JP2015518827A - Egfrに結合する抗原結合蛋白質 - Google Patents
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- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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Abstract
Description
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有する、IgGクラスの完全ヒト抗体を提供する。
配列番号1/配列番号2 (本明細書でA3と称する)、配列番号3/配列番号4 (本明細書でA5 と称する)、配列番号5/配列番号6 (本明細書でA6と称する)、配列番号7/配列番号8 (本明細書でA10と称する)、配列番号9/配列番号10 (本明細書でA11と称する)、配列番号11/配列番号12 (本明細書でB1と称する)、配列番号13/配列番号14 (本明細書でB4と称する)、配列番号15/配列番号16 (本明細書でB5と称する)、配列番号17/配列番号18 (本明細書でB6と称する)、配列番号19/配列番号20 (本明細書でB7またはH3と称する)、配列番号21/配列番号22 (本明細書でD2と称する)、配列番号23/配列番号24 (本明細書でD4またはH9と称する)、配列番号25/配列番号26 (本明細書でD6と称する)、配列番号27/配列番号28 (本明細書でD10と称する)、配列番号29/配列番号30 (本明細書でE1と称する)、配列番号31/配列番号32 (本明細書でEG-A4と称する)、配列番号33/配列番号34 (本明細書でEG-B7と称する)、配列番号35/配列番号36 (本明細書でEG-C9と称する)、配列番号37/配列番号38 (本明細書でEG-D5と称する)、配列番号39/配列番号40 (本明細書でEG-E9と称する)、配列番号41/配列番号42 (本明細書でEG-E11と称する)、配列番号43/配列番号44 (本明細書でEB8と称する)、配列番号45/配列番号46 (本明細書でEC6と称する)、配列番号47/配列番号48 (本明細書でEC10と称する)、配列番号49/配列番号50 (本明細書でED10と称する)、配列番号51/配列番号52 (本明細書でEE12と称する)、配列番号53/配列番号54 (本明細書でRE-A1と称する)、配列番号55/配列番号56 (本明細書でRE-F3と称する)、配列番号57/配列番号58 (本明細書でRE-F4と称する)、配列番号59/配列番号60 (本明細書でG3と称する)、配列番号61/配列番号62 (本明細書でA6-A1と称する)、配列番号63/配列番号64 (本明細書でA6-A3と称する)、配列番号65/配列番号66 (本明細書でA6-A4と称する)、配列番号67/配列番号68 (本明細書でA6-A5と称する)、配列番号69/配列番号70 (本明細書でA6-A6と称する)、配列番号71/配列番号72 (本明細書でA6-A7と称する)、配列番号73/配列番号74 (本明細書でA6-A8と称する)、配列番号75/配列番号76 (本明細書でD2GA1と称する)、配列番号77/配列番号78 (本明細書でD2GA2と称する)、配列番号79/配列番号80 (本明細書でD2GA4と称する)、配列番号81/配列番号82 (本明細書でD2GA5と称する)、配列番号83/配列番号84 (本明細書でA6-A11と称する)、配列番号85/配列番号86 (本明細書でA6-A12と称する)、配列番号87/配列番号88 (本明細書でA6-A13と称する)、配列番号89/配列番号90 (本明細書でA6-A14と称する)、配列番号91/配列番号92 (本明細書でA6-A15と称する)、配列番号93/配列番号94 (本明細書でA6-A17と称する)、配列番号95/配列番号96 (本明細書でA6-A18と称する)、配列番号97/配列番号98 (本明細書でA6-A20と称する)、配列番号99/配列番号100 (本明細書でA6-A21と称する)、配列番号101/配列番号102 (本明細書でA6-A22と称する)、配列番号103/配列番号104 (本明細書でA6-A23と称する)、配列番号105/配列番号106 (本明細書でA6-A24と称する)、配列番号107/配列番号108 (本明細書でD2GA6と称する)、配列番号109/配列番号110 (本明細書でD2GA9と称する)、配列番号111/配列番号112 (本明細書でD2GA10と称する)、配列番号113/配列番号114 (本明細書でD2GA11と称する)、配列番号115/配列番号116 (本明細書でD2GB2と称する)、配列番号117/配列番号118 (本明細書でD2GB6と称する)、配列番号119/配列番号120 (本明細書でD2GB7と称する)、配列番号121/配列番号122 (本明細書でD2GB8と称する)、配列番号123/配列番号124 (本明細書でD2GC1と称する)、配列番号125/配列番号126 (本明細書でD2GC4と称する)、配列番号127/配列番号128 (本明細書でD2GG1と称する)およびその組み合わせからなるH鎖/L鎖可変領域を有する。
該抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有する、Fab完全ヒト抗体断片を提供する。好ましくは、該完全ヒト抗体Fab断片は、H鎖可変領域とL鎖可変領域の両方を有し、ここで、該抗体は、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する。
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一なH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一なL鎖可変領域配列を有する一本鎖ヒト抗体を提供する。好ましくは、該完全ヒト一本鎖抗体は、H鎖可変領域およびL鎖可変領域の両方を有し、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、一本鎖ヒト抗体を提供する。
該抗EGFRペプチドが、EGFRエピトープに少なくとも10-6Mの結合親和性で結合するIgGクラスの完全ヒト抗体、H鎖由来の可変領域とL鎖由来の可変領域を有するFab完全ヒト抗体断片、H鎖由来の可変領域とL鎖由来の可変領域と、H鎖とL鎖由来の可変領域をつなぐペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体およびその組み合わせからなる群から選択され;ここで、
該完全ヒト抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有し;
該Fab完全ヒト抗体断片が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有し;
該一本鎖ヒト抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有する、
処置方法を提供する。
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、H鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、L鎖可変領域配列を有する、IgGクラスの完全ヒト抗体を提供する。好ましくは、該完全ヒト抗体は、H鎖およびL鎖の両方を有し、配列番号1/配列番号2 (本明細書でA3と称する)、配列番号3/配列番号4 (本明細書でA2と称する)、配列番号5/配列番号6 (本明細書でA6と称する)、配列番号7/配列番号8 (本明細書でA10と称する)、配列番号9/配列番号10 (本明細書でA11と称する)、配列番号11/配列番号12 (本明細書でB1と称する)、配列番号13/配列番号14 (本明細書でB4と称する)、配列番号15/配列番号16 (本明細書でB5と称する)、配列番号17/配列番号18 (本明細書でB6と称する)、配列番号19/配列番号20 (本明細書でB7またはH3と称する)、配列番号21/配列番号22 (本明細書でD2と称する)、配列番号23/配列番号24 (本明細書でD4またはH9と称する)、配列番号25/配列番号26 (本明細書でD6と称する)、配列番号27/配列番号28 (本明細書でD10と称する)、配列番号29/配列番号30 (本明細書でE-1と称する)、配列番号31/配列番号32 (本明細書でEG-A4と称する)、配列番号33/配列番号34 (本明細書でEG-B7と称する)、配列番号35/配列番号36 (本明細書でEG-C9と称する)、配列番号37/配列番号38 (本明細書でEG-D5と称する)、配列番号39/配列番号40 (本明細書でEG-E9と称する)、配列番号41/配列番号42 (本明細書でEG-E11と称する)、配列番号43/配列番号44 (本明細書でEB8と称する)、配列番号45/配列番号46 (本明細書でEC6と称する)、配列番号47/配列番号48 (本明細書でEC10と称する)、配列番号49/配列番号50 (本明細書でED10と称する)、配列番号51/配列番号52 (本明細書でEE12と称する)、配列番号53/配列番号54 (本明細書でRE-A1と称する)、配列番号55/配列番号56 (本明細書でRE-F3と称する)、配列番号57/配列番号58 (本明細書でRE-F4と称する)、配列番号59/配列番号60 (本明細書でG3と称する)、配列番号61/配列番号62 (本明細書でA6-A1と称する)、配列番号63/配列番号64 (本明細書でA6-A3と称する)、配列番号65/配列番号66 (本明細書でA6-A4と称する)、配列番号67/配列番号68 (本明細書でA6-A5と称する)、配列番号69/配列番号70 (本明細書でA6-A6と称する)、配列番号71/配列番号72 (本明細書でA6-A7と称する)、配列番号73/配列番号74 (本明細書でA6-A8と称する)、配列番号75/配列番号76 (本明細書でD2GA1と称する)、配列番号77/配列番号78 (本明細書でD2GA2と称する)、配列番号79/配列番号80 (本明細書でD2GA4と称する)、配列番号81/配列番号82 (本明細書でD2GA5と称する)、配列番号83/配列番号84 (本明細書でA6-A11と称する)、配列番号85/配列番号86 (本明細書でA6-A12と称する)、配列番号87/配列番号88 (本明細書でA6-A13と称する)、配列番号89/配列番号90 (本明細書でA6-A14と称する)、配列番号91/配列番号92 (本明細書でA6-A15と称する)、配列番号93/配列番号94 (本明細書でA6-A17と称する)、配列番号95/配列番号96 (本明細書でA6-A18と称する)、配列番号97/配列番号98 (本明細書でA6-A20と称する)、配列番号99/配列番号100 (本明細書でA6-A21と称する)、配列番号101/配列番号102 (本明細書でA6-A22と称する)、配列番号103/配列番号104 (本明細書でA6-A23と称する)、配列番号105/配列番号106 (本明細書でA6-A24と称する)、配列番号107/配列番号108 (本明細書でD2GA6と称する)、配列番号109/配列番号110 (本明細書でD2GA9と称する)、配列番号111/配列番号112 (本明細書でD2GA10と称する)、配列番号113/配列番号114 (本明細書でD2GA11と称する)、配列番号115/配列番号116 (本明細書でD2GB2と称する)、配列番号117/配列番号118 (本明細書でD2GB6と称する)、配列番号119/配列番号120 (本明細書でD2GB7と称する)、配列番号121/配列番号122 (本明細書でD2GB8と称する)、配列番号123/配列番号124 (本明細書でD2GC1と称する)、配列番号125/配列番号126 (本明細書でD2GC4と称する)、配列番号127/配列番号128 (本明細書でD2GG1と称する)およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する。
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域の配列を有する、Fab完全ヒト抗体断片を提供する。好ましくは、該完全ヒト抗体Fab断片は、H鎖可変領域とL鎖可変領域の両方を有し、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する。
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有する、一本鎖ヒト抗体を提供する。好ましくは、該完全ヒト一本鎖抗体は、H鎖可変領域とL鎖可変領域の両方を有し、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する。
該完全ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有しており;
該Fab完全ヒト抗体断片は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有し; そして
該一本鎖ヒト抗体は、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一のH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域の配列を有する。
特定の態様において、本発明の結合ポリペプチドは、さらに、翻訳後修飾を含んでいてもよい。翻訳後の蛋白質修飾の例としては、リン酸化、アセチル化、メチル化、ADP-リボース化、ユビキチン化、グリコシル化、カルボニル化、SUMO化、ビオチン化またはポリペプチド側鎖もしくは疎水性基の付加が挙げられる。結果として、修飾された可溶ポリペプチドには、非アミノ酸エレメント、例えば脂質、多糖もしくは単糖、およびリン酸が含まれていてよい。グリコシル化の好ましい形態は、該ポリペプチドに1つ以上のシアル酸部分を結合させる、シアル酸付加である。シアル酸部分は、該蛋白質の溶解度および血清半減期を改善する一方で、免疫原性を低下させる。例えば、Raju et al. Biochemistry. 2001 31; 40(30):8868-76を参照のこと。該非アミノ酸エレメントのポリペプチドの官能性に対する影響は、そのEGFRまたはEGFの機能に対する拮抗性、例えば腫瘍成長に対する阻害効果について試験し得る。
式: X--O(CH2CH2O)n-1CH2CH2OH (1)
で表され、式中で、nは20〜2300であり、XはHまたは末端修飾、例えばC1-4アルキルである。態様の一において、本発明のPEGは、一方の末端がヒドロキシまたはメトキシである、すなわち、XがHまたはCH3である(「メトキシPEG」)。PEGは、さらに、結合反応に必要な化学基を含んでいてよく; それは、該分子の化学合成により生じたものか、または;分子の距離が最適になるためのスペーサーである。さらに、該PEGは、互いに結合している1つ以上のPEG側鎖からなっていてよい。1つ以上のPEG鎖を有するPEGは、多アーム(multiarmed)または分枝PEGと呼ばれる。分枝PEGは、例えば、ポリエチレンオキシドを種々のポリオール、例えば、グリセロール、ペンタエリトリトール(pentaerythriol)およびソルビトールに添加することにより作製し得る。例えば、4分枝PEGは、ペンタエリトリトール(pentaerythriol)とエチレンオキシドから作製し得る。分枝PEGは、例えば欧州特許公開第0 473 084号および米国特許第5,932,462号に記載されている。PEGの形態の一つには、リジンの第一級アミノ基を介して結合した2PEG側鎖 (PEG2) が挙げられる(Monfardini et al., Bioconjugate Chem. 6 (1995) 62-69)。
