SK12352003A3

SK12352003A3 - Dermálne aplikovateľná kvapalná formulácia na ničenie cudzopasného hmyzu na zvieratách

Info

Publication number: SK12352003A3
Application number: SK1235-2003A
Authority: SK
Inventors: Kirkor Sirinyan; Hubert Dorn; Martin Gilges; Olaf Hansen
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2004-02-03
Also published as: HUP0303840A2; BR0208733A; ES2250701T3; NO20034512D0; MXPA03009134A; CZ20032724A3; EE200300490A; RU2003132544A; ATE309702T1; CN100337545C; HU229934B1; US7728011B2; CA2443159C; NZ528664A; HRP20030904B1; PL205958B1; HK1066449A1; AU2002338488B2; PL367026A1; CZ302251B6

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových dermálne aplikovateľných formulácií, ktoré sú prijateľné pre pokožku zvierat, obsahujú permetrín a agonisty alebo antagonisty nikotínových acetylcholínových receptorov hmyzu a sú určené na ničenie cudzopasného hmyzu na zvieratách.

Doterajší stav techniky

Použitie topických formulácií obsahujúcich permetrín, t.j. (3fenoxyfenyl)metyl-3-(2,2-dichlóretyl)-2,2-dimetylcyklopropánkarboxyláty (CAS č. 52645-53-1) na ničenie cudzopasného hmyzu na zvieratách je známe (pozri napríklad patentové dokumenty WO 95/17090, JP-07 247 203, EP-A-567 368, EP-A-461 962, US 5 236 954 a US 5 074 252).

Agonisty alebo antagonisty nikotínových acetylcholínových receptorov hmyzu sú známe napríklad z európskych zverejnených patentových prihlášok 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389, z nemeckých zverejnených prihlášok 3 639 877, 3 712 307, z japonských zverejnených prihlášok 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279, 03 279 359, 03 255 072, z patentov US 5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404, z medzinárodných prihlášok PCT WO 91/17 659, WO 92/4965, z francúzskej prihlášky 2 611 114 a z brazílskej prihlášky 88 03 621. Rovnako je známe použitie formulácií na topickú aplikáciu nanesením (spot-on) obsahujúcich agonisty alebo antagonisty nikotínových

32191/T acetylcholínových receptorov hmyzu na ničenie cudzopasného hmyzu na zvieratách (pozri napríklad WO 98/27817, EP-A-682 869 a EP 0 976 328).

V rámci doterajšieho stavu techniky už rovnako boli opísané aj kombinácie permetrínu s agonistami alebo antagonistami nikotínových acetylcholínových receptorov hmyzu na ničenie parazitov (pozri napríklad CN-1 245 637, WO 00/54 591, US 6 080 796, EP-A-981 955, US 6 033 731, JP-07 089 803).

Nevýhoda uvedených topických formulácií typu spot-on na báze permetrínu spočíva v ich nízkej účinnosti proti kliešťom a blchám.

Všeobecne sú topické formulácie typu spot-on na báze agonistov alebo antagonistov nikotínových acetylcholínových receptorov vysoko účinné proti blchám. Ich nevýhodou však je, že sú neúčinné proti kliešťom.

Bohužiaľ, známe kombinačné formulácie obsahujúce permetrín a agonisty alebo antagonisty nikotínových acetylcholínových receptorov nie sú obzvlášť vhodné na ničenie parazitov na zvieratách, hlavne na domácich skrotených zvieratách. Tieto formulácie vyžadujú použitie relatívne veľkých množstiev účinnej zlúčeniny a v mnohých prípadoch spôsobujú podráždenie pokožky. Permetrín je silne aprotická zlúčenina, zatiaľ čo agonisty alebo antagonisty nikotínových acetylcholínových receptorov, hlavne analógu imidaclopridu, sú protickými zlúčeninami. Vzhľadom na to nie je ľahko nájsť dermálne aplikovateľnú kvapalnú formuláciu, ktorá by obsahovala oba typy účinných zlúčenín a ktorá by mala nasledujúce vlastnosti:

- dobrá rozpustnosť účinných zlúčenín,

- šetrné správanie voči pokožke,

- nízka toxicita,

- nízka penetrácia do pokožky (pretože účinok účinných zlúčenín by výhodne nemal byť systemický),

- vysoká účinnosť.

32191/T

Z tohto dôvodu ničenie kliešťov a blch až doteraz vyžadovalo ošetrenie zvierat oboma uvedenými formuláciami spot-on. Z ekologických a ekonomických dôvodov je žiaduce nahradiť tieto formulácie formuláciami, ktoré sa k pokožke správajú šetrne, ktoré by boli toxikologický prijateľné a ktoré by sa vyznačovali dobrým dlhodobým účinkom po dobu aspoň troch až štyroch týždňov, hlavne proti kliešťom a blchám, pri malom aplikačnom objeme (napríklad 0,1 ml/1,0 kg telesnej hmotnosti ošetrovaného zvieraťa). Okrem toho by takáto formulácia mala byť dostatočne stabilná pri skladovaní vo všetkých klimatických zónach, zvyčajne po dobu aspoň troch rokov, napríklad v konvenčných tubách na aplikáciu spot-on.

V súlade s vyššie uvedeným je cieľom vynálezu poskytnúť ľahko použiteľnú, pre pokožku šetrnú a ekologicky prijateľnú formuláciu na dermálnu aplikáciu, ktorá by bola účinná proti cudzopasnému hmyzu, hlavne proti kliešťom a blchám a obsahovala by permetrín a agonisty alebo antagonisty nikotínových acetylcholínových receptorov hmyzu.

Tento cieľ sa dosiahol kompozíciami podľa vynálezu, ktoré sú opísané v nasledujúcej časti opisu.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka:

1. kompozícií obsahujúcich:

a) 35 až 60 % hmotnostných účinnej permetrínovej zlúčeniny,

b) 2,5 až 12,5 % hmotnostných imidaclopridu alebo analógu imidaclopridu,

c) 27,5 až 62,5 % hmotnostných N-metylpyrolidónu,

d) 0 až 5 % hmotnostných vody,

e) 0 až 0,5 % hmotnostných fenolických antioxidačných činidiel a

f) 0 až 0,5 % hmotnostných organických kyselín.

32191/T

Uvedené hmotnostné percentuálne množstvá sa vzťahujú na celkovú hmotnosť kompozície.

V rámci výhodného uskutočnenia môžu kompozície podľa vynálezu dodatočne obsahovať:

g) 2,5 až 10 % hmotnostných ko-rozpúšťadla.

Kompozície podľa vynálezu sú zvyčajne kvapalné a sú vhodné na dermálnu aplikáciu, hlavne ako topické formulácie typu pour-on alebo spot-on.

S prekvapením sa zistilo, že ektoparaziticídna účinnosť kompozícií podľa vynálezu obsahujúcich permetrín v kombinácii s imidaclopridom alebo analógom imidaclopridu je vyššia, ako by bolo možné čakať na základe účinnosti individuálnych zložiek formulácie. Pri použití týchto kompozícií je preto možné znížiť aplikačné dávky účinnej zlúčeniny a predĺžiť dlhodobý účinok. V dôsledku toho má použitie kompozícií podľa vynálezu ekonomické a ekologické výhody.

Kompozície podľa vynálezu sú veľmi vhodné na použitie pri kontrole parazitov.

Ako cudzopasný hmyz, ktorého ničenie sa môže dosiahnuť použitím kompozícií podľa vynálezu, možno uviesť:

z radu Anoplura, napríklad Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;

zradu Mallophaga, napríklad Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.;

zradu Diptera, napríklad Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmero-myia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Crysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp.,

32191/T

Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.;

z radu Siphonaptera, napríklad Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.;

zradu Metastigmata, napríklad Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;

z radu Mesostigmata, napríklad Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.;

z radu Prostigmata, napríklad Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombi-cula spp.;

zradu Astigmata, napríklad Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notodres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Laminosiptes spp..

Kompozície podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné na ničenie ektoparazitov, výhodne kliešťov a/alebo blch, na zvieratách, hlavne na teplokrvných zvieratách. Kompozície podľa vynálezu sa výhodne použijú na ničenie uvedeného cudzopasného hmyzu na domácich zvieratách. Pod pojmom domáce zvieratá sa tu chápu hlavne psy, mačky a ostatné teplokrvné zvieratá majúce veľkosť nepresahujúcu veľkosť psa, čo znamená zvieratá, ktorých telesná hmotnosť všeobecne nepresahuje 90 kg, výhodne nepresahuje 50 kg. Kompozície podľa vynálezu sa obzvlášť výhodne použijú na ničenie cudzopasného hmyzu na psoch a mačkách, výhodne na psoch.

Vzhľadom k tomu, že ošetrené zvieratá rozptýlia určité množstvo použitej kompozície vo svojom okolí, k čomu príde napríklad pri škriabaní a opadávaní častí pokožky a srsti, môžu kompozície podľa vynálezu pôsobiť nielen priamo na zvieratách, ale i v ich okolí.

32191/T

Na prípravu kvapalných formulácií podľa vynálezu možno použiť všetky bežné izomérne účinné permetrínové zlúčeniny. Výhodná izomérna zmes obsahuje 35 až 45 % cis-permetrínu a 55 až 65 % trans-permetrínu. Obzvlášť výhodná izomérna zmes obsahuje 37,5 až 42,5 % cis-permetrínu a 57,5 až

62,5 % trans-permetrínu.

Množstvo permetrínu v kompozícii podľa vynálezu sa môže meniť v širokom rozmedzí od 35 do 60 %. Výhodne sa použijú množstvá v rozmedzí 45 až 60 % a obzvlášť výhodne kompozícia podľa vynálezu obsahuje permetrín v rozmedzí od 47,5 do 55 %.

