HU220060B - 4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek - Google Patents
4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU220060B HU220060B HU9600656A HU9600656A HU220060B HU 220060 B HU220060 B HU 220060B HU 9600656 A HU9600656 A HU 9600656A HU 9600656 A HU9600656 A HU 9600656A HU 220060 B HU220060 B HU 220060B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvate
- int
- aza
- Prior art date
Links
- 0 CCCCC*C(CC1)[C@@](C)(CC2)C1C(CCC1CC3)C2[C@@]1(C)C=CC3=O Chemical compound CCCCC*C(CC1)[C@@](C)(CC2)C1C(CCC1CC3)C2[C@@]1(C)C=CC3=O 0.000 description 2
- NVKAWKQGWWIWPM-CMSWPDJLSA-N CC(CC1)(C(CC2)C(CC3)C1C(C)(CC1)C3CC1=O)[C@H]2O Chemical compound CC(CC1)(C(CC2)C(CC3)C1C(C)(CC1)C3CC1=O)[C@H]2O NVKAWKQGWWIWPM-CMSWPDJLSA-N 0.000 description 1
- ASABRZQVUZAQHM-QHBSBTIDSA-N C[C@](CC1)(C(CC2)C(CCC3(N)N4)C1[C@@]3(C)C=CC4=O)[C@H]2C(Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1C(F)(F)F)=O Chemical compound C[C@](CC1)(C(CC2)C(CCC3(N)N4)C1[C@@]3(C)C=CC4=O)[C@H]2C(Nc1cc(C(F)(F)F)ccc1C(F)(F)F)=O ASABRZQVUZAQHM-QHBSBTIDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány (I) képletű 17?-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5?-androszt-1-én-3-onra vagy farmakológiailagalkalmazható szolvátjaira vonatkozik, amely felhasználható az 5?-tesztoszteron-reduktáz enzim gátlására, és így az androgén általkiváltott vagy közvetített betegségek (mint például jóindulatúprosztatahipertrófia, prosztatarák, férfi foltos kopaszság) kezelésérevagy megelőzésére. A találmány kiterjed a fenti vegyületet tartalmazógyógyszerkészítményre, valamint a vegyület előállítására és az ehhezalkalmazott intermedierekre. ŕ
Description
ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek
KIVONAT
A találmány (I) képletű 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]fenil-karbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-onra vagy farmakológiailag alkalmazható szolvátjaira vonatkozik, amely felhasználható az 5a-tesztoszteron-reduktáz enzim gátlására, és így az androgén által kiváltott vagy közvetített betegségek (mint például jóindulatú prosztatahipertrófia, prosztatarák, férfi foltos kopaszság) kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány kiterjed a fenti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményre, valamint a vegyület előállítására és az ehhez alkalmazott intermedierekre.
HU 220 060 B
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 220 060 Β
A találmány egy adott 17p-anilid-4-aza-5a-androszt-lén-3-on-származékra vonatkozik, amely meglepő módon potenciális és szelektív kettős inhibitorhatást gyakorol az 1. és 2. típusú humán 5a-reduktáz enzimre.
Az androgének több fiziológiai folyamatban részt vesznek a férfiaknál és a nőknél egyaránt. Az androgén hatását specifikus, intracelluláris hormonreceptorok közvetítik, amelyeket az androgénra érzékeny sejtek termelnek. A keringésben részt vevő legfontosabb androgén tesztoszteron, amit a here Leydig sejtjei választanak ki a hipofízisből származó luteinizáló hormon (LH) stimulálására. Néhány célszövet vonatkozásában, így a prosztata és a bőr esetében az androgén hatás kifejtéséhez szükség van arra, hogy a tesztoszteron a 4, 5 kettős kötés redukciójával dihidrotesztoszteronná (DHT) alakuljon. A célszövetekben a szteroid 5a-reduktáz katalizálja a tesztoszteron DHT-vé történő átalakítását egy NADPHfüggő reakcióban (A reakcióvázlat).
Annak szükségességét, hogy a DHT ezekben a célszövetekben agonistaként működjön, olyan szteroid 5a-reduktáz-hiányos egyedek vizsgálatával igazolták, akik csökevényes prosztatamiriggyel rendelkeznek, és nem szenvednek faggyúmirigy-gyulladásban vagy férfikopaszságban [McGinley J. és munkatársai: The New England J. of Medicine 300, 1233 (1979)]. A vizsgálatok szerint különböző androgéntől függő betegségek kezelhetők, ha a célszövetekben gátoljuk a tesztoszteron DHT-vé történő átalakulását. Az ilyen betegségekre példaként említhető a jóindulatú prosztatahiperplázia, prosztatarák, faggyúmirigy-gyulladás, férfi kopaszság és rendellenes szőrösség.
Emellett, nemrég felfedezték, hogy az 5a-reduktáz enzim embereknél két izozim formában fordul elő, amelyek eltérnek egymástól a szövetekben mutatott eloszlásban, a tesztoszteronnal szembeni affinitásban, a pHprofilban és az inhibitorokkal szembeni érzékenységben (Russell D. W. és munkatársai: J. Clin. Invest. 89, 293 (1992); Russell D. W. és munkatársai: Natúré, 354, 159 (1991)]. Az Imperato és McGinley által vizsgált szteroid 5a-reduktáz-hiányos egyedeknél a 2. típusú 5a-reduktáz enzim hiányzott [Russell D. W. és munkatársai: J. Clin. Invest. 90, 799 (1992); Russell D. W. és munkatársai: New England J. Med. 327, 1216 (1992)], amely a prosztatában található domináns izozim, míg az 1. típusú izozim főként a bőrben fordul elő. Az izozimspecifikus és az 5a-reduktáz mindkét izozimjére vonatkozó kettős inhibitorok relatív értéke a kezelt betegség típusától (jóindulatú prosztatahiperplázia, prosztatarák, faggyúmirigy-gyulladás, férfi foltos kopaszság vagy rendellenes szőrösség), valamint a betegség stádiumától (megelőzés vagy kezelés) és az adott betegnél feltételezhető mellékhatásoktól (például faggyúmirigygyulladás kezelése serdülő fiúknál) függ.
Értékes terápiás potenciáljuk miatt széles körben vizsgálták a tesztoszteron 5a-reduktáz inhibitorokat (továbbiakban 5a-reduktáz inhibitor) [például Hsia S. és Voight W.: J. Invest. Derm. 62, 224 (1973); Robaire B. és munkatársai: J. Steroid Biochem. 8, 307, (1977); Petrow V. és munkatársai: Steroids 38, 121 (1981); Liang T. és munkatársai: J. Steroid Biochem.
19, 385 (1983); Holt D. és munkatársai: J. Med. Chem. 33, 937 (1990); US 4.377.584 számú irat; US 4.760.071 számú irat és US 5.017.568 számú irat]. Két különösen ígéretes 5a-reduktáz inhibitor az MK-906 (Merck), generikus nevén fmaszterid, és kereskedelmi nevén Proscar, valamint az SKF-105657 (SmithKline Beecham).
