PL180002B1 - preparat farmaceutyczny zawierajacy 17-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4- aza-5a-androst-1-en-3-on, sposób wytwarzania 17ß| 3~N-[2,5-bis(trifluorometylo)] fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu oraz zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

preparat farmaceutyczny zawierajacy 17-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4- aza-5a-androst-1-en-3-on, sposób wytwarzania 17ß| 3~N-[2,5-bis(trifluorometylo)] fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu oraz zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180002B1
PL180002B1 PL94313492A PL31349294A PL180002B1 PL 180002 B1 PL180002 B1 PL 180002B1 PL 94313492 A PL94313492 A PL 94313492A PL 31349294 A PL31349294 A PL 31349294A PL 180002 B1 PL180002 B1 PL 180002B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bis
compound
trifluoromethyl
phenylcarbamoyl
aza
Prior art date
Application number
PL94313492A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313492A1 (en
Inventor
Kenneth William Batchelor
Stephen Vernon Frye
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22407744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL180002(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Wellcome Inc filed Critical Glaxo Wellcome Inc
Publication of PL313492A1 publication Critical patent/PL313492A1/xx
Publication of PL180002B1 publication Critical patent/PL180002B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. 17ß-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l -en-3-on. P L 180002 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, preparat farmaceutyczny zawierający 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, sposób wytwarzania 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu oraz związki pośrednie do jego wytwarzania. 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-on iest niespodziewanie silnym i selektywnym podwójnym inhibitorem ludzkiej 5a-reduktazy typu 1 i 2.
180 002
Androgeny są odpowiedzialne za wiele funkcji fizjologicznych zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. Działanie androgenu zachodzi za pośrednictwem specyficznych, wewnątrzkomórkowych receptorów hormonów obecnych w reagujących na androgen komórkach. Testosteron, główny znajdujący się w obiegu androgen, jest wydzielany przez komórki Leydiga jąder w warunkach stymulowania pochodzącego z przysadki mózgowej luteinizującego hormonu (LH). Jednakże, dla uzyskania działania androgenu wymagana jest redukcja podwójnego wiązania w pozycji 4, 5 testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT) w niektórych docelowych tkankach, takich jak prostata i skóra. Steroidowe 5a-reduktazy w docelowych tkankach katalizują konwersję testosteronu do DHT w zależny od NADHP sposób, jak to pokazano na schemacie A.
Schemat A
Dihydrotestosteron
Wymagania aby DHT działał jako agonista w tych docelowych tkankach zostały uwidocznione przez badania osobników z niedoborem 5a-reduktazy steroidowej, którzy posiadali szczątkowe gruczoły prostaty i nie cierpieli na trądzik pospolity lub łysienie typu męskiego [patrz J. McGinley i wsp., The New England J. of Medicine, 300, 1233 (1979)]. Stąd, hamowanie konwersji testosteronu do DHT w tych docelowych tkankach przyjmuje się za użyteczne w leczeniu różnych chorób, za które odpowiedzialny jest androgen, np. takich jak łagodny rozrost prostaty, nowotwór prostaty, trądzik, łysienie typu męskiego i nadmierne owłosienie.
Ponadto, ostatnio odkryto, że dwa izoenzymy 5a-reduktazy występują u ludzi i różnią się one rozmieszczeniem w tkankach, powinowactwem do testosteronu, wymaganiami względem pH i wrażliwością na inhibitory [patrz D. W. Russell i wsp., J. Clin. Invest., 89, 293 (1992); D. W. Russell i wsp., Naturę, 354,159 (1991)]. Osobnicy z niedoborem 5a-reduktazy steroidowej badani przez Imperato i McGinleya wykazują niedobór 5a-reduktazy typu 2 [D. W. Russell i wsp., J. Clin. Invest., 90, 799 (1992); D. W. Russell i wsp., New. England J. Med., 327,1216 (1992)], która jest dominującym izoenzymem obecnym w prostacie, podczas gdy izoenzym typu I dominuje w skórze. Względna wartość specyficznego izoenzymu i podwójnego hamowania dwóch izoenzymów 5a-reduktazy zależy od typu traktowanej choroby (łagodny rozrost prostaty, nowotwór prostaty, trądzik, łysienie typu męskiego oraz nadmierne owłosienie), a także od stadium choroby (zapobieganie czy leczenie) oraz przewidywanych działań ubocznych u zamierzonych pacjentów (np. leczenie trądziku pospolitego u dojrzewających chłopców).
Ze względu na ich cenne właściwości terapeutyczne, inhibitory 5a-reduktazy testosteronowej (określane tu jak inhibitory 5a-reduktazy) są na całym świecie przedmiotem szerokich badań. Patrz np. S. Hsia i W. Voight, J. Invest. Derm., 62, 224 (1973); B. Robaire i wsp., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); V. Petrow i wsp., Steroids, 38, 121 (1981); T. Liang i wsp., J. Steroid Biochem., 19, 385 (1983); D. Holt i wsp., J. Med. Chem., 33,937 (1990); opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki US 4 377 584, US 4 760 071 i US 5 017 568.
180 002
Dwoma szczególnie obiecującymi inhibitorami 5a-reduktazy są MK-906 (Merck), znany pod nazwą rodzajową finasteride a sprzedawany pod nazwą firmową Proscar, oraz SKF-105657 (SmithKline Beecham). Oba pokazano na schemacie B.
Schemat B
CONH-t-Bu
SKF105657
CONH-t-Bu
MK-906 finasteride
Silne hamowanie dehydrogenazy 3P-hydroksy-A5-steroidowej/izomerazy 3 -keto-Δ5-steroidowej (3BHSD) wołowych komórek nadnerczowych i świńskich komórek warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa przez pochodną 4-azasteroidową (4-MA) pokazaną na schemacie C i brak hamowania przez lek finasteride
Schemat C
Me 4-MA
[C. H. Tan, C. Y. Fong, W. K. Chan, Biochem. Biophys. Res. Comm., 144, 166 (1987) oraz M. Brandt i M. A. Levy, Biochemistry, 28, 140 (1989) wraz z krytyczną rolą 3BHSD w biosyntezie steroidów [G. O. Potts i wsp., Steroids, 32,257 (1978)], sugeruje, że optymalne inhibitory typu 1 i 2 5a-reduktazy powinny również wykazywać selektywne działanie wobec ludzkiej nadnerczowej 3BHSD. Ważna rola selektywnego działania inhibitorów 5a-reduktazy została podkreślona w doniesieniach o hepatotoksyczności niektórych 4-azasteroidów, takich jak 4-MA [J. D. McConnell, The Prostatę Suppl., 3, 49 (1990) i G. H. Rasmusson i wsp., J. Med. Chem., 27,1690 (1984)].
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I)
znany także pod nazwą 17|3-N-r2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-on.
