JP6429771B2 - c−Metに結合する抗原結合タンパク質 - Google Patents
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Description
本発明は、抗c−Met抗体に関係するまたは抗c−Met抗体から誘導される組成物および方法を提供する。より具体的には、本発明は、c−Metに結合するヒト抗体、当該抗体のc−Met結合フラグメントおよび誘導体、および当該フラグメントを含むC−Met結合ポリペプチドを提供する。さらには、本発明は、当該抗体、抗体フラグメントおよび誘導体ならびにポリペプチドをコードする核酸、当該ポリヌクレオチドを含む細胞、当該抗体、抗体フラグメントおよび誘導体ならびにポリペプチドを製造する方法、および、様々な炎症性障害および様々な癌を含むC−Met関連障害または状態を有する患者を処置または診断する方法を含む、当該抗体、抗体フラグメントおよび誘導体ならびにポリペプチドを使用する方法を提供する。
HGFは、数種の細胞型に対して分裂促進性活性、運動源性活性および形態形成活性を有する間葉由来多指向性因子である。HGF作用は、特異的なチロシンキナーゼであるc−Metによって媒介され、異常なHGFおよびc−Met発現は、様々な腫瘍でしばしば観察される(Maulik et al., Cytokine & Growth Factor Reviews (2002), 13:41-59; Danilkovitch-Miagkova & Zbar, J. Clin. Invest. (2002), 109(7):863-867)。HGF/c−Metシグナル伝達経路の制御は、腫瘍の進行および転移に関与している(Trusolino & Comoglio, Nature Rev. (2002), 2:289-300)。
本発明は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、少なくとも10−6Mの結合親和性でc−Metエピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体を提供する。
ここで、該完全ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し;
ここで、該完全ヒト抗体Fabフラグメントは、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し;
ここで、該一本鎖ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する方法を提供する。
本発明は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、10−6M以下の結合親和性でc−Metエピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体を提供する。
ここで、該完全ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し;
ここで、該完全ヒト抗体Fabフラグメントは、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し;
ここで、該一本鎖ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、方法を提供する。
或る態様において、本発明の結合ポリペプチドは、さらに、翻訳後修飾を含み得る。翻訳後タンパク質修飾の例は、リン酸化、アセチル化、メチル化、ADPリボース化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、SUMO化、ビオチン化またはポリペプチド側鎖または疎水性基の付加を含む。結果として、修飾された可溶性ポリペプチドは、非アミノ酸要素、例えば脂質、多糖または単糖、およびホスフェートを含み得る。グリコシル化の好ましい形態は、1個以上のシアル酸部分をポリペプチドにコンジュゲートするシアリル化である。シアル酸部分は、溶解度および血清半減期を改善する一方、可能性のあるタンパク質の免疫原性を減少させる。Raju et al. Biochemistry. 2001 31; 40(30):8868-76を参照のこと。
本発明は、c−Met生物学的活性の阻害に応答する状態を処置するまたは前駆状態を予防する方法を特徴とする。好ましい例は、炎症または細胞過剰増殖によって特徴付けられる状態である。投与方法および投与量は、具体的なポリペプチドのタイプおよび処置される具体的な状態に依存して変化するが、当業者によって容易に決定できる。一般的に、規制当局は、治療剤として用いられるタンパク質剤が、許容されるほど低いレベルのパイロジェンを有するように製剤化されることを要求する。それゆえ、治療用製剤は、一般的に、実質的にパイロジェンを含まないか、または、適切な規制当局(例えばFDA)によって定められた許容レベル未満のパイロジェンしか含まない点で他の製剤と区別される。
本明細書に記載されたc−Met結合タンパク質およびその関連変異体は、幾つかの治療適用および診断適用に有用である。これらは、c−Metへの結合に競合するまたはそれをブロックすることによるc−Metの生物学的活性の阻害、および、細胞、好ましくはc−Metを発現する細胞への細胞傷害性部分または造影部分の送達を含む。これらの分子の小さいサイズおよび安定な構造は、薬物の製造、急速な排出が望ましいある適用において身体からの迅速な排出、または、当該性質を有する分子を使用する適切なまたは改善された新規送達系への製剤化に関して、特に有益であり得る。
