CN113616653A - 一种低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，每100mL制剂中含有：吡虫啉3‑7g，莫昔克丁2‑5g，依西太尔10‑15g，双甲脒0.05‑0.1g，抗氧化剂0.05‑0.25g，稳定剂10‑20g，透皮剂5‑10g。本发明公开上述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂的制备方法。本发明所述含吡虫啉的复方制剂适用于宠物的体内外驱虫，施用于宠物体外局部皮肤。本发明所得复方制剂对寄生虫及虫卵的杀灭效果优于复方制剂中的任一单一组分，无药物的刺激性气味，能够清凉止痒并且具有良好的透皮效果。同时本发明中所含有的稳定剂，能保证制剂中吡虫啉在低温的条件下不会析出，使本产品在严寒地区使用时保证了产品的治疗效果。

Description

一种低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及宠物驱虫剂技术领域，尤其涉及一种低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂及其制备方法。
背景技术
随着社会经济的发展，人们生活水平的不断提高，越来越多的宠物走进了人们的家庭，在人们的生活中发挥了积极作用，主要以犬和猫为主。但随着宠物数量越来越多，宠物之间及它们与外界环境接触过程中难免会感染寄生虫，寄生虫病已成为影响小动物身体健康的重要因素之一，其中某些人畜共患寄生虫病，还直接危害人类的健康。
当宠物感染寄生虫尤其是体表寄生虫时，宠物往往瘙痒难忍，烦躁不安，有时甚至不断抓咬导致脱毛、皮肤受伤。而在使用抗寄生虫药物之后一直到药物起效的这段时间，宠物瘙痒的症状是无法缓解的。现在市场上的抗寄生虫局部用药制剂，基本上只考虑药物抗寄生虫效果，没有考虑到药物起效前宠物用药的舒适度。
长期以来，化学药物驱虫一直是防治动物寄生虫的重要手段，但由于化学驱虫药的长期及频繁使用，使虫体对某些药物产生明显的抗药性。寄生虫抗药性问题是防治寄生虫面临的一种巨大挑战，不仅危害动物健康，同时也威胁人类的健康和生态环境。联合用药是目前解决寄生虫抗药性的方法之一，即合并使用两种或多种药物进行治疗，不但能提高疗效，减少用量，而且能够维持寄生虫对药物的敏感性，防止和延缓抗药性产生。
吡虫啉作为杀虫剂已批准用于农业谷类植物，以及驱除犬猫的跳蚤，属于新一代氯代烟碱类杀虫药。80年代末，德国拜耳公司就成功合成了以吡虫啉为代表的这类高活性化合物。吡虫啉对昆虫的中枢神经系统突触后烟碱型乙酰胆碱受体具有较高亲和性，可抑制乙酰胆碱活性，导致寄生虫麻痹和死亡。吡虫啉是目前在宠物上应用比较广的抗寄生虫药物，但吡虫啉在低温下不稳定，容易析出，导致产品在寒冷地区的使用具有局限性，影响产品的使用效果。
综上所述，研制一种抗虫谱广、稳定性好、无刺激性气味、清凉止痒透皮效果好的抗寄生虫复方制剂是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂及其制备方法。
本发明的技术方案之一是：提供一种低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，各原料质量(g)与总体积(mL)百分比如下：吡虫啉3-7％，莫昔克丁2-5％，依西太尔10-15％，双甲脒0.05-0.1％，抗氧化剂0.05-0.25％，稳定剂10-20％，透皮剂5-10％，溶剂加至100％。
优选地，该复方制剂的各原料质量(g)与总体积(mL)百分比如下：吡虫啉5-7％，莫昔克丁2-5％，依西太尔10-13％，双甲脒0.05-0.1％，抗氧化剂0.05-0.2％，稳定剂12-20％，透皮剂5-8％，溶剂加至100％。
在本发明优选的方案中，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、硫代二丙酸、没食子酸丙酯中一种或几种组合，其中进一步可为丁基羟基茴香醚。
在本发明优选的方案中，所述稳定剂选自肉豆蔻酸异丙酯、二乙二醇单乙醚、Miglyol 812、Miglyol 840一种或几种组合，其中进一步可为肉豆蔻酸异丙酯。
在本发明优选的方案中，所述溶剂选自苯甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，其中进一步可为二甲基亚砜。
在本发明优选的方案中，透皮剂具有清凉止痒的功能，清凉止痒透皮剂为L-薄荷脑。薄荷脑具有清凉、止痒、掩味的作用，使动物在用药之后能够极大的缓解瘙痒感，具有良好的用药舒适度。同时它还是常用的中药促透剂，对很多药物都有显著的促透效果。
本发明的技术方案之二是：提供了制备低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂的方法，所述方法包括：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于适量溶剂中，制成溶液A；
b、将处方量的抗氧化剂、透皮剂溶于适量溶剂中溶解，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的稳定剂搅拌混匀，用溶剂定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
本发明的技术方案具备以下优点：
1、本发明采用吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒等药效成分复配使用，能同时驱杀螨虫、蚤类、蜱类、蠕虫、绦虫等，驱虫谱广，同时多种药物复配，提高了药物的疗效。
2、本发明加入稳定剂，从而使吡虫啉在低温条件下稳定，不会析出，保证了本产品在严寒地区的使用效果。
3、本发明加入具有清凉止痒且有促透皮效果的L-薄荷脑，在增加宠物用药舒适度的同时又能够使药物更好的发挥作用。
4、本产品制备工艺简单，对设备无特殊要求，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
下述实施方法，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000041
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mL苯甲醇中，制成溶液A；
b、将处方量的BHT、L-薄荷脑溶于200mL苯甲醇中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀，用苯甲醇定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
实施例2
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000051
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mL DMSO中，制成溶液A；
b、将处方量的BHA、L-薄荷脑溶于200mL DMSO中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的Miglyol 840搅拌混匀，用DMSO定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
实施例3
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000061
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mL二甲基甲酰胺中，制成溶液A；
b、将处方量的没食子酸丙酯、L-薄荷脑溶于200mL二甲基甲酰胺中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀，用二甲基甲酰胺定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
实施例4
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000071
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mL N-甲基吡咯烷酮中，制成溶液A；
b、将处方量的硫代二丙酸、L-薄荷脑溶于200mL N-甲基吡咯烷酮中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的二乙二醇单乙醚搅拌混匀，用N-甲基吡咯烷酮定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
实施例5
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000081
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mL二甲基乙酰胺中，制成溶液A；
b、将处方量的硫代二丙酸、L-薄荷脑溶于200mL二甲基乙酰胺中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的Miglyol 812搅拌混匀，用二甲基乙酰胺定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
对比例1
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000082
Figure BDA0003246571280000091
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mLDMSO中，制成溶液A；
b、将处方量的BHA、L-薄荷脑溶于200mLDMSO中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，用DMSO定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品对比例1
对比例2
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000092
Figure BDA0003246571280000101
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mLDMSO中，制成溶液A；
b、将处方量的BHA、L-薄荷脑溶于200mLDMSO中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的Miglyol 840搅拌均匀，用DMSO定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
对比例3
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000102
按照如下方法制备1L复方吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于500mL苯甲醇中，制成溶液A；
b、将处方量的BHT溶于200mL苯甲醇中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀，用苯甲醇定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
