RU2663795C2 - Антитело к pd-1 и его применение - Google Patents
Антитело к pd-1 и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663795C2 RU2663795C2 RU2016102176A RU2016102176A RU2663795C2 RU 2663795 C2 RU2663795 C2 RU 2663795C2 RU 2016102176 A RU2016102176 A RU 2016102176A RU 2016102176 A RU2016102176 A RU 2016102176A RU 2663795 C2 RU2663795 C2 RU 2663795C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- variable region
- ser
- thr
- Prior art date
Links
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 89
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 65
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 64
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 26
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 2
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 claims 4
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 43
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 35
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 32
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 24
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 24
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 17
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 15
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 11
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 10
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 10
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 10
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 10
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 9
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 9
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 9
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 6
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 6
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 6
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 6
- ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N Ser-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N ZUDXUJSYCCNZQJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 6
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HUZGPXBILPMCHM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- BHXSLRDWXIFKTP-SRVKXCTJSA-N Glu-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N BHXSLRDWXIFKTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 5
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 5
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 5
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 5
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 5
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FRBAHXABMQXSJQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N GEEXORWTBTUOHC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N Cys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BBQIWFFTTQTNOC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N Glu-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMVCSRBOSIUTFC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N Glu-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWHAXBNGYQBBK-JBACZVJFSA-N 0.000 description 4
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 4
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N Thr-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GRIUMVXCJDKVPI-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 4
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 4
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000578786 Leishmania major Membrane antigen containing repeating peptides Proteins 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N Thr-Leu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MECLEFZMPPOEAC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 2
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 2
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N Asp-Gln-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NYQHSUGFEWDWPD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N Asp-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O XWKPSMRPIKKDDU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N Glu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- WZBLRQQCDYYRTD-SIXJUCDHSA-N His-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N WZBLRQQCDYYRTD-SIXJUCDHSA-N 0.000 description 2
- ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N His-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZNTSGDNUITWTRA-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N Ile-Glu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N PHIXPNQDGGILMP-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- UASTVUQJMLZWGG-PEXQALLHSA-N Ile-His-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N UASTVUQJMLZWGG-PEXQALLHSA-N 0.000 description 2
- NURNJECQNNCRBK-FLBSBUHZSA-N Ile-Thr-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NURNJECQNNCRBK-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N Lys-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MIFFFXHMAHFACR-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 2
- LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N Phe-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O LLGTYVHITPVGKR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYWZVCPZIFGPY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VEYXZZGMIBKXCN-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 2
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- FZADUTOCSFDBRV-RNXOBYDBSA-N Tyr-Tyr-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FZADUTOCSFDBRV-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010655 oral cavity squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000004492 positive regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 6-[5-(2-oxo-hexahydro-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)-pentanoylamino]-hexanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 CMUGHZFPFWNUQT-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N Ala-Ile-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N HQJKCXHQNUCKMY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N Ala-Leu-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AWZKCUCQJNTBAD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N Ala-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 UWIQWPWWZUHBAO-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N Ala-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O XHNLCGXYBXNRIS-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N Ala-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O KUFVXLQLDHJVOG-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000272875 Ardeidae Species 0.000 description 1
- KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N Arg-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N Asn-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YQPSDMUGFKJZHR-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LIVXPXUVXFRWNY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000272194 Ciconiiformes Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 206010012441 Dermatitis bullous Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DUGYCMAIAKAQPB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DXVOKNVIKORTHQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPLNJYHNAJVLRT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN YMUFWNJHVPQNQD-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Leu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UESJMAMHDLEHGM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101100407307 Homo sapiens PDCD1LG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LQSBBHNVAVNZSX-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N Ile-Tyr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N DZMWFIRHFFVBHS-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YWKNKRAKOCLOLH-OEAJRASXSA-N Leu-Phe-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YWKNKRAKOCLOLH-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108090000388 Macaca Fascicularis Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N Met-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BMHIFARYXOJDLD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LRBSWBVUCLLRLU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VXCHGLYSIOOZIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HJSCRFZVGXAGNG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N Pro-Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UEHYFUCOGHWASA-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000235343 Saccharomycetales Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 206010041857 Squamous cell carcinoma of the oral cavity Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- VXMHQKHDKCATDV-VEVYYDQMSA-N Thr-Asp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VXMHQKHDKCATDV-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N Trp-Leu-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 CXPJPTFWKXNDKV-NUTKFTJISA-N 0.000 description 1
- JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N Trp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- ZJPSMXCFEKMZFE-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZJPSMXCFEKMZFE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N Val-Gly-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JVYIGCARISMLMV-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N Val-His-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)NCC(=O)O)N PTFPUAXGIKTVNN-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N Val-Thr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O YLBNZCJFSVJDRJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003568 cytokine secretion assay Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 108010090037 glycyl-alanyl-isoleucine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- -1 radioisotope Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 201000000360 urethra cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены антитело и его функциональный фрагмент, способные к связыванию с PD-1. Также рассмотрена молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его фрагмент, экспрессионный вектор, клетка-хозяин и способ получения антитела или его функционального фрагмента. Кроме того, описан иммуноконъюгат и фармацевтическая композиция, а также способ лечения заболеваний, ассоциированных с PD-1. Данное изобретение может найти дальнейшее применение в терапии различных состояний, в частности различных видов рака, инфекционных и воспалительных заболеваний. 8 н. и 6 з.п. ф-лы, 13 ил., 14 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Уровень техники
[0002] Данное изобретение принадлежит к области биомедицины и относится к антителу (антителам) или его функциональному фрагменту (их функциональным фрагментам), которые с высокой степенью аффинности специфически связываются с PD-1. Оно также обеспечивает молекулу (молекулы), кодирующие антитело (антитела) или его фрагмент (их фрагменты) в соответствии с настоящим изобретением, экспрессионный вектор (экспрессионные векторы) и клетки для экспрессирования антитела (антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением, а также способ (способы) получения антитела (антител) или его функционального фрагмента (функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением. Настоящее изобретение также обеспечивает иммуноконъюгат (иммуноконъюгаты) и фармацевтическую композицию (фармацевтические композиции), содержащие антитела или их функциональные фрагменты в соответствии с настоящим изобретением, а также способ (способы) лечения множества заболеваний (включая рак (виды рака), инфекционное заболевание (инфекционные заболевания) и воспалительное заболевание (воспалительные заболевания)), с использованием антитела (антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением.
[0003] Описание предшествующего уровня техники
[0004] Белок программируемой смерти клеток 1, PD-1, является членом семейства CD28 и иммунодепрессивных рецепторов, которые экспрессируются на поверхностях активированных Т- и В-клеток (Yao, Zhu et al. Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation. Nat Rev Drug Discov, 2013,12(2): 130-146). Этот рецептор может связываться со своими лигандами, PD-L1 и PD-L2, чтобы эффективно уменьшать иммунную реакцию привлеченных иммунных Т-клеток. Опухолевые клетки избегают иммунного надзора внутри тела из-за высокого экспрессирования PD-L1 (Okazaki and Honjo, PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application. International Immunology, 2007, 19(7): 813-824 2007). Взаимодействие между PD1 и PD-L1 может быть заблокировано, чтобы очевидно улучшить активность CD8+ цитотоксических Т-клеток в отношении уничтожения опухолевые клетки.
[0005] В основном PD-1 экспрессируются на поверхности CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток, клеток NKT, В-клеток и активированных моноцитов. В основном его экспрессирование индуцируется сигналами Т-клеточного рецептора (TCR) или B-клеточного рецептора (BCR). Фактор некроза опухолей (TNF) может повысить экспрессирование PD-1 на поверхности таких клеток (Francisco, Sage et al., The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunol Rev, 2010, 236: 219-242). Человеческий PD-1, кодируемый геном Pdcd1, расположен на участке хромосомы 2q37.3 общей длиной 9,6 т.п.о. Он включает в себя пять экзонов и четыре интрона, а часть, расположенная против хода транскрипции, содержит промотор размером 663 п. о. Молекулярная структура PD-1 включает внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный участки. Аминокислотная последовательность (аминокислотные последовательности) во внеклеточной области имеет 24% гомологию с CTLA-4 и 28% гомологию с CD28. Ее ген имеет в основном семь сайтов однонуклеотидного полиморфизма. Внеклеточная область включает в себя один структурный домен вариабельной цепи иммуноглобулина IgV. Внутриклеточная область включает в себя два мотива сигнальной трансдукции на основе тирозина - ITIM (иммунорецепторного тирозинового ингибирующего мотива) и ITSM (иммунорецепторного тирозинового переключающего мотива). После активации Т-клеток, PD-1 собирает тирозин фосфатазы SHP2, главным образом, через мотив ITSM, что приводит к дефосфорилированию эффекторных молекул, включая CD3ζ, PKCθ и ZAP70 и т.д.
[0006] Существует два лиганда для PD-1: PD-L1 и PD-L2. PD-L1 также называется B7H1 или CD274, а PD-L2 называется B7DC или CD273. Ген PD-L расположен в локусе 9p24.2 хромосомы человека размером 42 т.п.о. Эти лиганды имеют 21~27%-ную гомологию аминокислотной последовательности и структурное сходство с В7-1, В7-2 и ICOSL: все они содержат по одному структурному домену иммуноглобулин-подобного вариабельного участка, по одному структурному домену константного участка, по одному трансмембранному участку и по одному короткому цитоплазматическому хвосту. Цитоплазматический хвост PD-L1 более консервативен, чем PD-L2. PD-L1 и PD-L2 экспрессируются в разных клеточных популяциях (Shimauchi, Kabashima et al., Augmented expression of programmed death-1 in both neoplastic and non-neoplastic CD4+ T cells in adult T cell leukemia/lymphoma. Int J Cancer, 2007, 121(12): 2585-2590). И эти клетки включают негемопоэтическую ткань и различные типы опухолей. В основном PD-L1 экспрессируется на Т-клетках, В-клетках, дендритных клетках, макрофагах, мезенхимальных стволовых клетках и тучных клетках, происходящих из костного мозга. PD-L1 также экспрессируется на клетках, не происходящих из костного мозга, таких как эндотелиальные клетки сосудов, клетки эпителия, клетки скелетных мышц, гепатоциты, эпителиальные клетки почечных канальцев, инсулоциты, астроциты головного мозга и разные типы нелимфоидных опухолей, такие как меланома, рак печени, рак желудка, почечно-клеточная карцинома. Он также экспрессируется на клетках иммунологически привилегированных сайтов, таких как плацента, глаза. Это дает основания полагать, что PD-L1 может до определенной степени существенно регулировать аутореактивные Т-клетки, В-клетки и иммунологическую толерантность, а также может играть определенную роль в реакции периферических тканей Т-клеток и В-клеток. Тем не менее, PD-L2 имеет очень ограниченный участок экспрессии и существует только в макрофагах и дендритных клетках. Считается, что он играет важную роль в основном в иммунном презентировании.
[0007] PD-1 и PD-L1 взаимодействуют друг с другом, чтобы регулировать и контролировать активацию Т-клеток, что было подтверждено у множества опухолей и вирусных инфекций. PD-L1 экспрессируется на поверхностях различных опухолевых клеток, которые включают рак легкого, рак печени, рак яичника, рак шейки матки, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак толстого кишечника, рак молочной железы, глиому, рак почки, рак желудка, рак пищевода, плоскоклеточный рак полости рта, рак головы/шеи. Кроме того, существует большое количество CD8+ Т-клеток, экспрессирующих PD-L1, выявленных при этих видах рака. Клиническая статистика показала, что высокий уровень экспрессии PD-L1 на раковых клетках связан с неблагоприятным прогнозом для пациентов со злокачественными новообразованиями (Okazaki and Honjo 2007. Там же).
[0008] Многие вирусы, вызывающие хронические и острые инфекции, также избегают иммунного надзора организма посредством сигналов PD-1 и PD-L1. Например, уровень экспрессирования PD-1 у ВИЧ-инфицированных пациентов тесно связан со степенью истощения Т-клеток и может быть использован в качестве одного из маркеров прогрессирования СПИДа (Trabattoni, Saresella et al., B7-H1 is up-regulated in HIV infection and is a novel surrogate marker of disease progression. Blood, 2003, 101(7): 2514-2520). То же самое происходит у пациентов с хроническим гепатитом В (Evans, Riva et al., Programmed death 1 expression during antiviral treatment of chronic hepatitis B: Impact of hepatitis B e-antigen seroconversion., Hepatology, 2008, 48(3): 759-769). Исследования на животных показали, что мыши, чей ген PD-1 нокаутирован, могут контролировать вирусную инфекцию лучше, чем обычные мыши; и гепатит может быть вызван путем переноса HBV-специфических Т-клеток трансгенным животным с вирусом гепатита В.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Настоящее изобретение относится к антителу (антителам) к PD-1 и их функциональному фрагмента (функциональным фрагментам), которые могут связываться с белком программируемой смерти клеток (PD 1).
[0010] С одной стороны, в соответствии с настоящим изобретением антитело (антитела) или их функциональный фрагмент (функциональные фрагменты) содержат CDR тяжелой цепи, выбранный из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 1, 2, 3, 7, 8, 9, 13, 14, 15 или любого варианта указанной последовательности, и/или CDR легкой цепи, выбранный из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 4, 5, 6, 10, 11, 12,16, 17, 18 или любого варианта указанной последовательности.
