JPH09502731A - アンドロステノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐３‐オンとしても知られる下記式（Ｉ）の化合物：

Description

【発明の詳細な説明】 アンドロステノン誘導体 本発明は、タイプ１および２ ヒト５α‐レダクターゼの意外に強力で選択的 な二重阻害剤としての、特定の１７β‐アニリド‐４‐アザ‐５α‐アンドロス ト‐１‐エン‐３‐オン誘導体に関する。 発明の背景 アンドロゲンは男性および女性双方において多くの生理機能に関与している。 アンドロゲン作用はアンドロゲン応答細胞で発現される特異的な細胞内ホルモン レセプターにより媒介される。主要な循環アンドロゲンであるテストステロンは 、下垂体由来黄体形成ホルモン（ＬＨ）の刺激下で精巣のライディッヒ細胞によ り分泌される。しかしながら、テストステロンからジヒドロテストステロン（Ｄ ＨＴ）への４，５二重結合の還元が、アンドロゲン作用のためには、前立腺およ び皮膚のような一部ターゲット組織で要求される。ターゲット組織におけるステ ロイド５α‐レダクターゼは、スキームＡで示されるようなＮＡＤＰＨ依存性様 式でテストステロンからＤＨＴへの変換を触媒する。 これらのターゲット組織で作動剤として作用するＤＨＴの必要性が、退化した 前立腺を有しかつ尋常性ざ瘡または男性型禿頭症にかかっていないステロイド５ α‐レダクターゼ欠乏個体の研究により強調された（McGinley,J.et al.,The Ne w England J.of Medicine,300,1233(1979)参照）。このため、これらのターゲッ ト組織におけるテストステロンからＤＨＴへの変換の阻害は、様々なアンドロゲ ン応答性疾患、例えば良性前立腺肥大、前立腺癌、ざ瘡、男性型禿頭症および多 毛症の治療に有用であることが予想される。 加えて、５α‐レダクターゼの２種のイソ酵素がヒトに存在し、それらの組織 分布、テストステロンに対する親和性、ｐＨプロフィルおよび阻害剤に対する感 受性が異なることは、最近発見された（Russell,D.W.et al.,J.Clin.Invest.,89 ,293(1992)；Russell,D.W.et al.,Nature,354,159(1991)参照）。Imperato-McGi nley により研究されたステロイド５α‐レダクターゼ欠乏個体は、前立腺に存 在する主要イソ酵素であるタイプ２の５α‐レダクターゼ酵素（Russell,D.W.et al.,J.Clin.Invest.,90,799(1992)；Russell,D.W.et al.,New England J.Med., 327,1216(1992)）が不足し、一方タイプ１のイソ酵素は皮膚で優勢である。５α ‐レダクターゼの２種のイソ酵素のイソ酵素特異性および二重阻害剤の相対的価 値は、治療される疾患のタイプ（良性前立腺肥大、前立腺癌、ざ瘡、男性型禿頭 症または多毛症）並びに、疾患の段階（防止対治療）および所定患者で予想され る副作用（例えば、思春期男性での尋常性ざ瘡の治療）に依存する。 それらの価値のある治療可能性のために、テストステロン５α‐レダクターゼ 阻害剤（以下“５α‐レダクターゼ阻害剤”）は世界中の活発な研究の対象であ った。例えば、Hsia,S.and Voight,W.,j.Invest.Derm.,62,224(1973)；Robaire, B.et al.,J,Steroid Biochem,,8,307(1977)；Petrow,V.et al.,Steroids,38,121 (1981)；Liang,T.et al.,J.Steroid Biochem.,19,385(1983)；Holt,D.et al.,J. Med.Chem.,33,937(1990)；米国特許第４，３７７，５８４号、米国特許第４， ７６０，０７１号および米国特許第５，０１７，５６８号明細書参照。２種の特 に有望な５α‐レダクターゼ阻害剤は、スキームＢで示された、一般名フィナス テリド(finasteride)で知られかつ商標名Proscarで市販されているＭＫ‐９０６ (Merck)と、ＳＫＦ‐１０５６５７(SmithKline Beecham)である。 薬物フィナステリドによらず、スキームＣで示された４‐アザステロイド誘導 体４‐ＭＡによるウシ副腎およびブタ顆粒膜細胞３β‐ヒドロキシ‐Δ⁵‐ステ ロイドデヒドロゲナーゼ／３‐ケト‐Δ⁵‐ステロイドイソメラーゼ（３ＢＨＳ Ｄ）の強力な阻害 (Tan,C.H.,Fong,C.Y.,Chan,W.K.,Biochem,Biophys,Res.Comm.,144,166(1987)；B randt,M.,Levy,M.A.,Biochemistry,28,140(1989))は、ステロイド生合成におけ る３ＢＨＳＤの重要な役割（Potts,G,O.et al.,Steroids,32,257(1978)）と共に 、 タイプ１および２ ５α‐レダクターゼの最良阻害剤がヒト副腎３ＢＨＳＤに対 しても選択的であることを示唆している。