KR101545300B1 - 고체 형태의 약제 - Google Patents

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이고르 이바니세비치
카일 스티븐스
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하버 바이오사이언시즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 무정형 및 결정형 및 이들의 특정한 폴리모르프를 포함하는 고체형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 제공하고 설명한다. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 무수물 및 용매화물은 I형 무수물 및 IV형 및 V형 용매화물을 포함한다. 본 발명은 설명한 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 고체 및 현탁 제형물과, 특히 객체 또는 인간 환자에서 가령, 2형 당뇨병 및 대사 증후군, 류마티스성 관절염 등의 자가 면역 질환, 궤양성 대장염 및 1형 당뇨병, 염증 관련 질환 등의 고혈당 증상을 치료하기 위한 제형물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 고체 형태 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올로부터 액체 제형물을 제조하는 방법과, 이러한 제형물을 전술한 증상을 치료하는 데에 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

고체 형태의 약제 {SOLID STATE FORMS OF A PHARMACEUTICAL}
[1] 본 발명은 17-에티닐-10R,13S-디메틸 2,3,4,7,8R,9S,10,11,12,13,14S,15,16,17-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3R,7R,17S-트리올의 고체 형태와, 이들 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
[2] 본 발명은 상기 고체 형태를 포함하는 고체 제형물과, 고체 및 액체 제형물을 제조하는 데 있어서, 폴리모르프 및 슈도폴리모르프 형태를 비롯한 이들 고체 형태를 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 고혈당증 및 자가 면역 관련 질환의 치료를 위한 상기 고체 형태의 사용 방법에 관한 것이다. 고체 제형물 및 액체 제형물에 대한 단위 투여형도 포함된다.
[3] 본 출원의 우선권 주장의 기초가 되는 출원인 2008년 4월 3일자 미국 가출원 번호 제61/042,240호는 본 발명에 참조로서 포함된다.
[4] 1종 이상의 결정형으로 물질이 존재할 수 있는 능력은 다형 현상으로 보통 언급되고, 이러한 상이한 결정형 형태는 보통 "폴리모르프"로 명명되며, X선 분말 회절 (XRPD) 패턴 등의 다른 특정한 분석 특징으로서 언급할 수 있다. 일반적으로, 다형 현상은 어떠한 물질이 형태를 바꾸거나, 상이한 분자간 또는 분자내 상호 작용을 할 수 있는 능력을 반영한다. 이는 상이한 폴리모르프의 결정 격자로 반영되는 상이한 원자 배열을 초래할 수 있다. 그러나, 폴리모르프는 고체의 일반적인 특징이 아닐 수 있는데, 왜냐하면 일부 분자가 1개 이상의 결정형으로 존재할 수 있는 반면에, 어떤 다른 분자는 그럴 수 없기 때문이다. 그러므로, 소정의 화합물에 대한 다형 현상의 존재 또는 정도는 예측이 불가능하다.
[5] 어떤 물질의 상이한 폴리모르프는 상이한 결정 격자 에너지를 가지고, 이에 따라 각각의 폴리모르프는 일반적으로 고체 형태에서 밀도, 용융점, 색상, 안정성, 용해도, 유동성, 제분 가능성, 과립 가능성 및 압축 가능성 및/또는 분배 균일함 등의 1종 이상의 상이한 물리적 특성을 나타낸다 [예컨대, P. DiMartino, et al., J. Thermal Anal . 48:447-458 (1997)을 참조할 것]. 1종 이상의 결정형으로 소정의 화합물이 존재할 수 있는 능력 (즉, 폴리모르프)은 임의의 단결정형의 물리적 특성이기 때문에 예측 불가능하다. 폴리모르프의 물리적 특성은 약학 제형물로의 적합성에 영향을 미친다. 이러한 특성은 고체 형태 제형물의 안정성, 용해도 및 생물학적 사용 가능성에 영향을 미치고, 이는 또다시 질병을 치료하는 데 있어서 이러한 제형물의 적합성 또는 효능에 영향을 미치게 된다.
[6] 1가지 이상의 희망하는 성질을 갖는 각 폴리모르프는 희망하는 성질을 갖는 약학 제형물의 개발에 적합할 수 있다. 바람직하지 않은 성질을 갖는 폴리모르프를 갖는 화합물의 존재는 약제로서 폴리모르프를 개발하는 것을 방해할 수 있다.
[7] 1개 이상의 폴리모르프 형태로 존재하는 화학 물질의 경우, 열역학적으로 덜 안정한 형태는 충분한 시간 후에 소정의 온도에서 열역학적으로 더욱 안정한 형태로 우연히 전환될 수 있다. 이러한 전환이 신속한 경우에, 이러한 열역학적으로 안정하지 않은 형태는 "메타스테이블 (metastable)" 형태로 불린다. 일부 경우에, 메타스테이블 형태는 시판되는 형태로 사용을 허용하는 보통의 보관 조건 하에서 충분한 물리 화학적 안정성을 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 무정형 활성 약학 성분은 수용액 또는 비수용액에 용해될 수 있도록 하기 위하여 극복하여야 할 무정형 물질 내의 결정 격자 힘의 감소 때문에 소정의 결정형 물질에 비하여 상이한 용해도를 나타낼 수 있다.
발명의 요약
[8] 기본적인 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화학식 1로 나타내어지는 17-에티닐-10R,13S-디메틸 2,3,4,7,8R,9S,10,11,12,13,14S,15,16,17-헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3R,7R,17S-트리올의 신규 고체 형태를 제공한다. 이 화합물은 염증, 고혈당증, 자가 면역 및 당뇨병 및 궤양성 대장염 등의 관련 질환을 치료하기에 적합하다.
[화학식 1]
Figure 112010070651453-pct00001
[9] 화학식 1의 화합물 (앞으로 본 발명의 명세서에서 화합물 1 또는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올로 칭함)은 무정형 및 결정형 형태로 제조되고, 특히 I형, II형, III형 또는 IV형으로 언급되는 결정형으로 제조된다.
[10] 고혈당증 관련 질환으로는 고혈당증, 인슐린 내성, 2형 당뇨병 ((1) 프리도미넌트 또는 프로파운드 인슐린 내성과 관련된 형태, (2) 프리도미넌트 인슐린 결핍 및 일부 인슐린 내성과 관련된 형태, 및 (3) 이들 사이의 중간 형태), 비만 및 고지방증, 가령 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증이 있다. 이에 따라, 무정형 화합물 1이 본질적으로 존재하지 않는 I형 결정형 화합물 1, 결정형 화합물 1이 본질적으로 존재하지 않는 무정형 화합물 1 및 무정형 화합물 1과 결정형 화합물 1의 혼합물을 포함하는 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 제형물은 인간 또는 포유류 등의 객체에서, 2형 당뇨병 또는 고혈당증의 치료, 예방, 완화 또는 진행을 늦추는 데에 유용하다.
[11] 자가 면역 관련 질환으로는, 1형 당뇨병 (면역 매개 당뇨병 및 특발성 당뇨병 포함), 다발성 경화증, 시신경염, 크론병 (국한성 장염), 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 류마티스성 관절염 및 하시모토 갑상선염이 있다. 이에 따라, 다른 결정형 및 무정형 화합물 1이 본질적으로 존재하지 않는 I형 결정형 화합물 1, 무정형 화합물 1과 결정형 화합물 1의 혼합물을 포함하는 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 제형물은 인간 또는 포유류 등의 객체에서, 관절염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 시신경염 또는 기타 자가 면역 질환의 치료, 예방, 완화 또는 진행을 늦추는 데에 유용하다.
[12] 당뇨병에 있어서, 본 명세서에 기재된 제형물은 (1) 랑게르한스 섬에서 베타 세포 기능을 향상시키기 위하여, (예컨대, 인슐린 분비를 증가시키기 위하여), (2) 섬 세포 손실 속도를 낮추기 위하여, (3) 인슐린에 대한 세포 민감성을 증가시키기 위하여 인슐린 수용체 수준이나 활성을 증가시키기 위하여, 그리고/또는 (4) 인슐린 내성인 세포에서 인슐린 내성을 감소시키기 위하여 글루코코르티코이드 수용체 활성을 조절하기 위하여 유용하다.
[13] 본 발명의 실시 상태는 화합물 1의 다른 결정형 또는 무정형 화합물 1이 본질적으로 또는 실질적으로 존재하지 않는 화합물 1의 특정 결정형 (예컨대, I형 결정형)에 관한 것이다.
[14] 일부 실시 상태에 있어서, 본 발명은 화합물 1의 다른 폴리모르프, 슈도폴리모르프 또는 결정형 형태가 실질적으로 또는 본질적으로 존재하지 않는 화합물 1의 특정 폴리모르프 (예컨대, I형 또는 II형 결정형), 또는 슈도폴리모르프 형태 (예컨대, III형 또는 IV형 결정형)에 관한 것이다.
[15] 본 발명의 다른 실시 상태는 결정형 화합물 1이 본질적으로 또는 실질적으로 존재하지 않는 무정형 화합물 1에 관한 것이다.
[16] 일부 실시 상태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 고체 형태를 제조, 분리 및/또는 특징 분석하는 방법을 제공한다. 이들 실시 상태 중 일부는 결정형 화합물 1을 제조하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시 상태는 무정형 화합물 1을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[17] 일부 실시 상태에 있어서, 화합물 1의 고체 형태를 X선 분말 회절법 [X-ray Powder Diffraction (XRPD)]과, 시차 열분석 [Differential Thermal Analysis (DTA)], 시차 주사 열량법 [Differential Scanning Calorimetry (DSC)], 변조(變調) 시차 주사 열량법 [Modulated Differential Scanning Calorimetry (mDSC)], 열중량 분석 [Thermogravimetric Analysis (TGA)], 열중량-적외선 [Thermogravimetric-infrared (TG-IR)] 분석 및 용융점 측정을 비롯한 1가지 이상의 열 분석법을 포함한 방법으로 특징 분석하거나, 확인한다.
[18] 일부 실시 상태에 있어서, 화합물 1의 고체 형태는 XRPD와, 라만 분광기 등의 진동 분광기를 포함한 방법으로 특징 분석하거나, 확인한다.
[19] 본 발명의 다른 실시 상태는 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 고체 제형물과, 이 고체 제형물의 제조 방법에 관한 것이다.
[20] 일부 실시 상태에 있어서, 본 발명은 최종 약물 제품을 제조하기 위한 본 발명의 고체 형태의 용도를 포함한다. 양호한 약물 제품은 일반적으로 I형, III형 또는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 사용하여 제조된다.
[21] 본 발명의 다른 실시 상태는 무정형 화합물 1 또는 다른 결정형의 화합물 1 등의 다른 고체 형태가 실질적으로 또는 본질적으로 존재하지 않는 화합물 1의 특정 결정형 (예컨대, I형, II형, III형 또는 IV형 결정형)을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형물과, 이 제형물의 제조 방법에 관한 것인데, 여기서 I형 결정형을 포함하는 고체 및 액체 제형물이 가장 좋다.