[0011] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи указанного антитела (указанных антител) или их функционального фрагмента (функциональных фрагментов) выбраны из каких-либо следующих групп разных аминокислотных последовательностей или их вариантов:
HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | |
A | SEQ ID NO:1 | SEQ ID NO:2 | SEQ ID NO:3 |
B | SEQ ID NO:7 | SEQ ID NO:8 | SEQ ID NO:9 |
C | SEQ ID NO:13 | SEQ ID NO:14 | SEQ ID NO:15 |
,
и/или аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, выбраны из какой-либо из следующих групп разных аминокислотных последовательностей или их вариантов:
LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 | |
A | SEQ ID NO:4 | SEQ ID NO:5 | SEQ ID NO:6 |
B | SEQ ID NO:10 | SEQ ID NO:11 | SEQ ID NO:12 |
C | SEQ ID NO:16 | SEQ ID NO:17 | SEQ ID NO:18 |
.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления в соответствии с настоящим изобретением аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, а также CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи антитела (антител) или их функционального фрагмента (функциональных фрагментов) выбраны из следующих групп разных аминокислотных последовательностей или их вариантов:
HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 | |
A | SEQ ID NO:1 | SEQ ID NO:2 | SEQ ID NO:3 | SEQ ID NO:4 | SEQ ID NO:5 | SEQ ID NO:6 |
B | SEQ ID NO:7 | SEQ ID NO:8 | SEQ ID NO:9 | SEQ ID NO:10 | SEQ ID NO:11 | SEQ ID NO:12 |
C | SEQ ID NO:13 | SEQ ID NO:14 | SEQ ID NO:15 | SEQ ID NO:16 | SEQ ID NO:17 | SEQ ID NO:18 |
.
[0012] В некоторых вариантах осуществления в соответствии с настоящим изобретением антитело (антитела) или его функциональный фрагмент (функциональные фрагменты) содержат вариабельный участок (вариабельные участки) тяжелой цепи, выбранные из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 19, 21, 23 или любого варианта указанной последовательности, и/или вариабельный участок (вариабельные участки) легкой цепи, выбранные из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 20, 22, 24 или любого варианта указанной последовательности.
[0013] В одном предпочтительном варианте осуществления указанный вариабельный участок (указанные вариабельные участки) тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 19 или ее вариант, а указанный вариабельный участок (указанные вариабельные участки) легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 20 или ее вариант.
[0014] В другом более предпочтительном варианте осуществления указанный вариабельный участок (указанные вариабельные участки) тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 21 или ее вариант, а указанный вариабельный участок (указанные вариабельные участки) легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 22 или ее вариант.
[0015] В другом более предпочтительном варианте осуществления указанный вариабельный участок (указанные вариабельные участки) тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 23 или ее вариант, а вариабельный участок (вариабельные участки) легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 24 или ее вариант.
[0016] В соответствии с настоящим изобретением антитело (антитела) или его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты) может являться химерным антителом, гуманизированным антителом или полностью человеческим антителом.
[0017] В соответствии с настоящим изобретением антитело (антитела) или его функциональный фрагмент (функциональные фрагменты) могут являться гуманизированными. Способ (способы) получения гуманизированного антитела обычно известны специалистам в данной области. Например, последовательность CDR в соответствии с настоящим изобретением может быть перенесена в вариабельный участок человеческого антитела для получения гуманизированного антитела к PD-1 по настоящему изобретению. Указанное гуманизированное антитело не будет вызывать реакцию антиантитела (AAR) и реакцию человеческого антитела к мышиному антигену (HAMA), и не будет быстро удаляться из-за нейтрализации антиантителом, а будет играть роль в иммунологическогом эффекте, таком как ADCC и CDC.
[0018] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления в соответствии с настоящим изобретением гуманизированное антитело (антитела) к PD-1 или его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты) содержат вариабельный участок (вариабельные участки) тяжелой цепи, выбранные из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 33, 35, 36 или какого-либо варианта указанной последовательности, и/или вариабельный участок (вариабельные участки) легкой цепи, выбранные из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 34, 37 или любого варианта вышеуказанной последовательности.
[0019] В одном предпочтительном варианте осуществления гуманизированного антитела (гуманизированных антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением вышеуказанный вариабельный участок (вариабельные участки) тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 33 или ее вариант, а указанный вариабельный участок (вариабельные участки) легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 34 или ее вариант.
[0020] В другом предпочтительном варианте осуществления гуманизированного антитела (гуманизированных антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением указанный вариабельный участок (вариабельные участки) тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 35 или ее вариант, а указанный вариабельный участок (вариабельные участки) легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 34 или ее вариант.
[0021] В другом предпочтительном варианте осуществления гуманизированного антитела (гуманизированных антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением указанный вариабельный участок (вариабельные участки) тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 36 или ее вариант, а указанный вариабельный участок (вариабельные участки) легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 34 или ее вариант.
[0022] В другом более предпочтительном варианте осуществления гуманизированного антитела (гуманизированных антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением указанный вариабельный участок (вариабельные участки) тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 35 или ее вариант, а указанный вариабельный участок (вариабельные участки) легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 37 или ее вариант.
[0023] Настоящее изобретение также обеспечивает отдельную молекулу нуклеиновой кислоты (отдельные молекулы нуклеиновой кислоты), кодирующую антитело (антитела) или его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты) в соответствии с настоящим изобретением. В одном из предпочтительных вариантов осуществления указанная молекула нуклеиновой (молекулы нуклеиновой кислоты) содержит нуклеотидные последовательности, изложенные в SEQ ID NO: 25-30, 38-42, или их комбинацию.
[0024] Настоящее изобретение также обеспечивает экспрессионный вектор (экспрессионные векторы), содержащий указанную молекулу нуклеиновой кислоты (молекулы нуклеиновой кислоты), а также клетку-хозяина (клетки-хозяева), содержащую указанный экспрессионный вектор (экспрессионные векторы).
[0025] Настоящее изобретение обеспечивает способ (способы) получения антитела (антител) к PD-1 или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов), который включает культивирование указанной клетки-хозяина (клеток-хозяев) в соответствии с настоящим изобретением в условиях, которые обеспечивают продуцирование указанного антитела (указанных антител) или его функционального фрагмента (функциональных фрагментов), а также выделение указанного антитела (антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов), полученного таким образом.
[0026] С другой стороны, настоящее изобретение относится к иммуноконъюгату (иммуноконъюгатам), содержащему антитело (антитела) или его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты) в соответствии с настоящим изобретением, которые связанны с терапевтическим средством (терапевтическими средствами). Указанное терапевтическое средство (терапевтические средства) предпочтительно является токсином, радиизотопом, лекарственным средством или цитотоксическим средством.
[0027] Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей (антитело) антитела или его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты) в соответствии с настоящим изобретением, а также фармацевтический носитель (фармацевтические носители).
[0028] С другой стороны, настоящее изобретение обеспечивает способ (способы), применяемый для профилактики или лечения заболеваний или состояний путем устранения, подавления или снижения активности PD-1, который включает введение нуждающемуся пациенту эффективной лечебной дозы антитела (антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением, нуклеиновой кислоты, экспрессионного вектора, клетки-хозяина, иммуноконъюгата или фармацевтической композиции, где указанные заболевания или состояния выбраны из видов рака, инфекционных заболеваний или воспалительных заболеваний, при этом указанные виды рака предпочтительно выбраны из меланомы, рака почки, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака толстого кишечника, рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной злокачественной меланомы, рака матки, рака яичника, рака прямой кишки, рака анального канала, рака желудка, рака яичка, рака матки, рака фаллопиевых труб, рака эндометрия, рака шейки матки, рака влагалища, рака вульвы, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, рака пищевода, рака тонкого кишечника, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечника, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, хронического или острого лейкоза, который включает в себя острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, солидных опухолей у детей, лимфоцитарной лимфомы, рака мочевого пузыря, рака почки или уретры, рака почечной лоханки, патологического разрастания ткани центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, ассоциированного с опухолью ангиогенеза, опухолей оси позвоночника, глиомы ствола мозга, аденомы гипофиза, саркомы Капоши, эпидермоидной карциномы, плоскоклеточного рака, Т-клеточной лимфомы, вызванных влиянием окружающей среды видов рака, в том числе вызванных асбестом, и сочетания указанных видов рака, при этом указанные инфекционные заболевания предпочтительно выбраны из ВИЧ, гриппа, герпеса, лямблиоза, малярии, лейшманиоза, из патогенных инфекций, вызванных следующими вирусами: вирусы гепатита (гепатита А, В и С), вирусы герпеса (например, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барр), аденовирус, вирус гриппа, флавивирусы, эховирус, риновирус, вирус Коксаки, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус эпидемического паротита, ротавирус, вирус кори, вирус краснухи, парвовирус, вирус коровьей оспы, вирус HTLV, вирус денге, вирус папилломы, вирус моллюска, вирус полиомиелита, вирус бешенства, вирус JC и вирус арбовирусного энцефалита, из патогенных инфекций, вызванных следующими бактериями: хламидии, риккетсии, микобактерии, стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки и гонококки, клебсиелла, протей, серратия, псевдомонады, легионеллы, из возбудителей дифтерии, сальмонеллеза, туберкулеза, холеры, столбняка, ботулизма, сибирской язвы, чумы, лептоспироза и бактерий болезни Лайма, из патогенных инфекций, вызванных следующими грибами: кандида (Candida albicans, Candida krusei, Candida glabrata, Candida tropicalis и т.д.), Cryptococcus neoformans, аспергиллы (Fumigatus, Aspergillus niger и т.д.), род Mucor (Mucor, Absidia, Rhizopus), Sporothrix schenckii, вызывающие дерматит почкующиеся дрожжи, Paracoccidiodes brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, из патогенных инфекций, вызванных следующими паразитами: дизентерийная амеба, балантидия толстого кишечника, черви Фернандо, амеба, поражающая головной мозг, лямблия, криптоспоридия, Pneumocystis carinii, P. vivax, бабезии полевых мышей, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii и Nippostrongylus brasiliensis, при этом указанные воспалительные заболевания предпочтительно выбраны из следующих: острый рассеянный энцефаломиелит, болезнь Аддисона, анкилозирующий спондилит, синдром антифосфолипидных антител, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунный гепатит, артрит, болезнь Бехчета, буллезный дерматит, целиакия, болезнь Шагаса, болезнь Крона, дерматомиозит, сахарный диабет 1 типа, легочное кровотечение - аутоиммунная гемолитическая анемия, реакция трансплантат против хозяина, болезнь Грейвса, синдром Гийена-Барре, тиреоидит Хашимото, синдром гипериммуноглобулинемии Е, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, системная красная волчанка, рассеянный склероз, миастения гравис, пемфигус, злокачественная анемия, полимиозит, первичный билиарный цирроз, псориаз, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, височный артериит, васкулит и гранулематоз Вегенера.
[0029] Настоящее изобретение также предлагает применение антитела (антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов) в соответствии с настоящим изобретением, нуклеиновой кислоты, экспрессионного вектора, клетки-хозяина, иммуноконъюгата или фармацевтической композиции в получении лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РЯДА ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0030] На фигуре 1 изображено разделение по массе белка внеклеточного структурного участка PD-1, полученного от человека (hu) и Macaca fascicularis (макака-крабоеда) (cyno), проведенное с помощью SDS-PAGE (электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии натрия додецилсульфата).
[0031] На фигуре 2 изображено связывание меченного биотином rh-PD-L1 и Т-клеток человека, измеренное с помощью проточной цитометрии.
[0032] На фигуре 3 показано, что контрольный PD-L1, клоны 1, 10, 11, 55 и 64 блокируют связывание между PD-1 с лигандом PD-L1 на поверхности клеток, что измерено с помощью проточной цитометрии.
[0033] На фигуре 4 показано связывание контрольного антитела, клонов 1, 10, 11, 55 и 64 с PD-1, а также других членов семейства CD28 (ICOS, CTLA-4 и CD28).
[0034] На фигуре 5 изображен эксперимент со стимуляцией столбнячным токсином для измерения стимуляции химерными антителами Т-клеток in vitro.
[0035] На фигуре 6 изображен уровень секреции IL2 клонами 38, 39, 41 и 48 (контроль (conIgG4)) гуманизированного антитела, измеренного с помощью набора реактивов для анализа секреции цитокинов клетками CD8+.
[0036] На фигуре 7 изображено значение флуоресценции GFP, полученное после совместного культивирования дендритных клеток и модифицированных клеток MD-МАВ-453 в течение 3 дней и последующего добавления извлеченных Т-клеток и клонов 38, 39, 41 и 48 (контроль (conIgG4)) гуманизированного антитела к PD-1 в соответствии с настоящим изобретением для совместного культивирования в течение 3 дней.
[0037] На фигуре 8 изображено связывание гуманизированного антитела согласно настоящему изобретению с белками PD-1, полученными от человека, Macaca fascicularis и мыши.