式:--CO--(CH2)x--(OCH2CH2)m--OR
のポリ(エチレングリコール)基の1つに、 該ポリ(エチレングリコール) 基の--CO (すなわちカルボニル)が、結合ポリペプチドのアミノ基の1つとアミド結合を形成するように、共有結合しており;Rは低級アルキルであり; xは2または3であり; mは約450〜約950であり; nおよびmは、結合体から結合性のポリペプチドを引いた分子量が約10〜40 kDaになるように選択される。態様の一において、結合ポリペプチドのリジンの6-アミノ基は、利用可能な (遊離の) アミノ基である。
P--NHCO--(CH2)x--(OCH2CH2)m--OR (II)
によって表され、式中、Pは本明細書に記載の結合ポリペプチドの基であり(すなわち式(II)に示すカルボニルとアミド結合を形成するアミノ基を含まない); Rは低級アルキルであり; xは2または3であり; mは約450〜約950であり、結合体から結合ペプチドを引いた分子量が約10〜約40kDaになるように選択される。本明細書において、「m」の特定の範囲は、配向について意味を持つ。「m」の範囲は、いずれの場合においても、PEG基の分子量によって厳密に決定される。
本発明は、EGFの生物活性の阻害に応答する症状の処置または前症状の予防方法を特徴づける。好ましい例は、腫瘍成長により特徴づけられる症状である。投与技術および用量は、具体的なポリペプチドの種類および処置する具体的な症状によって変わるが、これは当業者によって容易に決定し得るものである。一般的に、規制当局は、治療剤として用いる蛋白質製剤は、発熱物質が許容できる程度に低いレベルになるように製剤することを要求している。したがって、一般的に治療剤は、本質的に発熱性物質を含まないか、または適当な規制当局(例えばFDA)により決定された許容されるレベル以下の発熱性物質しか含まないという点において、他の製剤と異なる。
本明細書に記載のEGFR結合蛋白質およびその関連の変異体は、多数の治療および診断の適用に有用である。これらには、EGFRへの結合について競合するまたは結合を遮断することによるVEGFの生物活性の阻害が含まれる。
抗原結合蛋白質 (例えば、抗体、抗体断片、抗体誘導体、抗体ムテインおよび抗体変異体) は、EGFR (好ましくはヒトEGFR)に結合するポリペプチドである。抗原結合蛋白質には、EGFRの生物活性を阻害する抗原結合蛋白質が含まれる。
全長のIgGは、プロテインAにより精製し、その純度は、SDS−PAGEにより試験した。精製した抗体は、(可溶性のEGFRおよびEGFR発現細胞株の両方に対する)結合特異性、結合親和性(Biacore)、可溶性のEGFRに対するEGFの結合の阻害、EGF刺激性のEGFRリン酸化およびEGFR発現細胞株における細胞増殖により特徴づけられた。抗EGFR抗体を、IgGに変換し、293細胞に発現させた。プロテインAによって精製を行った際の、発現レベルの範囲は0.86〜5.5μg/mlであった。該抗体は1本のインタクトなH鎖とL鎖を有していた。該抗体のうちの5つ(A5、A6、B1、B4およびB5)が可溶性のEGFRおよび細胞株に発現しているEGFRに強く結合する。1つの抗体(D6) が、可溶性のEGFRにも細胞株に発現するEGFRにも中程度の結合を示した。これらの6つの結合体はまた、ELISAアッセイにおいて、リガンドであるEGFRが可溶性のEGFRに結合するのを阻害する。
この実施例によって、抗EGFR抗体の産生を例示する。抗EGFR抗体は、抗ヒトEGFR IgG1 H鎖およびL鎖の構造遺伝子を含む発現ベクターで一過性に遺伝子導入したチャイニーズハムスター卵巣サブクローン(CHO-S)S細胞(Life Technologies)にて作製した。
この実施例により、A6を含む、本明細書に記載のいくつかの抗体の最初のスクリーニングの一部として、試験管内の細胞結合データを示す。この実施例により、市販のセツキシマブ(Erbitux(登録商標))と比較した、抗体の拮抗作用に必要な、抗EGFR抗体のA431細胞の表面に発現するEGF受容体への結合能を示す。ここで、100,000個のA431細胞を、チューブ中のFACSバッファー (PBS + 2% FBS) 100μl中に一定量入れた。細胞をスピンダウンした後、記載する抗体5μg/mlを加えたFACSバッファー 100μl中の再懸濁を3つ組みで行った。0.5時間インキュベーションした後、細胞をFACSバッファーで1回洗浄し、PE結合型の、ヤギ抗ヒトIgG(γ鎖特異的) 二次抗体(Southern Biotechカタログ番号2040-09) 100μlに再懸濁した。細胞をさらに0.5時間インキュベーションした後、FACSバッファーで1回洗浄した。細胞をFACSバッファー300μlに再懸濁し、FACS Aria flow cytometer (BD) を用いてFL2-Hチャンネルの平均蛍光強度を決定した。FL2-Hチャンネルの平均蛍光強度は、細胞表面のEGFRへの抗体結合に直接比例する。