５α‐レダクターゼ阻害剤における選 択性の重要性は、４‐ＭＡのようなある４‐アザステロイドで肝毒性の報告によ り強調されている(McConell,J.D.,The Prostate Suppl.,3,49(1990)；Rasmusson ,G.H.et al.,J.Med.Chem.,27,1690(1984))。 発明の概要 本発明の一面は、１７β‐Ｎ‐〔２，５−ビス（トリフルオロメチル）〕フェ ニルカルバモイル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐３‐オンとして も知られる下記式（Ｉ）の化合物 およびその薬学上許容される溶媒和物である。 本発明の他の面は： １．テストステロン‐５α‐レダクターゼを式（Ｉ）の化合物と接触させるこ とからなる、テストステロン‐５α‐レダクターゼの阻害方法 ２．有効量の式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に投与することからなる、 アンドロゲン応答または媒介疾患の治療方法 ３．活性成分として式（Ｉ）の化合物を含有した医薬処方物 ４．フルタミドのような抗アンドロゲン剤と共に有効量の式（Ｉ）の化合物を 治療の必要な患者に投与することを含んでなる、アンドロゲン応答または媒介疾 患の治療方法 ５．α１‐アドレナリン作動性レセプター遮断剤（例えば、テラゾシン）と共 に有効量の式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に投与することからなる、良性 前立腺肥大の治療方法 ６．抗エストロゲン剤と共に有効量の式（Ｉ）の化合物を治療の必要な患者に 投与することからなる、良性前立腺肥大の治療方法 である。 発明の詳細な説明 有機化学業者にとり、多くの有機化合物がそれらが反応するかあるいはそれら が沈殿または結晶化してくる溶媒と錯体を形成できることは明らかであろう。こ れらの錯体は“溶媒和物”として知られる。例えば、水との錯体は“水和物”と して知られる。化合物（Ｉ）の溶媒和物も本発明の範囲内に属する。 多くの有機化合物が２種以上の結晶形で存在しうることも、有機化学業者にと り明らかであろう。例えば、結晶形は溶媒毎に異なる。このため、式（Ｉ）の化 合物またはその薬学上許容される溶媒和物のすべての結晶形が本発明の範囲内に 属する。化合物の製造 本発明の化合物は米国特許第４，３７７，５８４号（以下、“’５８４”）お よび第４，７６０，０７１号（以下、“’０７１”）に示された方法により製造 でき、双方とも引用することにより本明細書の開示の一部とされる。例えば、式 （Ｉ）の化合物は下記スキームＩおよびIIで示された操作により製造できる。 スキームＩにおいて、式（Ｖ）の化合物は乾燥ジオキサン中室温で２〜５時間 にわたる脱水素系、例えば２，３‐ジクロロ‐５，６‐ジシアノ‐１，４‐ベン ゾキノン（ＤＤＱ）およびビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド との処理、その後還流下で１０〜２０時間の加熱により脱水素され、式（Ｉ）の 化合物を与える（Bhattacharya,A.et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,3318(1988)参照 ）。 式（Ｖ）の化合物は下記スキームＩＡに従い製造してもよい。 スキームＩＡの工程１において、３‐オキソ‐４‐アンドロステン‐１７β‐ カルボン酸（II）は式(III)の対応アミドに変換される。これは酸の活性化と式 （IIａ）のアニリンとの反応により行える。例えば、その反応順序では、トルエ ン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような非極性溶媒中においてピリ ジンのような塩基の存在下−５〜１０℃で塩化チオニルのようなハロゲン化剤と の処理により、式（II）の化合物から対応酸ハライドに変換する。 中間体である酸ハライド、例えば酸クロリドは、テトラヒドロフランのような 非極性溶媒中２５〜７０℃で式（IIａ）の置換アニリンと反応させ、式(III)の アミドを与える。式（IIａ）の化合物は市販されている（Aldrich Chemical Com pany，Milwaukee,WI 53201）。 工程２において、式(III)の化合物は酸化により、例えばｔ‐ブタノール中還 流しながら塩基性条件下で水性過マンガン酸ナトリウムおよび過ヨウ素酸ナトリ ウムとの処理により、式（IV）の５‐オキソ‐Ａ‐ノル‐３，５‐セコアンドロ スタン‐３‐オン酸誘導体に変換される。 工程３において、式（IV）の化合物はエチレングリコール中還流下でアンモニ アによる処理と、その後触媒酸化白金の存在下６０〜７０℃および４０〜６０ｐ ｓｉ（約２．８〜４．２kg／cm²）水素圧で酢酸中において中間体４‐アザアン ドロスト‐５‐エン‐３‐オンの水素付加により、式（Ｖ）の４‐アザ‐５α‐ アンドロスタン‐３‐オンに変換される。 