Az alapján, hogy a szarvasmarha-mellékvese és sertés-granulózasejt 3P-hidroxi-A5-szteroid-dehidrogenáz/3-keto-Á5-szteroid-izomeráz (3BHSD) 4-aza-szteroid-származékkal (4-MA) gátolható, de a finaszteriddel nem [Tan C. H., Fong C. Y., Chan W. K.: Biochem. Biophys. Rés. Comm. 144, 166 (1987); Brandt M., Levy M. A.: Biochemistry, 28, 140 (1989)], továbbá a 3BHSD szteroid bioszintézisben betöltött alapvető szerepe alapján [Potts G. O. és munkatársai: Steroids, 32, 257 (1978)], feltételezhető, hogy az 1. és 2. típusú 5areduktáz optimális inhibitorai szelektívek a humán mellékvese-3BHSD vonatkozásában is. Az 5a-reduktáz inhibitorok szelektivitásának fontosságát igazolják egyes 4-aza-szteroidok, így 4-MA májra gyakorolt toxicitásának vizsgálata is [McConnell J. D.: The Prostate Suppl. 3, 49 (1990) és Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 27, 1690(1984)].
A találmány tárgya (I) képletű vegyület, amelynek kémiai neve 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható szolvátjai.
Az (I) képletű vegyület felhasználható a tesztoszteron 5a-reduktáz gátlására, és így androgén által kiváltott vagy közvetített betegség kezelésére.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmaz.
Az androgén által kiváltott vagy közvetített betegség kezelése esetén az (I) képletű vegyület kombinálható más antiandrogénnel, így flutamiddal. A rosszindulatú prosztatahiperplázia kezeléséhez az (I) képletű vegyület kombinálható alfa-1 adrenergreceptor-blokkolóval, például terazozinnal. Emellett a rosszindulatú prosztatahiperplázia kezeléséhez az (I) képletű vegyület kombinálható antiösztrogénnel.
A szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy sok szerves vegyület komplexet képez azzal az oldószerrel, amelyben a vegyületet előállítják, vagy amelyből a vegyületet kicsapják vagy kristályosítják. Ezeket a komplexeket szol vétóknak nevezzük. Ezen belül a vízzel képzett komplexeket hidrátoknak nevezzük. Az (I) képletű vegyület szolvátjai az oltalmi körhöz tartoznak.
A szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló továbbá, hogy sok szerves vegyület több mint egy kristályos formában létezik. így például a kristályos forma szolvátonként változhat. Ennek megfelelően az (I) képletű vegyület vagy farmakológiailag alkalmazható szolvátjai valamennyi kristályos formája az oltalmi körhöz tartozik.
A találmány szerinti vegyület előállítható az US 4.377.584 és US 4.760.071 számú iratokban ismertetett eljárással. Az (I) képletű vegyületek előállítására alkalmas két eljárást mutat az I. és II. reakcióvázlat.
HU 220 060 Β
Az I. reakcióvázlat szerint az (V) képletű vegyületet dehidrogénezve (I) képletű vegyületet kapunk, ahol a reakciót dehidrogénező-rendszerben, például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ) és bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid jelenlétében végezzük száraz dioxánban szobahőmérsékleten 2-5 órán keresztül, majd refluxhőmérsékleten 10-20 órán keresztül [Bhattacharya A. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 110, 3318(1988)].
Az (V) képletű vegyület előállítható az IA. reakcióvázlat szerint, amelynek 1. lépésében egy (II) képletű 3-oxo-4-androsztén-17p-karbonsavat a megfelelő (III) képletű amiddá alakítunk. Ez megvalósítható a sav aktiválásával és (Ha) képletű anilinszármazékkal történő reagáltatásával. Ehhez például a (II) képletű savat a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk halogénezőszer, így tionil-klorid segítségével aprotikus oldószerben, így toluolban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, -5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten és bázis, így piridin jelenlétében. A köztitermékként kapott savhalogenidet, például savkloridot a (Ha) képletű szubsztituált anilinszármazékkal reagáltatjuk 25-70 °C közötti hőmérsékleten és aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, amelynek során (III) képletű amidszármazékot kapunk. A (Ha) képletű vegyület a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA).
A 2. lépésben a (III) képletű vegyületet (IV) képletű 5-oxo-A-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav-származékká alakítjuk oxidálással, például vizes nátriumpermanganáttal és nátrium-peijodáttal lúgos körülmények között, terc-butanolban refluxálva.
A 3. lépésben a (IV) képletű vegyületet (V) képletű 4-aza-5a-androsztán-3-onná alakítjuk ammóniával etilénglikolban refluxálva, majd az intermedier 4-aza-androszt-5-én-3-ont ecetsavban 60-70 °C közötti hőmérsékleten és 2,8-4,1 χ 105 Pa hidrogénnyomáson katalitikus mennyiségű platina-oxid jelenlétében hidrogénezve.
Alternatív módon a II. reakcióvázlat szerint az (I) képletű vegyület előállítható a (VI) képletű 3-oxo-4aza-5a-androszt-l-én-173-karbonsavból [Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 29, 2298 (1986)] az IA. reakcióvázlat 1. lépése szerinti módszerrel.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) képletű vegyület vagy annak szolvátja előállításának korai szakaszában szükséges és/vagy előnyös lehet egy vagy több érzékeny csoport védőcsoporttal történő blokkolása.
Az (I) képletű vegyület előállítása során védőcsoportként az ismert védőcsoportok használhatók [például Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie kiadó, Plenum Press, London (1973); Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York, (1981)].
Az adott esetben alkalmazott védőcsoport eltávolítását a szokásos módszerekkel végezzük. Az aril-alkilcsoport, így benzilcsoport, lehasítható katalizátor, például szénre felvitt palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel, míg az acilcsoport, így N-benzil-oxi-karbonil-csoport, lehasítható például hidrolízissel, így hidrogén-bromiddal ecetsavban végzett hidrolízissel, vagy redukcióval, így katalitikus hidrogénezéssel.
Mint fent említettük, az általános eljárások bármelyikében szükséges vagy akár előnyös lehet a molekulában előforduló érzékeny csoportok fent említett módon történő védésére. Ebben az esetben a fent említett eljárásokat követően külön reakciólépést jelent az (I) képletű vegyületen vagy annak sóján található védőcsoport eltávolítása.
Ennek megfelelően, az oltalmi körhöz tartozik az olyan eljárás, amelynek során a fent említett általános eljárások valamelyike után
i) a jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és ii) az (I) képletű vegyületet vagy annak szolvátját farmakológiailag alkalmazható szolváttá alakítjuk.
A kívánt vegyület előállítása során a szükséges csoportok nemcsak az előállítási eljárás utolsó lépésében vihetők be, hanem a találmány szerinti vegyület előállítására fent ismertetett általános módszerek intermedier szakaszaiban is. Ez azt jelenti, hogy az ilyen többlépéses eljárásban a reakciók sorrendje oly módon változtatható, hogy a reakciókörülmények ne károsítsák a kívánt végterméket jelentő molekulában előforduló csoportokat.
Az (I) képletű vegyület, valamint az I. és II. reakcióvázlatban bemutatott (II)—(VI) képletű intermedier vegyületek a szokásos módszerekkel, például kromatográfiásan vagy kristályosítással tisztíthatok.