180 002
Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zawierający jako substancję czynną 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-on.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu, obejmujący (A) odwodomianie związku o wzorze (V)
ewentualnie z grupami ochraniającymi, przez traktowanie układem odwodomiającym 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinon (DDQ) i bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid w suchym dioksanie w temperaturze pokojowej przez 2-5 godzin, a następnie ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 10-20 godzin, albo (B) aktywowanie związku o wzorze (VI)
H (VI) przez traktowanie środkiem chlorowcującym w aprotycznym rozpuszczalniku w temperaturze -5-10°C w obecności zasady, i poddawanie go reakcji ze związkiem o wzorze (Ha)
w temperaturze 25 do 70°C w aprotycznym rozpuszczalniku, a następnie jeżeli jest to niezbędne i/lub pożądane otrzymany związek poddaje się jednej lub więcej reakcji obejmującej usuwania ewentualnej grupy (grup) ochronnej.
Przedmiotem wynalazku są też związki użyteczne do wytwarzania związku według wy-
180 002
oraz 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylokarbamoilo-4-aza-androst-5-en-3-on.
Związek o wzorze (I) ma zastosowanie w sposobie hamowania 5a-reduktaz testosteronowych polegającym na poddaniu 5a-reduktaz testosteronowych zetknięciu ze związkiem o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) ma też zastosowanie w sposobie leczenia choroby, za którą jest odpowiedzialny lub w której bierze udział androgen, polegającym na podawaniu pacjentom wymagającym tego skutecznej ilości związku o wzorze (I).
Związek o wzorze (I) ma również zastosowanie w sposobie leczenia choroby, za którą jest odpowiedzialny lub w której bierze udział androgen, polegającym na podawaniu pacjentom wymagającym tego skutecznej ilości związku o wzorze (I) w kombinacji ze środkiem przeciwandrogenowym, takim jak flutamid.
Związek o wzorze (I) ma również zastosowanie w sposobie leczenia łagodnego rozrostu prostaty, polegającym na podawaniu pacjentowi potrzebującemu tego skutecznej ilości związku o wzorze (I) w kombinacji z blokiem receptora adrenergicznego alfa 1, na przykład terazosyną.
Związek o wzorze (I) ma też zastosowanie w sposobie leczenia łagodnego rozrostu prostaty, polegającym na podawaniu pacjentowi potrzebującemu tego skutecznej ilości związku o wzorze (I) w kombinacji ze środkiem przeciwestrogenowym.
Specjaliści z dziedziny chemii organicznej wiedzą, że wiele związków organicznych może tworzyć kompleksy z rozpuszczalnikami, w których są syntetyzowane lub z których są wytrącane albo krystalizowane. Takie kompleksy są znane jako solwaty, na przykład kompleks z wodą jest znany jako hydrat. Związek o wzorze (I) może tworzyć solwaty.
Specjaliści będą także wiedzieli, że wiele związków organicznych może występować w więcej niż jednej postaci krystalicznej, na przykład postać krystaliczna może być różna dla różnych solwatów. Związek o wzorze (I) może tworzyć postacie krystaliczne lub jego dopuszczalne farmaceutycznie solwaty mogą tworzyć postacie krystaliczne.
Wytwarzanie związków
Związek według wynalazku może być wytwarzany sposobami przedstawionymi w opięprln natpntnwvrH TTS 4 ^77 ^RA tiitoi ^RAt -i TTQ Λ 7ΑΛ Λ71 Vr#»c1 ołnwrrł fii_
-----χ-----------‘ ·/ * ~ taj jako 071), włączonych tutaj jako odnośniki. Np., związek o wzorze (I) można otrzymywać sposobem przedstawionym na schematach I i II.
180 002
Zgodnie ze schematem I, związek o wzorze (V) odwodamia się do związku o wzorze (I), poddając go reakcji z czynnikiem odwodomiającym, np. 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinonem (DDQ) i bis(trimetylosililo)trifluroacetamidem w bezwodnym dioksanie. Reakcję prowadzi się w pokojowej temperaturze w ciągu 2-5 godzin, a następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 10-20 godzin [patrz A. Bhattacharya i wsp., J. Am. Chem. Soc., 110, 3318(1988)].
Związki o wzorze (V) można wytwarzać według schematu IA.
180 002
W etapie 1, schematu 1A, kwas 3-okso-4-androsteno-17p-karboksylowy (II) jest przekształcany w odpowiedni amid o wzorze (III). Osiąga się to aktywując kwas i poddając go reakcji z aniliną o wzorze (Ha). Np., związek o wzorze (II) można przekształcać w odpowiedni halogenek kwasowy w reakcji z czynnikiem chlorowcującym, takim jak chlorek tionylu. Reakcję prowadzi się w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak toluen, chlorek metylenu lub tetrahydrofuran, w temperaturze od -5°Ć do 10°C, w obecności zasady, takiej jak pirydyna.
Przejściowy halogenek kwasowy, np. chlorek kwasowy, można poddawać reakcji z podstawioną aniliną o wzorze (Ha), prowadząc reakcję w temperaturze 25-70°C, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Otrzymuje się wówczas amid o wzorze (III). Związek o wzorze (Ha) jest dostępny w handlu (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53201).
W etapie 2, związek o wzorze (III) jest przekształcany w pochodną kwasu 5-okso-Anor-3,5-sekoandrostan-3-owego o wzorze (IV) drogą utleniania, np. wodnym roztworem nadmanganianu sodowego i nadjodanu sodowego w warunkach zasadowych, we wrzącym tert-butanolu.
W etapie 3, związek o wzorze (IV) przekształca się w 4-aza-5a-androstan-3-on o wzorze (V) w reakcji z amoniakiem we wrzącym glikolu etylenowym, a następnie otrzymany przejściowy 4-azaandrost-5-en-3-on poddaje się uwodornieniu w kwasie octowym, w temperaturze 60-70°C i pod ciśnieniem 2,76 · 102 do 4,14 · 102 kPa (40-60 psi) wodoru, w obecności tlenku platyny jako katalizatora.
Alternatywnie, zgodnie ze schematem II, związek o wzorze (I) może być otrzymany z kwasu 3-okso-4-aza-5a-androst-l-eno-17P-karboksylowego o wzorze (VI) [G. H. Rasmusson i wsp., J. Med. Chem. 29,2298 (1986)], metodą z etapu 1 schematu 1 A.
Znający zagadnienie będą wiedzieli, że we wcześniejszym etapie wytwarzania związku o wzorze (I) może być niezbędne i/lub pożądane ochranianie jednej lub kilku wrażliwych grup w cząsteczce dla uniknięcia niepożądanych reakcji ubocznych.
Ochronne grupy stosowane w procesie wytwarzania związku o wzorze (I) mogą być wprowadzane zwykłym sposobem. Patrz np. „Protective Groups in Organie Chemistry”, wydawca J. F. W McOmie, Plenum Press, London (1973) lub „Protective Groups in Organie Synthesis”, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981).
Usuwanie ewentualnych grup ochronnych może być wykonywane znanymi sposobami. Grupa aryloalkilowa, taka jak benzylowa, może być odszczepiana drogą wodorolizy w obecności katalizatora, np. palladu na węglu aktywnym; grupa acylowa, taka jak N-benzylooksykarbonylowa może być usuwana za pomocą hydrolizy, np. bromowodorem w kwasie octowym, lub drogą redukcji, np. katalitycznego uwodorniania.
