FI115216B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17beta-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5alfa-androst-1-en-3-onin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17beta-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5alfa-androst-1-en-3-onin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI115216B
FI115216B FI961231A FI961231A FI115216B FI 115216 B FI115216 B FI 115216B FI 961231 A FI961231 A FI 961231A FI 961231 A FI961231 A FI 961231A FI 115216 B FI115216 B FI 115216B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
aza
bis
androst
Prior art date
Application number
FI961231A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI961231A0 (fi
FI961231A (fi
Inventor
Kenneth William Batchelor
Stephen Vernon Frye
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22407744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI115216(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of FI961231A0 publication Critical patent/FI961231A0/fi
Publication of FI961231A publication Critical patent/FI961231A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI115216B publication Critical patent/FI115216B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes

Description

115216
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17β-Ν-(2,5-bis-(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5a-androst-l-en-3-onin valmistamiseksi 5 Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään tietyn 17fi-anilidi-4-atsa-5a-androst-l-en-3-onijohdannaisen valmistamiseksi, joka on yllättävän tehokas ja selektiivinen ihmisen tyypin 1 ja 2 5a-reduktaasin kaksoisinhi- biittori.
10 Keksinnön tausta
Androgeenit ovat vastuussa monista miesten sekä naisten fysiologisista funktioista. Androgeenitoimintaa välittävät spesifiset intrasellulaariset hormoniresepto-rit, jotka ilmentyvät androgeeniherkissä soluissa. Testo-15 steronia, tärkeintä kiertävää androgeenia, erittävät kivesten Leydigin solut aivolisäkkeestä lähtöisin olevan lu-teinisoivan hormonin (LH) stimulaation aikana. Androgeeni-reaktioon tarvitaan kuitenkin testosteronin 4,5-kak-soissidoksen pelkistys dihydrotestosteroniksi (DHT) jois-20 sakin kohdekudoksissa, kuten eturauhasessa ja iholla. Steroidiset 5a-reduktaasit kohdekudoksissa katalysoivat testosteronin konversiota DHTrksi NADPH-riippuvassa mallissa, : *,· kuten kaaviossa A on esitetty.
•: Kaavio A
'! 25
I ΟΠ OH
[5a-reduktaasit \
T^V 0JXP
W NADPH NADP* w H
» * * testosteroni dihydrotestosteroni DHT:n tarvetta toimia agonistina näissä kohdeku-35 doksissa on korostettu tutkimuksissa steroidisen 5a-reduk-: .· taasin puutteesta kärsivissä yksilöissä, joilla on surkas- 2 115216 tuneet eturauhaset, mutta jotka eivät kärsi aknesta tai miesten mallikaljuudesta (katso J. McGinley et ai., The New England J. of Medicine 300 (1979) 1233) . Niinpä on hyödyllistä inhiboida testosteronin konversion DHT:ksi 5 näissä kohdekudoksissa hoidettaessa erilaisia andro-geenivasteisia sairauksia, esimerkiksi hyvänlaatuista eturauhasen liikakasvua, eturauhassyöpää, aknea, miesten kal-juutta ja liikakarvaisuutta.
Lisäksi viime aikoina on havaittu, että ihmisissä 10 on kaksi 5a-reduktaasin isotsyymiä, jotka eroavat kudosja-kautumansa, testosteroniaffiniteettinsa, pH-profiilinsa ja inhibiittoriherkkyytensä suhteen (katso D. W. Russell et ai., J. Clin. Invest. 89 (1992) 293; D. W. Russell et ai., Nature 354 (1991) 159). Imperato-McGinleyn tutkimuksissa 15 steroidisten 5a-reduktaasivajavaisilta yksilöiltä puuttuu tyypin 2 5a-reduktaasientsyymiä (D. W. Russell et ai., J. Clin. Invest. 90 (1992) 799; D. W. Russell et ai., New
England J. Med. 327 (1992) 1216), joka on vallitseva eturauhasessa oleva isotsyymi, kun taas tyypin 1 isotsyymi on 20 vallitsevana iholla. Kahden 5oi-reduktaasi-isotsyymin suhteellinen isotsyymispesifisyys ja arvo kaksoisinhibiitto-'· · rina riippuu hoidettavan sairauden tyypistä (hyvänlaatui- • : nen eturauhasen liikakasvu, eturauhassyöpä, akne, miesten , I mallikalj uus tai liikakarvaisuus) samoin kuin sairauden i » ·; · 25 asteesta (ehkäisy versus hoito) sekä ennakoiduista sivu- . . vaikutuksista hoitoa tarvitsevissa potilaissa (esimerkiksi murrosikäisten miesten aknen hoito).
Arvokkaan terapeuttisen tehonsa vuoksi testostero- , ni-5a-reduktaasin inhibiittorit (tästä lähtien "5-a-reduk- *;;; 30 taasi-inhibiittori") ovat olleet aktiivisen tutkimuksen » · ’·.· kohteena maailmanlaajuisesti. Katso esimerkiksi S. Hsia ja ·;··* W. Voight, J. Invest. Derm. 62 (1973) 224; B. Robaire et ai., J. Steroid Biochem. 8 (1977) 307; V. Petrow et ai., t ·
Steroids 38 (1981) 121; T. Liang et ai., J. Steroid Bio- 35 chem. 19 (1983) 385; D. Holt et ai., J. Med. Chem. 33 : 7 (1990) 937; US-patentit 4 377 584, 4 760 071 ja 5 017 568.
3 115216
Kaksi erityisen lupaavaa 5a-reduktaasi-inhibiittoria ovat MK-906 (Merck), joka tunnetaan geneerisellä nimellä finas-teridi ja kauppanimellä Proscar, sekä SKF-105657 (Smith-Kline Beecham), jotka on esitetty kaaviossa B.
5 Kaavio B
CONH-f-Bu . CONH-f-Bu J& ^ i H SKF105657 MK-906 15 finasteridi
Naudan lisämunuaisen ja porsaan jyväiskalvosolun 3B-hydroksi~A5-steroididehydrogenaasi/3-keto-A5-steroidi-isomeraasin (3BHSD) tehokas inhibitio 4-atsasteroidi-
20 johdannaisella, 4-MA, joka on esitetty kaaviossa C, eikä finasteridilääkkeellä Kaavio C
• · · CONEt, - ”
Μθ 4-MA
·;;; 30 « » (C. H. Tan, C. Y. Fong, W. K. Chan, Biochem. Biophys. Res. Comm. 144 (1987) 166, M. Brandt, M. A. Levy Biochemistry ·;·· 28 (1989) 140) yhdessä 3BHSD:n tärkeän roolin kanssa ste- roidisessa biosynteesissä (G. O. Potts et ai., Steroids 32 35 (1978) 257) ehdottaa, että optimaalisten tyypin 1 ja 2 : ·’ 5-a-reduktaasin inhibiittoreiden tulisi olla selektiivisiä 4 115216 ihmisen lisämunuaisen 3BHSD:a vastaan. Selektiivisyyden tärkeyttä 5a-reduktaasi-inhibiittoreissa on painotettu he-patotoksisuusraporteissa tietyissä 4-atsasteroideissa, kuten 4-MA:ssa (J. D. McConnell, The Prostate Suppl. 3 5 (1990) 49, ja G. H. Rasmusson et ai., J. Med. Chem. 27 (1984) 1690).
Keksinnön yhteenveto
Eräs käsillä olevan keksinnön kohde on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, 10 jolla on kaava (I) CF3 15 (I)
H
joka tunnetaan myös 17β-Ν-(2,5-bis(trifluorimetyyli)fen-20 yylikarbamoyyli-4-atsa-5a-androst-l-en-3-onina, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien solvaattien valmistamisek-si.
: ' ; Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus ·*·_· Orgaanisen kemian ammattilaiset ymmärtävät, että 25 monet orgaaniset yhdisteet voivat muodostaa komplekseja . liuottimien kanssa, joissa ne reagoivat tai joista ne sa- ostuvat tai kiteytyvät. Nämä kompleksit tunnetaan "sol-vaatteina". Esimerkiksi kompleksi veden kanssa tunnetaan "hydraattina". Kaavan (I) mukaisen yhdisteen solvaatit o 30 kuuluvat käsillä olevan keksinnön piiriin.
Orgaanisen kemian ammattilaiset ymmärtävät myös, • •‘ I että monet orgaaniset yhdisteet voivat esiintyä useammassa kuin yhdessä kidemuodossa. Esimerkiksi kidemuoto voi vaih-p della solvaatista solvaattiin. Niinpä kaikki kaavan (I) 35 mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti hyväk- 5 115216 syttavien solvaattien kidemuodot kuuluvat käsillä olevan keksinnön piiriin.
Yhdisteiden valmistus