この実施例により、試験管内における、A6およびD2についての、細胞結合のEC50測定データを示す。この実施例により、最大細胞結合および50% 結合飽和点 (EC50)が達成される濃度という点についての、結合特性が示される。この実施例において、抗EGFR抗体であるA6およびD2を、市販の治療用抗EGFR抗体であるセツキシマブと比較する。この実施例における実験手法は以下の通りであった: 50,000個のA431細胞を、96ウェルv底プレートのウェルに、FACSバッファー (PBS + 2% FBS) 100μl中に入れた。50μg/ml (3.33x10-7 M)から開始して、FACSバッファー 中のA6、D2およびセツキシマブの12点による希釈曲線を3つ作製した。細胞をスピンダウンし、 FACSバッファーで1回洗浄した後、25μlの抗体溶液への再懸濁を3つ組みで行った。0.5時間インキュベーションした後、細胞をFACSバッファーで1回洗浄し、PE結合型の、ヤギ抗ヒトIgG (γ鎖特異的) 二次抗体 (Southern Biotech カタログ番号2040-09) 50μlに再懸濁した。細胞をさらに0.5時間インキュベーションした後、FACSバッファーで1回洗浄した。細胞をFACSバッファー 25μlで再懸濁し、Intellicyt HTFCフローサイトメーターを用いてFL2-Hチャンネルの平均蛍光強度を決定した。
この実施例により、抗EGFR抗体のA6、D2および他の抗体による、A431細胞の表面のEGFRへのEGFの結合の遮断についての試験管内のデータを示す。抗EGFR抗体をセツキシマブと直接比較した。抗体が、EGFRへのEGFの結合を遮断できれば、この抗体ががん細胞におけるEGFRの機能を阻害し得ることが示される。これを示すために、25,000個のA431細胞を、系列希釈した抗EGFR抗体を含むPBS-BSA 1%中で、30分間4℃にてインキュベーションした。ヒトEGFビオチン化 Fluorokine (R&D Systems、カタログ番号NFEG0) 1μlを各ウェルに添加した。4℃にて45分間インキュベーションした後、EGF検出についてマニュアルにしたがって、マイクロタイタープレートで使用するためにスケールダウンした。細胞を最終的に、FACSバッファー25μlに再懸濁し、FL1-Hチャンネルの平均蛍光強度をIntellicyt HTFCフローサイトメーターを用いて測定した。FL1-Hシグナルの強度は、EGFの細胞表面への結合に直接的に比例する。シグナルの低下は、EGF結合が遮断されていることを示す。データは非線形回帰を用いて、Graph Pad Prizmで解析し、プロットした。データポイントは、平均蛍光強度(MFI)±標準誤差として表す。
この実施例により、EGFもしくは血清刺激性の細胞増殖の、抗EGFR抗体による阻害を、FDA認可抗EGFR抗体であるセツキシマブと比較した試験管内データを示す。制御されない細胞増殖は、がんの特徴の一つであり、治療用化合物には、EGFR陽性がん細胞の増殖を抗EGFR抗体で阻害することができることが必要である。この実施例において、5000個のA431類表皮がん細胞(図4a)またはMCF7乳がん細胞 (図4b)を、96ウェル不透明白色培養クラスターのウェル中に、10% FBSを加えたDMEM培地 (A431細胞) またはPhenol Red不含DMEM (MCF7) 100μl中にて、3つ組みで播種した。24時間後、培地を除き、細胞をPBSで1回洗浄した後、18時間FBSを含まない培地100μl(飢餓培地)中にて、飢餓状態にした。図4aにおいて、抗体を、飢餓培地50μl中で、所望の処置濃度の2倍(20 ng/μlまたは10ng/μl)に希釈し、飢餓培地を除去した後の細胞に添加した。1時間インキュベーションした後、EGFを50μl中20ng/mlの濃度で添加した (EGFの最終濃度は10ng/ml)。その後、細胞を48時間インキュベーションした後、Promega Cell Titer Glo kitを用いて増殖を評価した。発光は、細胞数に直接比例していた。図4bにおいて、抗体を、飢餓培地50μl中で、所望の処置濃度の2倍(20 ng/μl)に希釈し、飢餓培地を除去した後の細胞に添加した。1時間インキュベーションした後、EGFまたはFBSを、飢餓培地50μl中、それぞれ20ng/mlまたは20%の濃度で添加した (EGFの最終濃度は10ng/ml; FBSの最終濃度は10%)。その後、細胞を48時間インキュベーションした後、Promega Cell Titer Glo kitを用いて増殖を評価した。発光は細胞数に直接比例する。
