HU220060B - 4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek - Google Patents

4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek Download PDF

Info

Publication number
HU220060B
HU220060B HU9600656A HU9600656A HU220060B HU 220060 B HU220060 B HU 220060B HU 9600656 A HU9600656 A HU 9600656A HU 9600656 A HU9600656 A HU 9600656A HU 220060 B HU220060 B HU 220060B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
solvate
int
aza
Prior art date
Application number
HU9600656A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73850A (en
HU9600656D0 (en
Inventor
Kenneth William Batchelor
Stephen Vernon Frye
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22407744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU220060(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Wellcome Inc. filed Critical Glaxo Wellcome Inc.
Publication of HU9600656D0 publication Critical patent/HU9600656D0/hu
Publication of HUT73850A publication Critical patent/HUT73850A/hu
Publication of HU220060B publication Critical patent/HU220060B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány (I) képletű 17?-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5?-androszt-1-én-3-onra vagy farmakológiailagalkalmazható szolvátjaira vonatkozik, amely felhasználható az 5?-tesztoszteron-reduktáz enzim gátlására, és így az androgén általkiváltott vagy közvetített betegségek (mint például jóindulatúprosztatahipertrófia, prosztatarák, férfi foltos kopaszság) kezelésérevagy megelőzésére. A találmány kiterjed a fenti vegyületet tartalmazógyógyszerkészítményre, valamint a vegyület előállítására és az ehhezalkalmazott intermedierekre. ŕ

Description

ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek
KIVONAT
A találmány (I) képletű 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]fenil-karbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-onra vagy farmakológiailag alkalmazható szolvátjaira vonatkozik, amely felhasználható az 5a-tesztoszteron-reduktáz enzim gátlására, és így az androgén által kiváltott vagy közvetített betegségek (mint például jóindulatú prosztatahipertrófia, prosztatarák, férfi foltos kopaszság) kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány kiterjed a fenti vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményre, valamint a vegyület előállítására és az ehhez alkalmazott intermedierekre.
HU 220 060 B
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 220 060 Β
A találmány egy adott 17p-anilid-4-aza-5a-androszt-lén-3-on-származékra vonatkozik, amely meglepő módon potenciális és szelektív kettős inhibitorhatást gyakorol az 1. és 2. típusú humán 5a-reduktáz enzimre.
Az androgének több fiziológiai folyamatban részt vesznek a férfiaknál és a nőknél egyaránt. Az androgén hatását specifikus, intracelluláris hormonreceptorok közvetítik, amelyeket az androgénra érzékeny sejtek termelnek. A keringésben részt vevő legfontosabb androgén tesztoszteron, amit a here Leydig sejtjei választanak ki a hipofízisből származó luteinizáló hormon (LH) stimulálására. Néhány célszövet vonatkozásában, így a prosztata és a bőr esetében az androgén hatás kifejtéséhez szükség van arra, hogy a tesztoszteron a 4, 5 kettős kötés redukciójával dihidrotesztoszteronná (DHT) alakuljon. A célszövetekben a szteroid 5a-reduktáz katalizálja a tesztoszteron DHT-vé történő átalakítását egy NADPHfüggő reakcióban (A reakcióvázlat).
Annak szükségességét, hogy a DHT ezekben a célszövetekben agonistaként működjön, olyan szteroid 5a-reduktáz-hiányos egyedek vizsgálatával igazolták, akik csökevényes prosztatamiriggyel rendelkeznek, és nem szenvednek faggyúmirigy-gyulladásban vagy férfikopaszságban [McGinley J. és munkatársai: The New England J. of Medicine 300, 1233 (1979)]. A vizsgálatok szerint különböző androgéntől függő betegségek kezelhetők, ha a célszövetekben gátoljuk a tesztoszteron DHT-vé történő átalakulását. Az ilyen betegségekre példaként említhető a jóindulatú prosztatahiperplázia, prosztatarák, faggyúmirigy-gyulladás, férfi kopaszság és rendellenes szőrösség.
Emellett, nemrég felfedezték, hogy az 5a-reduktáz enzim embereknél két izozim formában fordul elő, amelyek eltérnek egymástól a szövetekben mutatott eloszlásban, a tesztoszteronnal szembeni affinitásban, a pHprofilban és az inhibitorokkal szembeni érzékenységben (Russell D. W. és munkatársai: J. Clin. Invest. 89, 293 (1992); Russell D. W. és munkatársai: Natúré, 354, 159 (1991)]. Az Imperato és McGinley által vizsgált szteroid 5a-reduktáz-hiányos egyedeknél a 2. típusú 5a-reduktáz enzim hiányzott [Russell D. W. és munkatársai: J. Clin. Invest. 90, 799 (1992); Russell D. W. és munkatársai: New England J. Med. 327, 1216 (1992)], amely a prosztatában található domináns izozim, míg az 1. típusú izozim főként a bőrben fordul elő. Az izozimspecifikus és az 5a-reduktáz mindkét izozimjére vonatkozó kettős inhibitorok relatív értéke a kezelt betegség típusától (jóindulatú prosztatahiperplázia, prosztatarák, faggyúmirigy-gyulladás, férfi foltos kopaszság vagy rendellenes szőrösség), valamint a betegség stádiumától (megelőzés vagy kezelés) és az adott betegnél feltételezhető mellékhatásoktól (például faggyúmirigygyulladás kezelése serdülő fiúknál) függ.
Értékes terápiás potenciáljuk miatt széles körben vizsgálták a tesztoszteron 5a-reduktáz inhibitorokat (továbbiakban 5a-reduktáz inhibitor) [például Hsia S. és Voight W.: J. Invest. Derm. 62, 224 (1973); Robaire B. és munkatársai: J. Steroid Biochem. 8, 307, (1977); Petrow V. és munkatársai: Steroids 38, 121 (1981); Liang T. és munkatársai: J. Steroid Biochem.
19, 385 (1983); Holt D. és munkatársai: J. Med. Chem. 33, 937 (1990); US 4.377.584 számú irat; US 4.760.071 számú irat és US 5.017.568 számú irat]. Két különösen ígéretes 5a-reduktáz inhibitor az MK-906 (Merck), generikus nevén fmaszterid, és kereskedelmi nevén Proscar, valamint az SKF-105657 (SmithKline Beecham).