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) yh-5 disteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (A) dehydrataan kaavan (V) mukainen yhdiste CF3 H (V) ; tai 10 (B) annetaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen H (vi) reagoida kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen kanssa 15 » » t ::: cf3
h2n-Q
;;· (Ha) cf3 ja tarvittaessa ja/tai haluttaessa alistetaan näin saatu ;··,· yhdiste yhteen tai useampaan alla olevaan lisäreaktioon, (i) poistetaan mikä tahansa suojaryhmä tai suoja-; 20 ryhmät; ja/tai 6 115216 (ii) konvertoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen solvaatti sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi solvaa-tiksi.
Käsillä olevan keksinnön mukainen yhdiste voidaan 5 valmistaa menetelmillä, joita on kuvattu US-patenteissa 4 377 584 (tästä lähtien "584") ja 4 760 071 (tästä lähtien "071"), jotka molemmat liitetään tähän julkaisuun viitteinä. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavioissa 1 ja 2 kuvatulla tavalla.
10 Kaavio 1
^A
H (V) H (i) 20
Kaaviossa 1 kaavan (V) mukainen yhdiste dehydra-taan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste käsitte-: ‘ ; lemällä dehydraussysteemillä, esimerkiksi käsittelemällä * 2,3-dikloori-5, 6-disyano-l, 4-bentsokinonilla (DDQ) ja bis- ... : 25 (trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidilla kuivassa dioksaa- . nissa huoneenlämmössä 2-5 tuntia, ja sitten lämmittämäl- _ lä refluksissa 10 - 20 tuntia (katso A. Bhattacharya et ai., J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 3318).
Kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaa-: 30 vion IA mukaisesti.
t » t i » • » 7 115216
Kaavio IA Qp^
I f0*" vaihe v i Vnh-Q
QA 1) aktivointi f[> CFa 5 Γιι^7 2) c5-v (II) (Ha) CF3 (III) ίο / S vaihe 2 cf3 cf3 H02c 0X^J -► ο^-ΊΤ^ (IV) vaihe 3 H (V) 20 Kaavion IA vaiheessa 1 3-okso-4-androsteeni-17fi- karboksyylihappo (II) konvertoidaan vastaavaksi kaavan (III) mukaiseksi amidiksi. Tämä voidaan suorittaa aktivoi-maila happo ja antamalla sen reagoida kaavan (Ha) mukai-sen aniliinin kanssa. Esimerkiksi reaktiojärjestys voi ol-25 la kaavan (II) mukaisen yhdisteen konversio vastaavaksi , ,·, happohalidiksi käsittelemällä halogenointiaineella, kuten tionyylikloridilla aproottisessa liuottimessa, kuten tolu- * eenissa, metyleenikloridissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa -5 - 10 °C emäksen, kuten pyridiinin läsnä *••1 30 ollessa.
* * * ·...· Happohalidivälituotteen, esimerkiksi happoklori- ....: din, voidaan antaa reagoida substituoidun kaavan (Ha) mu- kaisen aniliinin kanssa 25 - 70 °C:ssa aproottisessa • liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan 35 kaavan (III) mukainen amidi. Kaavan (11a) mukainen yhdiste 8 115216 on kaupallisesti saatavilla (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 53201).
Vaiheessa 2 kaavan (III) mukainen yhdiste konvertoidaan kaavan (IV) mukaiseksi 5-okso-A-nor-3,5-seko-5 androstaani-3-happojohdannaiseksi hapettamalla, esimerkiksi käsittelemällä vesipitoisella natriumpermanganaatilla ja natriumperjodaatilla emäksisissä olosuhteissa refluk-sissa t-butanolissa.
Vaiheessa 3 kaavan (IV) mukainen yhdiste konver-10 toidaan kaavan (V) mukaiseksi 4-atsa-5a-androstan-3-oniksi käsittelemällä ammoniakilla refluksissa etyleeni-glykolissa hydraamalla välituote 4-atsa-androst-5-en-3-oni etikkahapossa 60 - 70 °C:ssa ja vedyn paineessa 40 - 60 psi katalyyttisen platinaoksidin läsnä ollessa.
15 Kaavio 2 CF3 ; . (Ha) cf3 . , : 25 , , Vaihtoehtoisesti kaaviossa 2 kaavan (I) mukainen
yhdiste voidaan valmistaa kaavan (VI) mukaisesta 3-okso-4-atsa-5a-androst-l-eeni-17B-karboksyylihaposta (G. H. Ras-musson et ai., J. Med. Chem. 29 (1986) 2298) kaavion IA
30 vaiheessa 1 kuvatulla menetelmällä.
‘ Alan ammattilaiset ymmärtävät, että kaavan (I) mu- : kaisen yhdisteen tai sen solvaatin aikaisemmassa valmis- : tusvaiheessa voi olla tarpeen ja/tai toivottavaa suojata yksi tai useampi sensitiivisistä ryhmistä molekyylissä ei-35 toivottujen sivureaktioiden estämiseksi.
t 9 115216
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksessa käytettäviä suojaryhmiä voidaan käyttää tavanomaisella tavalla. Katso esimerkiksi teoksia Protective Groups in Organic Chemistry (toim. J. F. W. McOmie), Plenum Press, Lontoo 5 (1973) tai Protective Groups in Organic Synthesis (Theo dora Green), John Wiley and Sons, New York (1981).
Minkä tahansa läsnä olevan suojaryhmän poisto voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä. Aryylialkyyli-ryhmä, kuten bentsyyli, voidaan lohkaista pois hydrogeno-10 lyysillä katalyytin, kuten palladioidun hiilen läsnä ollessa; asyyliryhmä, kuten N-bentsyylioksikarbonyyli, voidaan poistaa hydrolyysillä esimerkiksi vetybromidilla etikkahapossa tai pelkistämällä esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella.
15 On ymmärrettävä, että missä tahansa edellä kuva tussa yleisessä prosessissa voi olla toivottavaa tai jopa tarpeellista suojata herkät ryhmät molekyylissä, kuten edellä on kuvattu. Niinpä reaktiovaihe, jossa yleisen kaavan (I) mukaisen suojatun yhdisteen tai sen suolan suojaus 20 poistetaan, voidaan suorittaa edellä kuvattujen prosessien j älkeen.
Niinpä käsillä olevan keksinnön lisäkohteessa voi- : : daan seuraavat reaktiot, mikäli se on tarpeen ja/tai toi- vottavaa, suorittaa missä tahansa sopivassa järjestyksessä 25 minkä tahansa yleisen prosessin jälkeen: , (i) minkä tahansa suojaryhmien poisto; ja * » » y.l (ii) kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen soivaa- i · ' tin konversio sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi solvaa- tiksi.
• 30 Samoin kuin käytettäessä viimeisenä päävaiheena preparatiivisessa järjestyksessä, edellä esitettyjä ylei- » siä menetelmiä käsillä olevan keksinnön valmistamiseksi voidaan myös käyttää haluttujen ryhmien sisällyttämiseksi • välituotevaiheessa halutun yhdisteen valmistuksessa. Tämän 35 vuoksi on ymmärrettävä, että tällaisissa monivaiheisissa * ; prosesseissa reaktioiden järjestys tulisi valita siten, 10 115216 että reaktio-olosuhteet eivät vaikuta molekyylissä oleviin ryhmiin, jotka ovat toivottuja lopputuotteessa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste ja kaavioissa 1 ja 2 esitetyt välituoteyhdisteet (II) - (VI) voidaan puhdistaa 5 tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografisesti tai kiteyttämällä.
In vitro määritykset
Steroidiset 5<x-reduktaasit