一方スキームIIにおいて、式（Ｉ）の化合物はスキームＩＡ、工程１の方法に より式（VI）の３‐オキソ‐４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐１７β ‐カルボン酸（Rasmusson,G.H.et al.,J.Med.Chem.,29,2298(1986)）から製造し てもよい。 当業者であれば、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造の初期段階にお いて、望ましくない副反応を防止するために分子中で１以上の感受性基を保護し ておくことが必要および／または望ましことをわかるであろう。 式（Ｉ）の化合物の製造で用いられる保護基は常法で用いてよい。例えば、 Protective Groups in Organic Chemistry,Ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,Lond on(1973)またはProtective Groups in Organic Synthesis,Theodora Green,john Wiley and Sons,New York(1981)参照。 存在するいかなる保護基の除去も慣用的操作により実施してよい。ベンジルの ようなアリールアルキル基は触媒、例えばパラジウム炭の存在下で水素化分解に より開裂され、Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルのようなアシル基は例えば酢酸中 臭化水素で加水分解によりまたは例えば触媒水素付加による還元で除去される。 明らかなように、前記一般的方法のいずれにおいても、記載されたように分子 中のいかなる感受性基も保護しておくことが望ましいかまたは必要であろう。こ のため、一般式（Ｉ）の保護誘導体またはその塩の脱保護を行う反応工程は前記 いずれかの方法の後に実施される。 このため、本発明の他の面によると、下記反応： （ｉ）保護基の除去、および （ii）式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物からその薬学上許容される溶媒和物 への変換 が必要および／または所望であればいずれかの一般的方法の後に適当な順序で実 施される。 製造順序における最後の主要工程として用いられるだけでなく、本発明の化合 物の製造に関して前記された一般的方法は必要化合物の製造に際して中間段階で 望ましい基の導入に用いてもよい。したがって、このような多段階方法において 、反応条件が最終生成物で望まれる分子中に存在する基に影響を与えないように 反応の順序が選択されるべきであることは明らかであろう。 経路ＩおよびIIで示された式（Ｉ）の化合物および中間化合物(II)〜（VI）は 当業界の常法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により精製してもよい。インビトロアッセイ ステロイド５α‐レダクターゼ 酵素活性は、１）良性前立腺肥大（ＢＰＨ）患者の前立腺組織、２）ヒトタイ プ１ ５α‐レダクターゼを発現する組換えバキュロウイルス感染ＳＦ９細胞、 または３）ヒトタイプ２ ５α‐レダクターゼを発現する組換えバキュロウイル ス感染ＳＦ９細胞に由来するミクロソームを用いて調べられる。ミクロソームは 組織または細胞のホモゲナイズと、その後ホモゲネートの分画遠心により調製さ れた。ミクロソーム抽出物は、ＮＡＤＰＨ濃度を維持できるＮＡＤＰＨ再生系を 含有した緩衝液中で、様々な濃度の〔１，２，６，７‐³Ｈ〕‐テストステロン 、１ｍＭ ＮＡＤＰＨおよび様々な量の式Ｉの化合物、即ち試験化合物と共に、 ０．５〜２４０分間の範囲内の時間にわたりインキュベートされた。対応するイ ンキュベートもコントロール研究として試験化合物なしで行われた。クローン１ ＩＣ₅₀測定の場合には、テストステロン以外のアッセイ成分がＰＨ７．０で１ ０分間プレインキュベートされ、その後１００ｎＭテストステロンが加えられて 、アッセイが１０〜１２０分間続けられた。クローン２ ＩＣ₅₀測定の場合には 、テストステロン以外のアッセイ成分がｐＨ６．０で２０分間プレインキュベー トされ、その後８ｎＭテストステロンが加えられて、アッセイが２０〜４０分間 続けられた。コントロール研究での対応する変換と比較した、試験化合物の存 在下におけるテストステロンからＤＨＴへの変換率は、高圧液体クロマトグラフ ィー（ＨＰＬＣ）を用いて放射線化学検出により評価された。これらアッセイの 結果は表１で報告されたＩＣ₅₀として示されている。３β‐ヒドロキシ‐Δ⁵‐ステロイドデヒドロゲナーゼ／３‐ケト‐Δ⁵‐ステロ イドイソメラーゼ 酵素活性はヒト副腎組織に由来するミクロソームを用いて測定される。ミクロ ソームは組織のホモゲナイズと、その後ホモゲネートの分画遠心により調製され た。ミクロソーム抽出物は、ｐＨ７．