RU2140926C1 - 17β-N-(2,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛКАРБАМОИЛ-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ - Google Patents

17β-N-(2,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛКАРБАМОИЛ-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2140926C1
RU2140926C1 RU96108410A RU96108410A RU2140926C1 RU 2140926 C1 RU2140926 C1 RU 2140926C1 RU 96108410 A RU96108410 A RU 96108410A RU 96108410 A RU96108410 A RU 96108410A RU 2140926 C1 RU2140926 C1 RU 2140926C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
bis
trifluoromethyl
androst
Prior art date
Application number
RU96108410A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96108410A (ru
Inventor
Кеннет Уильям Бэчелор
Стивен Вернон Фрай
Original Assignee
Глаксо Веллкам Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22407744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2140926(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Веллкам Инк. filed Critical Глаксо Веллкам Инк.
Publication of RU96108410A publication Critical patent/RU96108410A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2140926C1 publication Critical patent/RU2140926C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описывается новое соединение формулы I: 17β-N-(2,5-бис(трифторметил)фенилкарбамоил-4-аза-5α-андрост-1-ен-3-он как необычайно сильный и избирательный двойственный ингибитор человеческой 5α-редуктазы типа 1 и 2. Описывается также способ его получения, фармацевтический состав на основе указанного соединения и способ лечения. 5 с. и 2 з.п.ф-лы. 1 табл.

Description

Предметом настоящего изобретения является конкретное производное 17 β -анилид-4-аза- 5α -андрост-1-ен-3-она как необычайно сильный и избирательный двойственный ингибитор человеческой 5 α -редуктазы типа 1 и 2.
Андрогены ответственны за многие физиологические функции как у мужчин, так и у женщин. Действие андрогена опосредовано специфическими внутриклеточными гормональными рецепторами, экспрессируемыми в чувствительных к андрогену клетках. Тестостерон, основной циркулирующий андроген, секретируется клетками Leydig в тестах при стимуляции продуцируемого гипофизом лютенизирующего гормона (ЛГ). Однако для действия андрогена в некоторых тканях-мишенях, таких как предстательная железа и кожа, необходимо восстановление 4,5 двойной связи тестостерона с образованием дигидротестостерона (ДГТ). Стероид-5 α -редуктазы в тканях-мишенях катализирует превращение тестостерона в ДГТ по НАДФ-зависимому пути, как показано на Схеме А.
Figure 00000003

Способность ДГТ действовать в качестве агониста в таких тканях-мишенях было ярко освещено исследованиями дефицитных по стероид-5 α -редуктазе индивидов, у которых имеется рудиментарная предстательная железа и которые не страдают от юношеских угрей или мужского облысения [1]. Таким образом, ожидается, что ингибирование превращения тестостерона в ДГТ в таких тканях-мишенях будет полезным при лечении различных андрогензависимых заболеваний, например доброкачественной гиперплазии предстательной железы, рака предстательной железы, угрей, мужского облысения и гирсутизма.
Кроме того, недавно было установлено, что у людей существуют два изозима 5 α -редуктазы, которые различаются по их тканевой локализации, сродству к тестостерону, профилю pH и чувствительности к ингибиторам [2,3]. Индивиды, дефицитные по стероид5 α -редуктазе, изучавшиеся Imperato-McGinley, являются дефицитными по ферменту 5 α-редуктазе типа 2 [4,5], который является доминирующим изозимом, локализованным в предстательной железе, в то время как изозим типа 1 доминирует в коже. Относительное количество изозимоспецифических и двойственных ингибиторов обоих изозимов 5 α -редуктазы зависит от типа излечиваемого заболевания (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, рак предстательной железы, угри, мужское облысение или гирсутизм), а также от стадии заболевания (профилактика в сравнении с лечением) и возможных побочных эффектов у отобранных пациентов (например лечение юношеских угрей у половозрелых мужчин).
В силу их значительного терапевтического потенциала, ингибиторы тестостерон-5 α -редуктазы [именуемые ниже как "ингибиторы 5α -редуктазы"] являлись объектом активных исследований во всем мире. Например [6-13]. Двумя наиболее многообещающими ингибиторами 5α -редуктазы являются МК-906 (Merck), известный под общим названием финастерид и выпускаемый под торговой маркой Проскар и SKF-105657 (Smithkilne Beecham), представленные на Схеме Б.
Figure 00000004

Сильное ингибирование 3 β гидрокси- Δ5 - стероид-дегидрогеназа/3-кето- Δ5 -стероид-изомеразы клеток бычьих надпочечников и свиной гранулемы (ЗБГСД) 4-азастероидным производным, 4-МА, представленным на Схеме В, и отсутствие ингибирования лекарственным фенастеридом [14,15] совместно с существенным значением ЗБГСД в стероидном биосинтезе [16] подтверждают тот факт, что оптимальные ингибиторы 5 α -редуктазы типа 1 и 2 также должны быть селективными в отношении ЗБГСД надпочечников человека.
Figure 00000005

Значение селективности у ингибиторов 5 α -редуктазы особенно подчеркивается сообщениями о гепатотоксичности у определенных 4- азастероидов, таких как 4-МА [17,18].
Одним из аспектов настоящего изобретения является соединение формулы (1),
Figure 00000006

известное также как 17 β -N-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4- аза-5 α -андрост-1-ен-3-он и его фармацевтические приемлемые сольваты.
Другими аспектами изобретения являются:
1. Способ ингибирования тестостерон-5 α -редуктаз, включающий взаимодействие тестостерон-5 α -редуктаз с соединением формулы (1).
2. Способ лечения чувствительного к андрогену или опосредованного им заболевания, включающий введение эффективного количества соединения формулы (1) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
3. Фармацевтичесие препараты, содержащие соединение формулы (1) в качестве активного ингредиента.
4. Способ лечения чувствительного к андрогену или опосредованного им заболевания, включающий введение эффективного количества соединения формулы (1) пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в сочетании с таким антиандрогеном, как флутамид.
5. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, включающий введение эффективного количества соединения формулы (1) пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в сочетании с альфа 1 андренергическим рецепторным блокатором (например теразоцином).
6. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, включающий введение эффективного количества соединения формулы (1) пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в сочетании с антиэстрогеном.
Специалистам в области органической химии известно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они взаимодействуют или из которых они выпадают в осадок либо кристаллизуются. Такие комплексы известны как "сольваты". Например комплекс с водой известен как "гидрат". Сольваты соединения (1) находятся в рамках изобретения.
Специалистам в области органической химии следует иметь в виду, что многие органические соединения могут существовать в более чем одной кристаллической форме. Например, кристаллическая форма может изменяться от сольвата к сольвату. Поэтому все кристаллические формы соединений формулы (I) или все их фармацевтически приемлемые сольваты находятся в рамках настоящего изобретения.
Получение соединений
Соединение по настоящему изобретению может быть получено способами [11, 12] , включенными по сноске. Например, соединение формулы (1) может быть получено способом, представленным на Схеме I и II.
Figure 00000007

На Схеме I соединение формулы (V) дегидрогенизируют с образованием соединения формулы (1) путем обработки дегидрогенизирующей системой, например 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (ДДХ) и бис(триметил-силил)трифторацетамидом в сухом диоксане при комнатной температуре в течение 2-5 часов с последующим прогреванием при дефлегмации в течение 10-20 часов [19].
Соединение формулы (V) может быть получено согласно Схеме 1А
Figure 00000008

На стадии I Схемы IA 3-оксо-4-андростен-17 β карбоновую кислоту (II) превращают в соответствующий амид формулы (III). Это может быть осуществлено путем активации кислоты и реакции с анилином формулы (IIа). В частности, реакция может представлять собой превращение соединения формулы (II) в соответствующий галогенангидрид посредством обработки галогенизирующим агентом, таким как тионилхлорид, в апротонном растворителе, например толуоле, метиленхлориде или тетрагидрофуране, при температуре от - 5oC до 10oC в присутствии основания, например пиридина.
Промежуточный галогенангидрид, например хлорангидрид, может быть подвергнут взаимодействию с замещенным анилином формулы (IIа) при температуре от 25oC до 70oC в таком апротонном растворителе, как тетрагидрофуран, с образованием амида формулы (III). Соединение формулы (IIa) является коммерчески доступным препаратом (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl 53201).
На Стадии 2 соединение формулы (III) превращают посредством окисления, например посредством обработки водным перманганатом калия и периодатом калия в щелочных условиях при дефлегмации в t-бутаноле, в производное 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан-3-оевой кислоты формулы (IV).
На Стадии 3 соединение формулы (IV) превращают в 4-аза-5 α -андростан-3-он формулы (V) посредством обработки аммонием при дефлегмации в этиленгликоле с последующей гидрогенизацией промежуточного 4-аза-андрост-5-ен-3-она в уксусной кислоте при температуре от 60oC до 70oC и давлении водорода, равном 40-60 пси, в присутствии оксида платины в качестве катализатора.
Figure 00000009

