 | |
US20100028939A1 (en) | Use of Galactose Oxidase for Selective Chemical Conjugation of Protractor Molecules to Proteins of Therapeutic Interest | |
US20070037966A1 (en) | Hydrophobic interaction chromatography purification of factor VII polypeptides | |
ZA200600539B (en) | Factor vii or vlla gla domain variants | |
EP1653996A2 (en) | Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest | |
US10179905B2 (en) | Factor VII conjugates | |
US20150225711A1 (en) | Factor VII Conjugates |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090728 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091023 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091030 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100302 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100524 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100531 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100902 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101019 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101118 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131126 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |