ES2250701T3

ES2250701T3 - Formulaciones liquidas administrables dermicamente para combatir insectos parasitarios en animales.

Info

Publication number: ES2250701T3
Application number: ES02766612T
Authority: ES
Inventors: Kirkor Sirinyan; Hubert Dorn; Martin Gilges; Olaf Hansen
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2001-04-09
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2022-04-02
Also published as: HUP0303840A2; KR100883848B1; NZ528664A; SK286434B6; CR7089A; EP1379138B1; CN100337545C; EE05477B1; HU229934B1; RU2296466C2; CZ20032724A3; HUP0303840A3; SK12352003A3; IL158068A; CA2443159C; JP2010155844A; CA2443159A1; US7728011B2; HRP20030904A2; EP1379138A1

Abstract

Agentes que contienen a) 35 a 60% en peso del principio activo permetrina b) 2, 5-12, 5% en peso de imidacloprid o análogo de imidacloprid de fórmula (I): en la que R representa hidrógeno, restos dado el caso substituidos del grupo de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; A representa un grupo monofuncional de la serie de hidrógeno, acilo, alquilo, arilo o un grupo bifuncional que está enlazado con el resto Z; E representa un resto atrayente de electrones; X representa los restos -CH= o =N-, pudiendo estar el resto -CH= enlazado con el resto Z en lugar de con un átomo de H; Z representa un grupo monofuncional de la serie de alquilo, -O-R, -SR, o representa un grupo bifuncional que está enlazado con el resto A o el resto X, estando los substituyentes de los restos dado el caso substituidos anteriormente mencionados seleccionados entre: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1a 4 átomos de carbono y 1 a 5 átomos de halógeno, siendo los átomos de halógeno iguales o distintos; hidroxi; halógeno; ciano; nitro; amino; monoalquil- y dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo; carbalcoxi de 2 a 4; sulfo (-SO3H); alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono arílicos así como heteroarilamino y heteroalquilamino; c) 27, 5-62, 5% en peso de N-metilpirrolidona d) 0-5% en peso de agua e) 0-0, 5% en peso de antioxidantes fenólicos y f) 0-0, 5% en peso de ácidos orgánicos.

Description

Formulaciones líquidas administrables dérmicamente para combatir insectos parasitarios en animales.

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones compatibles con la piel administrables dérmicamente que contienen permetrina y agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos para combatir insectos parasitarios en animales.

El uso de formulaciones tópicas que contienen permetrina, (3-fenoxifenil)-3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo, (CAS nº [52645-53-1] para el combate de insectos parasitarios en animales es conocido (cf. p.ej. los documentos WO 95/17 090, JP-07 247 203, EP-A-567 368, EP-A-461 962, US-5 236 954 y US-5 074 252).

Son conocidos agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos, p.ej. de agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos son conocidos p.ej. por las publicaciones para información de solicitud de patente europea nº 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389; las publicaciones para información de solicitud de patente alemana nº 3 639 877, 3 712 307; las publicaciones para información de solicitud de patente japonesa nº 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; las publicaciones para información de solicitud de patente de los EEUU nº 5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404; las solicitudes PCT nº WO 91/17 659, 92/4965; la solicitud francesa nº 2 611 114; la solicitud brasileña nº 88 03 621. El uso de formulaciones de vertido en cruz ("spot-on") que contienen agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos para combatir insectos parasitarios en animales es igualmente conocido (véanse por ejemplo los documentos WO 98/27 817, EP-A-682 869 y EP 0 976 328).

En el estado de la técnica se han descrito ya también combinaciones de permetrina con agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos para combatir parásitos (cf. p.ej. los documentos CN-1 245 637, WO 00/54 591, US-6 080 796, EP-A-981 955, US-6 033 731, JP-07 089 803). El documento WO 02/43494 da a conocer agentes con actividad acaricida incrementada que utilizan piretroides y compuestos nicotinílicos en combinación.

El inconveniente de las formulaciones de vertido en cruz basadas en permetrina se encuentra en la baja actividad frente a garrapatas y pulgas.

Las formulaciones de vertido en cruz basadas en agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos presentan por regla general muy buena actividad contra pulgas. Sin embargo tienen el inconveniente de que son ineficaces contra garrapatas.

Las formulaciones de combinación que contienen permetrina y agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos conocidas hasta ahora desgraciadamente no son bien adecuadas para combatir parásitos en animales, en especial en animales pequeños. Requieren el uso de grandes cantidades de principio activo y conducen en muchos casos a irritaciones cutáneas. La permetrina es un compuesto fuertemente aprótico mientras que los agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos, en especial los análogos de imidacloprid, son compuestos próticos. Por consiguiente no es sencillo encontrar una formulación líquida administrable dérmicamente que contenga ambos principios activos y que presente las siguientes propiedades:

-: buena solubilidad de los principios activos

-: buena compatibilidad con la piel

-: baja toxicidad

-: baja penetración cutánea (pues los principios activos preferiblemente no deben actuar sistémicamente)

-: elevada actividad.

Por este motivo hasta ahora ha sido necesario para un combate eficaz de garrapatas y pulgas un doble tratamiento de los animales con las formulaciones de vertido en cruz mencionadas. Por motivos ecológicos y económicos es deseable reemplazar estas formulaciones por aquellas que sean bien compatibles con la piel así como toxicológicamente inocuas y que se caractericen además, con un pequeño volumen de administración p.ej. de (0,1 ml/1,0 kg [de peso corporal del animal a tratar]) por su buena actividad a largo plazo de al menos tres a cuatro semanas, ante todo contra garrapatas y pulgas. Además, una formulación semejante deberá presentar en todas las zonas climáticas una estabilidad al almacenamiento suficiente, habitualmente de al menos tres años p.ej. en los tubos habituales de vertido en cruz.

Ha sido por consiguiente objetivo de la presente invención proporcionar una formulación para administración dérmica que contenga permetrina y agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos, compatible con la piel y el medio ambiente, agradable para el usuario, eficaz contra insectos parasitarios, en especial contra garrapatas y pulgas.

Este objetivo se resuelve con los agentes conforme a la invención descritos a continuación.

La presente invención se refiere a

1. Agentes que contienen

a): 35 a 60% en peso del principio activo permetrina

b): 2,5-12,5% en peso de imidacloprid o análogo de imidacloprid de fórmula (I):

1

\quad: en la que

R: representa hidrógeno, restos dado el caso substituidos del grupo de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

A: representa un grupo monofuncional de la serie de hidrógeno, acilo, alquilo, arilo o un grupo bifuncional que está enlazado con el resto Z;

E: representa un resto atrayente de electrones;

X: representa los restos -CH= o =N-, pudiendo estar el resto -CH= enlazado con el resto Z en lugar de con un átomo de H;

Z: representa un grupo monofuncional de la serie de alquilo, -O-R, -S-R,

: 2

: o representa un grupo bifuncional que está enlazado con el resto A o el resto X,

\quad: estando los substituyentes de los restos dado el caso substituidos anteriormente mencionados seleccionados entre: alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 5 átomos de halógeno, siendo los átomos de halógeno iguales o distintos; hidroxi; halógeno; ciano; nitro; amino; monoalquil- y dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo; carbalcoxi de 2 a 4; sulfo (-SO_{3}H); alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono arílicos así como heteroarilamino y heteroalquilamino;

c): 27,5-62,5% en peso de N-metilpirrolidona

d): 0-5% en peso de agua

e): 0-0,5% en peso de antioxidantes fenólicos y

f): 0-0,5% en peso de ácidos orgánicos.

Los datos en porcentaje en peso están referidos al peso total.

Conforme a una forma de realización preferida los agentes conforme a la invención contienen adicionalmente:

g): 2,5-10% en peso de codisolventes.

Los agentes conforme a la invención son habitualmente líquidos y son adecuados para la administración dérmica, en especial para las llamadas formulaciones de vertido en dorso ("pour-on") o vertido en cruz ("spot-on").

La actividad ectoparasiticida de los agentes conforme a la invención que contienen permetrina en combinación con imidacloprid o análogo de imidacloprid se encuentra sorprendentemente por encima de los efectos que serían de esperar de los componentes individuales. Usando estos agentes pueden reducirse por consiguiente las cantidades de gasto en principio activo así como incrementarse el efecto a largo a plazo. Su uso ofrece en consecuencia ventajas económicas y ecológicas.

Los agentes conforme a la invención son sobresalientemente adecuados para el empleo en el combate de parásitos.

Como parásitos son de mencionar:

Del orden de los Anoplura p.ej. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;

del orden de los Mallophaga p.ej. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomanacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.;

del orden de los Diptera p.ej. Aedes spp., Culex spp., Simulium spp., Phlebotomus spp., Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomya spp., Chrysomya spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromya spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp..

Del orden de los Siphonaptera p.ej. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp..

Del orden de los Metastigmata p.ej. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;

del orden de los Mesostigmata p.ej. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp..

Del orden de los Prostigmata p.ej. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.;

del orden de los Astigmata p.ej. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Ortodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp..

Los agentes conforme a la invención son adecuados en especial para combatir ectoparásitos, preferiblemente garrapatas y/o pulgas, en animales, especialmente en animales de sangre caliente. Preferiblemente los agentes conforme a la invención se utilizan en animales pequeños. Por animales pequeños se entiende aquí en especial perros, gatos y otros animales de sangre caliente que no sean mayores que perros; es decir que tengan un peso corporal de habitualmente no más de 90 kg, preferiblemente no más de 50 kg. Con especial preferencia se utilizaron los agentes conforme a la invención en perros y gatos, en especial en perros.

Como los animales tratados distribuyen por regla general también una cierta cantidad del agente utilizado en el entorno, p.ej. por rozamiento o con los restos, dado el caso el efecto del agente conforme a la invención no tiene lugar directamente en el animal sino también en medida correspondiente en su entorno.

Para la preparación de las formulaciones líquidas conforme a la invención pueden utilizarse todas las mezclas de isómeros habituales del principio activo permetrina. La mezcla de isómeros preferida está compuesta de 35-45% de cis-permetrina y 55-65% de trans-permetrina. La mezcla de isómeros especialmente preferida está compuesta de 37,5-42,5% de cis-permetrina y 57,5-62,5% de trans-permetrina.

Las cantidades de permetrina en el agente conforme a la invención pueden variar ampliamente entre 35-60%. Preferiblemente son cantidades en el intervalo de 45-60%, con especial preferencia el agente conforme a la invención contiene permetrina en el intervalo de 47,5-55%.

Las cantidades de imidacloprid o análogo de imidacloprid igualmente pueden variar ampliamente entre 2,5-12,5%, siendo preferidas cantidades en el intervalo de 5,0-10,0%. Con especial preferencia el imidacloprid o análogo de imidacloprid se utiliza en los agentes conforme a la invención en cantidades en el intervalo de 7,5-10,0%.

Naturalmente las formulaciones mencionadas pueden contener además otros principios activos adecuados.

Como ejemplos de principios activos inhibidores del crecimiento y sinergistas son de mencionar piriproxifeno {2-[1-metil-2-(4-fenoxifenoxi)-etoxi]-piridina CAS nº: 95737-68-1}, metopreno [11-metoxi-3,7,11-trimetil-2,4-dodecadienoato de (E,E)-1-metiletilo CAS nº: 40596-69-8] y triflumuron {2-cloro-N[[[4-(trifluorometoxi)fenil]amino]carbonil]benzamida CAS nº:64628-44-0}.

Como agonistas o antagonistas de los receptores de acetilcolina nicotinérgicos de insectos son de mencionar preferentemente los análogos de imidacloprid.

Por análogos de imidacloprid debe entenderse compuestos de fórmula (I):

1

\quad: en la que

E: representa un resto atrayente de electrones;

Z: representa un grupo monofuncional de la serie de alquilo, -O-R, -S-R,

: 2

\quad: o representa un grupo bifuncional que está enlazado con el resto A o el resto X.

Con especial preferencia son compuestos de fórmula (I) en la que los restos tienen el siguiente significado:

R: representa hidrógeno así como restos dado el caso substituidos de la serie de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

\quad: Como restos acilo son de mencionar formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquil-)-(aril-)-fosforilo, que a su vez pueden estar substituidos.

\quad: Como alquilo son de mencionar alquilo C_{1}-C_{10}, en especial alquilo C_{1}-C_{4}, en particular metilo, etilo, i-propilo, sec- o terc-butilo, que a su vez pueden estar substituidos.

\quad: Como arilo son de mencionar fenilo, naftilo, en especial fenilo.

\quad: Como aralquilo son de mencionar fenilmetilo, fenetilo.

\quad: Como heteroarilo son de mencionar heteroarilo con hasta 10 átomos de anillo y N, O, S, en especial N, como heteroátomo. En particular son de mencionar tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, benzotiazolilo.

\quad: Como heteroarilalquilo son de mencionar heteroarilmetilo, heteroariletilo con hasta 6 átomos de anillo y N, O, S, en especial N, como heteroátomos.

\quad: Como substituyentes son de citar a modo de ejemplo y preferiblemente:

\quad: Alquilo de preferiblemente 1 a 4, en especial de 1 ó 2 átomos de carbono, como metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo; alcoxi de preferiblemente 1 a 4, en especial de 1 ó 2 átomos de carbono, como metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi y n-, i- y t-butiloxi; alquiltio de preferiblemente 1 a 4, en especial de 1 ó 2 átomos de carbono, como metiltio, etiltio, n- e i-propiltio y n-, i- y t-butiltio; halogenoalquilo con preferiblemente 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono y preferiblemente 1 a 5, en especial 1 a 3 átomos de halógeno, siendo los átomos de halógeno iguales o distintos y como átomos de halógeno están preferiblemente flúor, cloro o bromo, en especial flúor, como trifluorometilo; hidroxi; halógeno, preferiblemente flúor, cloro, bromo y yodo, en especial flúor, cloro y bromo; ciano; nitro; amino; monoalquil- y dialquilamino con preferiblemente 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono por grupo alquilo, como metilamino, metil-etil-amino, n- e i-propilamino y metil-n-butilamino; carboxilo; carbalcoxi con preferiblemente 2 a 4, en especial 2 ó 3 átomos de carbono, como carbometoxi y carboetoxi; sulfo (-SO_{3}H); alquilsulfonilo con preferiblemente 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono, como metilsulfonilo y etilsulfonilo; arilsulfonilo con preferiblemente 6 ó 10 átomos de carbono arílicos, como fenilsulfonilo, así como heteroarilamino y heteroarilalquilamino como cloropiridilamino y cloopiridilmetilamino.

A: representa con especial preferencia hidrógeno así como restos dado el caso substituidos de la serie de acilo, alquilo, arilo, que preferiblemente tienen los significados indicados en R. A representa además un grupo bifuncional. Es de mencionar alquileno de 1 a 4, en especial de 1-2 átomos de C, dado el caso substituido, siendo de mencionar como substituyentes los substituyentes enumerados más arriba y pudiendo estar los grupos alquileno interrumpidos por heteroátomos de la serie de N, O, S.

A y Z, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener otros 1 ó 2 heteroátomos y/o heterogrupos iguales o distintos. Como heteroátomos están preferiblemente oxígeno, azufre o nitrógeno y como heterogrupos N-alquilo, conteniendo el alquilo del grupo N-alquilo preferiblemente 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono. Como alquilo son de mencionar metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo. El anillo heterocíclico contiene 5 a 7, preferiblemente 5 ó 6 miembros de anillo.

\quad: Como ejemplos de anillo heterocíclico son de mencionar pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina, hexahidro-1,3,5-triazina, morfolina, que dado el caso pueden estar substituidos preferiblemente con metilo.

E: representa un resto atrayente de electrones, siendo de mencionar en especial NO_{2}, CN, halogenocarbonilo como 1,5-halógeno-alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, en especial COCF_{3}.

X: representa -CH= o -N=

Z: representa restos alquilo dado el caso substituidos, -OR, -SR, -NRR, teniendo R y los substituyentes preferiblemente el significado anteriormente indicado.

Z \; \; \;

puede formar, además del anillo anteriormente mencionado, junto con el átomo al que está unido y el resto =

\uelm{C}{\uelm{\para}{}}

--- en lugar de X, un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener otros 1 ó 2 heteroátomos y/o heterogrupos iguales o distintos. Como heteroátomos están preferiblemente oxígeno, azufre o nitrógeno y como heterogrupos N-alquilo, conteniendo el alquilo o el grupo N-alquilo preferiblemente 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono. Como alquilo son de mencionar metilo, etilo, n- e i-propilo y n-, i- y t-butilo. El anillo heterocíclico contiene 5 a 7, preferiblemente 5 ó 6 miembros de anillo.

\quad: Como ejemplos del anillo heterocíclico son de mencionar pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametilenimina y N-metilpiperazina.

Como compuestos que pueden utilizarse conforme a la invención muy especialmente preferidos son de mencionar compuestos de fórmulas generales (II) y (III):

3

\vskip1.000000\baselineskip

4

\quad: en las que

n: representa 1 ó 2,

Subst. representa uno de los substituyentes anteriormente citados, en especial halógeno, muy especialmente cloro,

A, Z, X y E tienen los significados anteriormente indicados.

En particular son de mencionar los siguientes compuestos especialmente preferidos (imidacloprid y análogos):

5

6

La cantidad de N-metilpirrolidona puede variarse en el intervalo de 27,5 a 62,5% en peso. Preferiblemente se encuentra en 35 a 50% en peso, con especial preferencia en 40 a 45% en peso.

Las cantidades de antioxidantes pueden variarse ampliamente en el intervalo de 0-0,5%, siendo preferidas cantidades en el intervalo de 0,05-0,25%. Con especial preferencia para la preparación de los agentes conforme a la invención se utilizan cantidades en el intervalo de 0,05-0,15%. Se consideran todos los antioxidantes habituales, preferiblemente antioxidantes fenólicos como p.ej. butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, tocoferol.

La cantidad de ácido orgánico puede variarse ampliamente en el intervalo de 0-0,5, siendo preferidas cantidades en el intervalo de 0,05-0,25%. Con especial preferencia para la preparación de los agentes conforme a la invención se utilizan cantidades en el intervalo de 0,05-0,15%. Para la utilización en los agentes conforme a la invención son adecuados todos los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, en especial ácidos carboxílicos, como p.ej. ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico y ácido málico. Son especialmente preferidos los ácidos orgánicos ácido cítrico y ácido málico. Es muy especialmente preferido el ácido cítrico. Su cantidad puede variarse ampliamente, en especial en el intervalo de 0,05 a 0,25, siendo nuevamente especialmente preferidas las cantidades en el intervalo de 0,075-0,15%.

Las cantidades de codisolvente pueden variarse ampliamente en el intervalo de 2,5-10% en peso, siendo preferidas cantidades en el intervalo de 2,5-7,5% en peso. Con especial preferencia en los agentes conforme a la invención se utilizan cantidades en el intervalo de 3,5-6,0% en peso.

Como codisolventes se consideran disolventes orgánicos con un punto de ebullición >80ºC y un punto de inflamación >75ºC. Preferiblemente los codisolventes tienen un efecto dispersante. En este contexto son de señalar alcoholes de alto punto de ebullición alifáticos así como aromáticos, poliéteres alifáticos, ésteres alifáticos y/o aromáticos, carbonatos cíclicos y/o acíclicos.

Para la preparación de los agentes conforme a la invención se utilizan sin embargo preferiblemente éteres o poliéteres acíclicos o cíclicos así como ésteres de ácidos grasos, en especial triglicéridos.

Para la utilización en los agentes conforme a la invención son adecuados éteres o poliéteres, por ejemplo de la serie de dietilenglicolmonoetiléter, dipropilenglicolmonometiléter, alcohol tetrahidrofurfurílico y etoxilato de tetrahidrofurfurilo, siendo especialmente preferidos los dos mencionados en último lugar.