По схеме же II соединение формулы (I) может быть получено из 3-оксо-4-аза-5 α -андрост-1-ен-17 β -карбоновой кислоты формулы (VI) [20] способом по Схеме IА, стадия 1.
Специалисту следует учитывать, что на более ранней стадии получения соединения формулы (I) или его сольвата может оказаться необходимым и/или желательным защитить одну или более чувствительных групп в молекуле для предотвращения нежелательных побочных реакций.
Защитные группы, применяемые при получении соединения формулы (I), могут быть использованы обычным способом [21,22].
Удаление любой имеющейся защитной группы может быть осуществлено обычными способами. Арилалкильная группа, например бензил, может быть отщеплена путем гидролиза в присутствии катализатора, например палладия или древесного угля; ацильная группа, например N- бензилоксикарбонил, может быть удалена посредством гидролиза, например с бромоводородом в уксусной кислоте, или путем восстановления, например каталитической гидрогенизации.
Следует иметь в виду, что в любом из описанных выше способов может оказаться желательным или даже необходимым защитить любые чувствительные группы в молекуле, как уже отмечалось ранее. Поэтому реакционная стадия, включающая удаление защитных групп из защищенного производного общей формулы (I) или его соли, может быть осуществлена в результате реализации любого из следующих существующих способов:
(I) удаление любых защитных групп; и
(II) превращение соединения формулы (I) или его сольвата в его фармацевтически приемлемый сольват.
Будучи используемыми в качестве последней основной стадии в последовательности получения, основные методы, описанные выше для получения соединений по изобретению, могут также быть применены и для введения желательных групп на промежуточной стадии при получении искомого соединения. Поэтому следует иметь в виду, что в таких многостадийных процессах последовательность реакций следует выбирать таким образом, чтобы реакционные условия не оказывали воздействия на те группы, присутствующие в молекуле, наличие которых желательно в конечном продукте.
Соединение формулы (I) и промежуточные соединения (II) - (VI), представленные на Схемах 1 и II, могут быть очищены обычными способами, известными из уровня техники, например хроматографией или кристаллизацией.
In vitrо анализы
Стероид-5 α -редуктаза
Ферментативные активности можно определять, используя микросомы, полученные из: 1) ткани предстательной железы пациетов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДПГ); 2) SF9 клеток, инфицированных рекомбинантным бакуловирусом, который экспрессирует человеческую 5 α -редуктазу типа 2. Микросомы получали путем гомогенизации ткани или клеток с последующим дифференциальным центрифугированием гомогената. Микросомные экстракты инкубировали с различными концентрациями [1,2,6,7-3H]-тестостерона, 1 мМ НАДФ и различными количествами соединений формулы 1, то есть тестируемым соединением, в буфере, содержавшем НАДФ-регенерирующую систему, способную поддерживать концентрацию НАДФ в течение периода времени в пределах интервала, равного 0,5-240 минутам. В качестве контрольного исследования проводили соответствующие инкубации при отсутствии тест-соединения. Для измерений ИК50 для клона 1 все компоненты, задействованные в анализе, за исключением тестостерона, подвергали предварительной инкубации в течение 10 минут при pH 7,0, а после добавления 100 нМ тестостерона пробы выдерживали в течение 10-120 минут для прохождения анализа. Для измерения ИК50 для клона 2 все компоненты, задействованные в анализе, за исключением тестостерона, подвергали предварительной инкубации в течение 20 минут при pH 6,0, а после добавления 8 нМ тестостерона пробы выдерживали в течение 20-40 минут для прохождения анализа. Процент превращения тестостерона в ДГТ в присутствии тест-соединений по сравнению с соответствующим превращением в контрольном исследовании устанавливали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) с радиохимическим обнаружением. Результаты этих анализа, выраженные в виде ИК50, представлены в Таблице 1.
3 β -гидрокси- Δ5 -стероид-дегидрогеназа/3-кето- Δ5 -стероид- изомераза
Ферментативные активности измеряют, используя микросомы, полученные из тканей человеческих надпочечников. Микросомы получали посредством гомогенизации этой ткани с последующим дифференциальным центрифугированием гомогената. Микросомные экстракты инкубировали с различными концентрациями дигидроэпиандростерона (ДГЭА), 1мМ НАД+ и переменными количествами соединения формулы (I), то есть тест-соединения, в буфере с рН 7,5 в течение периода времени в интервале от 1 до 60 минут. В качестве контрольного исследования проводили соответствующие инкубации при отсутствии тест-соединения. Процент превращения ДГЭА в андростендион в присутствии тест-соединений по сравнению с соответствующим превращением в контрольном исследовании устанавливали с помощью ЖХВР с радиохимическим обнаружением. Результаты этих анализов, выраженные в виде Ki, представлены в Таблице 1.
In vivo определение ингибиторов стероид-5 α -редуктазы
In vivo активность ингибиторов стероид-5 α -редуктазы может быть определена в хронической крысиной модели [23]. В хронической модели используют кастрированных самцов крыс, которым ежедневно подкожно вводят тестостерон (20 мкг/крысу) и тест- соединение (0,01-10 мг/кг) или носитель перорально в течение 7 дней. Затем животных умерщвляют и взвешивают их предстательные железы. Понижение величины веса простимулированных тестостероном предстательных желез демонстрировало активность тест-соединения. Известные ингибиторы стероид-5 α редуктазы тестировали параллельно для того, чтобы подтвердить согласованность метода анализа.
Практическое применение
Ингибитор стероид-5 α -редуктазы по настоящему изобретению перспективен для лечения андрогеночувствительных заболевании, например доброкачественных и злокачественных заболеваний предстательной железы, особенно доброкачественной гиперплазии предстательной железы, способом, сходным со способами, разработанными для других ингибиторов 5 α -редуктазы, таких как финастерид и SKF105657. Однако соединение по настоящему изобретению имеет неожиданно продолжительный период полураспада и эффективность по сравнению с финастеридом и SKF105657. Данные о корреляции in vitro, in vivo на крысах и клинические результаты на людях в отношении ингибитора 5 α -редуктазы приводят [20,23,24].
Соединение по данному изобретению перспективно для лечения простатитов, рака предстательной железы, опосредованных андрогеном заболеваний кожи, например угрей, гирсутизма и мужского облысения. Другие гормональнозависимые заболевания, в частности поликистоз яичников, также могут излечиваться с помощью этого соединения.
Количество соединения формулы (I), необходимое для того, чтобы оно было эффективно в качестве ингибитора 5 α - редуктазы, будет конечно варьировать в зависимости от конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, и оно в конечном счете должно определяться по усмотрению практикующего медика или ветеринара. Факторы, которые должны при этом учитываться, включают состояние, подлежащее излечению, способ введения, природу препарата, вес тела млекопитающего и площадь поверхности, возраст и общее состояние млекопитающего. Однако для пациентов - людей пригодная доза ингибитора 5 α -редуктазы находится в интервале от приблизительно 0,001 до приблизительно 2 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в интервале от приблизительно 0,005 до приблизительно 1 мг/кг в день.
Общая дневная доза может быть введена в виде разовой дозы, множественных доз, например от двух до шести раз в день, либо путем внутривенного вливания определенной продолжительности. Дозировки выше или ниже указанного выше интервала находятся в рамках настоящего изобретения и могут быть введены отдельному пациенту в случае, если это желательно или необходимо. Например, для млекопитающего весом 75 кг интервал доз должен составлять от приблизительно 0,4 мг до приблизительно 75 мг в день, типичная доза должна составлять приблизительно 10 мг в день. Из-за продолжительного периода полураспада соединения по настоящему изобретению для многих пациентов лечение может требоваться только через день или даже каждый третий день. Если показаны дискретные множественные дозы, то лечение может обычно заключаться во введении 2,5 мг соединения формулы (I) четырежды в день.
Препараты