抗原結合タンパク質(例えば、抗体、抗体フラグメント、抗体誘導体、抗体ムテインおよび抗体変異体)は、c−Met(好ましくはヒトc−Met)に結合するポリペプチドである。抗原結合タンパク質は、c−Metの生物学的活性を阻害する抗原結合タンパク質を含む。
一つの局面において、本発明は、対象を処置する方法を提供する。本方法は、例えば、対象に対して、一般的に健康に良い効果を有し得る、例えば対象の余命を延長し得る。あるいは、本方法は、疾患、状態または病気(“状態”)を、例えば、処置、予防、治療、軽減または改善(“処置”)できる。処置される状態は、c−Metの不適切な発現または活性によって特徴付けられる状態である。幾つかのこのような状態において、発現または活性レベルは高すぎ、その処置は、本明細書で記載されたc−Metアンタゴニストを投与することを含む。該障害または状態は、癌関連である。特に、これらの癌は、肺癌、卵巣癌、結腸癌および様々な骨髄腫を含むが、これらに限定されない。
本開示の抗原結合タンパク質で処置または予防できる具体的な医学的状態および疾患は、様々な癌を含む。
本明細書で提供される特定の方法は、c−Met結合抗原結合タンパク質を対象に投与し、それによって、特定の状態に役割を果たすc−Met誘発生物学的応答を低下させることを含む。特定の態様において、本発明の方法は、例えば対象への投与によって、またはエクスビボ法で、内在性c−Metとc−Met結合抗原結合タンパク質を接触させることを含む。
他の局面において、本発明は、c−Met阻害抗原結合タンパク質および1種以上の他の処置を有する対象を処置する方法を提供する。一つの態様において、当該併用療法は、例えば腫瘍の複数部位または分子標的を攻撃するによって、相乗効果または相加効果を達成する。本発明と関連して使用できる併用療法のタイプは、1つの疾患関連経路の複数節、標的細胞の多くの経路、および標的組織内の多くの細胞タイプの阻害または活性化(適するならば)を含む。
この実施例は、Genetech 5D5(Met Mabに由来)のIgG形態およびFab形態と比較した、IgG形態(図3a)およびFab形態(図3b)の抗c−Met抗体によるMet媒介細胞増殖の阻害を示すインビトロデータを説明する。非制御細胞増殖は癌の顕著な特徴であり、抗c−Met抗体でc−Met陽性癌細胞の増殖を阻害する能力は、治療用化合物の必要条件である。この実施例では、5000個のU87膠芽腫細胞を、10% FBSを加えた100μlのDMEM培地で、96ウェル白色不透明細胞培養クラスターのウェルに、3組平板培養した。24時間後、培地を除き、細胞をPBSで1回洗浄し、次いで、100μlのFBS非含有培地(飢餓培地)で、18時間飢餓状態とした。抗体を、100μlの飢餓培地で、望む処置濃度(IgG=10ng/μl;Fab=5ng/μlまたは10ng/μl)に希釈し、細胞に加えた。U87細胞は、c−MetリガンドであるHGFを発現し、そのため、これらの細胞をさらなるHGFで刺激する必要はない。細胞を48時間インキュベートし、その後、Promega Cell Titer Glo kitを用いて増殖を評価した。発光量は細胞数に正比例する。
この実施例は、PC3前立腺癌細胞におけるc−Met受容体のHGF刺激自己リン酸化を示すインビトロデータを説明する。この実施例は、癌細胞中で、c−Metの活性化、それ故にc−Metの機能を遮断する抗体の能力を示す。プロトコル:10,000個のPC3前立腺癌細胞を、10% FBSを加えた100μlのDMEM培地で、ヒトホスホ−HGF−R/c−Met(Y1234/Y1235)イムノアッセイ細胞ベースELISAキット(R&D Systems カタログ番号KCB2480)に備え付けの96ウェル細胞培養クラスターのウェルで平板培養した。24時間後、培地を除き、細胞をPBSで1回洗浄し、次いで、100μlの飢餓培地(DMEM+2% FBS)で18時間飢餓状態にした。細胞を、10μg/mlの血清非含有培地中のIgG形態(図4a)またはFab形態(図4b)の抗c−Met抗体で処置した。1時間インキュベーションした後、HGFを、最終濃度50ng/mlとなるよう加えた。さらに細胞を7分間インキュベートした。次いで、細胞を製造者のプロトコルに従って処理した。刺激後、細胞をウェル中で固定化し、透過処理した。c−Metリン酸化を、二重免疫酵素標識法を用いて測定した。細胞を、2種の一次抗体:ホスホ特異的c−Met抗体およびリン酸化状態にかかわらず汎タンパク質(pan-protein)を認識する標準化抗体と共に、同時にインキュベートした。一次抗体は、異なる種に由来した。この異なる種を認識する2つの二次抗体を、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)またはアルカリホスファターゼ(AP)の何れかで標識し、HRPまたはAPについての2つのスペクトルが異なる蛍光基質を検出のために用いた。リン酸化タンパク質の蛍光を、ウェル毎の偏差の補正のために、それぞれのウェルの汎タンパク質の蛍光で標準化した。
この実施例は、HGF刺激c−Met媒介細胞遊走を示すインビトロデータを説明する。この実施例では、創傷治癒アッセイで、細胞培養物の剥皮領域への細胞の遊走を調べた。HGFによるc−Metの刺激は、剥皮領域への細胞の遊走を引き起こし、そのため、典型的抗c−Met抗体は、この遊走を阻害する。癌では、局所腫瘍環境外への細胞遊走が転移を可能にする。遊走の阻害は、転移の可能性を減らし得る。細胞遊走に対するIgG形態およびFab形態の抗c−Met抗体の効果を評価するために、PC3前立腺癌細胞をモデルとして用いた。この実施例では、細胞の密着した単層を作るコンフルエンスまで、6ウエルプレートで細胞を増殖させた。無血清培地で24時間飢餓状態とした後、細胞単層を、200μlのピペットチップで引っ掻いた。これにより、細胞が遊走していく剥皮領域を作った。細胞単層を壊した直後に、10μg/mlのIgG形態またはFab形態の抗体と共に細胞を1時間インキュベートした。HGFを最終濃度50ng/mlで培養物に加え、剥皮領域への細胞遊走を24時間後に採点した。遊走について採点するために倍率40倍で視野5つを調べ、剥皮領域に遊走した細胞数を計数した。