对比例4
本实施例制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000111
按照如下方法制备1L吡虫啉滴剂：
a、取处方量的吡虫啉溶于500mL苯甲醇中，制成溶液A；
b、将处方量的BHT、L-薄荷脑溶于200mL苯甲醇中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀，用苯甲醇定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
对比例5
本实施例制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000121
按照如下方法制备1L莫昔克丁滴剂：
a、取处方量的莫昔克丁依次溶于500mL苯甲醇中，制成溶液A；
b、将处方量的BHT、L-薄荷脑溶于200mL苯甲醇中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀，用苯甲醇定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
对比例6
本实施例制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)：
Figure BDA0003246571280000122
按照如下方法制备1L依西太尔滴剂：
a、取处方量的依西太尔依次溶于500mL苯甲醇中，制成溶液A；
b、将处方量的BHT、L-薄荷脑溶于200mL苯甲醇中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀，用苯甲醇定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
对比例7
本实施例复方制剂包含以下组分(单位：质量(g)与体积(ml)百分比)
Figure BDA0003246571280000131
按照如下方法制备1L双甲脒滴剂：
a、取处方量的双甲脒依次溶于500mL苯甲醇中，制成溶液A；
b、将处方量的BHT、L-薄荷脑溶于200mL苯甲醇中，制成溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入处方量的肉豆蔻酸异丙酯搅拌混匀，用苯甲醇定容；
d、将得到的溶液用微孔滤膜过滤，灌装即得产品。
实验例1低温稳定性试验(冻融试验)
试验药品：采用实施例1-5所得含吡虫啉的复方制剂以及对比例1-2所得驱虫剂。
试验方法：取上述各组样品，按照“化学药物稳定性研究技术指导原则”中的冻融试验即“冻融试验应包括三次循环，每次循环应在-10～-20℃条件下2天，然后在40℃加速条件下考察2天，取样检测”。观察每一循环的两个阶段后样品的性状，并且在实验结束后对吡虫啉含量进行检测。
试验结果如下所示：
Figure BDA0003246571280000141
上述表格中A操作为-10～-20℃×2天观察有无析出，B操作为40℃×2天观察有无析出。
从上表结果可看出，本发明所得含吡虫啉复方制剂(实施例1-5)在低温条件下有很好的稳定性，吡虫啉不会析出。含有低剂量稳定剂的含吡虫啉的复方制剂(对比例2)在低温条件下有微量析出，一旦温度升高，析出的吡虫啉又会溶解其中，而对照试验(对比例1)在低温条件下会析出，即使温度升高也不能够再次溶解。
实验例2体内杀虫效果试验
试验药品：采用实施例1-3所得含吡虫啉的复方制剂以及对比例5-6所得驱虫剂。
试验方法：流浪犬基地选取90只通过粪便检查已经自然感染了蛔虫、钩虫、鞭虫的犬只，每只犬都感染了蛔虫、钩虫、鞭虫中的2种或3种寄生虫，试验前3个月内未使用过驱虫药；
将90只犬按感染虫种尽量均匀分布的原则分成6组，每组15只犬。第1组为不给药对照组，第2组为实施例1自制样品组，第3组为实施例2自制样品组，第4组为实施例3自制样品组，第5组为对比例5样品组，第6组为对比例6样品组；
按每kg体重0.1mL给药，体重低于25kg时滴于犬背两肩胛骨之间；体重大于等于25kg时滴于犬背部从肩胛至尾基部的皮肤上，平分3-4个点用药。
在给药当天(第0天，给药前)和给药后7天、14天、21天、28天分别收集每只犬的粪便，均匀混合粪便后，对粪便中每种虫卵分别计数，计算每种虫卵减少率、相对减少率。
Figure BDA0003246571280000151
试验结果如下所示：
表2各试验组犬粪便中蛔虫虫卵计数结果
组别/时间 0天 7天 14天 21天 28天
不给药组 289 295 285 305 310
实施例1组 275 23 0 0 0
实施例2组 297 28 0 0 0
实施例3组 302 30 0 0 0
对比例5组 288 77 40 38 49
对比例6组 291 102 56 36 35
表3各试验组犬粪便中钩虫虫卵计数结果
组别/时间 0天 7天 14天 21天 28天
不给药组 178 183 180 198 202
实施例1组 186 10 0 0 0
实施例2组 176 15 0 0 0
实施例3组 181 13 0 0 0
对比例5组 179 79 25 20 25
对比例6组 184 98 31 23 22
表4试验7、14天后虫卵减少率
Figure BDA0003246571280000161
Figure BDA0003246571280000171
由表2可看出，给药7天后，实施例1、实施例2组及实施例3组蛔虫卵、钩虫卵的减少率均达到了90％以上，给药14天后已未有虫卵检出。而对比例5及6组在给药14天后，蛔虫卵及钩虫卵的减少率在80％以上，在给药28天蛔虫卵及钩虫卵的减少率达到85％左右。不给药组虫卵未减少。