Należy zwrócić uwagę, że w opisanych powyżej generalnych sposobach może być pożądane lub nawet niezbędne ochranianie dowolnej wrażliwej grupy w cząsteczce. Dlatego też, etap reakcji polegający na usuwaniu grupy ochronnej w ochronionej pochodnej o wzorze ogólnym (I) może być prowadzony po dowolnym z opisanych powyżej procesów.
180 002
Mogąbyć prowadzone następujące reakcje, jeśli jest to konieczne i/lub pożądane, w dowolnej kolejności w stosunku do ogólnych procesów:
(i) usuwanie grup ochronnych; i (ii) przekształcanie związku o wzorze (I) lub jego solwatu w dopuszczalny w farmacji solwat.
Poza tym, że są wykorzystywane w ostatnim głównym etapie syntezy, generalnie metody opisane uprzednio do wytwarzania związku według wynalazku mogą być również używane do wprowadzania pożądanych grup w przejściowych etapach wytwarzania pożądanego związku. Należy więc zauważyć, że w takich wieloetapowych procesach, kolejność reakcji powinna być tak wybrana, aby warunki reakcji nie naruszały tych grup obecnych w cząsteczce, które są pożądane w finalnym produkcie.
Związki o wzorze (I) i związki przejściowe (II)-(VI), pokazane na schematach I i II, mogąbyć oczyszczane dogodnymi metodami, np. za pomocą chromatografii lub krystalizacji.
Badania in vitro 5a-reduktazy steroidowe
Aktywności enzymów mogą być oznaczane z zastosowaniem mikrosomów pochodzących z: (1) tkanki prostaty od osobników z łagodnym rozrostem prostaty (BHP); (2) komórek SF9 zakażonych rekombinatowym bakulowirusem, w których zachodzi ekspresja ludzkiej 5a-reduktazy typu 1; albo (3) komórek SF9 zakażonych rekombinatowym bakulowirusem, w których zachodzi ekspresja 5a-reduktazy ludzkiej typu 2. Mikrosomy preparowano drogą homogenizacji tkankę lub komórek i następnie wirowania różnicowego homogenizatu. Ekstrakt mikrosomów inkubowano z różnymi stężeniami [l,2,6,7-3H]-testosteronu, 1 mM NADPH i różnymi ilościami związku o wzorze I, to jest testowanego związku, w buforze zawierającym układ regenerujący NADPH zdolny do utrzymywania stężeń NADPH w ciągu okresu czasu 0,5-240 minut. Porównawcze inkubacje prowadzono bez testowanego związku jako próby kontrolne. Dla pomiarów IC50 klonu 1, składniki badania z wyjątkiem testosteronu inkubowano wstępnie w ciągu 10 minut przy pH 7,0, a następnie po dodaniu 100 nM testosteronu badania prowadzono dalej w ciągu 10-120 minut. Dla oznaczenia IC50 dla klonu 2, składniki badania inkubowano wstępnie w ciągu 20 minut przy pH 6,0, a następnie po dodaniu 8 nM testosteronu badania prowadzono dalej w ciągu 20-40 minut. Procent przekształcenia testosteronu w DHT w obecności testowanych związków w porównaniu z przekształceniem w próbach kontrolnych, oznaczano stosując wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) z detektorem radiochemicznym. Wyniki powyższych oznaczeń, wyrażone jako wartości IC50 przedstawiono w tabeli 1.
Dehydrogenaza 3 p-hydroksy-A5-steroidowa/izomeraza 3-keto-A5-steroidowa
Aktywności enzymatyczne oznaczano stosując mikrosomy pochodzące z tkanki ludzkiego nadnercza. Mikrosomy preparowano drogą homogenizacji tkanki i następnie różnicowego wirowania homogenizatu. Ekstrakty mikrosomowe inkubowano z różnymi stężeniami dehydroepiandrosteronu (DHEA), 1 mM NAD+ i różnymi ilościami związku o wzorze (I) (testowanego związku), w buforze o pH 7,5, w ciągu od 1 do 60 minut. Jako próby kontrolne prowadzono równolegle inkubacje bez testowanego związku. Procent przekształcenia DHEA do androstenedionu w obecności testowych związków w porównaniu z przekształceniem w próbach kontrolnych oznaczano stosując HPLC z detektorem radiochemicznym. Wyniki powyższych badań, wyrażone jako wartości Kp podano w tabeli 1.
180 002
Tabela 1
Aktywność hamująca in vitro 5a-reduktazy (5AR) i ludzkiej nadnerczowej dehydrogenazy 3p-hydroksy-A5-steroidowej/izomerazy 3-keto-A5-steroidowej (3BHSD)
ICS0 dla ludzkiej 5AR typu 1 IC50 dla ludzkiej 5AR typu 2 Ki dla ludzkiej nadnerczowej 3BHSD
<1 nM <1 nM >1000nM
Badanie in vivo inhibitorów 5a-reduktazy steroidowej
Aktywność in vivo inhibitorów 5a-reduktazy steroidowej można oznaczać stosując model chronicznego badania na szczurach [J. R. Brooks i wsp., Steroids, 47,1(1986)]. W modelu tym wykorzystuje się wykastrowane samce szczurów, którym podaje się w ciągu 7 dni codziennie podskórnie po 20 pg/szczura testosteronu i doustnie 0,01-10 mg/kg testowanego związku lub nośnika. Zwierzęta następnie zabija się i waży ich prostaty. Zmniejszenie wielkości stymulowanej testosteronem prostaty potwierdza aktywność testowanego związku. Równolegle testuje się znane inhibitory reduktazy 5a-steroidowej dla zapewnienia zgodności metod badania.
Przydatność
Inhibitor 5a-reduktazy steroidowej według wynalazku jest użyteczny w leczeniu chorób, za które odpowiedzialny jest androgen, np. łagodnych lub złośliwych chorób prostaty, szczególnie łagodnego rozrostu prostaty, podobnie jak inne inhibitory 5a-reduktazy, takie jak finasteride i SKF105657. Związek według wynalazku charakteryzuje się jednak zaskakująco długim półokresem trwania i mocą w porównaniu z preparatami finasteride i SKF105657. Opisy korelacji pomiędzy badaniami in vitro, badaniami in vivo na szczurach oraz danymi z badań klinicznych na ludziach dotyczących inhibitora 5a-reduktazy przedstawili E. Stoner i wsp., w J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375 (1990); J. R. Brooks i wsp., w Steroids, 47,1 (1986) oraz G. H. Rasmusson i wsp., w J. Med. Chem., 29,2298 (1986).
Związki według wynalazku są także użyteczne w leczeniu zapalenia gruczołu krokowego, nowotworu prostaty, chorób skóry, w których pośredniczy androgen, takich jak trądzik, nadmiernego owłosienia i łysienia typu męskiego. Inne zależne od hormonów choroby, np. torbielowata choroba jajnika, mogą być również leczone tym związkiem.