[22] 본 발명의 다른 한 가지의 실시 상태는 임의로는 다른 부형제의 존재하에 화합물 1이 충분한 용해도를 가지는 액체 부형제와, 1종 이상의 화합물 1의 고체 형태를 접촉시킴으로써 또는 혼합함으로써 제조된 액체 제형물과, 액체 제형물의 제조 방법에 관한 것이다.
[23] 화합물 1의 1종 이상의 고체 형태를 액체 부형제와 접촉시키거나 혼합하는 단계와 관련된 다른 실시 상태는 화합물 1의 적어도 일부가 제형물 내에 입자로서 존재하는 현탁 제형물로서의 고체 제형물에 관한 것이다. 이들 현탁 제형물은 전술한 고체 형태를 사용하여 제조된다.
[24] 본 발명의 다른 실시 상태는 무정형 또는 결정형 화합물 1 등의, 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 고체 제형물을 사용하여, 객체에서의 고혈당증 및 자가 면역과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
[25] 본 발명의 다른 실시 상태는 무정형 화합물 1 및 기타 결정형 화합물 1 등의, 다른 고체 형태가 실질적으로 존재하지 않는 화합물 1의 특정 결정형 (예컨대, I형, II형, III형, 또는 IV형 결정형)을 포함하는 고체 제형물을 사용하여 객체에서 2형 당뇨병 등의 고혈당증에 관한 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
[26] 본 발명의 다른 실시 상태는, 무정형 화합물 1 및 결정형 화합물 1 등의, 고체 형태를 포함하는 고체 제형물을 사용하여 객체에서 1형 당뇨병, 류마티스성 관절염 또는 하시모토 갑상선염과, 크론병과 궤양성 대장염 등의 염증성 장질환 등의 자가 면역과 관련된 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 이들 실시 상태에 있어서, I형 결정형이 좋다.
[27] 본 발명은 또한, 고혈당증 또는 자가 면역과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 무정형 또는 결정형 화합물 1의 용도도 포함한다.
[28] 본 발명의 추가의 다른 실시 상태는 화합물 1의 고체 형태를 사용하여는 액체 제형물의 제조 방법과, 고혈당증 또는 자가 면역과 관련된 질환을 치료하기 위한 이러한 제형물의 용도에 관한 것이다.
[29] 이하, 본 발명의 실시 상태 및 장점을 번호로 표시한 실시 상태와 청구 범위로서 본 발명의 명세서에 기재한다.
[30] 도 1은 벌크 재결정화에 의하여 제조된 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 저해상도 XRPD 패턴이다.
[31] 도 2는 벌크 미분화 후, I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 고해상도 XRPD 패턴이다.
[32] 도 3은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 대안적인 제조법으로부터의 결정형 물질의 저해상도 XRPD이다.
[33] 도 4는 I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 시료를 함유하는 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도 (thermograms)를 제공한다.
[34] 도 5는 I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료에 대한 부분 확대된 라만 분광 스펙트럼이다.
[35] 도 6은 10% 확대한 I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 결정의 현미경 사진이다.
[36] 도 7은 II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 저해상도 XRPD 패턴이다.
[37] 도 8은 II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도를 나타낸다.
[38] 도 9는 인덱싱 해 (solution)로부터의 허용된 반사값과, I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에 대한 실험적에서 유래된 XRPD 패턴을 비교한 것이다.
[39] 도 10은 인덱싱 해로부터의 허용된 반사값과, II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에 대한 실험에서 유래된 XRPD 패턴을 비교한 것이다.
[40] 도 11은 III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 저해상도 XRPD이다.
[41] 도 12는 III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도이다.
[42] 도 13은 III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료에 대한 부분 확대한 라만 스펙트럼이다.
[43] 도 14는 IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 저해상도 XRPD 패턴이다.
[44] 도 15는 IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도이다.
[45] 도 16은 IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 부분 확대한 라만 스펙트럼이다.
[46] 도 17은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 저해상도 XRPD 패턴이다.
[47] 도 18은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도를 제공한다.
[48] 도 19는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유하는 시료의 부분 확대한 라만 스펙트럼이다.
[49] 정의. 본원 발명에서 사용되거나, 또는 문맥상 기재되거나 암시된 용어는 그곳에서 정의된 의미를 갖는다. 실시 상태의 설명과, 설명된 실시예들은 본 발명을 설명하고자 하는 것이지, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 별도로 암시하지 않는 한, 예를 들어, 상호적인 요소 또는 옵션을 두지 않는 한, 이 문맥에서 설명된 용어 "a" 및 "an"은 1개 이상을 나타내고, "또는"은 "및/또는"을 의미한다.
[50] 별도로 명백히 나타내지 않은 경우 또는 문맥상 백분율은 중량% (w/w)를 나타낸다. 그러므로, 화합물 1을 약 2% 이상 함유하는 고체 투여형 제형이란, 화합물 1을 약 2 w/w% 이상 함유하는 고체 투여형 제형물 또는 현탁액을 말하는 것이다. 물을 0.1% 함유하는 고체 화합물 1이라는 용어는 물 0.1 w/w%가 고체와 혼합되어 있다는 뜻이다.
[51] 특정 고체 형태를 설명할 때 수치값 또는 수치 범위, 예컨대, 온도 또는 온도 범위, 가령 용융점, 탈수화, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 설명할 때의 구체적인 온도 값 또는 온도 범위와, 질량 변화, 가령 습도 또는 온도의 함수로서의 질량 변화와, 질량 또는 백분율 관점에서 용매 또는 물 함량과, 또는 IR 또는 라만 분광기 또는 XRPD의 분석에서 피크 위치와 관련되어 사용되는 "약"이라는 용어는 이러한 수치 또는 수치 범위가 특정 고체형을 설명하는 동시에 이 기술 분야의 숙련자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 변화할 수 있다는 것을 말한다. 구체적으로, 이러한 문맥에서 사용될 때 "약"이라는 용어는 수치값 또는 수치 범위값이 특정 조성물 또는 고체 형태를 설명하는 동시에, 이러한 언급된 수치 또는 수치 범위의 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1% 또는 0.01%까지 변화할 수 있다는 것을 의미한다.
[52] 본원 발명에 사용된 "고체 형태"는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (즉, 화합물 1) 등의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 물리적 상태를 나타내는 말인데, 화합물의 중량의 약 2 내지 10% 이상이 고체로 존재한다는 뜻이다. 전형적으로는, 화합물 1의 중량의 대부분은 고체 형태이다. 더욱 전형적으로는, 화합물 1의 중량의 약 80 내지 90% 이상이 고체 형태이다. 고체 형태에는 결정형, 무질서한 결정형, 폴리모르프, 미세결정형, 나노결정형, 부분 결정형, 무정형 및 반고체형 또는 이들의 혼합물이 있고, 임의로는 화합물 1의 비고체형 또는 비결정형도 있다. 화합물 1의 고체 형태에는 폴리모르프, 슈도폴리모르프, 수화물, 용매화물, 탈수 수화물 및 탈용매 용매화물 및 이들의 혼합물이 있고, 임의로는 화합물 1의 비고체형 또는 비결정형도 있다. 따라서, 화합물 1의 고체 형태에는 화합물 1의 단일 폴리모르프 형태, 화합물 1의 단일 슈도폴리모르프 형태, 화합물 1의 2개 또는 그 이상의, 전형적으로는 2개 또는 3개의 폴리모르프 또는 슈도 폴리모르프 형태의 혼합물 또는, 이들 전술한 고체 형태 중 어느 하나의 조합물이 있고, 임의로는 화합물 1의 비고체형 또는 비결정형이 있는데, 다만, 이 때 화합물 1의 질량의 약 2 내지 10% 이상은 고체 형태이다.
[53] 물질, 성분, 또는 생성물을 설명할 때 본 명세서에서 사용되는 "결정형" 및 이와 관련된 용어는 이러한 물질, 성분 또는 생성물이 적당한 방법, 보통은 X선 분말 회절법 등의 X선 회절법으로 측정하여, 또는 육안으로 관찰하여 결정질인 것을 의미한다. 예컨대, 하기 문헌을 참조할 것:[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa., p173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., pp. 1843-1844 (1995)].
[54] 본 명세서에 사용된 "결정 형태"라는 용어와 이와 관련된 용어는 폴리모로프, 용매화물, 수화물, 혼합된 용매화물, 공결정 및 기타 분자 복합체를 비롯한 소정의 물질의 각종 결정형 변형물을 가리키는 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 결정형은 또한 슈도폴리모르프 또는 폴리모르프 형태의 배합물, 1종 이상의 폴리모르프 형태와 1종 이상의 슈도폴리모르프의 배합물 또는 이러한 물질의 무정형 또는 비고체 형태와 이러한 형태의 배합물 등의 소정의 물질의 다양한 결정형 변형물의 혼합물일 수 있다. 폴리모르프 형태와 슈도폴리모르프 형태의 혼합물 또는 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태와 무정형 물질의 혼합물 등의, 2종 이상의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태의 혼합물이 전형적인 배합물이다. 전형적으로, 결정 형태는 보통 XRPD 패턴으로 서로 구분한다. 상이한 결정 형태를 가지지만, XRPD 패턴이 실질적으로 동일한 고체 형태는 상이한 결정형으로 간주되는데, 여기서, 상이한 형태학은 물리적 형상과 관련하여 상이한 특징을 나타낼 수 있기 때문이다. 물리적 형상과 관련된 특성으로는, 용해도, 안정성, 흡습성, 경도, 인장 강도 등의 기계적 특성, 호환 가능성 (타정 (tableting)) 및 취급과 관련된 것들, 가령, 상이한 폴리모르프에 대하여 본 발명에 기재된 것과 같은 유동, 여과, 블렌딩 및 기타 불리적 또는 약학적 특성이 있다.
[55] 본 명세서에 사용된 "폴리모르프"라는 용어는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (즉, 화합물 1)의 정의된 결정형을 말하는 것이다. 폴리모르프는 이의 격자 내에 분자의 배열 순서 때문에 물리적 성질이 달라진다. 그러므로, 폴리모르프는 흡습성, 용해도, 고유 용해도, 고체 형태 반응 속도 (즉, 약물 물질 또는 약물 제품으로서 약학적 성분의 화학적 안정성), 결정 안정성 (즉, 열역학적으로 더욱 안정한 형태로 전이되는 경향), 표면 자유 에너지, 표면 장력, 기계적 강도 (예컨대, 강도, 부서짐, 플라스틱 변형, 독실리티 (docility), 말리어빌리티 (malleability) 등), 인장 강도, 압축성 (즉, 타정) 및 가공 가능성 (예컨대, 취급 가능성, 유동성, 배합성 등)을 비롯한 물리적 특성 또는 약학적 특성에서 한 가지 이상 차이점을 나타낼 수 있다. 약물 물질의 폴리모르프 형태의 물리적 특성 및 기계적 특성에 있어서의 차이점은 공장의 규모를 키우는데, 또한 실험적 절차에서 파일럿 공장으로, 이어서 완전한 제품으로 이동하는 데 있어서 영향을 미칠 수 있다.