この実施例は、HGF刺激c−Met媒介細胞運動を示すインビトロデータを説明する。HGFは、細胞の分散または散乱を誘発する能力を有するため、細胞散乱因子としても知られている。この散乱は、c−Met依存性細胞運動性によって媒介される。このタイプの細胞運動性は、腫瘍細胞の転移に関連し得る。この実施例で、抗c−Met抗体がc−Met依存性細胞運動性を阻害する能力を示すために、コロニー散乱アッセイを用いる。DU145前立腺癌細胞を、10cmのプレートに、2×103細胞の密度で播種し、コロニーを形成するまで7日間培養した。細胞コロニーを、無血清培地で一夜インキュベートし、10μg/mlのIgGまたはFab形式の抗c−Met抗体で1時間予め処置した後、HGF(25ng/ml)で刺激した。細胞を、処置24時間後にクリスタルバイオレット(0.1%)で染色した。散乱するコロニーを倍率40倍で可視化し、撮影した。
この実施例は、インビボでの腫瘍増殖に対するc−Metに反応性の抗体の作用を提供する。抗c−Met抗体が腫瘍増殖を調節する能力を、胸腺欠損マウスモデルを用いて評価した。5匹のマウスの群に、側腹部に、5×106個のU118ヒト原発性膠芽腫細胞を皮下注射した。細胞移植10日後に、マウスを、100mlの i) PBS、ii) 抗体A1(0.15mg)、iii) 抗体E1(0.15mg)またはiv) 抗体H8(0.15mg)で腹腔内処置した。処置を実験終了まで週3回行った。図7および13に示す通り、抗体E1(◇)、A1(□)およびH8(△)は、PBS単独と比較して、異種腫瘍細胞の増殖を減少させた。
この実施例は、抗c−Met抗体細胞結合EC50測定についてのインビトロデータを説明する。この実施例は、最大細胞結合および50%結合飽和に至る濃度(EC50)の点から、これらの抗体の結合特性を示す。この実施例では、DU−145前立腺癌細胞、SK−O−V3卵巣癌細胞またはヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、FACS緩衝液(PBS+2% FBS)中で、96ウェルv字底プレートのウェルに等分した。FACS緩衝液で作った抗体の16点2倍連続希釈曲線を用いて、細胞を染色した。1時間インキュベーションした後、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、PE結合ヤギ抗ヒトIgG(γ鎖特異的)二次抗体(Southern Biotech カタログ番号2040-09)に再度懸濁した。さらに細胞を0.5時間インキュベートし、FACS緩衝液で1回洗浄した。細胞をFACS緩衝液に再度懸濁し、FL2−Aチャネルの蛍光強度中央値を、Intellicyt HTFC flow cytometerを用いて測定した。DU−145細胞、SK−O−V3細胞およびHUVEC細胞に対するこれらの抗c−Met抗体についての細胞結合EC50を表1に示す。Intellicyt HTFC flow cytometerで、ForeCyt softwareを用いてデータを集め、分析した。ND=測定せず。
この実施例は、抗c−Met抗体細胞結合EC50測定についてのインビトロデータを説明する。この実施例は、最大細胞結合および50%結合飽和に至る濃度(EC50)にの点から、これらの抗体の結合特性を示す。この実施例では、DU−145前立腺癌細胞またはSK−O−V3卵巣癌細胞を、FACS緩衝液(PBS+2% FBS)中で、96ウェルv字底プレートのウェルに等分した。FACS緩衝液で作った抗体の16点2倍連続希釈を用いて、細胞を染色した。1時間インキュベーションした後、細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、PE結合ヤギ抗ヒトIgG(γ鎖特異的)二次抗体(Southern Biotech カタログ番号2040-09)に再度懸濁した。さらに細胞を0.5時間インキュベートし、FACS緩衝液で1回洗浄した。細胞をFACS緩衝液に再度懸濁し、FL2−Aチャネルの蛍光強度中央値を、Intellicyt HTFC flow cytometerを用いて測定した。DU−145細胞およびSK−O−V3細胞に対するこれらの抗c−Met抗体の細胞結合EC50を表2に示す。Intellicyt HTFC flow cytometerで、ForeCyt softwareを用いてデータを集め、分析した。ND=測定せず。
この実施例は、抗c−Met抗体E1およびその最適化されたバージョンによる組換えHGFと組換えc−Metの間の相互作用のブロッキングを示す。リガンドのその受容体への結合の阻害は、活性化を阻止する。この実施例では、ELISAを用いて、抗体によりリガンド/受容体結合が50%ブロックされた濃度(IC50)を決定した。ここで、組換えc−Met細胞外ドメイン(R&D Sytems カタログ番号358-MT-100/CF)をELISAプレートに固定化し、続いて、SuperBlock(Scytek, カタログ番号AAA500)でブロックした。次いで、8点4倍連続希釈で抗体をプレートに加えた。1時間インキュベーションして洗浄した後、HGF(R&D Systems カタログ番号294-HG-005/CF)をプレートに最終濃度0.15nMで加えた。c−MetへのHGF結合を、ビオチン化抗HGF抗体(R&D カタログ番号BAF294)と続くストレプトアビジン−HRP(Fitzgerald カタログ番号65R-510PHRP)の使用により検出した。OD450を抗体濃度に対してプロットし、非線形回帰(GraphPad Prism)を用いて、各抗体のIC50を決定した(図8)。データを平均OD450±SEMとして示し、示されたIC50値はnMである。