Az alapján, hogy a szarvasmarha-mellékvese és sertés-granulózasejt 3P-hidroxi-A5-szteroid-dehidrogenáz/3-keto-Á5-szteroid-izomeráz (3BHSD) 4-aza-szteroid-származékkal (4-MA) gátolható, de a finaszteriddel nem [Tan C. H., Fong C. Y., Chan W. K.: Biochem. Biophys. Rés. Comm. 144, 166 (1987); Brandt M., Levy M. A.: Biochemistry, 28, 140 (1989)], továbbá a 3BHSD szteroid bioszintézisben betöltött alapvető szerepe alapján [Potts G. O. és munkatársai: Steroids, 32, 257 (1978)], feltételezhető, hogy az 1. és 2. típusú 5areduktáz optimális inhibitorai szelektívek a humán mellékvese-3BHSD vonatkozásában is. Az 5a-reduktáz inhibitorok szelektivitásának fontosságát igazolják egyes 4-aza-szteroidok, így 4-MA májra gyakorolt toxicitásának vizsgálata is [McConnell J. D.: The Prostate Suppl. 3, 49 (1990) és Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 27, 1690(1984)].
A találmány tárgya (I) képletű vegyület, amelynek kémiai neve 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on, valamint ennek farmakológiailag alkalmazható szolvátjai.
Az (I) képletű vegyület felhasználható a tesztoszteron 5a-reduktáz gátlására, és így androgén által kiváltott vagy közvetített betegség kezelésére.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (I) képletű vegyületet tartalmaz.
Az androgén által kiváltott vagy közvetített betegség kezelése esetén az (I) képletű vegyület kombinálható más antiandrogénnel, így flutamiddal. A rosszindulatú prosztatahiperplázia kezeléséhez az (I) képletű vegyület kombinálható alfa-1 adrenergreceptor-blokkolóval, például terazozinnal. Emellett a rosszindulatú prosztatahiperplázia kezeléséhez az (I) képletű vegyület kombinálható antiösztrogénnel.
A szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy sok szerves vegyület komplexet képez azzal az oldószerrel, amelyben a vegyületet előállítják, vagy amelyből a vegyületet kicsapják vagy kristályosítják. Ezeket a komplexeket szol vétóknak nevezzük. Ezen belül a vízzel képzett komplexeket hidrátoknak nevezzük. Az (I) képletű vegyület szolvátjai az oltalmi körhöz tartoznak.
A szerves kémia területén jártas szakember számára nyilvánvaló továbbá, hogy sok szerves vegyület több mint egy kristályos formában létezik. így például a kristályos forma szolvátonként változhat. Ennek megfelelően az (I) képletű vegyület vagy farmakológiailag alkalmazható szolvátjai valamennyi kristályos formája az oltalmi körhöz tartozik.
A találmány szerinti vegyület előállítható az US 4.377.584 és US 4.760.071 számú iratokban ismertetett eljárással. Az (I) képletű vegyületek előállítására alkalmas két eljárást mutat az I. és II. reakcióvázlat.
HU 220 060 Β
Az I. reakcióvázlat szerint az (V) képletű vegyületet dehidrogénezve (I) képletű vegyületet kapunk, ahol a reakciót dehidrogénező-rendszerben, például 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ) és bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid jelenlétében végezzük száraz dioxánban szobahőmérsékleten 2-5 órán keresztül, majd refluxhőmérsékleten 10-20 órán keresztül [Bhattacharya A. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 110, 3318(1988)].
Az (V) képletű vegyület előállítható az IA. reakcióvázlat szerint, amelynek 1. lépésében egy (II) képletű 3-oxo-4-androsztén-17p-karbonsavat a megfelelő (III) képletű amiddá alakítunk. Ez megvalósítható a sav aktiválásával és (Ha) képletű anilinszármazékkal történő reagáltatásával. Ehhez például a (II) képletű savat a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk halogénezőszer, így tionil-klorid segítségével aprotikus oldószerben, így toluolban, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban, -5 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten és bázis, így piridin jelenlétében. A köztitermékként kapott savhalogenidet, például savkloridot a (Ha) képletű szubsztituált anilinszármazékkal reagáltatjuk 25-70 °C közötti hőmérsékleten és aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, amelynek során (III) képletű amidszármazékot kapunk. A (Ha) képletű vegyület a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI, USA).
A 2. lépésben a (III) képletű vegyületet (IV) képletű 5-oxo-A-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav-származékká alakítjuk oxidálással, például vizes nátriumpermanganáttal és nátrium-peijodáttal lúgos körülmények között, terc-butanolban refluxálva.
A 3. lépésben a (IV) képletű vegyületet (V) képletű 4-aza-5a-androsztán-3-onná alakítjuk ammóniával etilénglikolban refluxálva, majd az intermedier 4-aza-androszt-5-én-3-ont ecetsavban 60-70 °C közötti hőmérsékleten és 2,8-4,1 χ 105 Pa hidrogénnyomáson katalitikus mennyiségű platina-oxid jelenlétében hidrogénezve.
Alternatív módon a II. reakcióvázlat szerint az (I) képletű vegyület előállítható a (VI) képletű 3-oxo-4aza-5a-androszt-l-én-173-karbonsavból [Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 29, 2298 (1986)] az IA. reakcióvázlat 1. lépése szerinti módszerrel.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) képletű vegyület vagy annak szolvátja előállításának korai szakaszában szükséges és/vagy előnyös lehet egy vagy több érzékeny csoport védőcsoporttal történő blokkolása.
Az (I) képletű vegyület előállítása során védőcsoportként az ismert védőcsoportok használhatók [például Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie kiadó, Plenum Press, London (1973); Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York, (1981)].
Az adott esetben alkalmazott védőcsoport eltávolítását a szokásos módszerekkel végezzük. Az aril-alkilcsoport, így benzilcsoport, lehasítható katalizátor, például szénre felvitt palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel, míg az acilcsoport, így N-benzil-oxi-karbonil-csoport, lehasítható például hidrolízissel, így hidrogén-bromiddal ecetsavban végzett hidrolízissel, vagy redukcióval, így katalitikus hidrogénezéssel.
Mint fent említettük, az általános eljárások bármelyikében szükséges vagy akár előnyös lehet a molekulában előforduló érzékeny csoportok fent említett módon történő védésére. Ebben az esetben a fent említett eljárásokat követően külön reakciólépést jelent az (I) képletű vegyületen vagy annak sóján található védőcsoport eltávolítása.
Ennek megfelelően, az oltalmi körhöz tartozik az olyan eljárás, amelynek során a fent említett általános eljárások valamelyike után
i) a jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk, és ii) az (I) képletű vegyületet vagy annak szolvátját farmakológiailag alkalmazható szolváttá alakítjuk.