５緩衝液中において、様々な濃度のデヒド ロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、１ｍＭ ＮＡＤ⁺と様々な量の式（Ｉ） の化合物、即ち試験化合物と共に、１〜６０分間の範囲内の時間にわたりインキ ュベートされた。対応するインキュベートもコントロール研究として試験化合物 なしで行われた。コントロール研究での対応する変換と比較した、試験化合物の 存在下におけるＤＨＥＡからアンドロステンジオンへの変換率は、ＨＰＬＣを用 いて放射線化学検出により評価された。これらアッセイの結果は表１で報告され たＫｉとして示されている。 ステロイド５α‐レダクターゼ阻害剤のインビボ評価 ステロイド５α‐レダクターゼ阻害剤のインビボ活性は慢性ラットモデルで決 定されてもよい（Brooks,J.R.et al.,Steroids,47,1(1986)）。慢性モデルでは テストステロン（２０μｇ／ラット）を皮下で、試験化合物（０．０１〜１０ｍ ｇ／ｋｇ）またはビヒクルを経口で７日間にわたり毎日投薬された去勢雄性ラッ トを利用する。次いで動物は屠殺され、それらの前立腺が秤量される。テストス テロン刺激前立腺重量のサイズに関する減少が試験化合物の活性を証明した。既 知のステロイド５α‐レダクターゼ阻害剤もアッセイ法の整合性を保証するため に並行して試験された。有用性 本発明のステロイド５α‐レダクターゼ阻害剤は、フィナステリドおよびＳＫ Ｆ１０５６５７のような他の５α‐レダクターゼ阻害剤に関する場合と同様に、 アンドロゲン応答疾患、例えば前立腺の良性および悪性疾患、特に良性前立腺肥 大の治療に有用である。しかしながら、本発明の化合物はフィナステリドおよび ＳＫＦ１０５６５７と比較して意外に長い半減期と効力を有している。５α‐レ ダクターゼの阻害剤に関するインビトロ、ラットインビボおよびヒト臨床データ の相互関係に関しては、Stoner,E.et al.,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.,37,3 75(1990)；Brooks J.R.et al.,Steroids,47,１(1986)およびRasmusson,G.H.et a l.,J.Med.Chem.,29,2298(1986)を参照。 本発明の化合物は前立腺炎、前立腺癌、皮膚のアンドロゲン媒介疾患、例えば ざ瘡、多毛症および男性型禿頭症の治療にも有用である。他のホルモン関連疾患 、例えば多嚢胞性卵巣疾患もこの化合物で治療される。 ５α‐レダクターゼ阻害剤として有効であるために要求される式（Ｉ）の化合 物の量は勿論治療される個々の哺乳動物に応じて変わり、最終的には医学または 獣医学従事者の裁量に委ねられる。考慮される要因には、治療される症状、投与 経路、処方の性質、哺乳動物の体重、表面積、哺乳動物の年齢および一般的状態 がある。しかしながら、ヒト患者の場合、適切な有効５α‐レダクターゼ阻害用 量は約０．００１〜約２ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲、好ましくは約０．００５〜 約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 全１日量は単一用量、複数回用量として、例えば１日２〜６回で、または選択 された期間にわたり静脈内注入により与えられる。上記範囲より上または下の投 与量も本発明の範囲内であり、所望および必要であれば個々の患者に投与される 。例えば、７５ｋｇ哺乳動物の場合、用量範囲は約０．４〜約７５ｍｇ／日であ り、典型的用量は約１０ｍｇ／日である。本発明の化合物の長い半減期のために 、多くの患者では治療が２日毎または３日毎に要求されるだけである。別々に複 数回用量が示されたならば、治療は典型的には式（Ｉ）の化合物２．５ｍｇで１ 日４回行われる。処方 医療用に関する本発明の処方は活性化合物、即ち式（Ｉ）の化合物をその許容 されるキャリヤおよび場合により他の治療上活性な成分と一緒に含む。キャリヤ は処方の他の成分と適合してそのレシピエントにとり有害でないという意味で薬 学上許容されねばならない。 したがって、本発明は式（Ｉ）の化合物をその薬学上許容されるキャリヤと一 緒に含む医薬処方を更に提供する。 処方には経口、局所、経直腸または非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む ）投与に適したものがある。経口または非経口投与に適したものが好ましい。 処方は好ましくは単位剤形で供与され、調剤業界で周知のいずれの方法で製造 してもよい。すべての方法が活性化合物を１種以上の補助成分からなるキャリヤ と混合する工程を含む。一般的に、処方は活性化合物を液体キャリヤまたは微細 固体キャリヤと均一かつ完全に混合し、その後必要であれば製品を望ましい単位 剤形に成形することにより製造される。 