Препараты по настоящему изобретению для медицинского применения содержат активное соединение, например соединение формулы (I), совместно с приемлемым носителем и возможно другими терапевтически активными ингредиентами. Носитель должен быть фармацевтически приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не должен быть вредным для его реципиента.
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) совместно с его фармацевтически приемлемым носителем.
Препараты включают препараты, пригодные для перорального, локального, ректального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное или внутривенное) введение. Предпочтительными являются препараты, пригодные для перорального или парентерального введения.
Допустимо применение препаратов в виде унифицированной дозировочной формы, которая может быть изготовлена любым из известных в фармации способов. Все способы включают стадию ассоциирования активного соединения с носителем, который содержит один или более совместимых ингредиентов. В общем препараты изготовляют путем единообразного и однородного ассоциирования активного соединения с жидким носителем или тщательно измельченным твердым носителем, а затем, если необходимо, формования продукта в виде желаемой унифицированной дозировочной формы.
Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть изготовлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного соединения, таких как порошок или гранулы, или суспензия либо раствор в водном растворе или неводном растворе, например сироп, эликсир, эмульсия или доза жидкого лекарства.
Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования, возможно с одним или более приемлемых ингредиентов. Спрессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в соответствующей установке активного соединения в свободно- текучей форме, например порошка или гранул, возможно смешанной с приемлемыми ингредиентами, например связующим веществом, смазками, инертными разбавителями, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующей установке смеси порошкообразного активного соединения с любым приемлемым носителем.
Сироп или суспензия могут быть изготовлены путем добавления активного соединения к концентрированному водному раствору сахара, например сахарозы, к которому также могут быть добавлены любые приемлемые ингредиенты. Такие приемлемые ингредиент(ы) могут включать корригент, агент для замедления кристаллизации сахара или агент для увеличения растворимости любого другого ингредиента, в частности спирта, содержащего несколько атомов водорода, например глицерола или сорбитола.
Препараты для ректального введения могут быть изготовлены в виде суппозиториев с приемлемым носителем, например маслом какао или Witepsol S55 (торговая марка Dynamite Nobel Chemical, Germany) в качестве основы суппозитория.
Препараты, пригодные для парентерального введения, обычно содержат стерильный водный раствор активного соединения, являющийся предпочтительно изотоническим с кровью реципиента. Такие препараты могут как правило содержать дистиллированную воду, 5%-ную декстрозу в дистиллированной воде или рассоле и соединение формулы (I), которое имеет приемлемую растворимость в этих растворителях. Используемые на практике препараты содержат также концентрированные растворы или твердые вещества, содержащие соединение формулы (I), которое при растворении в соответствующем растворителе образует раствор, пригодный для вышеописанного парентерального введения.
Локальные препараты включают мази, кремы, гели и лосьоны, которые могут быть изготовлены соответствующими способами, известными в фармации. В дополнение к основе из мази, крема, геля или лосьона и активному ингредиенту такие локальные препараты могут содержать также консерванты, отдушки и дополнительные активные фармацевтические агенты.
В дополнение к вышеперечисленным ингредиентам препараты по данному изобретению могут включать также один или более дополнительных приемлемых ингредиентов, применяемых в выпускаемых фармацевтических препаратах, например разбавители, буферы, корригенты, связывающие вещества, поверхностно-активные агенты, уплотнители, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры иллюстрируют аспекты этого изобретения, но не рассматриваются как ограничения. Символы и договоренности, используемые в этих примерах, согласуются с символами и договоренностями, которые используются в современной химической литературе, например [25].
Пример 1
17 β -N-(2,5-бис(трифторметил)фенилкарбамоил-4-аза-5 α - андрост-1-ен-33он
(Синтез по схеме 1)
А. 17 β -N-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил- андрост-4-ен-3-он
К раствору 3-оксо-4-андростен-17 β -карбоновой кислоты [18]
(17,2 г, 54,4 ммоль), сухого ТГФ (180 мЛ) и сухого пиридина (7 мл) при 2oC добавляют тионилхлорид (5,1 мЛ, 70,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 2oC в течение 20 минут, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем реакционную смесь фильтруют, а твердую фазу промывают толуолом. Фильтрат концентрируют под вакуумом до масла, которое разводят сухим ТГФ (150 мл) и сухим пиридином (7 мЛ). К полученному темному раствору добавляют 2,5-бис-(трифторметил)анилина (9,4 мЛ, 59,8 ммоль), а реакционную смесь подвергают дефлегмации в течение 5 часов, разбавляют метиленхлоридом, экстрагируют последовательно 1 N HCl и рассолом, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют и наносят на колонку с 500 г силикагеля, колонку элюируют 15-30% градиентом этилацетат-гексан, получая после концентрирования 17 β -N-(2,5- бис(трифторметил)фенилкарбамоил-андрост-4-ен-3-она в виде не совсем белой пены; выход: 18,3 г (64%).
Б. 17 β -N-(2, 5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-5- оксо-А-нор-3, 5-секоандростан-3-оевая кислота
К кипящему в колбе с обратным холодильником раствору 17 β - N-(2, 5-бис (трифторметил)фенилкарбамоил-андрост-4-ен-3-ону (18, 3 г, 34,9 ммоль), полученному согласно пункту А, добавляют t-бутанол (275 мЛ), карбонат натрия (6,3 г, 50,8 ммоль) и воду (36 мЛ), спустя 45 минут, 75oC-ный раствор перманганата калия (0,38 г, 2,4 ммоль), периодата натрия (52,2 г, 245 ммоль) и воды (311 мЛ). После дополнительной дефлегмации в течение 15 минут гетерогенную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют броунмиллерит (50 г). Реакционную смесь фильтруют через слой броунмиллерита (50 г), твердую фазу промывают водой, а фильтрат концентрируют под вакуумом, удаляя t-бутанол (прибл. 175 мл). Полученный водный раствор подкисляют до рН 2 добавлением 36%- ной HCl и четыре раза экстрагируют хлороформом. Хлороформные слои объединяют и промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с образованием 17 β -N-(2, 5- бис(трифторметил))фенилкарбамоил-5-оксо-А-нор-3, 5-cекоандростан- 3-оевой кислоты в виде не совсем белого вещества; выход: 20,5 г (100% сырого). Этот продукт прямо передают на стадию В.
В. 17 β -N-(2, 5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4-аза- андрост-5-ен-3-он
К суспензии 17 β -N-(2,5- бис(трифторметил))фенилкарбамоил- 5-оксо-А-нор-3,5-секоандростан- 3-оевой кислоты (20,5 г, 34,8 ммоль), полученной на стадии Б, в сухом этиленгликоле (100 мЛ) при комнатной температуре добавляют в течение 5-минутного периода времени аммоний (прибл. 8 мЛ, 0,32 моль). Полученный раствор нагревают до 180oC в течение 45 минут, а через 12 минут - до 180oC, реакционную смесь охлаждают до 70oC и в течение периода времени, равного 5 мин, добавляют воду (116 мЛ). Полученную суспензию охлаждают до 7oC и перемешивают в течение 10 минут, а затем фильтруют под вакуумом. Твердую фазу промывают водой (60 мЛ), а затем растворяют в хлороформе и промывают водой, рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в хлороформе и наносят на колонку со 110 г силикагеля, колонку элюируют 2-5%-ным градиентом изопропанол-хлороформ, получая в результате 17 β -N-(2,5-бис(трифторметил))фенил-карбамоил-4-аза-андрост-5-ен-3-он в виде не совсем белого вещества; выход: 16,5 г (90%).
Г. 17 β -N-(2,5-6ис(трифторметил))фенилкарбамоил-4-аза- 5 α -андроcтан-3-он
К раствору 17 β -N-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил- 4-аза-андрост-5-ен-3-она (8,9 г, 16,7 ммоль) в уксусной кислоте (120 мЛ) добавляют оксид платины (0,9 г). Полученную смесь насыщают до 50 пси водородом и прогревают при 60-70oC в течение 6 часов. После замещения водородной атмосферы азотом реакционную смесь фильтруют через броунмиллерит, слой броунмиллерита промывают уксусной кислотой (30 мЛ), хлороформом (60 мЛ) и толуолом (200 мЛ). Фильтрат концентрируют в вакууме до масла, добавляют толуол (200 мЛ), а раствор концентрируют до пены в вакууме. Пену кристаллизуют из смеси этилацетат-гептан с получением, после сушки в вакууме при 85oC в течение 1 часа, 17 β -N-(2,5- бис(трифторметил)фенилкарбамоил-4-аза-5 α -андростан-3-она; выход: 4,78 г, (54%); т. пл. 245-247oC. Аналит. расчетный состав для