由此可看出对于体内驱虫而言，复方制剂的驱虫效果及驱虫时效均要好于莫昔克丁及依西太尔的单方制剂。
实验例3体外杀虫效果试验
试验药品：采用实施例1-3所得含吡虫啉的复方制剂以及对比例4、5、7所得驱虫剂。
实验方法：105只健康犬人工感染疥螨，确诊后，将105只患病犬随机分为7组，每组15只，第1组为实施例1自制样品组，第2组为实施例2自制样品组，第3组为实施例3自制样品组，第4组为对比例4样品组，第5组为对比例5样品组，第6组为对比例7样品组，第7组为不给药对照组；按每kg体重0.1mL给药，体重低于25kg时滴于犬背两肩胛骨之间；体重大于等于25kg时滴于犬背部从肩胛至尾基部的皮肤上，平分3-4个点用药。对照组犬不用药，观察病发情况。
试验持续14天，观察并记录实验犬的临床症状，并于试验1天、7天、14天刮取所有犬病变部位与健康皮肤交界处的皮肤组织，进行显微镜下观察。未查出虫体的病料，加入10％NaOH溶液，1500r/min离心5min，镜检沉淀物，查不到虫体的记为阴性，查出虫体记为阳性。
Figure BDA0003246571280000181
试验结果如下所示：
Figure BDA0003246571280000182
上述实验数据表明，在用药7天后，实施例1组、实施例2组、实施例3组的转阴率达到85％以上，用药14天后转阴率均为100％。对比例4组、对比例5组、对比例7组7天转阴率在50％左右，14天转阴率在60％以上，对照组转阴率均为0。
由此可看出：对于体外驱虫而言，复方制剂的驱虫效果及驱虫时效均要好于莫昔克丁、吡虫啉、双甲脒的单方制剂。
实验例4透皮效果试验
试验药品：采用实施例1所得含吡虫啉的复方制剂以及对比例3所得驱虫剂。
试验动物：SPF级SD大鼠，雄性，体重250～300g。
实验方法：将大鼠断颈处死，立即用修剪器将大鼠的腹部毛剃干净，剪取腹部皮肤，将取下的皮肤平铺于干净的玻璃板上，角质层朝下，仔细用玻璃板擦除皮下脂肪层和结缔组织，用生理盐水反复冲洗干净，置于生理盐水中，于4℃冰箱保存备用，于1周内进行实验。实验前目视检查鼠皮的完整性，无任何破损。
将处理好的大鼠腹部皮肤固定在供给池和接受池之间，角质层面向供给池，供给池分别加入32℃预热的实施例1、对比例3的样品各2.0mL，接受池加入50％乙醇溶液6.5mL，排气处理。排掉接收液和皮肤接触地方的气泡，扩散池水浴温度(32±1)℃，确保等渗溶液均匀分布，分别在0.5、1、2、4、6、8、12、24h取样，每次定量吸取接收液6.5mL，同时补加等体积32℃预热的接收液，每次取样前，及取样中间搅拌接收池的接收液，供给池和接收池加塞防止溶液挥发。所取得的接收液样品和实验结束后扩散池药液用0.45μm滤膜过滤，滤液至4℃下保存待测。按照样品含量测定方法测定吡虫啉的药物浓度。
实验结果见下表
Figure BDA0003246571280000191
Figure BDA0003246571280000201
由上表可知：本发明通过添加L-薄荷脑的样品(实施例1)在24h吡虫啉的累积透过量已达到526.34ug，高于未添加L-薄荷脑的样品(对比例3)，说明L-薄荷脑在促进药物透皮方面起了很大的作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，每100mL制剂中含有：吡虫啉3-7g，莫昔克丁2-5g，依西太尔10-15g，双甲脒0.05-0.1g，抗氧化剂0.05-0.25g，稳定剂10-20g，透皮剂5-10g。
2.根据权利要求1所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，每100mL制剂中含有：吡虫啉5-7g，莫昔克丁2-5g，依西太尔10-13g，双甲脒0.05-0.1g，抗氧化剂0.05-0.2g，稳定剂12-20g，透皮剂5-8g。
3.根据权利要求1所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、硫代二丙酸、没食子酸丙酯中至少一种。
4.根据权利要求1或3所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，抗氧化剂为丁基羟基茴香醚。
5.根据权利要求1所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，稳定剂为肉豆蔻酸异丙酯、二乙二醇单乙醚、Miglyol 812、Miglyol 840中至少一种。
6.根据权利要求1或5所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，稳定剂为肉豆蔻酸异丙酯。
7.根据权利要求1所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，溶剂为苯甲醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中至少一种。
8.根据权利要求1或7所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，溶剂为二甲基亚砜。
9.根据权利要求1或7所述低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，透皮剂为L-薄荷脑。
10.一种如权利要求1-9任一项低温稳定性好的含吡虫啉的复方制剂，其特征在于，包括如下步骤：
a、将吡虫啉、莫昔克丁、依西太尔、双甲脒依次溶于溶剂中得到溶液A；
b、将抗氧化剂、透皮剂溶于溶剂中得到溶液B；
c、将溶液A与溶液B混合，加入稳定剂混匀，定容，过滤。
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