In vitro vizsgálatok
Szteroid 5a.-reduktáz
Az enzimaktivitás az alábbi helyekről származó mikroszómákkal határozható meg :
1. jóindulatú prosztatahiperpláziás (BPH) betegek prosztataszövetéből,
2. rekombináns baculovírussal fertőzött SF9 sejtekből, amelyek humán 1. típusú 5a-reduktázt fejeznek ki, vagy
3. rekombináns baculovírussal fertőzött SF9 sejtekből, amelyek humán 2. típusú 5a-reduktázt fejeznek ki.
A mikroszómák előállításához a szövetet vagy sejteket homogenizáljuk, majd differenciálcentrifugálással szétválasztjuk. A mikroszómaextraktumokat különböző koncentrációjú [l,2,6,7-3H]-tesztoszteronnal, 1 mmol/1 NADPH-val és különböző mennyiségű (I) képletű vegyülettel inkubáljuk az NADPH-koncentráció 0,5-240 percen keresztül történő megtartására képes NADPH-regeneráló rendszert tartalmazó pufferben. Kontrollvizsgálatként megfelelő inkubálást végzünk vizsgálandó hatóanyag nélkül. Az 1. klón IC50-érték méréséhez a vizsgálati rendszert a tesztoszteron kivételével 10 percen keresztül pH=7,0 értéken előinkubáljuk, majd 100 nmol/1 tesztoszteron hozzáadása után a vizsgálatot 10-120 percen keresztül folytatjuk. A 2. klón IC50érték méréséhez a vizsgálati rendszert tesztoszteron nélkül 20 percen keresztül pH=6,0 értéken előinkubáljuk, majd 8 nmol/1 tesztoszteron hozzáadása után a vizsgálatot 20-40 percen keresztül végezzük. A tesztoszteron DHT-vé történő átalakulásának százalékos mértékét a
HU 220 060 Β vizsgált hatóanyag jelenlétében a kontroll vizsgálatban mért megfelelő átalakuláshoz hasonlítjuk, ahol a konverziót HPLC-eljárással végezzük radiokémiái detektálással. A vizsgálat során kapott IC50-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
3$-ffidroxi-A5-szteroid-dehidrogenáz/3-keto-lx5szteroid-izomeráz
Az enzimaktivitást humán mellékveseszövetből származó mikroszómán mérjük. A mikroszóma előállításához a szövetet homogenizáljuk, majd differenciálcentrifugálással szétválasztjuk. A mikroszómaextraktumokat különböző koncentrációjú dehidroepiandroszteronnal (DHEA), 1 mmol/1 NAD+-szal, és különböző mennyiségű (I) képletű vegyülettel inkubáljuk pH=7,5 értékű pufferben 1-60 percen keresztül. Hatóanyag nélküli mintát inkubálunk kontrollvizsgálathoz. A DHEA androszténdionná történő átalakulásának százalékos arányát a vizsgált hatóanyag jelenlétében a megfelelő kontrolihoz viszonyítva HPLC-eljárással határozzuk meg, amit radiokémiái detektálással végzünk. A kapott Kj-értéket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
5a-Reduktáz (5AR) és humán mellékvese3P-hidroxi-A5-szteroiddehidrogenáz/3-keto-A5-szteroid-izomeráz (3BHSD) in vitro gátlásának vizsgálata
ICj0 humán 1. típusú 5AR | IC50 humán 2. típusú 5AR | K humán mellékvese-3BHSD |
< 1 nmol/1 | < 1 nmol/1 | >1000 nmol/1 |
Szteroid 5a.-reduktáz inhibitorok in vivő vizsgálata
A szteroid 5a-reduktáz inhibitorok in vivő hatékonyságát krónikus patkánymodellen (Brooks J. R. és munkatársai: Steroids, 47, 1 (1986)] mérjük. A krónikus modellben kasztrált hím patkányoknak naponta 20 pg tesztoszteront adunk szubkután, és 7 napon keresztül orálisan vizsgált hatóanyagot (0,01-10 mg/kg) vagy hordozót adagolunk. Az állatokat ezután megöljük, és a prosztatát lemérjük. A tesztoszteronnal stimulált prosztata tömegének csökkenése a vizsgált hatóanyag hatékonyságát mutatja. Kontrollként ismert szteroid 5a-reduktáz inhibitorokkal végzünk párhuzamos vizsgálatokat.
A találmány szerinti szteroid 5a-reduktáz inhibitor felhasználható az androgéntől függő betegségek, például rosszindulatú és jóindulatú prosztatabetegségek, elsősorban jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére, amit más 5a-reduktáz inhibitorokhoz, így a finaszteridhez és az SKF-105657 jelű hatóanyaghoz hasonlóan végzünk. A találmány szerinti hatóanyag azonban meglepő módon hosszabb felezési idővel és nagyobb potenciával rendelkezik, mint a finaszterid és az SKF-105657. Az 5a-reduktáz inhibitor in vitro, patkány in vivő és humán klinikai adatai megtalálhatók például Stoner E. és munkatársai: J. Steroid Biochem. Molec. Bioi. 37, 375 (1990); Brooks J. R. és munkatársai: Steroids, 47, 1, (1986); Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 29, 2298 (1986).
A találmány szerinti vegyület felhasználható továbbá prosztatagyulladás, prosztatarák, androgén által közvetített bőrbetegségek, így faggyúmirigy-gyulladás, rendellenes szőrösség és férfi kopaszság kezelésére. A vegyülettel kezelhetők továbbá más hormonnal összefüggő betegségek is, például policisztikus petefészek-betegség.
Az 5a-reduktáz inhibitorként alkalmazott (I) képletű vegyület mennyisége függ a kezelt egyedi betegtől, és ezért a kezelőorvos az adott körülményektől függően választja meg. A figyelembe veendő faktorok közé tartozik a kezelt betegség, a kezelés módja, az alkalmazott készítmény, a kezelt beteg testtömege, testmérete, kora és általános állapota. Humán betegnél a hatékony 5a-reduktáz inhibitor dózis naponta mintegy 0,001-2 mg/kg, előnyösen mintegy 0,005-1 mg/kg testtömeg.
A teljes napi dózis adagolható egyszerre vagy több részletben, így naponta 2-6 részletre osztva, valamint megfelelő időtartamú intravénás infúzió formájában. Egy adott betegnél szükség esetén adagolható a megadott tartománynál nagyobb vagy kisebb dózis, ami szintén az oltalmi körhöz tartozik. így például egy 75 kg-os emlős napi dózisa mintegy 0,4-75 mg, általában mintegy 10 mg. A találmány szerinti vegyület hosszú felezési ideje miatt a legtöbb betegnél a kezelést csak kétnaponta vagy háromnaponta kell végezni. Több részletben történő adagolás esetén általában 2,5 mg (I) képletű vegyületet adagolunk naponta 4 alkalommal.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) képletű hatóanyag mellett gyógyszerészeti hordozóanyagot és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagot, valamint adott esetben további gyógyszerhatóanyagot tartalmaznak. Gyógyszerészeti szempontból az olyan hordozóanyag alkalmazható, amely a készítmény többi komponensével kompatibilis, és a kezelt betegre nem fejt ki káros hatást.
A találmány tárgya ezért gyógyszerkészítmény, amely (I) képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
A készítmény adagolható orálisan, helyileg, rektálisan vagy parenterálisan (például szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán). Előnyösen orális vagy parenterális adagolást végzünk.