Ilość związku o wzorze (I) wymagana dla uzyskania efektywnego działania w charakterze inhibitora 5a-reduktazy jest oczywiście różna dla indywidualnych leczonych osobnilków i ostatecznie zależy od lekarza lub weterynarza.. Do czynników, jakie należy brać pod uwagę należą rodzaj choroby, droga podawania, typ preparatu, ciężar ciała ssaka i jego powierzchnia oraz ogólny stan ssaka. Dla człowieka, odpowiednia skuteczna dawka hamuj aca 5a-reduktazę wynosi od około 0,001 do około 2 mg/kg ciężaru ciała dziennie, korzystnie od około 0,005 do około 1 mg./kg/dzień.
Całkowita dawka dzienna może być podawana jednorazowo lub w wielu porcjach, np. 2-6 razy dziennie, albo drogą wlewu dożylnego w ciągu określonego okresu czasu. Dawki powyżej lub poniżej zakresu podanego powyżej mieszczą się także w zakresie wynalazku i mogą być podawane indywidualnemu pacjentowi w razie potrzeby lub konieczności. Np., dla ssaka o ciężarze 75 kg wielkość dawki wynosi od około 0,4 mg do około 75 mg/dzień, typowo około 10 mg/dzień. Z uwagi na długi półokres trwania związku według wynalazku, dla wielu pacjentów może być wymagane podawanie tylko co drugi a nawet co trzeci dzień. Jeśli wskazane są podzielone wielokrotne dawki, wówczas typowo można podawać 2,5 mg związku o wzorze (I) cztery razy dziennie.
Preparaty
Preparaty według wynalazku przeznaczone do użytku medycznego, zawierają związek aktywny, to znaczy związek o wzorze (I), razem z dopuszczalnym nośnikiem i ewentualnie inne aktywne terapeutycznie składniki. Nośnik musi być dopuszczalny w takim znaczeniu, że powinien być kompatybilny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla biorcy.
180 002
Przedmiotem wynalazku jest więc zatem także preparat farmaceutyczny zawierający związek o wzorze (I) razem z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem.
Do preparatów należą preparaty odpowiednie do podawania doustnego, miejscowego, doodbytniczego lub pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego i dożylnego). Korzystne są preparaty do podawania doustnego i pozajelitowego.
Preparaty mogą dogodnie mieć postać dawek jednostkowych i mogą być wytwarzane dowolnymi, znanymi w farmacji sposobami. We wszystkich sposobach związek aktywny miesza się z nośnikiem będącym jedną lub kilkoma substancjami pomocniczymi. Generalnie, preparaty wytwarza się mieszając dokładnie związek aktywny z ciekłym lub dobrze rozdrobnionym stałym nośnikiem i następnie, jeśli jest to niezbędne, nadając preparatowi pożądaną postać zawierającą jednostkową dawkę.
Preparaty według wynalazku, odpowiednie do podawania doustnego, mogą mieć postać osobnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki lub pastylki do ssania, każde z których zawierają określoną ilość związku aktywnego, albo mogą to być proszki lub granulki; albo zawiesiny lub roztwory w cieczach wodnych lub nie wodnych, np. syrop, eliksir, emulsja lub ciecz do picia.
Tabletki można wytwarzać metodą wytłaczania lub wyciskania i zawierają one ewentualnie jedną lub więcej substancji pomocniczych. Wytłaczane tabletki można wytwarzać stosując odpowiednią tabletkarkę i aktywny związek w postaci proszku lub granulek, ewentualnie w mieszaninie z substancjami pomocniczymi, np. środkami wiążącymi, środkami poślizgowymi, obojętnymi rozcieńczalnikami, środkami powierzchniowo czynnymi lub rozpraszającymi. Tabletki wyciskane można wytwarzać drogą wyciskania w odpowiednim aparacie, stosując mieszaninę sproszkowanego związku aktywnego z dowolnym odpowiednim nośnikiem.
Syrop lub zawiesinę można sporządzać dodając aktywny związek do stężonego roztworu wodnego cukru, np. sacharozy, który to roztwór może także zawierać substancje pomocnicze. Takimi substancjami pomocniczymi mogą być środki aromatyzujące, środek hamujący krystalizację cukru lub środek zwiększający rozpuszczalność innego składnika, np. taki jak alkohol wielowodorotlenowy, np. gliceryna lub sorbitol.
Preparaty do podawania doodbytniczego mogą mieć postać czopków zawierających konwencjonalny nośnik, np. masło kakaowe lub Witepsol S55 (nazwa firmowa produktu firmy Dynamite Nobel Chemical, Niemcy), jako podstawę dla czopków.
Preparaty do podawania pozajelitowego są dogodnie jałowymi wodnymi roztworami składnika aktywnego, korzystnie izotonicznymi w stosunku do krwi biorcy. Takie preparaty mogą dogodnie zawierać destylowaną wodę, 5% roztwór dekstrozy w wodzie destylowanej lub roztwór soli oraz związek o wzorze (I) wykazujący odpowiednią rozpuszczalność w powyższych rozpuszczalnikach. Użytecznymi preparatami są także stężone roztwory lub preparaty stałe, zawierające związek o wzorze (I), które po rozcieńczeniu odpowiednim rozpuszczalnikiem dają roztwór odpowiedni do podawania pozajelitowego.
Preparatami do stosowania miejscowego są maści, kremy, żele i płyny do przemywania. Można je wytwarzać typowymi, znanymi w farmacji sposobami. Poza podstawą dla maści, kremu, żelu lub płynu do przemywania i składnikiem aktywnym, takie preparaty do stosowania miejscowego mogą także zawierać środki konserwujące i zapachowe oraz inne aktywne farmaceutycznie środki.
Poza wymienionymi powyżej składnikami, preparaty według wynalazku mogą ponadto ewentualnie zawierać jedną lub więcej substancji pomocniczych wykorzystywanych w farmacji, np. takich jak rozcieńczalniki, środki buforujące, środki aromatyzujące, środki wiążące, środki powierzchniowo czynne, środki zagęszczające, środki poślizgowe, środki zawieszające, konserwanty (w tym przeciwutleniacze), i podobne.
180 002
Przykłady
Poniższe przykłady ilustrują różne aspekty wynalazku ale nie ograniczają jego zakresu. Symbole i nazewnictwo stosowane w tych przykładach są zgodne z używanymi we współczesnej literaturze chemicznej, np. w Journal of the Amercian Chemical Society.