この実施例は、抗c−Met抗体A1およびその最適化されたバージョンによる組換えHGFと組換えc−Metの間の相互作用のブロッキングを示す。リガンドの受容体への結合阻害は、活性化を阻止する。この実施例では、ELISAを用いて、抗体によりリガンド/受容体結合が50%ブロックされた濃度(IC50)を決定した。ここで、組換えc−Met細胞外ドメイン(R&D Sytems カタログ番号358-MT-100/CF)をELISAプレートに固定化し、続いて、SuperBlock(Scytek, カタログ番号AAA500)でブロックした。次いで、8点4倍連続希釈で抗体をプレートに加えた。1時間インキュベーションして洗浄した後、HGF(R&D Systems カタログ番号294-HG-005/CF)をプレートに最終濃度0.15nMで加えた。c−MetへのHGF結合を、ビオチン化抗HGF抗体(R&D カタログ番号BAF294)と続くストレプトアビジン−HRP(Fitzgerald カタログ番号65R-510PHRP)の使用により検出した。OD450を抗体濃度に対してプロットし、非線形回帰(GraphPad Prism)を用いて、各抗体のIC50を決定した(図9)。データを平均OD450±SEMとして示し、示されたIC50値はnMである。
この実施例は、A549 NSCLC(非小細胞肺癌)細胞におけるHGF刺激c−Metリン酸化を示すインビトロデータを説明する。この実施例は、抗c−Met抗体A1最適化クローンが癌細胞でのc−Metの活性化、それ故に機能をブロックする能力を示す。ここで、96ウェル細胞培養クラスターのウェル中で24時間増殖させたA549細胞を、示した抗体の8点5倍連続希釈を用いて処理した。4時間インキュベーションした後、40ng/mlのHGF(R&D Systems カタログ番号294-HG-005/CF)を細胞に加えた。次いで、細胞を15分間インキュベートした。細胞をPBS+オルトバナジン酸ナトリウム(1:2000)で洗浄し、細胞溶解緩衝液+阻害剤中で溶解した。c−Metのリン酸化を、ELISA(R&D Systems カタログ番号DYC2480-2)によって、半分領域のELISAプレートに調節した製造者のプロトコルに従って検出した。OD450をc−Metリン酸化の指標として測定し、抗体濃度に対してプロットし、図10に示す曲線を得た(データは平均OD450±SEMとして示す)。これらの抗体クローンによるc−Metリン酸化の阻害についてIC50値を非線形回帰を用いて決定し、図10に記載する(値はnMで示す)。
この実施例は、抗c−Met抗体のADCC(抗体依存性細胞傷害)を誘発する能力を説明する。ADCCは、標的細胞に結合している抗体のFc領域がエフェクター免疫細胞の表面上のFc受容体と相互作用するときに誘発され、標的細胞の死に至る、。ここで、我々は、抗c−Met抗体によって誘発されるADCCを、細胞に基づくレポーターアッセイ(Promega)を用いて測定する。簡潔には、625個のA431細胞を、100μlの培地で、白色384ウェル細胞培養プレートの中心部320ウェルに播種した。細胞を一夜結合させ、朝に、培地を除き、ウェル当たり7μlのADCCアッセイ緩衝液(RPMI+4%低IgGウシ胎児血清)と置き換えた(外側の未使用ウェルには21μl入れた)。抗c−Met mABの9点3倍連続希釈曲線を、ADCCアッセイ緩衝液中3×最終濃度で作成した。7μlの抗体希釈液を、場所による影響を避けるためにウェルに列を横に3組ずつ分配して加えた。ADCCエフェクター細胞を製造者のプロトコルに従って解凍し、7μlを各ウェルに加えた。プレートを37℃で6時間インキュベートし、次いで実験台に移して室温にした。21μlのBio-Glo ルシフェラーゼアッセイ試薬を各ウェルに加え、30分間インキュベートした。次いで、プレートを、発光を検出する FlexStation III(Molecular Devices)を用いて読み取った。RLU(相対光単位;3組の平均値±SEM)を抗体濃度に対してプロットし、その効果のEC50を決定した。図11に示す通り、ADCC誘発についてのE1およびE1最適化クローンのEC50値は、230pM〜1.1nMの範囲であった。
この実施例は、xCelligence system(ACEA)を利用する修飾Boyden Chamberセットアップを用いた抗c−Met mAbの細胞遊走に対する効果を説明する。ここで、CIM-16プレートの上側のチャンバーに含まれる8μmの膜の両側を、30μlの1mg/ml フィブロネクチンで30分間コートした。化学遊走物質として役立つ50ng/mlのHGF(R&D Systems カタログ番号294-HG-005/CF)の溶液を、遊走基本培地(MBM;無血清培地SFMで1:125希釈した完全補充培地)で作製した。CIM-16プレートの下側のチャンバーを、170μlの化学遊走物質希釈液で満たした。次いで、上側のチャンバーを下側のチャンバーの上に取り付け、上側のチャンバーのウェルを40μlのSFMで満たした。セットアップをRTCA−DPユニットで1時間インキュベートし、次いでバックグラウンド測定を行った。次いで標的細胞を非酵素的に移し、SFMに、800,000細胞/mlの濃度で再度懸濁した。50μlの細胞懸濁液を、50μlの10μg/ml 抗c−Met mAb(40,000細胞および5μg/mlの最終mAb濃度;3組)と共に10分間インキュベートし、次いでCIM-16プレートのウェルに移した。細胞を、フード内で、室温で30分間置いた。次いでプレートをRTCA−DP装置に入れ、測定を2分毎に24時間行った。細胞が化学遊走物質(HGF)に引きつけられるため、細胞は膜の孔を通って、膜の下面に付着し、その結果、電気インピーダンスの変化が起こり、それをRTCA装置によって細胞指数に変換する。細胞指数が大きい程、遊走した細胞の数が大きい。図12に示す通り、5ng/mlのHGFは細胞遊走を誘発し、記載された抗c−Met mAbは、様々な程度でこの遊走を阻害した。データは、実験開始後8時間での非処置コントロールで標準化した細胞指数(±SD)として示す。
