SK184099A3 - GASTROKINETIC BICYCLIC BENZAMIDES OF 3- OR 4-SUBSTITUTEDì (54) 4-(AMINOMETHYL)-PIPERIDINE DERIVATES - Google Patents

GASTROKINETIC BICYCLIC BENZAMIDES OF 3- OR 4-SUBSTITUTEDì (54) 4-(AMINOMETHYL)-PIPERIDINE DERIVATES Download PDF

Info

Publication number
SK184099A3
SK184099A3 SK1840-99A SK184099A SK184099A3 SK 184099 A3 SK184099 A3 SK 184099A3 SK 184099 A SK184099 A SK 184099A SK 184099 A3 SK184099 A3 SK 184099A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
substituted
compound
Prior art date
Application number
SK1840-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284942B6 (sk
Inventor
Jean-Paul Rene Marie A Bosmans
Michel Anna Jozef De Cleyn
Michel Surkyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK184099A3 publication Critical patent/SK184099A3/sk
Publication of SK284942B6 publication Critical patent/SK284942B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín s všeobecným vzorcom I, majúcich vynikajúce gastrokinetlcké vlastnosti. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy takýchto nových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich uvedené nové zlúčeniny, ako aj použitia uvedených zlúčenín ako liečiva.
Doterajší stav techniky
Journal of Medicinal Cheinistry, 1993, 36, str. 4121-4123 popisuje 4-amino-N-C (l-butyl-4-plperldinyl)metylD-5-chlór-2-metoxybenzamid, ako silného a selektívneho antagonistu receptora 5HT4.
UO 93/05038, publikovaná 18.3.1993 (SmlthKline Beecham PLC), popisuje mnoho substituovaných 4-plperldiriylmetyl 8-amino-7-chlór-1, 4-benzodioxán-5-karboxamidov, majúcich antagonistickú účinnosť voči receptoru 5HTA.
UO 94/10174, publikovaná 11.5.1994 CSmlthKline Beecham PLC), popisuje mnoho substituovaných 4-pyrldlnylmetyl oxazlnoC3, 2-aJindolkarboxamidových derivátov majúcich antagonistickú účinnosť voči receptoru 5ΗΤ-».
Všetky vyššie uvedené dokumenty zo stavu techniky popisujú substituované 4-piperldlnylmetylkarboxamldy a*ich analógy, majúce antagonistickú účinnosť voči receptoru 5HT4. Zlúčeniny majúce antagonizmus voči 5HT4 sú predmetom záujmu pri liečbe napríklad iritabilného syndrómu hrubého čreva, predovšetkým v hnačkových aspektoch iritabilného syndrómu hrubého čreva, to znamená tieto zlúčeniny blokujú schopnosť 5ΗΤ.» (ktorý znamená
5- hydroxytryptamín, to znamená serotonín) stimulovať črevnú inotllitu (pozri U0-93/05Q38, str. 8, riadok 12 až 17).
Predkladané gastroprokinetické zlúčeniny sa odlišujú v štruktúre, predovšetkým v prítomnosti hydroxy- alebo alkoxylovej skupiny na centrálnom plperidínovom kruhu.
HO 93/16072, publikovaná 19.8.1993, popisuje 5-amino-N-C(l-butyl-4-plperidinyl)metyl]-6-chlói—3, 4-dihydro-2H-l-benzopyrán-8-karboxamld, majúci antagonistickú účinnosť voči receptoru 5HT4.
Bioorganic & Nedlcinal Chem. Lett., 1996, str. 263-266 a
H0-96/33186 CPharmacia S.P.A) publikovaná 24.10.1996, popisujú 4-amino-N-Cl-butyl-4-plperidinyl)metyl-5-chlúr-2, 3-dihydro-7-benzofuránkarboxamld, majúci antagonistickú účinnosť voči receptoru 5HT4.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa odlišujú od zlúčenín z dokumentov stavu techniky v prítomnosti hydroxy alebo CjL_AalkyloxyloveJ skupiny v 3 polohe centrálneho piperidínového kruhu.
I
EP-0 299 566, publikovaný 18.1.1989, popisuje N-C3-hydroxy-4-plperldinyl)benzylamidy, majúce stimulačnú aktivitu vzhľadom na gastrointestinálnu motilitu.
EP-0 309 043, publikovaný 29.3.1989, popisuje substituované N-(l-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamidy, majúce stimulačnú aktivitu vzhľadom na gastrointestinálnu motilitu.
EP-0 389 037, publikovaný 26.9.1990, popisuje N-C3-hydroxy-4-piperidinyl) Cdihydrobenzofurán, dihydro-2H-benzopyrán alebo dihydrobenzodioxínikarboxamidové deriváty, majúce stimulačnú aktivitu vzhľadom na gastrointestinálnu motilitu.
Neskôr uvedeného 3 dokumenty zo stavu techniky popisujú karboxamidové deriváty, v ktorých Je amldová funkcia viazaná priamo na piperidínový kruh, zatiaľ čo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú amldovú funkciu, kde metylénová skupina sa nachádza medzi karbamoylovým dusíkom a piperldínovým kruhom.
EP-0 774 460, publikovaný 21.5.1997 a U0-97/11054, publikovaná 27.3.1997, popisujú mnoho zlúCenín kyseliny benzoovej ako agonistov 5-HT^ užitočných pre liečbu chorôb gastrickej motility.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa odlišujú od posledných dvoch uvádzaných dokumentov zo stavu techniky v prítomnosti hydroxy alebo Ct_«alkyloxyloveJ skupiny v 3- alebo 4-polohe centrálneho plperidínového kruhu. Ďalej tie zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, kde Ra Je iný ako vodík, sú tiež štruktúrne odlišné od dokumentov stavu techniky.
Problém, ktorý uvedený vynález rieši, spočíva v poskytnutí zlúčenín majúcich stimulačné vlastnosti na gastrointestinálnu motilitu, predovšetkým majúcich vynikajúcu gastrickú vyprázdňovaclu účinnosť. Výhodne uvedené zlúčeniny budú aktívne pri orálnom podaní.
Riešením predkladaného vynálezu Je poskytnutie nových zlúčenín s všeobecným vzorcom I, ktoré sa odlišujú štruktúrne od zlúčenín stavu techniky okrem iného prítomnosťou hydroxy alebo Ci_Aalkyloxylovej skupiny v 3- alebo 4-polohe centrálneho plperidínového kruhu alebo prítomnosťou metylénovej skupiny medzi karbamoylovou skupinou a piperidínovým kruhom.
Predkladaný vynález sa týka zlúčeniny s všeobecným vzorcom I
Jej stereochemicky izomérnej formy, jej N-oxidu alebo Jej farmaceutický prijateľnej kyslej alebo bázickej adičnej soli, kde
R1 a R3 spoločne tvoria dvojmocnú skupinu so vzorcom
-O-CHa-O- a-1 -O-CHa-CHa- a-2 -O-CHa-CHa-O- a-3 —0-CHa—CHa-CHa— a-4 -0-CHa-CHa-CHa-O- a-5 -O-CHa-CHa-CHa-CHa- a-6 kde v uvedených dvojmocných skupinách môže byť Jeden alebo dva atómy vodíka substituované Ci_«alkyloin;
R3 Je vodík alebo halogén;
R4 Je vodík alebo Ci-«alkyl;
Rs Je vodík alebo Ci-«alkyl;
L Je C3_«cykloalkyl, Cs_«cykloalkanón alebo Ca-«*>alkenyl, alebo
Je L skupina so vzorcom —Alk—RA -Alk-X-R7
-Alk-Y-CC=0)-R’
-Alk- Y-C(=0)-NR11R13 b-1 b-2 b-3 alebo b-4.
kde každý Alk Je Ci-iaalkándlyl; a
RA Je vodík, hydroxy, kyano, Ci_«alkylsulfonylamlno, C3_«cykloalkyl, Cs_«cykloalkarión alebo Het1;
R7 Je vodík, Ci_«alkyl, hydroxyCí-«alkyl, C3_«cykloalkyl alebo Het3;
Je D, S, SUa alebo NRB; uvedený RB Je vodík alebo Ci-«alkyl;
R’ Je vodík, hydroxy; Ci-«alkyl, C3-«cykloalkyl, Ci-«alkyloxy alebo
Y Je NR10 alebo priama väzba; uvedený R10 Je vodík alebo
C*- .«alkyl;
R*1 a Rx® každý nezávisle znamená vodík, Ci_Aalkyl, C3_Äcykloalkyl alebo Rxx a Rx® spoločne s atómom dusíka nesúcim Rxx a R12 mčžu tvoriť pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh, pričom obidva mOžu byť prípadne substituované Ci_Aalkylom, amino alebo mono alebo diCCi_Aalkyl)amino, alebo uvedené Rxx a Rx® spoločne s atómom dusíka nesúcim Rxx a Rx® mOžu tvoriť plperazlnylovú alebo 4-morfolinylovú skupinu, pričom obidva môžu byť prípadne substituované Cx-^alkylom; a
Het* a Het® každý nezávisle Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje furán; furán substituovaný Cx_Aalkylom alebo halogénom; tetrahydrofurán; tetrahydrofurán substituovaný Ci_Aalkylom; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci_Aalkylom; dioxán; dioxán substituovaný Ci_Aalkylom; tetrahydropyrán; tetrahydropyrán substituovaný Cx_Aalkylom; pyrolidinyl; pyrolidinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substltuentml, kde každý Je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje halo; hydroxy, kyano alebo Ci_Aalkyl; pyridlnyl; pyrldinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substltuentml nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Cx_Aalkyl; pyrimldinyl; pyrimidinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substltuentml, kde každý Je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Ci_Aalkyl, Ci_Aalkyloxy, amino a mono a di(Ci_Aalkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substltuentml, kde každý Je nezávisle vybraný zo súlaoru, ktorý zahrnuje hydroxy, Cx-^alkoxy, Cx_Aalkyl alebo halogén; pyrazlnyl; pyrazinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý Je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje halogén, hydroxy, kyano, Ci_Äalkyl, Ci-Aalkyloxy, amino, mono- a diCCx_Aalkyl)amino a Ci_Aalkyloxykarbonyl:
Het1 tiež môže byť skupina so vzorcom
O
R,3-N N— V_J (c-2)
Het1 a Het® každý nezávisle môže byť tiež vybraný zo skupín so vzorcom
R13 a R1“* každý nezávisle znamená vodík alebo Ci-^alkyl.
V predchádzajúcich definíciách nasledujúce výrazy znamenajú: halogén Je generlcký výraz pre fluór, chlór, bróm a Jód s C i alkyl znamená nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako Je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl a pod.; Cj-^alkyl znamená Cx_4alkyl a Jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako Je napríklad 2-metylbutyl, pentyl, hexyl a pod.; C3_Acykloalkyl Je generický výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; Ca_Aalkenyl znamená nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, ako Je etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl alebo hexenyl; Cx_xsalkándiyl znamená dvojmocnú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, ako Je napríklad 1, 2-etándlyl, 1, 3-propándiyl, 1, 4-butándiyl, 1, 5-pentándiyl, 1, 6-hexándiyl, 1, 7-heptándiyl, 1, 8-oktándiyl, 1, 9-nonándiyl,
1,10-dekándiyl, 1»11-ukdekándlyl, 1,12-dodekándiyl a Ich rozvetvené Izoméry. Ci-^alkándiyl Je definovaný analogickým spôsobom ako Ci_i2alkándiyl.
Skupina -OR* sa výhodne nachádza v 3- alebo 4 polohe piperidínovej časti.
I
Pod označením stereochemicky izomerické formy·' sa v tomto popise rozumejú vSetky možné Izomérne formy, ktoré môžu zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 nadobúdať. Ak nie Je uvedené niečo iné. rozumejú sa pod chemickými názvami zlúčenín zmesi všetkých možných izoinerických foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoizoméry a enantloméry základnej molekulárnej štruktúry. Predovšetkým môžu mať stereogénne centrá konfiguráciu R- alebo S—j substltuenty na dvojmocných cyklických (čiastočne) nasýtených skupinách môžu mať buď cis- alebo transkonfiguráciu. Zlúčeniny obsahujúce dvojité väzby môžu mať E alebo Z-stereochéiniu na uvedenej dvojitej väzbe. Stereochemicky izomérne formy zlúčenín s všeobecným vzorcom I sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.
Pod označením farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou a bázou sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná sol s kyselinou a bázou, ktoré môžu zlúčeniny s všeobecným vzorcom I tvoriť. Farmaceutický vhodné adičné soli sa môžu všeobecne získať tak, že sa pôsobí na bázickú formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod.; alebo organické kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna. kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová (to znamená etándiová), kyselina malónová. kyselina Jantárová (to znamená butándiová), kyselina maleínová. kyselina fumárová. kyselina Jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová. kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina
P-aminosallcylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Opačne, uvedené soli môžu byť prevedené pôsobením vhodnej bázy na voľnú bázickú formu.
ZlúCenlny s všeobecným vzorcom I obsahujúce kyslý protón môžu byť tiež prevedené na svoje netoxické kovové alebo amínové adičné soli pôsobením vhodnej anorganickej alebo organickej bázy. Vhodné bázické soli napríklad zahrnujú amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad lítne. sodné. draselné, horečnaté, vápenaté soli a pod., soli s organickými bázami, ako sú napríklad benzatínové, N-metyl-D-glukamínové, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako Je napríklad arglnín, lyzín a pod.
Výraz adičné soli, ako sa tu používa, tiež zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I a ich soli schopné tvoriť. Takéto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Niektoré zo zlúčenín s všeobecným vzorcom I môžu existovať v tautomérnej forme. Takéto formy, aj keď to nie Je explicitne určené vo vyššie uvedenom vzorci, sú takisto zahrnuté do rozsahu vynálezu. Napríklad, ak Je aromatický heterocyklický kruh substituovaný hydroxyskuplnou, potom môže byť ketoforma prevládajúcim tautomérom.
N-oxidové formy zlúčenín s všeobecným vzorcom I, ktoré sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v stave techniky, zahrnujú také zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1, kde Je jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidovaných na N-oxid. Najmä tie N-oxidy sú žiadané, kde Je N-oxldovaný plperldínový dusík.
Skupina zaujímavých zlúčenín sa skladá z tých zlúčenín s všeobecným vzorcom I, kde platí Jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení s
a) R1 a Ra spolu tvoria skupinu so vzorcom a-1, a-2, a-3, a-4, a-5 alebo a-6, kde sú prípadne Jeden alebo dva atómy vodíka nahradené Ci_4alkylom;
b) R3 Je fluór, chlór alebo bróm; predovšetkým chlór;
c) R4 Je vodík alebo metyl a skupina -OR“* Je umiestená v 3- alebo 4-polohe piperidínového kruhu; alebo
d) R3 Je vodík.