[0038] На фигуре 9 изображено сравнение между последовательностями PD-1 человека, Macaca fascicularis (сyno) и мыши, где основные отличающиеся участки мышиного белка PD-1 и белка человека/PD-1 Macaca fascicularis обведены прямоугольной рамкой.
[0039] На фигуре 10 изображен результат эксперимента пролиферации Т-клеток, стимулированных in vitro гуманизированным антителом - эксперимента с анамнестической реакцией на антиген столбняка.
[0040] На фигуре 11 изображен результат эксперимента пролиферации Т-клеток, стимулированных in vitro гуманизированным антителом - эксперимента с анамнестической реакцией на антиген в виде вирусных полипептидов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0041] Если не указано иное, все технические термины, используемые в этом патенте, имеют те же значения, понятные обычному специалисту в данной области. Что касается определений и терминов из уровня техники, в частности, специалисты могут обратиться к литературному источнику Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel). При сокращении названий аминокислотных остатков используется форма стандартного кода, состоящего из 3 букв и/или 1 буквы, применяемого в данной области для каждой из 20 обще используемых L-аминокислот.
[0042] Настоящее изобретение обеспечивает антитело (антитела) к PD-1 и его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты), которые могут связываться с белком программируемой смерти клеток (PD -1). Антитело (антитела) и его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты) в соответствии с настоящим изобретением характеризуются по меньшей мере одним из следующих признаков: способны блокировать взаимодействие между PD-1 и PD-L1 с высокой аффинностью или способны связываться с PD-1 с высокой специфичностью, но не с другими членами семейства CD28 (например, ICOS, CTLA-4 и CD28), или активировать опухолеспецифические Т-клетки для уничтожения опухолевых клеток, и активируют CD8+ для проникновения в ткань солидной опухоли в такой степени, чтобы в значительной мере увеличить уровни иммунных эффекторов, таких как IFNγ.
[0043] Настоящее изобретение также обеспечивает гуманизированное антитело (антитела) к PD-1 и его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты). Указанное гуманизированное антитело (гуманизированные антитела) получают путем использования методики компьютерного моделирования мышиного антитела, полученного от иммунизированной мыши, в сочетании с технологией бактериофагового дисплея. Его эпитопы связывания также определены на основе его характеристик связывания с белками PD-1 различных видов. Кроме благоприятных характеристик антитела (антител) к PD-1 и его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов), описанных выше, указанное гуманизированное антитело (гуманизированные антитела) к PD-1 и его функциональный фрагмент (их функциональные фрагменты) в соответствии с настоящим изобретением также связывается с белками PD-1 человека или Macaca fascicularis с высокой аффинностью, но не взаимодействует с полученным от мыши белком PD-1.
[0044] Исходя из незначительного влияния на активность антитела, специалисты в данной области могут заменить, добавить и/или удалить одну или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10 или более) аминокислот в последовательности в соответствии с настоящим изобретением таким образом, чтобы получить вариант (варианты) последовательности указанного антитела (антител) или его функционального фрагмента (их функциональных фрагментов). Все они считаются включенными в объем охраны, предоставляемой настоящим изобретением. Например, аминокислота (аминокислоты) в вариабельном участке может быть заменена аминокислотами с аналогичными характеристиками. Последовательность указанного варианта в соответствии с настоящим изобретением может характеризоваться идентичностью с ее исходной последовательностью, составляющей по меньшей 95%, 96%, 97%, 98% или 99%. Идентичность указанной последовательности, описанная в настоящем изобретении, может быть измерена с помощью программного обеспечения для анализа последовательностей, например, компьютерной программы BLAST с использованием параметра по умолчанию, в особенности BLASTP или TBLASTN.
[0045] Антитело в соответствии с настоящим изобретением может быть антителом полной длины (например, антитела IgG1 или IgG4) или содержать часть, которая связывается с антигеном (например, фрагменты Fab, F(ab')2 или scFv), или может быть модифицировано для влияния на его функцию. Настоящее изобретение предусматривает антитело (антитела) к PD-1, содержащее модифицированный паттерн гликозилирования. В ряде применений может быть целесообразным проведение модификации для удаления нежелательного сайта (сайтов) гликозилирования или избежать присоединения части фукозы на олигосахаридную цепь, например, чтобы повысить функцию антитела в антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC). В некоторых других применениях модификация путем галактозилирования может быть проведена, чтобы изменить комплементзависимую цитотоксичность (CDC).
[0046] Используемый в данном патенте термин ”функциональный фрагмент” относится, в частности, к фрагменту (фрагментам) антитела, таким как Fv, scFv (”sc” означает однонитевой), фрагменты Fab, F(ab')2, Fab', scFv-Fc или диатело, или какой-либо фрагмент, время полужизни которого должно быть по возможности увеличено путем химической модификации или введения в липосомы, при этом указанная химическая модификация представляет собой, например, добавление полиалкиленгликоля, такого как полиэтиленгликоль (“пегилирование, ПЭГилированный”) (далее именуемый как пегилированный фрагмент, такой как Fv-PEG, scFv-PEG, Fab-PEG, F(ab')2-PEG или Fab'-PEG) (“ПЭГ” представляет собой полиалкиленгликоль), и указанный фрагмент обладает EGFR-связывающей активностью. Предпочтительно указанные функциональные фрагменты cодержат неполную последовательность тяжелой или легкой цепи их исходного антитела (исходных антител). Указанная неполная последовательность является достаточной для поддержания специфичности связывания и достаточной аффинности, аналогичных ее исходному антителу. Что касается PD-1, то предпочтительной является аффинность, составляющая по меньшей мере 1/100 его исходного антитела, и более предпочтительно по меньшей мере 1/10. Такой тип функционального фрагмента (функциональных фрагментов) включает по меньшей мере 5 аминокислот, а предпочтительно 10, 15, 25, 50 и 100 последовательных аминокислот из последовательности его исходного антитела.
[0047] Специалисты в данной области могут клонировать молекулу (молекулы) ДНК, кодирующую указанное антитело к PD-1 в соответствии с настоящим изобретением, в вектор, а затем трансформировать вектором клетку-хозяин. Таким образом, настоящее изобретение может также обеспечивать тип вектора на основе рекомбинантной ДНК, который содержит молекулу (молекулы) ДНК, кодирующую указанное антитело (указанные антитела) к PD-1 в соответствии с настоящим изобретением.
[0048] Предпочтительно указанный вектор на основе рекомбинантной ДНК является типом экспрессионного вектора. Специалисты в данной области могут клонировать молекулу (молекулы) ДНК указанного антитела в экспрессионный вектор и трансформировать вектором клетку-хозяина для получения антитела посредством индуцирования экспрессии. Экспрессионный вектор согласно настоящему изобретению содержит последовательность (последовательности) ДНК, кодирующую вариабельный участок тяжелой цепи, вариабельный участок легкой цепи и/или константный участок антитела (антител) к PD-1. Тем не менее, два типа экспрессионных векторов могут быть созданы отдельно. Один содержит вариабельный участок тяжелой цепи и константный участок, а другой вариабельный участок легкой цепи и константный участок. Они вместе трансфицируют клетки млекопитающих. В одном предпочтительном варианте осуществления указанный экспрессионный вектор дополнительно содержит промотор и последовательность (последовательности) ДНК, кодирующую секретируемые сигнальные пептиды, а также по меньшей мере один тип устойчивого к лекарственным средствам гена, используемого для скрининга.
[0049] Указанная клетка-хозяин (клетки-хозяева) в соответствии с настоящим изобретением может быть прокариотической клеткой-хозяином, эукариотической клеткой-хозяином или бактериофагом. Указанная прокариотическая клетка-хозяин может представлять собой кишечную палочку, сенную палочку, стрептомицеты или протей мирабилис и т.д. Указанная эукариотическая клетка-хозяин может представлять собой грибы, такие как Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae, делящиеся дрожжи и Trichoderma, клетки насекомых, таких как Spodoptera frugiperda, клетки растений, таких как табак, клетки млекопитающих, такие как клетки ВНК, СНО, COS и миеломные клетки. В некоторых вариантах осуществления указанные клетки-хозяева в соответствии с настоящим изобретением представляют собой предпочтительно клетки млекопитающих, и более предпочтительно клетки ВНК, СНО, NSO или COS.
[0050] Термин “фармацевтическая композиция”, который используется в данном патенте, относится к комбинации по меньшей мере одного вида лекарственного средства и случайно выбранных фармацевтических носителей или вспомогательных веществ для специальных целей. В некоторых вариантах осуществления указанная фармацевтическая композиция (фармацевтические композиции) включает в себя комбинации, которые разделены во времени и/или пространстве, при условии, что они могут функционировать синергетически, чтобы выполнить цели настоящего изобретения. Например, ингредиенты, содержащиеся в указанной фармацевтической композиции (например, антитело, молекула нуклеиновой кислоты, комбинация и/или конъюгат молекулы нуклеиновой кислоты), могут быть введены пациенту вместе или по отдельности. В случае если ингредиенты, содержащиеся в указанной фармацевтической композиции, вводят пациенту отдельно, они могут быть использованы одновременно или поочередно. Предпочтительно указанный фармацевтически носитель (фармацевтические носители) представляют собой воду, буферный водный раствор, изотонические солевые растворы, такие как PBS (фосфатный буфер), глюкозу, маннит, декстрозу, лактозу, крахмал, стеарат магния, целлюлозу, карбонат магния, 0,3% глицерин, гиалуроновую кислоту, этанол или полиалкиленгликоли, такие как полипропиленгликоль, триглицериды и т.д. Тип используемого фармацевтического носителя зависит от того, составляется ли композиция в соответствии с настоящим изобретением для перорального, интраназального, внутрикожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. Композиция согласно настоящему изобретению может содержать увлажняющее средство (увлажняющие средства), эмульгатор (эмульгаторы) или буферный раствор (буферные растворы) в качестве добавки.
[0051] Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть введена посредством любого соответствующего пути введения, например, перорально, интраназально, внутрикожно, подкожно, внутримышечно или внутривенно.
[0052] В одном соответствующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию в сочетании с антителом к PD-1 и вторым терапевтическим средством. В одном варианте осуществления указанное второе терапевтическое средство представляет собой любое средство, являющееся предпочтительным для сочетания с антителом к PD-1. Пример такого средства, предпочтительного для сочетания с антителом к PD-1, включает без ограничения другие средства для ингибирования активности PD-1, в том числе фрагмент (фрагменты), пептидный ингибитор, низкомолекулярные антагонисты и т.д., которые связываются с другим антителом (другими антителами) или антигеном (антигенами), и/или средства, препятствующие трансдукции восходящих или нисходящих сигналов PD-1.
[0053] Термины “профилактика или лечение заболеваний или состояний путем устранения, подавления или снижения активности PD-1” указывают на заболевания или состояний, вызванные экспрессированием PD-1, или заболевания или состояния с симптомами/признаками экспрессирования PD-1. В некоторых вариантах осуществления указанные заболевания или состояния выбраны из видов рака или инфекционных заболеваний. Указанные виды рака включают без ограничения рак легкого, рак печени, рак яичника, рак шейки матки, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак толстого кишечника, рак молочной железы, глиому, рак почки, рак желудка, рак пищевода, плоскоклеточную карциному полости рта, рак головы/шеи. Указанные инфекционные заболевания включают без ограничения ВИЧ-инфекцию и инфекцию, вызванную вирусом гепатита В.
[0054] Термин “эффективная лечебная доза”, который используется в данном патенте, относится к дозе, достаточной для того, чтобы показать эффективность при целевом применении. Фактически введенная доза, скорость и продолжительность введения могут зависеть от условий и степени воздействия лечения на мишень. Назначение лечения (например, определение дозы) является обязанностью врача-терапевта и других врачей в соответствии с их решениями. Обычно учитываются такие факторы, как заболевание, которое подлежит лечению, состояние каждого пациента, участок введения, способ введения и другие факторы, известные врачу.
[0055] Термин ”cубъект”, который используется в данном патенте, относится к млекопитающим, таким как человек или другие животные, например, дикие животные (цапля, аист, журавль и т.д.), сельскохозяйственные животные (утка, гусь и т.д.) или лабораторные животные (орангутанг, обезьяны, крыса, мышь, кролик, морская свинка и т.д.).
[0056] Следующие варианты осуществления приведены для демонстрации и дополнительного пояснения некоторых предпочтительных форм осуществления и факторов в соответствии с настоящим изобретением. Тем не менее, они не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Варианты осуществления
Вариант осуществления 1: клонирование внеклеточного структурного участка PD1 человека в экспрессионную эукариотическую плазмиду.