Entsyymiaktiivisuudet voidaan määrittää käyttäen 10 mikrosomeja, jotka on johdettu 1) eturauhaskudoksesta hyvänlaatuisesta eturauhasen liikakasvusta (BPH) kärsivistä potilaista, 2) rekombinanteista baculoviruksella infek-toiduista SF9-soluista, jotka ilmentävät ihmisen tyypin 1 5a-reduktaasia, tai 3) rekombinanteista baculoviruksella 15 infektoiduista SF9-soluista, jotka ilmentävät ihmisen tyypin 2 5a-reduktaasia. Mikrosomit valmistettiin homogenoimalla kudosta tai soluja ja sitten homogenaatin differen-tiaalisentrifugoinnilla. Mikrosomiuutteita inkuboitiin erilaisissa [1,2,6,7-3H]-testosteronipitoisuuksissa, 1 mM 20 NADPH:a ja erilaisia määriä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, eli testiyhdistettä, puskurissa, joka sisälsi NADPHra regeneroivaa systeemiä, joka kykenee ylläpitämään NADPH-pitoisuuksia ajanjakson 0,5 - 240 minuuttia. Vastaavat in- • · kuboinnit suoritettiin ilman testiyhdistettä kontrollitut-25 kimuksena. Kloonin 1 ICso-mittaamiseksi määrityskomponent-teja ilman testosteronia esi-inkuboitiin 10 minuuttia !!! pH:ssa 7,0 ja sitten määrityksiin lisättiin 100 nM testo steronia ja määritysten annettiin jatkua 10 - 120 minuuttia. Kloonin 2 ICso-mittaamiseksi määrityskomponentteja 30 ilman testosteronia esi-inkuboitiin 20 minuuttia pH:ssa 6,0 ja sitten määrityksiin lisättiin 8 nM testosteronia ja määritysten annettiin jatkua 20 - 40 minuuttia. Testiste-ronin konversioprosentti DHTiksi testiyhdisteiden läsnä ollessa vastaavaan konversioon kontrollitutkimuksessa ver-35 rattuna arvioitiin käyttäen korkeapainenestekromatografiaa 11 115216 (HPLC) radiokemiallisella detektiolla. Näiden määritysten tulokset IC5o_arvoina on esitetty taulukossa 1.
3B-hydroksi-A5-steroididehydrogenaasi/3-keto-A5- steroidi-isomeraasi 5 Entsyymiaktiivisuudet mitattiin käyttämällä ihmi sen lisämunuaisen kudoksista johdettuja mikrosomeja. Mik-rosomit valmistettiin homogenoimalla kudos homogenaatin differentiaalisentrifugoinnin jälkeen. Mikrosomiuutteita inkuboitiin erilaisissa dehydroepiandrosteronipitoisuuk-10 sissa (DHEA), 1 mM NAD+:a ja erilaisia määriä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, eli testiyhdistettä, pH 7,5 puskurissa ajanjakson 1-60 minuuttia. Vastaavat inkuboinnit suoritettiin ilman testiyhdistettä kontrollitutkimuksena. DHEA:n konversioprosentti androsteenidioniksi testiyhdis-15 teiden läsnä ollessa vastaavaan konversioon kontrollitut-kimuksessa verrattuna arvioitiin käyttäen HPLC:a radiokemiallisella detektiolla. Näiden määritysten tulokset Ki-arvoina on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 20 5a-reduktaasin (5AR) ja ihmisen lisämunuaisen 3B- hydroksi-A5-steroididehydrogenaasi/3-keto-A5-steroidi- t '<"’1 isomeraasin (3BHSD) inhibitioaktiivisuus in vitro * * · * t * » ,> >,,· IC50 ihmisen IC50 ihmisen Ki ihmisen t ·
25 tyypin 1 5AR tyypin 2 5AR lisämunuaisen 3BHSD
< 1 nM < 1 nM >1 000 nM
i‘ 30 _ ,: Steroidisten 5a-reduktaasi-inhibiittoreiden in vivo arviointi
Steroidisten 5a-reduktaasi-inhibiittoreiden 35 in vivo aktiivisuus voidaan määrittää kroonisessa rotta-mallissa (J. R. Brooks et ai., Steroids 47 (1986) 1).
12 115216
Kroonisessa mallissa käytetään kuohittuja urosrottia, joille annetaan päivittäin testosteronia (20 pg/rotta) subkutaanisesti ja testiyhdistettä (0,01 - 10 mg/kg) tai vehikkeliä oraalisesti 7 päivää. Sitten eläimet tapetaan 5 ja niiden eturauhaset punnitaan. Testosteronilla stimu loidun eturauhasen painon pienentyminen osoittaa testiyh-disteen aktiivisuutta. Tunnettuja 5a-reduktaasi-inhibiit-toreita testattiin rinnakkain määritysmenetelmän yhtäpitävyyden määrittämiseksi.
10 Käyttökelpoisuus Käsillä olevan keksinnön mukainen steroidinen 5a-reduktaasi-inhibiittori on hyödyllinen hoidettaessa androgeenivasteisia sairauksia, esimerkiksi hyvän- ja pahanlaatuisia eturauhassairauksia, erityisesti hyvänlaa-15 tuista eturauhasen liikakasvua, samanlaisella tavalla kuin muillakin 5a-reduktaasi-inhibiittoreilla, kuten finasteri-dillä ja SKF105657:llä. Käsillä olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä on kuitenkin yllättävän pitkä puoliintumisaika ja teho finasteridiin ja SKF105657:ään verrattuna.
20 5a-reduktaasi-inhibiittoriin liittyvän in vitro, rotan in vivo ja ihmisen kliinisen tiedon korrelaation suhteen kat-' · so E. Stoner et ai., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 37 | V (1990) 375; J. R. Brooks et ai., Steroids 47 (1986) 1 ja ;·,! G. H. Rasmusson et ai., J. Med. Chem. 29 (1986) 2298.
·.·· 25 Käsillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on hyö- . dyllinen myös hoidettaessa eturauhastulehdusta, eturauhas- * e < syöpää, ihon androgeenivälitteisiä sairauksia, kuten aknea, liikakarvaisuutta ja miesten mallikaljuutta. Muita , hormoneihin liittyviä sairauksia, esimerkiksi monirakku- ;;j 30 laista munasarjasairautta, voidaan myös hoitaa tällä yh- i disteellä.
;·* Tarvittava määrä kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on tehokas 5a-reduktaasi-inhibiittorina, vaihtelee ; toki hoidettavasta nisäkkäästä riippuen ja on lopulta hoi- 35 tavan lääkärin tai eläinlääkärin päätettävissä. Huomioon otettavia tekijöitä ovat hoidettava tila, antoreitti, for- 13 115216 mulaation luonne, nisäkkään kehonpaino ja nisäkkään pinta-ala, ikä ja yleinen tila. Kuitenkin sopivan tehokas annos 5a-reduktaasi-inhibiittoria ihmispotilaalle on välillä noin 0,001 - noin 2 mg painokiloa kohden päivässä, edulli-5 sesti välillä noin 0,005 - noin 1 mg painokiloa kohden päivässä.
Päivittäinen kokonaisannos voidaan antaa yksittäisenä annoksena, useina annoksina, esimerkiksi 2-6 kertaa päivässä, tai intravenoosisella infuusiolla valitun ajan-10 jakson ajan. Edellä esitettyjä annoksia suuremmat tai pienemmät annokset kuuluvat myös keksinnön piiriin ja niitä voidaan antaa yksittäiselle potilaalle haluttaessa ja tarpeen mukaan. Esimerkiksi 75 kiloiselle nisäkkäälle annos-väli olisi noin 0,4 - noin 75 mg päivässä ja tyypillinen 15 annos olisi noin 10 mg päivässä. Käsillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen pitkän puoliintumisajan vuoksi useat potilaat tarvitsevat hoitoannoksen vain joka toinen tai jopa joka kolmas päivä. Mikäli tarvitaan erillisiä useampia annoksia, on hoito tyypillisesti 2,5 mg kaavan (I) mu-20 kaista yhdistettä 4 kertaa päivässä.
Formulaatiot * · Käsillä olevan keksinnön mukaiset formulaatiot • · · • *,·' lääkekäytössä sisältävät aktiivista yhdistettä eli kaavan • * (I) mukaista yhdistettä yhdessä hyväksyttävän kantajan ja ·;··· 25 valinnaisesti muiden terapeuttisesti aktiivisten ainesosi- . en kanssa. Kantajan tulee olla farmaseuttisesti hyväksyt- tävä siten, että se on yhteensopiva muiden formulaation ainesosien kanssa eikä se ole sen saajalle vahingollinen.
, Formulaatiot käsittävät ne, jotka soveltuvat oraa- ; » ; 30 liseen, topikaaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen ·' (käsittäen subkutaanisen, intramuskulaarisen ja intra- · venoosisen) antoon. Oraaliseen tai parenteraaliseen antoon •\ soveltuvat formulaatiot ovat edullisia.
, Formulaatiot voivat olla sopivasti yksikköannos- 35 muodossa ja niitä voidaan valmistaa farmasiassa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Kaikki menetelmät käsittävät 14 115216 vaiheen, jossa aktiivinen yhdiste tuodaan yhteen kantajan kanssa, joka sisältää yhtä tai useampaa ainesosaa. Yleisesti formulaatiot valmistetaan yhtenäisesti ja perusteellisesti tuoden aktiivinen yhdiste yhteen nestemäisen kan-5 tajan tai hienoksi jauhetun kiinteän kantajan kanssa ja sitten tarpeen mukaan tuote muokataan haluttuun yksikköan-nosmuotoon.
Käsillä olevan keksinnön mukaiset oraaliseen antoon soveltuvat formulaatiot voidaan jakaa erillisinä yk-10 siköinä, kuten kapseleina, lääkekapseleina, tabletteina tai pillereinä, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista yhdistettä, jauheena tai rakeina tai suspensiona tai liuoksena vesipitoisessa nesteessä tai vedettömässä nesteessä, esimerkkeinä siirappi, eliksiiri, 15 emulsio tai lääkekerta-annos.