Zaujímavejšími zlúčeninami sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde R1 a Ra spoločne tvoria skupinu a-2 alebo a-4, prípadne Jeden alebo dva atómy vodíka sú substituované metylom.
Ďalej ešte zaujímavejšími zlúčeninami sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde R4 Je vodík alebo metyl.
Zvláštne zlúčeniny sú tie zaujímavejšie zlúčeniny, kde skupina -OR“* Je v 3-polohe a centrálna plperidínová časť má konfiguráciu trans, to znamená skupina -OR“* Je v transpolohe vzhľadom na metylén na centrálnej piperidínovej časti.
Ďalšie zvláštne zlúčeniny so tie zaujímavejšie zlúčeniny, kde skupina -OR“* je v 4-polohe centrálnej piperidínovej časti.
Veľmi zvláštne sú tie zlúčeniny, kde L Je:
C3_Acykloalkyl alebo Ca-^alkenyl; alebo skupina so vzorcom b-1, kde každý Alk Je Ci-^alkándiyl a RA Je vodík, hydroxy, kyano, amino, Ci-^alkylsulfonylamlno, C3_Acyklo- alkyl alebo Het1, kde Het1 Je tetrahydrofurán; dioxolan; dioxolan substituovaný Ci-^alkylom; tetrahydropyrán; pyrldazinyl substituovaný Jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, halo a C1_(í>alkyl; alebo skupina so vzorcom c-1, c-3 alebo c-4, kde R13 Je C i—»alkyl; alebo skupina so vzorcom b-2, kde Alk Je Ci_Aalkándlyl, X Je O a R5” Je Ci-^alkyl alebo hydroxyCx_Aalkyl; alebo skupina so vzorcom b-2, kde Alk Je
Cx_Äalkándlyl, R’’ Je Het®, kde Het® Je pyrazinyl substituovaný Ci-^alkylom a X Je NR®, kde R® Je vodík alebo Ci_Äalkyl; alebo skupina so vzorcom b-3, kde Y Je priama väzba a R1” Je Ci-^alkyl, hydroxy alebo Ci_Äalkyloxy; alebo skupina so vzorcom b-4, kde Y Je priama väzba. R1* a R1® sú Ci_Äalkyl alebo R a R‘a spolu s atómom dusíka nesúcim R*1 a R1® tvoria pyrolldinyl.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde L Je butyl; propyl substituovaný metoxy, metylkarbonyl alebo 2-metyl-l, 3-dioxolan; etyl substituovaný 4-metyl-2-pyridazinónom alebo tetrahydropyrariylom; alebo metyl substituovaný tetrahydrofuranylom alebo tetrahydropyrariylom.
Najvýhodnejšie sú>
trans-4-amino-N-C(l-butyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)metylJ-5-chlór-2, 3-dlhydro-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2, 3-dlhydro-N-C C 3-hydroxy-l-C 3-metoxypropyl>-4-plperidlnyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamld, trans-4-amlno-5-chlór-2, 3-dlhydro-N-C3-hydroxy-l-C C tetrahydro-2-furanyl)metyl]-4-piperidinyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amlno-5-chlór-2, 3-dlhydro-N-C C 3-hydroxy-l-C 4-oxopentyl) -4-plperldinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2, 3-dihydro-N-C 3-hydroxy-l-CCtetrahydro-2-pyranyl)metyl]-4-plperldinyl]-7-benzofuránkarboxamid,
trans-4-amino-5-chlór-2, 3-dihydro-N-C C 3-metoxy-l-C 3-metoxypropyl)-4-plperldinyl]metyl]-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chlór-2, 3-dihydro-N-C C 3-metoxy-l-C Ctetrahydro-2-furanyl) metyl]-4-piperidinyl] metyl]-7-benzof uránkarboxamid.
trans-4-amlno-5-chlór-2, 3-dlhydro-N-C C 3-metoxy-l-C 3-metoxyprop yl) -4-piperldlnyl] metyl] -2» 2-dimetyl-7-benzofuránkarboxamid, trans-4-amino-5-chldr-2, 3-dihydro-N-C C3-metoxy-l-( 4-oxopentyl) -4-plperldlnylJ metyl] -7~benzofuránkarboxamid, trans-5-amino-N-C Cl-butyl-3-hydroxy-4-piperldinyl) metyl] -6-chlór-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyrán-8-karboxamid a ich stereoizomérne formy, ich farmaceutický prijateľné kyslé alebo bázické adičné soli alebo ich N-oxidy; a trans-C -) -4-amino-5-chlór-2, 3-dihydro-N-C C3-hydroxy-l-C3-metoxypropyl) -4-plperidinyl]metyl] -2. 2-dimetyl-7-benzofuránkarboxamid.
Jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná soľ alebo Jeho N-oxld.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa všeobecne pripravia N-alkyláciou medziproduktu s všeobecným vzorcom III s medziproduktom s všeobecným vzorcom II, kde W Je vhodná odchádzajúca skupina, ako Je napríklad halo. napríklad fluór, chlór, bróm. Jód. alebo v niektorých prípadoch U mOže byĽ sulfonyloxylová skupina, napríklad metánsulfonyloxy, benzénsulfonyloxy, trifluórmetánsulfonyloxy a podobné reaktívne odstupujúce skupiny. Reakcia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, ktoré Je inertné voči reakcii, ako Je napríklad acetonitril a prípadne v prítomnosti bázy, ako Je napríklad uhličitan sodný. uhličitan draselný alebo trietylamín.
Miešanie môže zvýšiť rýchlosť reakcie. Reakcia sa obvykle
uskutočňuje medzi teplotou miestnosti a refluxnou teplotou
reakčnej zmesi.
1 OR4 R2
/-k 0
L-W + H-N Y-CH2~N-C- -(Vnh, ---------->- G)
(Π) (Hl) R3
Alternatívne, zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa tiež môžu pripraviť reduktívnou .N-alkyláciou medzlproduktu s všeobecným vzorcom III s medzlproduktom s všeobecným vzorcom L'=0 CIV>, kde Ľ“O znamená derivát s všeobecným vzorcom L-H, kde sú dva geininálne atómy vodíka nahradené kyslíkom a nasleduje reduktívna N-alkylácla.
Uvedená reduktívna N-alkylácia sa môže uskutočniť v rozpúšťadle.
ktoré Je Inertné voči reakcii, ako
Je napríklad dlchlórmetán, etanol, toluén alebo ich zmesi a v prítomnosti redukčného činidla, ako Je napríklad borohydrld sodný, kyanborohydrld sodný hydrid. Všeobecne sa môže použiť ako redukčné borohydrld, napríklad alebo trlacetoxyboročinidlo vodík v kombinácii s vhodným katalyzátorom, napríklad s paládlom na aktívnom uhlí alebo platinou na aktívnou uhlí. V prípade, že sa použije ako k reakčnej terc.butoxid redukčné činidlo vodík. môže zmesi dehydratačrié
S cieľom hlinitý.
činidlo.
zabránenia výhodné pridať Je napríklad ďalšej nežiadúcej byť ako hydrogenácie určitých funkčných skupín reakčných zložkách a reakčných produktoch, katalytický Jed, môže byť výhodné napríklad tlofén alebo pridať k reakčnej zmesi sírny analóg chinolínu.
S delom zvýšenia teplota na rozsah a prípadne sa môže reakčnej rýchlosti sa môže zvýšiť reakčná medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu zvýšiť tlak vodíkového plynu.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa môžu pripraviť reakciou medzlproduktu s všeobecným vzorcom V s derivátom karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom VI alebo Jeho reaktívnym funkčným derivátom, ako sú napríklad karbonylimldazolové deriváty. Uvedená tvorba amldovej väzby sa môže uskutočniť miešaním reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, prípadne v prítomnosti bázy, ako
Je lmldazolld sodný.
>
(D vzorcom I môžu pripraviť kde X Je
Ďalej sa zlúčeniny s všeobecným karbonyláciou medzlproduktu s všeobecným vzorcom Vil, bróm alebo Jód, v prítomnosti medzlproduktu s všeobecným vzorcom
Uvedená reakcia karbonylačná ktoré Je inertné voči alebo tetrahydrofurán, a vhodnej bázy, ako Je trietylamín a pri teplote v rozsahu i sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, acetônitrií katalyzátora reakcii, ako
Je v prítomnosti napríklad vhodného napríklad í terclárny amín, medzi teplotou miestnosti a refluxnou teplotou reakčnej zmesi. Vhodné napríklad paládiuinCtrifenylfosfínové) komplexy.
katalyzátory sú
Oxid uhličitý sa dodáva pri atmosférickom tlaku alebo pri zvýšenom tlaku.
Analogické karbonylačné reakcie sú popísané v kapitole 8
Palladlum reagents in organic syntheses, Academic Press Ltd., Benchtop Edition 1990, Richard F. Heck; -a v referenciách tu citovaných.
Uvedená reakcia, pri ktorej vzniká amid Je známa z vyššie uvedených odkazov, s kovovými katalyzátormi, ktoré sú rozpustné, ako sú paládlumCtrlmetylfosfínové) komplexy. Neočakávane sme zistili, že sa tieto reakcie môžu uskutočniť na kovových katalyzátoroch, ktoré sú nerozpustné alebo sú lmobllizované na pevnom nosiči. Vhodnými katalyzátormi sú napríklad paládium na uhlíku, Raney nikel alebo CuaO. Tieto nerozpustné katalyzátory alebo katalyzátory na pevnej Fáze sú oveľa lacnejšie ako kovové komplexy a sú často oveľa ľahšie manipulovateľné, keď sa syntéza uskutočňuje v priemyslovom rozsahu.
Inými slovami.
našli sme nový spôsob, ktorý Je vynálezom.
prípravy amidov nasledujúcou cestoux halogenid:
CO kovový katalyzátor
R'R-NH
Vo vyššie uvedených vzorcoch znamená Rd akýkoľvek substituent, ktorý Je možný na fenyle, n Je celé číslo 1 až 5 a R'RNH môže byť primárny alebo sekundárny amín. Vhodný halogenid zahrnuje chlór, bróm. Jód. Výhodnými halogenldmi sú bróm a Jód. Výhodným katalyzátorom Je paládium na uhlíku.
Tlak CO, to znamená oxidu uhoľnatého, sa môže líšiť v závislosti od substrátov a reakčných zložiek a odborník bude schopný nájsť vhodný rozsah tlaku na základe uskutočňovania pokusov. Výhodný tlak CO, to znamená oxidu uhoľnatého. Je okolo 4, 9 x 10A Pa. Vhodný rozsah mOže ležať medzi 1 x 10® Pa až 10 x 10A Pa).
Reakčná teplota sa môže pohybovať v rozsahu medzi teplotou miestnosti a refluxnou teplotou reakčnej zmesi.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré môže byť samotný amín R'RNH alebo acetonltril alebo tetrahydrofurán.
Výhodným amínom R'RNH Je primárny amín.
Vhodne Je tiež prítomná báza. Zaujímavou vhodnou bázou Je napríklad trletylamín.
Východiskové materiály a niektoré medzlprodukty sú známe zlúčeniny a sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podlá' konvenčných reakčných postupov, známych v stave techniky.; Napríklad mnoho medzlproduktov s všeobecným vzorcom VI sa môže, pripraviť podľa metodológií známych v stave techniky a popísaných, v EP 0 389 037.
Avšak niektoré medzlprodukty s všeobecným vzorcom VI sú nové a preto vynález poskytuje tiež nové medzlprodukty s všeobecným vzorcom VI, kde R1 Je metoxy, Ra Je metyl alebo metoxy a R3* Je chlór. Uvedené nové medzlprodukty s všeobecným vzorcom VI sa pripravia tak, ako Je popísané v príklade A.3.
Medziprodukt s všeobecným vzorcom III sa reakciou medziproduktu s všeobecným vzorcom VIII, môže pripraviť kde PG znamená alebo benzylovú skupinu alebo vhodnú ochrannú skupinu, ako napríklad terc.butoxykarbonylovú fotoodstraniteľnú skupinu, s kyselinou s všeobecným vzorcom VI alebo s JeJ vhodným reaktívnym funkčným derivátom, ako sú napríklad karbonyllinldazolové deriváty, a následným odstránením ochrannej skupiny takto vzniknutého medziproduktu, to znamená odstránením PG spôsobmi známymi v stave techniky.
Medziprodukt s všeobecným vzorcom V sa môže pripraviť reakciou medziproduktu s všeobecným vzorcom X s medzlproduktom s všeobecným vzorcom II. Uvedený medziprodukt s všeobecným vzorcom X sa môže pripraviť odstránením chrániacej skupiny medziproduktu s všeobecným vzorcom VIII.
V niektorých prípadoch môže byť výhodné chrániť amínovú funkčnú skupinu nesúcu skupinu Rs vo vyššie uvedenej reakčnej sekvencii. Chrániace skupiny pre amínové funkčné skupiny sú známe v stave techniky. Tieto chrániace skupiny môžu potom byť odstránené vhodnú chvíľu počas ďalších syntéz.
Medziprodukty s všeobecným vzorcom VlII-a, ktoré sú medziproduktmi s všeobecným vzorcom VIII, kde PG* Je ochranná skupina, ktorá nemôže byť odstránená hydrogenáciou, ako Je napríklad terc-butoxykarbonyl, sa môžu pripraviť podľa schémy 1.
Schéma 1
V schéme 1 sa medziprodukt s všeobecným vzorcom Xl-a prevedie na medziprodukt s všeobecným vzorcom XII, kde W' Je odstupujúca skupina, ako Je halogén alebo sulfonyloxy. Následne sa na medziprodukt XII pOsobí medzlproduktom s všeobecným vzorcom XIII, kde PG® Je ochranná skupina, ktorá sa môže odstrániť hydrogenáclou, taká, ako Je napríklad benzyl. Odstránením ochrannej skupiny PG® z medzíproduktu XIV sa získajú medziprodukty s všeobecným vzorcom VlII-a.
Medziprodukty s všeobecným vzorcom VIII-a-1, definované ako medziprodukty s všeobecným vzorcom VlII-a, kde R* Je metyl. sa mOžu pripraviť tak, ako Je to popísané v schéme 2.