この実施例は、A431細胞における、EGF刺激性の、EGF受容体の自己リン酸化を示す試験管内データを示す。この実施例により、抗体の、がん細胞における、EGFRの活性化およびそれによる機能の遮断能が示される。プロトコール: 500,000個のA431細胞を、10% FBSを添加したDMEM培地2.5ml中で、6ウェル細胞培養クラスターのウェル中に播種した。24時間後、培地を取り除き、細胞をPBSで1回洗浄した後、飢餓培地(DMEM + 2% FBS) 1ml中で18時間飢餓状態においた。抗体を、血清不含培地1ml中で20μg/ml (最終濃度の2倍) に希釈した後、飢餓培地を除去した後に細胞に添加した。0.5時間インキュベーションした後、EGFを最終濃度100ng/mlになるように添加した。その後、細胞を60分間インキュベーションした。細胞をPBSで洗浄し、1xCell Lysis Buffer (Cell Signaling)で溶解させた。EGFRのリン酸化は、サンドウィッチELISAを用いて以下のように検出した: 96ウェルマイクロタイタープレートの半分の面積を、抗EGFR抗体 (PBS中1:100; Cell Signalingカタログ番号2232) で、一晩、4℃にてコーティングした。PBSTで4回洗浄した後、ウェルをPBST+1% BSA 100μlで、37℃にて2時間ブロッキングした。プレートを再び洗浄した後、可溶化液50μlをウェルに添加し、さらに2時間、37℃にてインキュベーションした。再度洗浄した後、ビオチンに結合した抗リン酸化チロシン抗体(mAB 9E10)を添加した (ブロッキングバッファー中1:100; 1ウェルあたり50μl)。プレートを1時間37℃にてインキュベーションした。再度洗浄した後、抗ビオチンHRP標識抗体 (Upstate) と、30分間37℃にて共インキュベーションした。その後、最終工程として、TMB基質50μlを添加して、10分間37℃にてインキュベーションした。2N H2SO4を用いて反応を停止した。OD 450nmを読み取り、%阻害を1-(抗体処理試料のOD450 /未処理対照のOD450)として算出した。
この実施例によって、EGFRの機能を遮断するのに抗体を用いた場合の、細胞のシグナル伝達の阻害を示す試験管内データを示す。具体的には、リガンドであるEGFによるEGFRの活性化の遮断により、細胞内の増殖シグナルおよび生存シグナルに重要である、ERK(細胞外シグナル制御キナーゼ(extracellular signal regulated kinase); MAPK)およびAKT(蛋白質キナーゼBとしても知られる)のような分子の活性化を引き起こすキナーゼカスケードの活性化が遮断される。図6aおよびcは、それぞれA431細胞およびMCF7細胞における、抗EGFR抗体による、ERK1/2活性化の阻害(リン酸化活性化の阻害)を示す。図6bは、A431細胞における、抗EGFR抗体による、AKT活性化の阻害 (リン酸化活性化の阻害) を示す。この実施例において、血清飢餓細胞を、抗EGFR抗体10μg/mlを添加して、もしくは添加せずに2時間前処理した後、EGF 10ng/mlを用いて1時間刺激した(MCF7細胞は、TGFα100ng/mlを用いて共刺激した)。その後、細胞を洗浄し、マニュアルにしたがって、P-ERK1/2またはP-AKT抗体(Cell Signalingカタログ番号5682または4071) を用いて染色を行った。フローサイトメトリーにより検出した抗体染色の程度は、シグナル伝達分子のリン酸化、したがってその活性化に比例していた。図6aは、ERK1/2の活性化レベルを示す平均蛍光強度を示す。図6bおよび6cは、対照と比較したリン酸化の%阻害を示す。この実施例において、EGF刺激性の細胞シグナル伝達の阻害能について、抗EGFR抗体を、セツキシマブと比較した。
この実施例によって、EGFRモノクローナル抗体のANSEC (Water’s Breeze-HPLC) 解析を提供する。該解析は、BioSep-SEC-s3000, 300 x 7.8mm column (Phenomenex)を用いて、PBS緩衝液(pH6.8)中で、流速0.5mL/分にて行った。各EGFRモノクローナル抗体試料を、同一の実行条件下にて、BIO-RAD ゲル濾過蛋白質標準 (STD;カタログ番号151-1901-サイログロブリン=670KDa; γグロブリン=158KDa; 卵白アルブミン=44KDa; ミオグロビン=17KDa; ビタミンB12=1.35KDa)と比較した。
この実施例により、抗EGFR抗体の生体内での腫瘍増殖に対する効果を示す。抗EGFR抗体の腫瘍増殖の調節能を、無胸腺マウスモデルを用いて評価した。端的にいえば、5匹のマウスの群の側腹部に、5x106個のヒト類表皮がん細胞を皮下注入した。腫瘍が約100 mm3の体積に達すると、10mg/kg、200mlのi) PBS、ii) 抗体A6 (0.2mg)、iii) 抗体D2 (0.2mg)またはiv)抗体A6 (0.1mg)とD2 (0.1 mg)の組み合わせで、総量0.2mgの蛋白質を用いて、該マウスに対して腹腔内処理を行った。処理は、実験が終了するまで1週間あたり3回行った。