Tabletti voidaan tehdä puristamalla tai valamalla muottiin, valinnaisesti yhtä tai useampaa lisäainesosaa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa laitteessa aktiivinen yhdiste vapaavirtausmuodossa, 20 esimerkiksi jauheena tai rakeina, jotka on valinnaisesti sekoitettu lisäainesosien, esimerkiksi sidonta-aineiden, liukastusaineiden, inerttien laimentimien, pinta-aktii-:’: visten aineiden tai dispergointiaineiden kanssa. Muottiin valetut tabletit voidaan valmistaa muovaamalla sopivassa 25 laitteessa jauhetun aktiivisen yhdisteen seos sopivan kan-. ,·. tajan kanssa.
Siirappi tai suspensio voidaan valmistaa lisäämäl- »tl lä aktiivinen ainesosa konsentroituun sokerin, esimerkiksi sakkaroosin vesiliuokseen, johon voidaan lisätä myös ; 30 muita lisäainesosia. Tällaisia lisäainesosia voivat olla aromiaineet, aineet, jotka hidastavat sokerin kiteytymis-··* tä, tai aine, joka lisää muiden ainesosien liukoisuutta, esimerkiksi polyhydrinen alkoholi, esimerkiksi glyseroli tai sorbitoli.
35 Rektaaliseen antoon soveltuvat formulaatiot voivat olla peräpuikkoina, kun peräpuikkoalustana on tavanomainen 15 115216 kantaja, esimerkiksi kookosvoi tai Witepsol S55 (saksalaisen Dynamite Nobel Chemical yhtiön tavaramerkki).
Parenteraaliseen antoon soveltuvat formulaatiot sisältävät tavallisesti aktiivista yhdistettä sisältävää 5 steriiliä vesivalmistetta, joka on edullisesti isotoninen saajan veren kanssa. Niinpä tällaiset formulaatiot sisältävät sopivasti tislattua vettä, 5 % dekstroosia tislatussa vedessä tai suolaliuosta ja kaavan (I) mukaista yhdistettä, jolla on sopiva liukoisuus näihin liuottimiin.
10 Käyttökelpoiset formulaatiot sisältävät myös konsentroituja liuoksia tai kiinteitä aineksia, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista yhdistettä, josta laimennettaessa sopivan liuottimen kanssa saadaan liuosta, joka soveltuu edellä mainittuun parenteraaliseen antoon.
15 Topikaalisia formulaatioita ovat voiteet, rasvat, geelit ja liuokset, jotka voidaan valmistaa farmasiassa sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Voide-, rasva-, geeli-tai liuospohjan sekä aktiivisen ainesosan lisäksi nämä to-pikaaliset formulaatiot voivat sisältää myös säilöntäai-20 neita, hajuaineita ja muita aktiivisia farmaseuttisia aineita .
" Edellä mainittujen ainesosien lisäksi formulaatiot voivat sisältää yhtä tai useampaa apuainetta, jota käyte-.* tään farmaseuttisissa formulaatioissa, esimerkiksi laimen- : 25 timia, puskureita, aromiaineita, sidonta-aineita, pinta- aktiivisia aineita, paksunnusaineita, liukastusaineita, ^ suspendointiaineita, säilöntäaineita (sisältäen antioksi- dantit) ja vastaavia.
Esimerkit ···*> 30 Seuraavat esimerkit kuvaavat käsillä olevaa kek- sintöä, mutta niitä ei tule tulkita keksintöä millään ta-valla rajoittaviksi. Näissä esimerkeissä käytetyt symbolit ja sopimukset ovat yhtäpitäviä nykyajan kemian kirjalli-• suudessa, esimerkiksi julkaisussa Journal of the American 35 Society käytettyjen symbolien ja sopimusten kanssa.
16 115216
Esimerkki 1 17B-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyy-li-4-atsa-5a-androst-l-en-3-oni (kaavion 1 synteesi) A. 17B-N-(2,5-bis( trif luorimetyyli)) fenyylikarbamo-5 yyli-androst-4-en-3-oni
Liuokseen, jossa on 3-okso-4-androsteeni-17B-kar-boksyylihappoa (G. H. Rasmusson et ai., J. Med. Chem. 27 (1984) 1690) (17,2 g, 54,4 mmol), kuivaa THF:a (180 ml) ja kuivaa pyridiiniä (7 ml), lisätään 2 °C:ssa tionyyli-10 kloridia (5,1 ml, 70,8 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 2 °C:ssa 20 minuuttia ja sitten sitä sekoitetaan huoneenlämmössä 40 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos suodatetaan ja kiinteä aines pestään tolueenilla. Suodos konsentroidaan tyhjössä öljyksi, jota laimennetaan kuivalla 15 THF:11a (150 ml) ja kuivalla pyridiinillä (7 ml). Tuloksena saatuun tummaan liuokseen lisätään 2,5-bis(trifluorimetyyli ) anil iinia (9,4 ml, 59,8 mmol) ja reaktioseosta ref-luksoidaan 5 tuntia, laimennetaan metyleenikloridilla, sitä uutetaan peräkkäin 1 N HClilla ja suolavedellä, tämä 20 kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodos kon sentroidaan ja se laitetaan pylvääseen, jossa on 500 g silikageeliä, ja pylvästä eluoidaan 15 - 30 prosenttisella ;v. etyyliasetaatti-heksaanigradientilla, jolloin konsentroin- nin jälkeen saadaan 17B-N-(2, 5-bis( tri f luorimetyyli) )fe-' ; 25 nyylikarbamoyyli-androst-4-en-3-onia vaikeahkona vaahtona; saanto 18,3 g (64 %).
B. 17B-N-(2,5-bis( trif luorimetyyli) )fenyylikarbamo-yyli-5-okso-A-nor-3,5-sekoandrostaani-3-happo
Refluksiliuokseen, jossa on edellä olevassa A-koh-30 dassa valmistettua 17B-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fe- nyylikarbamoyyli-androst-4-en-3-onia (18,3 g, 34,9 mmol), . t-butanolia (275 ml), natriumkarbonaattia (6,3 g, 50,8 , mmol) ja vettä (36 ml), lisätään 45 minuutin kuluessa 75 °C:ista kaliumpermanganaattiliuosta (0,38 g, 2,4 mmol), : 35 natriumperjodaattia (52,2 g, 245 mmol) ja vettä (311 ml).
17 115216
Vielä 15 minuutin refluksoinnin jälkeen heterogeeninen seos jäähdytetään huoneenlämpöön ja siihen lisätään seliittiä (50 g). Reaktioseos suodatetaan seliittipe-din (50 g) läpi ja kiinteä aines pestään vedellä ja suo-5 dos konsentroidaan tyhjössä t-butanolin poistamiseksi (n. 175 ml). Tuloksena saatu vesiliuos tehdään happamaksi (pH-arvoon 2) 36 prosenttisella HCl:lla ja tätä uutetaan 4 kertaa kloroformilla. Kloroformikerrokset yhdistetään ja pestään vedellä, suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatil-10 la, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 17S-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-5-okso-A-nor-3,5-sekoandrostaani-3-happoa vaikeahkona kiinteänä aineena; saanto 20,5 g (100 % raakana). Tätä materiaalia käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa C.
15 C. 17B-N-(2,5-bis (trif luorimetyyli)) fenyylikarbamo- yyli-4-atsa-androst-5-en-3-oni
Suspensioon, jossa on edellä olevassa B-kohdassa valmistettua 17B-N-(2,5-bis (trif luorimetyyli) fenyylikarba-moyyli-5-okso-A-nor-3,5-sekoandrostaani-3-happoa (20,5 g, 20 34,8 mmol) kuivassa etyleeniglykolissa (100 ml) huoneen lämmössä, lisätään ammoniakkia (noin 8 ml, 0,32 mol) ,: 5 minuutin aikana. Tuloksena saatu liuos lämmitetään 180 °C;seen 45 minuutin aikana ja 12 minuutin kuluttua . 180 °C:ssa, reaktioseos jäähdytetään 70 °C:seen ja vettä I 25 (116 ml) lisätään 5 minuutin aikana. Tuloksena saatu sus pensio jäähdytetään 7 °C:seen ja tätä sekoitetaan 10 minuuttia ja suodatetaan tyhjössä. Kiinteä aines pestään ve-. · dellä (60 ml) ja sitten se liuotetaan kloroformiin ja pes tään vedellä, suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, 30 suodatetaan ja konsentroidaan. Jäännös liuotetaan kloro-: formiin ja tämä laitetaan pylvääseen, jossa on 110 g sili- kageeliä, ja pylvästä eluoidaan 2-5 prosenttisella iso-propanoli-kloroformigradientilla, jolloin saadaan 17B-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-and- 18 115216 rost-5-en-3-onia vaikeahkona kiinteänä aineena; saanto 16,5 g (90 %).