[56] 수화물, 용매화물 또는 혼합된 용매화물로서 존재하는 폴리모르프는 일반적으로 슈도폴리모르프로 말하며, 무수형이거나 용매화물이 아닌 구조가 동일한 폴리모르프의 관점에서 상이한 폴리모르프 또는 고체 형태를 나타낸다. 용매화물의 정체 또는 화학량론 면에서 상이한 슈도폴리모르프는 서로 간에 상이한 폴리모르프 또는 고체 형태로 생각된다. 예를 들어, 용매화물로서 존재하는 화합물 1 (예컨대, III형 결정형)은 다른 용매화물 (예컨대, IV형 결정형) 또는 무수물 (예컨대, I형 결정형)과는 상이한 고체 형태이다. 상이한 온도 및/또는 상이한 수증기압 (예컨대, 상대 습도) 또는 유기 용매의 증기압에서의 수화물 및 용매화물의 안정성 특징은 구조가 동일한 무수물 또는 탈용매화물의 특징과 종종 다르다. 이러한 차이는 여러 가지 저장 조건 하에서 약물 제품 중의 약물 물질로서, 활성 약학 성분 (화합물 1)의 제형, 가공 또는 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
[57] 그러므로, 상이한 결정 또는 폴리모르프 형태는 결정 격자 내의 분자의 배열 또는 형태의 결과로서 용융점, 융합 온도, 용해도 및/또는 진동 스펙트럼 등의 물리적 특성이 상이할 수 있다. 예컨대, 하기 문헌을 참조할 것: [Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., and Stowell, J. G. (1999) Solid-State Chemistry of Drugs, 2nd ed., SSCI, Inc.: West Lafayette, Ind.]. 폴리모르프 및 슈도폴리모르프에 의하여 나타나는 물리적 특성의 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제형화 및 제품 제조에 있어 중요함), 및 용해 속도 등의 약학적 매개 변수에 영향을 미칠 수 있고, 이러한 것들은 생물학적 사용 가능성에 있어 중요한 인자가 될 수 있다. 안정성 차이는 화학 반응성 (예컨대, 다른 폴리모르프 형태로 구성되었을 때보다 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프로 이루어진 경우에 투여형이 더욱 신속하게 변색될 수 있도록 하는 산화도 차이)의 변화, 또는 기계적 변화 (예컨대, 열역학적으로 순조로운 폴리모르프가 저장시에 더욱 열역학적으로 안정한 폴리모르프로 변화), 또는 상기 두 가지 모두의 변화 (예컨대, 한 가지 폴리모르프로 이루어진 태블릿이 고습도에서 파괴에 더욱 민감)로부터 유래한 것일 수 있다. 열역학적 용해도/용해속도의 차이의 결과로서, 심한 경우에는 일부 폴리모르프 전이로 인하여 약효를 손실할 수 있고, 다른 심한 경우에는 독성을 나타낼 수도 있다. 뿐만 아니라, 결정의 물리적 특성은 처리 공정 중에 중요할 수 있는데, 예컨대, 한 가지 폴리모르프는 결정 형태학 및/또는 입자 크기 분포의 차이로 인하여, 여과하기 어려울 수 있거나 불순물 없이 세척되기가 어려운 용매화물 또는 수화물을 형성하기가 용이하다.
[58] 전형적으로는, 결정 형태들은 용해 속도, 적외선 및 라만 분광기, X선 회절법, 예컨대 단결정 및 분말 회절법, 고체 형태 NMR (SS-NMR), 열측정법, 예컨대, 용융점, 시차 열 분석 (DTA), 시차 주사 열량법 (DSC), 열 중량 분석 (DTA), 및 본 명세서 내에 기재된 다른 방법 등의 한 가지 이상의 물리적 또는 분석적 특성에 의하여 서로 용이하게 구분할 수 있다. 다른 폴리모르프 형태와 슈도폴리모르프를 구분하거나 특징 분석하기 위한 다른 방법으로는 원소 분석, 칼-피셔 적정, 열역학 증기 침착 분석, 열중량-적외선 분광 분석 (TG-IR), 잔여 용매 기체 크로마토그래피, 1H-NMR 등의 방법이 있다.
[59] 본 명세서에 사용된 "구조가 동일한 결정 형태"라는 용어는 결정 격자 내의 대략적으로 유사한 면 사이의 공간을 비롯한, 다른 결정 형태와 공통적인 구조적 유사성을 공유하는 물질의 결정형을 말한다. 그러므로, 구조가 동일한 결정 형태는 유사한 분자 패킹 모티프를 가지지만, 유니트 셀 매개 변수는 상이하다 (대칭 트렌스레이션). 이들의 공통되는 구조적 유사성 때문에, 구조가 동일한 결정 형태는 보통 유사하지만, 본질적으로는 동일하지 않은 X선 회절 패턴을 가진다. 구조가 동일한 결정 형태는 중성 분자 또는 분자 복합체인 물질에 기초할 수 있다. 구조가 동일한 결정 형태는 물질의 수화물, 물질의 탈용매화된 용매화물 결정 형태를 비롯한, 용매화물일 수 있다. 폴리모르프의 용매화물인 구조가 동일한 형태는 종종 용매화되지 않은 폴리모르프에 대한 슈도폴리모르프로서 언급된다. 용매화된 결정은 보통 물을 비롯한 1종 이상의 용매를 결정 격자 내에 함유하는데, 상기 용매는 결정 형태를 제조하는 데에 사용된 결정화 용매 또는 용매들일 수 있다.
[60] 본 명세서에 사용된 "무정형"이라는 용어는 서로에 대한 3차원 분자의 위치가 본질적으로 무작위인 화합물 (예컨대, 화합물 1)의 고체 형태를 말하는 것이다 [가령, 하기 문헌 (Hancock et al. "Characteristics and significance of the amorphous state in pharmaceutical systems". J. Pharm . Sci . Vol. 86, pp. 1-12 (1997))참조]. 결과적으로, 무정형 물질은 단지 액체형 쇼트 레인지 오더 (liquid-like short range order)를 가지며, X선 회절로 검사하였을 때에는, 1개 이상의 무정형 할로 상에 강도 피크가 집중된 폭넓은 확산 스캐터링을 생성한다. 그러므로, 무정형 물질의 XRPD 분석 결과, 뚜렷한 피크가 없는 1개 이상의 폭넓은 밴드를 갖는 2θ 패턴을 제공하게 된다.
[61] 무정형 화합물 1은 보통 냉각시, 화합물 1의 초냉각 용융물이 결정형 화합물 1의 특성과 유사한 특성을 갖는 유리질의 구조를 생성하는 슈도 2차 상전이를 규정짓는 유리 전이 온도 (Tg)에 의하여 특징 분석될 수 있다. 그러나, Tg는 열역학적인 매개 변수이기 때문에, 이 값은 용융 냉각 속도나, 이의 측정에 사용된 측정 조건에 따라 달라지게 된다 (예컨대, 용융 냉각 속도가 더 느릴수록, Tg는 더욱 낮게 된다). 더욱이, 무정형 화합물 1 등의 무정형 시료의 Tg는 존재하는 물의 양에 따라 크게 달라지게 된다. 예컨대, 물의 함량이 1% 증가하면, Tg는 약 10℃ 또는 그보다 더 큰폭으로 낮아지게 된다. 무정형 화합물 1의 시료에 대한 유리 전이 온도는 시차 주사 열량법 (DSC)에 의하여 얻을 수 있으며, 이는 단계 전이로서 나타나는 2차 흡열 전이를 갖는 열용량 변화를 나타낼 수 있다. 이 전이의 변곡점에서 Tg가 제공된다.
[62] 본 명세서에 사용된 "제형물" 또는 "약학적으로 허용 가능한 제형물"이라는 용어는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 고체 형태로 존재하는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (즉, 화합물 1)과 같은 활성 약학 성분을 포함하는 조성물을 말하는 것이다. 이 제형물은, 인간에게 투여하기에 적합한 화합물 1의 고체 형태로부터 제조된 조성물을 포함한다. 이 제형물은 화합물 1의 1가지, 2가지 또는 그 이상의 결정형, 예컨대, 화합물 1의 단일 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프, 화합물 1의 2가지 폴리모르프 형태의 혼합물, 화합물 1의 폴리모르프 형태와 화합물 1의 슈도폴리모르프 형태의 혼합물을 포함하거나, 이로부터 제조될 수 있다. 이 제형물은 무정형 화합물 1 또는 화합물 1의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 및 무정형 화합물 1의 혼합물로 이루어질 수 있거나, 이로부터 제조될 수 있다. 전형적으로는, 상기 제형물은 화합물 1의 단결정 형태 (예컨대, I형, II형, III형, IV형), 무정형 화합물 1로 이루어지거나 이로부터 제조되며, 또는 덜 바람직하기는 하지만, 단일 폴리모르프 또는 슈도 폴리모르프 형태 및 무정형 화합물 1의 혼합물로 이루어지거나 이로부터 제조될 것이다. 양호한 제형물은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 함유한다.
[63] 본 명세서에 사용된 "고체 제형물"이라는 용어는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제의 존재하에, 화합물 1이 고체 형태로 존재하는 제형물을 말하는데, 여기서 고체 형태 제형물에 요구되는 비율로 부형제와 혼합하였을 때 고체 형태의 질량의 대부분이 주변 온도에서 약 6개월 이상 고체 형태로 유지되고, 보통은 주변 온도에서 약 12개월 또는 24개월 동안 고체 형태로 유지되는 제형물을 말한다. 고체 형태 제형물인 투여량 단위로는 태블릿, 캡슐, 캐플릿 (caplet), 현탁액 및 투여를 필요로 하는 객체에게 고체 형태의 활성 약학적 성분을 경구 투여하는 것과 보통 관련되어 있는 기타 투여량 단위가 있다.
[64] 본 명세서에 사용된 "액체 제형물"이라는 용어는 화합물 1의 1종 이상의 고체 형태가, 화합물 1의 질량의 대부분이 비고체 부형제에 용해될 수 있도록 액체 제형물에 요구되는 비율로, 액체 또는 비고체 형태인 1종 이상의 부형제와 혼합되거나 접촉되는 제형물을 말한다. 액체 제형물을 함유하는 투여량 단위로는 시럽, 겔, 연고 및 투여를 필요로 하는 객체에게 비고체 형태의 활성 약학적 성분을 비경구 또는 경구 투여하는 것과 보통 관련되어 있는 기타 투여량 단위가 있다.