この実施例により、A549非小細胞肺がん細胞における、EGF刺激性のEGF受容体の自己リン酸化阻害の試験管内データを示す。この実施例により、がん細胞における抗体のEGFR活性化の遮断能、したがってEGFRの機能の遮断能を示す。端的にいえば、10,000個のA549細胞を96ウェル細胞培養クラスターのウェル中に、10% FBSを添加したF12-K培地100μl中にて播種した。24時間後、培地を取り除き、細胞PBSで1回洗浄した後、飢餓培地(血清不含F12-K培地) 100μl中にて18時間飢餓状態においた。抗体を、血清不含培地で最終濃度の2倍になるように系列希釈した後、飢餓培地を除去した後の細胞に添加した。15分間インキュベーションした後、EGFを最終濃度25ng/mlになるように添加した。その後、細胞を5分間インキュベーションした。細胞を、オルトバナジウム酸ナトリウムを添加したPBSで洗浄し、可溶化させた。EGFRのリン酸化を、DuoSet IC Human Phospho-EGFR ELISA kit (R&D Systems (カタログ番号DYC1095B))を用いて検出した。
この実施例は、細胞ベースのレポーターアッセイを用いたADCCの解析である。 抗体依存性細胞障害(ADCC:Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) は抗体の作用機序であり、ウイルス感染または他の疾患細胞は、該作用機序を介してナチュラルキラー細胞のような細胞性免疫系の成分により、破壊の標的となる。ADCCは、抗体ベースの薬物を用いて標的であるがん細胞を殺す上で望ましい機構である。抗体は、細胞表面の標的である抗原に結合する。標的に結合した抗体のFcエフェクター部分が、エフェクター細胞(主にナチュラルキラー細胞)の細胞表面のFcγRIIIa受容体にも結合した場合、2種の細胞間に複数の架橋が生じ、それにより、経路の活性化が引き起こされ、最終的に細胞が殺される。抗EGFR mABによるADCC誘発の可能性を評価するために、細胞ベースのレポーターアッセイ (ADCC Reporter Bioassay、カタログ番号G7010、Promega) を用いた。端的にいえば、1250個のA431細胞を、白色384ウェル細胞培養プレート中の内側の320ウェルに、10% FBSを添加したDMEM 100μl中にて播種した。細胞を一晩接着させ、次の日の朝に、培地を除き、1ウェルあたり7μlの ADCC Assay Buffer (RPMI + 4% 低IgGウシ胎仔血清)と置きかえた。mABの9点希釈曲線を、ADCC Assay Buffer中で最終濃度の3倍にて作製した。空間的な影響を避けるために、抗体希釈液7μlを、列に沿って分布した3つ組みのウェルに添加した。ADCCエフェクター細胞を、マニュアルにしたがって融解し、各ウェルに7μl添加した。該プレートをインキュベーター(37℃、5% CO2)中で6時間インキュベーションした後、実験台に移して室温になるまで静置した。Bio-Glo Luciferase Assay Reagent 21μlを各ウェルに添加して、30分間インキュベーションした。その後、発光を検出できるプレートリーダーを用いて該プレートを読み取った。該RLUを、抗体濃度に対してプロットして、該効果についてのEC50を決定した。抗EGFR mAb A6は、60pMのEC50でADCCを活性化させた (図16A)。該抗EGFR mAb D2は、200pMのEC50でADCCを活性化させる(図16B)。
Claims (12)
- EGFRエピトープに、少なくとも10-6Mの結合親和性で結合するIgGクラスの完全ヒト抗体であって、
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有する、IgGクラスの完全ヒト抗体。 - 請求項1に記載する完全ヒト抗体であって、
配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、完全ヒト抗体。 - H鎖由来の可変領域およびL鎖由来の可変領域を有するFab完全ヒト抗体断片であって、
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有する、Fab完全ヒト抗体断片。 - 請求項3記載の完全ヒト抗体Fab断片であって、該抗体が配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、完全ヒト抗体Fab断片。
- H鎖由来の可変領域とL鎖由来の可変領域とならびに、H鎖可変領域とL鎖可変領域をつなぐペプチドリンカーとを含む一本鎖ヒト抗体であって、
配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有する、一本鎖ヒト抗体。 - 請求項5記載の完全ヒト一本鎖抗体であって、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、完全ヒト一本鎖抗体。
- H鎖可変領域とL鎖可変領域の両方を有する請求項5記載の完全ヒト一本鎖抗体であって、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128、およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、完全ヒト一本鎖抗体。