D. 17B-N-(2,5-bis( trifluorimetyyli) )fenyylikarbamo-yyli-4-atsa-5a-androstan-3-oni 5 Liuokseen, jossa on 17B-N-(2,5-bis(trifluorimetyy- li))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-androst-5-en-3-onia (8,9 g, 16,7 mmol) etikkahapossa (120 ml), lisätään platinaoksidia (0,9 g). Tuloksena saatu liuos laitetaan paineeseen 50 psi vedyllä ja tätä lämmitetään 60 - 70 °C:ssa 6 tuntia. Sen 10 jälkeen, kun vedyn ilmakehä on korvattu typellä, reaktio-seos suodatetaan seliitin läpi ja seliittituppo pestään etikkahapolla (30 ml), kloroformilla (60 ml) ja tolueenil-la (200 ml). Suodos konsentroidaan tyhjössä öljyksi, tähän lisätään tolueenia (200 ml) ja liuos konsentroidaan vaah-15 doksi tyhjössä. Vaahto kiteytetään etyyliasetaatti-heptaa-nista, jolloin tyhjössä 85 °C:ssa 1 tunnin kuivaamisen jälkeen saadaan 17B-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyyli-karbamoyyli-4-atsa-5a-androstan-3-onia; saanto 4,78 g (54 %); s.p. 245 - 247 °C. Analyysi laskettu yhdisteelle 20 C27H32F6N202: C 61,12, H 6,08, N 5,28. Löydetty: C 61,13, H 6,12, N 5,21.
E. 17B-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli)) fenyylikarbamo-yyli-4-atsa-5a-androst-l-en-3-oni
Suspensioon, jossa on 17B-N-(2,5-bis(trifluorime-j 25 tyyli) )fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5a-androstan-3-onia (7,24 g, 13,7 mmol) ja 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentsokino-nia (3,41 g, 15 mmol) kuivassa dioksaanissa (168 ml), huo-v ·' neenlämmössä lisätään bis( trimetyylisilyyli )trifluoriaset- amidia (14,5 ml, 54,6 mmol). Sen jälkeen, kun reaktioseos-30 ta on sekoitettu huoneenlämmössä 7 tuntia, sitä refluksoi-; daan 18 tuntia. Tuloksena saatu tumma liuos jäähdytetään huoneenlämpöön ja se konsentroidaan tyhjössä tummaksi öl-’ jyksi. Tähän öljyyn lisätään metyleenikloridia (100 ml) ja l-%:ista natriumbisulfiittiliuosta (40 ml) ja kaksifaasi-; 35 seosta sekoitetaan nopeasti 15 minuuttia ja suodatetaan.
19 115216
Kaksi suodoskerrosta erotetaan ja metyleenikloridikerros pestään perättäin 2 NHClrlla ja suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja konsentroidaan ruskeaksi öljyksi. Öljy laimennetaan tolueenilla ja se laitetaan 5 pylvääseen, jossa on 300 g silikageeliä, ja tätä eluoi-daan 12:3.1 - 9:3:1 tolueeni:asetoni:etyyliasetaattigra-dientilla ja näin saadaan 178-N-(2,5-bis(trifluorimetyy-li) )fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5a-androst-l-en-3-onia vaahtona; saanto 3,38 g (47 %). Tämä materiaali kiteytetään 10 etyyliasetaatti-heptaanista (1:1), jolloin saadaan valkoista kiinteää ainesta; s.p. 244 - 245 °C.
13C-NMR (100 MHz, CHC13) 6 171,31, 166,77, 151,04, 136,35 (q, J = 1,4 Hz), 135,01 (q, J = 33,1 Hz), 126,73 (q, J = 5,4 Hz), 123,44 (q, J = 273,5 Hz), 123,03 (q, J = 15 273,2 Hz), 122,84, 121,58 (qq, J = 30,4, 1,0 Hz), 120,37 (q, J = 3,6 Hz), 120,29 (q, J = 3,9 Hz), 59,58, 58,33, 55,69, 47,46, 44,78, 39,30, 37,81, 35,29, 29,34, 25,70, 24,17, 23,59, 21,15, 13,40, 11,91.
Analyysi laskettu yhdisteelle C27H30F6N2O2: C 61,36, 20 H 5,72, N 5,30. Löydetty: C 61,36, H 5,73, N 5,23.
Esimerkki 2 17B-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyy- » 1 ,, li-4-atsa-5a-androst-l-en-3-oni (kaavion 2 synteesi) ' , Suspensiota, jossa on 3-okso-4-atsa-5a-androst-l- ; 25 eeni-17B-karboksyylihappoa (330 g, 0,95 mol) 9 litrassa » · · * t tolueenia, sekoitetaan mekaanisesti ja lämmitetään refluk- 1 t sissa samalla kun 1 1 tolueenia poistetaan tislaamalla.
’ Seos jäähdytetään lämpötilaan -2 ± 2 °C ja sitä laimenne taan tolueenilla (1 1), dimetyyliformamidilla (10 ml) ja 30 pyridiinillä (191 ml, 2,37 mol). Sekoitettavaan suspen-; sioon lisätään tionyylikloridia (135 g, 1,14 mol), joka , pitää lämpötilan alle 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun reaktio- seosta on sekoitettu 2 tuntia 0-20 °C:ssa, siihen lisätään 2,5-bis(trifluorimetyyli)aniliinia (238 g, 1,04 mol) ; 35 ja dimetyyliaminopyridiiniä (2,0 g, 0,016 mol) ja seosta 115216 20 lämmitetään 100 °C:ssa 15 - 16 tuntia. 20 eC:seen jäähdyttämisen jälkeen tolueeniliuos pestään 1 N natriumhydroksi-dilla (2 x 1 1), suolavedellä (1 1), kuivataan magnesium-sulfaatilla ja suodatetaan. Sen jälkeen, kun kiinteät ai-5 neet on pesty tolueenilla (100 ml), liuos konsentroidaan 40 - 50 °C:ssa (50 - 100 mm) noin 2 litran tilavuuteen ja asetonitriiliä (2 1) lisätään. Seosta konsentroidaan lisää, kuten edellä on kuvattu, kunnes kiteytymistä ilmenee. Tuotelietettä sekoitetaan huoneenlämmössä 15 - 16 tuntia, 10 se otetaan talteen suodattamalla ja pestään 2 x 50 milli-litralla kylmää asetonitriiliä, jolloin saadaan raakaa tuotetta. Raaka tuote uudelleenkiteytetään liuottamalla lämpimään metanoliin (2 1), jonka jälkeen tähän lisätään asetonitriiliä, ja tislausta ilmakehän paineessa jatke-15 taan, kunnes saadaan paksua lietettä. Lietettä sekoitetaan huoneenlämmössä 15 - 16 tuntia, se jäähdytetään 0 -10 °C:seen ja tuote otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 17B-N-(2, 5-bis( tr if luor ime tyyli) )fenyylikarbamoyy-li-4-atsa-5a-androst-l-en-3-onia valkoisena, kiteisenä 20 kiinteänä aineena 243 g (48 %); s.p. 245 - 245,5 eC, joka on identtinen esimerkin 1 prosessilla valmistetun tuotteen ,; kanssa.
,, . Esimerkki 3
Farmaseuttiset formulaatiot
I I
25 "Aktiivinen yhdiste" on kaavan (I) mukainen yhdis te.
(A) Transdermaalinen systeemi - 1 000 laastarille
Ainesosat Määrä ;· 30 _
Aktiivinen yhdiste 40 g , Silikonineste 450 g
Kolloidinen silikonidioksidi 25 g » ♦ 35 21 115216
Silikonineste ja aktiivinen yhdiste sekoitetaan yhteen ja kolloidista silikonidioksidia lisätään viskositeetin lisäämiseksi. Tämän jälkeen materiaali annostellaan kuumasaumattuun polymeerilaminaattiin, joka muodostuu ir-5 toavasta polyesteripintapaperista, ihokosketuksessa olevasta liimasta, joka koostuu silikonista tai akryylipoly-meereistä, kontrollimembraanista, joka on polyolefiinia (esimerkiksi polyeteeniä, polyvinyyliasetaattia tai polyuretaania) , ja läpäisemättömästä taustamembraanista, joka 10 on valmistettu polyesterimultilaminaatista. Sitten tuloksena saatu laminoitu levy leikataan 10 neliösenttimetrin laastareiksi.
(B) Suun kautta otettava tabletti - 1 000 tabletille 15
Ainesosat Määrä
Aktiivinen yhdiste 20 g Tärkkelys 20 g 20 Magnesiumstearaatti 1 g • Aktiivnen ainesosa ja tärkkelys rakeistetaan ve- : dellä ja kuivataan. Magnesiumstearaattia lisätään kuiviin ; rakeisiin ja seosta sekoitetaan huolellisesti. Sekoitettu 25 seos puristetaan tableteiksi.
(C) Peräpuikko - 1 000 peräpuikolle
Ainesosat Määrä ’ 30 Aktiivinen yhdiste 25 g
Teobrominatriumsalisylaatti 250 g
Witepsol S55 1 725 g 22 115216
Ei-aktiiviset ainesosat sekoitetaan ja sulatetaan. Sitten aktiivinen yhdiste lisätään sulatettuun seokseen, joka kaadetaan muotteihin ja tämän annetaan jäähtyä.
(D) Injektio - 1 000 ampullille 5
Ainesosat Määrä
Aktiivinen yhdiste 5 g
Puskurointiaineet q.s.
10 Propyleeniglykoli 400 mg
Vesi injektiota varten 600 ml
Aktiivinen yhdiste ja puskurointiaineet liuotetaan propyleeniglykoliin noin 50 °C:ssa. Sitten lisätään vesi 15 injektiota varten samalla sekoittaen ja tuloksena saatu liuos suodatetaan, täytetään ampulleihin, suljetaan ja steriloidaan autoklavoimalla.
(E) Kapseli - 1 000 kapselille 20 Ainesosat Määrä
Aktiivinen yhdiste 20 g ; , Laktoosi 450 g . , Magnesiumstearaatti 5 g I 25
Hienoksi jauhettu aktiivinen yhdiste sekoitetaan ' ' laktoosin ja stearaatin kanssa ja tämä seos laitetaan ge- ‘ ' latiinikapseleihin.