Schéma 2
V schéme 2 sa medziprodukt s všeobecným vzorcom ΧΙ-a, kde R·** Je vodík, prevedie na medziprodukt s všeobecným vzorcom XII-1, kde W® Je vhodná odštlepujúca sa skupina, ako Je napríklad tozylátová skupina. Následne sa sekundárna hydroxyskupina medzlproduktu XII-1, to znamená časť -OR**, prevedie na metoxy pri použití vhodných metylačných podmienok, ako Je napríklad spracovanie s hydrldom sodným v tetrahydrofuráne a pridanie metylJodídu. Konverzia medzlproduktu XX na medziprodukt VIII-a-1 sa môže uskutočniť pri použití postupov známych v stave techniky.
Aspektom predkladaného vynálezu Je poskytnutie nových zlúčenín s všeobecným vzorcom IX, kde R*a a R*A sú nezávisle vybrané z vodíka alebo ochrannej skupiny PG a R* a R= majú význam uvedený vyššie. Vhodné ochranné skupiny PG sú napríklad Ci-^alkylkarbonyl. Ci-^alkyloxykarbonyi, trihalogénmetylkarbonyl, difenylmetyl, trifenylmetyl alebo arylmetyl, kde aryl Je fenyl, prípadne substituovaný až dvoma substltuentmi vybranými z Ci_4alkyloxy a halogénu. Vhodné nové zlúčeniny s všeobecným vzorcom IX zahrnujú medziprodukty s všeobecnými vzorcami VIII, X a XIV.
CIX)
Medziprodukty s všeobecným vzorcom ΧΙ-a. kde PG1 Je ochranná skupina, ktorá nemôže byť odstránená hydrogenáciou, ako Je napríklad terc.butoxykarbonyl, sa môžu previesť na medziprodukty s všeobecným vzorcom ΧΙ-b, kde PG® Je ochranná skupina, ktorá môže byť odstránená hydrogenáciou, použití vhodnej reakčnej sekvencie medziprodukty s všeobecným vzorcom medziprodukty s všeobecným vzorcom ako Je napríklad benzyl, pri deprotekcla-protekcia. Opačne, ΧΙ-b sa tiež môžu previesť na Xl-a.
(ΧΙ-a) (XIX)
(Xl-b)
Medziprodukt s všeobecným vzorcom ΧΙ-b, kde časť -OR* Je umiestená v 3-polohe piperidínovej časti. R* Je vodík a PG® Je benzylová skupina, majúca transkonfiguráclu, Je známy z J. fted. Chem.. 16, str. 156-159 C1973). Uvedený článok tiež popisuje medzlprodukt s všeobecným vzorcom XIX, kde Časť -OR* Je umiestená v 3-polohe plperidínoyej Časti a R* Je vodík, majúci trans konfiguráciu.
Medziprodukty s všeobecným vzorcom ΧΙ-1-a sú definované ako medziprodukty s všeobecným .vzorcom ΧΙ-a, kde Časť -OR* Je umiestená v 3-polohe piperldínovej Časti.
(ΧΙ-1-a)
Tie medzlprodukty s všeobecným vzorcom ΧΙ-1-a» kde R* Je Ci_4,alkyl a majúce cls konfiguráciu sa môžu pripraviť hydrogenáclou medziproduktu s všeobecným vzorcom XVI podľa spôsobov známych v stave techniky. Medzlprodukt s všeobecným vzorcom XVI, kde PG1 a PGa majú význam definovaný vyššie, sa môže pripraviť reakciou chráneného plperidónu s všeobecným vzorcom XV s fosfóniovým Činidlom so vzorcom
C C aryl)3P-CHa-O-PGa]*-halogenid“.
pri vhodných podmienkach pre realizáciu reakcie
Ulttlgovho typu. Následným odstránením
PGa sa získajú medzlprodukty s všeobecným vzorcom ΧΙ-1-a, majúce konfiguráciu cls.
(XV) (XVI) cis-CXI-l-a)
Bol nájdený nový spôsob prípravy medziproduktu s všeobecným vzorcom ΧΙ-1-b, s konfiguráciou trans. Uvedený nový spôsob vychádza z medziproduktu s všeobecným vzorcom XVII s konfiguráciou cls. V uvedených medzlproduktoch s všeobecným vzorcom ΧΙ-1-b a XVII má PG® význam uvedený vyššie. R**· Je vodík, Cx_Aalkyl alebo ochranná skupina, napríklad benzyl, terc.butoxykarbonyl a pod.
cis-(XI-l-b)
4a
COOC^alkyl h2
CuO.C
CHjOH trans-(XI-l-b) ,4a h2
CuO.C
«CHjOH cis-(XVD) trans-(XI-l-b)
Uvedená Inverzná reakcia sa uskutoční vo vhodnom rozpúšťadle, ako Je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán v prítomnosti Cu0.Crs0 pod atmosférou vodíka a v prítomnosti vhodnej bázy, ako Je napríklad oxid vápenatý.
Výhodný tlak vodíka a výhodná reakčná teplota závisí od východiskového materiálu. Ak sa vychádza z cis-XI-l-b, leží výhodný tlak vodíka v rozsahu 900 až 2000 kPa (merané pri teplote miestnosti) a reakčná teplota v rozsahu od teploty miestnosti do 200 °C, výhodne Je reakčná teplota okolo 120 °C.
Ak sa vychádza z cis-XVII, leží výhodný tlak vodíka v rozsahu 1500 kPa až 2200 kPa, výhodne 1800 kPa až 2000 kPa. Reakčná teplota leží medzi 100 eC a 200 eC, výhodne okolo 125 °C. Zrejmá rovnováha sa dosiahne s diastereoizomérnym pomerom okolo 65:35 (transtcis), ako sa stanoví plynovou chromatografiou. Avšak rekryštalizáclou Je možné dosiahnuť čistý požadovaný trans-izomér. Vhodné rozpúšťadlo pre rekryštallzáciu Je éter, napríklad dilzopropyléter.
Čistý medziprodukt s všeobecným vzorcom trans-XI-l-b, majúci transkonflguráciu, sa tiež môže získať chromatografickými technikami, ako Je napríklad gravitačná chromatografia alebo HPĽC, vychádzajúc zo zmesi cis/trans medziproduktu ΧΙ-1-b.
Ďalší nový spôsob prípravy medziproduk tov s všeobecným vzorcom trans-XI-l-b spočíva v reakcii medziproduktu s všeobecným vzorcom XVIII s búranom alebo bóranovým derivátom. Búran samotný Je komerčne dostupný ako búran-tetrahydrofuránový komplex. Búranové deriváty, predovšetkým chirálne búranové deriváty, sú takisto komerčne dostupné. Reakcia s búranom sa uskutoční v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, výhodne v éteri, napríklad tetrahydrofuráne. Pri pridávaní búranú alebo búranového derivátu sa reakčná zmes udržiava pod 0 °C, výhodne pri teplote okolo -30 “C. Po pridaní búranú alebo búranového derivátu k reakčnej zmesi sa reakčná zmes nechá zahriať a miešanie pokračuje. Zmes sa mieša niekoľko hodín. Potom sa pridá hydroxid, napríklad hydroxid sodný a takisto peroxid, napríklad peroxid vodíka a reakčná zmes sa mieša pri zvýšenej teplote počas niekoľkých hodín. Po tomto spracovaní sa reakčný produkt izoluje spôsobom známym v stave techniky.
,9
(XVIII) bh3
NaOH, HjO2
CH20H trans-(XI-l-b)
Medziprodukty s všeobecným vzorcom XVIII sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu s všeobecným vzorcom XXI, kde PGa má význam definovaný vyššie a U Je odštiepujúca sa skupina, ako Je definované vyššie, s medziproduktom s všeobecným vzorcom XXII a následnou redukciou takto získaného medziproduktu XXIII s borohydrldom sodným sa získajú medziprodukty s všeobecným vzorcom XVIII.
ch2-oh (XXI) pevní) (XXII) .
(xxm)
Uvedený reakčný produkt sa tiež môže použiť pre prípravu medziproduktov s všeobecným vzorcom V. Potom reaguje medziprodukt s všeobecným vzorcom II s medziproduktom s všeobecným vzorcom XXII a takto získaný medziprodukt s všeobecným vzorcom XXIV sa redukuje na medziprodukt s všeobecným vzorcom XXV pri použití borohydrldu sodného. Potom sa medziprodukty s všeobecným vzorcom XXV prevedú na medziprodukty s všeobecným vzorcom XXVI pri použití vyššie uvedených reakčných postupov na konverziu medziproduktov XVIII na medziprodukty so vzorcom trans-XI-b.
(XXV)
(XXVI)
Medziprodukty s všeobecným vzorcom XXVI-sa môžu previesť na medziprodukty s všeobecným vzorcom V majúce konfiguráciu trans, pri použití reakčného postupu, ako Je popísané v schéme 1 alebo schéme 2.
Medziprodukty s všeobecným vzorcom VlII-a sú definované ako medziprodukty s všeobecným vzorcom VIII, kde -OR* časť Je umiestená v 4-polohe piperidínovej časti a R* Je vodík.
CVIII-a)
Uvedené medziprodukty s všeobecným vzorcom VlII-a sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu s všeobecným vzorcom XXVII s nitrometánom pri vhodných reakčných podmienkach, ako Je napríklad metoxid sodný u metanole a následne konverziou nitroskupiny na amínovú skupinu, za vzniku medzlproduktov s všeobecným vzorcom VIII—a.
1 PG-N^ ^=0 (XXVII) CH3NO2 / \.CH2-NO2 ____ ---—U- .PG-N V -----► (Vm-a) >—' OH (XXVIH)
Medziprodukty s všeobecným vzorcom V-a. definované ako medziprodukty s všeobecným vzorcom V, kde R® Je vodík, sa môžu pripraviť nasledujúcim spôsobom:
(XXXI) (XXXII)
Medziprodukt s všeobecným vzorcom II medziproduktom s všeobecným vzorcom XXIX.- kde reaguje s
PG3* Je vhodná chrániaca skupina, ako
Je p-toluénsulfonyl, a takto získaný medziprodukt s všeobecným s všeobecným vzorcom XXXI vzorcom XXX sa redukuje na medziprodukt pri použití borohydridu sodného. Potom sa medziprodukty s všeobecným vzorcom XXXI prevedú na medziprodukty s všeobecným vzorcom XXXII pri použití vyššie popísaného reakčného postupu na konverziu medziproduktov s všeobecným vzorcom XVIII na medziprodukty s všeobecným vzorcom trans-XI-b. Nasleduje odstránenie chrániacej skupiny PG3* z medzlproduktov s všeobecným vzorcom XXXII za získania medzlproduktov s všeobecným vzorcom V-a.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, Ich N-oxldové formy. Ich farmaceutický prijateľné soli a ich stereolzomérne formy vykazujú cenné vlastnosti pri stimulácii intestlriálnej mobility. Predovšetkým predkladané zlúčeniny vykazujú podstatné účinky na gastrlcké vyprázdňovanie, ako vyplýva z farmakologického príkladu C-l Gastrlcké vyprázdňovanie bezkalorlckej kvapalnej potravy oneskorené podaním lldamldínu u psov pri vedomí (skúška).
Zlúčeniny podlá všeobecného vzorca I tiež vykazujú užitočný účinok. ako Je bazálny tlak LES. to znamená Louer Esophageal Sphincter.
Väčšina medzlproduktov s všeobecným vzorcom III vykazuje analogický účinok ako finálne zlúčeniny s všeobecným vzorcom I.
Vzhľadom na schopnosti zlúčenín podľa vynálezu zvyšovať gastroln test iná lriu motilltu. a predovšetkým aktivovať gastrlcké vyprázdňovanie, sú predmetné zlúčeniny užitočné pri liečbe stavov spojených so zhoršením gastrolntestlnálneho priechodu.
Vzhľadom na užitočnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I predkladaný vynález poskytuje spôsob liečby teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí (všeobecne tu nazývaných pacientmi).
ktorí trpia stavmi spojenými so zhoršením gastrlckého vyprázdňovania alebo všeobecnejšie, so zhoršením gastrolntestlnálneho ktorí trpia stavmi spojenými priechodu. V dôsledku toho spôsob liečby poskytuje pacientom uľahčenie od stavov, ako Je napríklad gastroezofageálny reflux, dysepsla, gastroparéza, konstlpácia, postoperatívny lleus a lntestinálna pseudoobštrukcla. Gastroparéza môže byť spôsobená abnormalitou v žalúdku, alebo v dôsledku komplikácií chorôb, ako Je diabetes, progresívna systemlcká skleróza, anorexná neuróza a myotonlcká dystropla. Konstlpácia Je výsledkom stavov, ako Je zníženie tonusu intesLináIného svalu alebo inLesLinálneJ spastielty. Postoperatívny ileus je obštrukcia alebo zhoršenie kinetiky u čreve v dôsledku prerušenia svalu po chirurgickom zákroku.
Intestinálria pseudoobš trukcia
Je stav charakterizovaný konstipáciou, kolíkovou bolesťou fyzikálnej obštrukcie. Zlúčeniny zvracaním, ale bez dôkazu podľa vynálezu môžu tak byť použité buď s cieľom odstránenia aktuálnej príčiny stavov alebo uľahčenia pacientom od symptómov týchto stavov.
Disepsia Je poškodenie funkcie zažívania, ktorá môže vznikἠako symptóm gastrointestinálnej primárnej gastrointestinálnej dysfukcie vztiahnutej dys funkcie.
predovšetkým na zvýšený tonus svalu alebo ako komplikácia v dôsledku ďalších chorôb, ako Je aperidicitída, porucha žlčníka alebo zlá výživa.
Symptómy dysepsie sa môžu tiež zvýšiť v dôsledku príjmu chemických látok, napríklad selektívnych inhibíborov spätného vychytávania šerotóninu CSSRI), ako Je fluoxetín, paroxetín, fluvoxamín a sertralíri.
Ďalej, niektoré zlúčeniny podľa vynálezu sú stimulátormi kinetickej aktivity čreva.
Preto sa zlúčenina s všeobecným vzorcom ľ používa ako liečivo a predovšetkým sa zlúčenina s všeobecným vzorcom I používa pri príprave lieku na liečenie stavov zahrnujúcich zníženie gastrointestinálnej mobility, predovšetkým pri znížení gasbrického vyprázdňovania. Predpokladá sa ako profylaktická. Lak aj terapeutická liečba.