A készítményt előnyösen dózisegység formájában állítjuk elő, amit a gyógyszerészetben szokásos módon végzünk. Valamennyi eljárásnál a hatóanyagot érintkezésbe hozzuk a hordozóanyaggal, amely egy vagy több megfelelő segédanyagot tartalmazhat. A készítmény előállításához a hatóanyagot általában egységesen és alaposan összekeverjük egy folyékony hordozóanyaggal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal, majd a keveréket megfelelő dózisegységgé alakítjuk.
Az orálisan adagolható készítmény lehet kapszula, tabletta vagy pirula, amely megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá por, granulátum, valamint vizes vagy nemvizes folyadékban felvett szuszpenzió vagy oldat, például szirup, elixír, emulzió vagy kanalas orvosság.
A tablettát préseléssel vagy olvasztással állítjuk elő adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. A préselt tabletta előállításához a szabadon fo4
HU 220 060 Β lyó formájú hatóanyagot, amely lehet például por vagy granulátum, adott esetben segédanyaggal, például kötőanyaggal, csúsztatószerrel, inért hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük, és megfelelő berendezésben préseljük. Az öntött tabletta előállításához a porított hatóanyagot megfelelő hordozóanyaggal keverjük, és alkalmas berendezéssel öntjük.
A szirup vagy szuszpenzió előállításához a hatóanyagot koncentrált vizes cukoroldatban, például szacharózoldatban vesszük fel, amelyhez kívánt esetben segédanyagot adagolunk. A segédanyag lehet például ízesítőszer, a cukor kristályosodását gátló anyag vagy a többi komponens oldékonyságát elősegítő anyag, például polhidroxi-alkohol, így glicerin vagy szorbitol.
Rektális adagolásra alkalmas készítmény a megfelelő hordozóanyagban, így kakaóvajban vagy Witepsol S55 (Dynamite Nobel Chemical, Németország) nevű szuppozitórium alapban felvett szuppozitórium.
Parenterális adagoláshoz alkalmas a hatóanyag steril vizes készítménye, ami előnyösen izotónikus a kezelt beteg vérével. Az ilyen készítmény tehát az (I) képletű vegyület mellett általában desztillált vizet, desztillált vízben felvett 5 tömeg%-os dextrózoldatot vagy sóoldatot tartalmaz. Ilyen célra alkalmazható az (I) képletű vegyület koncentrált oldata vagy szilárd készítménye, amit az adagolás előtt megfelelő oldószerben hígítunk.
Helyi adagolásra alkalmazható a kenőcs, krém, gél és lotion, amit a szokásos módon állítunk elő. Az ilyen készítmények a kenőcs, krém-gél és lotion alap, valamint a hatóanyag mellett a helyi adagoláshoz szokásos adalékanyagokat, így tartósítószert, illatosítószert és adott esetben további hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti készítmények a fent említett komponensek mellett tartalmazhatnak egy vagy több további segédanyagot, így hígítószert, puffért, ízesítőszert, kötőanyagot, felületaktív anyagot, vastagítószert, csúsztatószert, szuszpendálószert, tartósítószert, így antioxidánst, valamint a gyógyszerkészítményekben szokásos további segédanyagot.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a kémiai irodalomban, például Journal of the American Chemical Society, szokásos jelöléseket és megfogalmazásokat alkalmazzuk.
7. példa
17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a-androszt-l-én-3-on (I. reakcióvázlat)
A) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoilandroszt-4-én-3-on
17,2 g (54,4 mmol) 3-oxo-4-androszt-én-17β-karbonsav [Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 27, 1690 (1984)] 180 ml száraz THF-ben és 7 ml száraz piridinben felvett oldatához 2 °C hőmérsékleten 5,1 ml (70,8 mmol) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 2 °C hőmérsékleten, majd 40 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szüljük, és a szilárd anyagot toluollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat 150 ml száraz THF-ben és 7 ml száraz piridinben felvesszük. A kapott sötét oldathoz 9,4 ml (59,8 mmol) 2,5-bisz(trifluor-metil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet 5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után 1 M sósavoldattal, majd sóoldattal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és 500 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük, majd 15-30% etil-acetát/hexán gradienssel eluáljuk. Bepárlás után 18,3 g (64%) 17β-Ν[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-androszt-4-én3-ont kapunk fehér hab formájában. A termék NMRspektrumát az 1. ábra mutatja.
Β) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-5oxo-A-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav 18,3 g (34,9 mmol) A) pont szerinti 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-androszt-4-én-3-on, 275 ml terc-butanol, 6,3 g (50,8 mmol) nátrium-karbonát és 36 ml víz elegyéhez refluxálás közben, 45 perc alatt 0,38 g (2,4 mmol) kálium-permanganát és 52,2 g (245 mmol) nátrium-peijodát 311 ml vízben felvett és 75 °C hőmérsékletre felmelegített oldatát adagoljuk. Az elegyet további 15 percen keresztül refluxáljuk, majd a heterogén elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 g celittel elegyítjük. Ezután 50 g celitágyon szüljük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva eltávolítjuk a terc-butanolt (mintegy 175 ml). A kapott vizes oldatot 36%-os sósavval pH=2 értékre állítjuk, és kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. így 20,5 g (100% nyerstermék) 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-5-oxo-A-nor-3,5szekoandrosztán-3-karbonsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott terméket közvetlenül felhasználjuk a C) lépésben. A termék NMR-spektrumát a
2. ábra, UV-spektnimát a 3. ábra (oldószer 60% CH3CN és 40% H2O+0,l trifluor-ecetsav) mutatja.
C) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-androszt-5-én-3-on
20,5 g (34,8 mmol) B) lépés szerinti 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-5-oxo-A-nor-3,5szekoandrosztán-3-karbonsav 100 ml száraz etilénglikolban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten, 5 perc alatt mintegy 8 ml (0,32 mól) ammóniát adunk. A kapott oldatot 45 percen keresztül 180 °C hőmérsékleten, és 12 percen keresztül 180 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt 116 ml vízzel hígítjuk. A kapott szuszpenziót 7 °C hőmérsékletre hűtjük, 10 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szüljük. A szilárd anyagot 60 ml vízzel mossuk, majd kloroformban oldjuk, vízzel, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 110 g szilikagéllel töltött oszlopon 2-5% izopropanol/kloroform gradienssel eluáljuk. így 16,5 g (90%) ^-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-androszt-5-én-3-ont kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A termék NMR-spektrumát a 4. ábra, UV-spektrumát az 5. ábra
HU 220 060 Β (oldószer 65% CH3CN+0,l% trifluor-ecetsav+35% H2O+ +0,1% trifluor-ecetsav) mutatja.
D) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a-androsztán-3-on
8,9 g (16,7 mmol) 17P-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]fenil-karbamoil-4-aza-androszt-5-én-3-on 120 ml ecetsavban felvett oldatához 0,9 g platina-oxidot adunk, az elegyet hidrogéngázzal 3,45 χ 105 Pa nyomásra állítjuk, és 6 órán keresztül 60-70 °C hőmérsékleten melegítjük. A hidrogénatmoszférát nitrogénnel helyettesítjük, majd a reakcióelegyet celiten szüljük, és a celitréteget 30 ml ecetsavval, 60 ml kloroformmal és 200 ml toluollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott olajat 200 ml toluolban felvesszük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A habos maradékot etil-acetát/heptán elegyből kristályosítjuk, majd vákuumban 85 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül szárítjuk. így 4,78 g (54%) 17P-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androsztán-3-ont kapunk.