Claims (8)

115216
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17β-N- (2,5-bis (trifluorimetyyli) ) fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5o;-5 androst-l-en-3-onin tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän solvaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) dehydrataan kaavan (V) mukainen yhdiste CF3 H (V) 10 ;tai (B) annetaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen : Xii0' : H (vi) ; 15 reagoida kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen kanssa CF3 H2N^ j (|,a) cf3 » ' · ja tarvittaessa ja/tai haluttaessa alistetaan näin saatu : yhdiste yhteen tai useampaan alla olevaan lisäreaktioon, ’·>, 2 0 (i) poistetaan mikä tahansa suojaryhmä tai suoja- :· ’( ryhmät; ja/tai 115216 (ii) konvertoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen solvaatti sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi solvaa-tiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että prosessissa (B) kaavan (VI) mukaista yhdistettä käsitellään halogenoivalla aineella emäksen läsnä ollessa ennen reaktiota kaavan (Ha) mukaisen yhdisteen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että menetelmässä (A) kaavan (V) mukainen yhdiste valmistetaan yhdisteestä, jolla on kaava (IV) CF3 ho2c (IV) käsittelemällä ammoniakilla palautusjäähdytyslämpötilassa . 15 etyleeniglykolissa, minkä jälkeen välituote 4-atsa- * ! I = » » androst-5-en-3-oni hydrataan. ; j
· •( [ 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (IV) mukainen yhdiste ’·”* valmistetaan yhdisteestä, jolla on kaava (III) : ^ : (m) hapettamalla. 115216
5. Kaavan (V) mukainen yhdiste H (V) tai sen solvaatti.
6. Kaavan (III) mukainen yhdiste CF3 (III) tai sen solvaatti.
, 7. Kaavan (IV) mukainen yhdiste 10 H02c (IV) : tai sen solvaatti.
8. Välituote 17S-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fe-. nyylikarbamoyyli-4-atsa-androst-5-en-3-oni tai sen soi- i 15 vaatti. 115216
FI961231A 1993-09-17 1996-03-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17beta-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5alfa-androst-1-en-3-onin valmistamiseksi FI115216B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12328093A 1993-09-17 1993-09-17
US12328093 1993-09-17
US9410530 1994-09-16
PCT/US1994/010530 WO1995007927A1 (en) 1993-09-17 1994-09-16 Androstenone derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI961231A0 FI961231A0 (fi) 1996-03-15
FI961231A FI961231A (fi) 1996-03-15
FI115216B true FI115216B (fi) 2005-03-31