Rovnako tak je možné meniť množstvo imidaclopridu alebo analógu imidaclopridu v širokom rozmedzí od 2,5 do 12,5 %, pričom výhodne sa množstvo uvedenej látky pohybuje od 5,0 do 10,0 %. Obzvlášť výhodne sa imidacloprid alebo analóg imidaclopridu použije v kompozíciách podľa vynálezu v množstvách pohybujúcich sa v rozmedzí od 7,5 do 10 %.

Uvedené formulácie môžu samozrejme obsahovať i ďalšie vhodné účinné látky.

Ako príklady takýchto ďalších účinných látok možno uviesť účinné zlúčeniny pôsobiace ako inhibítory rastu a synergizujúce látky, pyriproxyfen {2[1-metyl-2-(4-fenoxyfenoxy)etoxy]pyridín CAS č.: 95737-68-1), metopren [(E, E)-1 -metyletyl-11 -metoxy-3,7,11 -trimetyl-2,4-dodekadienoát, CAS č.: 40596-69-8] a triflumuron {2-chlór-N -[[[4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]karbonyl]benzamid CAS č.: 64628-44-0).

Agonisty alebo antagonisty nikotínových acetylcholínových receptorov hmyzu, ktoré sa môžu výhodne použiť, sú analógy imidaclopridu.

Pod pojmom analóg imidaclopridu je potrebné chápať zlúčeniny všeobecného vzorca I:

32191/T

v ktorom:

R znamená atóm vodíka alebo prípadne substituované skupiny zvolené z množiny zahrňujúcej acylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heteroarylalkylovú skupinu,

A znamená monofunkčnú skupinu zvolenú z množiny, zahrňujúcej atóm vodíka, acylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo znamená bifunkčnú skupinu, ktorá je pripojená k skupine Z,

E znamená skupinu priťahujúcu elektróny,

X znamená skupiny -CH= alebo =N-, pričom skupina -CH= môže byť pripojená k skupine Z namiesto atómu vodíka,

Z znamená monofunkčnú skupinu z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, skupinu -O-R, skupinu -S-R a skupinu alebo znamená bifunkčnú skupinu, ktorá je pripojená k skupine A alebo k skupine X.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom:

R znamená atóm vodíka a rovnako znamená prípadne substituované skupiny zvolené z množiny zahrňujúcej acylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heteroarylalkylovú skupinu.

32191/T

Ako acylové skupiny možno uviesť formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, (alkyl)(aryl)fosforylovú skupinu, ktoré môžu byť samotné substituované.

Ako alkylové skupiny možno uviesť alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, hlavne alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, najmä metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu alebo terc.-butylovú skupinu, ktoré môžu byť samotné substituované.

Ako arylové skupiny môžu byť uvedené fenylová skupina a naftylová skupina, hlavne fenylová skupina.

Ako aralkylové skupiny môžu byť uvedené fenylmetylová skupina a fenetylová skupina.

Ako heteroarylová skupiny môžu byť uvedené heteroarylová skupina obsahujúca až 10 kruhových atómov a ako heteroatómy obsahujúce dusík, kyslík a síru, hlavne dusík. Špecificky sa môžu uviesť tienylová skupina, furylová skupina, tiazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylová skupina a benzotiazolylová skupina.

Ako heteroarylalkylová skupiny môžu byť uvedené heteroarylmetylová skupina a heteroaryletylová skupina, ktoré obsahujú až 6 kruhových atómov a ako heteroatómy obsahujú dusík, kyslík, síru, hlavne dusík.

Príkladovými a výhodnými substituentmi sú:

alkylová skupina obsahujúca výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy, ako napríklad metylová skupina, etylová skupina, npropylová skupina a izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina a terc.-butylová skupina,

32191/T alkoxyskupina obsahujúca výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy, ako napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, npropyloxyskupina, izopropyloxyskupina, n-butyloxyskupina, izobutyloxyskupina a terc.-butyloxyskupina, alkyltioskupina obsahujúca výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy, ako napríklad metyltioskupina, etyltioskupina, npropyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, izobutyltioskupina, terc.-butyltioskupina, halogénalkylová skupina výhodne obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy, a výhodne 1 až 5 atómov halogénov, hlavne 1 až 3 atómy halogénov, pričom atómy halogénov sú rovnaké alebo odlišné a sú nimi výhodne atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu, hlavne atóm fluóru, ako napríklad trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, atóm halogénu, výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, hlavne atóm fluóru, atóm chlóru a atóm brómu, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina a dialkylaminoskupina obsahujúca výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy, v alkylovej skupine, ako napríklad metylaminoskupina, metyletylaminoskupina, n-propylaminoskupina, izopropylaminoskupina a metyl-n-butylaminoskupina, karboxylová skupina, karbalkoxyskupina obsahujúca výhodne 2 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 2 alebo 3 uhlíkové atómy, ako napríklad karbmetoxyskupina a karbetoxyskupina, sulfoskupina (-SO₃H),