[0057] Экстрагировали общую РНК из человеческих клеток периферической крови (Центр крови Красного креста в Пекине) с помощью набора для экстрагирования РНК Trizol RNA extraction kit (Invitrogen) и получали кДНК с помощью набора для обратной транскрипции от компании Invitrogen. Используя данную кДНК в качестве матрицы, прямой праймер, представляющий собой 5'-GTACGCTAGCCACCATGCAGATCCCACAGGC-'3 (SEQ ID NО. 31), и обратный праймер, представляющий собой 5’-GATCCTCGAGCCACCAGGGTTTGGAACTG-'3 (SEQ ID NО. 32), с помощью ПЦР амплифицировали внеклеточный фрагмент PD1. После того, как амплифицированный продукт расщепляли с помощью Nhe I и Xho I, их клонировали в систему на основе экспрессионной эукариотической плазмиды pCDNA3.1. Трансфицировали клетки 293Т (АТСС) с помощью этой плазмиды в течение 3 дней, а затем отбирали культуральный супернатант для очистки h-PD1. Аналогичным образом также экстрагировали общую РНК из клеток периферической крови Macaca fascicularis и клонировали полученную кДНК в систему эукариотической экспрессии.
[0058] Как показано на фигуре 1, по причине модификации, такой как гликозилирование, разделение по массе белка внеклеточных структурных участков PD-1, полученных от человека (hu), и Macaca fascicularis (cyno) PD-1 составляют приблизительно 50 тыс. дальтон после окрашивания Кумасси синим.
Вариант осуществления 2: анализ связывания PD-1 на клетках с лигандом PD-L1
1. Отделение Т-клеток от клеток периферической крови человека
[0059] Когда суспензия клеток периферической крови (Пекинский институт крови) проходит через колонку с нейлоновым волокном (Beijing Hede Biotechnology Company), то В-клетки, плазматические клетки, мононуклеары и некоторые вспомогательные клетки будут избирательно адгезироваться на нейлоновых волокнах, однако, большинство Т-клеток проходят через колонку с нейлоновым волокном и, таким образом, получают обогащенную популяцию Т-клеток. Эту процедуру проводят следующим образом: возьмите стеклянный шприц объемом 50 мл, вытащите поршень и прикрепите резиновую трубку к наконечнику шприца. Свяжите несколько нейлоновых волокон и вставьте их в шприц. Закрепите шприц на подставке и залейте cреду RPMI для культивирования клеток при температуре 37°C для предварительной обработки нейлоновых волокон. Закройте клапан, а затем откройте клапан через 0,5 часа, чтобы спустить культуральную жидкость. Разведите клеточную суспензию, которая подлежит разделению, с помощью предварительно нагретой среды для культивирования RPMI до соответствующей концентрации примерно 5,00×107 клеток/мл. Налейте клеточную суспензию в шприц и погрузите в воду колонку с нейлоновым волокном. Накройте шприц и инкубируйте в термостате при температуре 37°C в течение 1 часа. Откройте нижнее отверстие, медленно выпустите жидкость (1 капля/мин.) и соберите ее в центрифужную пробирку. Центрифугируйте при 1000 × g в течение 10 минут, чтобы получить желаемые Т-лимфоциты.
2. Мечение рекомбинантного белка RH-PD-L1 биотином
[0060] Смешайте 100 мкг рекомбинантного белка rh-PD-L1, приобретенного у компании Beijing Sino Biological Inc., с биотином - аминокапроновой кислотой - NHS (Thermo), растворенным в ДМСО при молярном соотношении 1:4, и оставьте его при комнатной температуре на 1 час. Затем пропустите реакционную смесь через колонку с гелем G25 (Thermo), чтобы отделить меченный биотином rh-PD-L1 и свободный биотин.
3. Связывание меченого биотином rh-PD-L1 с Т-клетками человека
[0061] Смешайте рекомбинантный белок rh-PD-L1, меченый биотином в разных концентрациях, и выделенные Т-клетки в количестве 105, а затем инкубируйте их при температуре 4°C в течение 15 минут. Промойте их три раза PBS, а затем добавьте стрептавидин - аллофикоцианин (Thermo) (SA-APC) до 0,2 мкг/мл и инкубируйте их при температуре 4°C в течение 20 минут. Промойте их три раза c использованием PBS и поместите в систему для проточной цитометрии Beckman Dickson Calibur и проведите измерения при 660 нм. Как показано на фигуре 2, результаты демонстрируют, что белок PD-L1, меченый биотином, может связываться с Т-клетками.
Вариант осуществления 3: получение антитела к rh-PD-1
1. Иммунизация животных
[0062] Смешайте 10 мкг рекомбинантного белка rh-PD-1 в количестве 1 мг/мл в качестве антигена и аналогичные иммуностимуляторы (адъюванта Фрейнда (Sigma-Aldrich)) и выберите трех мышей-самок FVB в возрасте 6 недель, чтобы провести подкожную иммунизацию. После первой иммунизации аналогичную дозу вводят один раз в неделю для усиления иммунизации.
2. Слияние клеток
[0063] После последнего введения с целью усиления иммунизации, у мышей отберите лимфатические узлы у основания бедра и измельчите их в изотоническом солевом растворе. Затем возьмите суспензию, обогащенную В-клетками, и смешайте с клетками SP2/0 посредством стандартной методики электрофоретического переноса (см. руководство к BTX). Поместите слитые клетки в цельную культуральную среду RPMI-1640, содержащую HAT (Sigma) для культивирования при условиях 5% CO2 и температуре 37°С.
Вариант осуществления 4: эксперимент с блокированием лиганда и рецептора
[0064] Используя реакцию ферментного мечения (Elisa), из 20000 типов моноклональных клеток гибридомы отобрали клоны 1220 типов секретируемых антител, которые могут связываться с белками PD-1. Среди этих 1220 типов антител существует пять типов, которые могут в разной степени ингибировать связывание меченого биотином PD-L1 и рецептора PD-1 на Т-клетках.
[0065] Инкубируйте смесь из пяти антител (1 мкг/мл), как указано выше, и 312 нг/мл меченых биотином rh-PD-L1 (концентрация) при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем инкубируйте смесь и отделенные Т-клетки при температуре 4°C в течение 15 минут. Затем три раза промойте изотоническим солевым раствором и добавьте 0,2 мкг/мл SA-APC для инкубирования при температуре 4°C в течение 15 минут. После трехкратной промывки изотоническим солевым раствором проведите измерение образца с помощью проточного цитометра BD, чтобы убедиться в том, что он способен ингибировать связывание rh-PD-L1 с рецептором PD-1 на поверхности Т-клеток.
[0066] Как показано на фигуре 3, клоны 1, 10 и 11 могут блокировать связывание PD-1 с лигандом PD-L1 на поверхности клетки. Однако клоны 55 и 64 способны только к слабому ингибированию.
Вариант осуществления 5: связывание с другими членами семейства CD28
[0067] В целях дальнейшего тестирования специфичности связывания клонов 1, 10, 11, 55 и 64 с антителами-кандидатами поместите 1 мкг/мл rh-PD-1 или белка ICOS , CTLA-4 и CD28 (R&D System) других членов семейства CD28 в буферном растворе в 96-луночный планшет для ферментного мечения, покрытый 0,05 М карбоната PH9, и храните при температуре 4°C в течение ночи. На следующий день удалите из лунок раствор и промойте продукт три раза отмывочным буфером (PBS + 0,5% твин). Затем добавьте раствор PBS, содержащий 3% бычьего сывороточного альбумина, и блокируйте в течение 20 минут. Промойте три раза отмывочным буфером, а затем добавьте 100 мкл 1 мкг/мл антитела-кандидата, инкубируйте при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем промойте три раза отмывочным буфером. Затем разбавьте козье антитело к иммуноглобулину мыши, конъюгированное с пероксидазой хрена (Jackson ImmunoResearch), в соотношении 1:10000 с отмывочным буфером и инкубируйте при комнатной температуре в течение 1 часа. После трехкратной промывки отмывочным буфером добавьте 50 мкл раствора субстрата TMB (тетраметилбензидина), для окрашивания. После реакции при комнатной температуре в течение 10 минут завершите реакцию, добавив 25 мкл 0,5 М раствора серной кислоты, и проведите считывание поглощения при 450 нм.
[0068] Как показано на фигуре 4, все тестированные антитела-кандидаты способны распознавать rh-PD-1 и связываться с ним, однако не распознают других членов семейства CD28.
Вариант осуществления 6: последовательность вариабельного участка антитела-кандидата
[0069] Культивируйте клетки гибридомы кандидата до общей численности 107, центрифугируйте их при 1000 об/мин в течение 10 минут, чтобы собрать клетки и экстрагировать общую РНК с помощью набора Trizol reagent kit (Invitrogen). Используйте указанную РНК в качестве матрицы для синтеза первой цепи кДНК (Qiagen), а затем используйте первую цепь кДНК в качестве последующей матрицы для амплификации последовательности ДНК вариабельного участка, соответствующего клеткам гибридомы. Последовательность праймера, который используется в реакции амплификации, является комплементарной первому каркасному участку и константному участку или вариабельному участку антитела (Larrick, J.W., et al., (1990) Scand. J. Immunol., 32, 121-128 and Coloma, J. J. et al., (1991) BioTechniques, 11,152-156 et al.). В реакционную систему 50 мкл добавьте отдельно 1 мкл кДНК, 5 мкл 10 × буфера для ПЦР, по 1 мкл (25 пмолей) каждого из прямого и обратного праймеров, 1 мкл дНТФ, 1 мкл 25 ммолей/л MgCl2, 39 мкл Н2О, проводите начальную денатурацию при температуре 95°C в течение 10 минут. Добавьте 1 мкл фермента Taq (Invitrogen) и запустите температурные циклы, чтобы провести ПЦР-амплификацию. Условия реакции следующие: денатурация при температуре 94°C в течение 1 минуты, отжиг при температуре 58°C в течение 1 минуты, и удлинение при температуре 72°C в течение 115 минут. Повторяйте такой цикл 30 раз, а затем оставьте при температуре 72°C на 10 минут.
[0065] После секвенирования амплифицированного продукта последовательности вариабельных участков тяжелой и легкой цепей клона 1, 10 и 11 гибридомы получают следующим образом:
Клон 1:
тяжелая цепь
последовательность нуклеиновой кислоты
легкая цепь
последовательность нуклеиновой кислоты
Клон 10:
тяжелая цепь
последовательность нуклеиновой кислоты
легкая цепь
последовательность нуклеиновой кислоты
Клон 11:
тяжелая цепь
последовательность нуклеиновой кислоты
легкая цепь
последовательность нуклеиновой кислоты
Вариант осуществления 7: конструирование экспрессионного вектора для химерного антитела
[0071] Клонируйте фрагмент Fc константного участка тяжелой цепи и константного участка k/J легкой цепи из клеток крови человека (Пекинский институт крови) и объедините их в плазмиде pCDNA3.1 (см. Walls MA, Hsiao H and Harris LJ (1993), Nucleic Acids Research, Vol. 21, No. 12 2921-2929) с целью модификации. Указанные фрагменты последовательности тяжелой и легкой цепей в варианте осуществления 6 синтезированы компанией GenScript. После расщепления тяжелой цепи ферментами Xho I и Age I и расщепления легкой цепи ферментами Sma I и Dra III, их связывают в плазмидe pCDNA3.1, модифицированную соответствующим образом, и секвенируют для подтверждения последовательности клонированной ДНК. Последующие экспериментальные материалы получены посредством трансфицирования клеток этой группой плазмид с последующей очисткой.
Вариант осуществления 8: функциональный эксперимент in vitro со стимулированием Т-клеток химерным антителом - тест со стимуляцией столбнячным токсином
[0072] Высейте свежеполученные PBMC в 96-луночный планшет с плоским дном у лунок. После инкубации в течение ночи добавляйте различные концентрации антител и 100 нг/мл столбнячного токсина (ТТ) (List Biological Laboratories). Три дня спустя соберите супернатант. Используйте набор INFNγ от компании R&D System для измерения содержания IFNγ в супернатанте посредством ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа). Как показано на фигуре 5, после блокировки сигнала PD-1 количество цитокина, секретируемого иммунными клетками, активированными посредством стимуляции c использованием TT, значительно возрастает. Кроме того, титр антитела-кандидата превышает титра антитела из клона EH12.2H7, приобретенного у компании Biolegend, в заявке на патент 200980147059.0.
Вариант осуществления 9: взаимодействие различных антител с PD-1 после обмена тяжелыми и легкими цепями
[0073] Проведите рекомбинацию легких и тяжелых цепей антител 1 и 10, соответственно, чтобы получить H1L10 (тяжелую цепь 1, легкую цепь 10) и H10L1 (тяжелую цепь 10, легкую цепь 1). Аналогично тому, как описано в варианте осуществления 7, мы получаем рекомбинантные антитела. Эти антитела, исходное антитело 1 (тяжелая цепь 1, легкая цепь 1) и исходное антитело 10 (тяжелая цепь 10, легкая цепь 10), тестировали с результатами при помощи методики Elisa c получением результатом EC50 следующим образом:
Образец | H1L1 | H10L10 | H1L10 | H10L1 |
EC50 (пкM) | 338,1 | 426,3 | 270,1 | 528,1 |
[0074] Согласно результатам антитела, продуцируемые после рекомбинации, могут по-прежнему эффективно связываться с белком PD-1.