Pri príprave predkladaného vynálezu Je farmaceutických účinné množstvo prostriedkov podľa urči tej zlúčeniny, vo forme bázy alebo kyslej adičnej soli, ako aktívna zložka.
kombinované nosičom, kde zmesi s farmaceutický prijateľným nosič môže mať mnoho foriem v závislosti od formy v dokonalej prípravku požadovanej pre podanie. Tieto farmaceutické prostriedky sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme vhodné pre orálne, rektálne alebo parenterálne podanie. Napríklad, pri príprave prostriedkov v orálnej dávkovej forme môže byť použité akékoľvek z obvyklých ·farmaceutických médií, ako Je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne v prípade orálnych tekutých prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry kaolín, lubrlkanty, spojivá.
dezintegrujúce činidlá a podobne v prípade práškov,
Piluliek, kapsullek a Lablleb. predstavujú tablety a kapsulky formu, ktorá Je v prípade pevných
Vzhľadom na ľahké podávanie najvýhodnejšiu orálnu dávkovú farmaceutických nosičov obvykle použlLá. Pre parenterálne prostriedky bude nosič obvykle zahrnovať sterilnú vodu, aspoň z väčšej časti, aj keď môžu byť zahrnuté aj Iné prísady, napríklad pre dosiahnutie rozpustnostl.
Môžu byť pripravené napríklad lnjlkovateľrié roztoky, v ktorých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Tiež môžu byť pripravené inJikovateľné suspenzie, v ktorých môžu byť využité kvapalné nosiče, suspendujúce činidlá a podobne. V prostriedkoch vhodných pre perkutánne podanie nosič voliteľne obsahuje penetráclu zvyšujúce činidlo a/alebo ul íodné naulhčujúce činidlo, prípadne v kombinácii s vhodnými prísadami akéhokoľvek charakteru v malých podieloch, kde tieto prísady nespôsobujú významné poškodenie kože. Uvedené prísady môžu uľahčovať podanie na kožu a/alebo môžu byĽ užitočné pre prípravu požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky môžu byť podávané mnohými spôsobmi, napríklad ako Lransdermálne náplasbl, ako spot-on, ako masti. Kyslé adičné soli s všeobecným vzorcom I sú v dôsledku svojej zvýšenej rozpustnostl vo vode vhodnejšie ako zodpovedajúca bázická forma a sú oveľa vhodnejšie pre prípravu vodných prostriedkov.
Je predovšetkým výhodný formulovať vyššie uvedené farmaceutické prostriedky v dávkovej forme na ľahké podávanie a s Jednotnou dávkou. Dávkové Jednotkové formy, ako sú použité v prihláške a patentových nárokoch, označujú fyzikálne definované Jednotky vhodné ako definované dávky, kde každá Jednotka obsahuje dopredu určené množstvo aktívnej zložky vypočítané pre požadovaný terapeutický účinok v asociácii s požadovaný farmaceutickým nosičom. Príkladmi takýchto Jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane popísaných alebo potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky. balíčky práškov. oblátky, lnjlkovateľné roztoky alebo suspenzie, plné čajové lyžičky, plné polievkové lyžice a podobne, a 1ch segregované násobky.
Pri orálnom podaní môže maĽ farmaceutické prostriedok formu I pevných dávkových foriem, napríklad tabliet (ako len prehítacích, tak aj prežúvacích), kapsullek, pripravených konvenčnými spôsobmi s farmaceutický prijateľnými exclplentml, ako sú spojivá (napríklad predželatlnovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolldón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad lak téza, mlkrokryštallcká celulóza alebo fosforečnan vápenatý)s mazadlá (napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý); dezlntegrujúce činidlá (napríklad zemiakový škrob alebo glykolát sodný odvodený od škrobu alebo namáčadla (napríklad laurylsulfonát sodný). Tablety môžu byĽ potiahnuté spôsobmi známymi v stave techniky.
Kvapalné prípravky na orálne podanie môžu maĽ napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byĽ vo forme suchých produktov, ktoré sa zostavujú s vodou alebo Iným vhodným vehlkulom pred použitím. Takéto kvapalné prostriedky sa môžu pripravil konvenčnými spôsobmi, prípadne s farmaceutický prijateľnými adltíuaml. ako sú suspenzačné činidlá (napríklad sorbltolový sirup, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrogenovaný Jedlý olej); emulgačné činidlá (napríklad lecltín alebo agát); nevodné vehlkulá (napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol); a konzervačné činidlá (napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová).
Farmaceutický prijateľné sladidlá zahrnujú výhodne aspoň Jedno Intenzívne sladidlo, ako Je sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, aspartam acesulfam draselný, cyklamát sodný, alltam, dlhydrochalkónové sladidlo, monelín, stevlozld alebo sucralóza (4,1'. 6' -trichlór-4,1*,6'-trldeoxygalaktosacharóza), výhodne sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, a prípadne objemové sladidlo, ako Je sorbltol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylltol, karamel alebo med.
Intenzívne sladidlá sa obvykle používajú v nízkej koncentrácii. Napríklad v prípade sacharínu sodného leží koncenLrácle v rozsahu 0,04 X až 0,1 % (hmotnosť/objem), vztiahnuté na celkový objem finálnej formulácie a výhodne okolo 0,06 X v nízkej dávkach formulácie a okolo 0,08 X vo vysokých dávkach formulácie. Objemové sladidlo sa účinne použije vo väčších množstvách, v rozsahu od okolo 10 X do okolo 35 X, výhodne od okolo 10 X do 15 X (hmotnosť/objem).
Farmaceutický prijateľné ochuťovadlá, ktoré môžu maskovať horkú chuť v nízkodávkovýcli formuláciách, sú výhodne ovocné ochuĽovadlá, ako sú čerešne, maliny, čierne ríbezle a Jahody. Kombinácia dvoch ochuťovadlel môže viesť k veľmi dobrým výsledkom. Pri vysokodávkových formuláciách môžu byť vyžadované silné ochuĽovadlá, ako Je karamelová čokoláda, mäta pieporná a podobné, farmaceutický prijateľné silné chute. Každé ochuťovadlo môže byť prítomné vo finálnom prostriedku u koncentrácii v rozsahu 0,05 X až 1 X Chmotnosť/objem). Výhodne sa používajú kombinácie uvedených silných ochuťovadlel. Výhodné ochuťovadlo nepodlieha žiadnej zmene alebo strate chuti a farby pri kyslých podmienkach formulácie.
Formulácie podľa vynálezu môžu tiež prípadne obsahovať antlflatuleňLá, ako Je slmethlcon, alfa-D-galaktozidáza a pod.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované ako depotné preparáty. Takéto dlhopôsoblace formulácie môžu byť podávané implantáciou (napríklad subkutánne alebo intramuskulárne) alebo intramuskulárnou injekciou. Tak napríklad môžu byť zlúčeniny formulované s vhodnými polymérnyml alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako emulzie v prijateľnom oleji) alebo ionexové živice alebo obmedzene rozpustné deriváty, napríklad ako obmedzene rozpustné soli.
Zlúčeniny podlá . vynálezu môžu byĽ formulované pre parenterálne podanie injekciou, konvenčné intravenóznou, lntramuskulárnou alebo subkutánnou injekciou, napríklad bolusovou injekciou alebo kontinuálnou intravenóznou infúziou. Formulácie pre Injekcie môžu byť prítomné v jednotkovej dávkovej forme, napríklad v ampulkách, alebo v multidávkových zásobníkoch s pridaným konzervačným Činidlom. Prostriedky môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v oleji alebo vode, a môžu obsahovať formulaCné Činidlá, ako sú lzotonlzaCrié, suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergaCné činidlá. Alternatívne môže byť aktívna zložka v práškovej forme pre sústavu s vhodným vehlkulom, ako Je napríklad sterilná pyrogén neobsahujúca voda pred použitím.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež formulované do rektálnych prostriedkov, ako sú Capíky alebo reberíCné klystíry, napríklad obsahujúce konvenCný základ pre Capíky, ako Je kakaové maslo alebo Iné glyceridy.
Pri intranazálnom podaní sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu použiť napríklad ako kvapalné spreje, ako prášky alebo vo forme kvapiek.
Všeobecne sa predpokladá, že terapeuticky účinné množstvo bude od 0,001 mg/kg do 2 mg/kg telesnej hmotnosti a predovšetkým od 0,02 mg/kg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Spôsob liečby zahrnuje podanie aktívnej zložky v dvoch alebo štyroch dávkach denne.
Príklady realizácie vynálezu
V tu popísaných postupoch sa používajú nasledujúce skratky. ACN pre acetonitrll; THF pre tetrahydrofuráns DCI*I pre dichlórmetáns DIPE pre dilzopropyléter; EtOAc pre etylacetát; NH4OAc pre octan amónny; HOAc pre kyselinu octovú; pre metylizobutylketón.
Pre niektoré chemikálie sa používajú chemické značky, napríklad NaOH pre hydroxld sodný, KSCO3 pre uhličitan draselný, Ha pre plynný vodík. l*lgS04 pre síran horečnatý, Cu0.Cra0s pre chromítan meďnatý, Na pre plynný dusík, CHaCla pre dichlórmetán, CH3OH pre metariol, NH3 pre amoniak, HC1 pre kyselinu chlorovodíkovú, NaH pre hydrid sodný, CaC03 pre uhličitan draselný, CO pre oxid uhoľnatý a KOH pre hydroxld draselný.
V prípade niektorých zlúčenín s všeobecným vzorcom I nie Je absolútna sbereochemická konfigurácia experimentálne stanovená. V týchto prípadoch sa stereochemlcká forma, ktorá sa najprv izoluje, označí ako A a druhá ako B bez ďalšieho odkazu Ja aktuálnu stereochemickú konfiguráciu.
A. Prípr ava medziproduk Lov
Príklad A.l
a) Roztok 4-pyrldínmetariolu (1,84 mol) pridá k roztoku berizylchlorldu (2,2 mol) v ACN (1000 ml) sa
ACN (1000 ml) a reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom Loku počas hodín, ochladí sa na teplotu miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa suspenduje v dietyléLerl, filtruje sa a suší a získa sa l-(fenylmeLyl)-4
-(hydroxyineĽyl)-pyridinyl chlorid (411 g, 97 %) .
b) l-(Fénylmetyl)-4-(hydroxymeLyl)-pyrldinyl chlorid (0,87 mol) sa rozpustí v metanole (2200 ml) a zmes sa ochladí na -20 °C. Po častiach sa pridá pod atmosférou dusíka borohydrid sodný (1,75 mol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút a po kvapkách sa pridá voda (200 ml). Reakčná zmes sa čiastočne odparí, pridá sa voda a reakčná zmes sa extrahuje s DCľl. Organická vrstva sa oddelí, suší sa, filtruje a odparí. Zvyšok sa čistí na silikagéle (eluent: DCI*I) a získa sa 155 g 1,2,3,6-tetrahydro-l-( fenylmetyl)-4-pyridínmetanolu.
Príklad A.2
a) Roztok 1.-2» 3, 6-tetrahydro-l-C fénylmetyl)-4-pyrldírimetanolu (0,5 mol) v THF (1000 ml) sa ochladí na -30 °C a po kvapkách sa pridá pod atmosférou dusíka k roztoku búranú v THF (1 ľl, 1000 inl), pričom sa reakčná zmes udržiava pri teplote -20 °C až -30 °C. Po pridaní sa reakčná zmes mieša 4 hodiny, ohreje sa na teplotu miestnosti a mieša sa pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na -10 °C a po kvapkách sa pridá voda (25 ml). Potom sa súčasne pridá po kvapkách NaOH (31*1 vo vode, 70 ml) a peroxid vodíka (30% roztok vo vode, 63,3 ml), pričom sa reakčná zmes udržiava pri teplote -10 eC. Opäť sa pridá NaOH (50X vo vode, 140 ml). Reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí a filtruje. Filtrát sa odparí. Vzniknutá zrazenina sa rozpustí vo vode (500 ml) a nasýti sa K=CO3. Produkt sa extrahuje s DCľl. Vzniknutý roztok sa suší nad l*lgS04 a odparí sa. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE/CH3CN. Po niekolkých kryštalizáciách sa získa (+)-trans-l-(fénylmetyl)-3-hydroxy-4-piperidínmetanol (výťažok: 50,1 X).
b) Zmes (+)-tr ans-l-( fény lme tyl) -3-hydroxy-4-piperidínmetanolu (17,8 g, 0,085 mol) (popísaný v J. Med. Chem., 16, str. 156-159 (1973)) v metanole (250 ml) sa hydrogenuje pri teplote 50 °C s paládiom na uhlí (10X, 2 g) ako katalyzátora. Po sorpcii Ha (1 ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí a získa sa 12 g (+)-trans-3-liydroxy-4-piperldínmetanolu (medziprodukt 1-a) (použitý v ďalšom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia). Zodpovedajúci cls-lzomér Je známy z J. Org. Chem.. 34, str. 3674-3676 (1969).
c) Zmes medziproduk tu 1-a (0,086 mol) v DCľl (250 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Po kvapkách sa pridá roztok di-terc.butyl dikarbonátu (BOC-anhydrid) (0,086 mol) v DCI*I (50 ml) a vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Všetok olej sa vyzráža. Pridá sa metanol (60 ml) a vzniknutý reakčný roztok sa mieša 60 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 13,7 g (68,8 X) 1,1-dimetyl
C trans) -3-hydroxy-4-C hydroxymetyl) -1-piperldínkar boxylátu Cmedziprodukt 1-b).
d) Medzlprodukt 1-b CO, 087 mol) sa rozpustí u chloroforme C 400 ml) a pyrldíne C 7,51 ml). Roztok sa ochladí na 0 °C. Po častiach sa počas 20 minút pridá 4-metylbenzénsulfonylchlorid (0,091 mol). Reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 16 hodín. Pridá sa ďalší 4-metylbenzénsulfonylchlorid (1,7 g) a pyridín (1,4 ml) a vzniknutá reakčná zmes sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 6 hodín, potom sa ochladí, premyje sa kyselinou ciLrúnovou (10% hmotn./hmotn. v H20), premyje sa soľankou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent: DCI*I) . Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 9 g medzlproduktu 1-c ako bezfarebný olej. Medzlprodukt 1-c CO, 13 mol) sa rozdelí medzi enantioméry chlrálnou stĺpcovou chromatografiou cez dynamickú axiálnu kompresnú kolónu s Chlracel AD C20 um, 100 A, kód 061347) CteploLa miestnosti, priemer kolóny: 11 cm; eluent: hexán/etanól 80/20; 50 g produktu v 51 eluentu). Dve frakčné skupiny sa zoberú a Ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 26,2 g prvej elučnej frakcie I a 26 g druhej elučnej frakcie II. Frakcia I sa kryštalizuje z DIPE, filtruje sa a suší a získa sa 12,5 g C+)-l,l-dimetyleLylCtrans)-3-hydroxy-4-C C C 4-metylf enyl) sul fonyl] oxymetyl]-1-piperldínkar boxylá tu
C medzlproduk t 1-c-I; CcdaOD “ +13,99° C c - 27,87 mg/5 ml· v CH3OH)].