32191/T alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy, ako napríklad metylsulfonylová skupina a etylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina obsahujúca výhodne 6 alebo 10 uhlíkových atómov, ako napríklad fenylsulfonylová skupina, heteroarylaminoskupina a heteroarylalkylaminoskupina, ako napríklad chlórpyridylaminoskupina a chlórpyridylmetylaminoskupina,

A obzvlášť výhodne znamená atóm vodíka a rovnako znamená prípadne substituované skupiny z množiny zahrňujúcej acylovú skupinu, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, ktoré sú výhodne definované v rámci skupiny R. A ďalej znamená bifunkčnú skupinu. Uvedená môže byť prípadne substituovaná alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy, pričom ako substituenty sa môžu uviesť vyššie menované substituenty a alkylénové skupiny môžu byť prerušené heteroatómami z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.

A a Z spoločne s atómami, ku ktorým sú viazané, môžu tvoriť nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh. Tento heterocyklický kruh môže ďalej obsahovať 1 alebo 2 rovnaké alebo odlišné heteroatómy a/alebo heteroskupiny. Výhodnými heteroatómami sú atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka a výhodnými heteroskupinami sú N-alkylové skupiny, kde alkylový zvyšok N-alkylovej skupiny výhodne obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy. Ako alkylová skupina môže byť uvedená metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina a terc.-butylová skupina. Heterocyklický kruh obsahuje 5 až 7 kruhových členov, výhodne 5 alebo 6 kruhových členov.

32191ZT

Ako príklady heterocyklických kruhov sa môžu uviesť pyrolidón, piperidín, piperazín, hexametylénimín, hexahydro-1,3,5-triazín, morfolín, ktorý môže byť prípadne substituovaný, výhodne metylovou skupinou.

E znamená skupinu priťahujúcu elektróny, pričom ako príklady tejto skupiny sa môžu uviesť skupiny NO₂, CN, halogénalkylokarbonylová skupina, ako napríklad 1,5-halogén-Ci.₄-karbonylová skupina, hlavne skupina COCF₃.

X znamená skupinu -CH= alebo skupinu -N=.

Z znamená prípadne substituovanú skupinu z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, skupinu -OR, skupinu -SR, skupinu -NRR, kde R a substituenty majú vyššie uvedené významy.

Z môže okrem vyššie uvedeného kruhu tvoriť spoločne s atómom, ku ktorému je viazaný, a skupinou | = Cnamiesto X nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh. Tento heterocyklický kruh môže obsahovať ďalšie 1 alebo 2 rovnaké alebo odlišné heteroatómy a/alebo heteroskupiny. Výhodnými atómami heteroatómov sú atóm kyslíka, atóm síry alebo atóm dusíka a výhodnými heteroskupinami sú N-alkylová skupina, kde alkylový zvyšok N-alkylovej skupiny výhodne obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, hlavne 1 alebo 2 uhlíkové atómy. Ako alkylová skupina sa môžu uviesť metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylové skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina a terc.-butylová skupina. Heterocyklický kruh môže obsahovať 5 až 7, výhodne 5 alebo 6 kruhových členov.

Ako príklady heterocyklických kruhov sa môžu uviesť pyrolidón, piperidín, piperazín, hexametylénimín, morfolín a N-metylpiperazín.

Zlúčeninami, ktoré sa môžu obzvlášť použiť v rámci vynálezu, sú zlúčeniny všeobecných vzorcov II a III:

32191/T

Subst.

(CH₂)_n-N (A)

(Z)

E (Π),

Subst.

(A) (CH₂)_n-N /(Z) (ΠΙ),

X-E v ktorých:

n znamená 1 alebo 2,

Subst. znamená niektorý z vyššie vymenovaných substituentov, hlavne atóm halogénu, najmä výhodne atóm chlóru, a

A, Z, X a E majú vyššie uvedené významy.

Špecificky sa môžu uviesť nasledujúce obzvlášť výhodné zlúčeniny (imidacloprid a analóg):

Cl f

_N=/

?^H3

A

Ν-,Ν —CH,

Y

NO,

Imidacloprid

Thiacloprid

32191/T

Cl

nhch₃ Cl no₂

NH—CH.

'3

Ti 304

Ti 435 no₂

Thiamethoxam

Množstvo N-metylpyrolidónu sa môže meniť v rozmedzí od 27,5 do 62,5 % hmotnostných. Výhodne toto množstvo je 35 až 50 % hmotnostných, obzvlášť výhodne 40 až 45 % hmotnostných.