経口投与に適した本発明の処方は、各々既定量の活性化合物を含有したカプセ ル、カシェ剤、錠剤またはロゼンジのような独立単位；粉末または顆粒；水性液 体または非水性液体中の懸濁液または溶液、例えばシロップ、エリキシル、エマ ルジョンまたはドロート(draught)として供与される。 錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に圧縮または成形して作られる。 圧縮錠剤は、活性化合物を易流動形、例えば粉末または顆粒で、場合により補助 成分、例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合し て、適切な機械で圧縮することにより製造される。成形錠剤は粉末活性化合物と いずれか適切なキャリヤとの混合物を適切な機械で成形することにより作られる 。 シロップまたは懸濁液は活性化合物を糖、例えばスクロースの濃水溶液に加え ることにより作られるが、それには補助成分も加えてよい。このような補助成分 には香味剤、糖の結晶化を遅延させる剤、または他成分の溶解度を増加させる剤 、例えばグリセロールまたはソルビトールのような多価アルコールがある。 直腸投与用の処方は、坐剤ベース用の慣用的なキャリヤ、例えばカカオ脂また はWitepsolＳ５５（Dynamite Nobel Chemical,Germanyの商標名）と共に坐剤と して供与される。 非経口投与に適した処方は、好ましくはレシピエントの血液と等張である活性 化合物の滅菌水性製剤からなることが好ましい。このため、このような処方は、 好ましくは蒸留水、蒸留水または塩水中５％デキストロースと、これらの溶媒中 で適度な溶解性を有する式（Ｉ）の化合物とを含有している。有用な処方には、 適切な溶媒による希釈で前記非経口投与に適した溶液を与える、式（Ｉ）の化合 物を含有した濃縮溶液または固体物も含む。 局所処方には、調剤業界で知られる常法により製造される軟膏、クリーム、ゲ ルおよびローションがある。軟膏、クリーム、ゲルまたはローションベースと活 性成分に加えて、このような局所処方は保存剤、香料および追加活性薬剤も含有 していてよい。 前記成分に加えて、本発明の処方は医薬処方業界で利用される１種以上の任意 補助成分、例えは希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢 剤、懸濁剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等を更に含有してもよい。 例 下記例は本発明の面を説明しているが、制限として解釈されるべきでない。こ れらの例で用いられる記号および取決めは現代化学文献、例えばthe Journal of the American Chemical Societyで用いられているものと一致する。 例１ １７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル‐ ４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐３‐オン （スキームＩの合成） Ａ．１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイ ル‐アンドロスト‐４‐エン‐３‐オン ３‐オキソ‐４‐アンドロステン‐１７β‐カルボン酸（Rasmusson,G.H.et a l.,J.Med.Chem.,27,1690(1984)）（１７．２ｇ、５４．４mmol）、乾燥ＴＨＦ（ １８０ｍｌ）および乾燥ピリジン（７ｍｌ）の溶液に２℃で塩化チオニル（５． １ｍｌ、７０．８mmol）を加える。反応混合液を２℃で２０分間撹拌し、その後 室温で４０分間撹拌する。次いで反応混合液を濾過し、固体物をトルエンで洗浄 する。ロ液を真空下で油状物に濃縮し、これを乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）および 乾燥ピリジン（７ｍｌ）で希釈する。得られた暗色溶液に２，５‐ビス（トリフ ルオロメチル）アニリン（９．４ｍｌ）５９．８mmol）を加え、反応混合液を５ 時間還流し、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で連続抽出し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。ロ液を濃縮し、シリカゲル５００ｇのカラム に適用し、カラムを１５〜３０％酢酸エチル‐ヘキサン勾配で溶出させて、濃縮 後に灰白色泡状物として１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕 フェニルカルバモイル‐アンドロスト‐４‐エン‐３‐オンを得る；収量：１８ ．３ｇ（６４％） Ｂ．１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイ ル‐５‐オキソ‐Ａ‐ノル‐３，５‐セコアンドロスタン‐３‐オン酸 上記Ａ部のように製造された１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチ ル）〕フェニルカルバモイル‐アンドロスト‐４‐エン‐３‐オン（１８．