A kívánt vegyület előállítása során a szükséges csoportok nemcsak az előállítási eljárás utolsó lépésében vihetők be, hanem a találmány szerinti vegyület előállítására fent ismertetett általános módszerek intermedier szakaszaiban is. Ez azt jelenti, hogy az ilyen többlépéses eljárásban a reakciók sorrendje oly módon változtatható, hogy a reakciókörülmények ne károsítsák a kívánt végterméket jelentő molekulában előforduló csoportokat.
Az (I) képletű vegyület, valamint az I. és II. reakcióvázlatban bemutatott (II)—(VI) képletű intermedier vegyületek a szokásos módszerekkel, például kromatográfiásan vagy kristályosítással tisztíthatok.
In vitro vizsgálatok
Szteroid 5a.-reduktáz
Az enzimaktivitás az alábbi helyekről származó mikroszómákkal határozható meg :
1. jóindulatú prosztatahiperpláziás (BPH) betegek prosztataszövetéből,
2. rekombináns baculovírussal fertőzött SF9 sejtekből, amelyek humán 1. típusú 5a-reduktázt fejeznek ki, vagy
3. rekombináns baculovírussal fertőzött SF9 sejtekből, amelyek humán 2. típusú 5a-reduktázt fejeznek ki.
A mikroszómák előállításához a szövetet vagy sejteket homogenizáljuk, majd differenciálcentrifugálással szétválasztjuk. A mikroszómaextraktumokat különböző koncentrációjú [l,2,6,7-3H]-tesztoszteronnal, 1 mmol/1 NADPH-val és különböző mennyiségű (I) képletű vegyülettel inkubáljuk az NADPH-koncentráció 0,5-240 percen keresztül történő megtartására képes NADPH-regeneráló rendszert tartalmazó pufferben. Kontrollvizsgálatként megfelelő inkubálást végzünk vizsgálandó hatóanyag nélkül. Az 1. klón IC50-érték méréséhez a vizsgálati rendszert a tesztoszteron kivételével 10 percen keresztül pH=7,0 értéken előinkubáljuk, majd 100 nmol/1 tesztoszteron hozzáadása után a vizsgálatot 10-120 percen keresztül folytatjuk. A 2. klón IC50érték méréséhez a vizsgálati rendszert tesztoszteron nélkül 20 percen keresztül pH=6,0 értéken előinkubáljuk, majd 8 nmol/1 tesztoszteron hozzáadása után a vizsgálatot 20-40 percen keresztül végezzük. A tesztoszteron DHT-vé történő átalakulásának százalékos mértékét a
HU 220 060 Β vizsgált hatóanyag jelenlétében a kontroll vizsgálatban mért megfelelő átalakuláshoz hasonlítjuk, ahol a konverziót HPLC-eljárással végezzük radiokémiái detektálással. A vizsgálat során kapott IC50-értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.
3$-ffidroxi-A5-szteroid-dehidrogenáz/3-keto-lx5szteroid-izomeráz
Az enzimaktivitást humán mellékveseszövetből származó mikroszómán mérjük. A mikroszóma előállításához a szövetet homogenizáljuk, majd differenciálcentrifugálással szétválasztjuk. A mikroszómaextraktumokat különböző koncentrációjú dehidroepiandroszteronnal (DHEA), 1 mmol/1 NAD+-szal, és különböző mennyiségű (I) képletű vegyülettel inkubáljuk pH=7,5 értékű pufferben 1-60 percen keresztül. Hatóanyag nélküli mintát inkubálunk kontrollvizsgálathoz. A DHEA androszténdionná történő átalakulásának százalékos arányát a vizsgált hatóanyag jelenlétében a megfelelő kontrolihoz viszonyítva HPLC-eljárással határozzuk meg, amit radiokémiái detektálással végzünk. A kapott Kj-értéket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
5a-Reduktáz (5AR) és humán mellékvese3P-hidroxi-A5-szteroiddehidrogenáz/3-keto-A5-szteroid-izomeráz (3BHSD) in vitro gátlásának vizsgálata
ICj0 humán 1. típusú 5AR IC50 humán 2. típusú 5AR K humán mellékvese-3BHSD
< 1 nmol/1 < 1 nmol/1 >1000 nmol/1
Szteroid 5a.-reduktáz inhibitorok in vivő vizsgálata
A szteroid 5a-reduktáz inhibitorok in vivő hatékonyságát krónikus patkánymodellen (Brooks J. R. és munkatársai: Steroids, 47, 1 (1986)] mérjük. A krónikus modellben kasztrált hím patkányoknak naponta 20 pg tesztoszteront adunk szubkután, és 7 napon keresztül orálisan vizsgált hatóanyagot (0,01-10 mg/kg) vagy hordozót adagolunk. Az állatokat ezután megöljük, és a prosztatát lemérjük. A tesztoszteronnal stimulált prosztata tömegének csökkenése a vizsgált hatóanyag hatékonyságát mutatja. Kontrollként ismert szteroid 5a-reduktáz inhibitorokkal végzünk párhuzamos vizsgálatokat.
A találmány szerinti szteroid 5a-reduktáz inhibitor felhasználható az androgéntől függő betegségek, például rosszindulatú és jóindulatú prosztatabetegségek, elsősorban jóindulatú prosztatahiperplázia kezelésére, amit más 5a-reduktáz inhibitorokhoz, így a finaszteridhez és az SKF-105657 jelű hatóanyaghoz hasonlóan végzünk. A találmány szerinti hatóanyag azonban meglepő módon hosszabb felezési idővel és nagyobb potenciával rendelkezik, mint a finaszterid és az SKF-105657. Az 5a-reduktáz inhibitor in vitro, patkány in vivő és humán klinikai adatai megtalálhatók például Stoner E. és munkatársai: J. Steroid Biochem. Molec. Bioi. 37, 375 (1990); Brooks J. R. és munkatársai: Steroids, 47, 1, (1986); Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 29, 2298 (1986).
A találmány szerinti vegyület felhasználható továbbá prosztatagyulladás, prosztatarák, androgén által közvetített bőrbetegségek, így faggyúmirigy-gyulladás, rendellenes szőrösség és férfi kopaszság kezelésére. A vegyülettel kezelhetők továbbá más hormonnal összefüggő betegségek is, például policisztikus petefészek-betegség.
Az 5a-reduktáz inhibitorként alkalmazott (I) képletű vegyület mennyisége függ a kezelt egyedi betegtől, és ezért a kezelőorvos az adott körülményektől függően választja meg. A figyelembe veendő faktorok közé tartozik a kezelt betegség, a kezelés módja, az alkalmazott készítmény, a kezelt beteg testtömege, testmérete, kora és általános állapota. Humán betegnél a hatékony 5a-reduktáz inhibitor dózis naponta mintegy 0,001-2 mg/kg, előnyösen mintegy 0,005-1 mg/kg testtömeg.