Вариант осуществления 10: модификация антитела посредством гуманизации
[0075] Модификацию посредством гуманизации проводят в соответствии с последовательностью вариабельного участка антитела, секретируемого клеткой гибридомы, полученной, как описано выше. Вкратце, процесс модификации посредством гуманизации включает следующие этапы: A - сравнение последовательности генов антител, секретируемых разными клетками гибридомы, с последовательностью гена антитела зародышевой линии, для выявления последовательности с высокой гомологией; В - анализ и испытание сродства HLA-DR, чтобы выбрать последовательность каркасного участка зародышевой линии с низкой аффинностью; С - использование компьютерной аналоговой технологии для применения молекулярного докинга с тем, чтобы проанализировать последовательности каркасных участков в вариабельном участке и окружающей среде, и изучить их стереорежим связывания в пространстве. Рассчитывают электростатическую силу, силы Ван-дер-Ваальса, гидрофобность, гидрофильность и величину энтропии для анализа основной отдельной аминокислоты (отдельных аминокислот) в последовательностях генов антител, секретируемых различными клетками гибридомы, которые могут воздействовать с PD-1 и поддерживать пространственную конфигурацию, обратный перенос к выбранному гену каркасного участка зародышевой линии, а затем на основе этого мечение аминокислотных сайтов в каркасном участке, которые должны быть зарезервированы, синтезирование случайных праймеров, создание собственной фаговой библиотеки, скринирование библиотеки гуманизированных антител (Pini, A. et al., (1998 г.) Design and Use of a Phage Display Library: HUMAN ANTIBODIES WITH SUBNANOMOLAR AFFINITY AGAINST A MARKER OF ANGIOGENESIS ELUTED FROM A TWO-DIMENSIONAL GEL., Journal of Biological Chemistry, 273(34): 21769-21776). Исходя из этого, мы получаем следующие различные гуманизированные антитела. Они включают в себя следующие клоны, в которых идентичны последовательности легкой цепи клонов 38, 39 и 41 и последовательности тяжелой цепи клонов 39 и 48.
Тяжелая цепь клона 38
Легкая цепь клона 38
Тяжелая цепь клона 39
Легкая цепь клона 39
Тяжелая цепь клона 41
Легкая цепь клона 41
Тяжелая цепь клона 48
Легкая цепь клона 48
Вариант осуществления 11: стимуляция гуманизированным антителом функции Т-клеток in vitro
[0076] Высейте свежеполученные PBMC (Beijing Blood Institute) в 96-луночный планшет с плоским дном у лунок. После инкубации в течение ночи добавьте 10 мкг/мл антитела и 100 нг/мл столбнячного токсина (ТТ). После культивирования в течение 3 дней соберите супернатант и измерьте уровень секреции IL2 клона 38, 39, 41 и 48 (контроль (conIgG4)) гуманизированных антител с помощью системы Luminex от компании Life Technology и набора для анализа секреции цитокинов клетками CD8+ от компании EMD. Согласно результату (см. фигуру 6) все гуманизированные антитела могут стимулировать функцию Т-клеток.
Вариант осуществления 12: гуманизированное антитело может стимулировать Т-клетки in vitro для уничтожения опухолевых клеток
[0077] Используйте лентивирусы (Qiagen), экспрессирующее белок PD-L1, для инфицирования клеток MD-МАВ-453, чтобы получить линию клеток MD-MAB-453, стабильно экспрессирующих PD-L1. Затем индуцируйте гены GFP, чтобы позволить им стабильно экспрессировать белок GFP. Извлеките дендритные клетки (DC) из свежих клеток периферической крови человека. Культивируйте их в количестве 300 клеток/лунка и указанные модифицированные клетки MD-МАВ-453 (300 клеток/лунка) в 96-луночном планшете вместе в течение трех дней. Затем добавьте извлеченные Т-клетки (1000 клеток/лунка) и 10 мкг/мл клона 38, 39, 41 и 48 (контроль (conIgG4)) гуманизированного антитела к PD-1 до их последующего культивирования вместе в течение 3 дней и считывания значения флуоресценции GFP. Результат (см. фигуру 7) показывает, что все гуманизированные антитела могут стимулировать уничтожение опухолевых клеток Т-клетками.
Вариант осуществления 13: связывание гуманизированных антител с белками PD-1 различных видов
[0078] Разведите, соответственно, 1 мкг/мл указанного PD-1, полученного от человека, PD-1 от Macaca fascicularis и PD-1, полученного от мыши (приобретено у компании Sinobiological) в буферном растворе в планшете, лунки которого покрыты 0,05 М карбоната с PH9, и оставьте на ночь при температуре 4°C. На следующий день удалите раствор из лунок и промойте продукт три раза отмывочным буфером. Затем добавьте раствор PBS, содержащий 3% бычьего сывороточного альбумина, и блокируйте его в течение 20 минут. Затем промойте три раза отмывочным буфером, прежде чем добавить 100 мкл различных концентраций антител-кандидатов после разбавления. Инкубируйте при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем промойте три раза отмывочным буфером. Затем разведите козье антитело к иммуноглобулину человека, конъюгированное с пероксидазой хрена (Jackson ImmunoResearch), в соотношении 1:10000 с отмывочным буфером и инкубируйте при комнатной температуре в течение 1 часа. После трехкратной промывки отмывочным буфером добавьте 50 мкл раствора субстрата TMB, чтобы придать окраску. После реакции при комнатной температуре в течение 10 минут становите реакцию, добавив 25 мкл 0,5 М раствора серной кислоты, и проведите считывание поглощения при 450 нм. Результаты (фигура 8А, В и С) показывают, что все клоны связываются с PD-1 человека или Macaca fascicularis с аналогичной аффинностью, несмотря на то, что все они не взаимодействуют с PD-1, полученным от мыши.
[0079] Сравнение последовательностей PD-1 человека, Macaca fascicularis и мыши (см. фигуру 9, на которой основные отличающиеся участки PD-1 мыши, человека/Macaca fascicularis обведены прямоугольной рамкой). Доказано экспериментально, что эпитоп антитела-кандидата к белку PD-1 существует в этих участках.
Вариант осуществления 14: эксперимент со стимуляцией in vitro гуманизированным антителом пролиферации Т-клеток - эксперимент с анамнестической реакцией на столбнячный антиген
[0080] Высейте свежеполученные РВМС (Beijing Blood Institute) в 96-луночный планшет с плоским дном у лунок. После инкубации в течение ночи маркируйте их с использованием (CFSE) и добавьте 10 мкг/мл гуманизированного антитела (38, 39, 41 и 48) и 100 нг/мл столбнячного токсина (ТТ) (List Biological Laboratories). Проведите количественный анализ пролиферации Т-клеток на 6-й, 8-й и 10-й день с помощью проточной цитометрии (сортировки клеток с активированной флуоресценцией - FACS) через коэффициент разбавления CSFE. Как показано в результате на фигуре 10, по сравнению с контрольным IgG, иммуноциты, активированные стимуляцией TT, индуцированной посредством блокирования сигнала PD-1, находятся на этапе дальнейшего деления и пролиферации.
Вариант осуществления 15: эксперимент со стимуляцией in vitro гуманизированным антителом пролиферации Т-клеток - эксперимент с анамнестической реакцией на вирусные полипептиды
[0081] Высейте свежеполученные РВМС (Пекинский институт крови) в 96-луночный планшет с плоским дном у лунок. После инкубации в течение ночи маркируйте их с помощью CFSE. Добавьте 10 мг/мл гуманизированного антитела (38, 39, 41 и 48) и 1 мкг/мл смеси пептидов CEF (СMV, EBV и грипп). Проведите количественный анализ пролиферации Т-клеток на 6-й, 8-й и 10-й день с помощью проточной цитометрии (FACS) через коэффициент разбавления CSFE. Как показано в результате на фигуре 11, по сравнению с контрольным IgG, иммуноциты, активированные путем стимуляции смесью пептидов CEF, индуцированной посредством блокирования сигнала PD-1, находятся на этапе дальнейшего деления и пролиферации.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ШАНХАЙ ЦЗЮНЬШИ БИОСАЙЕНСИЗ ИНК., ЦЗЮНЬМЭН БИОСАЙЕНСИЗ КО., ЛТД
<120> АНТИТЕЛО К PD-1 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
<130> 2013-06-26
<160> 42
<170> PatentIn версии 3.3
<210> 1
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> CDR1 тяжелой цепи клона 1
<400> 1
Asp Tyr Glu Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> CDR2 тяжелой цепи клона 1
<400> 2
Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> CDR3 тяжелой цепи клона 1
<400> 3
Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 4
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> CDR1 легкой цепи клона 1
<400> 4
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 5
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> CDR2 легкой цепи клона 1
<400> 5
Lys Val Tyr Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> CDR3 легкой цепи клона 1
<400> 6
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> БЕЛОК
<213> CDR1 тяжелой цепи клона 10
<400> 7
Asp Tyr Glu Met His
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> БЕЛОК
<213> CDR2 тяжелой цепи клона 10
<400> 8
Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Ala Ala Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> CDR3 тяжелой цепи клона 10
<400> 9
Glu Gly Ile Thr Thr Ser Val Val Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 10
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> CDR1 легкой цепи клона 10
<400> 10
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 11
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> CDR2 легкой цепи клона 10
<400> 11
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> CDR3 легкой цепи клона 10
<400> 12
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 13
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> CDR1 тяжелой цепи клона 11
<400> 13
Thr Phe Gly Met Gly Val Gly
1 5
<210> 14
<211> 16
<212> БЕЛОК
<213> CDR2 тяжелой цепи клона 11
<400> 14
His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 15
<211> 11
<212> БЕЛОК
<213> CDR3 тяжелой цепи клона 11
<400> 15
Ile Glu Glu Arg Phe Arg Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 16
<211> 14
<212> БЕЛОК
<213> CDR1 легкой цепи клона 11
<400> 16
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Ile Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> БЕЛОК
<213> CDR2 легкой цепи клона 11
<400> 17
Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> БЕЛОК
<213> CDR3 легкой цепи клона 11
<400> 18
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
1 5
<210> 19
<211> 125
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 1
<400> 19
Gln Gly Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Lys Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 20
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 1
<400> 20
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Glu Leu Leu Ile Tyr Lys Val Tyr Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 21
<211> 125
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 10
<400> 21
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Val His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Asp Pro Glu Thr Gly Gly Ala Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Ile Thr Thr Ser Val Val Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 22
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 10
<400> 22
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 23
<211> 121
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 11
<400> 23
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asn Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Ile Glu Glu Arg Phe Arg Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 109
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 11
<400> 24
Arg Ala Gly Trp Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Ile Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 25
<211> 375
<212> ДНК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 1
<400> 25
cagggtcaac tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgacgctg 60
acctgcaagg cttcgggcta cacatttact gactatgaaa tgcactgggt gaagcagaca 120
cctatacatg gcctggaatg gattggagtt attgaatctg aaactggtgg tactgcctac 180
aatcagaagt tcaagggcaa ggccaaactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtac aagagagggt 300
attactacgg tagcaactac gtactactgg tacttcgatg tctggggcac agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 26
<211> 336
<212> ДНК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 1
<400> 26
gatgttttga tgacccagac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccagag ctcctgatct acaaagttta caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240
agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcca 300
ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336
<210> 27
<211> 375
<212> ДНК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 10
<400> 27
caggttcaac tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggcttc agtgacgctg 60
tcctgcaagg cttcgggcta cacatttact gactatgaaa tgcactgggt gaagcagaca 120
cctgtgcatg gcctggaatg gattggagct attgatcctg aaactggtgg tgctgcctac 180
aatcagaagt tcaagggcaa ggccatactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240
atggagctcc gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtac aagagagggt 300
attactacgt cagtggttac gtactactgg tacttcgatg tctggggcac agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 28
<211> 336
<212> ДНК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 10
<400> 28
gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60
atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120
tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180
tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaggatc 240
agcagagtgg agcctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc acatgttcca 300
ctcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336
<210> 29
<211> 363
<212> ДНК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 11
<400> 29
caggttactc tgaaagagtc tggccctggg atattgcagc cctcccagac cctcagtctg 60
acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggta tgggtgtcgg ctggattcgt 120
cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180
tataatcccg ccctgaagag tcggctcaca atctccaaga atacctccaa aaaccaggta 240
ttcctcaaga tcgccaatgt ggacactgaa gatactgcca catactactg tgctcgaata 300
gaggagaggt tccgctggta cttcgatgtc tggggcacag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 30
<211> 327
<212> ДНК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 11
<400> 30
agggctggtt ggactcagga atctgcactc accacatcac ctggtgaaac agtcacactc 60
acttgtcgct caagtactgg ggctattaca actagtaact atgccaactg ggtccaagaa 120
aaaccagatc atttattcac tggtctaata ggtggtacca acaaccgagc tccaggtgtt 180
cctgccagat tctcaggctc cctgattgga gacaaggctg ccctcaccat cacaggggca 240
cagactgagg atgaggcaat atatttctgt gctctatggt acagcaacca ctgggtgttc 300
ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327
<210> 31
<211> 31
<212> ДНК
<213> Прямой праймер
<400> 31
gtacgctagc caccatgcag atcccacagg c 31
<210> 32
<211> 29
<212> ДНК
<213> Обратный праймер
<400> 32
gatcctcgag ccaccagggt ttggaactg 29
<210> 33
<211> 125
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 38
<400> 33
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Ile His Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 34
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 38,39 и 41
<400> 34
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 35
<211> 125
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 39 и 48
<400> 35
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Lys Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 36
<211> 125
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок тяжелой цепи клона 41
<400> 36
Gln Gly Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Glu Ser Glu Thr Gly Gly Thr Ala Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Glu Gly Ile Thr Thr Val Ala Thr Thr Tyr Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 37
<211> 112
<212> БЕЛОК
<213> Вариабельный участок легкой цепи клона 48
<400> 37
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 38
<211> 375
<212> ДНК
<213> Последовательность нуклеиновых кислот вариабельного участка тяжелой цепи клона 38
<400> 38
cagggccagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcacc gactacgaga tgcactgggt gagacaggcc 120
cccatccacg gcctggagtg gatcggcgtg atcgagagcg agaccggcgg caccgcctac 180
aaccagaagt tcaagggcag agtgaccatc accgccgaca agagcaccag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagagagggc 300
atcaccaccg tggccaccac ctactactgg tacttcgacg tgtggggcca gggcaccacc 360
gtgaccgtga gcagc 375
<210> 39
<211> 336
<212> ДНК
<213> Последовательность нуклеиновых кислот вариабельного участка легкой цепи клона 38,39 и 41
<400> 39
gatgtggtga tgacccagag cccgctgagc ctgccggtga ccctgggcca gccggcgagc 60
attagctgcc gcagcagcca gagcattgtg catagcaacg gcaacaccta tctggaatgg 120
tatctgcaga aaccgggcca gagcccgcag ctgctgattt ataaagtgag caaccgcttt 180
agcggcgtgc cggatcgctt tagcggcagc ggcagcggca ccgattttac cctgaaaatt 240
agccgcgtgg aagcggaaga tgtgggcgtg tattattgct ttcagggcag ccatgtgccg 300
ctgacctttg gccagggcac caaactggaa attaaa 336
<210> 40
<211> 375
<212> ДНК
<213> Последовательность нуклеиновых кислот вариабельного участка тяжелой цепи клона 39 и 48
<400> 40
cagggccagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcacc gactacgaga tgcactgggt gagacaggcc 120
cccggccagg gcctggagtg gatgggcgtg atcgagagcg agaccggcgg caccgcctac 180
aaccagaagt tcaagggcag agccaagatc accgccgaca agagcaccag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgcac cagagagggc 300
atcaccaccg tggccaccac ctactactgg tacttcgacg tgtggggcca gggcaccacc 360
gtgaccgtga gcagc 375
<210> 41
<211> 375
<212> ДНК
<213> Последовательность нуклеиновых кислот вариабельного участка тяжелой цепи клона 41
<400> 41
cagggccagc tggtgcagag cggcgcggaa gtgaaaaaac cgggcgcgag cgtgaaagtg 60
agctgcaaag cgagcggcta tacctttacc gattatgaaa tgcattgggt gcgccaggcg 120
ccgggccagg gcctggaatg gatgggcgtg attgaaagcg aaaccggcgg caccgcgtat 180
aaccagaaat ttcagggccg cgtgaccctg accgcggata aaagcagcag caccgcgtat 240
atggaactga gcagcctgcg cagcgaagat accgcggtgt attattgcac ccgcgaaggc 300
attaccaccg tggcgaccac ctattattgg tattttgatg tgtggggcca gggcaccctg 360
gtgaccgtga gcagc 375
<210> 42
<211> 336
<212> ДНК
<213> Последовательность нуклеиновых кислот вариабельного участка легкой цепи клона 48
<400> 42
gatgtggtga tgacccagag cccgctgagc ctgccggtga ccctgggcca gccggcgagc 60
attagctgcc gcagcagcca gagcattgtg catagcaacg gcaacaccta tctggaatgg 120
tatctgcaga aaccgggcca gagcccgcgc ctgctgattt ataaagtgag caaccgcttt 180
agcggcgtgc cggatcgctt tagcggcagc ggcagcggca ccgattttac cctgaaaatt 240
agccgcgtgg aagcggaaga tgtgggcgtg tattattgct ttcagggcag ccatgtgccg 300
ctgacctttg gccagggcac caaactggaa attaaa 336
Claims (19)
1. Антитело или его функциональный фрагмент, которые могут связываться с белком программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) и содержат CDR тяжелой цепи, выбранный из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 1, 2, 3, 7, 8, 9, 13, 14 и 15, и CDR легкой цепи, выбранный из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 4, 5, 6, 10, 11, 12, 16, 17 и 18;
где аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 из указанного CDR тяжелой цепи выбраны из какой-либо из следующих групп разных аминокислотных последовательностей:
и аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 указанного CDR легкой цепи выбраны из какой-либо из следующих групп разных аминокислотных последовательностей:
2. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, в которых аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, а также CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи выбраны из какой-либо из следующих групп различных аминокислотных последовательностей:
3. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, которые содержат вариабельные участки тяжелой цепи, выбранные из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 19, 21 и 23, и вариабельные участки легкой цепи, выбранные из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 20, 22 и 24.
4. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где указанный вариабельный участок тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 19, и указанный вариабельный участок легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 20, или указанный вариабельный участок тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 21, и указанный вариабельный участок легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 22, или указанный вариабельный участок тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 23, и указанный вариабельный участок легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 24.
5. Антитело или его функциональный фрагмент по одному из пп. 1-4, которые представляют собой химерное антитело.
6. Антитело или его функциональный фрагмент по одному из пп. 1-5, которые содержат вариабельный участок тяжелой цепи, выбранный из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 33, 35, 36, и вариабельный участок легкой цепи, выбранный из аминокислотной последовательности с SEQ ID NO: 34, 37.
7. Антитело или его функциональный фрагмент по п. 1, где указанный вариабельный участок тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 33, а указанный вариабельный участок легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 34, или указанный вариабельный участок тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 35, и указанный вариабельный участок легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 34, или указанный вариабельный участок тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 36, а указанный вариабельный участок легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 34, или указанный вариабельный участок тяжелой цепи представляет собой SEQ ID NO: 35, и указанный вариабельный участок легкой цепи представляет собой SEQ ID NO: 37.
8. Отдельная молекула нуклеиновой кислоты, которая кодирует указанное антитело или его функциональный фрагмент по любому из пп. 1-7.
9. Экспрессионный вектор, который содержит указанную молекулу нуклеиновой кислоты по п. 8.
10. Клетка-хозяин для продуцирования антитела или его функционального фрагмента по любому из пп. 1-7, которая содержит указанный экспрессионный вектор по п. 9.
11. Способ получения антител к PD-1 или их функциональных фрагментов, который включает культивирование указанных клеток-хозяев по п. 10 в условиях, которые обеспечивают продуцирование указанных антител или их функциональных фрагментов, а также выделение указанных антител или их функциональных фрагментов, полученных таким образом.
12. Иммуноконъюгат для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной экспрессией и/или активностью PD-1, который содержит указанное антитело или его функциональный фрагмент по любому из пп. 1-7, связанный с терапевтическим средством, при этом указанное терапевтическое средство предпочтительно является токсином, радиозотопом, лекарственным средством или цитотоксическим средством.
13. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, ассоциированных с повышенной экспрессией и/или активностью PD-1, которая содержит указанное антитело или его функциональный фрагмент по любому из пп. 1-7 в количестве, эффективном для устранения, подавления или снижения активности PD-1, а также фармацевтический носитель.
14. Способ, применяемый для профилактики или лечения заболеваний или состояний, ассоциированных с повышенной экспрессией и/или активностью PD-1, путем устранения, подавления или снижения активности PD-1, который включает введение нуждающемуся пациенту эффективной лечебной дозы антитела или его функционального фрагмента по любому из пп. 1-7, иммуноконъюгата по п. 12 или фармацевтической композиции по п. 13.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310258289.2A CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2013-06-26 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
CN201310258289.2 | 2013-06-26 | ||
PCT/CN2014/072574 WO2014206107A1 (zh) | 2013-06-26 | 2014-02-26 | 抗pd-1抗体及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016102176A RU2016102176A (ru) | 2017-07-31 |
RU2663795C2 true RU2663795C2 (ru) | 2018-08-09 |
Family
ID=52140971
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016102176A RU2663795C2 (ru) | 2013-06-26 | 2014-02-26 | Антитело к pd-1 и его применение |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10066013B2 (ru) |
EP (2) | EP3026062B1 (ru) |
JP (1) | JP6681327B2 (ru) |
CN (1) | CN104250302B (ru) |
BR (1) | BR112015031883A2 (ru) |
DK (1) | DK3026062T3 (ru) |
ES (1) | ES2822927T3 (ru) |
HR (1) | HRP20201600T1 (ru) |
HU (1) | HUE052487T2 (ru) |
MY (1) | MY176822A (ru) |
PH (1) | PH12015502819A1 (ru) |
PL (1) | PL3026062T3 (ru) |
PT (1) | PT3026062T (ru) |
RU (1) | RU2663795C2 (ru) |
SI (1) | SI3026062T1 (ru) |
WO (1) | WO2014206107A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2807484C2 (ru) * | 2019-02-03 | 2023-11-15 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | Антитело к pd-1, его антигенсвязывающий фрагмент и его фармацевтическое применение |
Families Citing this family (230)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
ES2746805T3 (es) | 2013-12-12 | 2020-03-06 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Anticuerpo de PD-1, fragmento de unión a antígeno del mismo y aplicación médica del mismo |
US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
KR20230097209A (ko) | 2014-03-12 | 2023-06-30 | 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 | Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소 |
WO2016020856A2 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | MabQuest SA | Immunological reagents |
US9982052B2 (en) | 2014-08-05 | 2018-05-29 | MabQuest, SA | Immunological reagents |
EP3237446B1 (en) * | 2014-12-22 | 2021-05-05 | PD-1 Acquisition Group, LLC | Anti-pd-1 antibodies |
US11639385B2 (en) | 2014-12-22 | 2023-05-02 | Pd-1 Acquisition Group, Llc | Anti-PD-1 antibodies |
EP3268392A2 (en) | 2015-03-13 | 2018-01-17 | CytomX Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
BR112017025564B8 (pt) | 2015-05-29 | 2022-01-04 | Agenus Inc | Anticorpos anti-ctla-4 e métodos de uso dos mesmos |
CN105061597B (zh) * | 2015-06-09 | 2016-04-27 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法 |
SG10201913303XA (en) | 2015-07-13 | 2020-03-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
JP7032311B2 (ja) | 2015-07-16 | 2022-03-08 | バイオエクセル セラピューティクス,インコーポレイテッド | 免疫調節を使用してがんを処置するための新規手法 |
CN106699888B (zh) * | 2015-07-28 | 2020-11-06 | 上海昀怡健康科技发展有限公司 | 一种pd-1抗体及其制备方法和应用 |
CN106390115A (zh) * | 2015-07-29 | 2017-02-15 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 一种人源化单克隆抗体的稳定制剂 |
WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
IL293385A (en) | 2015-08-11 | 2022-07-01 | Omniab Inc | New anti–pd–1 antibodies |
CN106432494B9 (zh) * | 2015-08-11 | 2022-02-15 | 广州誉衡生物科技有限公司 | 新型抗-pd-1抗体 |
US10323091B2 (en) | 2015-09-01 | 2019-06-18 | Agenus Inc. | Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof |
SG11201801699VA (en) * | 2015-09-03 | 2018-04-27 | Ono Pharmaceutical Co | Immunity enhancing agent for cancer by allergin-1 antagonist |
WO2017058115A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Asia Biotech Pte. Ltd. | Pd-1 antibodies and uses thereof |
WO2017058859A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Celgene Corporation | Pd-1 binding proteins and methods of use thereof |
US12030942B2 (en) | 2015-10-02 | 2024-07-09 | Les Laboratoires Servier | Anti-PD-1 antibodies and compositions |
KR20180053752A (ko) | 2015-10-02 | 2018-05-23 | 심포젠 에이/에스 | 항-pd-1 항체 및 조성물 |