Frakcia II sa kryštalizuje z DIPE, filtruje sa a suší a získa sa 15 g C-)-l,l-dimetylCtrans)-3-hydroxy-4-CCC4-metylfenyl)sulfonyl]oxymetylJ-l-plperidínkarboxylátu Cmedzlprodukt
1-C-II; ~ -38,46° C c - 25,35 mg/5 ml v CH30H)J.3
e) Zmes medzlproduktu 1-c (0,023 mol) a benzylamínu (0,084 mol) v THF C100 ml) sa mieša 16 hodín pri 125 °C Cautokláv). Reakčná zmes sa ochladí. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCI*I a vodný roztok K3C03. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 15,4 g 1,1-dimetyl33
C tr ans) -3-hydr oxy-4-C C ( f enylmetyl) aminoľlmetyl] -1-plper idínkarboxylátu C medziproduk L· 1-d)·.
f) Zmes medziproduktu 1-d (max. 0,023 mol surového zvyšku) v metanole (100 ml) sa hydrogenuje s paládiom na uhlíku (10%, 1 g) ako katalyzátora. Po sorpcll Ha (1,ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa nechá stuhnúť v DIPE+ACN, odfiltruje sa a suší (vákuum, 40 °C) a získajú sa 4 g (76 %) 1, l-dlmetyl(Ľrans)-4-(amlnometyl)-3-hydroxy-l-plperidínkarboxylátu (medziprodukt 1-e, teplota topenia 178 °C).
Analogickým spôsobom, ale vychádzajúc z cls-3-hydroxy-4-piperidínmetariolu (popísaný v J. Or<3. Chem., 34, str. 3674-3676 (1969)) sa pripraví 1,l-dimetyletyl(cis)-4-(aminometyl)-3-hydroxy-l-plperldínkarboxyláLu (medziprodukt 1-f).
Príklad A.3
a) CaC03 (3,9 g) sa pridá k zmesi 1,3-benzodloxol-4-amínu (4,11 g) v DOM (40 ml) a CH30H (20 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosLi. Potom sa po častiach a pri teplote miestnosti pridá N, N, N-LrimetylberizénmeLáriamíniuindichlúrJodlčnan (11,5 g). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou. Vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje s DCI*I. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, sušia sa, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent« CHs.Cla/hexán 80/20). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa
3, 5 g (46,9 %) 7-Jód-l, 3-benzodloxol-4-amínu (medziprodukt 2-a)-
b) Anhydrld kyseliny octovej (14,25 ml) sa pridá po kvapkách k zmesi medziproduktu 2-a (36,6 g) v kyseline octovej (500 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do vody (500 ml). Zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou, suší sa a získa sa 39, 29 g (92,6 %) N-(7-Jód-l, 3-benzodioxol-4-yl)acetamldu (medziprodukt
2-b) .
c) Zmes medziproduktu 2-b (38,8 g), octanu draselného (20 g) a Pd/C (10%; 2 g) v CH3OH (500 ml) sa mieša 16 hodín pri 150 °C pod 4,9x10* Pa (50 kg) tlaku CO. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje sa cez dlkallt a Filtrát sa odparí. Zvyšok sa zriedi vodou a potom sa extrahuje trikrát s DCM. Spojené organické vrstvy sa sušia, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v kyseline octovej (250 ml) a po kvapkách sa pridá anhydrld kyseliny octovej (6 ml). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, potom sa zriedi vodou (250 ml) a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, suší sa a získa sa 19,4 g (64,7 %) metyl-7-(acetylamlno)-l, 3-benzodloxol-4-karboxylátu (medzlprodukt 2-c).
d) Zmes medziproduktu 2-c (18,5 g) a NCS (11,4 g) v ACN (130 ml) sa mieša pri spätnom toku Jednu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa ACN, DIPE, potom sa suší a získa sa 18,2 g (87 %) metyl-7-(acetylamlno)-6-chlúr-l, 3-benzodloxol-4-karboxylátu (medzlprodukt 2-d).
e) Medzlprodukt 2-d C18,2 g) sa pridá k roztoku KOH (37,6 g) vo vode (380 ml). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri spätnom toku 3 hodiny. Zmes as ochladí, okyslí sa kyselinou chlorovodíkovou a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, susperiduje sa v ACN, Filtruje sa a potom sa suší a získa sa 14 g 095 %) 7-amino-6-chlór-l, 3-benzodioxol-4-karboxyloveJ kyseliny (medzlprodukt 2-e). Analogickým spôsobom sa pripraví 3,4-dlhydro-9-Júd-2H-l, 5-benzodioxepín-6-amínu (medzlprodukt 2-f).
Príklad A.4
Zmes medziproduktu 2-e (1 g) a 1, ľ-karbonylbls-lH-lmldazolu (0,8 g) v ACN (80 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi vodu a DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa suspenduje v DIPE, odfiltruje sa, potom sa suší (vákuum) a získa sa 0,8 g (75 %) 1-C( 7-amino-6-chli5i—1, 3-benzodioxol-4-yl)karbonyl]-lH-imldazolu (medziprodukt 3-a). N-C4-amlno-5-cl ilúr -2. 3-dihydro-2, 2-dlmetyl-7-benzof ur ánkarbonylľl -1H-imidazol (medziprodukt 3-b).
Podobným spôsobom sa tiež pripraví:
N-C 4-amino-5-chlúr-2, 3-diľiydro-7-benzofuranylJ -lH-lmldazol (medziprodukt 3-c),
N-C 8-c! ilúr-3, 4-dlhydro-9-acetylamlno-2H-l, 5-benzodiazepln-6-oyl] -ΙΗ-lmldazol (medziprodukt 3-d) a
1-C ( 5-amino-6-chlúr-3, 4-dlhydro-2H-l-benzopyran-8-yl) karbonyll -ΙΗ-lmldazol (medziprodukt 3-e).
Príklad A.5
Zmes medziproduktu 1-f (0.09 mol) a medziproduktu 3-c (0,087 mol) v ACN (600 ml) sa mieša pri spätnom toku 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 nC a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCI*I a vodu. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluent: CHaCla/CCH3OH/NH3) 97/3). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryšLallzuJe z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a sušením sa získa 28,7 g (78 %) (+)-l, l-dimetyl(cis)-4-CCC(4-amlno-5-chlér-2, 3-dil iydro-7-benzof ur anyl) karbonyll amino] me tylľl -3-hydroxy-l-plperidínkarboxylátu (medziprodukt 4, teplota topenia 218 eC) .
Príklad A.6
Zmes medziproduktu 4 (0,065 mol) v HCl/2-propanole (120 ml) a metanolu (1000 ml) sa mieša pri spätnom toku 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi DCM a vodný roztok NaCl nasýtený NH3. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v
2-propanole a prevedie sa na hydrochloridovú soľ (1:2) s HCl/2-propanol. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 14.6 g <64 %) dlhydr ochlorldu ( cis)-4-amlno-5-cl ilór-2, 3-dihydro-N-C(3-hydroxy-4-piperidinyl)metyl]-7-benzofuránkarboxamidu (medziprodukt 10. teplota topenia 280 °C).
Príklad A.7
a) K miešanej a chladenej zmesi etyl 4-oxo-l-plperidínkarboxylátu C85,5 g), nltrometánu (33.6 g) v meLanole (240 ml) sa pridá po kvapkách metoxid sodný (10 g). Po skončení pridávania pokračuje miešanie počas 2 hodín pri teplote okolo 10 a ďalej cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí pri Leplote miestnosti, k olejovému zvyšku sa pridá drvený ľad a zmes sa okyslí kyselinou ocLovou. Produkt sa extrahuje s Lrichlórmetánom, extrakt sa suší, filtruje a odparí. Olejovitý zvyšok as stuží trituráciou v petroléteri. Produkt sa filtruje a suší a získa sa 73 g 4-hydroxy-4-(nitromeLyl)-l-plperldínkarboxylátu (medziprodukt 5).
b) Zmes medzlproduktu 5 (73 g), metanolu (400 ml) a kyseliny octovej sa hydrogeriuje v ParroveJ aparatúre paládiom na uhlíku (10%, 5 g). Po spotrebe vypočítaného množstva vodíka sa kaLalyzátor odfiltruje a fllLrát sa odparí. K zvyšku sa pridá drvený ľad a celok sa alkalizuje s hydroxidom draselným. Vodná fáza sa vysolí uhličitanom draselným a produkt sa extrahuje benzénom. Extrakt sa suší, filtruje a odparí a získa sa 63,5 g etyl-(4-amlnometyl)-4-hydroxy-l-plperidínkarboxylátu (medziprodukt 6, teplota topenia 82 °C).
Príklad A.8
a) Medziprodukt 1-d sa čistí a rozdelí na Jeho enántioméry chlrálnou stĺpcovou chromatograflou cez Chlracel AD (kolóna n°; AD200D; typ> ADC; 20 iil*l, 1000 A; priemer kolón: 11 cm; eluent: injekcia hexán/etanol 80/20: lg/200 ml). Dve čisté frakčné skupiny sa zoberú a ich rozpúšťadlo sa odparí. Prvá elučná
Frakcia, zvyšok A, výťažok 1,1-dimetylC trans)-3-hydroxy-4—C C Cfenylinetyl)amlno]metyl]-l-piperidínkarboxylát Cmedziprodukt 25) .
b) Zmes medziproduktu
CO, 56 mol) u metanole
C 700 ml) sa hydrogenuje pri 50 °C s paládiom na uhlíku C5 g, 10%) ako katalyzá torom.
Po sorpcii vodíka C1 ekvivalent) sa odfiltruje a odFiltruje sa filtrát sa a suší a odparí.
získa sa katalyzátor Zvyšok sa stuží v DIPE, 119 g C+)-l, 1-dimetyletyl
C trans)-4-C aminoetyl)-3-1 iydroxy-1-piper ldínkarboxylátu produkt 2-g; Ccd^o “ +2,43° C c “ 24,70 mg/5 ml v CH3OH)).
C medzic) Zmes medziproduktu 3-b (0,62
CO, 62 mol) v ACN C 4300 ml) sa mieša a mol) a medziproduktu 2-g zahrieva pri spätnom toku minú t.
Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozdelí medzi vodu (1000 ml) a etylacetát
C4000 ml). Vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa extrahuje ešte raz etylacetátom
C1000 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou C 2 x
500 ml), sušia sa, filtrujú sa cez silikagél a rozpúšťadlo sa odparí. Pridá sa
2-propanol, zmes sa odparí a získa sa
310 g Ckvantitatívny výťažok; použité v ďalšom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia)
1, l-dimetyletylC Ľraris)-4-Ľ C E(4-amlno-5-ehlôr-2, 3-dlhyĽlrO-2, 2-dime tyl-7-benzof ur ariyl) karboriyl J amlno] inetyl J-3-1 iydroxy-1-piper ldínkarboxylátu Cmedziprodukt 26).
d) Zmes medziproduktu 26 CO, 011 mol) v zmesi HCI v 2-propanole C12 ml) a metanole sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 30 minút. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi systém voda/NH3 a DCM. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 2.84 g C73 %) C-)-C trans)-4-amino-5-chlôr-2, 3-dlhydro-N-E C 3-hydroxy-4-piperidinyl)metyl]-2, 2-dimetyl-7-benzénfuránkarboxamidu Cmedziproduk t
14). Vzorka (0,5 g) sa kryštalizuje z ACN s kvapkou vody, odfiltruje sa a sušením sa získa 0,2 g medziproduktu 14 E teplota topenia 116 “C; Ecŕ]ac,D “ -15,91° (c = 25,14 mg/5 ml v CH30H)3.
Týmto spôsobom a podobným spôsobom sa pripraví:
Tabuľka 1-1
ľledz č. Pr. č. R3 -0-NH, R* R2 OR* Fyzikálne dáta t.t. v °C
10 A.6 -Q-nh, OH cis; .2HCI; t.t. 280
11 1 A.6 -^-ΝΚϊ OH trans; t.t. 198°C
12 A.6 -O-NHí 0^0 OH trans
13 A.6 —^A-nh2 CHjCHj OH trans; .HCI .H2O
14 A.8 — CH/CHj OH (A)-trans; · [a]”=-15.91· (c = 25.14 mg/5 ml v CH30H)
15 A.6 -O-nh2 O OH cis
Medz č. Pr. e. R3 — R* R3 0R« Fyzikálne dáta t.t. v °C
16 A.6 o OH cis; -2HC1; t.t. 242eC
17 A.6 OH trans; t.t. 190eC
18 A.6 -Q“1™2 Q~0 O OH trans; .2HCI; tt 180°C
19 A.6 —-^^-ΝΉΐ OH trans; .H2O; tt 130’C 1
20 A.6 -^-nh2 och3 cis
. CSHSO znamená 2--propanolátovú soľ
Tabuľka 1-2:
R3
Medz č. Pr. δ. R3 -£$-nh2 r'r1 OŔ* Fyzikálne dáta t.t. v °C
21 A.6 o OH t.t 205eC
*ledz č. Pr. e. X -Q-nh, R* R2 . OR* Fyzikálne dáta t.t. v °C
22 A.6 —Q-nh2 O·*/ CH3CH3 OH -
23 A.6 <C3 CH3CH3 OCH3 -
24 A.6 -Q-NH, CH3 CH3 OCH3 .I/2C2H2O4
.CaH2O4 znamená etándioátovú soľ
CaH204 znamená etándioátovú soľ
I
B. Príprava finálnych zlúčenín
Príklad B.l
Zmes medziprodukLu 10 <0,019 mol), 2-<3-chlórpropyl)-2-metyl-1, 3-dioxolanu <0,029 mol), uhličitanu sodného <0,076 mol) a Jodidu draselného (katalytické množstvo) v MIK <300 ml, sušený nad ľ1gS04) sa mieša pri spätnom toku 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a Filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatograFiou na silikagéle (eluentx CHaCla/(CHeOH/NH3) 95/5) Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa stuží v DIPE <0 °C), filtruje sa a suší a získa sa 5,5 g <64 %) < cls) -4-amino-5-chlúr-2, 3-dihydro-N-C C 3-hydroxy-l-C 3-< 2-metyl-1, 3-dioxolan-2-yl) pr opyl) -4-piperidinyll metyl] -7-benzénfuránkarboxamidu < zlúčenina 7, teplota topenia 118 °C) .