Množstvo antioxidačného činidla sa môže meniť v širokom rozmedzí od 0 do 0,5 %, pričom výhodne sa množstvo antioxidačného činidla pohybuje v rozmedzí od 0,05 do 0,25 %. Na prípravu kompozícií podľa vynálezu sa obzvlášť výhodne použije 0,05 až 0,15 % antioxidačného činidla. Ako antioxidačné činidlá sa môžu použiť všetky bežné antioxidačné činidlá, výhodne fenolické antioxidačné činidlá, ako napríklad butylovaný hydroxytoluén, butylovaný hydroxyanizol a tokoferol.

Množstvo organickej kyseliny sa môže meniť v širokom rozmedzí od 0 do 0,5 %, pričom výhodne toto množstvo je 0,05 až 0,25 %. Na prípravu kompozícií podľa vynálezu sa organická kyselina obzvlášť výhodne použije v množstve od 0,05 do 0,15 %. Na prípravu kompozícií podľa vynálezu sú vhodné všetky farmaceutický prijateľné organické kyseliny, hlavne karboxylové kyseliny, ako napríklad kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna,

32191/T kyselina jantárová a kyselina jablčná. Obzvlášť výhodné sú kyselina citrónová a kyselina jablčná. Mimoriadne výhodná je kyselina citrónová. Ich množstvo sa môže pohybovať v širokom rozmedzí od 0,05 do 0,25 %, pričom obzvlášť výhodné je opäť množstvo v rozmedzí od 0,075 do 0,15 %.

Množstvo ko-rozpúšťadla sa môže pohybovať v širokom rozmedzí od 2,5 do 10 % hmotnostných, pričom výhodne sa toto množstvo zvolí z rozmedzia od 2,7 do 7,5 % hmotnostných. Pri príprave kompozícií podľa vynálezu sa korozpúšťadlo obzvlášť výhodne použije v množstve od 3,5 do 6,0 % hmotnostných.

Vhodnými ko-rozpúšťadlami sú organické rozpúšťadlá majúce teplotu varu vyššiu ako 80 °C a teplotu vzplanutia vyššiu ako 75 °C. Tieto korozpúšťadlá majú výhodne rozprestierajúci účinok. V tejto súvislosti je možné uviesť relatívne vysokovriace alifatické a tiež aromatické alkoholy, alifatické polyétery, alifatické a/alebo aromatické estery a cyklické a/alebo acyklické karbonáty.

Avšak na prípravu kompozícií podľa vynálezu sa výhodne použijú alifatické alebo cyklické étery alebo polyétery a tiež estery mastných kyselín, najmä triglyceridy.

Na použitie v kompozíciách podľa vynálezu sú vhodné étery alebo polyétery, napríklad z množiny zahrňujúcej dietylénglykolmonoetyléter, dipropylénglykolmonometyléter, tetrahydrofurfurylalkohol a tetrahydrofurfuryletoxid, pričom naposledy uvedené dve zlúčeniny sú obzvlášť výhodné.

Ako príklady esterov mastných kyselín a triglyceridov sa môžu uviesť napríklad izopropylmyristát, Miglyol 810, Miglyol 812, Miglyol 818, Miglyol 829, Miglyol 840 a Miglyol 8810 (definíciu miglyolov možno nájsť napríklad v H.P. Fiedler, Lexikón der Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angegrenzende Gebiete, str. 1008 až 1009, zv. 2, nakl. Cantor Verlag Aulendorf (1996)).

32191/T

Z vykonaných experimentov vyplýva, že zmesi podľa vynálezu modifikované uvedenými ko-rozpúšťadlami sa vyznačujú šetrnejším správaním voči pokožke a očiam, lepšou biologickou účinnosťou a priaznivejšími stabilnými vlastnosťami za chladných podmienok v bežných tubách na aplikáciu jedinej dávky.

Okrem vyššie uvedených zložiek môžu kompozície podľa vynálezu obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné pomocné látky. Takýmito ďalšími pomocnými látkami môžu byť napríklad činidlá podporujúce rozprestretie nanesenej kompozície a povrchovo aktívnej látky.

Ako činidlá podporujúce rozprestretie kompozície možno napríklad uviesť rozprestieracie oleje, ako napríklad di-2-etylhexyladipát, izopropylmyristát, dipropylénglykolpelargonát, cyklické a acyklické silikónové oleje, ako napríklad dimetikon, a ďalšie ich ko- a terpolyméry s etylénoxidom, propylénoxidom a formaldehydom, estery mastných kyselín, triglyceridy a mastné alkoholy.

Ako povrchovo aktívne látky sa môžu uviesť:

neiónogénne povrchovo aktívne látky, napríklad polyetoxylovaný ricínový olej, polyetoxylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyetylstearát a alkylfenolpolyglykolétery, amfolytické povrchovo aktívne látky, ako napríklad dinatrium-N-laurylbeta-iminodipropionát alebo lecitín, aniónové povrchovo aktívne látky, ako napríklad laurylsulfát sodný, étersulfáty mastných alkoholov, monoetanolamínová soľ, mono/dialkylpolyglykoléterestery kyseliny ortofosforečnej a katiónové povrchovo aktívne látky, ako napríklad cetyltrimetylamóniumchlorid.