Przykład 1. 17β-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5α-androst-l -en-3-one (synteza według schematu 1)
A. 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoiloandrost-4-en-3-on.
Do roztworu 17,2 g (54,4 mmola) kwasu 3-okso-4-androsteno-17p-karboksylowego [G. H. Rasmusson i wsp., J. Med. Chem., 27, 1690 (1984)] w 180 ml bezwodnego THF i 7 ml bezwodnej pirydyny dodano w temperaturze 2°C 5,1 ml 70,8 mmoli) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 2°C w ciągu 20 minut i następnie w ciągu 40 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną przesączono i stały osad przemyto toluenem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a oleistą pozostałość rozcieńczono 150 ml bezwodnego THF i 7 ml bezwodnej pirydyny. Do otrzymanego ciemnego roztworu dodano 9,4 ml (59,8 mmoli) 2,5-bis(trifluorometylo)aniliny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu, ekstrahowano kolejno IN kwasem solnym i solanką, suszono nad siarczanem sodowym i przesączono. Przesącz zatężono, naniesiono na kolumnę zawierającą 500 g żelu krzemionkowego i eluowano w gradiencie od 15 do 30% octanu etylu w heksanie. Po zatężeniu otrzymano 18,3 g (64%) 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoiloandrost-4-en-3-onu w postaci białawego piankowatego produktu.
B. Kwas 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-5-okso-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-owy.
Do utrzymywanego w temperaturze wrzenia roztworu 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu (18,3 g, 34,9 mmola) otrzymanego jak w punkcie A, tert-butanolu (275 ml), węglanu sodowego (6,3 g, 8 mmola) i wody (36 ml), dodano w ciągu 45 minut ogrzany do temperatury 75°C roztwór 0,38 g (2,4 mmoli) nadmanganianu potasowego i 52,2 g (245 mmoli) nadjodanu sodowego w 311 ml wody. Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu dodatkowych 15 minut, po czym heterogeniczną mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury i dodano 50 g ziemi okrzemkowej. Mieszaninę przesączono przez 50 g ziemi okrzemkowej, przemyto ziemię woda i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, usuwając około 175 ml tert-butanolu. Otrzymany roztwór wodny zakwaszono 36% kwasem solnym do pH 2 i ekstrahowano 4 razy chloroformem. Warstwy chloroformowe połączono i przemyto wodą i solanką po czym suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymano 20,5 g (100%) surowego kwasu 17|3-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-5-okso-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-owego w postaci białawego osadu. Powyższy produkt stosowano bezpośrednio w następnym etapie C.
C. 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-azaandrost-5-ien-3-on.
Do zawiesiny 20,5 g (34,8 mmoli) kwasu 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylokarbamoilo-5-okso-A-nor-3,5-sekoandrostan-3-owego, otrzymanego jak w etapie B, w 100 ml bezwodnego glikolu etylenowego, dodano w ciągu 5 minut w pokojowej temperaturze około 8 ml (0,32 mola) amoniaku. Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury 180°C w ciągu 45 minut i po 12 minutach grzewania w tej temperaturze ochłodzono do tempetratury 70°C i dodano w ciągu 5 minut 116 ml wody. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury 7°C, mieszano w ciągu 10 minut i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad przemyto 60 ml wody, rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą i solanką suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie, naniesiono na kolumnę zawierającą 110 g żelu krzemionkowego i eluowano w gradiencie 2-5% izopropanolu w chloroformie. Otrzymano 16,5 g (90%) 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-azaandrost-5-en-3-onu w postaci białawego osadu.
180 002
D. 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androstan-3-on.
Do roztworu 8,9 g (16,7 mmoli) 17|3-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-androst-4-en-3-onu w 120 ml kwasu octowego dodano 0,9 g tlenku platyny, po czym załadowano wodór do ciśnienia 3,45 · 102 kPa (50 psi) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60-70°C w ciągu 6 godzin. Po usunięciu wodoru za pomocą azotu mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową, przemyto warstwę ziemi 30 ml kwasu octowego, 60 ml chloroformu i 200 ml toluenu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do oleistej pozostałości dodano 200 ml toluenu i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Piankowatą pozostałość krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heptanu i po suszeniu w ciągu 1 godziny w temperaturze 85°C i pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 4,78 g (54%) 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androstan-3-onu o temperaturze topnienia 245-247°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C27H32F6N2O2: C - 61,12, H - 6,08, N - 5,28;
znaleziono: C-61,13, H-6,12, N-5,21.
Ε. 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androstan-l -en-3-on.
Do zawiesiny 7,24 g (13,7 mmoli) 17|3-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androstan-3-onu i 3,41 g (15 mmoli) 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinonu w 168 ml bezwodnego dioksanu dodano w pokojowej temperaturze 14,5 ml (54,6 mmoli) bis(trimetylosililo)trifluoroacetamidu. Całość mieszano w ciągu 7 godzin w pokojowej temperaturze, a następnie ogrzewano w ciągu 18 godzin w temperaturze wrzenia. Otrzymany ciemny roztwór ochłodzono do pokojowej temperatury i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do ciemnej, oleistej pozostałości dodano 100 ml chlorku metylenu i 40 ml 1% roztworu wodorosiarczynu sodowego i dwufazową mieszaninę mieszano silnie w ciągu 15 minut i następnie przesączono. Warstwy rozdzielono i organiczną przemyto kolejno 2N kwasem solnym i solanką, suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatęzono. Oleistą, brązową posostałość rozcieńczono toluenem, naniesiono na kolumnę zawierającą 300 g żelu krzemionkowego i eluowano mieszaniną toluenu, acetonu i octanu etylu w gradiencie od 12:3:1 do 9:3:1. Otrzymano 3,38 g (47%) 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu w postaci piankowatego produktu. Po krystalizacji z mieszaniny 1:1 octanu etylu i heptanu otrzymano biały produkt o temperaturze topnienia 244-245°C.
Widmo 13C NMR (100 MHz, CHC13) δ: 171,31, 166,77, 151,04, 136,35 (q, J = 1,4 Hz), 135,01 (q, J = 33,1 Hz), 126,73 (q, J = 5,4 Hz), 123,44 (q, J = 273,5 Hz), 123,03 (q, J = 273,2 Hz), 122,84, 121,58 (qq, J = 30,4, 1,0 Hz), 120,37 (q, J = 3,6 Hz), 120,29 (q, J = 3,9 Hz), 59,58, 58,33, 55,69, 47,46, 44,78, 39,30, 37,81, 35,29, 29,34, 25,70, 24,17, 23,59, 21,15, 13,40, 11,91.
Analiza elementarna:
obliczono dla C27H30F6N2O2: C - 61,36, H - 5,72, N - 5,30;
znaleziono: C - 61,36, H - 5,73, N - 5,23.