Príklad B.2
Zmes medziproduktu 17 CO,006 mol) a butyraldehydu CO, 014 mol) v metanole C150 ml) sa hydrogenuje paládlom na uhlíku C 5%, 1
g) ako katalyzátora v prítomnosti tiofénu (4%, 1 ml). Po sorpcll plynného vodíka Cl ekvivalent) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle Celuent· CHaClffl/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa stuží v DIPE + ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,53 g Ctrans)-8-amino -N-Ľ C 1-bu tyl-3-hydroxy-4-plperidinyl) me tyl J -7-chlór-2, 3-dlhydr o-1,4-benzodioxín-5-karboxamldu (zlúčenina 55, teplota topenia 122 °C) .
Príklad B.3
Zmes zlúčeniny 7 (0,008 mol) v HC1 (8 ml) a THF (80 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku Jednu hodinu. Reakčná zmes sa ochladí, potom sa alkalizuje s NH3/CH3OH (na pH - 14) . Pridá sa DCN. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (eluerit: CHs-Cla/CCH3OH/NH3) 95/5). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z ACN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,7 g Ccls)-4-amino-5-chlúr-2,3-dlhydro-N-C C 3-hydroxy-l-( 4-oxoperityl) -4-plperidinylJmetylJ -7-benzoFuránkarboxamidu (zlúčenina 4, teplota topenia 118 °C).
Príklad B.4
Zlúčenina 38 (10 g) sa čistí a separuje na svoje enantloméry chlrálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chlracel AS C20 um 1000 As eluents hexán/2-propanol 80/20; Injekcia· 1 g/200 ml). Dve čisté frakcie sa zoberú a Ich rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok A sa kryštalizuje z DIPE s malým množstvom ACN a trochou vody. Zrazenina sa odfiltruje. premyje a suší a získa sa 3,5 g trans-C -) -4-amlno-5-chlúr-2, 3-dlhydro-N-C C3-hydroxy-l-( 3-metoxypropyl) -4-piperidinyl]metyl] -2, 2-dimetyl-7-berizofuránkarboxamidu [zlúčenina 39, teplota topenia 96 °Cj Ľce]®°D “ -12,29° (c = 0,5 Z v CH3OH)]. Absolútna konfigurácia bola stanovená ako (3S, 4S) .
Zvyšok B sa kryštalizuje z DIPE s malým množstvom ACN a trochou vody. Zrazenina sa odfiltruje, premyje a suší sa 3, 6 g trans-( +) -4-amino-5-chlór-2, 3-dlhydro-N-C Ľ 3-hydroxy-l-( 3-metoxypropyl)-4-piperidinylľlmetyl]-2, 2-dimetyl-7-benzofuránkarboxamidu [ zlúčenina 40, teplota topenia 97 °C; Ľ cd = +12, 72° C c - 0, 5 % v CH3OH)].
Príklad B.5
Zmes zlúčeniny 76 (0,015 mol) v CH3[)H/NH3 (250 ml) sa hydrogeriuje pri teplote 10 °C s Raney niklom (3 g) ako katalyzátorom. Po sorpcil vodíka (2 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltruje cez dikalit a filtrát sa odparí a získa sa 5,7 g ( +) -trans-5-amino-N-Ľ [ l-( 2-aminoetyl) -3-hydroxy-4-piperidiriyl] metyll -6-chlúi—3, 4-dihydro-2H-l-berizopyrán-8-karboxamldu ( zlúčenina 82) .
Tabuľky F-l až F-8 uvádzajú zlúčeniny, ktoré sa pripravili podľa Jedného z vyššie uvedených príkladov.
Tabuľka F-l
Zl. č. Pr. C. -L OR4 Fyzikálne dáta
1 B.2 CH3(CH2)3- OH cis; t.t. 126eC
2 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; t.t.. 149°C
3 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; t.t. 136eC
4 B.3 • CH3CO(CH2)3- OH cis; t.t. 118°C
5 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans;. t.t. 166°C
6 B.l ô·“1 OH trans; t.t· 162°C
7 B.l (C?O CHfScH2)3- OH cis; t.t. 118eC
8 B.1 ΓΛ 0*0 CH<\cH2)3- OH trans
9 B.l ΓΛ ° 0 CH<>CH2)3- OH trans; t.t. 166°C; .C2H2O4 .C3HgO
10 B.l 0 [An-(CH2)2- CH3 OH trans; t.t 210°C
11 B.l O U-'“*’”- CI OH trans; t.t. 180°C
12 B.l o j^g-CCHjh- Cl OH trans; t.t. 210°C
Zl. č. Pr. č. -L OR* Fyzikálne dáta
13 . B.l o A-CCK*- CH3 OH trans; t.t 178’C
14 B.l 0 ÓH trans; t.t. 220eC
15 B.l 0 X CHjCH2-N N-(CH^- ϋ OH trans; t.t. 185.4eC
16 B.l 0 X CH3CH2-N_N-(CH2)2- OH trans; t.t. 120’C;.H2O
17 B.l HO-(CH2)2-O-(CH2)2- OH trans; mp. 118°C
18 B.l NC-(CH2)3- OH trans; ľ tt. 168’C
19 B.l (CH3)2CHO(CH2)3- OH trans; t.t. 119’C
20 B.l CH3-SO2-NH-(CH2)2- OH trans; t.L 168°C .
21 B.l 0N-C-(CH2)3- OH trans; tt. 164°C
22 B.l OCH3 trans; t.t. 110’C
23 B.l OH trans; t.t 144eC
24 B.1 OH trans; t.t. 136°C
25 B.l C/^ch2- OH trans, t.t. 160eC
26 B.l O^(ch2)f OH trans; tt. 166eC
27 B.1 ΓΛ °X° CHf>CH2)3- OCH3 trans; t.t 130°C
28 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OCH3 trans;. t.t. 130°C
29 B.2 CH3-(CH2)3- OCH3 trans; tt 130’C
Zl. č. Pr. č. -L OR4 Fyzikálne dáta
30 B.l CH3-O-(CH2)3- . OCH3 trans; tt 120°C
.CaHs>O4 znamená etándloátoud soľ .CsHeO znamená 2-propanolátovú sol
Tabuľka F-2
Zl. č. Pr. C. -L OR4 Fyzikálne dáta
31 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; y,. 120C
32 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; .H2O
33 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; tt. 138eC
34 B.l ΓΛ ° 0 OH trans; tj.· 166eČ
35 B.l ΓΛ °X° OH trans; .C2H2O4; t.t.. 166°C
. CsHaCL* znamená etándioátovú sol
Tabuľka F-3
Zl. č. Pr. & -L OR4 Fyzikálne dáta
36 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; t.t 138°C
37 B.l ' CH3O(CH2)3- OH trans; .C2H2O4; tt 197eC
38 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; tt 100’C
Zl. č. Pr. δ. . -L OR4 Fyzikálne dáta
39 B.4 CH3O(CH2)3- OH (3S-trans); t.t.; 96C; 20 [a]D = -12.29’ (c = 0.5 % v CH3OH)
40 B.4 CH3O(CH2)3- OH (3R-trans); t.t. 97’C; 20 [a]D = +12.72 (c = 0.5 % v CH3OH)
56 B.4 CH3O(CH2)3- OH (3S-trans);: t.t 251.5C; .HC1; 20 [a]D = -11.72° (c = 0.5 % v CH3OH)
95 B.4 CH3O(CH2)3- OH (3S-trans); .HC1.H2O
96 B.4 CH3O(CH2)3- OH (3S-trans); .HBr.H2O; t.t. 210C; 20 [a]D = -10.82 (c = 1 % v CH3OH)
41 B.l CH3O(CH2)3- OH cis; tt 150C
42 B.l (CH3)2CHO(CH2)3- OH trans; .(Z)-C4H4O4
43 B.l CH3CH20(CO)(CH2)2- OH trans
44 B.l CH3CH2O(CO)(CH2)2- OH trans; .(Z)-CiH4O4
45 B.3 HO-CO-(CH2)2- ' OH trans; .HC1 ,H2O
46 B.l Ô-“’- OH trans; t.t.. 190’C
47 B.l ΓΛ °° CH<^(CH2)3- OH trans
48 B.l ΓΛ 0 0 CHj^CCHáj- OH trans; .Ο2Η2Ο4; t.t. 120C
49 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH trans; t.t. 148C
50 B.l 0 (W- ch3 OH trans; tt 202C
51 B.2 CH3(CH2)3- OCH3 trans; .02Η204; tt. 132C
52 B.l CH3-O-(CH2)3- OCH3 trans; .C2H2O4*, tt. 160C
53 B.l ΠΆ ojo OCH3 trans; t.t 100C
.CsHsO4 znamená etándioátovú soľ .(Z)-C^H^CU znamená CZ)-2-buténdioátovú sol
Tabuľka F-4
Zl. č. Pr. č. -L OR4 Fyzikálne dáta
54 B.2 CH3(CH2)3- OH cis; .HQ .H2O; t-k 104<>c
55 B.2 CH3(CH2)3- OH trans; t.t. 122°C
57 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; tt 138eC
58 B.3 CH3CO(CH2)3- OH cis; tt. 138’C
59 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; .H2O
60 B.l Q-cnr OH trans; t.t. 140eC
61 B.l <Q> CHj <<»Λ- OH cis
62 B.l r\ O 0 CH3 /X(CH2)3- OH trans
63 B.1 ry ch/Vh^- OH trans; .C2H2O4; t.t.. 180eC
64 B.l 0 CH3 OH trans; .C2H2O4*, t.t 208°C
.CaHaO4 znamená etándioátovú sol Tabuľka F-5 OR* Cl L-N >-CH2-N-C—ň—NH2 ď 0 o
Zl. č. Pr. & -L OR4 Fyzikálne dáta
65 B.2 CH^CHite- OH trans; .HO; t.t.216eC
Zl. e. Pr. e. -L OR4 Fyzikálne dáta
66 B.l CH3O(CH2)3- OH trans; .C2H2O4; t.t. 176®C
67 B.3 CH3CO(CH2)3- OH trans; t.t 130’C
68 B.l OH trans; t.t. 154’C
69 B.l <&> ch/\chí)3- OH trans; t.t. 128eC
70 B.l 0 A;-^- CHj OH trans; .C2H2O4; y. 188°C
.CaHaO4 znamená etándioátuvú sol
Tabuľka F-6
Zl. č. Pr. č. -L OR4 Fyzikálne dáta
71 B.l CH3-O-(CH2)3- OH trans; .H2O; · t.t. 120eC
72 B.l OH trans; .H2O; t.t. 120’C
73 B.l CHr\cH2)3- OH trans; t.t. <80°C
74 B.1 HO-(CH2)3- OH trans; .2H2O; t.t<100eC
75 B.l HO-(CH2)2-O-(CH2)2- OH trans; .C2H2O4; tt 168°C
76 B.1 nc-ch2- OH trans
77 B.l NC-(CH2)3- OH trans;* t.t.ll56°C
78' B.2 CH3-(CH2)3- OH trans; .H2O; tt 125“C
79 B.l 0-CH,- OH trans; .H2O; t.tll5eC
80 B3 CH3-CO-(CH2)3- OH trans; t.t 100°C
81 B.l (CH3hCH-O-(CH2)3- OH trans; t.t 100’C
Zl. e. Pr. •δ. -L OR4 Fyzikálne dáta
82 B.5 H2N-(CH2)2- OH trans
83 B.l ch3 OH trans; t.t. 190°C
84 B.l n^n-ccHjV OH trans; t.1 175eC
. CsHsíCU znamená etándioátavú soľ
Tabuľka F-7 «
Cl
Zl. č. Pr. δ. -L OR* Fyzikálne dáta
85 B.2 CH3(CH2)3- OH t.t. 135eC
86 B.l CH3O(CH2)3- OH t.t. 130°C
87 B.l r~\ OH t.t. 134°C
88 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH U. 165eC
Tabuľka F-8
Zl. č. ’ .Pr. δ. L . OR* Fyzikálne dáta
89 B.2 CH3(CH2)3- OH t.tl74eC,.C2H2O4
90 B.l CH3O(CH2)3- OH t.t .143°C; .C2H2O4
Z1-. č. Pr. C. -L OR4 Fyzikálne dáta
91 B.l : ô·“*2 OH U 174’C; .C2H2O4
92 B.l ° O OH t.t. 128’C
93 B.3 CH3-CO-(CH2)3- OH t.t. 130-C
94 B.l HO-(CH2)2-O-(CH2)2- OH tt 115eC; .(E)-C4H4O4
.CaHa04 znamená etándloátovú soľ .CE)-C4H4O4 znamená CE)-2-buténdioátovú soľ
C. Farmakologické príklady
C.l. Gastrlcké vyprázdnenie bezkalorlckej kvapalnej skúšobnej potravy oneskorené podaním lldamldínu u psov pri vedomí
Samcl psov bígle, s hmotnosťou 7 až 14 kg sa vycvičia Lak, aby zostali kľudný v Pavlovových klietkach. Potom sa lm Implantuje pri anestézii a aseptickej kontrole gastrlcké kanyla. Po strednej laparoLómll sa uskutoční Incízla gastrlckou stenou v pozdĺžnom smere medzi väčšou a menšou krivkou, 2 cm nad nervy LatarJeL. Kanyla sa zabezpečí ku gastrlckej stene dvojitým švom a vyvedie sa von cez ranu v ľavom kvadrante I lypochondr la. Psi sa potom nechajú v uzdravovacej perióde aspoň počas dvoch týždňov. Experimenty začnú po 24 hodinovom pčste, počas ktorého Je dostupná voda podľa potreby. Na začiatku experimentu sa kanyla otvorí, aby sa odstránili akékoľvek gastrlcké šťavy alebo zvyšky potravy.
Žalúdok sa vypláchne 40 až 50 ml vlažnej vody. Potom sa podá
l.v. testovaná zlúčenina Cv objeme í 3 ml hlavnou žilou), s.c. C v objeme í 3 ml) alebo p.o. Cv objeme 1 ml/kg telesnej hmotnosti, aplikované intragastrlkálne cez kanylu zariadením, ktoré vyplní lúmen kanyly; po Injekcii testovanej zlúčeniny sa Injektuje 5 ml O,9% NaCl, aby sa upravil prázdny priestor Injekčného systému).