1. 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、少なくとも10 −6 Mの結合親和性でc−Metエピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体。
2. 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択される、重鎖可変領域アミノ酸配列に定められた相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変ドメインを含み;配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択される、軽鎖可変領域アミノ酸配列に定められたCDRを含む軽鎖可変を含む、IgGクラスの完全ヒト抗c−Met抗体。
3. 配列番号1/配列番号2(本明細書でA1と呼ぶ)、配列番号3/配列番号4(本明細書でA2と呼ぶ)、配列番号5/配列番号6(本明細書でA8と呼ぶ)、配列番号7/配列番号8(本明細書でB12と呼ぶ)、配列番号9/配列番号10(本明細書でD6と呼ぶ)、配列番号11/配列番号12(本明細書でE1と呼ぶ)、配列番号13/配列番号14(本明細書でE6と呼ぶ)、配列番号15/配列番号16(本明細書でF3と呼ぶ)、配列番号17/配列番号18(本明細書でH6と呼ぶ)、配列番号19/配列番号20(本明細書でH8と呼ぶ)、配列番号21/配列番号22(本明細書でH8−9と呼ぶ)、配列番号21/配列番号23(本明細書でH8−9EE8L3と呼ぶ)、配列番号24/配列番号22(本明細書でH8−G3Sと呼ぶ)、配列番号25/配列番号26(本明細書でH8−A2と呼ぶ)、配列番号27/配列番号28(本明細書でH8−B6と呼ぶ)、配列番号29/配列番号23(本明細書でH8−C1と呼ぶ)、配列番号24/配列番号30(本明細書でH8−D4と呼ぶ)、配列番号31/配列番号23(本明細書でH8−D5と呼ぶ)、配列番号24/配列番号23(本明細書でH8−D6と呼ぶ)、配列番号32/配列番号23(本明細書でH8−D10と呼ぶ)、配列番号33/配列番号22(本明細書でH8−E5と呼ぶ)、配列番号34/配列番号22(本明細書でH8−G7と呼ぶ)、配列番号24/配列番号35(本明細書でH8−G9と呼ぶ)、配列番号36/配列番号26(本明細書でH8−H6と呼ぶ)、配列番号29/配列番号22(本明細書でH8−2A2と呼ぶ)、配列番号37/配列番号38(本明細書でH8−2B1と呼ぶ)、配列番号34/配列番号23(本明細書でH8−2B2と呼ぶ)、配列番号37/配列番号23(本明細書でH8−2B4と呼ぶ)、配列番号32/配列番号39(本明細書でH8−2B7と呼ぶ)、配列番号32/配列番号22(本明細書でH8−A7Pと呼ぶ)、配列番号40/配列番号41(本明細書でGCE−A10と呼ぶ)、配列番号42/配列番号43(本明細書でGCE−A11と呼ぶ)、配列番号44/配列番号41(本明細書でGCE−A13と呼ぶ)、配列番号45/配列番号46(本明細書でGCE−A14と呼ぶ)、配列番号47/配列番号48(本明細書でGCE−A16と呼ぶ)、配列番号49/配列番号50(本明細書でGCE−A18と呼ぶ)、配列番号51/配列番号52(本明細書でGCE−B2と呼ぶ)、配列番号53/配列番号54(本明細書でGCE−B9と呼ぶ)、配列番号45/配列番号55(本明細書でGCE−B11と呼ぶ)、配列番号56/配列番号57(本明細書でGCE−B13と呼ぶ)、配列番号58/配列番号57(本明細書でGCE−B19と呼ぶ)、配列番号59/配列番号60(本明細書でGCE−BR1と呼ぶ)、配列番号61/配列番号62(本明細書でGCE−B20と呼ぶ)、配列番号63/配列番号64(本明細書でGCE−A19と呼ぶ)、配列番号65/配列番号66(本明細書でGCE−B10と呼ぶ)、配列番号58/配列番号67(本明細書でGCE−B5と呼ぶ)、配列番号61/配列番号68(本明細書でGCE−B4と呼ぶ)、配列番号69/配列番号70(本明細書でGCE−A26と呼ぶ)、配列番号71/配列番号72(本明細書でGCE−L1A−9と呼ぶ)、配列番号49/配列番号73(本明細書でGCE−H34−36と呼ぶ)、配列番号74/配列番号73(本明細書でGCE−H13−1と呼ぶ)、配列番号61/配列番号73(本明細書でGCE−H13−2と呼ぶ)、配列番号44/配列番号73(本明細書でGCE−H13−3と呼ぶ)、配列番号40/配列番号73(本明細書でGCE−H13−4と呼ぶ)、配列番号75/配列番号73(本明細書でGCE−H13−5と呼ぶ)、配列番号69/配列番号73(本明細書でGCE−H13−6と呼ぶ)、配列番号76/配列番号73(本明細書でGCE−H13−8と呼ぶ)、配列番号21/配列番号77(本明細書でH8−9EH11Lと呼ぶ)、配列番号21/配列番号78(本明細書でH8−9EG11Lと呼ぶ)、配列番号79/配列番号20(本明細書でH8−6AG2H3と呼ぶ)、配列番号80/配列番号81(本明細書でA1−2と呼ぶ)、配列番号82/配列番号83(本明細書でA1−4と呼ぶ)、配列番号84/配列番号85(本明細書でA1−6と呼ぶ)、配列番号86/配列番号87(本明細書でA1−8と呼ぶ)、配列番号88/配列番号89(本明細書でA1−9と呼ぶ)、配列番号90/配列番号91(本明細書でA1−24と呼ぶ)および配列番号92/配列番号93(本明細書でA1−32と呼ぶ)からなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、項1に記載の完全ヒト抗体。