Przykład 2. 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-on (synteza według schematu II)
Zawiesinę 300 g (0,95 mola) kwasu 3-okso-4-aza-5a-androst-l-eno-17[3-karboksyIowego w 9 litrach toluenu mieszano za pomocą mieszadła mechanicznego i ogrzewano w temperaturze wrzenia, oddestylowując 1 litr toluenu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -2°C ± 2°C i rozcieńczono dodając 1 litr toluenu, 10 ml dimetyloformamidu i 191 ml (2,37 mmoli) pirydyny. Do otrzymanej zawiesiny dodano podczas mieszania 135 g (1,14 moli) chlorku tionylu, utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Całość mieszano w ciągu dwóch godzin w temperaturze od 0 do 20°C, po czym dodano 238 g (1,04 mola) 2,5-bis(trifluorometylo)aniliny i 2,0 g (0,016 mola) dimetyloaminopirydyny i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C w ciągu 15-16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury 20°C roztwór przemyto 2x1 litrem IN roztworu wodorotlenku sodowego i 1 litrem solanki, a następnie suszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Osad przemyto 100 mi toluenu i roztwór zatęzono w temperaturze
40-50°C (50-100 mm) do objętości około 21 i dodano 2 litry acetonitrylu. Mieszaninę powtórnie zatężano w podanych powyżej warunkach, do rozpoczęcia krystalizacji. Zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 15-16 godzin, przesączono i po przemyciu 2 x 50 ml zimnego acetonitrylu otrzymano surowy produkt, który rekrystalizowano rozpuszczając w 2 litrach ciepłego metanolu, następnie dodano acetonitryl i oddestylowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem atmosferycznym aż do uzyskania gęstej zawiesiny. Zawiesinę mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 15-16 godzin, po czym ochłodzono do temperatury 0-10°C i odsączono produkt. Otrzymano 243 g (48%) 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l-en-3-onu w postaci białego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 245-245,5°C, identycznego z produktem z przykładu 1.
Przykład 3. Preparaty farmaceutyczne
Aktywnym związkiem jest związek o wzorze (I) (A) Plasterki przezskóme - 100 sztuk
Składniki_____________________________Ilość
Związek aktywny 40g
Ciekły silikon 450g
Koloidalny dwutlenek krzemu25 g
Ciekły silikon i aktywny związek miesza się ze sobą i dodaje koloidalny dwutlenek krzemu dla zwiększenia gęstości. Powyższy materiał dozuje się do zamykanego następnie na ciepło polimerycznego laminatu składającego się z poliestrowej przekładki uwalniającej, przylepnej do skóry warstwy składającej się z polimerów silikonowych albo akrylowych, kontrolnej błony poliolefinowej (np. wykonanej z polietylenu, octanu poliwinylu lub poliuretanu) oraz przykrywającej nieprzepuszczalnej błony wykonanej z wielu warstw poliestru. Otrzymany arkusz laminatu tnie się na plasterki o powierzchni 10 cm2.
(B) Tabletki doustne - 1000 sztuk
Składniki____________________________Ilość
Związek aktywny 20g
Skrobia 20g
Stearynian magnezu 1g
Związek aktywny i skrobię granuluje się z wodą i suszy. Do suchych granulek dodaje się stearynian magnezu, składniki dokładnie miesza i wytłacza tabletki.
(C) Czopki - 1000 sztuk
Składniki__________________________Ilość
Związek aktywny 25 g
Sól sodowa salicylanu teobrominy 250 g
WitepsolS55 1725 g
Składniki nieaktywne miesza się i stapia, po czym do stopionej mieszaniny dodaje się związek aktywny, rozlewa do form i pozostawia do ochłodzenia.
(D) Preparat do iniekcji - 1000 ampułek
Składniki____________________________Ilość
Związek aktywny 5 g
Środki buforujące ile trzeba
Glikol propylenowy 400 mg
Woda do iniekcji 600 ml
Związek aktywny i środki buforujące rozpuszcza się w glikolu propylenowym w temperaturze około 50°C. Do roztworu dodaje się podczas mieszania wodę do iniekcji, roztwór sączy się, rozlewa do ampułek, ampułki zamyka się i wyjaławia za pomocą autoklawowania.
(E) Kapsułki - 1000 sztuk
Składniki_____________________________Ilość
Związek aktywny 20g
Laktoza 450g
Stearynian magnezu 5g
180 002
Dobrze rozdrobniony związek aktywny miesza się z laktozą i stearynianem i załadowuje do żelatynowych kapsułek.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-l -en-3-on.
  2. 2. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 17(3-N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1 -en-3-on.
  3. 3. Sposób wytwarzania 17P-N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylokarbamoilo-
  4. 4-aza-
  5. 5a-androst-1-en-3-onu, znamienny tym, że obejmuje (A) odwodomianie związku o wzorze (V)
    ewentualnie z grupami ochraniającymi, przez traktowanie układem odwodomiającym 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinon (DDQ) i bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid w suchym dioksanie w temperaturze pokojowej przez 2-5 godzin, a następnie ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 10-20 godzin, albo (B) aktywowanie związku o wzorze (VI)
    180 002 przez traktowanie środkiem chlorowcującym w aprotycznym rozpuszczalniku w temperaturze -5-10°C w obecności zasady, i poddawanie go reakcji ze związkiem o wzorze (Ha)
    CF3
    H2N-Q (“a) CF3 w temperaturze 25 do 70°C w aprotycznym rozpuszczalniku, a następnie jeżeli jest to niezbędne i/lub pożądane otrzymany związek poddaje się jednej lub więcej reakcji obejmującej usuwania ewentualnej grupy (grup) ochronnej.
    (III)
  6. 6. Związek o wzorze (IV)
    (IV)
  7. 7. 17p-N-[2,5-bis(trifluorometylo)fenylokarbamoilo-4-aza-androst-5-en-3-on.
    * * *
PL94313492A 1993-09-17 1994-09-16 preparat farmaceutyczny zawierajacy 17-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4- aza-5a-androst-1-en-3-on, sposób wytwarzania 17ß| 3~N-[2,5-bis(trifluorometylo)] fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu oraz zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL180002B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12328093A 1993-09-17 1993-09-17
PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) 1993-09-17 1994-09-16 Androstenone derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313492A1 PL313492A1 (en) 1996-07-08
PL180002B1 true PL180002B1 (pl) 2000-11-30

Family

ID=22407744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94313492A PL180002B1 (pl) 1993-09-17 1994-09-16 preparat farmaceutyczny zawierajacy 17-N-[2,5-bis(trifluorometylo)]fenylokarbamoilo-4- aza-5a-androst-1-en-3-on, sposób wytwarzania 17ß| 3~N-[2,5-bis(trifluorometylo)] fenylokarbamoilo-4-aza-5a-androst-1-en-3-onu oraz zwiazki posrednie PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5565467A (pl)
EP (1) EP0719278B1 (pl)
JP (1) JP2904310B2 (pl)
KR (1) KR100364953B1 (pl)
CN (1) CN1057771C (pl)
AP (1) AP494A (pl)
AT (1) ATE162199T1 (pl)
AU (1) AU690925B2 (pl)
BG (1) BG62363B1 (pl)
BR (1) BR1100329A (pl)
CA (2) CA2170047C (pl)
CY (2) CY2219B1 (pl)
CZ (1) CZ286069B6 (pl)
DE (2) DE69407978T2 (pl)
DK (1) DK0719278T3 (pl)
EE (1) EE03241B1 (pl)
ES (1) ES2113127T3 (pl)
FI (1) FI115216B (pl)
GR (1) GR3026144T3 (pl)
HR (1) HRP940563B1 (pl)
HU (1) HU220060B (pl)
IL (1) IL110978A (pl)
IS (1) IS1713B (pl)
LU (1) LU91027I2 (pl)
MY (1) MY119778A (pl)
NL (1) NL300122I2 (pl)
NO (2) NO306117B1 (pl)
NZ (1) NZ274642A (pl)
OA (1) OA10575A (pl)
PE (1) PE15095A1 (pl)
PL (1) PL180002B1 (pl)
RO (1) RO117455B1 (pl)
RU (1) RU2140926C1 (pl)
SA (1) SA94150231B1 (pl)
SG (1) SG52650A1 (pl)
SI (1) SI0719278T1 (pl)
SK (1) SK281869B6 (pl)
TW (1) TW369521B (pl)
WO (1) WO1995007927A1 (pl)
ZA (2) ZA947118B (pl)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641209A4 (en) * 1992-05-20 1995-08-23 Merck & Co Inc NEW 17-ESTER, AMID AND KETONE DERIVATIVES OF 3-OXO-4-AZASTEROIDS AS 5-ALPHA REDUCTINE INHIBITORS.