Como ésteres de ácidos grasos así como triglicéridos son de mencionar por ejemplo: miristato de isopropilo, migliol 810, migliol 812, migliol 818, migliol 829, migliol 840 y migliol 8810 (para la definición de los miglioles véase por ejemplo H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, páginas 1008-1009, vol. 2, Edito Cantor Verlag, Aulendorf (1996)).

De los estudios previos puede deducirse que las mezclas conforme a la invención modificadas con los codisolventes indicados se distinguen por su mejor compatibilidad con la piel y los ojos, su mejor actividad biológica así como por su más adecuado comportamiento de estabilidad en frío en los tubos de administración monodosis habituales.

Además de los componentes anteriormente mencionados los agentes conforme a la invención pueden contener otros coadyuvantes habituales farmacéuticamente aceptables. Como tales son de mencionar a modo de ejemplo: extensores y tensioactivos.

Son extensores por ejemplo aceites extensores como éster di-2-etilhexílico del ácido adípico, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona cíclicos y acíclicos, como dimeticona y además co- y terpolímeros con óxido de etileno, óxido de propileno y formalina, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos, alcoholes grasos.

Como tensioactivos son de mencionar: tensioactivos no ionógenos, p.ej. aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerina, estearato de polioxietileno, alquilfenolpoliglicoléter;

tensioactivos anfolíticos como N-lauril-\beta-iminodipropionato de di-Na o lecitina;

tensioactivos aniónicos, como laurilsulfato de Na, alcoholgrasoetersulfatos, mono/dialquil-poliglicoleterortofosfato-sal de monoetanolamina;

tensioactivos catiónicos como cloruro de cetiltrimetilamonio.

Los agentes conforme a la invención pueden prepararse por procedimientos habituales, por ejemplo mezclando los principios activos con agitación con los otros componentes y preparando una solución. Esta dado el caso puede filtrarse. Para el envasado son adecuados por ejemplo tubos de plástico.

Las formulaciones líquidas conforme a la invención se caracterizan por su sobresaliente estabilidad al almacenamiento de al menos tres años en todas las zonas climáticas. Debido a su muy buena actividad el volumen de administración puede mantenerse a un bajo nivel. Los volúmenes de administración preferidos se encuentran en 0,075-0,25 ml/1,0 kg [peso corporal del animal pequeño a tratar], preferiblemente en 0,1-0,15 ml/1,0 kg [peso corporal del animal pequeño a tratar].

Estas son sobresalientemente adecuadas para el envasado y comercialización en recipientes de almacenamiento crítico, como p.ej. los "tubos de plástico de polipropileno de monodosis" de 300-500 \mum de espesor de pared y 1,0 a 4,0 ml de volumen de envasado.

Los agentes conforme a la invención son además excelentemente compatibles con la piel y presentan una baja toxicidad.

Finalmente, debido a su biodegradabilidad son compatibles con el medio ambiente.

Ejemplos Ejemplo 1

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de imidacloprid (1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-N-nitro-2-imidazolidinio) de la firma Bayer AG
44,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT (butilhidroxitolueno)

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Ejemplo 2

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de imidacloprid
40,8 g	de N-metilpirrolidona
4,0 g	de agua
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT

Ejemplo 3

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de Ti 435, clotianidina de la firma Takeda AG
44,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT

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Ejemplo 4

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de diaclodeno (tiametoxam) de la firma Novartis AG
44,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
7,5 g	de imidacloprid
43,3 g	de N-metilpirrolidona
4,0 g	de agua
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT

Ejemplo 6

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

47,5 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10,0 g	de imidacloprid
38,3 g	de N-metilpirrolidona
4,0 g	de agua
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT (butilhidroxitolueno)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

47,5 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de imidacloprid
42,3 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
8 g	de imidacloprid
46,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido láctico
0,1 g	de butilhidroxianisol

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
8 g	de imidacloprid
46,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido láctico
0,1 g	de butilhidroanisol

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10,0 g	de imidacloprid (1-[(6-cloro-3- piridinil)metil]-N-nitro-2-imidazolidinio) de la firma Bayer AG
39,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT (butilhidroxitolueno)
5,0 g	de migliol 812 de la firma Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten

Ejemplo 11

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10,0 g	de imidacloprid
35,8 g	de N-metilpirrolidona
4,0 g	de agua
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT
5,0 g	de migliol 840 de la firma Sasol Germany GmbH, D-58453 Witten

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de Ti 435, clotianidina de la firma Takeda AG
39,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT
5,0 g	de alcohol tetrahidrofurfurílico

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 13

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de diaclodeno (tiametoxam) de la firma Novartis AG
39,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT
5,0 g	de etoxilato de tetrahidrofurfurilo

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
7,5 g	de imidacloprid
40,0 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT
3,3 g	de migliol 812

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 15

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

47,5 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10,0 g	de imidacloprid
33,8 g	de N-metilpirrolidona
4,0 g	de agua
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT (butilhidroxitolueno)
5,0 g	de migliol 812

Ejemplo 16

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

47,5 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
10 g	de imidacloprid
34,3 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido cítrico
0,1 g	de BHT
4,0 g	de alcohol tetrahidrofurfurílico
4,0 g	de migliol 812

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 17

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
8 g	de imidacloprid
40,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido láctico
0,1 g	de BHT
6,0 g	de alcohol tetrahidrofurfurílico

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 18

Una solución homogénea de vertido en cruz compuesta de

45 g	de permetrina con una proporción de isómeros de 40% del cis y 60% del trans
8 g	de imidacloprid
42,8 g	de N-metilpirrolidona
0,1 g	de ácido láctico
0,1 g	de butilhidroxianisol
4,0 g	de dietilenglicolmonoetiléter

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A. Actividad frente a pulgas en perro Ctenophalides felis

En los días -4 y -1 se infestaron perros con aprox. 100 Ctenophalides felis adultos en ayunas por perro. A este respecto las pulgas se dispersaron en el pescuezo del animal.

El día 0 se comprobó el resultado de la infestación en el perro buscando pulgas en el animal despierto. Se protocolizó el número de pulgas vivas.

Tras el recuento de las pulgas se trataron los animales. Los perros del grupo de control no se trataron. El medicamento conforme a los ejemplos 1 a 18 a ensayar se administró dérmicamente a los animales como vertido en cruz en una cantidad de administración de 0,1 ml/kg de peso corporal. La administración se llevó a cabo una vez el día 0. Se utilizaron solamente animales clínicamente sanos.

El día 1 se comprobaron las pulgas vivas en todos los perros. Los resultados se guardaron en los datos brutos.

Los días 7, 14, 21 y 28 se reinfestaron todos los perros con aprox. 100 Ctenophalides felis adultos en ayunas por perro. Un respectivo día después de la reinfestación se controlaron las pulgas vivas en todos los animales. Los resultados se protocolizaron en los datos brutos.

Una formulación se estima como altamente activa si el día 1 y en el respectivo segundo día tras la reinfestación se determina una actividad > 95% y este efecto se mantiene durante al menos 3-4 semanas.

\newpage

Para el cálculo de la actividad se utiliza una fórmula según Abbot modificada:

% \ actividad = \frac{\Phi \ número \ pulgas \ GC - \Phi \ número \ pulgas \ GT}{\Phi \ número \ pulgas \ GC} \times 100

GC: Grupo de control

GT: Grupo de tratamiento

Los medicamentos conforme a los ejemplos de formulación 1 a 18 administrados como vertido en cruz en una dosis de 0,1 mg/kg mostraron una alta actividad frente a Ctenophalides felis.

B. Actividad frente a garrapatas (Rhipicephalus sanguineus) en perro

Respectivamente los días -4 y -1 se sedaron perros con Rompun® (Bayer AG, principio activo: clorhidrato de xilazina) al 2% (0,1 ml/kg de peso corporal). Una vez que todos los perros estuvieron sedados (tras aprox. 10-15 minutos) se transfirieron a cajas de transporte y se dispersaron 50 Rhipicephalus sanguineus (25 machos, 25 hembras) por perro en el pescuezo del animal. Los animales tras aprox. 1 ½ horas se pusieron nuevamente desde la caja de transporte en la jaula.