4. 重鎖由来の可変ドメイン領域および軽鎖由来の可変ドメイン領域を有する完全ヒト抗c−Met抗体Fabフラグメントであって、ここで、重鎖可変ドメイン配列が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、かつ、軽鎖可変ドメイン配列が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、完全ヒト抗c−Met抗体Fabフラグメント。
5. 抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号21/配列番号23、配列番号24/配列番号22、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号23、配列番号24/配列番号30、配列番号31/配列番号23、配列番号24/配列番号23、配列番号32/配列番号23、配列番号33/配列番号22、配列番号34/配列番号22、配列番号24/配列番号35、配列番号36/配列番号26、配列番号29/配列番号22、配列番号37/配列番号38、配列番号34/配列番号23、配列番号37/配列番号23、配列番号32/配列番号39、配列番号32/配列番号22、配列番号40/配列番号41、配列番号42/配列番号43、配列番号44/配列番号41、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号45/配列番号55、配列番号56/配列番号57、配列番号58/配列番号57、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号58/配列番号67、配列番号61/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号49/配列番号73、配列番号74/配列番号73、配列番号61/配列番号73、配列番号44/配列番号73、配列番号40/配列番号73、配列番号75/配列番号73、配列番号69/配列番号73、配列番号76/配列番号73、配列番号21/配列番号77、配列番号21/配列番号78、配列番号79/配列番号20、配列番号80/配列番号81、配列番号82/配列番号83、配列番号84/配列番号85、配列番号86/配列番号87、配列番号88/配列番号89、配列番号90/配列番号91および配列番号92/配列番号93からなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、項4に記載のFabフラグメント。
6. 重鎖由来の可変ドメイン領域、および、軽鎖由来の可変ドメイン領域、および、重鎖可変ドメイン領域と軽鎖可変ドメイン領域を連結するペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗c−Met抗体であって、ここで、重鎖可変ドメインが、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、軽鎖可変ドメインが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、一本鎖ヒト抗c−Met抗体。
7. 抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号21/配列番号23、配列番号24/配列番号22、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号23、配列番号24/配列番号30、配列番号31/配列番号23、配列番号24/配列番号23、配列番号32/配列番号23、配列番号33/配列番号22、配列番号34/配列番号22、配列番号24/配列番号35、配列番号36/配列番号26、配列番号29/配列番号22、配列番号37/配列番号38、配列番号34/配列番号23、配列番号37/配列番号23、配列番号32/配列番号39、配列番号32/配列番号22、配列番号40/配列番号41、配列番号42/配列番号43、配列番号44/配列番号41、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号45/配列番号55、配列番号56/配列番号57、配列番号58/配列番号57、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号58/配列番号67、配列番号61/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号49/配列番号73、配列番号74/配列番号73、配列番号61/配列番号73、配列番号44/配列番号73、配列番号40/配列番号73、配列番号75/配列番号73、配列番号69/配列番号73、配列番号76/配列番号73、配列番号21/配列番号77、配列番号21/配列番号78、配列番号79/配列番号20、配列番号80/配列番号81、配列番号82/配列番号83、配列番号84/配列番号85、配列番号86/配列番号87、配列番号88/配列番号89、配列番号90/配列番号91および配列番号92/配列番号93からなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、項6に記載の一本鎖ヒト抗c−Met抗体。