Kompozície podľa vynálezu sa môžu pripraviť bežnými postupmi, napríklad zmiešaním účinných zlúčenín za miešania s ostatnými zložkami a

32191/T pripravením roztoku. Tento roztok sa môže prípadne prefiltrovať. Vhodnými zásobníkmi pre kompozície podľa vynálezu sú napríklad plastové tuby.

Kvapalné kompozície podľa vynálezu sa vyznačujú výbornou stabilitou pri skladovaní po dobu aspoň tri roky vo všetkých klimatických zónach. V dôsledku ich vysokej účinnosti sa môžu použiť v malom aplikačnom objeme. Výhodné aplikačné objemy sú 0,075 až 0,25 ml/1,0 kg telesnej hmotnosti ošetrovaného domáceho zvieraťa, pričom obzvlášť výhodné sú objemy 0,1 až 0,15 ml/1,0 kg telesnej hmotnosti ošetrovaného domáceho zvieraťa.

Formulácie podľa vynálezu sú obzvlášť výhodné na plnenie do ťažko skladovateľných zásobníkov a na predaj v týchto zásobníkoch, ako sú napríklad propylénové tuby na jednu dávku majúce hrúbku steny 300 až 500 pm a plniaci objem 1,0 až 4,0 ml.

Navyše sa kompozície podľa vynálezu správajú šetrne k pokožke a majú nízku toxicitu. Pokiaľ ide o ich biologickú odbúrateľnosť, sú kompozície podľa vynálezu ekologicky šetrné.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnení, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

32191/T

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

g permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru, g imidaclopridu (1-[(6-chlór-3-pyridín)metyl]-N-nitro-2-imidazolidínium) od firmy Bayer AG,

44.8 g N-metylpyrolidónu,

0,1 g kyseliny citrónovej a

0,1 g BHT (butylovaný hydroxytoluén).

Príklad 2

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

g permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru, g imidaclopridu,

40.8 g N-metylpyrolidónu,

4,0 g vody,

0,1 g kyseliny citrónovej a

0,1 g BHT.

Príklad 3

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

g permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru, g Ti 435, Chlothianidín od Takeda AG,

44.8 g N-metylpyrolidónu,

32191/T

0,1 g kyseliny citrónovej a

0,1 g BHT.

Príklad 4

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

g permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru, 10 g Diaclodenu (Thiametoxam) od Novartis AG,

44,8 g N-metylpyrolidónu,

0,1 g kyseliny citrónovej,

0,1 g BHT.

Príklad 5

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

g permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru,

7,5 g imidaclopridu,

43,3 g N-metylpyrolidónu,

4,0 g vody,

0,1 g kyseliny citrónovej a

0,1 g BHT.

Príklad 6

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

g permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru, 10 g imidaclopridu,

32191/T

38.3 g N-metylpyrolidónu,

4,0 g vody,

0,1 g kyseliny citrónovej a

0,1 g BHT (butylovaný hydroxytoluén).

Príklad 7

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci;

42.3 g N-metylpyrolidónu,

0,1 g kyseliny citrónovej a

0,1 g BHT.

Príklad 8

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

46,8 g N-metylpyrolidónu,

0,1 g kyseliny mliečnej a

0,1 g BHT.

Príklad 9

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

g permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru, 8 g imidaclopridu,

32191/T

46.8 g N-metylpyrolidónu,

0,1 g kyseliny mliečnej a

0,1 g butylovaného hydroxyanizolu.

Príklad 10

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

39.8 g N-metylpyrolidónu,

0,1 g kyseliny citrónovej,

0,1 g BHT (butylovaný hydroxytoluén) a

5,0 g Miglyolu 812 od Sasol Germany GmbH. D-58453 Witten.

Príklad 11

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

35.8 g N-metylpyrolidónu,

4,0 g vody,

0,1 g kyseliny citrónovej a

0,1 g BHT a

5,0 g Miglyolu 812 od Sasol Germany GmbH. D-58453 Witten.

32191/T

Príklad 12
45 g	Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci: permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru
10g	Ti 435, Chlothianidin od Takeda AG,
39,8 g	N-metylpyrolidónu,
0,1 g	kyseliny citrónovej,
0,1 g	BHT a
5,0 g	tetrahydrofurfurylalkoholu.
45 g	Príklad 13 Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci: permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru,
10g	Diaclodenu (Thiametoxam) od Novartis AG,
39,8 g	N-metylpyrolidónu,
0,1 g	kyseliny citrónovej,
0,1 g	BHT a
5,0 g	tetrahydrofurfuryletoxidu.
45 g	Príklad 14 Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci: permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru,
7,5 g	imidaclopridu,
40,0 g	N-metylpyrolidónu,

32191/T

0,1 g kyseliny citrónovej,

0,1 g BHT a

3,3 g Miglyolu 812.