WO2017066561A2 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | President And Fellows Of Harvard College | Regulatory t cell pd-1 modulation for regulating t cell effector immune responses |
HRP20220436T1 (hr) | 2015-11-03 | 2022-05-27 | Janssen Biotech, Inc. | Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe |
CN106699889A (zh) * | 2015-11-18 | 2017-05-24 | 礼进生物医药科技(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体及其治疗用途 |
CN105566496B (zh) * | 2015-11-26 | 2019-04-02 | 大庆东竺明生物技术有限公司 | 阻断人程序性死亡因子1(pd-1)功能的单克隆抗体及其编码基因和应用 |
US11214617B2 (en) | 2016-01-22 | 2022-01-04 | MabQuest SA | Immunological reagents |
EP3964529A1 (en) | 2016-01-22 | 2022-03-09 | Mabquest SA | Non-blocking pd1 specific antibodies |
WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
ES2801873T3 (es) | 2016-03-04 | 2021-01-14 | Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo de PDL-1, composición farmacéutica del mismo y sus usos |
CN105950715B (zh) * | 2016-04-27 | 2019-04-26 | 深圳市第三人民医院 | 检测δ42pd1的方法、引物及试剂盒 |
CN105968200B (zh) | 2016-05-20 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用 |
CN106008714B (zh) | 2016-05-24 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用 |
TWI781934B (zh) | 2016-05-27 | 2022-11-01 | 美商艾吉納斯公司 | 抗-tim-3抗體及其使用方法 |
CN106085955B (zh) * | 2016-06-08 | 2019-09-10 | 中南大学 | 一种同时分离外周血t、b淋巴细胞的方法 |
KR102531889B1 (ko) | 2016-06-20 | 2023-05-17 | 키맵 리미티드 | 항-pd-l1 및 il-2 사이토카인 |
CN106046162B (zh) * | 2016-06-21 | 2019-04-02 | 大庆东竺明生物技术有限公司 | 抗人程序性死亡因子1(pd-1)单克隆抗体的制备及应用 |
CN106967172B (zh) | 2016-08-23 | 2019-01-08 | 康方药业有限公司 | 抗ctla4-抗pd-1 双功能抗体、其药物组合物及其用途 |
CN106977602B (zh) | 2016-08-23 | 2018-09-25 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
WO2018035710A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Akeso Biopharma, Inc. | Anti-ctla4 antibodies |
CN109952316A (zh) * | 2016-09-14 | 2019-06-28 | 北京韩美药品有限公司 | 一种能够特异性地结合pd-1的抗体及其功能片段 |
EP3512547B1 (en) * | 2016-09-14 | 2020-11-11 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-pd-1 antibodies |
US11072651B2 (en) | 2016-09-14 | 2021-07-27 | Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Antibody specifically binding to IL-17A, encoding nucleic acid, and method of using the antibody |
US10751414B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-08-25 | Celgene Corporation | Methods of treating psoriasis using PD-1 binding antibodies |
JP2019534859A (ja) | 2016-09-19 | 2019-12-05 | セルジーン コーポレイション | Pd−1結合タンパク質を使用して白斑を治療する方法 |
TWI843168B (zh) | 2016-10-11 | 2024-05-21 | 美商艾吉納斯公司 | 抗lag-3抗體及其使用方法 |
US20190315865A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
JP7039582B2 (ja) | 2016-11-03 | 2022-03-22 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 活性化可能な抗ctla-4抗体およびその使用 |
KR20230037664A (ko) | 2016-12-07 | 2023-03-16 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법 |
MA50948A (fr) | 2016-12-07 | 2020-10-14 | Agenus Inc | Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci |
WO2018119474A2 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Remd Biotherapeutics, Inc. | Immunotherapy using antibodies that bind programmed death 1 (pd-1) |
KR20190103226A (ko) | 2017-01-13 | 2019-09-04 | 아게누스 인코포레이티드 | Ny-eso-1에 결합하는 t 세포 수용체 및 이의 사용 방법 |
CA3049047A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | Anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
CN108341871A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-07-31 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
AU2018229278A1 (en) | 2017-02-28 | 2019-10-17 | Sanofi | Therapeutic RNA |
EP3601355A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
MX2019011961A (es) | 2017-04-05 | 2019-12-05 | Symphogen As | Terapias combinadas dirigidas a proteina 1 de muerte celular programada (pd-1), proteina 3 de dominio de mucina y dominio inmunoglobulina de los linfocitos t (tim-3), y gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3). |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
MX2019012223A (es) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | Agenus Inc | Anticuerpos anti-cd137 y metodos de uso de los mismos. |
CN106939049B (zh) | 2017-04-20 | 2019-10-01 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用 |
HRP20230941T1 (hr) | 2017-05-01 | 2023-11-24 | Agenus Inc. | Anti-tigit antitijela i postupci njihove primjene |
HRP20231457T1 (hr) | 2017-05-30 | 2024-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Liječenje lag-3-pozitivnih tumora |
EP4245375A3 (en) | 2017-05-30 | 2023-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
CN110678200B (zh) | 2017-05-30 | 2024-05-17 | 百时美施贵宝公司 | 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物 |
AU2018278327B2 (en) | 2017-06-01 | 2023-03-16 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-pdl1 antibodies and methods of use thereof |
WO2018223040A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor using an anti-pd-1 antibody |
WO2019036855A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Adagene Inc. | ANTI-CD137 MOLECULES AND THEIR USE |
MA50084A (fr) | 2017-09-04 | 2020-07-15 | Agenus Inc | Récepteurs de lymphocytes t qui se lient à des phosphopeptides spécifiques de la leucémie de lignée mixte (mll) et méthodes d'utilisation de ces derniers |
CN107446048B (zh) * | 2017-09-13 | 2021-03-30 | 北京韩美药品有限公司 | 一种能够特异性地结合pd-1的抗体及其功能片段 |
EP3688034A4 (en) * | 2017-09-29 | 2021-06-23 | Wuxi Biologics Ireland Limited. | BISPECIFIC ANTIBODIES DIRECTED AGAINST EGFR AND PD-1 |
KR20200064132A (ko) | 2017-10-15 | 2020-06-05 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
MX2020004567A (es) | 2017-11-06 | 2020-08-13 | Genentech Inc | Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer. |
AU2018360790A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-06-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
CN109467603B (zh) * | 2017-11-14 | 2020-02-21 | 拜西欧斯(北京)生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其制备方法和应用 |
WO2019109238A1 (en) | 2017-12-05 | 2019-06-13 | Lyvgen Biopharma Co., Ltd. | Anti-cd137 antibodies and uses thereof |
KR20200120641A (ko) | 2018-01-15 | 2020-10-21 | 난징 레전드 바이오테크 씨오., 엘티디. | Pd-1에 대한 단일-도메인 항체 및 이의 변이체 |
KR20200109339A (ko) | 2018-01-16 | 2020-09-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tim3에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
EP3743061A1 (en) | 2018-01-22 | 2020-12-02 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
CA3088542A1 (en) | 2018-01-22 | 2019-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods of treating cancer |
WO2019148445A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Adagene Inc. | Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same |
CN110269865A (zh) * | 2018-03-16 | 2019-09-24 | 山东大学 | 黑根霉胞外多糖在制备治疗诱发性结肠癌药物中的应用 |
AU2019237212A1 (en) * | 2018-03-22 | 2020-09-24 | Keires Ag | Antagonistic PD-1, PD-L1 and LAG-3 binding proteins |
TW202003565A (zh) | 2018-03-23 | 2020-01-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗mica及/或micb抗體及其用途 |
WO2019191676A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
JP2021520201A (ja) | 2018-04-04 | 2021-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗cd27抗体およびその使用 |
CN111821434A (zh) * | 2019-04-17 | 2020-10-27 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在制备治疗实体瘤的药物中的用途 |
KR20200143689A (ko) * | 2018-04-15 | 2020-12-24 | 살루브리스 (청두) 바이오테크 코., 리미티드 | Pd-1 결합 항체 및 그의 용도 |
EP3784688A2 (en) | 2018-04-26 | 2021-03-03 | Agenus Inc. | Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof |
CN108840932B (zh) * | 2018-04-28 | 2022-03-29 | 中国科学院微生物研究所 | 一种pd-1特异性抗体及其抗肿瘤应用 |
CN112368020B (zh) | 2018-05-07 | 2024-05-31 | 展马博联合股份有限公司 | 抗pd-1抗体和抗组织因子抗体-药物偶联物组合治疗癌症的方法 |
JP7535503B2 (ja) * | 2018-05-17 | 2024-08-16 | ナンジン リーズ バイオラブズ カンパニー リミテッド | Pd-1に結合する抗体及びその使用 |
WO2019232319A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cd73 |
US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
CN112839644A (zh) | 2018-07-18 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法 |
CN109160949B (zh) * | 2018-07-23 | 2021-05-14 | 中国医学科学院血液病医院(血液学研究所) | 一种鼠抗人pd-1单克隆抗体及应用 |
EP3826660A1 (en) | 2018-07-26 | 2021-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
CN112638944A (zh) | 2018-08-23 | 2021-04-09 | 西进公司 | 抗tigit抗体 |
EP3847154A1 (en) | 2018-09-03 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
CN112972675A (zh) * | 2018-09-07 | 2021-06-18 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在治疗肿瘤中的用途 |
WO2020061376A2 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs |
CN112839962A (zh) | 2018-10-09 | 2021-05-25 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗癌症的抗mertk抗体 |
SG11202102864XA (en) | 2018-10-19 | 2021-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Combination therapy for melanoma |
JP2022505647A (ja) | 2018-10-23 | 2022-01-14 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 腫瘍の処置方法 |
JP6988769B2 (ja) * | 2018-11-08 | 2022-01-05 | 株式会社デンソー | 開閉体制御装置及びモータ |
PE20211284A1 (es) | 2018-11-16 | 2021-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-nkg2a y usos de los mismos |
BR112021011224A2 (pt) | 2018-12-11 | 2021-08-24 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inibidores de alk5 |
EP3666905A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-17 | Sanofi | E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer |
CN111303283A (zh) * | 2018-12-12 | 2020-06-19 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗il-17a抗体及其应用 |
CN111423510B (zh) | 2019-01-10 | 2024-02-06 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 重组抗人pd-1抗体及其应用 |
MX2021008434A (es) | 2019-01-14 | 2021-09-23 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn. |
BR112021013965A2 (pt) | 2019-01-21 | 2021-09-21 | Sanofi | Rna terapêutico e anticorpos anti-pd1 para cânceres de tumor sólido em estágio avançado |
KR20210124993A (ko) * | 2019-02-03 | 2021-10-15 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 항-pd-1 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 약학적 용도 |
KR20210146348A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
KR20210146349A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
AU2020258480A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-mertk antibodies and their methods of use |
AU2020276500A1 (en) | 2019-05-10 | 2021-12-16 | Lyvgen Biopharma Holdings Limited | Humanized anti-CD137 antibodies and uses thereof |
KR20220016156A (ko) | 2019-05-30 | 2022-02-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 면역-종양학 요법에의 적합성을 위한 다종양 유전자 시그너쳐 |
EP3976832A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-04-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy |
WO2020243570A1 (en) | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
KR20220030956A (ko) | 2019-07-05 | 2022-03-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료 |
EP4001308A4 (en) | 2019-07-15 | 2023-08-23 | Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. | ANTI-TIGIT ANTIBODIES AND THEIR APPLICATION |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
US20220332825A1 (en) | 2019-08-08 | 2022-10-20 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Bispecific protein |
BR112022003740A2 (pt) | 2019-08-30 | 2022-05-31 | Agenus Inc | Anticorpos anti-cd96 e métodos de uso dos mesmos |
US20220348653A1 (en) | 2019-09-22 | 2022-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Quantitative Spatial Profiling for LAG-3 Antagonist Therapy |
MX2022003487A (es) | 2019-09-25 | 2022-04-25 | Bristol Myers Squibb Co | Biomarcador compuesto para terapia de cancer. |
JP2022550243A (ja) * | 2019-09-30 | 2022-12-01 | シチュアン ケルン-バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 抗pd-1抗体及びその使用 |
JP2022553821A (ja) | 2019-11-05 | 2022-12-26 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | M-タンパク質アッセイおよびその使用 |
WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
AU2020380384A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | LAG-3 antagonist therapy for melanoma |
KR20220101138A (ko) | 2019-11-13 | 2022-07-19 | 제넨테크, 인크. | 치료적 화합물 및 사용 방법 |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
CA3160307A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors |
AU2020407130A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of DGK inhibitors and checkpoint antagonists |
WO2021152548A1 (en) | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Benitah Salvador Aznar | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
AU2021212197A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-08-04 | BioNTech SE | Methods of inducing neoepitope-specific T cells with a PD-1 axis binding antagonist and an RNA vaccine |
EP4100426A1 (en) | 2020-02-06 | 2022-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Il-10 and uses thereof |
CN113244385A (zh) * | 2020-02-07 | 2021-08-13 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途 |
CN113248612A (zh) * | 2020-02-13 | 2021-08-13 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在治疗神经内分泌瘤中的用途 |
CN113244386A (zh) * | 2020-02-13 | 2021-08-13 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在治疗肿瘤中的用途 |
BR112022016720A2 (pt) | 2020-03-06 | 2022-11-16 | Ona Therapeutics S L | Anticorpos anti-cd36 e seu uso para tratamento de câncer |
WO2021180027A1 (zh) * | 2020-03-09 | 2021-09-16 | 和记黄埔医药(上海)有限公司 | 抗pd-1抗体和多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及其使用方法 |
MX2022011701A (es) | 2020-03-23 | 2022-10-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos anti-receptor de quimiocina 8 con motivo c-c (ccr8) para el tratamiento del cancer. |
EP4126824A1 (en) | 2020-03-31 | 2023-02-08 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Substituted pyrimidines and methods of use |