8. 有効量の抗c−Metポリペプチドを含む、哺乳類の対象の癌または炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するための医薬組成物であって、該抗c−Metポリペプチドは、少なくとも10 −6 Mの結合親和性でc−Metエピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体、完全ヒト抗c−Met抗体Fabフラグメントおよび一本鎖ヒト抗c−Met抗体からなる群から選択され;
ここで、完全ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し;
ここで、完全ヒト抗c−Met抗体Fabフラグメントは、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有し;
ここで、一本鎖ヒト抗c−Met抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である重鎖可変ドメイン配列を有し、かつ、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である軽鎖可変ドメイン配列を有する、医薬組成物。
9. 完全ヒト抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号24、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号32、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号37、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号56、配列番号58、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号69、配列番号71、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号79、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90および配列番号92からなる群から選択される、重鎖可変領域アミノ酸配列に定められた相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変ドメインを含み;配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号35、配列番号38、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号55、配列番号57、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号67、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号77、配列番号78、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91および配列番号93からなる群から選択される、軽鎖可変領域アミノ酸配列に定められたCDRを含む軽鎖可変ドメインを含む、項8に記載の医薬組成物。
10. 完全ヒト抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号21/配列番号23、配列番号24/配列番号22、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号23、配列番号24/配列番号30、配列番号31/配列番号23、配列番号24/配列番号23、配列番号32/配列番号23、配列番号33/配列番号22、配列番号34/配列番号22、配列番号24/配列番号35、配列番号36/配列番号26、配列番号29/配列番号22、配列番号37/配列番号38、配列番号34/配列番号23、配列番号37/配列番号23、配列番号32/配列番号39、配列番号32/配列番号22、配列番号40/配列番号41、配列番号42/配列番号43、配列番号44/配列番号41、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号45/配列番号55、配列番号56/配列番号57、配列番号58/配列番号57、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号58/配列番号67、配列番号61/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号49/配列番号73、配列番号74/配列番号73、配列番号61/配列番号73、配列番号44/配列番号73、配列番号40/配列番号73、配列番号75/配列番号73、配列番号69/配列番号73、配列番号76/配列番号73、配列番号21/配列番号77、配列番号21/配列番号78、配列番号79/配列番号20、配列番号80/配列番号81、配列番号82/配列番号83、配列番号84/配列番号85、配列番号86/配列番号87、配列番号88/配列番号89、配列番号90/配列番号91および配列番号92/配列番号93からなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、項8に記載の医薬組成物。