Bezprostredne po podaní testovanej zlúčeniny alebo Jej rozpúšťadla sa subkutánne podá 0,63 mg/ml lidamidínu. O 30 minút neskôr sa kanyla otvorí a stanoví sa množstvo kvapaliny prítomnej v žalúdku a Ihneď nasleduje nové zavedenie kanyly. Testovaná potrava sa podá kanylou. Táto potrava Je zložená z 250 ml destilovanej vody, obsahujúcej glukózu C 5 g/1) ako značkovač. Kanyla zostáva uzatvorená 30 minút a potom sa gastrický obsah prevedie z žalúdka s cieľom merania celkového objemu Ct =30 minút). Pre neskoršie analýzy sa odoberie 1 ml gastrického obsahu a ihneď nasleduje zavedenie zvyšného objemu do žalúdka. Táto sekvencia sa opakuje štyrikrát v 30-mlnútových Intervaloch C t = 60, 90, 120. 150 minút) .
V 1 ml vzorky gastrického obsahu sa meria koncentrácia glukózy na automatickom analyzátore Hltachl 717 hexokiriázovou metódou (Schinidt, 1961). Tieto dáta sa použijú pre stanovenie absolútneho množstva glukózy, ktorá zostáva v žalúdku po každej 30-ininútoveJ perióde, ako miera zvyšného objemu samotnej potravy, nezávisle od sekrécie kyseliny.
Krivky sa preložia do nameraných hodnôt (glukózy versus čas) pri použití váženej nelineárnej regresnej analýzy. Gastrické vyprázdnenie sa kvantlfikuje ako doba potrebná na vyprázdnenie 70 % potravy (t7Ox). Kontrolné vyprázdnenie sa vypočíta ako priemer tzox aspoň piatich experimentov uskutočnených s rozpúšťadlom u rovnakých psov. Akcelerácia oneskorenia gastrického vyprázdnenia (/\t) sa vyjadrí ako rozdiel času medzi nameranou t7Ox pre zlúčeninu a t7O* pre rozpúšťadlo. Korekcia rozdielov času vyprázdnenia medzi Jednotlivými psami /\t sa vyjadrí ako % hodnoty t^o rozpúšťadla. (Schuurkes a kol. (1992)).
Tabuľka C.l
Akcelerácia gastrického vyprázdnenia kvapalnej potravy oneskoreného lidamidínom u psov pri vedomí sa meria pre nasledujúce zlúčeniny v dávke 0,01 mg/kg (stĺpec /\T/T*) a 0,0025 mg/kg (stĺpec /\T/Tb).
Zl.č ΔΤ/Τ* AT/Tb
1 -0.20 -0.23
2 -0.34 -0.61
3 -0.73 -0.51
4 -0.08 -0.21
5 -0.36 -0.57
6 -0.52 ' -0.52
7 0.11 -0.07
9 -0.52 -0.24
10 -0.11 -0.15
11 -0.45 -0.19
12 -0.01 -0.03
14 -0.28 -
15 -0.04 -0.23
16 -0.08 -0.17
17 0.06 -0.30
18 -0.57 -0.47
Zl.č ΔΤ/Τ2 AT/Tb
19 -0.78 -0.30
20 -0.28 -0.20
21 -0.15 -0.21
22 -0.58 -0.37
23 -0.53 -0.15
24 0.01 -0.13
25 -0.63 -0.38
26 -0.56 -
27 -0.49 -0.40
28 -0.56 -0.42
29 -0.51 -0.32
30 -0.59 -0.55
36 -0.01 -
37 . -0.62 -0.41
39 -0.53 -0.43
40 -0.22 -0.17
Zl.č ΔΤ/Τ2 ΔΤ/Τ5
42 -0.12 -
46 -0.43 -
49 -0.28 -0.19
51 -0.45 -
52 -0.18 -
53 -0.47 -
54 -0.28 0.04
55 -0.29 -0.18
57 -0.10 -0.03
58 0.09 -0.20
59 -0.13 -0.15
63 -0.07 0.12 .
64 -0.03 -0.32
65 -0.07 -
72 -0.47 0.08
Zl.č ΔΤ/Τ2 ΔΤ/Τ5
73 -0.52 -0.48
74 -0.51 -
75 -0.01 -0.39
76 -0.18 -
77 -0.18 *
78· -0.50 -0.33
79 -0.34 -
80 -0.51 -0.11
81 -0.16 -
84 -0.40 -
86 -0.47 -0.33
87 -0.28 -
91 -0.16 -
92 -0.45 -
93 -0.03 -
Tabuľka C.2
Akcelerácia gastrlckého vyprázdnenia kvapalnej potravy oneskoreného lldamldínom u psov pri vedomí sa merla pre nasledujúce medzlprodukty v dávke 0,01 mg/kg (stĺpec /\T/T*) a Ô,0025 mg/kg (stĺpec /\T/Tb).
Medzlp.Č .ΔΤ/Ί* ÄT/Tb
10 -0.28 -0.04
11 -0.10 0.03
13 0.18 *
17 -0.28 -0.18

Claims (12)

  1. PAT. E NT O V É NÁROKY
    1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom 1
    Jej stereocheinicky izomérna forma, jej N-oxid alebo jej farmaceutický prijateľná kyslá alebo bázická adičná soľ, kde
    R1 a R® spoločne tvoria dvojmocnú skupinu so vzorcom -O-CHa—0- a-1 -0-CHe-CHa- a-2 -O-CHa-CHa-O- a-3 -O-CHa-CHa-CHa- a-4 -O-CHa-CHa-CHa-O- a-5 -O-CHa-CHa-CHa-CHa- a-6 kde v uvedených dvojmocných skupinách môže byť Jeden alebo dva atómy vodíka substituované Ci_«alkyloin; R3 Je vodík alebo halogén; R* Je vodík alebo Ci-«alkyl; R= Je vodík alebo Ci-«alkyl; L Je C3-«cykloalkyl, Cs_«cykloalkanón alebo C=_«alkenyl, alebo Je L skupina so vzorcom -Alk-Ra b-1 —Alk—X—Rx b—2 —Alk—Y—CC=O>—R*7 b—3 alebo -Alk-Y-CC=0)-NR11R13 b-4.
    kde každý Alk Je Ci_i2alkándlyl; a
    RA Je vodík, hydroxy; kyano, Cx_Aalkylsulfonylainlno, C3_Acykloalkyl, C5_Acykloalkanón alebo Het1;
    R7 Je vodík, Cx_Aalkyl, hydroxyCx_Aalkyl, C3-«*.cykloalkyl alebo Het®;
    X Je O, S, S0a alebo NRa; uvedený Ra Je vodík alebo Cx_Aalkyl;
    Rv Je vodík, Cx_Aalkyl, C3_Acykloalkyl. Cx_Aalkyloxy alebo • hydroxy;
    * Y Je NR10 alebo priama väzba; uvedený R10 Je vodík alebo
    Cx_Aalkyl;
    R11 a R1® každý nezávisle znamená vodík, Cx_Aalkyl, C3_Acykloalkyl alebo R11 a R1® spoločne s atómom dusíka nesúcim R11 a R1® môžu tvoriť pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh, pričom obidva môžu byť prípadne substituované Cx_Aalkyloin, amino alebo nono alebo di(Ci_Aalkyl)amino, alebo uvedené R11 a R1® spoločne s atómom dusíka nesúcim R11 a R1® môžu tvoriť piperazlnylovú alebo 4-morfolinylovú skupinu, pričom obidva môžu byť prípadne substituované Cx_Aalkylom; a r
    Het1 a Het® každý nezávisle Je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje furán; furán substituovaný Cx_Aalkylom alebo halogénom; tetrahydrofurán; tetrahydrofurán substituovaný Cx_Aalkylom; dloxolan; dloxolan substituovaný Cx_Aalkylom; dioxán; dioxán substituovaný CX_Aalkylom; tetrahydropyrán; tetrahydropyrán substituovaný Cx_Aalkylom; pyrolldlnyl; pyrolldlnyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi, kde každý Je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje halo, hydroxy, kyano alebo Cx_Aalkyl; pyridlnyl; pyridlnyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje halo. hydroxy, k y a no, Cx_Aalkyl; pyriniidiny 1; pyrimidinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentini, kde každý Je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje halo, hydroxy, kyano, Cx_Aalkyl, Ci-^alkyloxy, ainino a mono a diCCx_áalkyl)amino; pyridazinyl; pyridazinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentini, kde každý Je nezávisle vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, Cx_Aalkoxy, Cx_Aalkyl alebo halogén; pyrazinyl; pyrazinyl substituovaný Jedným alebo dvoma substituentini, kde každý Je nezávisle vybraný zo súboru. ktorý zahrnuje halogén, hydroxy, kyano, Cx_4alkyl, Cx-^alkyloxy, amlno, mono- a di(Cx_Aalkyl)ainino a Cx-^alkyloxykarbonyl;
    Het1 tiež môže byť skupina so vzorcom
    O
    II R^-N^N— VJ (c-2) (c-3)
    Het1 a Het® každý nezávisle môže byť tiež vybraný zo skupín so vzorcom
    R1S a R1* každý nezávisle znamená vodík alebo Cx_4alkyl.
  2. 2. Zlúčenina, ako Je nárokovaná v nároku 1, kde skupina -OR* sa nachádza v 3-polohe centrálnej piperidínovej časti s trans konfiguráciou.
  3. 3. Zlúčenina, ako Je nárokovaná v nároku 1, kde skupina -OR** sa nachádza v 4-polohe centrálnej piperidinovej časti.
  4. 4. Zlúčenina, ako Je nárokovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 3, kde L Je C3_«cykloalkyl alebo C2_«alkeriyl; alebo L Je skupina so vzorcom b-1, kde každý Alk Je Ci_«alkándiyl a R* Je vodík, hydroxy, kyano, amirio, Cx_«alkylsulf onylainino, C3_«cykloalkyl alebo Het1, kde Het1 Je tetrahydrofurán; dioxolan; dioxolan substituovaný Cx-«alkylom; tetrahydropyrán; pyridazinyl substituovaný Jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahrnuje hydroxy, halo a Ci-«alkyl; alebo L Je skupina so vzorcom c-1, c-3 alebo c-4, kde R13 Je Cx_4alkyl; alebo L Je skupina so vzorcom b-2. kde Alk Je Ci_«alkándiyl. X Je O a R7 * Je C x-«alkyl alebo hydroxyCx-«alkyl; alebo L Je skupina so vzorcom b-2, kde Alk Je Ci_«alkándlyl, R7’ Je Het®, kde Het® Je pyrazlnyl substituovaný Ci-«alkylotn a X Je NR®, kde R® Je vodík alebo Cx_«alkyl; alebo L Je skupina so vzorcom b-3, kde Y Je priama väzba a R9 Je Cx-«alkyl, hydroxy alebo Cx_«alkyloxy; alebo L Je skupina so vzorcom b-4, kde Y Je priama väzba, R11 a R1® sú
    Cx_«alkyl alebo R11 a R1® spolu s atómom dusíka nesúcim R11 a R1® tvoria pyrolidinyl.
  5. 5. Zlúčenina, ako Je nárokovaná v nároku 4, kde L Je butyl; propyl substituovaný metoxy, metylkarbonyl alebo 2-metyl-l, 3-dioxolan; etyl substituovaný 4-metyl-2-pyrldazinónom alebo tetrahydropyranyloin; alebo metyl substituovaný tetrahydrofuranylom alebo tetrahydropyranyloin.
  6. 6. Zlúčenina, ako Je nárokovaná v nároku 1, kde zlúčenina Je trans-C-)-4-amino-5-chlór-2, 3-dlhydro-N-E C 3-hydroxy-l-C 3-metoxypropyl)-4-plperidinylJmetyl]-2, 2-dimetyl-7-benzofuránkarboxamid; Jeho farmaceutický prijateľná kyslá adičná sol alebo N-oxld.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa* t ý m, že zahrnuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až B.
  8. 8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky aktívne množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 dokonale zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom.
  9. 9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 pre použitie ako liečivo.
  10. 10. Zlúčenina s všeobecným vzorcom III jej farmaceutický prijateľná stereochemicky izomérna forma, kde R1 kyslá adičná soľ alebo jej
    R3, R* a
    Rs majú taký význam, aký Je definovaný v vzorcom I.
    nároku 1, pre zlúčeninu s všeobecným
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, vyznačujúci sa t ý m, že
    N-alkyluJe s
    a) medziprodukt s všeobecným vzorcom II sa medziproduktom s všeobecným vzorcom III v rozpúšťadle inertnom pre reakciu, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy,
    b) príslušný ketónový alebo aldehydový medziprodukt s vSeobecným vzorcom L'=0, kde uvedená L'=D Je zlúčenina s všeobecným vzorcom L-H. kde dva geminálne atómy vodíka v Ci_XSÍalkándleloveJ časti sú nahradené =O, reaguje s medzlproduk tom s všeobecným vzorcom 111;
    c) medziprodukt s všeobecným vzorcom V reaguje s derivátom karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom VI alebo jej reaktívnym funkčným derivátom;
    O)
    d) medziprodukt s všeobecným vzorcom VII, kde X Je bróm alebo Jód, sa kar bony lu Je v prítomnosti medziproduktu s všeobecným vzorcom V v rozpúšťadle, ktoré Je Inertné voči reakcii, v prítomnosti vhodného katalyzátora a terc.amínu a pri teplote v rozsahu medzi teplotou miestnosti a teplotou spätného toku reakčnej zmesi;
    CO —© katalyzátor kde vo vyššie uvedených reakčných schémach majú skupiny L, R1
    Ra, R3· R* a Ra význam definovaný v nároku la U Je vhodná odstupujúca skupina;
    e) alebo sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1 vzájomne prevedú transformačnýml reakciami známymi v stave techniky; alebo, ak Je to žladúce, zlúčenina s všeobecným vzorcom 1 sa prevedie na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ, alebo opačne, kyslá adičná soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom I sa premení na voľnú bázickú formu alkálií; a ak Je to žladúce, pripravia sa JeJ stereochemlcky izoinérne formy.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny s všeobecným vzorcom III, vyznačujúci sa tým, že
    a) medziprpdukt s všeobecným vzorcom VIII, kde PG Je vhodná ochranná skupina, reaguje s kyselinou s všeobecným vzorcom VI alebo JeJ vhodným reaktívnym funkčným derivátom, v rozpúšťadle, ktoré Je Inertné pre reakciu a následným odstránením chrániacej skupiny PG sa získajú zlúčeniny s všeobecným vzorcom III;
    kde vo vyššie uvedených reakčných schémach majú skupiny L, R1, R®, R3, R4* a Rs význam definovaný v nároku la W Je vhodná odstupujúca skupina;
    b) alebo sa zlúčeniny s všeobecným vzorcom III vzájomne prevedú transformačnýml reakciami známymi * v stave techniky; alebo, ak Je to žladúce, sa zlúčenina s všeobecným vzorcom III prevedie na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ, alebo opačne, kyslá adičná soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom III sa premení na voľnú bázickú formu alkálií; a ak Je to žladúce, pripravia sa JeJ stereochemlcky izomérne formy.