Family

ID=22407744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI961231A FI115216B (fi) 1993-09-17 1996-03-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17beta-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5alfa-androst-1-en-3-onin valmistamiseksi

Country Status (41)

Country Link
US (2) US5565467A (fi)
EP (1) EP0719278B1 (fi)
JP (1) JP2904310B2 (fi)
KR (1) KR100364953B1 (fi)
CN (1) CN1057771C (fi)
AP (1) AP494A (fi)
AT (1) ATE162199T1 (fi)
AU (1) AU690925B2 (fi)
BG (1) BG62363B1 (fi)
BR (1) BR1100329A (fi)
CA (2) CA2170047C (fi)
CY (2) CY2219B1 (fi)
CZ (1) CZ286069B6 (fi)
DE (2) DE69407978T2 (fi)
DK (1) DK0719278T3 (fi)
EE (1) EE03241B1 (fi)
ES (1) ES2113127T3 (fi)
FI (1) FI115216B (fi)
GR (1) GR3026144T3 (fi)
HK (1) HK1004334A1 (fi)
HR (1) HRP940563B1 (fi)
HU (1) HU220060B (fi)
IL (1) IL110978A (fi)
IS (1) IS1713B (fi)
LU (1) LU91027I2 (fi)
MY (1) MY119778A (fi)
NL (1) NL300122I2 (fi)
NO (2) NO306117B1 (fi)
NZ (1) NZ274642A (fi)
OA (1) OA10575A (fi)
PE (1) PE15095A1 (fi)
PL (1) PL180002B1 (fi)
RO (1) RO117455B1 (fi)
RU (1) RU2140926C1 (fi)
SA (1) SA94150231B1 (fi)
SG (1) SG52650A1 (fi)
SI (1) SI0719278T1 (fi)
SK (1) SK281869B6 (fi)
TW (1) TW369521B (fi)
WO (1) WO1995007927A1 (fi)
ZA (2) ZA947118B (fi)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993023051A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors
US5693810A (en) * 1992-10-06 1997-12-02 Merck & Co., Inc. 17 β-carboxanilides of 4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones
US5547957A (en) 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
TW382595B (en) * 1993-10-15 2000-02-21 Merck & Co Inc Pharmaceutical composition for use in arresting and reversing androgenic alopecia
WO1995011254A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-27 Merck & Co., Inc. 16-substituted-4-aza-androstane 5-alpha-reductase isozyme 1 inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US6001844A (en) * 1995-09-15 1999-12-14 Merck & Co., Inc. 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions
US5872126A (en) * 1996-09-06 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
US5935968A (en) * 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
GB9717428D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
AU731576B2 (en) * 1997-10-28 2001-04-05 Merck & Co., Inc. Prevention of precipitated acute urinary retention
EP1321146A3 (en) * 1998-03-11 2004-06-02 Endorecherche Inc. Inhibitors of type 5 and 3 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use
CN1429104A (zh) * 1998-03-11 2003-07-09 内部研究股份有限公司 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法
US5998427A (en) * 1998-05-14 1999-12-07 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
WO1999066915A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 Southern Illinois University At Carbondale Therapeutic applications of estrogenic carboxylic acids
WO2000045806A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Eli Lilly And Company α1-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
WO2003029268A1 (en) * 2001-10-03 2003-04-10 Merck & Co., Inc. Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators
EP1468983B1 (en) * 2002-01-25 2007-11-21 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing 2,5-bis(trifluoromethyl)nitrobenzene
EP1743656A3 (en) * 2002-04-24 2007-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia or for the long-term prevention of acute urinary retention
EP1501512A4 (en) * 2002-04-30 2009-11-18 Merck & Co Inc 4-AZASTEROID DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
US7326717B2 (en) * 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US7022854B2 (en) * 2003-07-17 2006-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Forms of dutasteride and methods for preparation thereof
US20050059692A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 17beta-N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl] carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one
EP1746998A1 (en) * 2004-03-22 2007-01-31 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Combination therapy for lower urinary tract symptoms
WO2005097127A2 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
JP2008510811A (ja) * 2004-08-25 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーター
WO2006058781A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Proteosys Ag Finasteride, dutasteride and related compounds for preventing/treating neurologically-associated disorders
US20060193804A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-31 L'oreal Haircare use of cyclic amine derivatives
CA2602386A1 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Merck & Co., Inc. Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha-reductase inhibitor
WO2007120263A2 (en) * 2005-11-10 2007-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of dutasteride
EP1897533A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions
EP1946756A1 (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Revotar Biopharmaceuticals AG Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US20090076057A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched dutasteride
EP2050436A1 (en) 2007-12-21 2009-04-22 Siegfried Generics International AG Pharmaceutical composition containing dutasteride
AR070313A1 (es) * 2008-01-03 2010-03-31 Gador Sa Un procedimiento para preparar una forma solida y cristalina de dutasteride, una forma polimorfica del compuesto (forma iii) y una composicion farmaceutica que incluye dicha forma
FR2929118B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association de madecassoside et/ou de terminoloside et d'une arginine pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
FR2929117B1 (fr) 2008-03-28 2010-05-07 Oreal Utilisation de l'association du 2,4-diaminopyrimidine 3-n-oxyde et du madecassosside et/ou du terminoloside pour induire et/ou stimuler la croissance de ces fibres keratiniques humaines et/ou freiner leur chute
PL2273994T3 (pl) 2008-04-03 2016-05-31 Neurmedix Inc Postacie w stanie stałym leku
US20100048598A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Sateesh Kandavilli Topical compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors
CN101759762B (zh) * 2008-11-06 2013-03-20 天津金耀集团有限公司 4ad在制备度他雄胺中的应用
US8563728B2 (en) * 2009-07-09 2013-10-22 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of Dutasteride
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
EP2468262A1 (en) 2010-12-06 2012-06-27 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising dutasteride
BRPI1103204A2 (pt) * 2011-06-03 2014-02-25 Eurofarma Lab S A Composição farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna
HU230730B1 (hu) 2011-06-30 2017-12-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás (5alfa,17béta)-N-[2,5-bisz-(trifluormetil)-fenil]-3-oxo-4-aza-5-androszt-1-én-17-karbonsavamid előállítására
CN103059098B (zh) * 2011-10-24 2015-04-01 成都国为医药科技有限公司 一种度他雄胺的制备方法
US9622981B2 (en) 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CN102382165B (zh) * 2011-12-02 2014-05-07 华润赛科药业有限责任公司 一种度他雄胺的制备方法
CN102532236B (zh) * 2012-01-05 2014-04-16 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
CN103554210A (zh) * 2012-01-05 2014-02-05 中国药科大学 甾体类5α-还原酶抑制剂、其制备方法及其医药用途
KR101976137B1 (ko) 2012-01-25 2019-05-09 한미약품 주식회사 두타스테라이드 함유 자가 유화 약물전달 시스템용 조성물 및 이의 제조 방법
DK2838533T3 (da) 2012-04-16 2017-11-27 Univ Case Western Reserve Sammensætninger og fremgangsmåder til at modulere 15-pgdh-aktivitet
WO2014002015A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising dutasteride
EP2968219B1 (en) * 2013-03-14 2019-04-24 Pellficure Pharmaceuticals, Inc. Novel therapy for prostate carcinoma
CN103254268A (zh) * 2013-05-16 2013-08-21 寿光市富康化学工业有限公司 一种制备度他雄胺的工艺
BR102013020508B1 (pt) 2013-08-12 2021-01-12 Ems S/A. Forma de dosagem que compreende um inibidor de esteroide 5-alfa-redutase e um bloqueador alfa, processo para a preparaçãode uma forma de dosagem e uso da forma de dosagem
CA2927730A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
EP2949319A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising an active agent
KR101590072B1 (ko) 2014-12-23 2016-01-29 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물
US10207262B2 (en) * 2015-03-13 2019-02-19 Dow Global Technologies Llc Chromium complex and catalyst therefrom
KR102503428B1 (ko) 2015-12-22 2023-02-24 한미약품 주식회사 두타스테라이드를 포함하는 경구용 연질 캡슐 제형용 포장재
MX2018011208A (es) 2016-03-16 2019-05-30 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Complejo de capsula dura que contiene dutasterida y tamsulosina y metodo de preparacion del mismo.
KR101716878B1 (ko) 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
EP3548035A4 (en) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University COMBINATIONS OF 15 PGDH INHIBITORS WITH CORTICOSTEROIDS AND / OR TNF INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3576737A4 (en) 2017-02-06 2021-04-21 Case Western Reserve University COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF SHORT CHAIN DEHYDROGENASE
US11633409B2 (en) 2017-09-01 2023-04-25 Jw Pharmaceutical Corporation Solid preparation comprising dutasteride and method for preparing same
KR101996597B1 (ko) 2017-10-13 2019-07-31 주식회사 유유제약 두타스테리드와 타다라필을 용해시킨 경구용 캡슐 제형의 복합제제
WO2019225924A1 (ko) * 2018-05-21 2019-11-28 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
KR102281252B1 (ko) 2018-05-21 2021-07-23 (주)인벤티지랩 두타스테라이드를 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
JOP20210115A1 (ar) 2018-11-21 2023-01-30 Univ Texas تركيبات وطرق لتعديل نشاط ديهيدروجيناز بسلسلة قصيرة
KR20200074759A (ko) 2018-12-17 2020-06-25 동국제약 주식회사 두타스테라이드를 함유하는 고형제제
EP4153299A1 (en) 2020-05-20 2023-03-29 Rodeo Therapeutics Corporation Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4191759A (en) * 1978-04-13 1980-03-04 Merck & Co., Inc. N-substituted-17β-carbamoylandrost-4-en-3-one 5α reductase inhibitors
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4220775A (en) * 1979-03-15 1980-09-02 Merck & Co., Inc. Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors
US4317817A (en) * 1979-08-27 1982-03-02 Richardson-Merrell Inc. Novel steroid 5α-reductase inhibitors
DK465481A (da) * 1980-11-21 1982-05-22 Hoffmann La Roche Fremgangsmaade til fremstilling af d-homostemoider
EP0314199B1 (en) * 1984-02-27 1991-09-18 Merck & Co. Inc. 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstenones and their use as 5 alpha-reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US5049562A (en) * 1984-02-27 1991-09-17 Merck & Co., Inc. 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
GB8505862D0 (en) * 1985-03-07 1985-04-11 Erba Farmitalia Steroidic 5alpha-reductase inhibitors
US4845104A (en) * 1986-11-20 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Oxidized analogs of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androstan-3-ones
DE3780778T2 (de) * 1986-11-20 1993-01-14 Merck & Co Inc Topisches arzneimittel enthaltend 17-beta-methoxy-carbonyl-4-methyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-one.
US5110939A (en) * 1987-01-28 1992-05-05 Smithkline Beecham Corporation Intermediates in the preparation of steriod 5-alpha-reductase inhibitors
US4888336A (en) * 1987-01-28 1989-12-19 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US4814324A (en) * 1987-03-06 1989-03-21 Merck & Co., Inc. Sterol inhibitors of testosterone 5α-reductase
DE3888994T2 (de) * 1987-04-03 1994-11-03 Merck & Co Inc Behandlung von androgener Alopecia mit 17-beta-n-mono-substituierten-carbamoyl-4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-onen.
DE3888378T2 (de) * 1987-04-03 1994-09-29 Merck & Co Inc Behandlung von Prostatacarcinoma mit 17-beta-n-monosubstituierten-Carbamoyl-4-aza-5-alpha-Androst-1-en-3-onen.
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
ZA883034B (en) * 1987-04-29 1989-03-29 Smithkline Beckman Corp Steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5041433A (en) * 1987-04-29 1991-08-20 Smithkline Beecham Corporation 11-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steriod 5-α-reductase
NZ225100A (en) * 1987-06-29 1991-09-25 Merck & Co Inc Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates
US4954446A (en) * 1988-05-25 1990-09-04 Smithkline Beecham Corporation Aromatic steroid 5-α-reductase inhibitors
WO1989011282A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Smithkline Beckman Corporation AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
US5237061A (en) * 1988-10-31 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates
US4970205A (en) * 1988-12-23 1990-11-13 Smithkline Beecham Corporation Sulfonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US4946834A (en) * 1988-12-23 1990-08-07 Smithkline Beecham Corporation Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors
US4882319A (en) * 1988-12-23 1989-11-21 Smithkline Beckman Corporation Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-α-reductase
US5026882A (en) * 1988-12-23 1991-06-25 Smithkline Beecham Corporation Phosphinic acid substituted steroids as inhibitors of steroid 5α-reductase
US4937237A (en) * 1988-12-23 1990-06-26 Smithkline Beckman Corporation Phosphinic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5-60 -reductase
US4966898A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropylamino)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
US4966897A (en) * 1989-08-15 1990-10-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-substituted 17β-(cyclopropyloxy)androst-5-en-3β-ol and related compounds useful as C17-20 lyase inhibitors
CA2023157A1 (en) * 1989-08-21 1991-02-22 Gary H. Rasmusson 17 beta-acyl-4-aza-5 alpha-androst-1-ene-3-ones as 5 alpha-reductase inhibitors
US5032586A (en) * 1989-08-24 1991-07-16 Smithkline Beecham Corporation 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase
US5021575A (en) * 1989-11-13 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids
US5100917A (en) * 1989-12-29 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
GB9002922D0 (en) * 1990-02-09 1990-04-04 Erba Carlo Spa 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation
EP0462664A3 (en) * 1990-06-20 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents
EP0462665A3 (en) * 1990-06-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Selected 17beta-polyaroyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as steroidal reductase inhibitors
EP0462662A3 (en) * 1990-06-20 1992-08-19 Merck & Co. Inc. 17beta-n-monosubstituted adamantyl/norbornanyl carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones and androstan-3-ones
US5061802A (en) * 1990-06-20 1991-10-29 Merck & Co. Inc. 17β-aminobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as benign prostatic hypertrophy agents
US5098908A (en) * 1990-06-20 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 17β-hydroxybenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as testosterone reductase inhibitors
NZ239141A (en) * 1990-08-01 1994-04-27 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5318961A (en) * 1990-08-01 1994-06-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-amino-Δ4-steroids and their use as 5α-reductase inhibitors
NZ239142A (en) * 1990-08-01 1994-05-26 Merrell Dow Pharma 4-amino-delta-4-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US5091534A (en) * 1990-08-27 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Trialkylsilyl trifluoromethanesulfonate mediated α-methylenic carbon functionalization of 4-AZA-5α-androstan-3-one steroids
US5120847A (en) * 1990-08-27 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Process for iodinating or brominating the α-methylenic carbon of a secondary amide
US5061801A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Intermediate for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17β-ketones
CA2050824A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 John M. Williams Process for making 3-oxo-4-aza-androst-1-ene 17-.beta.-ketones
US5061803A (en) * 1990-09-24 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Process for making 17-beta alkanoyl 3-oxo-4-aza-5-α-androst-1-enes
IE76452B1 (en) * 1990-10-29 1997-10-22 Sankyo Co Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use
IL101243A (en) * 1991-03-20 1999-12-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history
IL101245A0 (en) * 1991-03-20 1992-11-15 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of prostatic cancer
AU1893492A (en) * 1991-04-17 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor
GB9115676D0 (en) * 1991-07-19 1991-09-04 Erba Carlo Spa Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives
US5304562A (en) * 1991-10-09 1994-04-19 Ciba-Geigy Corporation 17β-substituted Aza-androstane derivatives
ATE165368T1 (de) * 1991-12-20 1998-05-15 Glaxo Wellcome Inc Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase.
JP3164389B2 (ja) * 1991-12-25 2001-05-08 三共株式会社 ４−アザステロイド類
WO1993023039A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted 4-aza-5a-androstan-ones as 5a-reductase inhibitors
AU675225B2 (en) * 1992-05-20 1997-01-30 Merck & Co., Inc. 17-amino substituted 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitors
AU672978B2 (en) * 1992-05-20 1996-10-24 Merck & Co., Inc. 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors
WO1993023051A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors
AU668181B2 (en) * 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
CZ283894A3 (en) * 1992-05-20 1995-09-13 Merck & Co Inc 7beta-substituted 4-aza-5alpha-cholestanones, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof
WO1993023040A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
JPH07508032A (ja) * 1992-05-20 1995-09-07 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド ５α−レダクターゼ阻害剤としての新規Δ−１７−及びΔ−２０オレフィン性並びに飽和１７β−置換４−アザ−５α−アンドロスタン−オン
WO1993023420A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS
UA35589C2 (uk) * 1992-05-21 2001-04-16 Андорешерш Інк. ІНГІБІТОРИ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ІНГІБУВАННЯ АКТИВНОСТІ ТЕСТОСТЕРОН 5-<font face="Symbol">a</font>-РЕДУКТАЗИ
GB9210880D0 (en) * 1992-05-21 1992-07-08 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB9216284D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives
GB9216329D0 (en) * 1992-07-31 1992-09-16 Erba Carlo Spa 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives
HU212459B (en) * 1992-10-02 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5278159A (en) * 1992-10-06 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Aryl ester derivatives of 3-oxo-4-aza-androstane 17-β-carboxylates as 5-α-reductase inhibitors
US5693810A (en) * 1992-10-06 1997-12-02 Merck & Co., Inc. 17 β-carboxanilides of 4-aza-5α-androstan-3-ones as 5α-reductase inhibitors
AP9300589A0 (en) * 1992-11-18 1994-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel 17a and 17b substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidal compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and methods for using these compounds to inhibit steroid 5-a-reductase.
AP459A (en) * 1992-12-18 1996-02-14 Glaxo Wellcome Inc Substituted 6-azaandrostenones.
US5380728A (en) * 1993-02-10 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Aldehyde metabolite of 17β-N-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5α-a
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW408127B (en) * 1993-09-17 2000-10-11 Glaxo Inc Androstenones