- 有効量の抗EGFRポリペプチドを投与することを含む広範囲の哺乳類のがんの処置方法であって、
該抗EGFRポリペプチドが、少なくとも10-6Mの結合親和性でEGFRエピトープに結合するIgGクラスの完全ヒト抗体、H鎖由来の可変領域およびL鎖由来の可変領域を有するFab完全ヒト抗体断片、H鎖由来の可変領域およびL鎖由来の可変領域ならびにH鎖とL鎖の可変領域をつなぐペプチドリンカーを有する一本鎖ヒト抗体およびその組み合わせからなる群から選択され;
該完全ヒト抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有し;
該Fab完全ヒト抗体断片が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるL鎖可変領域配列を有し;
該一本鎖ヒト抗体が、配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号59、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号115、配列番号117、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127およびその組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも95%同一であるH鎖可変領域配列を有し、
配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号108、配列番号110、配列番号112、配列番号114、配列番号116、配列番号118、配列番号120、配列番号122、配列番号124、配列番号126、配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるL鎖可変領域配列を有する、処置方法。 - 請求項8記載の広範囲の哺乳類のがんの処置方法であって、
該完全ヒト抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、処置方法。 - 請求項8記載の広範囲の哺乳類のがんの処置方法であって、
該完全ヒト抗体Fab断片が、H鎖可変領域とL鎖可変領域の両方を有し、該抗体が、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、処置方法。 - 請求項8記載の広範囲の哺乳類のがんの処置方法であって、
該完全ヒト一本鎖抗体が、H鎖可変領域とL鎖可変領域の両方を有し、配列番号1/配列番号2、配列番号3/配列番号4、配列番号5/配列番号6、配列番号7/配列番号8、配列番号9/配列番号10、配列番号11/配列番号12、配列番号13/配列番号14、配列番号15/配列番号16、配列番号17/配列番号18、配列番号19/配列番号20、配列番号21/配列番号22、配列番号23/配列番号24、配列番号25/配列番号26、配列番号27/配列番号28、配列番号29/配列番号30、配列番号31/配列番号32、配列番号33/配列番号34、配列番号35/配列番号36、配列番号37/配列番号38、配列番号39/配列番号40、配列番号41/配列番号42、配列番号43/配列番号44、配列番号45/配列番号46、配列番号47/配列番号48、配列番号49/配列番号50、配列番号51/配列番号52、配列番号53/配列番号54、配列番号55/配列番号56、配列番号57/配列番号58、配列番号59/配列番号60、配列番号61/配列番号62、配列番号63/配列番号64、配列番号65/配列番号66、配列番号67/配列番号68、配列番号69/配列番号70、配列番号71/配列番号72、配列番号73/配列番号74、配列番号75/配列番号76、配列番号77/配列番号78、配列番号79/配列番号80、配列番号81/配列番号82、配列番号83/配列番号84、配列番号85/配列番号86、配列番号87/配列番号88、配列番号89/配列番号90、配列番号91/配列番号92、配列番号93/配列番号94、配列番号95/配列番号96、配列番号97/配列番号98、配列番号99/配列番号100、配列番号101/配列番号102、配列番号103/配列番号104、配列番号105/配列番号106、配列番号107/配列番号108、配列番号109/配列番号110、配列番号111/配列番号112、配列番号113/配列番号114、配列番号115/配列番号116、配列番号117/配列番号118、配列番号119/配列番号120、配列番号121/配列番号122、配列番号123/配列番号124、配列番号125/配列番号126、配列番号127/配列番号128およびその組み合わせからなる群から選択されるH鎖/L鎖可変領域配列を有する、処置方法。 - 請求項8記載の広範囲の哺乳類がんの処置方法であって、処置する哺乳類のがんが、卵巣がん、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、非小細胞肺がん、頭頸部がんおよび前述のがんの転移性がんからなる群から選択される、処置方法。
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