C27H32F6N2O2: С, 61,12; H, 6,08; N, 5,28. Обнаружено: С, 61,13; H, 6,12; N, 5,21.
Д. 17 β -N-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4- аза-5 α -андростан-1-ен-3-он
К суспензии 17 β N-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил- -4-аза-5 α -андростан-3-она (7,24 r, 13,7 ммоль) и 2,3-дихлор- 5,6-дициано-1,4-бензохинона (3,41 г, 15 ммоль) в сухом диоксане (168 мЛ) при комнатной температуре добавляют бис(триметилсилил) трифторацетамид (14,5 мЛ, 54,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 часов реакционную смесь подвергают дефлегмации в течение 18 часов. Полученный темный раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом до темного масла. К маслу добавляют метиленхлорид (100 мЛ) и 1%-ный раствор бисульфита натрия (40 мЛ), двухфазную смесь быстро перемешивают в течение 15 минут и фильтруют. Два профильтрованных слоя разделяют, слой метиленхлорида промывают последовательно 2N HCl и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до коричневого масла. Масло разводят толуолом и наносят на колонку с 300 г силикагеля, элюируют градиентом от 12:3:1 до 9:3:1 толуол: ацетон:этилацетат с получением 17 β -N-(2, 5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4-аза- 5 α -андрост -1-ен-3-она в виде пены; выход: 3,38 r (47%). Этот продукт кристаллизуют из смеси этилацетат-гептан (1:1) с образованием белого вещества; т. пл. 244-245oC.
13C ЯМР (100 МГц, CHCl3) δ 171.31, 166.77, 151.04, 136.35 (q, J = 1.4 Гц), 135.01 (q, J = 33.1 Гц), 126.73 (q, J = 5.4 Гц), 123.44 (q, J = 273.5 Гц), 123.03 (q, J = 273.2 Гц), 122.84, 121.58 (qq, J = 30.4, 1.0 Гц), 120.37 (q, J = 3.6 Гц), 120.29 (q, J = 3.9 Гц), 59.58, 58.33, 55.69, 47.46, 44.78, 39.30, 37.81, 35.29, 29.34, 25.70, 24.17, 23.59, 21.15, 13.40, 11.91.
Аналит. расчетн. состав для C27H30F6N2O2: С, 61.36; H, 5.72; N, 5.30. Обнаружено: С, 61.36; H, 5.73; N, 5.23.
Пример 2
17 β -N-(2.5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4- аза-5 α андрост-1-ен-3-он
(Синтез по схеме II)
Суспензию 3-оксо-4-аза-5 α -андрост-1-ен- 17 β карбоновой кислоты (300 г, 0,95 моль) в 9 Л толуола перемешивают механически и прогревают при дефлегмации до тех пор, пока 1 Л толуола не удаляется посредством дистилляции. Смесь охлаждают до - 2 ± 2oC и разбавляют толуолом (1 Л), диметилформамидом (10 мл) и пиридином (191 мл, 2,37 моль). К перемешиваемой суспензии добавляют тионилхлорид (135 г, 1,14 моль) при поддержании температуры ниже 0oC. После перемешивания при 0-20oC в течение 2-х часов добавляют 2,5-бис(трифторметил)-анилин (238 г, 1,04 моль) и диметиламинопиридин (2,0 г, 0,016 моль), смесь прогревают при 100oC в течение 15-16 часов. После охлаждения до 20oC раствор в толуоле промывают 1 N гидроксидом натрия (2 х 1 Л), рассолом (1 Л), сушат над сульфатом магния и фильтруют. После промывания твердых фаз толуолом (100 мл) раствор концентрируют при 40-50oC (50-100 мм) до объема приблизительно 2 Л и добавляют ацетонитрил. Смесь снова концентрируют, как и ранее до тех пор, пока не произойдет кристаллизация. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15-16 часов, охлаждают до 0-10oC, продукт собирают фильтрованием, получая в результате 17 β -N-(2,5-бис(трифторметил)фенил)-карбамоил-4-аза-5 α - андрост-1-ен-3-она в виде белого кристаллического вещества, выход: 243 г (48%); т.пл. 245-245,5oC, которое идентично веществу, получаемому посредством процесса из примера 1.
Пример 3
Фармацевтические препараты "Активным соединением" является соединение формулы (I)
(А) Трансдермальная система - для 1000 фрагментов
Ингредиенты - Количество
Активное соединение - 40 г
Силиконовая жидкость - 450 г
Коллоидный диоксид кремния - 25 г
Смешивают вместе силиконовую жидкость и активное соединение, а для увеличения вязкости добавляют диоксид кремния. Затем материал дозируют в полимерный слоистый пластик, запаиваемый затем посредством нагревания, состоящий из следующих компонентов: полиэфирной высвобождающей обертки, кожного контактного адгезива, состоящего из силиконовых и акрильных полимеров, контрольной мембраны, являющейся полиолефином (например полиэтиленом, поливинилацетатом или полиуретаном), и непроницаемой основной мембраны, изготовленной из полиэфирного мультиламината. Полученную слоистую пленку затем разрезают на фрагменты площадью 10 см2.
(Б) Пероральная таблетка - для 1000 таблеток
Ингредиенты - Количество
Активное соединение - 20 г
Крахмал - 20 г
Стеарат магния - 1 г
Активное соединение и крахмал гранулируют с водой и сушат. К высушенным гранулам добавляют стеарат магния, а смесь тщательно перемешивали. Перемешанную смесь формовали в таблетки
(В) Суппозиторий - для 1000 суппозиториев
Ингредиенты - Количество
Активное соединение - 25 г
Салицилат теобромина натрия - 250 г
Витепсол S55 - 1725 г
Неактивные ингредиенты смешивают и расплавляют. Затем в расплавленной смеси распределяют активное соединение, разливают в формы и оставляют для остывания.
(Г) Инъекция - для 1000 ампул
Ингредиенты - Количество
Активное соединение - 5 г
Забуферивающие агенты - q.s.
Пропиленгликоль - 400 мг
Вода для инъекций - 600 мЛ
Активное соединение и забуферивающие агенты растворяют в пропиленгликоле при температуре приблизительно 50oC. Затем при перемешивании добавляют воду для инъекций, полученный раствор фильтруют, заполняют им ампулы, запаивают и стерилизуют автоклавированием.
(Д) Капсула - для 1000 капсул
Ингредиенты - Количество
Активное соединение - 20 г
Лактоза - 450 г
Стеарат магния - 5 г
Хорошо измельченное активное соединение смешивают с лактозой и стеаратом и запаковывают в желатиновые капсулы.
Пример 4
17 β -N-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-андрост-4-ен-3- он, полученный в результате реализации стадии (А) Примера 1, подвергают взаимодействию с ацетангидридом с получением 17 β N- ацетил-N- (2, 5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-андрост- 4-ен-3-она. Затем это соединение подвергают последующим взаимодействиям согласно стадиям (Б), (В) и (Г). В условиях стадии (Д) полученное таким образом соединение подвергают взаимодействию с бис(триметилсилил) трифторацетамидом с получением 17 β -N-ацетил-N-(2,5-бис (трифторметил))фенилкарбамоил-4-аза-5 α - андрост-1-ен -3-она, при гидролизе которого в кислой среде получают 17 β -N-(2, 5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4-аза- 5 α -андрост-1-ен-3-он.
3-оксо-4-аза-5 α андрост- 1-ен-17 β карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с ацетангидридом с получением 3-оксо-N-ацетил-4-аза-5 α -андрост-1-ен-17 β карбоновой кислоты, которую в условиях примера 2 подвергают взаимодействию с 2,5- бис(трифторметил)-анилином с получением 17 β -N- (2,5- бис(трифторметил))фенилкарбамоил-N-ацетил-4-аза-5 α -андрост-1- ен-3-она. Это соединение подвергают гидролизу в кислой среде с получением 17 β-N -(2, 5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил- 4-аза-5 α -андрост-1-ен-3-она
ЛИТЕРАТУРА
1. McGinley, J. et a1. , The New England J. of Medicine, 300, 1233 (1979).
2. Russell, D.W. et a1., J.Clin.Invest., 89, 293 (1992).
3. Russell, D.W. et a1., Nature, 354, 159 (1991).
4. Russell, D.W. et a1., J.Clin.Invest., 90, 799 (1992).
5. Russell, D.W. et a1., New England J. Med., 327, 1216 (1992).
6. Hsia, S. & Voight, W., J.Invest.Derm., 62, 224 (1973).
7. Robaire, В. et a1., J.Steroid Biochem., 8, 307 (1977).
8. Petrow, V. et a1., Steroids, 38, 121 (1981).
9. Liang, Т. et a1., J. Sterold Biochem., 19, 385 (1983).
10. Holt, D. et a1., J. Med. Chem., 33, 937 (1990).
11. U.S. Patent No. 4,377,584.
12. U.S. Patent No. 4,760,071.
13. U.S. Patent No. 5,017,568.
14. Tan, C.H.; Fong, C.Y.; Chan, W.K. Biochem. Biophys. Res. Comm., 144, 166 (1987).
15. Brandt, M.; Levy, M.A. Biochemistry, 28, 140 (1989).
16. Potts, G.O. et a1., Steroids, 32, 257 (1978).
17. McConnell, J.D. The Prostate Suppi., 3, 49 (1990).
18. Rasmusson, G.H. et a1., J.Med.Chem., 27, 1690 (1984).
19. Bhattacharya, A. et a1., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318 (1988).
20. Rasmusson, G.H. et a1., J.Med.Chem., 29, 2298 (1986).
21. Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie. Plenum Press, London (1973).
22. Protective Groups in Organic Synthesis. Theodora Gre- en, John Wiley and Sons, New York (1981).
23. Brooks, J.R. et a1., Steroids, 47, 1 (1986).
24. Stoner, E. et a1., J. Steroid Biochem. Molec. Bio1.,37, 375 (1990),
25. Journal of the American Chemical Society.