[65] 본 명세서에 사용된 "실질적으로 함유하지 않는다"라는 용어는 화합물의 중량의 약 60% 이상이 소정의 고체 형태로 존재하는 화합물 1 등의 화합물을 말한다. 예컨대, "무정형 물질이 실질적으로 존재하지 않는 화합물 1의 결정형"이라는 용어는 화합물 1의 약 60% 이상이 1종 이상의 결정형인 화합물 1의 고체 형태를 말하는 것이다. 이러한 조성물은 좋기로는 약 80% 이상, 더 좋기로는 약 90% 이상의 화합물 1의 결정형을 함유하고, 나머지 백분율은 화합물 1의 무정형 또는 비결정형이다. 다른 예에서, "결정형을 실질적으로 함유하지 않는 무정형 화합물 1"이라는 용어는 화합물 1의 약 60% 이상이 무정형인 화합물 1의 고체 형태를 말하는 것이다. 이러한 조성물은 보통 무정형 화합물 1을 약 80% 이상, 보통은 약 90% 이상, 좋기로는 약 95% 이상 함유하고, 나머지는 화합물 1의 결정형을 함유한다. 다른 실시 상태에 있어서, "다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않는 I형 결정형"이라는 용어는 화합물 1의 약 60% 이상이 단일 결정 형태로 존재하는 것인 고체 형태 조성물을 말하는 것이다. 이러한 조성물은 화합물 1의 약 80% 이상, 좋기로는 약 90% 이상, 더욱 좋기로는 약 95% 이상을 단결정 형태로 함유한다. 양호한 제형물은 I형 결정형 화합물 1을 약 80% 이상, 좋기로는 약 90% 이상, 가장 좋기로는 약 95% 이상 함유하고, 나머지 화합물 1은 다른 결정 또는 무정형 형태로 존재한다. 다른 양호한 제형물은 무정형 화합물 1을 약 80% 이상, 좋기로는 약 90% 이상, 가장 좋기로는 약 95% 이상 함유하고, 나머지 화합물 1은 1종 이상의 결정 형태로 존재한다. 가장 양호한 제형물은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 95 내지 99% 함유하며, 약 97%, 약 98%, 또는 약 99% 함유하는 것이 특히 좋다.
[66] 본 명세서에 사용된 "본질적으로 함유하지 않는다"라는 용어는 소정의 성분이 이의 검출에 통상 사용되는 조건 하에서 검출 가능한 양으로, 또는 이들 성분이 발견될 수 있는 조성물 또는 제형물의 희망하는 특성에 악영향을 미칠 수 있는 양으로 존재하지 않은 것으로서 확인된 것을 말한다. 예를 들어, "액체를 본질적으로 함유하지 않는다"라는 용어는 이를 필요로 하는 객체에게 투여될 고체 투여형으로 사용하기 위한 제형물 또는 조성물의 약학적 허용 가능성에 악영향을 미칠 수 있는 양의 물 또는 용매를 액체 형태로 함유하지 않는 고체 형태의 조성물 또는 제형물을 말한다. 현탁액은 고체 제형물로 간주되고, 이러한 제형물에 대해서 현탁 제형물을 포함하는 액체 제형물은 이러한 정의에 포함되지 않는다. "무정형 화합물 1을 본질적으로 함유하지 않는 I형 결정형"은 무정형 화합물 1이 XRPD 분석으로 검출되지 않는 화합물 1의 특정 결정형을 말하는 것이다. 보통은, 결정형 물질 내의 무정형 물질의 검출 한계는 약 10%이다.
[67] 본 명세서에 사용된 "실질적으로 순수한"이라는 용어는 불순물을 약 3 중량% 이하, 또는 약 2 중량% 이하 함유하고, 더욱 좋기로는 물을 약 1 중량% 이하, 및/또는 불순물을 약 0.5 중량% 이하 함유하는 화합물 1의 고체 형태를 말하는데, 상기 불순물은 잔여 유기 용매 또는 합성 부산물 또는 분해 부산물을 말하는 것이다. 잔여 용매는 화합물 1의 고체 형태의 용매화물 (예컨대, 슈도폴리모르프)의 일부인 용매를 포함하지 않는다.
[68] 본 명세서에 사용된 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 실험 환경과 분석 장치 사이에 보통 개입되는 변화 또는 플럭츄에이션에 기인하여 또는 물리적 특징 또는 트레이스 (trace)를 획득하기 위하여 사용되는 장치의 시료 위치 또는 취급 또는 강도와 관련된 피크 위치, 진폭 또는 강도에서 필적할 만한 수치 또는 데이터 트레이스에 필적할만한 측정된 물리적 특성을 말한다.
[69] 본 명세서에 사용된 "수화물"이라는 용어는 고체 형태의 일부로서 물 분자를 함유하는 것으로 확인되는 화합물 1의 고체 형태를 말하고, 벌크 화합물에 비특이적으로 결합된 물을 말하는 것은 아니다. 결정 형태의 화합물 1의 수화물은 분리된 부위의 수화물 또는 채널 수화물일 수 있다. 수화물은 화합물 1 분자당 화학량론적 양 또는 비화학량론적 양의 물 분자를 함유할 수 있다. 보통은, 물은 화합물 1에 비해서 몰 기준으로 0.025, 0.5, 1.0, 1.5 또는 2.0의 비율의 수화물 형태로 존재한다.
[70] 본 명세서에 사용된 "용매화물"이라는 용어는 화합물 중의 분자의 정해진 비율로 결합된 용매 분자를 함유하고, 고체 형태의 일부인 화합물 1의 고체 형태를 말하며, 벌크 화합물에 비특이적으로 결합된 용매를 말하는 것은 아니다. 용매 분자가 물인 경우, 이러한 용매화물은 수화물로 언급된다.
[71] 본 명세서에 사용된 "염증성 질환"은 통증 또는 열을 동반하거나, 염증의 비정상적 또는 병리학적 존재가 특징인 증상을 말한다. 염증은 예컨대, 다발성 경화증 등의 자가 면역 질환에서와 같이 플레어 (flare)로서 존재할 수 있다. 염증은 2형 당뇨병, 알츠하이머병 및 전이성 암, 예컨대, 전이성 전립선암 또는 유방암에서 존재하고, 급성 또는 만성일 수 있다.
[72] 염증성 질환에는, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루퍼스 등의 루퍼스 증상과, 류마티스성 관절염 등의 관절염 증상 및 궤양성 대장염 또는 크론병 등의 염증성 장 질환과 같은 자가 면역 질환이 있다. 염증성 질환에는, 고혈당증, 당뇨병, 가령, 비알콜성 지방간 (NASH), 지방간 등의 간경변증, 급성 및 만성 폐 증상, 가령, 폐색성 폐병 (COPD), 급성 천식, 만성 천식, 폐기종, 급성 기관지염, 알러지성 기관지염, 만성 기관지염 및 폐섬유증 등의 급성 및 만성 폐 질환 등의 대사성 질환이 있다.
[73] 본 명세서에 사용된 "대사성 질환"에는 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린 내성, 고혈당증, 글루코스 활용 손상 또는 내성, 인슐린 합성 손상 또는 내성, 고지질혈증, 가령, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 유리 지방산 함량 증가, 또는 대혈관 손상, 가령, 동맥 경화증, 저지방혈증 또는 혈관 아테롬성 동맥경화증 등의 질환이 있다. 고콜레스테롤혈증으로는 고-LDL 콜레스테롤혈증 또는 상승된 LDL 콜레스테롤이 있다. 저지질증으로는 저-HDL 콜레스테롤혈증 또는 저-HDL 콜레스테롤 수준이 있다. 1형 당뇨병으로는 면역 매개성 당뇨병과, 특발성 당뇨병이 있다. 2형 당뇨병으로는 프리도미넌트 또는 프로파운드 인슐린 내성, 프리도미넌트 인슐린 결핍 및 일부 인슐린 내성 및 이들 사이의 중간 형태를 가진 형태가 있다.
[74] 화합물 1의 고체 형태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 및 연령 관련 황반 퇴화 등의 신경 염증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하기 위하여 사용할 수 있다.
[75] "부형제", "담체", "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 이와 유사한 용어는 부형제와 함께 혼합되었을 때 고체 형태인 활성 약학적 성분으로서 화합물 1을 포함하는 조성물 또는 제형물 중의 다른 성분과 병용 가능한 의미에서 허용 가능한 1종 이상의 구성분 또는 성분을 말한다. 이들 부형제는 조성물 제형물이 투여될 객체에게 완전히 해롭지 않은 것이 보통이다. 본 명세서에 사용된 부형제에는 1종 이상의 충진재, 결합제, 붕해제, 분산제, 보존제, 윤활제, 표면활성제 및 윤활제 등의 약학 제형물 분야에서 보통 사용되는 성분 1종 이상이 있다. 예시적인 부형제에는 포비돈, 크로스포비돈, 옥수수 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 아라비아 검, 폴리소르베이트 80, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 메틸파라벤, BHA, EDTA, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 티타늄 디옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 캐스터 오일, 올리브 오일, 식물유, 소듐 하이드록사이드, 1가 염기 소듐 포스페이트, 2가 염기 소듐 포스페이트, 포타슘 하이드록사이드, 1가 염기 포타슘 포스페이트, 2가 염기 포타슘 포스페이트, 3가 염기 포타슘 포스페이트, 포타슘 카르보네이트, 포타슘 비카보네이트, 암모늄 하이드록사이드, 암모늄 클로라이드 등의 완충제, 만니톨, 글루코스, 프럭토스, 수크로오스 또는 락토스 등의 당류가 있다.
[76] "객체"는 인간 또는 동물을 의미한다. 보통 동물이라 함은 인간이 아닌 영장류, 견류 또는 설치류 등의 포유동물 또는 척추 동물을 말한다.
[77] "표면 활성제 (계면활성제)"는 고체가 불용성이거나 거의 용해성이 아닌 고체와 액체의 표면 간에 저농도에서 상호작용을 시키는 물질을 말한다. 이 액체는 화합물 1의 결정형 등의 활성 약학 성분의 고체 형태와, 액체 부형제와, 현탁도를 증가시키기 위하여 작용하는 표면 활성제를 포함하는 현탁 제형물 중에 존재하는 액체 부형제일 수 있다. 그렇지 않으면, 표면 활성제는 화합물 1의 폴리모르프 또는 슈도 폴리모르프(예컨대, I형, II형, III형 또는 IV형), 화합물 1의 무정형 또는 이들의 혼합물과, 위액 중에서 활성 약학 성분의 용해도를 개선시키기 위하여 작용하는 표면활성제를 포함하는 경구용 고체 투여량 형태로 존재할 수 있다. 표면 활성제는 동일 분자내에서 극성 (친수성) 및 비극성 (소수성) 영역을 모두 가지는 구조로 양친매성이다. 제형물 분야에서 사용되는 표면 활성제의 예에는, 다음 문헌 [Corrigan, O.I.; Healy, A.M. "Surfactants in Pharmaceutical Products and Systems" in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 2nd ed. Taylor and Francis, 2006, pp 3583 - 3596]에 기재된 것들이 있다.