３ｇ 、３４．９mmol）、ｔ‐ブタノール（２７５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（６．３ｇ 、５０．８mmol）および水（３６ｍｌ）の還流溶液に過マンガン酸カリウム（０ ．３８ｇ、２．４mmol）、過ヨウ素酸ナトリウム（５２．２ｇ、２４５mmol）お よび水（３１１ｍｌ）の７５℃溶液を４５分間かけて加える。更に１５分間還流 後、不均一混合液を室温まで冷却し、セライト（５０ｇ）を加える。反応混合液 をセライト層（５０ｇ）で濾過し、固体物を水洗し、ロ液を真空下で濃縮して、 ｔ‐ブタノール（約１７５ｍｌ）を除去する。得られた水溶液を３６％ＨＣｌで ｐＨ２に酸性化し、クロロホルムで４回抽出する。クロロホルム層を合わせ、水 、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、灰白色 固体物として１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカ ルバモイル‐５‐オキソ‐Ａ‐ノル‐３，５‐セコアンドロスタン‐３‐オン酸 を得る；収量：２０．５ｇ（１００％粗製）。この物質を下記工程Ｃに直接用い る。 Ｃ．１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイ ル‐４‐アザアンドロスト‐５‐エン‐３‐オン 乾燥エチレングリコール（１００ｍｌ）中工程Ｂのように製造された１７β‐ Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル‐５‐オキ ソ‐Ａ‐ノル‐３，５‐セコアンドロスタン‐３‐オン酸（２０．５ｇ、３４． ８mmol）の懸濁液に室温で５分間かけてアンモニア（約８ｍｌ、０．３２mol） を加える。得られた溶液を４５分間かけて１８０℃に、１２分間後に１８０℃で 加熱し、反応混合液を７０℃に冷却し、水（１１６ｍｌ）を５分間かけて加える 。得られた懸濁液を７℃に冷却し、１０分間撹拌し、真空下で濾過する。固体物 を 水（６０ｍｌ）で洗浄し、その後クロロホルムに溶解し、水、塩水で洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、シリ カゲル１１０ｇのカラムに適用し、カラムを２〜５％イソプロパノール‐クロロ ホルム勾配で溶出させて、灰白色固体物として１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（ト リフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル‐４‐アザアンドロスト‐５‐エン ‐３‐オンを得る；収量：１６．５ｇ（９０％） Ｄ．１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイ ル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスタン‐３‐オン 酢酸（１２０ｍｌ）中１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕 フェニルカルバモイル‐４‐アザアンドロスト‐５‐エン‐３‐オン（８．９ｇ 、１６．７mmol）の溶液に酸化白金（０．９ｇ）を加える。得られた混合液を水 素で５０ｐｓｉ（約３．５kg／cm²）に加圧し、６０〜７０℃で６時間加熱する 。水素雰囲気を窒素に代えた後、反応混合液をセライトで濾過し、セライトパッ ドを酢酸（３０ｍｌ）、クロロホルム（６０ｍｌ）およびトルエン（２００ｍｌ ）で洗浄する。濾液を真空下で油状物に濃縮し、トルエン（２００ｍｌ）を加え 、溶液を真空下で泡状物に濃縮する。泡状物を酢酸エチル‐ヘプタンから結晶化 して、真空下８５℃で１時間乾燥した後に１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフ ルオロメチル）〕フェニルカルバモイル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスタン‐３ ‐オンを得る；収量：４．７８ｇ（５４％）；ｍｐ２４５−２４７℃。分析計算 値Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₂：Ｃ61.12；Ｈ6.08；Ｎ5.28．実測値：Ｃ61.13；Ｈ6.12； Ｎ5.21． Ｅ．１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイ ル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスタン‐１‐エン‐３‐オン 乾燥ジオキサン（１６８ｍｌ）中１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロ メチル）〕フェニルカルバモイル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスタン‐３‐オン （７．