SK1840-99A 1997-07-11 1998-07-07 Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukt a spôsob jeho prípravy SK284942B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202180 1997-07-11
EP98200624 1998-02-27
PCT/EP1998/004190 WO1999002156A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK184099A3 true SK184099A3 (en) 2000-09-12
SK284942B6 SK284942B6 (sk) 2006-02-02

Family

ID=26146699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1734-99A SK284632B6 (sk) 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid 3- alebo 4-substituovaného 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy
SK1840-99A SK284942B6 (sk) 1997-07-11 1998-07-07 Benzamid 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy a použitie, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukt a spôsob jeho prípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1734-99A SK284632B6 (sk) 1997-07-11 1998-07-07 Monocyklický benzamid 3- alebo 4-substituovaného 4-(aminometyl)piperidínového derivátu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok a spôsob jeho prípravy

Country Status (34)

Country Link
US (10) US6452013B1 (sk)
EP (3) EP1206938A1 (sk)
JP (2) JP4530530B2 (sk)
KR (2) KR100885658B1 (sk)
CN (2) CN1195736C (sk)
AR (2) AR016324A1 (sk)
AT (2) ATE226820T1 (sk)
AU (2) AU734475B2 (sk)
BG (2) BG63709B1 (sk)
BR (2) BR9811687A (sk)
CA (2) CA2295088C (sk)
CZ (2) CZ295506B6 (sk)
DE (2) DE69820065T2 (sk)
DK (2) DK1000028T3 (sk)
EA (1) EA002619B1 (sk)
EE (1) EE04178B1 (sk)
ES (2) ES2187051T3 (sk)
HK (2) HK1025047A1 (sk)
HR (2) HRP20000006B1 (sk)
HU (2) HUP0004564A3 (sk)
ID (2) ID24161A (sk)
IL (2) IL133917A (sk)
MY (2) MY123199A (sk)
NO (2) NO314662B1 (sk)
NZ (2) NZ502209A (sk)
PL (2) PL190611B1 (sk)
PT (2) PT991410E (sk)
RU (1) RU2213089C2 (sk)
SI (2) SI1000028T1 (sk)
SK (2) SK284632B6 (sk)
TR (2) TR200000023T2 (sk)
TW (2) TW548103B (sk)
UA (1) UA67745C2 (sk)
WO (2) WO1999002156A1 (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TW570920B (en) * 1998-12-22 2004-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
US20040253179A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-16 Acm Medical Technologies, Inc. Measuring gastrointestinal parameters
US20080219928A1 (en) * 2003-02-26 2008-09-11 Becker Jane A Measuring Gastrointestinal Parameters
JO2478B1 (en) * 2003-06-19 2009-01-20 جانسين فارماسوتيكا ان. في. (Aminomethyl) -biperidine benzamides as 5 HT4 antagonists
ES2336448T3 (es) * 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
WO2005003122A1 (en) * 2003-06-19 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. 5ht4-antagonistic 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides
JP4916878B2 (ja) * 2003-06-19 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５ｈｔ４−拮抗薬としてのアミノスルホニル置換４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド
ES2299995T3 (es) * 2004-01-29 2008-06-01 Pfizer, Inc. Derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamida con actividad agonista de receptor 5-ht4.
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
WO2005092882A1 (en) * 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US9641902B2 (en) 2007-06-26 2017-05-02 Broadband Itv, Inc. Dynamic adjustment of electronic program guide displays based on viewer preferences for minimizing navigation in VOD program selection
ATE441646T1 (de) * 2004-11-05 2009-09-15 Theravance Inc 5-ht4-rezeptoragonistenverbindungen
JP5042028B2 (ja) * 2004-11-05 2012-10-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド キノリノン−カルボキサミド化合物
PT2377557T (pt) 2004-11-24 2017-02-07 Meda Pharmaceuticals Inc Composições que compreendem azelastina e seus métodos de utilização
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
CN101080406A (zh) * 2004-12-22 2007-11-28 施万制药 吲唑－甲酰胺化合物
BRPI0608392A2 (pt) * 2005-03-02 2009-12-29 Theravance Inc compostos de quinolinona como agonistas do receptor 5-ht4
TWI377206B (en) * 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
GB0603550D0 (en) * 2006-02-22 2006-04-05 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US20110313319A1 (en) * 2008-11-07 2011-12-22 SAND COUNTY BIOTECHNOLOGY, Inc. Measuring method for the concentration of intragastric contents
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
BR112012010648A2 (pt) 2009-11-06 2020-12-01 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. uso de compostos na preparação de composições farmacêuticas para tratar síndrome de fibromialgia e composição farmacêutica
JP5836280B2 (ja) 2009-11-06 2015-12-24 エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド 注意欠陥／多動性障害（ａｄｈｄ）の治療方法
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
JP6182989B2 (ja) 2012-06-28 2017-08-23 セントラル硝子株式会社 １，３，３，３−テトラフルオロプロペンの製造方法
WO2014083003A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Shire International Gmbh Pro-cognitive compound
CN105636946B (zh) * 2013-07-25 2017-12-19 东亚St 株式会社 制备苯甲酰胺衍生物的方法、用于制备苯甲酰胺的新型中间体以及制备新型中间体的方法

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1046052B (it) * 1973-10-12 1980-06-30 Sigurta Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di i aralchil 4 aminometil piperidin 4 oli
US4348763A (en) * 1980-08-07 1982-09-07 Hewlett-Packard Company Multiple stripe leaky mode laser
US4711703A (en) 1982-02-03 1987-12-08 Orbisphere Corporation Wilmington, Succursale De Collonge-Bellerive Thermal protection method for electroanalytical cell
DE3416224C2 (de) * 1983-05-06 1994-05-05 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur Herstellung eines Kohleverflüssigungsöls
US4772630A (en) 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
US4722630A (en) 1985-09-20 1988-02-02 The Garrett Corporation Ceramic-metal braze joint
GB8527052D0 (en) 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
US4910312A (en) * 1985-11-08 1990-03-20 Warner-Lambert Company Various N-substituted 3-piperidine carboxylic acids or N-substituted 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US4910193A (en) 1985-12-16 1990-03-20 Sandoz Ltd. Treatment of gastrointestinal disorders
US4746655A (en) 1987-06-10 1988-05-24 A. H. Robins Company, Incorporated Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
BE1000689A6 (fr) 1987-07-14 1989-03-14 Donnay Donnay S A Ets Raquette de tennis, de squash ou sport analogue.
US5130312A (en) 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4906643A (en) 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
JPH0719937B2 (ja) * 1987-09-24 1995-03-06 三井石油化学工業株式会社 高周波用積層板およびその製造方法
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
JP2573017B2 (ja) 1988-03-08 1997-01-16 三洋電機株式会社 ディスクプレーヤ
US5053412A (en) 1990-04-10 1991-10-01 Israel Institute For Biological Research Spiro nitrogen-bridged heterocyclic compounds
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
US5103141A (en) 1990-03-08 1992-04-07 U.S. Philips Corporation Switching arrangement for increasing the white life of a high pressure sodium lamp
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5407938A (en) 1990-04-10 1995-04-18 Israel Institute For Biological Research Certain 1-methyl-piperidine-4-spiro-4'-(1'-3'-oxazolines) and corresponding -(1',3' thiazolines)
TW213460B (sk) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
NZ243993A (en) 1991-08-20 1994-10-26 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions having 5-ht4 receptor antagonist activity and selected compounds having such activity
US5580885A (en) 1991-09-12 1996-12-03 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT4 receptor antagonists
IT1252567B (it) * 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
WO1993013101A1 (en) 1991-12-27 1993-07-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
WO1993016072A1 (en) 1992-02-06 1993-08-19 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists
JPH05236345A (ja) 1992-02-21 1993-09-10 Nec Ic Microcomput Syst Ltd 画像用垂直フィルタ回路
MX9306311A (es) 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO1994010174A1 (en) 1992-11-05 1994-05-11 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
CA2186623A1 (en) 1994-03-30 1995-10-21 Takeshi Kawakita Benzoic acid compound and use thereof as medicine
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
WO1997011054A1 (en) * 1995-09-22 1997-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
EP0977558B1 (en) * 1996-02-15 2003-10-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
TW548103B (en) * 1997-07-11 2003-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
EP0950243A1 (en) 1997-10-31 1999-10-20 Deawoo Electronics Co., Ltd. Cd changer with a driving mechanism operated by a single driving source
DE69935600T2 (de) * 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002539A2 (hu) 2000-12-28
IL133918A0 (en) 2001-04-30
ATE255092T1 (de) 2003-12-15
NO20000115D0 (no) 2000-01-10
PL338005A1 (en) 2000-09-25
JP4530530B2 (ja) 2010-08-25
MY117803A (en) 2004-08-30
DE69820065D1 (de) 2004-01-08
HK1025093A1 (en) 2000-11-03
US20060142341A1 (en) 2006-06-29
ID24161A (id) 2000-07-13
CA2295087A1 (en) 1999-01-21
BG64230B1 (bg) 2004-06-30
PT991410E (pt) 2003-03-31
ES2212330T3 (es) 2004-07-16
IL133917A0 (en) 2001-04-30
AU8806398A (en) 1999-02-08
BRPI9811688B8 (pt) 2021-07-06
EP1000028A1 (en) 2000-05-17
BR9811687A (pt) 2000-09-26
CN1262621A (zh) 2000-08-09
EE04178B1 (et) 2003-12-15
DE69820065T2 (de) 2004-08-26
BG63709B1 (bg) 2002-10-31
US20030078427A1 (en) 2003-04-24
NO314662B1 (no) 2003-04-28
CZ295506B6 (cs) 2005-08-17
US20070037850A1 (en) 2007-02-15
NO20000115L (no) 2000-03-13
CZ297298B6 (cs) 2006-11-15
US6452013B1 (en) 2002-09-17
SK173499A3 (en) 2000-06-12
AU8857498A (en) 1999-02-08
ES2187051T3 (es) 2003-05-16
HRP20000005A2 (en) 2000-12-31
AR016324A1 (es) 2001-07-04
EP0991410B1 (en) 2002-10-30
NZ502209A (en) 2001-01-26
US20020086879A1 (en) 2002-07-04
SK284942B6 (sk) 2006-02-02
TW548103B (en) 2003-08-21
NO317467B1 (no) 2004-11-01
KR20010014341A (ko) 2001-02-26
HU227424B1 (en) 2011-05-30
IL133917A (en) 2005-05-17
ATE226820T1 (de) 2002-11-15
HK1025047A1 (en) 2000-11-03
HUP0004564A2 (hu) 2001-07-30
MY123199A (en) 2006-05-31
HUP0004564A3 (en) 2001-08-28
BG103983A (en) 2000-09-29
HRP20000006A2 (en) 2000-12-31
PL190611B1 (pl) 2005-12-30
SI0991410T1 (en) 2003-04-30
US20060142342A1 (en) 2006-06-29
CA2295088A1 (en) 1999-01-21
US20120028987A1 (en) 2012-02-02
RU2213089C2 (ru) 2003-09-27
CZ458799A3 (cs) 2000-05-17
BRPI9811688A (pt) 2000-09-26
AU734475B2 (en) 2001-06-14
ID24481A (id) 2000-07-20
NO20000116D0 (no) 2000-01-10
CA2295087C (en) 2007-05-15
US8318742B2 (en) 2012-11-27
EP0991410A1 (en) 2000-04-12
JP2001509503A (ja) 2001-07-24
BRPI9811688B1 (pt) 2011-10-18
KR20010014336A (ko) 2001-02-26
NO20000116L (no) 2000-03-07
DE69809050T2 (de) 2003-07-24
DE69809050D1 (de) 2002-12-05
PT1000028E (pt) 2004-04-30
SK284632B6 (sk) 2005-08-04
WO1999002494A1 (en) 1999-01-21
USRE40793E1 (en) 2009-06-23
US6635643B2 (en) 2003-10-21
DK1000028T3 (da) 2004-04-05
HUP0002539A3 (en) 2002-03-28
HRP20000005B1 (en) 2008-12-31
KR100885658B1 (ko) 2009-02-25
US7790750B2 (en) 2010-09-07
AU747199B2 (en) 2002-05-09
US6750349B2 (en) 2004-06-15
EA002619B1 (ru) 2002-06-27
WO1999002156A1 (en) 1999-01-21
PL190310B1 (pl) 2005-11-30
SI1000028T1 (en) 2004-04-30
UA67745C2 (uk) 2004-07-15
CN1117568C (zh) 2003-08-13
IL133918A (en) 2004-06-20
EE200000015A (et) 2000-10-16
TR200000023T2 (tr) 2000-09-21
KR100500372B1 (ko) 2005-07-11
TR200000022T2 (tr) 2000-06-21
US20040058958A1 (en) 2004-03-25
BG103984A (en) 2000-09-29
CA2295088C (en) 2007-10-23
NZ502208A (en) 2001-04-27
EA200000110A1 (ru) 2000-08-28
EP1000028B1 (en) 2003-11-26
TW402591B (en) 2000-08-21
CZ463899A3 (cs) 2000-04-12
EP1206938A1 (en) 2002-05-22
DK0991410T3 (da) 2003-02-24
AR013361A1 (es) 2000-12-27
PL338008A1 (en) 2000-09-25
CN1195736C (zh) 2005-04-06
HRP20000006B1 (en) 2009-06-30
US8063070B2 (en) 2011-11-22
JP2002508000A (ja) 2002-03-12
US20100210657A1 (en) 2010-08-19
CN1262674A (zh) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK184099A3 (en) GASTROKINETIC BICYCLIC BENZAMIDES OF 3- OR 4-SUBSTITUTEDì (54) 4-(AMINOMETHYL)-PIPERIDINE DERIVATES
HRP20010445A2 (en) 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides for treating gastrointestinal disorders
MXPA00000417A (en) Gastrokinetic bicyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivates
MXPA00000418A (en) Gastrokinetic monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180707