[78] 본 명세서에 사용된 "현탁액"이라는 용어는 문맥상 별도로 언급하였다거나 암시된 경우가 아니면, 현탁액 투여 전에 액체 담체 (비히클) 중에 미세하게 분배된 (예컨대, 미분(微粉)화된) 고체 형태로 보통 현탁되어 있는 화합물 1의 고체 형태를 말한다. 이 현탁액은 사용 직전에 현탁 투여형으로 재구성되는 건조 분말형으로 또는 즉석형 (ready to use)일 수 있다. 현탁액은 보통 현탁제, 응집제 (flocculating agent), 습윤제를 포함하고, 존재하는 현탁제 또는 응집제가 이미 이러한 목적으로 존재하지 않는 경우, 완충제 및 보존제를 포함한다. 콜로이드성 현탁액에서, 화합물 1 입자는 보통 그 크기가 약 1 ㎛ 이하이다. 현탁 도중에, 이들은 약 1 ㎛보다 더 크다. 조질 현탁액 중에 개별적으로 현탁 가능한 화합물 1 입자에 대한 실제적인 상한은 50 ㎛ 내지 75 ㎛이지만, 최대 200 ㎛의 일부의 입자 비율이 현탁액의 주사 가능성에 따라 적당할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 현탁액을 개발하기 위한 디자인 고려 사항에 대해서는 아래 문헌 [Akers, et al. J. Parenteral Sci . Tech . 1987 41:88-96; Nash, RA "Suspensions" in Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 2nd ed. Taylor and Francis, 2006, pp 3597-3610 (이는 본 출원에 특별히 참조로서 포함되어 있다)]에 기재되어 있다.
[79] 고체 형태에 대한 특징 분석 방법 및 확인 방법
[80] 형태학- 결정 형태학은 결정 구조에서 원자의 내부 배열 순서 때문에 결정면에 나타나는 결정의 대칭 형태를 말한다. 특정 결정 형태의 결정형은 보통 결정 형태의 결정 시스템에 의하여 설명되는데, 즉, 트리클리닉 (triclinic), 모노클리닉 (monoclinic), 오르쏘홈빅 (orthorhombic), 테트라고날 (tetragonal), 헥사고날 (hexagonal) 또는 이소메트릭 (isometric)이 그것이다. 더욱 전형적으로는, 결정형 물질의 시료 중 결정의 결정 형태라 함은, 시료 중 결정의 대부분의 물리적 외관을 말하는데, 블레이드형, 플레이트형, 태블릿형, 니들형 등의 형태를 설명하는 라벨에 의하여 설명된다. 결정 형태학은 관찰함으로써, 예컨대, 보통광 또는 편광을 사용하여 약 2배, 10배, 40배, 또는 100배 확대하여 현미경으로 관찰하여 측정할 수 있다.
[81] X선 분말 회절- X선 분말 회절 (XRPD)은 보통 결정 화합물을 특징 분석하거나 확인하기 위하여 사용하는 것이다 (참조: 예컨대, U.S. Pharmacopoeia, volume 23, 1995, method 941, p 1843-1845, U.S.P. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md.; Stout et al, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. 1968). X선이 결정형과 상호 작용하는 경우에 회절 패턴이 보통 생기는데, 이는 결정형의 격자 형태에 따르는 위치에서 최대 강도 씨퀀스를 가지는 것이 특징이다. 그러므로, XRPD선의 위치 및 상대적인 강도는, 약하거나 매우 약한 회절 피크가 결정의 연속적인 배치로부터 얻어진 복수개의 회절 패턴에서 항상 나타나지 않을 수는 있지만, 소정의 결정형에 대한 특이적인 "지문"을 제공하는 특정 결정형의 지표이다. 이는 특히 예컨대, 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태가 부분적으로 수화되거나, 탈수되거나, 탈용매화되거나 가열되어 상당량의 다른 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태가 되는 경우와 같이, 다른 결정형이 시료 중에 상당량으로 존재하는 경우에 그러하다.
[82] 더욱이, 밴드, 특히 낮은 각도 X선 입사값 (로우 2θ)의 상대적 강도는 예컨대, 결정 해빗 (habit), 입자 크기 및 기타의 측정 조건에서의 차이로부터 유래되는 양호한 오리엔테이션 효과 때문에 다양할 수 있다. 그러므로, 이들의 진폭과 피크를 커플링하여 상대적인 위치를 측정하는 것을 전망하여 왔다. 매우 근접하여 위치한 2개 이상의 개별적 피크로 이루어질 수 있는 광폭 XRPD 피크는 무정형의 무방향 결정형으로부터 생길 수 있거나, 주요빔 (main beam)으로부터의 다른 곳으로의 산란일 수 있다. 동일한 고체 형태의 상이한 시료에 대한 광폭 피크는 일반적으로 0.3-1 °2θ내에 위치한다. 동일한 고체 형태의 상이한 시료에 대한 뾰족하게 따로 떨어져 있는 XRPD 피크는 만일 이들이 동일한 실험실에서 재현가능한 환경 조건하에 동일한 프로토콜을 따라 수행된 경우 약 0.1 °2θ 내에서 정상적인 해상도 데이터로 발견되고, 드물게는 연속적인 XRPD 분석에 대해 약 ±0.2 °2θ 내에서 발견된다. 따라서, 소정의 위치에서 뾰족하게 따로 떨어져 있는 XRPD 피크가 약 16.1 또는 16.07에 위치하는 것으로 확인된 경우, 이는 이 피크가 16.1±0.1 또는 16.07±0.1임을 나타낸다. 소정의 위치에서 넓은 XRPD 피크가 소정의 각도 °2θ 값에 위치하는 것으로 확인된 경우에, 이들은 2θ 값±0.3 에서 위치하는 것을 의미한다.
[83] XRPD 패턴은 "주요 피크 (prominent peak)"로 설명할 수 있다. 주요 피크는 오버래핑되지 않는 낮은 각도의 피크를 확인함으로써, 관찰되는 피크로부터 선택된다. 주요 피크는 X선 회절 패턴에서 가장 강한 피크와 비교하여 상대적인 강도의 약 5% 이상, 또는 더욱 전형적으로는 약 10% 이상, 또는 약 15% 이상, 또는 약 20% 이상의 상대 강도를 가지게 된다. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 결정형에 대한 XRPD 패턴을 설명하기 위하여 더욱 우세한 1개 이상의 피크 (즉, 약 10% 이상 또는 약 15% 이상 또는 약 20% 이상의 상대 강도)에 덧붙여 설명하기 위하여, 종종 5% 미만 강도의 1개 이상의 피크가 주요 피크로 간주된다.
[84] XRPD 패턴을 얻기 위하여, 동일한 장치 및 프로토콜을 사용하는 재현 가능한 실험실 내부 조건하에서, 동일한 결정형을 갖는 동일한 고체 형태의 상이한 시료에 대하여 연속적인 XRPD 연속으로부터 얻은 XRPD 피크 위치 및 강도의 차이는 시료 제조법의 차이 또는 시료의 순도 차이에서 주로 기인한다.
[85] 단일 밴드라도 화합물 1의 소정의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태의 진단일 수 있기 때문에, 본 명세서에 기재된 정제된 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 시료 중에 관찰된 모든 피크에 반드시 의존하지 않아도 되는 것이 보통이다. 그보다는, 확인 (identification)은 밴드 위치와 일반적인 패턴, 특히 각종 폴리모르프 및 슈도폴리모르프 형태에 특이한 밴드의 선택에 집중되는 것이 보통이다. 보통, 화합물 1의 개별적인 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태는 2, 3, 또는 4개의 가장 강력한, 또는 2, 3, 또는 4개의 가장 주요한 피크, 임의로는 1개 또는 2개의 다른 물리적 또는 분석학적 특성으로 설명된다. 이러한 특성에는, 용융점, 시차 열 분석 (DTA) 및/또는 시차 주사 열량법 (DSC)에서 관찰된 1종 이상의 열 전이와, 규정된 온도 범위에서의 TGA에서의 중량 손실비와, 적외선 또는 라만 분광기에서 관찰된 1종 이상의 피크와, 고유 용해도 (DR)가 있다. XRPD, DTA, DSC, DR 등의 데이터를 수득하기 위한 표준 방법은 예컨대, 하기 문헌 [U.S. Pharmacopoeia, volume 23, 1995, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, pp 2292-2296 and 2359-2765 (본 명세서에 참조로서 포함)]에 기재되어 있다.
[86] 기지의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태를 포함하는 고체 형태 제형물 등의 의심스러운 고체 형태 시료 중의 기지의 폴리모르프 또는 슈도폴리모로프 형태를 확인하기 위한 방법은, 예컨대, 미국 특허 출원 No. 2004/0103130 (문단 0067-0078 및 문단 0086-0115를 특히 참조로서 포함)에 기재된 체험적 클러스터링 (heuristic clustering) 분석 방법을 사용하여, 기지의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프를 함유하는 시료로부터의 1종 이상의 XRPD 패턴을 얻고, 이를 의심스러운 고체 형태 시료의 XRPD 패턴과 비교하는 것을 포함한다. 체험적 클러스터링 분석은 예컨대, 미국 특허 2004/0103130 (문단 0116-0130을 특히 참조로서 포함)에 기재된 바와 같이, 혼합된 결정상 (예컨대, 2개 이상의 폴리모르프 형태의 혼합물) 또는 혼합된 결정형 및 무질서상 (예컨대, 폴리모르프와 무정형의 혼합물)을 함유하는 시료의 정량 분석에 사용될 수 있다.
[87] XRPD 패턴으로부터 유래된 아토믹 페어와이즈 분포 함수 (atomic pairwise distribution functions (PDFs))의 비교도 역시, 기지의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태를 포함하는 고체 형태 제형물 등의 의심스러운 고체 형태 시료 중에서 기지의 폴리모르프 또는 슈도폴리모로프를 확인하는 데 사용할 수 있다. 두 개의 결정 형태가 동일한 분자 패킹을 갖는 동일한 분자인 경우, 이들의 PDF는 본질적으로 동일하다. 예컨대, 기지의 폴리모르프 형태 또는 슈도폴리모르프 형태와 이들 결정형을 함유하는 것으로 의심되는 고체 형태 제형물로부터 두 개의 PDF가 본질적으로 동일한지를 측정하기 위하여, PDF를 예컨대, 미국 특허 2007/0243620 (본원에 참조로서 인용)에 기재된 방법으로 비교한다.