EP4165041A1 (en) | 2020-06-10 | 2023-04-19 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors |
EP4178611A1 (en) | 2020-07-07 | 2023-05-17 | BioNTech SE | Therapeutic rna for hpv-positive cancer |
TW202204418A (zh) * | 2020-07-16 | 2022-02-01 | 大陸商和鉑醫藥(上海)有限責任公司 | Pd-1抗原結合蛋白及其應用 |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2022042626A1 (zh) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体在治疗鼻咽癌中的用途 |
KR20230058442A (ko) | 2020-08-28 | 2023-05-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 간세포성 암종에 대한 lag-3 길항제 요법 |
WO2022042681A1 (en) * | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Shanghai Junshi Biosciences Co., Ltd. | Use of an anti-pd-1 antibody and a cytotoxic anticancer drug in treatment of non-small cell lung cancer |
CN116348599A (zh) * | 2020-08-31 | 2023-06-27 | 博奥信生物技术(南京)有限公司 | Pd-1结合抗体及其用途 |
WO2022047412A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and immunotherapy |
WO2022063314A1 (zh) * | 2020-09-28 | 2022-03-31 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 靶向PD-1或PD-L1和TGF-β的双功能蛋白及其医药用途 |
JP2023544410A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | タンパク質を濃縮するための方法 |
CN112159476B (zh) * | 2020-10-10 | 2022-08-02 | 中国药科大学 | 一种用于多发性骨髓瘤的双特异性抗体及其应用 |
AR123855A1 (es) | 2020-10-20 | 2023-01-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso |
JP2023548051A (ja) | 2020-10-23 | 2023-11-15 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 肺がんのためのlag-3アンタゴニスト療法 |
WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
KR20230098279A (ko) | 2020-10-28 | 2023-07-03 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Pdx 억제제 또는 독소루비신과 ahr 억제제의 조합 |
WO2022098648A2 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
KR20230100732A (ko) | 2020-11-04 | 2023-07-05 | 제넨테크, 인크. | 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여 |
JP7402381B2 (ja) | 2020-11-04 | 2023-12-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体による処置のための投与 |
EP4247849A2 (en) | 2020-11-17 | 2023-09-27 | Seagen Inc. | Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody |
MX2023006488A (es) | 2020-12-02 | 2023-06-20 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para el tratamiento neoadyuvante y adyuvante del carcinoma urotelial. |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
MX2023007650A (es) | 2020-12-28 | 2023-09-11 | Bristol Myers Squibb Co | Metodos de tratamiento de tumores. |
JP2024503265A (ja) | 2020-12-28 | 2024-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗体組成物およびその使用の方法 |
TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
JP2024514245A (ja) | 2021-03-29 | 2024-03-29 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | チェックポイント阻害剤療法とcar t細胞療法との組合せを用いた投薬および処置のための方法 |
CN113087796B (zh) * | 2021-04-02 | 2022-03-18 | 河南省肿瘤医院 | 一种抗pd-l1抗体及其应用 |
EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
CN115227812A (zh) * | 2021-04-22 | 2022-10-25 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体联合一线化疗治疗晚期nsclc的用途 |
CN117321078A (zh) | 2021-04-30 | 2023-12-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药 |
WO2022232503A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer |
CN115364208A (zh) * | 2021-05-17 | 2022-11-22 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 治疗完全切除黏膜黑色素瘤的患者的药物及方法 |
CN115364209A (zh) * | 2021-05-20 | 2022-11-22 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-1抗体联合化疗治疗食管癌的用途 |
WO2022251359A1 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use |
GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
KR20240028452A (ko) | 2021-07-02 | 2024-03-05 | 제넨테크, 인크. | 암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
AU2022312698A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-01-25 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
TW202320848A (zh) | 2021-07-28 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 治療癌症之方法及組成物 |
EP4377351A1 (en) | 2021-07-28 | 2024-06-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for treating cancer |
AR126614A1 (es) * | 2021-07-29 | 2023-10-25 | Shanghai Junshi Biosciences Co Ltd | Composición farmacéutica de anticuerpo anti-pd-1 y uso de la misma |
CN118488964A (zh) | 2021-07-30 | 2024-08-13 | Ona疗法有限公司 | 抗cd36抗体及其治疗癌症的用途 |
TW202321308A (zh) | 2021-09-30 | 2023-06-01 | 美商建南德克公司 | 使用抗tigit抗體、抗cd38抗體及pd—1軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法 |
WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
IL311771A (en) | 2021-10-06 | 2024-05-01 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against PD-L1 and CD137 in combination |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
IL309227A (en) | 2021-10-29 | 2024-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | LAG-3 antagonist therapy for hematological cancer |
WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
IL314050A (en) | 2022-01-26 | 2024-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Combined treatment method for hepatocellular carcinoma |
AU2023226078A1 (en) | 2022-02-25 | 2024-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for colorectal carcinoma. |
WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023196987A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
US20230326022A1 (en) | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023235847A1 (en) | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
TW202413433A (zh) | 2022-07-19 | 2024-04-01 | 美商建南德克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3雙特異性抗體進行治療之給藥 |
EP4310197A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-24 | Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda | Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
WO2024077166A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024116140A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Medimmune Limited | Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies |
WO2024115725A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | BioNTech SE | Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy |
WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
WO2024137589A2 (en) | 2022-12-20 | 2024-06-27 | Genentech, Inc. | Methods of treating pancreatic cancer with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
WO2024137776A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for lung cancer |
WO2024150177A1 (en) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | Advesya | Treatment methods for solid tumors |
US20240294651A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-09-05 | Kymab Limited | Antibodies |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2129018C1 (ru) * | 1993-12-24 | 1999-04-20 | Мерк Патент Гмбх | Иммуноконьюгат, способ получения иммуноконьюгата и фармацевтическая композиция |
WO2010029435A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
WO2010036959A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute | Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor |
WO2011110604A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
WO2011110621A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Biological products: humanised agonistic anti-pd-1 antibodies |
RU2010135087A (ru) * | 2005-05-09 | 2012-02-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Многоклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
US8168757B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
EP2535354A1 (en) * | 2007-06-18 | 2012-12-19 | MSD Oss B.V. | Antibodies to human programmed death receptor PD-1 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1359937A (zh) * | 2000-12-20 | 2002-07-24 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽——人细胞程序性死亡因子Mch11.11和编码这种多肽的多核苷酸 |
AU2003281200A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Tasuku Honjo | Immunopotentiating compositions |
CN101484806A (zh) * | 2006-05-17 | 2009-07-15 | 协乐民公司 | 一种对组织进行自动分析的方法 |
BRPI0711229A2 (pt) | 2006-05-31 | 2013-01-08 | Astellas Pharma Inc | anticorpo humanizado da osteopontina anti-humana, polinucleotÍdeo, vetor de expressço, cÉlula hospedeita, mÉtodo para produzir um anticorpo humanizado de osteopontina anti-humana, fÁrmaco terapÊutico, mÉtodo para prevenir ou tratar doenÇa autoimune e uso do anticorpo humanizado de oesteopontina anti-humana |
US9243052B2 (en) | 2007-08-17 | 2016-01-26 | Daniel Olive | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
CN102298053B (zh) * | 2011-05-20 | 2014-01-29 | 中山大学肿瘤防治中心 | 原发性肝细胞肝癌术后复发风险评估的组合抗体试剂盒 |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
-
2013
- 2013-06-26 CN CN201310258289.2A patent/CN104250302B/zh active Active
-
2014
- 2014-02-26 MY MYPI2015704733A patent/MY176822A/en unknown
- 2014-02-26 DK DK14818708.1T patent/DK3026062T3/da active
- 2014-02-26 EP EP14818708.1A patent/EP3026062B1/en active Active
- 2014-02-26 JP JP2016522196A patent/JP6681327B2/ja active Active
- 2014-02-26 HU HUE14818708A patent/HUE052487T2/hu unknown
- 2014-02-26 PT PT148187081T patent/PT3026062T/pt unknown
- 2014-02-26 PL PL14818708T patent/PL3026062T3/pl unknown
- 2014-02-26 US US14/392,360 patent/US10066013B2/en active Active
- 2014-02-26 EP EP20189272.6A patent/EP3845562A1/en active Pending
- 2014-02-26 BR BR112015031883-5A patent/BR112015031883A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-02-26 WO PCT/CN2014/072574 patent/WO2014206107A1/zh active Application Filing
- 2014-02-26 RU RU2016102176A patent/RU2663795C2/ru active
- 2014-02-26 ES ES14818708T patent/ES2822927T3/es active Active
- 2014-02-26 SI SI201431678T patent/SI3026062T1/sl unknown
-
2015
- 2015-12-18 PH PH12015502819A patent/PH12015502819A1/en unknown
-
2018
- 2018-07-25 US US16/045,363 patent/US10815302B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-16 US US17/022,719 patent/US20210009688A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-07 HR HRP20201600TT patent/HRP20201600T1/hr unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2129018C1 (ru) * | 1993-12-24 | 1999-04-20 | Мерк Патент Гмбх | Иммуноконьюгат, способ получения иммуноконьюгата и фармацевтическая композиция |
RU2010135087A (ru) * | 2005-05-09 | 2012-02-27 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Многоклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
EP2535354A1 (en) * | 2007-06-18 | 2012-12-19 | MSD Oss B.V. | Antibodies to human programmed death receptor PD-1 |
US8168757B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
WO2010029435A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Isis Innovation Limited | Pd-1 specific antibodies and uses thereof |
WO2010036959A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute | Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor |
WO2011110604A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Pd-1 antibody |
WO2011110621A1 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Ucb Pharma, S.A. | Biological products: humanised agonistic anti-pd-1 antibodies |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2807484C2 (ru) * | 2019-02-03 | 2023-11-15 | Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. | Антитело к pd-1, его антигенсвязывающий фрагмент и его фармацевтическое применение |
RU2825845C2 (ru) * | 2019-04-17 | 2024-09-02 | Шанхай Цзюньши Биосайенсиз Ко., Лтд. | Применение антитела против pd-1 в изготовлении лекарственного средства для лечения солидных опухолей |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3026062A1 (en) | 2016-06-01 |
US20190023782A1 (en) | 2019-01-24 |
BR112015031883A2 (pt) | 2018-02-14 |
US10815302B2 (en) | 2020-10-27 |
JP2016523265A (ja) | 2016-08-08 |
WO2014206107A1 (zh) | 2014-12-31 |
PT3026062T (pt) | 2020-10-13 |
US10066013B2 (en) | 2018-09-04 |
CN104250302A (zh) | 2014-12-31 |
RU2016102176A (ru) | 2017-07-31 |
EP3026062A4 (en) | 2017-08-16 |
PL3026062T3 (pl) | 2021-01-11 |
PH12015502819A1 (en) | 2016-03-21 |
HRP20201600T1 (hr) | 2021-03-05 |
EP3845562A1 (en) | 2021-07-07 |
EP3026062B1 (en) | 2020-08-05 |
US20210009688A1 (en) | 2021-01-14 |
US20160272708A1 (en) | 2016-09-22 |
MY176822A (en) | 2020-08-24 |
HUE052487T2 (hu) | 2021-05-28 |
ES2822927T3 (es) | 2021-05-05 |
SI3026062T1 (sl) | 2020-12-31 |
CN104250302B (zh) | 2017-11-14 |
DK3026062T3 (da) | 2020-10-12 |
JP6681327B2 (ja) | 2020-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2663795C2 (ru) | Антитело к pd-1 и его применение | |
KR102503084B1 (ko) | 항-ctla4 및 항-pd-1 이작용성 항체, 이의 약제학적 조성물 및 이의 용도 | |
US20190276533A1 (en) | Anti-tim-3 antibodies and use thereof | |
US20210388105A1 (en) | Novel anti-cd39 antibodies | |
ES2854708T3 (es) | Anticuerpos dirigidos contra la cadena alfa del receptor de IL7: su uso para la preparación de fármacos candidatos | |
CN106986939B (zh) | 抗pd-1和tem-8双特异性抗体及其应用 | |
CN113853388B (zh) | 抗-egfrviii抗体及其抗原结合片段 | |
CN108456251A (zh) | 抗pd-l1抗体及其应用 | |
RU2756012C2 (ru) | Антитело против PCSK9 и его применение | |
CA3120793A1 (en) | Anti-cd40 antibody, antigen binding fragment and pharmaceutical use thereof | |
CN111511760A (zh) | 对btn2具有特异性的抗体及其用途 | |
CA3148735A1 (en) | Anti-hk2 chimeric antigen receptor (car) | |
JP2024514246A (ja) | Cldn18.2抗原結合タンパク質およびその使用 | |
CN114106182B (zh) | 抗tigit的抗体及其用途 | |
CA3135044A1 (en) | Antigen-binding agents that specifically bind epidermal growth factor receptor variant iii | |
CN108948201A (zh) | 抗人csf-1r单克隆抗体及应用 | |
CN110194798A (zh) | 抗pd-l1单克隆抗体、片段及其医药用途 | |
CN114685657B (zh) | 一种功能增强型抗体阻断剂的开发及其应用 | |
CN109053888B (zh) | 一种抗人csf-1r单克隆抗体及其用途 | |
EP2746292A1 (en) | Anti-IL21 antibodies for use in the treatment of nephropathies | |
CN116854820B (zh) | Pd-1非阻断性清除抗体及其用途 | |
CN115785269B (zh) | 抗pd-l1的抗体及其应用 | |
US20240067742A1 (en) | Enhanced anti-hvem antibodies and use thereof | |
WO2023173393A1 (zh) | 结合b7-h3的抗体及其用途 | |
CN116199777A (zh) | 抗hNKG2D抗体及其应用 |