WO1994007861A1 (en) * 1992-10-06 1994-04-14 Merck & Co., Inc. 17β-CARBOXANILIDES OF 4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
TW382595B (en) * 1993-10-15 2000-02-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
NZ275293A (en) * 1993-10-21 1998-02-26 Merck & Co Inc 16-substituted-4-aza-androstanes for use as 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
USRE39056E1 (en) * 1995-09-15 2006-04-04 Merck & Co, Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US5872126A (en) * 1996-09-06 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
US5935968A (en) * 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
GB9717428D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
WO1999021563A1 (en) * 1997-10-28 1999-05-06 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
EP1321146A3 (en) * 1998-03-11 2004-06-02 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
RU2000125533A (ru) * 1998-03-11 2002-10-20 Эндорешерш, Инк. (Ca) Ингибиторы 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназ 5 и 3 типа и способы их применения
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
WO1999066915A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 Southern Illinois University At Carbondale Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
US6410565B1 (en) 1999-02-03 2002-06-25 Eli Lilly And Company α1-adrenergic receptor antagonists
CZ20013912A3 (cs) 1999-05-04 2002-05-15 Strakan Limited Androgen glykosid, sloučenina, testosteron-ß-D-glukosid, 5 alfa-Dihydrotestosteron- 17ß-D-glukosid, farmaceutický prostředek a pouľití sloučeniny
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
US7402577B2 (en) * 2001-10-03 2008-07-22 Merck & Co., Inc. Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators
EP1468983B1 (en) * 2002-01-25 2007-11-21 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing 2,5-bis(trifluoromethyl)nitrobenzene
PL371430A1 (pl) * 2002-04-24 2005-06-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Połączenie farmaceutyczne do leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego lub do długotrwałego zapobiegania ostremu zatrzymaniu moczu
WO2003092588A2 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US7022854B2 (en) * 2003-07-17 2006-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Forms of dutasteride and methods for preparation thereof
US20050059692A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
US20080125403A1 (en) * 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
JP2008510811A (ja) * 2004-08-25 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーター
WO2006058781A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Proteosys Ag Finasteride, dutasteride and related compounds for preventing/treating neurologically-associated disorders
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
US20090123571A1 (en) * 2005-03-25 2009-05-14 Alan Meehan Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha-reductase inhibitor
WO2007120263A2 (en) * 2005-11-10 2007-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of dutasteride
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US20090076057A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dutasteride
EP2050436A1 (en) 2007-12-21 2009-04-22 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition containing dutasteride
AR070313A1 (es) * 2008-01-03 2010-03-31 Gador Sa Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
KR101545300B1 (ko) 2008-04-03 2015-08-18 하버 바이오사이언시즈 인코포레이티드 고체 형태의 약제
US20100048598A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Sateesh Kandavilli Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors
CN101759762B (zh) * 2008-11-06 2013-03-20 天津金耀集团有限公司 4ad在制备度他雄胺中的应用
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
EP2468262A1 (en) 2010-12-06 2012-06-27 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
WO2012162776A1 (pt) * 2011-06-03 2012-12-06 Eurofarma Laboratórios S.A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
HU230730B1 (hu) 2011-06-30 2017-12-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására
CN103059098B (zh) * 2011-10-24 2015-04-01 成都国为医药科技有限公司 一种度他雄胺的制备方法
US9622981B2 (en) 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CN102382165B (zh) * 2011-12-02 2014-05-07 华润赛科药业有限责任公司 一种度他雄胺的制备方法
CN103554210A (zh) * 2012-01-05 2014-02-05 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN102532236B (zh) * 2012-01-05 2014-04-16 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
KR101976137B1 (ko) 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
WO2015065716A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
JP6203820B2 (ja) 2012-04-16 2017-09-27 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５−ｐｇｄｈ活性を調節する組成物および方法
WO2014002015A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising dutasteride
AU2014241816B9 (en) * 2013-03-14 2019-02-14 Pellficure Pharmaceuticals Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
CN103254268A (zh) * 2013-05-16 2013-08-21 寿光市富康化学工业有限公司 一种制备度他雄胺的工艺
BR102013020508B1 (pt) 2013-08-12 2021-01-12 Ems S/A. Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem
ES2555485T1 (es) 2014-05-26 2016-01-04 Galenicum Health S.L. Composiciones farmacéuticas que contienen un agente activo
WO2016090373A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating s-nitrosylation
KR101590072B1 (ko) 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
BR112017019446A2 (pt) * 2015-03-13 2018-04-24 Dow Global Technologies Llc complexo de cromo com um ligante contendo fosfaciclo e catalisador de oligomerizacão de olefina do mesmo
KR102503428B1 (ko) 2015-12-22 2023-02-24 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재
KR101968754B1 (ko) 2016-03-16 2019-04-12 한미약품 주식회사 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법
KR101716878B1 (ko) 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15-PGDH INHIBITORS WITH CORCOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND THEIR USES
AU2018215678A1 (en) 2017-02-06 2019-08-22 Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
AU2018325148B2 (en) 2017-09-01 2024-08-01 Jw Pharmaceutical Corporation Solid preparation comprising dutasteride and method for preparing same
KR101996597B1 (ko) 2017-10-13 2019-07-31 주식회사 유유제약 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
KR102281252B1 (ko) * 2018-05-21 2021-07-23 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
WO2019225924A1 (ko) * 2018-05-21 2019-11-28 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
IL321451A (en) 2018-11-21 2025-08-01 Univ Case Western Reserve Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
KR20200074759A (ko) 2018-12-17 2020-06-25 동국제약 주식회사 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
MX2022010258A (es) 2020-02-21 2023-01-24 Univ Case Western Reserve Composiciones y métodos para tratar la lesión renal.