Also Published As

Publication number Publication date
BG62363B1 (bg) 1999-09-30
KR100364953B1 (ko) 2003-04-08
US5565467A (en) 1996-10-15
IL110978A (en) 1999-01-26
FI961231A0 (fi) 1996-03-15
CY2004002I2 (el) 2009-11-04
NO2003003I2 (no) 2007-06-11
PE15095A1 (es) 1995-06-04
HK1004334A1 (en) 1998-11-20
OA10575A (en) 2002-06-25
EP0719278A1 (en) 1996-07-03
CY2219B1 (en) 2003-04-18
AP9400669A0 (en) 1994-10-31
SI0719278T1 (en) 1998-06-30
SK281869B6 (sk) 2001-08-06
NO306117B1 (no) 1999-09-20
CN1057771C (zh) 2000-10-25
TW369521B (en) 1999-09-11
LU91027I2 (fr) 2004-04-28
JPH09502731A (ja) 1997-03-18
DE10399022I1 (de) 2004-01-15
AU690925B2 (en) 1998-05-07
CA2170047C (en) 2004-11-09
IS4205A (is) 1995-03-18
US5846976A (en) 1998-12-08
NO961080L (no) 1996-03-15
ATE162199T1 (de) 1998-01-15
NO961080D0 (no) 1996-03-15
HRP940563B1 (en) 2000-10-31
RO117455B1 (ro) 2002-03-29
CZ74596A3 (en) 1996-09-11
CN1131424A (zh) 1996-09-18
ZA947119B (en) 1995-05-26
CA2170047A1 (en) 1995-03-23
MY119778A (en) 2005-07-29
PL313492A1 (en) 1996-07-08
WO1995007927A1 (en) 1995-03-23
NL300122I1 (nl) 2003-06-02
BR1100329A (pt) 2000-06-13
ES2113127T3 (es) 1998-04-16
SK34796A3 (en) 1996-07-03
DE69407978D1 (de) 1998-02-19
DK0719278T3 (da) 1998-09-14
IS1713B (is) 1998-12-30
DE10399022I2 (de) 2012-09-13
SG52650A1 (en) 1998-09-28
JP2904310B2 (ja) 1999-06-14
DE69407978T2 (de) 1998-05-07
EE03241B1 (et) 1999-12-15
NZ274642A (en) 1997-11-24
RU2140926C1 (ru) 1999-11-10
NL300122I2 (nl) 2003-09-01
CZ286069B6 (cs) 2000-01-12
HRP940563A2 (en) 1997-02-28
CA2462061A1 (en) 1995-03-23
IL110978A0 (en) 1994-11-28
BG100410A (bg) 1996-09-30
GR3026144T3 (en) 1998-05-29
HU9600656D0 (en) 1996-05-28
SA94150231B1 (ar) 2005-05-04
AU7875194A (en) 1995-04-03
ZA947118B (en) 1995-05-26
HU220060B (hu) 2001-10-28
PL180002B1 (pl) 2000-11-30
CY2004002I1 (el) 2009-11-04
FI961231A (fi) 1996-03-15
HUT73850A (en) 1996-09-30
AP494A (en) 1996-05-15
EP0719278B1 (en) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI115216B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 17beta-N-(2,5-bis(trifluorimetyyli))fenyylikarbamoyyli-4-atsa-5alfa-androst-1-en-3-onin valmistamiseksi
EP0719277B1 (en) Androstenones
EP0674651B1 (en) Substituted 6-azaandrostenones
US5998427A (en) Androstenones
US5708001A (en) Substituted 6-azaandrostenones
US5817818A (en) Androstenones
JP3824636B2 (ja) アンドロステノン
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 115216

Country of ref document: FI

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20050011

SPCX Supplementary protection certificate: correction

Spc suppl protection certif: 257

Extension date: 20170719

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED

MA Patent expired