El día 0 se comprobó el resultado de la infestación en el perro buscando garrapatas en el animal despierto. A este respecto se buscó intensamente en la zona de la cabeza y las orejas, incluidos los pliegues de las orejas, en la zona del pescuezo, en el bajo vientre, en la parte inferior del pecho, en los flancos laterales así como entre los dedos y en las extremidades. El número de garrapatas vivas adheridas se protocolizó. Las garrapatas muertas se retiraron.

Tras el recuento de las garrapatas se trataron los animales. Los perros del grupo de control no se trataron. El medicamento a ensayar se administró dérmicamente a los animales como vertido en cruz. La administración se llevó a cabo una vez el día 0. Se utilizaron solamente animales clínicamente sanos.

El día 1 y el día 2 se comprobaron las garrapatas adheridas vivas y muertas en todos los perros. Los resultados se guardaron en los datos brutos. El día 2 se retiraron del perro todas las garrapatas vivas y muertas.

Los días 7, 14, 21 y 28 se reinfestaron todos los perros con respectivamente 50 Rhipicephalus sanguineus (25 machos, 25 hembras) por perro. Uno y dos respectivos días después de la reinfestación se controlaron las garrapatas adheridas vivas y muertas en todos los perros. Los resultados se protocolizaron en los datos brutos. El segundo día tras la reinfestación se retiraron del perro todas las garrapatas vivas y muertas.

Una formulación se estima como altamente activa si el día 2 y el respectivo segundo día tras la reinfestación se determina una actividad > 90% y este efecto se mantiene durante al menos 3 semanas.

% \ actividad = \frac{\Phi \ número \ garrapatas \ GC - \Phi \ número \ garrapatas \ GC}{\Phi \ número \ garrapatas \ GC} \times 100

GC: Grupo de control

GT: Grupo de tratamiento

Los medicamentos conforme a los ejemplos de formulación 1 a 18 administrados como vertido en cruz en una dosis de 0,1 mg/kg mostraron una alta actividad frente a Rhipicephalus sanguineus.

C. Actividad frente a pulgas y garrapatas durante 6 semanas

Se comprobó la actividad contra pulgas y garrapatas de los agentes conforme a la invención durante 6 semanas. La realización del ensayo siguió la descripción expuesta en los puntos A y B.

7

Claims

1. Agentes que contienen

a): 35 a 60% en peso del principio activo permetrina

1

\quad: en la que

E: representa un resto atrayente de electrones;

Z: representa un grupo monofuncional de la serie de alquilo, -O-R, -S-R,

: 2

\quad: o representa un grupo bifuncional que está enlazado con el resto A o el resto X,

c): 27,5-62,5% en peso de N-metilpirrolidona

d): 0-5% en peso de agua

e): 0-0,5% en peso de antioxidantes fenólicos y

f): 0-0,5% en peso de ácidos orgánicos.

2. Agentes conforme a la reivindicación 1 que contienen como componente b) 2,5-12,5% en peso de imidacloprid o análogo de imidacloprid de fórmulas (II) o (III):

8

9

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: en las que

n: representa 1 ó 2,

Subst. representa uno de los substituyentes citados en la reivindicación 1, en especial halógeno,

A, Z, X y E tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

3. Agentes conforme a la reivindicación 1 que contienen como componente b) 2,5-1,25% en peso de imidacloprid o un análogo de imidacloprid seleccionado entre:

10

\vskip1.000000\baselineskip

11

12

4. Agentes conforme a una de las reivindicaciones precedentes que contienen adicionalmente

g): 2,5-10% en peso de codisolventes.

5. Procedimiento para la preparación de agentes conforme a una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se mezcla con agitación permetrina e imidacloprid o análogo de imidacloprid conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4 con los demás componentes indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y se prepara una solución.

6. Uso del agente conforme a una de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de medicamentos para combatir parásitos en animales.

7. Uso conforme a la reivindicación 6 para combatir garrapatas y/o pulgas en animales de sangre caliente.

8. Uso conforme a una de las reivindicaciones 6 ó 7 para combatir garrapatas y/o pulgas en perros.

9. Uso conforme a una de las reivindicaciones 6 ó 7 para combatir garrapatas y/o pulgas en gatos.