11. 完全ヒト抗c−Met抗体Fabフラグメントが、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号21/配列番号23、配列番号24/配列番号22、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号23、配列番号24/配列番号30、配列番号31/配列番号23、配列番号24/配列番号23、配列番号32/配列番号23、配列番号33/配列番号22、配列番号34/配列番号22、配列番号24/配列番号35、配列番号36/配列番号26、配列番号29/配列番号22、配列番号37/配列番号38、配列番号34/配列番号23、配列番号37/配列番号23、配列番号32/配列番号39、配列番号32/配列番号22、配列番号40/配列番号41、配列番号42/配列番号43、配列番号44/配列番号41、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号45/配列番号55、配列番号56/配列番号57、配列番号58/配列番号57、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号58/配列番号67、配列番号61/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号49/配列番号73、配列番号74/配列番号73、配列番号61/配列番号73、配列番号44/配列番号73、配列番号40/配列番号73、配列番号75/配列番号73、配列番号69/配列番号73、配列番号76/配列番号73、配列番号21/配列番号77、配列番号21/配列番号78、配列番号79/配列番号20、配列番号80/配列番号81、配列番号82/配列番号83、配列番号84/配列番号85、配列番号86/配列番号87、配列番号88/配列番号89、配列番号90/配列番号91および配列番号92/配列番号93からなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、項8に記載の医薬組成物。
12. 一本鎖ヒト抗c−Met抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号21/配列番号23、配列番号24/配列番号22、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号23、配列番号24/配列番号30、配列番号31/配列番号23、配列番号24/配列番号23、配列番号32/配列番号23、配列番号33/配列番号22、配列番号34/配列番号22、配列番号24/配列番号35、配列番号36/配列番号26、配列番号29/配列番号22、配列番号37/配列番号38、配列番号34/配列番号23、配列番号37/配列番号23、配列番号32/配列番号39、配列番号32/配列番号22、配列番号40/配列番号41、配列番号42/配列番号43、配列番号44/配列番号41、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号45/配列番号55、配列番号56/配列番号57、配列番号58/配列番号57、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号58/配列番号67、配列番号61/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号49/配列番号73、配列番号74/配列番号73、配列番号61/配列番号73、配列番号44/配列番号73、配列番号40/配列番号73、配列番号75/配列番号73、配列番号69/配列番号73、配列番号76/配列番号73、配列番号21/配列番号77、配列番号21/配列番号78、配列番号79/配列番号20、配列番号80/配列番号81、配列番号82/配列番号83、配列番号84/配列番号85、配列番号86/配列番号87、配列番号88/配列番号89、配列番号90/配列番号91および配列番号92/配列番号93からなる群から選択される重鎖/軽鎖可変ドメイン配列を有する、項8に記載の医薬組成物。
13. 癌が、HGF依存性、HGF非依存性またはその両方であるc−Met活性化関連癌からなる群から選択されるc−Met活性化関連癌である、項8〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 癌が、前立腺癌、骨肉腫、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、膠芽腫および結腸癌からなる群から選択される、項8〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Claims (6)
- 配列番号19の重鎖アミノ酸配列および配列番号20の軽鎖アミノ酸配列を含む、完全ヒト抗c−Met抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 配列番号19の重鎖アミノ酸配列および配列番号20の軽鎖アミノ酸配列を含む、完全ヒト抗c−Met抗体Fabフラグメント。
- 有効量の請求項1または2に記載の完全ヒト抗c−Met抗体またはその抗体フラグメントを含む、哺乳類の対象の癌を処置するための医薬組成物。
- 癌がHGF依存性またはHGF非依存性であるc−Met活性化関連癌からなる群から選択されるc−Met活性化関連癌である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 癌が前立腺癌、骨肉腫、肺癌、乳癌、子宮内膜癌、膠芽腫および結腸癌からなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1または2に記載の完全ヒト抗c−Met抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、哺乳類の対象の炎症性疾患または自己免疫疾患を処置するための医薬組成物。
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