Príklad 15

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

33,8 g N-metylpyrolidónu,

4,0 g vody,

0,1 g kyseliny citrónovej,

0,1 g BHT (butylovaný hydroxytoluén) a

5,0 g Miglyolu 812.

Príklad 16

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

45 g	permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru,
10g	imidaclopridu,
34,3 g	N-metylpyrolidónu,
0,1 g	kyseliny citrónovej,
0,1 g	BHT,
4,0 g	tetrahydrofurfurylalkoholu a
4,0 g	Miglyolu 812.

32191/T

Príklad 17

Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:

45 g	permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru
8g	imidaclopridu,
40,8 g	N-metylpyrolidónu,
0,1 g	kyseliny mliečnej,
0,1 g	BHT a
6,0 g	tetrahydrofurfurylalkoholu.
	Príklad 18
	Homogénny roztok na topickú aplikáciu spot-on obsahujúci:
45 g	permetrínu obsahujúceho 40 % cis-izoméru a 60 % trans-izoméru
8 g	imidaclopridu,
42,8 g	N-metylpyrolidónu,
0,1 g	kyseliny mliečnej,
0,1 g	butylovaného hydroxyanizolu a
4,0 g	dietylénglykolmonoetyléteru.

A) Účinnosť proti blchám na psoch

Ctenocephalides felis

V dňoch -4 a -1 sa každý pes infikuje asi 100 nekŕmenými dospelými blchami Ctenocephalides felis.

V deň 0 sa úspešné infikovanie psa skúma obhliadkou bdelého zvieraťa s cieľom stanoviť počet živých blch. Počet živých blch sa zaznamená.

32191/T

Po zrátaní blch sa zvieratá ošetria. Skupina kontrolných psov nie je ošetrená. Testované liečivá podľa príkladov 1 až 18 sa zvieratám podávajú dermálne ako aplikácia spot-on v aplikačnej dávke 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti. Liečivá sa aplikujú raz v deň 0. Použijú sa len zvieratá, ktoré sú klinicky zdravé.

V deň 1 sa všetky zvieratá skúmajú s cieľom stanoviť počet blch. Získané približné výsledky sa zaznamenajú.

V dňoch 7, 14, 21 a 28 sa každé zviera opätovne zamorí asi 100 dospelými nekŕmenými blchami Ctenocephalides felis. Vo všetkých prípadoch sa zvieratá jeden deň po opätovnom zamorení skúmajú s cieľom určiť počet živých blch. Zistené približné výsledky sa zaznamenajú.

Formulácia sa pokladá za vysoko účinnú, ak sa v deň 1 a v každom prípade druhý deň po opätovnom zamorení zistí účinnosť vyššia ako 95 % a ak tento účinok vydrží po dobu 3 až 4 týždne.

Uvedená účinnosť sa stanoví s použitím modifikovaného Abbotovho vzorca:

Účinnosť (%) počet blch CG - 0 počet blch TG - x 100 počet blch CG

CG = kontrolná skupina

TG = ošetrená skupina.

Formulácie z príkladov 1 až 18 podané vo forme aplikácie spot-on v dávke 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti sa ukázali byť pri vyššie uvedenom teste vysoko účinné proti blchám Ctenocephalides felis.

32191/T

B) Účinnosť proti kliešťom (Rhipicefalus sanguineus) na psoch

Vo všetkých prípadoch sa psom podávalo sedatívum tvorené 2 % produktom Rompun (Bayer AG, účinná látka: xylazín - hydrochlorid) (0,1 ml/kg telesnej hmotnosti). Len čo sa psom podalo sedatívum, zaviedli sa do transportných boxov, kde sa každému psovi na krk nanieslo 50 kliešťov Rhipicefalus sanguineus (25 samčekov a 25 samičiek). Po asi 1 hodine a 30 minútach sa zvieratá opäť prevedú z transportného boxu do klietky.

V deň 0 sa úspešné zamorenie psov skúma s cieľom stanoviť počet kliešťov u bdelých zvierat. Vykonáva sa intenzívne skúmanie oblasti hlavy a uší, vrátane ušných záhybov, v oblasti krku, v spodnej časti brucha, na spodnej časti pŕs, na bokoch a medzi behmi a v oblasti labiek. Zaznamená sa počet živých sajúcich kliešťov. Mŕtve kliešte sa odstránia.

Po spočítaní kliešťov sa zvieratá ošetria. Skupina kontrolných psov sa neošetrí. Testované liečivá sa podávajú zvieratám dermálne ako aplikácia spoton. Aplikácia sa vykoná raz v deň 0. Pri teste sa použijú len zvieratá, ktoré sú klinicky zdravé.

V deň 1 a deň 2 sa všetky zvieratá obhliadnu s cieľom zistiť počet živých a mŕtvych prisatých kliešťov. Získané približné výsledky sa zaznamenajú. V deň 2 sa všetky živé a mŕtve kliešte zo psov odstránia.