A teljes napi dózis adagolható egyszerre vagy több részletben, így naponta 2-6 részletre osztva, valamint megfelelő időtartamú intravénás infúzió formájában. Egy adott betegnél szükség esetén adagolható a megadott tartománynál nagyobb vagy kisebb dózis, ami szintén az oltalmi körhöz tartozik. így például egy 75 kg-os emlős napi dózisa mintegy 0,4-75 mg, általában mintegy 10 mg. A találmány szerinti vegyület hosszú felezési ideje miatt a legtöbb betegnél a kezelést csak kétnaponta vagy háromnaponta kell végezni. Több részletben történő adagolás esetén általában 2,5 mg (I) képletű vegyületet adagolunk naponta 4 alkalommal.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) képletű hatóanyag mellett gyógyszerészeti hordozóanyagot és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyagot, valamint adott esetben további gyógyszerhatóanyagot tartalmaznak. Gyógyszerészeti szempontból az olyan hordozóanyag alkalmazható, amely a készítmény többi komponensével kompatibilis, és a kezelt betegre nem fejt ki káros hatást.
A találmány tárgya ezért gyógyszerkészítmény, amely (I) képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
A készítmény adagolható orálisan, helyileg, rektálisan vagy parenterálisan (például szubkután, intramuszkulárisan és intravénásán). Előnyösen orális vagy parenterális adagolást végzünk.
A készítményt előnyösen dózisegység formájában állítjuk elő, amit a gyógyszerészetben szokásos módon végzünk. Valamennyi eljárásnál a hatóanyagot érintkezésbe hozzuk a hordozóanyaggal, amely egy vagy több megfelelő segédanyagot tartalmazhat. A készítmény előállításához a hatóanyagot általában egységesen és alaposan összekeverjük egy folyékony hordozóanyaggal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóanyaggal, majd a keveréket megfelelő dózisegységgé alakítjuk.
Az orálisan adagolható készítmény lehet kapszula, tabletta vagy pirula, amely megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá por, granulátum, valamint vizes vagy nemvizes folyadékban felvett szuszpenzió vagy oldat, például szirup, elixír, emulzió vagy kanalas orvosság.
A tablettát préseléssel vagy olvasztással állítjuk elő adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. A préselt tabletta előállításához a szabadon fo4
HU 220 060 Β lyó formájú hatóanyagot, amely lehet például por vagy granulátum, adott esetben segédanyaggal, például kötőanyaggal, csúsztatószerrel, inért hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel keverjük, és megfelelő berendezésben préseljük. Az öntött tabletta előállításához a porított hatóanyagot megfelelő hordozóanyaggal keverjük, és alkalmas berendezéssel öntjük.
A szirup vagy szuszpenzió előállításához a hatóanyagot koncentrált vizes cukoroldatban, például szacharózoldatban vesszük fel, amelyhez kívánt esetben segédanyagot adagolunk. A segédanyag lehet például ízesítőszer, a cukor kristályosodását gátló anyag vagy a többi komponens oldékonyságát elősegítő anyag, például polhidroxi-alkohol, így glicerin vagy szorbitol.
Rektális adagolásra alkalmas készítmény a megfelelő hordozóanyagban, így kakaóvajban vagy Witepsol S55 (Dynamite Nobel Chemical, Németország) nevű szuppozitórium alapban felvett szuppozitórium.
Parenterális adagoláshoz alkalmas a hatóanyag steril vizes készítménye, ami előnyösen izotónikus a kezelt beteg vérével. Az ilyen készítmény tehát az (I) képletű vegyület mellett általában desztillált vizet, desztillált vízben felvett 5 tömeg%-os dextrózoldatot vagy sóoldatot tartalmaz. Ilyen célra alkalmazható az (I) képletű vegyület koncentrált oldata vagy szilárd készítménye, amit az adagolás előtt megfelelő oldószerben hígítunk.
Helyi adagolásra alkalmazható a kenőcs, krém, gél és lotion, amit a szokásos módon állítunk elő. Az ilyen készítmények a kenőcs, krém-gél és lotion alap, valamint a hatóanyag mellett a helyi adagoláshoz szokásos adalékanyagokat, így tartósítószert, illatosítószert és adott esetben további hatóanyagot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti készítmények a fent említett komponensek mellett tartalmazhatnak egy vagy több további segédanyagot, így hígítószert, puffért, ízesítőszert, kötőanyagot, felületaktív anyagot, vastagítószert, csúsztatószert, szuszpendálószert, tartósítószert, így antioxidánst, valamint a gyógyszerkészítményekben szokásos további segédanyagot.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a kémiai irodalomban, például Journal of the American Chemical Society, szokásos jelöléseket és megfogalmazásokat alkalmazzuk.
7. példa
17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a-androszt-l-én-3-on (I. reakcióvázlat)
A) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoilandroszt-4-én-3-on
17,2 g (54,4 mmol) 3-oxo-4-androszt-én-17β-karbonsav [Rasmusson G. H. és munkatársai: J. Med. Chem. 27, 1690 (1984)] 180 ml száraz THF-ben és 7 ml száraz piridinben felvett oldatához 2 °C hőmérsékleten 5,1 ml (70,8 mmol) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 2 °C hőmérsékleten, majd 40 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szüljük, és a szilárd anyagot toluollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott olajat 150 ml száraz THF-ben és 7 ml száraz piridinben felvesszük. A kapott sötét oldathoz 9,4 ml (59,8 mmol) 2,5-bisz(trifluor-metil)-anilint adunk, és a reakcióelegyet 5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után 1 M sósavoldattal, majd sóoldattal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és 500 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük, majd 15-30% etil-acetát/hexán gradienssel eluáljuk. Bepárlás után 18,3 g (64%) 17β-Ν[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-androszt-4-én3-ont kapunk fehér hab formájában. A termék NMRspektrumát az 1. ábra mutatja.
Β) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-5oxo-A-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsav 18,3 g (34,9 mmol) A) pont szerinti 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-androszt-4-én-3-on, 275 ml terc-butanol, 6,3 g (50,8 mmol) nátrium-karbonát és 36 ml víz elegyéhez refluxálás közben, 45 perc alatt 0,38 g (2,4 mmol) kálium-permanganát és 52,2 g (245 mmol) nátrium-peijodát 311 ml vízben felvett és 75 °C hőmérsékletre felmelegített oldatát adagoljuk. Az elegyet további 15 percen keresztül refluxáljuk, majd a heterogén elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 g celittel elegyítjük. Ezután 50 g celitágyon szüljük, és a szilárd anyagot vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban bepárolva eltávolítjuk a terc-butanolt (mintegy 175 ml). A kapott vizes oldatot 36%-os sósavval pH=2 értékre állítjuk, és kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és vákuumban bepároljuk. így 20,5 g (100% nyerstermék) 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-5-oxo-A-nor-3,5szekoandrosztán-3-karbonsavat kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A kapott terméket közvetlenül felhasználjuk a C) lépésben. A termék NMR-spektrumát a
2. ábra, UV-spektnimát a 3. ábra (oldószer 60% CH3CN és 40% H2O+0,l trifluor-ecetsav) mutatja.
C) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-androszt-5-én-3-on
20,5 g (34,8 mmol) B) lépés szerinti 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-5-oxo-A-nor-3,5szekoandrosztán-3-karbonsav 100 ml száraz etilénglikolban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten, 5 perc alatt mintegy 8 ml (0,32 mól) ammóniát adunk. A kapott oldatot 45 percen keresztül 180 °C hőmérsékleten, és 12 percen keresztül 180 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt 116 ml vízzel hígítjuk. A kapott szuszpenziót 7 °C hőmérsékletre hűtjük, 10 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szüljük. A szilárd anyagot 60 ml vízzel mossuk, majd kloroformban oldjuk, vízzel, sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 110 g szilikagéllel töltött oszlopon 2-5% izopropanol/kloroform gradienssel eluáljuk. így 16,5 g (90%) ^-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-androszt-5-én-3-ont kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A termék NMR-spektrumát a 4. ábra, UV-spektrumát az 5. ábra
HU 220 060 Β (oldószer 65% CH3CN+0,l% trifluor-ecetsav+35% H2O+ +0,1% trifluor-ecetsav) mutatja.
D) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a-androsztán-3-on
8,9 g (16,7 mmol) 17P-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]fenil-karbamoil-4-aza-androszt-5-én-3-on 120 ml ecetsavban felvett oldatához 0,9 g platina-oxidot adunk, az elegyet hidrogéngázzal 3,45 χ 105 Pa nyomásra állítjuk, és 6 órán keresztül 60-70 °C hőmérsékleten melegítjük. A hidrogénatmoszférát nitrogénnel helyettesítjük, majd a reakcióelegyet celiten szüljük, és a celitréteget 30 ml ecetsavval, 60 ml kloroformmal és 200 ml toluollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott olajat 200 ml toluolban felvesszük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A habos maradékot etil-acetát/heptán elegyből kristályosítjuk, majd vákuumban 85 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül szárítjuk. így 4,78 g (54%) 17P-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androsztán-3-ont kapunk.
Olvadáspont: 245-247 °C.
Elemanalízis a C27H32F6N2O2 összegképlet alapján:
számolt: C 61,12% H 6,08% N 5,28% talált: C 61,13% H 6,12% N 5,21%.
Ε) 17$-N-[2,5-bisz(Trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a.-androsztán-l-én-3-on
7,24 g (13,7 mmol) 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androsztán-3-on és 3,41 g (15 mmol) 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon 168 ml száraz dioxánban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 14,5 ml (54,6 mmol) bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk. Az elegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 18 órán keresztül refluxáljuk. A kapott sötét oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A sötét olajat 100 ml metilén-kloridban felvesszük, majd 40 ml 1 tömeg% nátrium-biszulfit-oldatot adunk hozzá, és a kétfázisú elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, majd szüljük. A kétfázisú szűrletet elválasztjuk, és a metilén-kloridos fázist 2 M sósavoldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott barna olajat toluollal hígítjuk, és 300 g szilikagéllel töltött oszlopon toluol/aceton/etil-acetát 12:3:1-9:3:1 gradienssel eluáljuk. így 3,38 g (47%) 17P-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-ont kapunk hab formájában. A termék etil-acetát/heptán 1:1 elegyből kristályosítható. A kapott fehér, szilárd anyag olvadáspontja 244-245 °C.
13C-NMR (100 MHz, CHC13): 8=171,31, 166,77, 151,04, 136,35 (q, J = l,4 Hz), 135,01 (q, J = 33,l Hz), 126,73 (q, J = 5,4 Hz), 123,44 (q, J=273,5 Hz), 123,03 (q, J=273,2 Hz), 122,84, 121,58 (qq, J=30,4, 1,0 Hz), 120,37 (q, J=3,6 Hz), 120,29 (q, J=3,9 Hz), 59,58, 58,33, 55,69, 47,46, 44,78, 39,30, 37,81, 35,29, 29,34, 25,70, 24,17, 23,59, 21,15, 13,40, 11,91.
Elemanalízis a C27H30F6N2O2 összegképlet alapján:
számolt: C 61,36% H 5,72% N 5,30% talált: C 61,36% H 5,73% N 5,23%.
2. példa
17$-N-[2,5-bisz(Tr(fluor-metil)]-fenil-karbamoil-4aza-5a-androszt-l-én-3-on (II. reakcióvázlat)
300 g (0,95 mól) 3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én17P-karbonsav 9 1 toluolban felvett szuszpenzióját mechanikus keverővei keverjük, majd felforraljuk, és refluxálás közben 1 1 toluolt ledesztillálunk. Az elegyet -2 ±2 °C hőmérsékletre hűtjük, 1 liter toluollal, 10 ml dimetil-formamiddal, és 191 ml (2,37 mól) piridinnel hígítjuk. A szuszpenzióhoz kevertetés közben 135 g (1,14 mól) tionil-kloridot adunk, amelynek során 0 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A kapott elegyet 2 órán keresztül 0-20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 238 g (1,04 mól) 2,5-bisz(trifluor-metil)-anilint és 2,0 g (0,016 mól) dimetil-amino-piridint adunk hozzá, és 15-16 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 20 °C hőmérsékletre hűtjük, a toluolos oldatot kétszer 1 liter 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd 1 liter sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A szilárd anyagot 100 ml toluollal mossuk, majd az oldatot 40-50 °C hőmérsékleten (50-100 mm) mintegy 2 liter térfogatig bepároljuk, majd 2 liter acetonitrillel hígítjuk. Az elegyet tovább koncentráljuk a kristályosodás megindulásáig. A terméket tartalmazó szuszpenziót 15-16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szüljük, és kétszer 50 ml hideg acetonitrillel mossuk. A kapott nyersterméket átkristályosításhoz 2 liter meleg metanolban oldjuk, majd acetonitrilt adunk hozzá, és légköri nyomáson sűrű szuszpenzióig desztilláljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 15-16 órán keresztül kevertetjük, majd 0-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és szüljük. így 243 g (48%) 17β-Ν-[2,5bisz(trifluor-metil)]fenil-karbamoil-4-aza-5-a-androszt-l-én-3-ont kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában.