[88] 본질적으로 순수한 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프의 고해상도 XRPD 패턴이 얻어질 수 있는 경우, 결정형에 대한 유니트 셀 매개 변수 (단결정 X선 분석 부분에서 기재하였던 바와 같은 것)는 예컨대, 미국 특허 출원 2007/0270397 (본원에 참조로서 인용)에 기재된 인덱싱 방법에 의하여 측정할 수 있다. 슈도폴리모르프에 대해서는, 동일한 구조의 결정형 (즉, 표준 결정형), 예컨대, 동일한 구조의 무수물 (이는 슈도폴리모르프의 탈수 및/또는 탈용매화로부터 유래할 수 있다)이 얻어질 수 있는 경우, 동일한 구조의 결정형의 유니트 셀 부피와 고해상도 XRPD 패턴으로부터 측정된 유니트 셀 부피를 비교하는 것은 슈도폴리모르프의 화학량론 (즉, 화합물 1의 분자당 용매 분자 또는 물의 수)을 측정 가능하게 하여 준다. 이러한 응용에 있어서, 이들 표준이 되는 구조가 동일한 결정형에 대한 유니트 셀 매개 변수는 이러한 표준형에 대한 고해상도 XRPD 데이터의 인덱싱으로부터 유래하거나, 단결정 X선 분석으로부터 얻어질 수 있다.
[89] 화합물 1의 고체 형태가 기타 결정형이 본질적으로 존재하지 않는 소정의 결정형을 함유하는지를 측정하기 위하여 인덱싱법을 사용할 수 있다. 이는, 파괴적 간섭으로 인하여 부재할 수 있는 피크를 계산하여, 실험적으로 유래된 XRPD 패턴의 피크와 본 발명의 전술한 인덱싱법에 의하여 측정된 유니트 셀의 허용된 반사값을 비교함으로써 수행한다. 인덱싱법에 의하여 허용되지 않는 실험적 XRPD에서의 1개 이상의 주요 피크의 존재는, 1종 이상의 다른 결정형의 화합물 1이 존재하는 것을 나타낸다.
[90] 진동 분광기 - 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태 등의 화합물 1의 결정형을 특징 분석하기 위하여 임의로 사용될 수 있는 진단 기술은 IR 및 라만 등의 진동 분광법을 포함하는데, 이들은 입사 에너지에 대한 반응으로 진동하는 시료의 분자 내의 특정한 화학적 결합의 존재에 기인한 고체 형태 시료에 대한 입사 에너지의 효과를 측정하는 기술이다. 폴리모르프 및 슈도폴리모르프 형태가 서로 상이한 IR 및 라만 특징을 보유할 수 있기 때문에, IR 및 라만 스펙트럼은 상보적인 정보를 제공하고, 특정한 폴리모르프의 확인을 위한 지문을 제공할 수 있다 [참조: Anderton, C. European Pharmaceutical Review, 9:68-74 (2004)].
[91] 라만법은 화합물 1의 다중 폴리모르프 및 슈도폴리모르프 형태 사이의 구분 또는 무정형 및 결정형의 구분, 태블릿 제형물 등의 복합체 매트릭스 중의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프의 확인 및/또는 정량 분석을 가능하게 한다. 예컨대, 다음 문헌 [Pratiwia, D., et al. "Quantitative analysis of polymorphic mixtures of ranitidine hydrochloride by Raman spectroscopy and principal components analysis" Eur . J. Pharm . Biopharm. 54(3), 337-341 (2002)]을 참조할 것. 결정형의 혼합물을 함유하는 제형물에 대하여, 화합물 1의 약 10% 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 불순물의 인식 (완전한 검출 한계는 약 0.05 w/w%임을 나타냄)이 가능하다.
[92] 상기 진동 분광법을 사용하여 고체 제형물 등의 복합체 매트릭스 중에서 화합물 1의 결정형에 대한 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 확인 또는 정량 분석을 결정하기 위하여, 감쇄된 총 반사율 [attenuated total reflectance (ATF)] 분석이 가끔 사용된다. 예컨대, 다음 문헌 [Salari, H., et al. "Application of attenuated total reflectance FTIR spectroscopy to the analysis of mixtures of pharmaceutical polymorphs" International Journal of Pharmaceutics 163 (1): 157-166 (1998)]을 참고할 것.
[93] 화합물 1의 결정형 등의 결정형의 확인 또는 정량 분석에 대한 다른 기술로는 확산 반사 적외선 퓨리에 전환 분광기 [Diffuse use Reflectance Infrared Fourier Transform Spectroscopy (DRIFTS)]가 있다. 예컨대, 하기 문헌 [Tantishaiyakul, V., et al. "Use of DRIFTS and PLS for the Determination of Polymorphs of Piroxicam alone and in combination with pharmaceutical excipients: A Technical Note" AAPS PharmSciTech 9(1) 95-99 (2008)]을 참조할 것.
[94] 다른 기술로서, 근적외선 (NIR) 분광법도 화합물 1의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프를 함유하는 태블릿 등의 고체 제형물 중의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프의 확인을 위하여 또는 고체 형태의 혼합물 중의 화합물 1의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태 (예컨대, 수화물) 등의 결정형의 확인 또는 정량 분석에 사용될 수 있다.
[95] 본 명세서에 기재된 다양한 진동 분광법에 의하여 검사된 화합물 1의 상이한 결정형으로부터의 IR 또는 라만 밴드의 넓은 오버랩이 종종 발생하는데, 이에 따라 정량 분석 또는 확인법에는 각각의 개별적인 성분에 대한 정보를 추출하기 위한 보정 (deconvolution) 방법이 요구된다. 이러한 보정 방법으로는 부분적인 최소 사각형 회귀법, 원소 성분 분석 또는 다른 방법이 있다. 예컨대, 다음 문헌 [Reich, G. "Near-infrared spectroscopy and imaging: Basic principles and pharmaceutical applications" Adv . Drug Deliv . Rev . 57: 1109-43 (2005)]을 참조할 것.
[96] 고체 형태 핵 자기 공명 ( SS - NMR )
화합물 1의 폴리모르프를 특징 분석하는 데 있어 임의로 사용될 수 있는 진단 기술로는 고체 형태 NMR 기술이 있다. 예컨대, 하기 문헌 [Tishmack, P.A., et al. "Solid-State Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: Pharmaceutical Applications," J. Pharm . Sci . 92 (3): 441 474 (2003)]을 참조할 것. 이들 기술은 구조를 파괴하거나 침습적인 방식이 아니라는 장점이 있다. SS-NMR 분광법은 가끔 화합물 1을 포함하는 것 등의 약물 제형물을 시험하기에 적합한데, 왜냐하면 대부분의 약학적 부형제에 대한 NMR 공명은 NMR 스펙트럼의 좁은 범위에서 발생하기 때문이다.
[97] SS-NMR은 화합물 1을 포함하는 고체 제형물을 분석하는 데 적용될 수 있으며, 이에 따라 부형제의 존재 하에 화합물 1의 상이한 고체 형태를 검출하는 데 유용할 수 있다. 화합물 1의 고체 형태 시료 중 무정형 화합물 1을 검출하기 위하여, SS-NMR에 대한 검출 한도는 이들 스펙트럼 중 무정형 및 결정형 형태의 피크 형태의 상대적인 위치에 따라 약 10 내지 20%인 것으로 예상되는데, 왜냐하면 무정형 피크가 일반적으로 매우 넓기 때문이다. 이는 XRPD에 대해서도 동일한 검출 한계이다. 뿐만 아니라, NMR 분광기는 본질적으로 정량적인 방법이기 때문에 (즉, 신호 강도가 특정 공명 주파수에서 핵 부위의 숫자에 관한 것이다), SS-NMR 분광기는 화합물 1의 결정형, 결정형 및 무정형 화합물 1, 이러한 형태의 혼합물의 분포를 결정하게 해 준다.
[98] 열 분석 절차
화합물 1의 폴리모르프를 특징 분석하기 위하여 임의로 사용될 수 있는 진단 기술에는 시차 열 분석 (DTA), 시차 주사 열량법 (DSC), 열중량 분석 (TGA) 및 용융점 측정이 있다.
[99] DTA 및 DSC는 이의 결정형이 변화되거나 용융될 때 열을 흡수하거나 방출하는 결정형의 열 전이 온도를 측정하는 것이다. TGA는 시료가 가열됨에 따라 중량 변화를 관찰함으로써, 시료의 휘발성 성분의 분획과 열 안정성을 측정하는 데 사용된다. 원적외선 스펙트럼이 슈도폴리모르프의 TGA 분석 (TGA-IR) 중에 외부로 유출되는 휘발성 성분에 대하여 수행되는 경우에, 슈도 폴리모르프의 분자 조성이 밝혀질 수 있다. 따라서, 이들 기술은 용매화물 및/또는 수화물로서 존재하는 고체 형태를 특징 분석하기 위하여 유용하다.
[100] DTA는 화합물 1의 고체 형태의 시험 시료와, 불활성 표준 시료를 동일한 조건하에서 가열하고, 시료와 표준 시료 사이의 온도차를 기록하는 것을 포함한다.
[101] DSC는 시료와 불활성 표준 시료를 동일한 가열 조건에 투입하였을 때 이들 사이의 거의 0의 온도차를 달성하는 데 필요한 에너지를 측정한다.
[102] DSC 및 DTA에서 관찰되는 열전이 온도는 일반적으로는 10℃/분의 온도 스캔 속도를 사용하여 연속적인 분석에 대하여 약 2℃ 또는 ±2℃ 내에서 발생하는 것이 보통이고, 사용되는 온도 스캔 속도 (더욱 큰 정밀도를 제공하는 5℃/분 또는 1℃/분 등의 더욱 느린 스캔 속도로)에 따라서 약 1℃ 또는 ±1℃ 내에서 발생하기도 한다. 화합물 1의 시료가 소정의 값에서 DSC 또는 DTA 전이를 가지는 것으로 말해지는 경우에, 이는 예리한 흡열 피크 등의 예리한 전이에 대한 시료에 대하여 DSC 또는 DTA 전이가 약 2℃ 또는 ±2℃ 내에서 일어나게 됨을 의미한다. 넓은 전이에 대하여, 온도 전이는 그 전이의 피크 (발열 전이에 대하여) 또는 계곡 (흡열 전이에 대하여)의 중심을 말하는 것이다. 넓은 전이에 대하여, 특히 탈수 또는 탈용매로부터 생성된 광폭 전이에 대하여, 10℃/분의 온도 스캔 속도를 사용한 연속 분석이 매우 넓은 전이에 대하여 약 3℃ 또는 ±3℃내에서 일어날 수 있다. 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태를 포함하는 상이한 결정형은 이의 DSC 또는 DTA 온도 변화도에서 상이한 전이 온도 특징을 기준으로, 적어도 일부는 확인될 수 있다.
[103] 열분석은 보통 10℃/분의 온도 스캔 속도로 수행된다. 온도 전이의 오버랩이 의심되는 경우 더욱 느린 스캔 속도, 예컨대 5℃/분 또는 1℃/분의 스캔 속도가 사용될 수 있다. 그러므로, 시료가 완전히 용융되기 전에 한 종류의 폴리모르프 형태가 상이하고 더욱 안정한 다른 종류의 폴리모르프로 변화되는 것에 기인한 의심되는 전이는 더욱 느린 스캔 속도를 사용하여 알아낼 수 있다. 완전한 용융 전에, 열역학적으로 형성된 폴리모르프가 열역학적으로 더욱 안정한 폴리모르프로 열분석되는 도중의 전이는 전이가 발생하는 시간을 허용하지 않는 더욱 빠른 스캔 속도를 사용하여 회피하는 것이 가능하다.