Olvadáspont: 245-247 °C.
Elemanalízis a C27H32F6N2O2 összegképlet alapján:
számolt: C 61,12% H 6,08% N 5,28% talált: C 61,13% H 6,12% N 5,21%.
Ε) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a.-androsztán-l-én-3-on
7,24 g (13,7 mmol) 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androsztán-3-on és 3,41 g (15 mmol) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 168 ml száraz dioxánban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 14,5 ml (54,6 mmol) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. Az elegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 18 órán keresztül refluxáljuk. A kapott sötét oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A sötét olajat 100 ml metilén-kloridban felvesszük, majd 40 ml 1 tömeg% nátrium-biszulfit-oldatot adunk hozzá, és a kétfázisú elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd szüljük. A kétfázisú szűrletet elválasztjuk, és a metilén-kloridos fázist 2 M sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott barna olajat toluollal hígítjuk, és 300 g szilikagéllel töltött oszlopon toluol/aceton/etil-acetát 12:3:1-9:3:1 gradienssel eluáljuk. így 3,38 g (47%) 17P-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-ont kapunk hab formájában. A termék etil-acetát/heptán 1:1 elegyből kristályosítható. A kapott fehér, szilárd anyag olvadáspontja 244-245 °C.
13C-NMR (100 MHz, CHC13): 8=171,31, 166,77, 151,04, 136,35 (q, J = l,4 Hz), 135,01 (q, J = 33,l Hz), 126,73 (q, J = 5,4 Hz), 123,44 (q, J=273,5 Hz), 123,03 (q, J=273,2 Hz), 122,84, 121,58 (qq, J=30,4, 1,0 Hz), 120,37 (q, J=3,6 Hz), 120,29 (q, J=3,9 Hz), 59,58, 58,33, 55,69, 47,46, 44,78, 39,30, 37,81, 35,29, 29,34, 25,70, 24,17, 23,59, 21,15, 13,40, 11,91.
Elemanalízis a C27H30F6N2O2 összegképlet alapján:
számolt: C 61,36% H 5,72% N 5,30% talált: C 61,36% H 5,73% N 5,23%.
2. példa
17$-N-[2,5-bisz(Tr(fluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a-androszt-l-én-3-on (II. reakcióvázlat)
300 g (0,95 mól) 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én17P-karbonsav 9 1 toluolban felvett szuszpenzióját mechanikus keverővei keverjük, majd felforraljuk, és refluxálás közben 1 1 toluolt ledesztillálunk. Az elegyet -2 ±2 °C hőmérsékletre hűtjük, 1 liter toluollal, 10 ml dimetil-formamiddal, és 191 ml (2,37 mól) piridinnel hígítjuk. A szuszpenzióhoz kevertetés közben 135 g (1,14 mól) tionil-kloridot adunk, amelynek során 0 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A kapott elegyet 2 órán keresztül 0-20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 238 g (1,04 mól) 2,5-bisz(trifluor-metil)-anilint és 2,0 g (0,016 mól) dimetil-amino-piridint adunk hozzá, és 15-16 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 20 °C hőmérsékletre hűtjük, a toluolos oldatot kétszer 1 liter 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd 1 liter sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szilárd anyagot 100 ml toluollal mossuk, majd az oldatot 40-50 °C hőmérsékleten (50-100 mm) mintegy 2 liter térfogatig bepároljuk, majd 2 liter acetonitrillel hígítjuk. Az elegyet tovább koncentráljuk a kristályosodás megindulásáig. A terméket tartalmazó szuszpenziót 15-16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szüljük, és kétszer 50 ml hideg acetonitrillel mossuk. A kapott nyersterméket átkristályosításhoz 2 liter meleg metanolban oldjuk, majd acetonitrilt adunk hozzá, és légköri nyomáson sűrű szuszpenzióig desztilláljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 15-16 órán keresztül kevertetjük, majd 0-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és szüljük. így 243 g (48%) 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]fenil-karbamoil-4-aza-5-a-androszt-l-én-3-ont kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 245-245,5 °C, amely azonos az 1. példa szerinti termékkel.
3. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása A) Transzdermális készítmény (1000 darab tapasz)
Komponensek Mennyiség
Hatóanyag 40 g
Folyékony szilikon 450 g
Kolloid szilícium-dioxid 25 g.
A folyékony szilikont és a hatóanyagot összekeverjük, és a viszkozitás növeléséhez hozzáadjuk a kolloid szilícium-dioxidot. A kapott anyagot hővel lezárható polimer laminált termékre osztjuk szét, amelynek összetétele: eltávolítható poliészteralátét, szilikonból vagy akrilpolimerből álló, bőrrel érintkező ragasztóanyag, poliolefin (például polietilén, poli(vinil-acetát) vagy poliuretán) kontrollmembrán és többrétegű poliészterzárómembrán. A kapott többrétegű lapot 10 cm2-es tapaszokra vágjuk.
HU 220 060 Β
B) Orális tabletta (1000 tabletta) | |
Komponensek | Mennyiség |
Hatóanyag 20 g Keményítő 20 g Magnézium-sztearát 1 g. A hatóanyagot és a keményítőt vízzel granuláljuk és szárítjuk. A száraz granulátumot magnézium-sztearáttal keveijük, majd a homogén keveréket tablettákká préseljük. C) Szuppozitórium (1000 darab szuppozitórium) | |
Komponensek | Mennyiség |
Hatóanyag Teobromin-nátrium-szalicilát Witepsol S55 | 25 g 250 g 1725 g. |
A hordozóanyagokat összekeveijük és megolvasztjuk. A hatóanyagot eloszlatjuk az olvadt keverékben, majd öntőformákba öntjük, és hagyjuk kihűlni. D) Infekció (1000 ampulla) | |
Komponensek | Mennyiség |
Hatóanyag Puffer Propilénglikol Injekciós célra alkalmas víz | 5g tetszés szerint 400 mg 600 ml. |
A hatóanyagot és a puffért propilénglikolban mintegy 50 °C hőmérsékleten oldjuk. Ezután kevertetés közben injekciós célra alkalmas vízzel hígítjuk, a kapott oldatot szűrjük, ampullákba töltjük, lezárjuk és autoklávozással sterilizáljuk.
E) Kapszula (1000 kapszula)
Komponensek Mennyiség
Hatóanyag 20 g
Laktóz 450 g
Magnézium-sztearát 5 g.
A finoman őrölt hatóanyagot laktózzal és magnézium-sztearáttal elkeverjük, és a keveréket zselatinkapszulákba töltjük.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) képletű 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenilkarbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on vagy ennek farmakológiailag alkalmazható szolvátjai.