Olvadáspont 245-245,5 °C, amely azonos az 1. példa szerinti termékkel.
3. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása A) Transzdermális készítmény (1000 darab tapasz)
Komponensek Mennyiség
Hatóanyag 40 g
Folyékony szilikon 450 g
Kolloid szilícium-dioxid 25 g.
A folyékony szilikont és a hatóanyagot összekeverjük, és a viszkozitás növeléséhez hozzáadjuk a kolloid szilícium-dioxidot. A kapott anyagot hővel lezárható polimer laminált termékre osztjuk szét, amelynek összetétele: eltávolítható poliészteralátét, szilikonból vagy akrilpolimerből álló, bőrrel érintkező ragasztóanyag, poliolefin (például polietilén, poli(vinil-acetát) vagy poliuretán) kontrollmembrán és többrétegű poliészterzárómembrán. A kapott többrétegű lapot 10 cm2-es tapaszokra vágjuk.
HU 220 060 Β
B) Orális tabletta (1000 tabletta)
Komponensek Mennyiség
Hatóanyag 20 g Keményítő 20 g Magnézium-sztearát 1 g. A hatóanyagot és a keményítőt vízzel granuláljuk és szárítjuk. A száraz granulátumot magnézium-sztearáttal keveijük, majd a homogén keveréket tablettákká préseljük. C) Szuppozitórium (1000 darab szuppozitórium)
Komponensek Mennyiség
Hatóanyag Teobromin-nátrium-szalicilát Witepsol S55 25 g 250 g 1725 g.
A hordozóanyagokat összekeveijük és megolvasztjuk. A hatóanyagot eloszlatjuk az olvadt keverékben, majd öntőformákba öntjük, és hagyjuk kihűlni. D) Infekció (1000 ampulla)
Komponensek Mennyiség
Hatóanyag Puffer Propilénglikol Injekciós célra alkalmas víz 5g tetszés szerint 400 mg 600 ml.
A hatóanyagot és a puffért propilénglikolban mintegy 50 °C hőmérsékleten oldjuk. Ezután kevertetés közben injekciós célra alkalmas vízzel hígítjuk, a kapott oldatot szűrjük, ampullákba töltjük, lezárjuk és autoklávozással sterilizáljuk.
E) Kapszula (1000 kapszula)
Komponensek Mennyiség
Hatóanyag 20 g
Laktóz 450 g
Magnézium-sztearát 5 g.
A finoman őrölt hatóanyagot laktózzal és magnézium-sztearáttal elkeverjük, és a keveréket zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) képletű 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenilkarbamoil-4-aza-5a-androszt-l-én-3-on vagy ennek farmakológiailag alkalmazható szolvátjai.
  2. 2. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag mellett.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása androgén által kiváltott vagy közvetített betegség kezelésére, vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az androgén által kiváltott vagy közvetített betegség jóindulatú prosztatahipertrófia, prosztatarák, faggyúmirigy-gyulladás, férfi foltos kopaszság, policisztás petefészek-betegség és rendellenes szőrösség.
  5. 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (V) képletű vegyületet dehidrogénezzük, vagy
    b) a (VI) képletű vegyületet vagy aktív származékát (Ha) képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott vegyületet adott vagy kívánt esetben a következő lépések szerint átalakítjuk:
    i) az esetleges védőcsoportot eltávolítjuk, és/vagy ii) az (I) képletű vegyületet vagy annak szolvátját farmakológiailag alkalmazható szolváttá alakítjuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) eljárásban a (VI) képletű vegyületet a (Ha) képletű vegyülettel történő reagáltatás előtt halogénezőszerrel kezeljük bázis jelenlétében.
  7. 7. In vitro eljárás 5a-tesztoszteron-reduktáz enzim gátlására, azzal jellemezve, hogy az enzimet hatékony 5a-tesztoszteron inhibitor mennyiségben az 1. igénypont szerinti vegyülettel érintkeztetjűk.
  8. 8. (V) képletű vegyület vagy annak szolvátja.
  9. 9. (III) képletű vegyület vagy annak szolvátja.
  10. 10. (IV) képletű vegyület vagy annak szolvátja.
  11. 11. 17p-N-[2,5-bisz(trifluor-metil)]-fenil-karbamoil-4-aza-androszt-5-én-3-on intermedier vagy annak szolvátja.
    HU 220 060 Β Int. Cl.7: C 07 J 73/00
    CONH-éBu
    SKF105657 Me 4-MA
    A) reakcióvázlat
    Dihidrotesztoszteron
    HU 220 060 Β Int. Cl.7: C 07 J 73/00
    I. reakcióvázlat
    HU 220 060 Β Int. Cl?: C 07 J 73/00
    u.n m.m *··«
    l.n «.31 M.«t «*.»«
    HU 220 060 Β
    Int. Cl.7: C 07 J 73/00
    4.43 14.4( Π.Τ» ».W »·»
    -4.44 (.Μ -4.11 JM.tt
    HU 220 060 B
    Int. Cl.7: C 07 J 73/00
    3. ábra
    Abszorpció
    HU 220 060 Β
    Int. Cl.7: C 07 J 73/00
HU9600656A 1993-09-17 1994-09-16 4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek HU220060B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12328093A 1993-09-17 1993-09-17
PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) 1993-09-17 1994-09-16 Androstenone derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600656D0 HU9600656D0 (en) 1996-05-28
HUT73850A HUT73850A (en) 1996-09-30
HU220060B true HU220060B (hu) 2001-10-28

Family

ID=22407744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600656A HU220060B (hu) 1993-09-17 1994-09-16 4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5565467A (hu)
EP (1) EP0719278B1 (hu)
JP (1) JP2904310B2 (hu)
KR (1) KR100364953B1 (hu)
CN (1) CN1057771C (hu)
AP (1) AP494A (hu)
AT (1) ATE162199T1 (hu)
AU (1) AU690925B2 (hu)
BG (1) BG62363B1 (hu)
BR (1) BR1100329A (hu)
CA (2) CA2462061A1 (hu)
CY (2) CY2219B1 (hu)
CZ (1) CZ286069B6 (hu)
DE (2) DE69407978T2 (hu)
DK (1) DK0719278T3 (hu)
EE (1) EE03241B1 (hu)
ES (1) ES2113127T3 (hu)
FI (1) FI115216B (hu)
GR (1) GR3026144T3 (hu)
HK (1) HK1004334A1 (hu)
HR (1) HRP940563B1 (hu)
HU (1) HU220060B (hu)
IL (1) IL110978A (hu)
IS (1) IS1713B (hu)
LU (1) LU91027I2 (hu)
MY (1) MY119778A (hu)
NL (1) NL300122I2 (hu)
NO (2) NO306117B1 (hu)
NZ (1) NZ274642A (hu)
OA (1) OA10575A (hu)
PE (1) PE15095A1 (hu)
PL (1) PL180002B1 (hu)
RO (1) RO117455B1 (hu)
RU (1) RU2140926C1 (hu)
SA (1) SA94150231B1 (hu)
SG (1) SG52650A1 (hu)
SI (1) SI0719278T1 (hu)
SK (1) SK281869B6 (hu)
TW (1) TW369521B (hu)
WO (1) WO1995007927A1 (hu)
ZA (2) ZA947119B (hu)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07508033A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体
AU5323694A (en) * 1992-10-06 1994-04-26 Merck & Co., Inc. 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
TW382595B (en) * 1993-10-15 2000-02-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia
CA2173863C (en) * 1993-10-21 2003-05-13 Philippe L. Durette 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
USRE39056E1 (en) * 1995-09-15 2006-04-04 Merck & Co, Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US5872126A (en) * 1996-09-06 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
US5935968A (en) * 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
GB9717428D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5942519A (en) * 1997-10-28 1999-08-24 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
EP1094798A2 (en) * 1998-03-11 2001-05-02 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE
EP1321146A3 (en) * 1998-03-11 2004-06-02 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
AU4701299A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Stuart R. Adler Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
KR20010101931A (ko) * 1999-02-03 2001-11-15 피터 지. 스트링거 α1-아드레날린성 수용체 길항제
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
CA2462456C (en) * 2001-10-03 2010-05-04 Merck & Co., Inc. Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators
DE60317626T2 (de) * 2002-01-25 2008-10-23 Asahi Glass Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von 2,5-bis(trifluormethyl)nitrobenzol
IL163976A0 (en) * 2002-04-24 2005-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Pharmaceutical combination for the treatment of benign prosttic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention
JP4516839B2 (ja) * 2002-04-30 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アンドロゲン受容体修飾因子としての４−アザステロイド誘導体
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US7022854B2 (en) * 2003-07-17 2006-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Forms of dutasteride and methods for preparation thereof
US20050059692A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
WO2005092341A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Combination therapy for lower urinary tract symptoms
US20080125403A1 (en) * 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
WO2006026196A2 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators
WO2006058781A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Proteosys Ag Finasteride, dutasteride and related compounds for preventing/treating neurologically-associated disorders
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
JP2008534505A (ja) 2005-03-25 2008-08-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド テストステロンサプリメントおよび５アルファ−レダクターゼインヒビターによる男性の治療方法
WO2007120263A2 (en) * 2005-11-10 2007-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of dutasteride
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US20090076057A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dutasteride
EP2050436A1 (en) 2007-12-21 2009-04-22 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition containing dutasteride
AR070313A1 (es) 2008-01-03 2010-03-31 Gador Sa Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
EP2273994B1 (en) 2008-04-03 2015-12-02 NeurMedix, Inc. Solid state forms of a pharmaceutical
US20100048598A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Sateesh Kandavilli Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors
CN101759762B (zh) * 2008-11-06 2013-03-20 天津金耀集团有限公司 4ad在制备度他雄胺中的应用
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
EP2468262A1 (en) 2010-12-06 2012-06-27 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
BRPI1103204A2 (pt) * 2011-06-03 2014-02-25 Eurofarma Lab S A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
HU230730B1 (hu) 2011-06-30 2017-12-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására
CN103059098B (zh) * 2011-10-24 2015-04-01 成都国为医药科技有限公司 一种度他雄胺的制备方法
US9622981B2 (en) 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CN102382165B (zh) * 2011-12-02 2014-05-07 华润赛科药业有限责任公司 一种度他雄胺的制备方法
CN102532236B (zh) * 2012-01-05 2014-04-16 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN103554210A (zh) * 2012-01-05 2014-02-05 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
KR101976137B1 (ko) 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
JP6203820B2 (ja) 2012-04-16 2017-09-27 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５−ｐｇｄｈ活性を調節する組成物および方法
WO2014002015A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising dutasteride
EP2968219B1 (en) * 2013-03-14 2019-04-24 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
CN103254268A (zh) * 2013-05-16 2013-08-21 寿光市富康化学工业有限公司 一种制备度他雄胺的工艺
BR102013020508B1 (pt) 2013-08-12 2021-01-12 Ems S/A. Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem
US9789116B2 (en) 2013-10-15 2017-10-17 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
EP2949319A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising an active agent
KR101590072B1 (ko) 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
CN113896607B (zh) * 2015-03-13 2024-04-16 陶氏环球技术有限责任公司 利用包含具有含有磷环的配体的铬络合物的催化剂的烯烃低聚反应方法
KR102503428B1 (ko) 2015-12-22 2023-02-24 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재
BR112018068686A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Hanmi Pharm Ind Co Ltd formulação de compósito de cápsula dura, formulação de compósito de dose fixa e método de preparação da formulação de compósito de cápsula dura
KR101716878B1 (ko) 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
JP2020502070A (ja) 2016-11-30 2020-01-23 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５−ｐｇｄｈ阻害剤とコルチコステロイドおよび／またはｔｎｆ阻害剤との組み合わせならびにその使用
EP3576737A4 (en) 2017-02-06 2021-04-21 Case Western Reserve University COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF SHORT CHAIN DEHYDROGENASE
WO2019045501A1 (ko) 2017-09-01 2019-03-07 제이더블유중외제약 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 고형 제제 및 이의 제조방법
KR101996597B1 (ko) 2017-10-13 2019-07-31 주식회사 유유제약 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
WO2019225924A1 (ko) * 2018-05-21 2019-11-28 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102281252B1 (ko) 2018-05-21 2021-07-23 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
EA202191422A1 (ru) 2018-11-21 2021-10-21 Кейс Вестерн Ризерв Юниверсити Композиции и способы модулирования активности короткоцепочечной дегидрогеназы
KR20200074759A (ko) 2018-12-17 2020-06-25 동국제약 주식회사 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
AU2021275122A1 (en) 2020-05-20 2022-12-15 Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
DK465481A (da) * 1980-11-21 1982-05-22 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
EP0314199B1 (en) * 1984-02-27 1991-09-18 Merck & Co. Inc. 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstenones and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
IL74365A (en) * 1984-02-27 1990-07-26 Merck & Co Inc 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
EP0271219B1 (en) * 1986-11-20 1992-07-29 Merck & Co. Inc. Topical pharmaceutical composition containing 17-beta-methoxycarbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
US5110939A (en) * 1987-01-28 1992-05-05 Smithkline Beecham Corporation Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4814324A (en) * 1987-03-06 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase
DE3888994T2 (de) * 1987-04-03 1994-11-03 Merck & Co Inc Behandlung von androgener Alopecia mit 17-beta-n-mono-substituierten-carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-onen.