[104] 특징 분석 방법 및 확인 방법에 대한 데이터 획득
[105] 도면, 표 및 실시예에 제공된 데이터는 다음의 방법 및 장치를 사용하여 수집한 것이다.
[106] X선 분말 회절 - 회절계 (PANalytical X'Pert Pro diffractometer)를 사용하여 XRPD 패턴을 얻었다. Cu Kα 입사선은 옵틱스 롱파인 포커스 소스 (Optix long, fine-focus source)를 사용하여 생성시켰다. 타원형으로 그레이딩된 다중층 거울을 사용하여, 표본과 검출기 상으로 Cu Kα X선이 포커싱되도록 하였다. 빔-스탑 및 헬륨 대기를 사용하여 공기로 인한 분산에 의하여 생성된 배경을 최소화시켰다. 입사선 및 회절된 빔에 대하여 솔러 슬릿 (soller slit)을 사용하여 축 발산을 최소화하였다. 분석에 앞서, 규소 표준 (NIST SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 확인하였다. 표본으로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치에 민감한 검출기 (X'Celerator)를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 데이터를 수집하여, X'Pert Pro Data Collector Software (v. 2.2.b)를 사용하여 분석하였다. 3㎛ 두께의 필름 사이에 표본을 끼우고, 투과 기하학으로 분석하며, 오리엔테이션 분석을 최적화하기 위하여 회전시켰다.
[107] XRPD 패턴을 120°의 2θ 범위를 갖는 곡선형 위치 민감성 검출기가 장착된 Inel XRG-3000 회절기를 사용하여 수집하였다. Cu Kα 의 입사 조사선 (40 kV, 30 mA)를 데이터를 약 4°2θ에서 출발하는 0.03°2θ의 해상도에서 실시간으로 데이터를 수집하기 위하여 사용하였다. 분광기 슬릿을 160 ㎛간격으로 5 mm로 설치하였다. 분석 전에, 규소 표본 (NIST SRM 640c)를 분석하여 Si 111 피크 위치를 분석하였다. 회절선을 소듐 아이오다이드 신틸레이션 검출기로 검출하였다. 시료를 300초간 분석하였다. 시료를 박막 유리 모세관안으로 채워넣어서 분석을 위하여 준비하였다. 각 모세관을 고니오미터 헤드에 마운팅하고, 데이터를 획득하는 동안에 회전시켰다.
[108] XRPD 패턴을 Cu Kα 조사선이 있는 시마츠 (Shimadzu) WRD-6000 X-선 분말 회절기상에서 얻었다. 이 장치에는 롱 파인 포커스 X선 관이 장착되어 있고, 곡선형 그래파이트 분광기가 장착되어 있었다. 이 관의 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 세팅되었다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 맞추었고, 리시빙 슬릿은 0.15 mm로 맞추었다. 분석 전에, 규소 표준 (NIST SRM 640c)을 분석하여, Si 111 피크 위치를 확인하였다. 회절선을 소듐 아이오다이드 신틸레이션 검출기로 검출하였다. XRD-6100/7000 소프트웨어 (v.5.0.)을 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 규소 무함유 배경 홀더 중에 이를 넣어, 분석을 위하여 샘플을 준비하였다.
[109] 본 명세서에 제시된 X선 회절 패턴에는 표지된 피크 및/또는 피크 리스트가 있는 표가 동반된다. 대부분의 환경 하에서 보고된 데이터 피크는 약 30°2θ의 범위내에 있다. 라운딩 (rounding) 알고리즘을 사용하여, 데이터를 수집하기 위하여 사용되는 장치 및/또는 고유 피크 해상도에 따라, 각 피크에 대하여 0.1° 또는 0.01°2θ에 가깝게 라운딩할 수 있다.
[110] 도면 및 표에서, X축 (각도 2θ)을 따라 기록된 피크의 위치를 소프트웨어 (PATTERNMATCHTM 2.4.0 software)를 사용하여 자동 측정하고, 이를 전술한 표준을 바탕으로 1자리 또는 2자리의 상당한 숫자와 소숫점으로 라운딩하였다. 피크 위치 다양성은 다음 문헌 [United States Pharmacopeia, USP 31, NF 26, Vol. 1, pg. 374]에 주어진 X선 회절 패턴에서 다양성의 USP 디스커션에서 개괄 논의된 권장 사항에 따라서 ±0.1°2θ 내에 주어진다. d-거리 목록에 대해서는, d 거리를 계산하기 위하여 사용되는 파장은 1.541874Å, Cu-Ka1 및 Cu-Ka2 파장의 평균 중량 [Phys. Rev . A56(6) 4554-4568 (1997)]이었다. d 거리 측정과 관련된 변수는 각 d 거리에서의 USP 권장 사항으로부터 계산하였고, 각 데이터 표에 제공한다.
[111] 시차 주사 열량 분석 ( DSC ) DSC를 시차 주사 열량 측정계 [TA Instruments Q2000 differential scanning calorimeter]를 사용하여 수행하였다. 온도 캘리브레이션을 NIST 추적가능한 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 이 시료를 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확하게 기록하였다. 이 팬을 레이저 핀홀로 천공된 뚜껑으로 덮고, 이 뚜껑을 용접하였다. 중량을 재고 용접한 알루미늄 팬을 셀의 기준면에 두었다. 시료 셀을 25℃로 평형 유지하고, 일부 경우에는 -30℃까지 냉각시키고, 10℃의 속도로 질소 세정류 하에 최종 온도 300℃까지 가열하였다. 인듐 금속을 캘리브레이션 표준으로 사용하였다. 보고된 온도는 최대 전이에 있었다. 무정형 물질의 유리 전이 온도 (Tg)에 대한 연구에 있어서, 이 시료를 -20℃로 평형을 유지한 다음에, 1℃/분의 속도로 질소 하에서 최대 160℃까지 가열하였다. Tg는 전이의 변곡 지점으로부터 보고된다.
[112] 시차 열 분석 ( DTA ) --DTA를 세이코 (Seiko) SSC 5200 TG/DTA를 사용하여 동시에 수행하였다. 온도 캘리브레이션은 NIST 추적 가능한 인듐 금속을 사용하여 수행하였다. 시료를 알루미늄 팬에 넣고, 뚜껑을 살짝 닫은 다음에, 중량을 정확하게 기록하였다. 시료 셀을 25℃에서 평형 유지시킨 다음에, 300℃의 최종 온도까지 10℃/분의 속도로 질소 세정류 하에서 최종 온도 300℃까지 가열하였다. 기록된 온도는 최대 전이에 있는 온도이다.
[113] 열중량 분석 ( TGA )---TGA는 열중량 분석기 [TA Instruments Q5000 IR thermogravimetric analyzer]를 사용하여, 또는 세이코 (Seiko) SSC 5200 TG/DTA를 사용하여 DTA/DSC와 동시에 수행하였다. 온도 캘리브레이션을 니켈 및 ALUMELTM를 사용하여 수행하였다. 각 시료를 알루미늄 /또는/ 백금 팬에 넣었다. 이 팬을 뚜껑으로 완전히 밀봉시켰는데, 이 뚜껑은 TG 로 (furnace)에 삽입하기 직전에 천공법으로 개방시킨다. 상기 노는 최종 온도 350℃까지 10℃/분의 속도로 질소 하에서 가열하였다.
[114] 열중량 -적외선 ( TG - IR ) 분석 -- TG-IR은 Ever-Glo mid/far IR source, 브롬화칼륨 (KBr) 빔 스플리터 및 수은 카드뮴 텔루라이드 (MCT-A) 검출기가 장착된 TA 인스트러먼츠 열중량 (TG) 분석기 모델 2050 (Magna-IR 560TM 퓨리에 전환 인프라레드 (FT-IR) 분광기 (Thermo Nicolet)와 인터페이스된 것)에서 수행하였다. FT-IR 파장 확인은 폴리스티렌을 사용하여 수행하였고, TG 캘리브레이션 표준은 니켈 및 알루멜TM (Alumel)TM 이었다. 이 샘플을 백금 샘플 팬에 넣고, 이 팬을 TG로에 삽입하였다. TG 장치를 먼저 작동시키고, 곧이어 바로 FT-IR 장치를 작동시켰다. TG 장치를 각각 세정 및 밸런스를 목적으로 하여 90 및 10 cc/분의 유속의 헬륨 하에 작동시켰다. 이 노를 질소 하에 최종 온도 250℃까지 20℃/분의 속도로 가열하였다. IR 스펙트럼을 약 32초마다 13분간 수집하였다. 각 IR 스펙트럼은 4 cm-1의 스펙트럼 해상도에서 수집되는 32개의 공동 첨가되는 스캔을 사용하였다. 휘발 물질은 라이브러리 (High Resolution Nicolet Vapor Phase spectral library)를 검색하여 확인하였다.
[115] FT -라만 분광법 - 인듐 갈륨 아르세나이드 (InGaAs) 검출기가 장착된 분광기 [Nexus 670 FT-IR spectrophotometer (Thermo Nicolet)]에 인터페이싱된 모듈 [Nexus 670　FT-Raman accessory module] 상에서 라만 스펙트럼을 얻었다. 황 및 사이클로헥산을 사용하여 파장 확인을 하였다. 각 시료를 유리관에 넣고 이 유리관을 금으로 코팅된 유리관 홀더에 넣음으로써 분석을 위하여 시료를 준비하였다. 약 0.5 W의 Nd:YVO4 레이저 전력 (1064 nm 여기 파장)을 사용하여 시료에 조사하였다. 각 스펙트럼은 4 cm-1의 스펙트럼 해상도에서 수집한 256 동시 첨가된 스캔을 나타낸다.
[116] 인듐 갈륨 아르세나이드 (InGaAs) 검출기가 장착된 Nexus 670 FT-IR 분광기 (Thermo Nicolet)에 인터페이싱된 모듈 [Nexus 670 FT-Raman accessory module] 상에서도 라만 스펙트럼을 얻었다. 황 및 사이클로헥산을 사용하여 파장 확인을 하였다. 시료를 유리관에 넣고, 이 관을 금으로 코팅된 관 홀더에 넣음으로써 각 시료를 준비하였다.