Claims (6)

1.17β-N-(2,5-бис(трифторметил))фенилкарбамоил-4-аза-5α-андрост-1-ен-3-он формулы I
Figure 00000010

2. Фармацевтический состав для ингибирования фермента тестостерон-5α-редуктазы, отличающийся тем, что он содержит соединение по п. 1 и его фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что проводят дегидрогенизацию соединения формулы V
Figure 00000011

в котором функциональные группы возможно могут быть защищены,
и, если это необходимо и/или желательно, подвергают полученное таким образом соединение одной или более чем одной дополнительной реакции, включающей удаление любой защитной группы или групп.
4. Способ получения соединения по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы VI
Figure 00000012

в котором функциональные группы возможно могут быть защищены,
подвергают взаимодействию с соединением формулы IIa
Figure 00000013

в котором функциональные группы возможно могут быть защищены,
и, если это необходимо и/или желательно, подвергают полученное таким образом соединение одной или более чем одной дополнительной реакции, включающей удаление любой защитной группы или групп.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что соединение формулы VI перед взаимодействием с соединением формулы IIа обрабатывают галогенирующим агентом в присутствии основания.
6. Способ лечения чувствительного к андрогену или опосредованного им заболевания у млекопитающего, страдающего от указанного заболевания, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят эффективное против чувствительного к андрогену или опосредованного им заболевания количество соединения по п. 1.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что чувствительное к андрогену или опосредованное им заболевание является доброкачественной гипертрофией предстательной железы, раком предстательной железы, поликистозной болезнью яичников, угрями, мужским облысением и гирсутизмом.
RU96108410A 1993-09-17 1994-09-16 17β-N-(2,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛКАРБАМОИЛ-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ RU2140926C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12328093A 1993-09-17 1993-09-17
US08/123,280 1993-09-17
PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) 1993-09-17 1994-09-16 Androstenone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96108410A RU96108410A (ru) 1998-07-20
RU2140926C1 true RU2140926C1 (ru) 1999-11-10