２４ｇ、１３．７mmol）および２，３‐ジクロロ‐５，６‐ジシアノ‐１ ，４‐ベンゾキノン（３．４１ｇ、１５mmol）の懸濁液に室温でビス（トリメチ ルシリル）トリフルオロアセトアミド（１４．５ｍｌ、５４．６mmol）を加える 。室温で７時間撹拌した後、反応混合液を１８時間還流する。得られた暗色溶液 を室温まで冷却し、真空下で暗色油状物に濃縮する。塩化メチレン（１００ｍｌ ）および１％重亜硫酸ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を油状物に加え、２相混合液 を１５分間速く撹拌し、濾過する。２つの濾液層を分離し、塩化メチレン層を２ Ｎ ＨＣｌおよび塩水で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、褐色油 状物に濃縮する。油状物をトルエンで希釈し、シリカゲル３００ｇのカラムに適 用し、トルエン：アセトン：酢酸エチルの１２：３：１〜９：３：１勾配で溶出 させ、泡状物として１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェ ニルカルバモイル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐３‐オンを得る ；収量：３．３８ｇ（４７％）。この物質を酢酸エチル‐ヘプタン（１：１）か ら結晶化させて、白色固体物を得る；ｍｐ２４４‐２４５℃¹³ ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ₃）δ１７１．３１，１６６．７７，１５ １．０４，１３６．３５（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１３５．０１（ｑ，Ｊ＝３３ ．１Ｈｚ），１２６．７３（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２３．４４（ｑ，Ｊ＝２ ７３．５Ｈｚ），１２３．０３（ｑ＝Ｊ＝２７３．２Ｈｚ），１２２．８４，１ ２１．５８（ｑｑ，Ｊ＝３０．４，１．０Ｈｚ），１２０．３７（ｑ，Ｊ＝３． ６Ｈｚ），１２０．２９（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）５９．５８，５８．３３，５５ ．６９，４７．４６，４４．７８，３９．３０，３７．８１，３５．２９，２９ ．３４，２５．７０，２４．１７，２３．５９，２１．１５，１３．４０，１１ ．９１． 分析計算値Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₂：Ｃ61.36；Ｈ5.72；Ｎ5.30．実測値：Ｃ61.36； Ｈ5.73；Ｎ5.23． 例２ １７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバモイル‐ ４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐３‐オン （スキームIIの合成） トルエン９ｌ中３‐オキソ‐４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐１７ β‐カルボン酸（３００ｇ、０．９５モル）の懸濁液を機械的に撹拌し、加熱還 流しながら、トルエン１ｌを留去する。混合液を−２±２℃に冷却し、トルエン （１ｌ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）およびピリジン（１９１ｍｌ、２ ．３７モル）で希釈する。温度を０℃以下に維持しながら、撹拌懸濁液に塩化チ オニル（１３５ｇ、１．１４モル）を加える。０〜２０℃で２時間撹拌した後、 ２，５‐ビス（トリフルオロメチル）アニリン（２３８ｇ、１．０４モル）およ びジメチルアミノピリジン（２．０ｇ、０．０１６モル）を加え、混合液を１０ ０℃で１５〜１６時間加熱する。２０℃に冷却した後、トルエン溶液を１Ｎ水酸 化ナトリウム（２×１ｌ）、塩水（１ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し 、濾過する。トルエン（１００ｍｌ）で固体物を洗浄した後、溶液を４０〜５０ ℃（５０〜１００ｍｍ）で約２ｌの容量まで濃縮して、アセトニトリル（２ｌ） を加える。混合液を結晶化が起きるまで上記のように更に濃縮する。生成スラリ ーを室温で１５〜１６時間撹拌し、濾取し、冷アセトニトリル２×５０ｍｌで洗 浄して、粗製生成物を得る。粗製生成物を加温メタノール（２ｌ）への溶解と、 その後アセトニトリルの添加により再結晶化し、濃厚スラリーが得られるまで大 気圧蒸留する。