V dňoch 7, 14, 21 a 28 sa zvieratá opätovne zamoria vždy 50 kliešťami Rhipicefalus sanguineus (25 samičiek a 25 samčekov). Vždy jeden a dva dni po opätovnom zamorení sa všetky zvieratá obhliadnu s cieľom určiť počet živých a mŕtvych prisatých kliešťov. Získané približné výsledky sa zaznamenajú. Druhý deň po opätovnom zamorení sa všetky živé a mŕtve kliešte zo psov odstránia.

Formulácia sa pokladá za vysoko účinnú v prípade, že v deň 2 a vždy druhý deň po opätovnom zamorení je zistená účinnosť vyššia ako 90 % a že tento účinok vydrží po dobu aspoň tri týždne.

32191/T

Pri výpočte uvedenej účinnosti sa použije modifikovaný Abbotov vzorec:

počet kliešťov CG - 0 počet kliešťov TG Účinnosť (%) = - x 100 počet kliešťov CG

CG = kontrolná skupina

TG = ošetrená skupina.

Formulácie z príkladov 1 až 18 podané zvieratám vo forme aplikácie spot-on v dávke 0,1 ml/kg telesnej hmotnosti sa ukázali byť vysoko účinné proti kliešťom Rhipicefalus sanguineus.

C) Účinnosť proti blchám a kliešťom po dobu 6 týždňov

V rámci tejto štúdie sa testovala účinnosť kompozície podľa vynálezu proti blchám a kliešťom v priebehu 6 týždňov. Test sa vykonal spôsobom, ktorý je analogický so spôsobmi uvedenými v rámci štúdií A a B.

32191/T

Tabuľka 1 Účinnosť kompozície podľa príkladu 10 proti blchám a kliešťom

Účinnosť proti blchám (priemer)/ účinnosť proti kliešťom (priemer) 6 týždňov po ošetr.	92,3%/ 83,6 %	99,0 %/ 50,0 %
Účinnosť proti blchám (priemer)/ účinnosť proti kliešťom (priemer) 5 týždňov po ošetr.	90,6 %/ 85,5 %	96,3 %/ 92,8 %	68,1 %/ 80,0 %
Účinnosť proti blchám (priemer)/ účinnosť proti kliešťom (priemer) 4 týždne po ošetr.	95,9 %/ 91,4 %	99,0 %/ 50.0 %	94,5 %/ 85,0 %
Účinnosť proti blchám (priemer)/ účinnosť proti kliešťom (priemer) 3 týždne po ošetr.	95,3 %/ 97,6 %	99,7 %/ 100%	98,9 %/ 94,1 %
Účinnosť proti blchám (priemer)/ účinnosť proti kliešťom (priemer) 2 týždne po ošetr.	100 %/ 89,9 %	100 %/ 100 %	99.8 %/ 96.8 %
Účinnosť proti blchám (priemer)/ účinnosť proti kliešťom (priemer) 1 týždeň po ošetr.	100%/ 89,9 %	100 %/ 100%	100%/ 95,9 %
Účinnosť proti blchám (priemer)/ účinnosť proti kliešťom (priemer) 1 - 2 dni po ošetr.	100 %/ 87,2 %	100 %/ 38,9 %	100 %/ 67,0 %
Koncepcia štúdie/ aplikačný objem 0,1 ml/kg	Ctenocephalides felis/Rhipicephalus sanguineus	Ctenocephalides felis/ Amblyomma americanum	Ctenocephalides felis/ Rhipicephalus sanguineus
Č. štúdie	-	CM	CO

32191/T

Claims

1. Kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú:

a) 35 až 60 % hmotnostných účinnej permetrínovej zlúčeniny,

b) 2,5 až 12,5 % hmotnostných imidaclopridu alebo analógu imidaclopridu,

c) 27,5 až 62,5 % hmotnostných N-metylpyrolidónu,

d) 0 až 5 % hmotnostných vody,

e) 0 až 0,5 % hmotnostných fenolických antioxidačných činidiel a

f) 0 až 0,5 % hmotnostných organických kyselín.

2. Kompozície podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že dodatočne obsahujú:

g) 2,5 až 10 % hmotnostných ko-rozpúšťadla.

3. Spôsob prípravy kompozícií podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že permetrín a imidacloprid alebo imidaclopridový analóg sa za miešania zmieša s ostatnými zložkami uvedenými v nároku 1 alebo 2 a pripraví sa roztok.

4. Použitie kompozície podľa nároku 1 alebo 2 na ničenie cudzopasníkov na zvieratách.

5. Použitie podľa nároku 4 na ničenie kliešťov a/alebo blch na teplokrvných zvieratách.

6. Použitie podľa nároku 5 na ničenie kliešťov a/alebo blch na psoch.

7. Použitie podľa nároku 5 na ničenie kliešťov a/alebo blch na mačkách. ,