DE3888378T2 (de) * 1987-04-03 1994-09-29 Merck & Co Inc Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen.
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
NZ225100A (en) * 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4966897A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4966898A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
CA2023157A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Gary H. Rasmusson 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5021575A (en) * 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
EP0462662A3 (en) * 1990-06-20 1992-08-19 Merck & Co. Inc. 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
EP0462665A3 (en) * 1990-06-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
EP0462664A3 (en) * 1990-06-20 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5318961A (en) * 1990-08-01 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
NZ239141A (en) * 1990-08-01 1994-04-27 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
NZ239142A (en) * 1990-08-01 1994-05-26 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5120847A (en) * 1990-08-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
US5061803A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes
US5061801A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones
CA2050824A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 John M. Williams Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
IL101245A0 (en) * 1991-03-20 1992-11-15 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer
NZ241979A (en) * 1991-03-20 1996-01-26 Merck & Co Inc Treatment of benign prostatic hyperplasia using 5alpha-reductase inhibitor and an alpha1-adrenergic recepter blocker
WO1992018132A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
ATE165368T1 (de) * 1991-12-20 1998-05-15 Glaxo Wellcome Inc Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase.
JP3164389B2 (ja) * 1991-12-25 2001-05-08 三共株式会社 ４−アザステロイド類
HUT71484A (en) * 1992-05-20 1995-11-28 Merck & Co Inc Process for producing of 7beta-substituted-4-aza-5alpha-cholestan-ones as 5-alpha-reductase inhibitors and pharmaceuticals compositions containing them
AU672978B2 (en) * 1992-05-20 1996-10-24 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5610162A (en) * 1992-05-20 1997-03-11 Merck & Co., Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
AU675225B2 (en) * 1992-05-20 1997-01-30 Merck & Co., Inc. 17-amino substituted 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitors
JPH07508033A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ５α−レダクターゼ阻害剤としての３−オキソ−４−アザステロイドの新規１７−エステル，アミド及びケトン誘導体
US5710275A (en) * 1992-05-20 1998-01-20 Merck & Co., Inc. 7β-substituted-4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors
AU668180B2 (en) * 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
ATE156839T1 (de) * 1992-05-20 1997-08-15 Merck & Co Inc Neue delta-17 und delta-20 ungesätigte und gesatigte 17--g(b)-substituierte-4-aza-5-g(a)- androstan-3-on verbindungen als inhibitoren von 5-alpha-reductase
AU4251993A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5A-androstan-ones as 5A-reductase inhibitors
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
CZ286894A3 (en) * 1992-05-21 1995-09-13 Endorecherche Inc Pharmaceutical preparation
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU5323694A (en) * 1992-10-06 1994-04-26 Merck & Co., Inc. 17beta -carboxanilides of 4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha-reductase inhibitors
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
AP9300589A0 (en) * 1992-11-18 1994-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase.
AP459A (en) * 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones

Also Published As

Publication number Publication date
CZ74596A3 (en) 1996-09-11
IL110978A (en) 1999-01-26
GR3026144T3 (en) 1998-05-29
AU7875194A (en) 1995-04-03
SG52650A1 (en) 1998-09-28
ZA947118B (en) 1995-05-26
FI961231A (fi) 1996-03-15
FI115216B (fi) 2005-03-31
RO117455B1 (ro) 2002-03-29
PL313492A1 (en) 1996-07-08
CA2462061A1 (en) 1995-03-23
NO961080D0 (no) 1996-03-15
IS4205A (is) 1995-03-18
DE10399022I2 (de) 2012-09-13
ATE162199T1 (de) 1998-01-15
EE03241B1 (et) 1999-12-15
SI0719278T1 (en) 1998-06-30
CA2170047C (en) 2004-11-09
NO2003003I2 (no) 2007-06-11
NZ274642A (en) 1997-11-24
RU2140926C1 (ru) 1999-11-10
HUT73850A (en) 1996-09-30
CY2219B1 (en) 2003-04-18
SA94150231B1 (ar) 2005-05-04
DE69407978D1 (de) 1998-02-19
MY119778A (en) 2005-07-29
TW369521B (en) 1999-09-11
AP9400669A0 (en) 1994-10-31
OA10575A (en) 2002-06-25
AU690925B2 (en) 1998-05-07
AP494A (en) 1996-05-15
PE15095A1 (es) 1995-06-04
BR1100329A (pt) 2000-06-13
EP0719278B1 (en) 1998-01-14
EP0719278A1 (en) 1996-07-03
NL300122I2 (nl) 2003-09-01
FI961231A0 (fi) 1996-03-15
CY2004002I2 (el) 2009-11-04
ZA947119B (en) 1995-05-26
IL110978A0 (en) 1994-11-28
KR100364953B1 (ko) 2003-04-08
NO961080L (no) 1996-03-15
DK0719278T3 (da) 1998-09-14
HK1004334A1 (en) 1998-11-20
DE69407978T2 (de) 1998-05-07
CY2004002I1 (el) 2009-11-04
CN1131424A (zh) 1996-09-18
BG100410A (bg) 1996-09-30
BG62363B1 (bg) 1999-09-30
CN1057771C (zh) 2000-10-25
LU91027I2 (fr) 2004-04-28
DE10399022I1 (de) 2004-01-15
HRP940563A2 (en) 1997-02-28
SK281869B6 (sk) 2001-08-06
IS1713B (is) 1998-12-30
HRP940563B1 (en) 2000-10-31
CZ286069B6 (cs) 2000-01-12
SK34796A3 (en) 1996-07-03
JP2904310B2 (ja) 1999-06-14
WO1995007927A1 (en) 1995-03-23
CA2170047A1 (en) 1995-03-23
ES2113127T3 (es) 1998-04-16
NL300122I1 (nl) 2003-06-02
PL180002B1 (pl) 2000-11-30
HU9600656D0 (en) 1996-05-28
US5846976A (en) 1998-12-08
JPH09502731A (ja) 1997-03-18
NO306117B1 (no) 1999-09-20
US5565467A (en) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU220060B (hu) 4-Aza-androsztenon-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, és intermedierek
EP0719277B1 (en) Androstenones
EP0674651B1 (en) Substituted 6-azaandrostenones
US5998427A (en) Androstenones
JP3824636B2 (ja) アンドロステノン
US5817818A (en) Androstenones
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION, US