- 2. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása androgén által kiváltott vagy közvetített betegség kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az androgén által kiváltott vagy közvetített betegség jóindulatú prosztatahipertrófia, prosztatarák, faggyúmirigy-gyulladás, férfi foltos kopaszság, policisztás petefészek-betegség és rendellenes szőrösség.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogya) az (V) képletű vegyületet dehidrogénezzük, vagyb) a (VI) képletű vegyületet vagy aktív származékát (Ha) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott vegyületet adott vagy kívánt esetben a következő lépések szerint átalakítjuk:i) az esetleges védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy ii) az (I) képletű vegyületet vagy annak szolvátját farmakológiailag alkalmazható szolváttá alakítjuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) eljárásban a (VI) képletű vegyületet a (Ha) képletű vegyülettel történő reagáltatás előtt halogénezőszerrel kezeljük bázis jelenlétében.
- 7. In vitro eljárás 5a-tesztoszteron-reduktáz enzim gátlására, azzal jellemezve, hogy az enzimet hatékony 5a-tesztoszteron inhibitor mennyiségben az 1. igénypont szerinti vegyülettel érintkeztetjűk.
- 8. (V) képletű vegyület vagy annak szolvátja.
- 9. (III) képletű vegyület vagy annak szolvátja.
- 10. (IV) képletű vegyület vagy annak szolvátja.
- 11. 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-androszt-5-én-3-on intermedier vagy annak szolvátja.HU 220 060 Β Int. Cl.7: C 07 J 73/00CONH-éBuSKF105657 Me 4-MAA) reakcióvázlatDihidrotesztoszteronHU 220 060 Β Int. Cl.7: C 07 J 73/00I. reakcióvázlatHU 220 060 Β Int. Cl?: C 07 J 73/00u.n m.m *··«l.n «.31 M.«t «*.»«HU 220 060 ΒInt. Cl.7: C 07 J 73/004.43 14.4( Π.Τ» ».W »·»-4.44 (.Μ -4.11 JM.ttHU 220 060 BInt. Cl.7: C 07 J 73/003. ábraAbszorpcióHU 220 060 ΒInt. Cl.7: C 07 J 73/00
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12328093A | 1993-09-17 | 1993-09-17 | |
PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Androstenone derivative |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9600656D0 HU9600656D0 (en) | 1996-05-28 |
HUT73850A HUT73850A (en) | 1996-09-30 |
HU220060B true HU220060B (hu) | 2001-10-28 |
Family
ID=22407744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9600656A HU220060B (hu) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | 4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5565467A (hu) |
EP (1) | EP0719278B1 (hu) |
JP (1) | JP2904310B2 (hu) |
KR (1) | KR100364953B1 (hu) |
CN (1) | CN1057771C (hu) |
AP (1) | AP494A (hu) |
AT (1) | ATE162199T1 (hu) |
AU (1) | AU690925B2 (hu) |
BG (1) | BG62363B1 (hu) |
BR (1) | BR1100329A (hu) |
CA (2) | CA2462061A1 (hu) |
CY (2) | CY2219B1 (hu) |
CZ (1) | CZ286069B6 (hu) |
DE (2) | DE69407978T2 (hu) |
DK (1) | DK0719278T3 (hu) |
EE (1) | EE03241B1 (hu) |
ES (1) | ES2113127T3 (hu) |
FI (1) | FI115216B (hu) |
GR (1) | GR3026144T3 (hu) |
HK (1) | HK1004334A1 (hu) |
HR (1) | HRP940563B1 (hu) |
HU (1) | HU220060B (hu) |
IL (1) | IL110978A (hu) |
IS (1) | IS1713B (hu) |
LU (1) | LU91027I2 (hu) |
MY (1) | MY119778A (hu) |
NL (1) | NL300122I2 (hu) |
NO (2) | NO306117B1 (hu) |
NZ (1) | NZ274642A (hu) |
OA (1) | OA10575A (hu) |
PE (1) | PE15095A1 (hu) |
PL (1) | PL180002B1 (hu) |
RO (1) | RO117455B1 (hu) |
RU (1) | RU2140926C1 (hu) |
SA (1) | SA94150231B1 (hu) |
SG (1) | SG52650A1 (hu) |
SI (1) | SI0719278T1 (hu) |
SK (1) | SK281869B6 (hu) |
TW (1) | TW369521B (hu) |
WO (1) | WO1995007927A1 (hu) |
ZA (2) | ZA947119B (hu) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0641209A4 (en) * | 1992-05-20 | 1995-08-23 | Merck & Co Inc | NEW 17-ESTER, AMID AND KETONE DERIVATIVES OF 3-OXO-4-AZASTEROIDS AS 5-ALPHA REDUCTINE INHIBITORS. |
AU5323694A (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-26 | Merck & Co., Inc. | 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors |
TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
TW382595B (en) * | 1993-10-15 | 2000-02-21 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia |
US5547957A (en) | 1993-10-15 | 1996-08-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors |
KR100363994B1 (ko) * | 1993-10-21 | 2003-04-10 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 16-치환된-4-아자-안드로스탄5-알파-리덕타제아이소자임1억제제 |
US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
US6001844A (en) * | 1995-09-15 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
US5872126A (en) * | 1996-09-06 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
US5935968A (en) | 1997-03-17 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods for treating polycystic ovary syndrome |
GB9717428D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
JP2001521000A (ja) * | 1997-10-28 | 2001-11-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 誘発性急性閉尿の予防 |
CN1429104A (zh) * | 1998-03-11 | 2003-07-09 | 内部研究股份有限公司 | 5型和3型17β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法 |
EP1321146A3 (en) * | 1998-03-11 | 2004-06-02 | Endorecherche Inc. | Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use |
US5998427A (en) * | 1998-05-14 | 1999-12-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
AU4701299A (en) * | 1998-06-23 | 2000-01-10 | Stuart R. Adler | Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids |
AU2512800A (en) | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Eli Lilly And Company | Alpha1-adrenergic receptor antagonists |
ATE301129T1 (de) | 1999-05-04 | 2005-08-15 | Strakan Int Ltd | Androgen glykoside und die androgenische aktivität davon |
US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
JP4490689B2 (ja) * | 2001-10-03 | 2010-06-30 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | アンドロゲン受容体調節剤としてのアンドロスタン17β−カルボキサミド類 |
DK1468983T3 (da) * | 2002-01-25 | 2008-01-07 | Asahi Glass Co Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,5-bis(trifluormethyl)nitrobenzen |
EP1743656A3 (en) * | 2002-04-24 | 2007-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention |
CA2484173A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
US7326717B2 (en) * | 2003-05-06 | 2008-02-05 | L'oreal | Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof |
US7022854B2 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-04 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Forms of dutasteride and methods for preparation thereof |
US20050059692A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one |
EP1746998A1 (en) * | 2004-03-22 | 2007-01-31 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Combination therapy for lower urinary tract symptoms |
EP1734963A4 (en) * | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
JP2008510811A (ja) * | 2004-08-25 | 2008-04-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン受容体モジュレーター |
WO2006058781A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Proteosys Ag | Finasteride, dutasteride and related compounds for preventing/treating neurologically-associated disorders |
US20060193804A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | L'oreal | Haircare use of cyclic amine derivatives |
EP1865955A4 (en) * | 2005-03-25 | 2009-04-15 | Merck & Co Inc | TREATMENT OF MALE-HUMAN HUMANS BY TESTOSTERONE SUPPLEMENTATION ASSOCIATED WITH 5ALPHA-REDUCTASE INHIBITOR |
WO2007120263A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-10-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of dutasteride |
EP1897533A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-12 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions |
EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
FR2920309B1 (fr) | 2007-08-28 | 2010-05-28 | Galderma Res & Dev | Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux |
US20090076057A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched dutasteride |
EP2050436A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-04-22 | Siegfried Generics International AG | Pharmaceutical composition containing dutasteride |
AR070313A1 (es) * | 2008-01-03 | 2010-03-31 | Gador Sa | Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma |
FR2929118B1 (fr) | 2008-03-28 | 2010-05-07 | Oreal | Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute |
FR2929117B1 (fr) | 2008-03-28 | 2010-05-07 | Oreal | Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute |
US8252947B2 (en) | 2008-04-03 | 2012-08-28 | Harbor Therapeutics, Inc. | Solid state forms of a pharmaceutical |
US20100048598A1 (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-25 | Sateesh Kandavilli | Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors |
CN101759762B (zh) * | 2008-11-06 | 2013-03-20 | 天津金耀集团有限公司 | 4ad在制备度他雄胺中的应用 |
US8563728B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-10-22 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Dutasteride |
FR2949052B1 (fr) | 2009-08-13 | 2015-03-27 | Oreal | Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu. |
EP2468262A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-27 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
BRPI1103204A2 (pt) * | 2011-06-03 | 2014-02-25 | Eurofarma Lab S A | Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna |
HU230730B1 (hu) | 2011-06-30 | 2017-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására |
CN103059098B (zh) * | 2011-10-24 | 2015-04-01 | 成都国为医药科技有限公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
US9622981B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-04-18 | Mylan Inc. | Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations |
CN102382165B (zh) * | 2011-12-02 | 2014-05-07 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种度他雄胺的制备方法 |
CN103554210A (zh) * | 2012-01-05 | 2014-02-05 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
CN102532236B (zh) * | 2012-01-05 | 2014-04-16 | 中国药科大学 | 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途 |
KR101976137B1 (ko) | 2012-01-25 | 2019-05-09 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법 |
EP2838533B1 (en) | 2012-04-16 | 2017-10-04 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity |
WO2014002015A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition comprising dutasteride |
WO2014158875A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Pellficure Pharmaceuticals Inc. | Novel therapy for prostate carcinoma |
CN103254268A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-21 | 寿光市富康化学工业有限公司 | 一种制备度他雄胺的工艺 |
BR102013020508B1 (pt) | 2013-08-12 | 2021-01-12 | Ems S/A. | Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem |
CA2927730A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-05-07 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
EP2949319A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-02 | Galenicum Health S.L. | Pharmaceutical compositions comprising an active agent |
WO2016090373A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating s-nitrosylation |
KR101590072B1 (ko) | 2014-12-23 | 2016-01-29 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물 |
CN113896607B (zh) * | 2015-03-13 | 2024-04-16 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 利用包含具有含有磷环的配体的铬络合物的催化剂的烯烃低聚反应方法 |
KR102503428B1 (ko) | 2015-12-22 | 2023-02-24 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재 |
WO2017160106A2 (ko) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | 한미약품 주식회사 | 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법 |
KR101716878B1 (ko) | 2016-05-12 | 2017-03-15 | 주식회사 유유제약 | 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2018102552A1 (en) | 2016-11-30 | 2018-06-07 | Case Western Reserve University | Combinations of 15-pgdh inhibitors with corcosteroids and/or tnf inhibitors and uses thereof |
CN118480009A (zh) | 2017-02-06 | 2024-08-13 | 卡斯西部储备大学 | 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
EP3677253A4 (en) | 2017-09-01 | 2020-11-04 | JW Pharmaceutical Corporation | SOLID PREPARATION INCLUDING DUTASTERIDE AND RELATED PREPARATION PROCESS |
KR101996597B1 (ko) | 2017-10-13 | 2019-07-31 | 주식회사 유유제약 | 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제 |
WO2019225924A1 (ko) * | 2018-05-21 | 2019-11-28 | (주)인벤티지랩 | 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
KR102281252B1 (ko) | 2018-05-21 | 2021-07-23 | (주)인벤티지랩 | 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
CA3120858A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
KR20200074759A (ko) | 2018-12-17 | 2020-06-25 | 동국제약 주식회사 | 두타스테라이드를 함유하는 고형제제 |
CN116507626A (zh) | 2020-05-20 | 2023-07-28 | 罗迪奥治疗公司 | 调节短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
WO2024144084A1 (ko) * | 2022-12-26 | 2024-07-04 | 주식회사 유영제약 | 주 1회 투여를 위한 정제 형태의 고함량 두타스테리드 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
US4191759A (en) * | 1978-04-13 | 1980-03-04 | Merck & Co., Inc. | N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors |
US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
US4317817A (en) * | 1979-08-27 | 1982-03-02 | Richardson-Merrell Inc. | Novel steroid 5α-reductase inhibitors |
DK465481A (da) * | 1980-11-21 | 1982-05-22 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider |
EP0314199B1 (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-18 | Merck & Co. Inc. | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstenones and their use as 5 alpha-reductase inhibitors |
US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
US5049562A (en) * | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
DE3780778T2 (de) * | 1986-11-20 | 1993-01-14 | Merck & Co Inc | Topisches arzneimittel enthaltend 17-beta-methoxy-carbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one. |
US4845104A (en) * | 1986-11-20 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones |
US4888336A (en) * | 1987-01-28 | 1989-12-19 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
US5110939A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-05 | Smithkline Beecham Corporation | Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors |
US4814324A (en) * | 1987-03-06 | 1989-03-21 | Merck & Co., Inc. | Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase |
DE3888378T2 (de) * | 1987-04-03 | 1994-09-29 | Merck & Co Inc | Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen. |
EP0285382B1 (en) * | 1987-04-03 | 1994-04-13 | Merck & Co. Inc. | Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
US5041433A (en) * | 1987-04-29 | 1991-08-20 | Smithkline Beecham Corporation | 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase |
ZA883034B (en) * | 1987-04-29 | 1989-03-29 | Smithkline Beckman Corp | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
AU627466B2 (en) * | 1988-05-25 | 1992-08-27 | Smithkline Beckman Corporation | Aromatic steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
US4954446A (en) * | 1988-05-25 | 1990-09-04 | Smithkline Beecham Corporation | Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors |
US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
US4937237A (en) * | 1988-12-23 | 1990-06-26 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase |
US4946834A (en) * | 1988-12-23 | 1990-08-07 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors |
US4970205A (en) * | 1988-12-23 | 1990-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
US4882319A (en) * | 1988-12-23 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase |
US5026882A (en) * | 1988-12-23 | 1991-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase |
US4966897A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
US4966898A (en) * | 1989-08-15 | 1990-10-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors |
CA2023157A1 (en) * | 1989-08-21 | 1991-02-22 | Gary H. Rasmusson | 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors |
US5032586A (en) * | 1989-08-24 | 1991-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase |
US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
US5100917A (en) * | 1989-12-29 | 1992-03-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives |
GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
US5061802A (en) * | 1990-06-20 | 1991-10-29 | Merck & Co. Inc. | 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents |
US5098908A (en) * | 1990-06-20 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors |
EP0462664A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-11-25 | Merck & Co. Inc. | Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents |
EP0462665A3 (en) * | 1990-06-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors |
EP0462662A3 (en) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co. Inc. | 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones |
US5318961A (en) * | 1990-08-01 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors |
AU637247B2 (en) * | 1990-08-01 | 1993-05-20 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-amino-delta4-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors |
NZ239141A (en) * | 1990-08-01 | 1994-04-27 | Merrell Dow Pharma | 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
US5120847A (en) * | 1990-08-27 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide |
US5091534A (en) * | 1990-08-27 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids |
US5061803A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes |
US5061801A (en) * | 1990-09-24 | 1991-10-29 | Merck & Co., Inc. | Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones |
CA2050824A1 (en) * | 1990-09-24 | 1992-03-25 | John M. Williams | Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones |
IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
IL101243A (en) * | 1991-03-20 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history |
IL101245A0 (en) * | 1991-03-20 | 1992-11-15 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer |
WO1992018132A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor |
GB9115676D0 (en) * | 1991-07-19 | 1991-09-04 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives |
US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
ATE165368T1 (de) * | 1991-12-20 | 1998-05-15 | Glaxo Wellcome Inc | Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase. |
JP3164389B2 (ja) * | 1991-12-25 | 2001-05-08 | 三共株式会社 | 4−アザステロイド類 |
JPH07508038A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 4−アザステロイドの17−エーテル及びチオエーテル |
WO1993023050A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW DELTA-17 AND DELTA-20 OLEFINIC AND SATURATED 17β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
DE69329856D1 (de) * | 1992-05-20 | 2001-02-15 | Merck & Co Inc | Ester derivate von 4-aza-steroiden |
JPH07508034A (ja) * | 1992-05-20 | 1995-09-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 17−アミノ置換4−アザステロイド5α−レダクターゼ阻害剤 |
HUT71484A (en) * | 1992-05-20 | 1995-11-28 | Merck & Co Inc | Process for producing of 7beta-substituted-4-aza-5alpha-cholestan-ones as 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceuticals compositions containing them |
US5710275A (en) * | 1992-05-20 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
EP0641209A4 (en) * | 1992-05-20 | 1995-08-23 | Merck & Co Inc | NEW 17-ESTER, AMID AND KETONE DERIVATIVES OF 3-OXO-4-AZASTEROIDS AS 5-ALPHA REDUCTINE INHIBITORS. |
AU4251993A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors |
US5620986A (en) * | 1992-05-20 | 1997-04-15 | Merck & Co., Inc. | 17 urea, thiourea, thiocarbamyl and carbamyl4-azasteroid 5-reductase inhibitors useful in the prevention and treatment of hyperandrogenic disorders |
GB9210880D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
KR950701527A (ko) * | 1992-05-21 | 1995-04-28 | 라브리 페르낭 | 테스토스테론 5α 환원효소 활성 저해제(INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY) |
GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5278159A (en) * | 1992-10-06 | 1994-01-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors |
AU5323694A (en) * | 1992-10-06 | 1994-04-26 | Merck & Co., Inc. | 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors |
IL107611A0 (en) * | 1992-11-18 | 1994-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them |
AP459A (en) * | 1992-12-18 | 1996-02-14 | Glaxo Wellcome Inc | Substituted 6-azaandrostenones. |
US5380728A (en) * | 1993-02-10 | 1995-01-10 | Merck & Co., Inc. | Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a |
US5438061A (en) * | 1993-07-16 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors |
TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
-
1994
- 1994-09-03 TW TW083108127A patent/TW369521B/zh active
- 1994-09-13 IS IS4205A patent/IS1713B/is unknown
- 1994-09-14 MY MYPI94002449A patent/MY119778A/en unknown
- 1994-09-15 AP APAP/P/1994/000669A patent/AP494A/en active
- 1994-09-15 PE PE1994250737A patent/PE15095A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-15 ZA ZA947119A patent/ZA947119B/xx unknown
- 1994-09-15 ZA ZA947118A patent/ZA947118B/xx unknown
- 1994-09-16 EP EP94929828A patent/EP0719278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 DE DE69407978T patent/DE69407978T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 HR HR940563A patent/HRP940563B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 AU AU78751/94A patent/AU690925B2/en not_active Expired
- 1994-09-16 NZ NZ274642A patent/NZ274642A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 DE DE10399022C patent/DE10399022I2/de active Active
- 1994-09-16 ES ES94929828T patent/ES2113127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 EE EE9600130A patent/EE03241B1/xx unknown
- 1994-09-16 SK SK347-96A patent/SK281869B6/sk unknown
- 1994-09-16 CN CN94193410A patent/CN1057771C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 SI SI9430130T patent/SI0719278T1/xx unknown
- 1994-09-16 CA CA002462061A patent/CA2462061A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-16 DK DK94929828T patent/DK0719278T3/da active
- 1994-09-16 AT AT94929828T patent/ATE162199T1/de active
- 1994-09-16 SG SG1996007353A patent/SG52650A1/en unknown
- 1994-09-16 HU HU9600656A patent/HU220060B/hu unknown
- 1994-09-16 RO RO96-00537A patent/RO117455B1/ro unknown
- 1994-09-16 CZ CZ1996745A patent/CZ286069B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 PL PL94313492A patent/PL180002B1/pl unknown
- 1994-09-16 IL IL11097894A patent/IL110978A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-09-16 KR KR1019960701363A patent/KR100364953B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 JP JP7509391A patent/JP2904310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 RU RU96108410A patent/RU2140926C1/ru active
- 1994-09-16 CA CA002170047A patent/CA2170047C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 WO PCT/US1994/010530 patent/WO1995007927A1/en active IP Right Grant
- 1994-10-10 SA SA94150231A patent/SA94150231B1/ar unknown
-
1995
- 1995-03-16 US US08/405,120 patent/US5565467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-08 BG BG100410A patent/BG62363B1/bg unknown
- 1996-03-13 OA OA60795A patent/OA10575A/en unknown
- 1996-03-15 FI FI961231A patent/FI115216B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 NO NO961080A patent/NO306117B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 US US08/708,167 patent/US5846976A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-04-23 BR BR1100329-4A patent/BR1100329A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-12 GR GR980400317T patent/GR3026144T3/el unknown
- 1998-04-20 HK HK98103307A patent/HK1004334A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-03 CY CY0100002A patent/CY2219B1/xx unknown
-
2003
- 2003-03-07 NO NO2003003C patent/NO2003003I2/no unknown
- 2003-03-31 NL NL300122C patent/NL300122I2/nl unknown
- 2003-06-18 LU LU91027C patent/LU91027I2/fr unknown
-
2004
- 2004-07-26 CY CY200400002C patent/CY2004002I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU220060B (hu) | 4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek | |
EP0719277B1 (en) | Androstenones | |
EP0674651B1 (en) | Substituted 6-azaandrostenones | |
US5998427A (en) | Androstenones | |
JP3824636B2 (ja) | アンドロステノン | |
US5817818A (en) | Androstenones | |
WO1996030391A1 (en) | Substituted 6-azacholesten-3-ones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US |