Family

ID=22407744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96108410A RU2140926C1 (ru) 1993-09-17 1994-09-16 17β-N-(2,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛКАРБАМОИЛ-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5565467A (ru)
EP (1) EP0719278B1 (ru)
JP (1) JP2904310B2 (ru)
KR (1) KR100364953B1 (ru)
CN (1) CN1057771C (ru)
AP (1) AP494A (ru)
AT (1) ATE162199T1 (ru)
AU (1) AU690925B2 (ru)
BG (1) BG62363B1 (ru)
BR (1) BR1100329A (ru)
CA (2) CA2170047C (ru)
CY (2) CY2219B1 (ru)
CZ (1) CZ286069B6 (ru)
DE (2) DE10399022I2 (ru)
DK (1) DK0719278T3 (ru)
EE (1) EE03241B1 (ru)
ES (1) ES2113127T3 (ru)
FI (1) FI115216B (ru)
GR (1) GR3026144T3 (ru)
HK (1) HK1004334A1 (ru)
HR (1) HRP940563B1 (ru)
HU (1) HU220060B (ru)
IL (1) IL110978A (ru)
IS (1) IS1713B (ru)
LU (1) LU91027I2 (ru)
MY (1) MY119778A (ru)
NL (1) NL300122I2 (ru)
NO (2) NO306117B1 (ru)
NZ (1) NZ274642A (ru)
OA (1) OA10575A (ru)
PE (1) PE15095A1 (ru)
PL (1) PL180002B1 (ru)
RO (1) RO117455B1 (ru)
RU (1) RU2140926C1 (ru)
SA (1) SA94150231B1 (ru)
SG (1) SG52650A1 (ru)
SI (1) SI0719278T1 (ru)
SK (1) SK281869B6 (ru)
TW (1) TW369521B (ru)
WO (1) WO1995007927A1 (ru)
ZA (2) ZA947119B (ru)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993023051A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors
AU5323694A (en) * 1992-10-06 1994-04-26 Merck & Co., Inc. 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
TW382595B (en) * 1993-10-15 2000-02-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia
SK281645B6 (sk) * 1993-10-21 2001-06-11 Merck & Co., Inc. 16-substituované-4-azaandrostanové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US6001844A (en) * 1995-09-15 1999-12-14 Merck & Co., Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US5872126A (en) * 1996-09-06 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
US5935968A (en) * 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
GB9717428D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
AU731576B2 (en) * 1997-10-28 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
EP1094798A2 (en) * 1998-03-11 2001-05-02 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE
EP1321146A3 (en) * 1998-03-11 2004-06-02 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
WO1999066915A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 Southern Illinois University At Carbondale Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
AU2512800A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Eli Lilly And Company Alpha1-adrenergic receptor antagonists
EP1175433B1 (en) 1999-05-04 2005-08-03 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
JP4490689B2 (ja) * 2001-10-03 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン１７β−カルボキサミド類
WO2003062187A1 (fr) * 2002-01-25 2003-07-31 Asahi Glass Company, Limited Procede de production de 2,5-bis(trifluoromethyl)nitrobenzene
MXPA04010408A (es) * 2002-04-24 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Combinacion farmaceutica para el tratamiento de hiperplasia prostatica benigna o para la prevencion a largo plazo de la retencion urinaria aguda.
EP1501512A4 (en) * 2002-04-30 2009-11-18 Merck & Co Inc 4-AZASTEROID DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US7022854B2 (en) * 2003-07-17 2006-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Forms of dutasteride and methods for preparation thereof
US20050059692A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
WO2005092341A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
US20080125403A1 (en) * 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
CA2576988A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators
WO2006058781A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Proteosys Ag Finasteride, dutasteride and related compounds for preventing/treating neurologically-associated disorders
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
JP2008534505A (ja) * 2005-03-25 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド テストステロンサプリメントおよび５アルファ−レダクターゼインヒビターによる男性の治療方法
WO2007120263A2 (en) * 2005-11-10 2007-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of dutasteride
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US20090076057A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dutasteride
EP2050436A1 (en) 2007-12-21 2009-04-22 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition containing dutasteride
AR070313A1 (es) * 2008-01-03 2010-03-31 Gador Sa Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
PT2273994E (pt) 2008-04-03 2016-03-15 Neurmedix Inc Formas de estado sólido de um produto farmacêutico
US20100048598A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Sateesh Kandavilli Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors
CN101759762B (zh) * 2008-11-06 2013-03-20 天津金耀集团有限公司 4ad在制备度他雄胺中的应用
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
EP2468262A1 (en) 2010-12-06 2012-06-27 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
BRPI1103204A2 (pt) * 2011-06-03 2014-02-25 Eurofarma Lab S A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
HU230730B1 (hu) 2011-06-30 2017-12-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására
CN103059098B (zh) * 2011-10-24 2015-04-01 成都国为医药科技有限公司 一种度他雄胺的制备方法
US9622981B2 (en) 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CN102382165B (zh) * 2011-12-02 2014-05-07 华润赛科药业有限责任公司 一种度他雄胺的制备方法
CN102532236B (zh) * 2012-01-05 2014-04-16 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN103554210A (zh) * 2012-01-05 2014-02-05 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
KR101976137B1 (ko) 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
EP2838533B1 (en) 2012-04-16 2017-10-04 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity
WO2014002015A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising dutasteride
CA2902335C (en) * 2013-03-14 2021-09-14 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
CN103254268A (zh) * 2013-05-16 2013-08-21 寿光市富康化学工业有限公司 一种制备度他雄胺的工艺
BR102013020508B1 (pt) 2013-08-12 2021-01-12 Ems S/A. Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem
CA2927730A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
EP2949319A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising an active agent
KR101590072B1 (ko) 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
EP3653300A1 (en) * 2015-03-13 2020-05-20 Dow Global Technologies LLC Olefin oligomerization process with a catalyst comprising a chromium complex with a phosphacycle-containing ligand
KR102503428B1 (ko) 2015-12-22 2023-02-24 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재
MX2018011208A (es) 2016-03-16 2019-05-30 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Complejo de capsula dura que contiene dutasterida y tamsulosina y metodo de preparacion del mismo.
KR101716878B1 (ko) 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
US11690847B2 (en) 2016-11-30 2023-07-04 Case Western Reserve University Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof
WO2018145080A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
JP7269918B2 (ja) 2017-09-01 2023-05-09 ジェイダブリュ ファーマセウティカル コーポレーション デュタステリドを含む固形製剤およびその製造方法
KR101996597B1 (ko) 2017-10-13 2019-07-31 주식회사 유유제약 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
WO2019225924A1 (ko) * 2018-05-21 2019-11-28 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102281252B1 (ko) 2018-05-21 2021-07-23 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
CN113507931A (zh) 2018-11-21 2021-10-15 卡斯西部储备大学 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法
KR20200074759A (ko) 2018-12-17 2020-06-25 동국제약 주식회사 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
MX2022014637A (es) 2020-05-20 2023-03-03 Rodeo Therapeutics Corp Composiciones y metodos para modular la actividad de deshidrogenasas de cadena corta.