スラリーを室温で１５〜１６時間撹拌し、０〜１０℃に冷却し、 生成物を濾取して、白色結晶固体物として１７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフ ルオロメチル）フェニル〕カルバモイル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐ エン‐３‐オン２４３ｇ（４８％）ｍｐ２４５‐２４５．５℃を得るが、これは 例１の方法で製造されたものと同一である。 例３ 医薬処方 “活性化合物”とは式（Ｉ）の化合物である。 （Ａ）経皮系‐パッチ１０００枚用 成分 量 活性化合物 ４０ｇ シリコーン液 ４５０ｇ コロイド二酸化ケイ素 ２５ｇ シリコーン液および活性化合物を一緒に混合し、コロイド二酸化ケイ素を加え て粘性を増加させる。次いで物質を後でヒートシールされるポリマーラミネート 中に入れるが、これは下記から構成される：ポリエステル放出ライナー、シリコ ーンまたはアクリル系ポリマーからなる皮膚接触粘着剤、ポリオレフィン（例え ばポリエチレン、ポリビニルアセテートまたはポリウレタン）であるコントロー ル膜、およびポリエステルマルチラミネートからなる不透過性バッキング膜。次 いで得られたラミネートシートを１０平方cmパッチに裁断する。 （Ｂ）経口錠剤‐錠剤１０００個用 成分 量 活性化合物 ２０ｇ デンプン ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 活性化合物およびデンプンを水で造粒し、乾燥させる。ステアリン酸マグネシ ウムを乾燥顆粒に加え、混合物を十分にブレンドする。ブレンドされた混合物を 錠剤に圧縮する。 （Ｃ）坐剤‐坐剤１０００個用 成分 量 活性化合物 ２５ｇ テオブロミンナトリウムサリチレート ２５０ｇ WitepsolＳ５５ １７２５ｇ 不活性成分を混合して溶融させる。次いで活性化合物を溶融混合物に分配し、 型に注ぎ、冷却する。 （Ｄ）注射‐アンプル１０００本用 成分 量 活性化合物 ５ｇ 緩衝剤 q.s. プロピレングリコール ４００mg 注射用水 ６００ml 活性化合物および緩衝剤を約５０℃でプロピレングリコールに溶解する。次い で注射用水を撹拌しながら加え、得られた溶液を濾過し、アンプル中に充填し、 密封し、オートクレーブで滅菌する。 （Ｅ）カプセル‐カプセル１０００個用 成分 量 活性化合物 ２０ｇ ラクトース ４５０ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 微細活性化合物をラクトースおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、ゼラ チンカプセル中に充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フライ，スティーブン バーノン アメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサ ーチ、トライアングル、パーク、ファイ ブ、ムーア、ドライブ（番地なし） グラ クソ、インコーポレーテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． １７β‐Ｎ‐〔２，５‐ビス（トリフルオロメチル）〕フェニルカルバ モイル‐４‐アザ‐５α‐アンドロスト‐１‐エン‐３‐オンまたはその薬学上 許容される溶媒和物。 ２． 請求項１に記載の化合物とその薬学上許容されるキャリヤとを含んでな る、医薬処方物。 ３． アンドロゲン応答または媒介疾患の治療または予防用薬剤の製造に関す る、請求項１に記載の化合物の使用。 ４． （Ａ）下記式（Ｖ）の化合物： を脱水素するか、または （Ｂ）下記式（VI）の化合物： を下記式（IIａ）の化合物： と反応させ、必要および／または所望であれば、こうして得られた化合物を （ｉ）保護基を除去する、および／または （ii）式Ｉの化合物またはその溶媒和物をその薬学上許容される溶媒和物に変 換する ことを含めた更に１以上の反応に付すことからなる、請求項１に記載の化合物の 製造法。 ５． 工程（Ｂ）において、式（VI）の化合物が式（IIａ）の化合物との反応 前に塩基の存在下でハロゲン化剤により処理される、請求項４に記載の方法。 ６． 前記酵素を有効な５α‐テストステロン阻害量の請求項１に記載の化合 物と接触させることからなる、５α‐テストステロンレダクターゼ酵素の阻害方 法。 ７． 有効なアンドロゲン応答または媒介疾患量の請求項１に記載の化合物を 哺乳動物に投与することを含んでなる、疾患にかかった哺乳動物におけるアンド ロゲン応答または媒介疾患の治療方法。 ８． アンドロゲン応答または媒介疾患が良性前立腺肥大、前立腺癌、ざ瘡、 男性型禿頭症および多毛症である、請求項７に記載の方法。 ９． 下記式（Ｖ）の化合物： またはその溶媒和物。 １０． 下記式(III)の化合物： またはその溶媒和物。 １１． 下記式（IV）の化合物： またはその溶媒和物。 １２． 中間体１７β‐Ｎ‐〔２，５−ビス（トリフルオロメチル）〕フェニ ルカルバモイル‐４‐アザアンドロスト‐５‐エン‐３‐オンまたはその溶媒和 物。