CR20220654A (es) 2020-05-20 2023-08-24 Rodeo Therapeutics Corp Composiciones y métodos para modular la actividad de deshidrogenasas de cadena corta
WO2024144084A1 (ko) * 2022-12-26 2024-07-04 주식회사 유영제약 주 1회 투여를 위한 정제 형태의 고함량 두타스테리드 약제학적 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
DK465481A (da) * 1980-11-21 1982-05-22 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
ATE67503T1 (de) * 1984-02-27 1991-10-15 Merck & Co Inc 17-beta-substituierte-4-aza-5-alpha-androstenon und ihre anwendung als 5-alpha-reduktaseinhibitoren.
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
EP0271219B1 (en) * 1986-11-20 1992-07-29 Merck & Co. Inc. Topical pharmaceutical composition containing 17-beta-methoxycarbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5110939A (en) * 1987-01-28 1992-05-05 Smithkline Beecham Corporation Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
US4814324A (en) * 1987-03-06 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase
DE3888994T2 (de) * 1987-04-03 1994-11-03 Merck & Co Inc Behandlung von androgener Alopecia mit 17-beta-n-mono-substituierten-carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-onen.
DE3888378T2 (de) * 1987-04-03 1994-09-29 Merck & Co Inc Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen.
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
NZ225100A (en) * 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4966897A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4966898A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
CA2023157A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Gary H. Rasmusson 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5021575A (en) * 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
EP0462662A3 (en) * 1990-06-20 1992-08-19 Merck & Co. Inc. 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones
EP0462665A3 (en) * 1990-06-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
EP0462664A3 (en) * 1990-06-20 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents
AU642757B2 (en) * 1990-08-01 1993-10-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-delta4, 6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors
NZ239142A (en) * 1990-08-01 1994-05-26 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5318961A (en) * 1990-08-01 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
US5120847A (en) * 1990-08-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
US5061801A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones
US5061803A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes
CA2050824A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 John M. Williams Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
IL101245A0 (en) * 1991-03-20 1992-11-15 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer
AU1893492A (en) * 1991-04-17 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
EP0641356B1 (en) * 1991-12-20 1998-04-22 Glaxo Wellcome Inc. Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase
JP3164389B2 (ja) * 1991-12-25 2001-05-08 三共株式会社 ４−アザステロイド類
WO1993023038A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-AMINO SUBSTITUTED 4-AZASTEROID 5α-REDUCTASE INHIBITORS
US5710275A (en) * 1992-05-20 1998-01-20 Merck & Co., Inc. 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors
AU672978B2 (en) * 1992-05-20 1996-10-24 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
EP0641209A4 (en) * 1992-05-20 1995-08-23 Merck & Co Inc NEW 17-ESTER, AMID AND KETONE DERIVATIVES OF 3-OXO-4-AZASTEROIDS AS 5-ALPHA REDUCTINE INHIBITORS.
HUT71484A (en) * 1992-05-20 1995-11-28 Merck & Co Inc Process for producing of 7beta-substituted-4-aza-5alpha-cholestan-ones as 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceuticals compositions containing them
US5510351A (en) * 1992-05-20 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17 beta-substituted 4-aza-5 alpha-androstan-ones as 5 alpha reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders
AU668180B2 (en) * 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
CA2135173A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
AU4251993A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors
JPH07506575A (ja) * 1992-05-21 1995-07-20 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
WO1994007861A1 (en) * 1992-10-06 1994-04-14 Merck & Co., Inc. 17β-CARBOXANILIDES OF 4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
AP9300589A0 (en) * 1992-11-18 1994-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase.
AP459A (en) * 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones

Also Published As

Publication number Publication date
DE10399022I1 (de) 2004-01-15
HU220060B (hu) 2001-10-28
LU91027I2 (fr) 2004-04-28
IL110978A (en) 1999-01-26
CY2004002I1 (el) 2009-11-04
ZA947119B (en) 1995-05-26
AU690925B2 (en) 1998-05-07
EE03241B1 (et) 1999-12-15
NL300122I2 (nl) 2003-09-01
DE10399022I2 (de) 2012-09-13
OA10575A (en) 2002-06-25
DK0719278T3 (da) 1998-09-14
ZA947118B (en) 1995-05-26
CN1131424A (zh) 1996-09-18
CY2004002I2 (el) 2009-11-04
AP494A (en) 1996-05-15
CZ74596A3 (en) 1996-09-11
HK1004334A1 (en) 1998-11-20
BR1100329A (pt) 2000-06-13
SK34796A3 (en) 1996-07-03
FI961231A0 (fi) 1996-03-15
JPH09502731A (ja) 1997-03-18
EP0719278B1 (en) 1998-01-14
CA2170047C (en) 2004-11-09
DE69407978D1 (de) 1998-02-19
PL313492A1 (en) 1996-07-08
BG100410A (bg) 1996-09-30
MY119778A (en) 2005-07-29
CY2219B1 (en) 2003-04-18
AP9400669A0 (en) 1994-10-31
NO961080L (no) 1996-03-15
BG62363B1 (bg) 1999-09-30
CA2170047A1 (en) 1995-03-23
US5846976A (en) 1998-12-08
FI115216B (fi) 2005-03-31
IS1713B (is) 1998-12-30
NO2003003I2 (no) 2007-06-11
SA94150231B1 (ar) 2005-05-04
JP2904310B2 (ja) 1999-06-14
IL110978A0 (en) 1994-11-28
SK281869B6 (sk) 2001-08-06
NO961080D0 (no) 1996-03-15
HRP940563B1 (en) 2000-10-31
CA2462061A1 (en) 1995-03-23
FI961231L (fi) 1996-03-15
HRP940563A2 (en) 1997-02-28
NL300122I1 (nl) 2003-06-02
TW369521B (en) 1999-09-11
NZ274642A (en) 1997-11-24
RU2140926C1 (ru) 1999-11-10
RO117455B1 (ro) 2002-03-29
AU7875194A (en) 1995-04-03
NO306117B1 (no) 1999-09-20
US5565467A (en) 1996-10-15
SG52650A1 (en) 1998-09-28
GR3026144T3 (en) 1998-05-29
KR100364953B1 (ko) 2003-04-08
CZ286069B6 (cs) 2000-01-12
SI0719278T1 (sl) 1998-06-30
HUT73850A (en) 1996-09-30
ATE162199T1 (de) 1998-01-15
WO1995007927A1 (en) 1995-03-23
PE15095A1 (es) 1995-06-04
IS4205A (is) 1995-03-18
HU9600656D0 (en) 1996-05-28
EP0719278A1 (en) 1996-07-03
DE69407978T2 (de) 1998-05-07
ES2113127T3 (es) 1998-04-16
CN1057771C (zh) 2000-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2170047C (en) Androstenone derivative
EP0719277B1 (en) Androstenones
EP0674651A1 (en) Substituted 6-azaandrostenones
US5998427A (en) Androstenones
HK1004334B (en) Androstenone derivative
US5817818A (en) Androstenones
JP3824636B2 (ja) アンドロステノン
US20090048283A1 (en) Salt of an androgen receptor modulator