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
DK465481A (da) * 1980-11-21 1982-05-22 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
ATE67503T1 (de) * 1984-02-27 1991-10-15 Merck & Co Inc 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstenon und ihre anwendung als 5-alpha-reduktaseinhibitoren.
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
EP0271219B1 (en) * 1986-11-20 1992-07-29 Merck & Co. Inc. Topical pharmaceutical composition containing 17-beta-methoxycarbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
US5110939A (en) * 1987-01-28 1992-05-05 Smithkline Beecham Corporation Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4814324A (en) * 1987-03-06 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase
DE3888994T2 (de) * 1987-04-03 1994-11-03 Merck & Co Inc Behandlung von androgener Alopecia mit 17-beta-n-mono-substituierten-carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-onen.
EP0285383B1 (en) * 1987-04-03 1994-03-16 Merck & Co. Inc. Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
NZ225100A (en) * 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4966897A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4966898A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
CA2023157A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Gary H. Rasmusson 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5021575A (en) * 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
EP0462665A3 (en) * 1990-06-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
EP0462664A3 (en) * 1990-06-20 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents
EP0462662A3 (en) * 1990-06-20 1992-08-19 Merck & Co. Inc. 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones
NZ239142A (en) * 1990-08-01 1994-05-26 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5318961A (en) * 1990-08-01 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
AU642757B2 (en) * 1990-08-01 1993-10-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-delta4, 6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors
US5120847A (en) * 1990-08-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
US5061803A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes
US5061801A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones
CA2050824A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 John M. Williams Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
IL101245A0 (en) * 1991-03-20 1992-11-15 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer
IL101243A (en) * 1991-03-20 1999-12-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history
AU1893492A (en) * 1991-04-17 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
ATE165368T1 (de) * 1991-12-20 1998-05-15 Glaxo Wellcome Inc Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase.
JP3164389B2 (ja) * 1991-12-25 2001-05-08 三共株式会社 ４−アザステロイド類
DE69329856D1 (de) * 1992-05-20 2001-02-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
WO1993023038A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023039A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5a-androstan-ones as 5a-reductase inhibitors
ATE195530T1 (de) * 1992-05-20 2000-09-15 Merck & Co Inc 17-ether und thioether von 4-aza-steroiden
WO1993023420A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023419A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
WO1993023051A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors
DE69313114T2 (de) * 1992-05-20 1998-03-19 Merck & Co Inc NEUE DELTA-17 UND DELTA-20 UNGESÄTIGTE UND GESATIGTE 17--g(b)-SUBSTITUIERTE-4-AZA-5-g(a)-ANDROSTAN-3-ON VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN VON 5-ALPHA-REDUCTASE
DE69329149T2 (de) * 1992-05-20 2001-03-29 Merck & Co Inc 4-azasteroide als 5-alpha-reduktase
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
KR950701527A (ko) * 1992-05-21 1995-04-28 라브리 페르낭 테스토스테론 5α 환원효소 활성 저해제(INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY)
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU5323694A (en) * 1992-10-06 1994-04-26 Merck & Co., Inc. 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
AP9300589A0 (en) * 1992-11-18 1994-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase.
AP459A (en) * 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Clin. Invest., 89, 293 (1992). Nature, 354, 159 (1991). J. Clin. Invest, 90, 799 (1992). Steroids, 32, 257 (1978). Тринус Ф.П. Фармакотерапевтический справочник. - Киев, Здоровья, 1989, с. 263. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO961080D0 (no) 1996-03-15
NL300122I2 (nl) 2003-09-01
IL110978A (en) 1999-01-26
CA2170047A1 (en) 1995-03-23
SG52650A1 (en) 1998-09-28
CA2462061A1 (en) 1995-03-23
GR3026144T3 (en) 1998-05-29
SA94150231B1 (ar) 2005-05-04
BG100410A (bg) 1996-09-30
BR1100329A (pt) 2000-06-13
JP2904310B2 (ja) 1999-06-14
SK281869B6 (sk) 2001-08-06
NL300122I1 (nl) 2003-06-02
AU7875194A (en) 1995-04-03
HUT73850A (en) 1996-09-30
CZ74596A3 (en) 1996-09-11
EE03241B1 (et) 1999-12-15
HU220060B (hu) 2001-10-28
US5846976A (en) 1998-12-08
KR100364953B1 (ko) 2003-04-08
SK34796A3 (en) 1996-07-03
JPH09502731A (ja) 1997-03-18
HU9600656D0 (en) 1996-05-28
PE15095A1 (es) 1995-06-04
HK1004334A1 (en) 1998-11-20
SI0719278T1 (en) 1998-06-30
CN1057771C (zh) 2000-10-25
ZA947119B (en) 1995-05-26
RO117455B1 (ro) 2002-03-29
DE69407978D1 (de) 1998-02-19
HRP940563A2 (en) 1997-02-28
CZ286069B6 (cs) 2000-01-12
EP0719278A1 (en) 1996-07-03
IS4205A (is) 1995-03-18
PL313492A1 (en) 1996-07-08
FI115216B (fi) 2005-03-31
WO1995007927A1 (en) 1995-03-23
DE69407978T2 (de) 1998-05-07
ZA947118B (en) 1995-05-26
NO306117B1 (no) 1999-09-20
US5565467A (en) 1996-10-15
ATE162199T1 (de) 1998-01-15
MY119778A (en) 2005-07-29
IS1713B (is) 1998-12-30
NZ274642A (en) 1997-11-24
CY2004002I2 (el) 2009-11-04
LU91027I2 (fr) 2004-04-28
AP494A (en) 1996-05-15
HRP940563B1 (en) 2000-10-31
IL110978A0 (en) 1994-11-28
CY2219B1 (en) 2003-04-18
NO961080L (no) 1996-03-15
AU690925B2 (en) 1998-05-07
CA2170047C (en) 2004-11-09
FI961231A (fi) 1996-03-15
NO2003003I2 (no) 2007-06-11
AP9400669A0 (en) 1994-10-31
DE10399022I2 (de) 2012-09-13
EP0719278B1 (en) 1998-01-14
CY2004002I1 (el) 2009-11-04
PL180002B1 (pl) 2000-11-30
BG62363B1 (bg) 1999-09-30
CN1131424A (zh) 1996-09-18
ES2113127T3 (es) 1998-04-16
FI961231A0 (fi) 1996-03-15
TW369521B (en) 1999-09-11
DE10399022I1 (de) 2004-01-15
OA10575A (en) 2002-06-25
DK0719278T3 (da) 1998-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140926C1 (ru) 17β-N-(2,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛКАРБАМОИЛ-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
CA2478971C (en) Androstenones
EP0674651B1 (en) Substituted 6-azaandrostenones
US5998427A (en) Androstenones
US5708001A (en) Substituted 6-azaandrostenones
JP3824636B2 (ja) アンドロステノン
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones
US5817818A (en) Androstenones