[117] 제형물--- 활성 약학 성분으로서 화합물 1을 포함하는 제형물은 1종 이상의 고체 형태인 화합물 1의 상당량, 보통은 1종 또는 2종의 고체 형태인 화합물 1의 상당량을 함유하게 될 것이다. 예시적인 제형물은 약 60% 이상 또는 보통 약 90% 이상의 1종의 고체 형태의 화합물 1을 함유한다. 제형물은 화합물 1의 1종 이상의 소정의 고체 형태를 보통 포함하고, 실질적으로는 그외의 종류의 고체 형태가 존재하지 않으며, 그 외에도 1종 이상의, 보통은 1, 2, 3, 또는 4종의 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 제형물은 1종 이상의 고체 형태, 보통은 1 또는 2종의 화합물 1을 함유할 수 있다. 다른 제형물은 일반적으로는 화합물 1의 무정형, I형 또는 III형 또는 이들의 혼합물 등의 화합물 1의 1종 이상의 고체 형태를 함유하는 고체, 침전물, 겔, 현탁액 및 콜로이드이다. 양호한 제형물은 단일 결정 형태를 사용하고, 그 중에서도 I형 결정이 양호하다. 인간에 대한 양호한 경구용 단위 투여량은 단위 투여량 당, 화합물 1의 고체 형태의 약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 40 mg을 함유하게 될 것이다. 그 중 2 mg, 5 mg 및 10 mg 단위 투여량이 인간에서 만성 염증성 질환을 치료하기에 좋고, 15 mg 및 20 mg의 단위 투여량이 인간에서 급성 염증성 질환을 치료하기에 좋다.
[118] 객체에게 순수한 화합물로서 고체 형태 화합물 1을 투여하는 것이 가능하지만, 고체 현탁액 중에 실질적으로 액체가 없거나, 액체가 덜 있는 고체 제형물로서 보통 제안된다. 제형물은 보통 경구, 볼 또는 설하 투여를 위한 태블릿, 캡슐 또는 로젠지 등의 단위 투여량을 제조하기 위하여 사용된다. 또는 별법으로서, 실시 상태는 무정형 화합물 1, 화합물의 I형 결정 등의 화합물 1의 고체 형태를 액체 부형제, 예컨대, 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 물, 완충 수용액, PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 또는 에탄올과 접촉시키고, 임의로는 이 용액을 멸균시키고, 임의로는 이 용액을 1회용 또는 여러회용일 수 있는 바이얼 또는 앰플 (보통은 앰버 글래스)로 채워넣고, 임의로는 낮은 온도 (약 0 내지 12℃, 또는 약 2 내지 10℃)에서 제형물을 저장하는 공정에 의하여 제조된 비경구 (예컨대, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 에어로졸) 투여 제품을 포함한다. 이러한 제형물은 임의로는 경구 투여를 위하여 사용될 수 있고, 임의로는 1종 이상의 염, 완충액 또는 항박테리아제 또는 보존제 (예컨대, NaCl, BHA, BHT 또는 EDTA)를 함유할 수 있다. 표면 활성제를 사용하여 현탁액에 영향을 주거나, 위장관에 화합물 1의 고체 형태(예컨대, I형)가 용해되는 것을 돕기 위하여 경구 투여형으로 표면 활성제를 혼입하는 경우도 있다. 일반적으로, 경구 투여를 위한 제형물이 인간 치료에 적용하기 위하여 바람직하고, 고체 경구 제형물이 특히 바람직하다.
[119] 현탁액 또는 액체 부형제 중의 화합물 1의 고체 형태에 사용되는 표면 활성제에는 비이온성, 양이온성 및 음이온성 표면활성제가 있다. 양호한 표면 활성제의 예에는 라우릴 술페이트, 소듐 도데실 술페이트, 폴리소르베이트 40 및 폴리소르베이트 80이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[120] 한 가지 실시 상태에 있어서, 소듐 라우릴 술페이트는 본 명세서에 기재된 증상의 치료에서 경구 투여하기 위한 태블릿 또는 캡슐 등의 단위 투여량 형태 중의 표면 활성제로서 사용되며, 여기에서, 상기 제형물은 화합물 1의 다른 고체 형태를 본질적으로 함유하지 않는 화합물 1의 I형 결정과, 표면활성제를 포함하고, 임의로는 1종 이상, 통상적으로는 1종 이상의 추가 부형제를 포함한다.
[121] 미분화 - 화합물 1의 1종 이상의 결정형과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 투여량 형태의 제형물 중에서 화합물 1의 결정형의 용해 속도를 향상시키고, 화합물 1의 결정형과 액체 부형제를 포함하는 경구 또는 비경구 투여용 현탁액 중의 현탁도에 영향을 주기 위하여, 결정형은 평균 부피 중량 입자 크기 (Dv,50) 또는 평균 직경 약 0.01 내지 200 ㎛, 또는 약 0.1 내지 100 ㎛ 또는 약 3 내지 50 ㎛로 분쇄할 수 있다. 그러므로, 분쇄된 결정형 화합물 1의 평균 부피 중량 입자 크기 (Dv, 50) 또는 평균 직경은 비교적 작을 수 있는데, 예컨대 약 0.1 내지 1.0 ㎛이거나, 또는 이보다는 다소 큰데, 예컨대, 약 3 내지 100 ㎛일 수 있다. 분쇄된 결정형 화합물 1은 객체에게 경구 또는 비경구 투여하기 위한 고체 및 현탁액 제형물에 적합하다. 좋기로는, 평균 부피 중량 입자 크기 (Dv,50) 또는 평균 직경은 약 5, 약 10, 약 15 또는 약 20 마이크론이다. 입자 크기 (Dv, 90)은 보통 약 5 마이크론, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25 또는 약 30 마이크론이다. 양호한 입자 크기는 (Dv, 90) ≤ 10 마이크론 또는 (Dv, 90) ≤ 7 마이크론이다.
[122] 미분화법으로는 볼 밀링, 핀 밀링, 제트 밀링 (가령, 유체 에너지 제트 밀링)에 의한 밀링법, 및 용액으로부터 화합물을 분쇄, 체질 및 침전시키는 법이 있다. 가령, 미국 특허 4,919,341, 5,202,129, 5,271,944, 5,424,077, 및 5,455,049 (이 특허는 참조로서 특히 본 발명에 포함된다)을 참조할 것. 입자 크기는 가령, 전자 투과 현미경, 주사 전자 현미경, 광현미경, x선 회절 및 광분산법 또는 콜터 카운터 분석 (Coulter counter analysis)으로 측정된다 (참조: 예컨대, "Characteriztion of Bulk Solids", D. McGinchey, Ed., Blackwell Publishing, 2005).
[123] 그러므로, 결정형 화합물 1은 1개, 2개 또는 그 이상의 이들 평균 부피 중량 입자 크기 또는 평균 직경 입자 크기를 함유하는 분말을 포함하거나, 이러한 분말로 본질적으로 이루어질 수 있으며, 상기 분말은 고체 부형제와 접촉되어, 혼합될 수 있고 임의로는 희망하는 형태로 압축 또는 성형될 수 있다. 별법으로서, 전술한 분말로 형성된 결정형 화합물 1은 액체 부형제와 접촉되어, 고체 제형물 또는 현탁액으로 혼입되는 액체 제형물 또는 액체 조성물을 제조할 수 있다. 그러므로, 적당한 미분화된 제형물은 결정형 화합물 1의 수성 현탁액 또는 유성 현탁액을 포함한다.
[124] 투여 프로토콜 또는 방법 - 본 명세서에 기재된 증상 또는 징후 중 어느 한 가지를 치료하는 데 있어서, 이 치료는 이러한 증상 또는 징후에 취약하거나, 이러한 증상 또는 징후를 앓고 있는 객체에게 결정형 또는 무정형 화합물 1을 포함하는 조성물 또는 제형물을, 좋기로는 I형 화합물을 포함하는 제형물을 연속적으로 (날마다) 또는 간헐적으로 투여하는 것일 수 있다.
[125] 본 명세서에 기재된 경로로 투여된 고체 형태의 화합물 1의 투여와, 다른 표준 치료제 또는 치료제들과의 병행 치료의 사용은 본 명세서에 기재된 질병 또는 증상 중 임의의 것에 대하여 전술한 바와 같이 적용될 수 있다. 따라서, 고체 형태 화합물 1은 만성 질환에서 예방적으로 또는 치료적으로 적용될 수 있거나, 이들은 치료될 증상과 관련된 통증 (pain flare) 등의 급성 증상이 나타나는 때에, 또는 이러한 증상 후 비교적 곧바로 투여될 수 있다. 예방적 투여는 가령, 다발성 경화증, 관절염 또는 천식 등 중증이 발병했을 때, 예상된 증상을 감소시키기 위하여 사용된다.
[126] 고체 형태의 제조 방법
[127] 실시예에 설명되어 있는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 다음 방법 중 1가지 이상을 사용하여 얻었다.
[128] 급속 증발 (FE): 화합물 1의 포화 용액을 주변 온도에서 표 5에 나타나 있는 각종 용액 중에서 제조하였다. 이 용액을 투명한 바이얼로 여과하고, 주위 조건에서 뚜껑을 연 채로 증발되도록 두었다.
[129] 초급속 증발 (VFE): 화합물 1의 용액을 승온에서 에탄올 중에 제조하였다. 이 샘플을 투명한 페트리 디쉬에 여과하고, 질소를 샘플 위에 부어서 건조를 촉진시켰다. 고체를 수집하여 바로 분석하였다.
[130] 저속 증발 (SE): 화합물 1의 포화 용액을 주변 온도에서 표 5에 나타나 있는 각종 용매 중에서 제조하였다. 이 용액을 투명한 바이얼로 여과하고, 알루미늄 호일로 덮었다. 이 호일에 작은 구멍을 뚫어 주위 조건에서 증발되도록 두었다.
[131] 저속 냉각 (SC): 화합물 1의 포화 용액을 승온에서 표 5에 나타나 있는 각종 용매 중에서 제조하였다. 이 용액을 따뜻한 바이얼로 즉시 여과하였다. 바이얼을 밀봉하고, 서서히 냉각되도록 두었다. 진공 여과법에 의하여 형성된 고체를 분리하였고, 이를 주위 조건 하에서 건조되도록 두었다.
[132] 주변 온도 또는 승온 온도 슬러리: 화합물 1의 시료를 표 5에 나타나 있는 각종 용매 중에서 제조하여, 과량의 고체가 각 바이얼에 준비하도록 두었다. 이 혼합물을 밀폐된 바이얼에서, 주변 온도 또는 승온에서 오비탈 쉐이커를 사용하여 진탕시켰다. 몇일 후, 고체를 진공 여과법으로 분리하여, 주변 조건 하에서 건조되도록 두었다.
[133] 크래쉬 냉각 (CC): 화합물 1의 포화 용액을 주변 온도 또는 승온에서 표 5에 나타나 있는 각종 용매 중에서 제조하였다. 이 시료를 신속하게 주변 온도 아래의 온도에 두어 열 충격 처리하였다. 몇 분 후, 침전물이 생겼는지에 대하여 바이얼을 확인하였다. 침전이 없을 때, 바이얼을 주변 온도 아래로 보관하였다. 생성된 고체를 진공 여과법으로 분리하고, 보통은 주변 온도에서 공기 건조시켰다.
[134] 크래쉬 침전 (CP): 화합물 1의 용액을 승온 또는 대기 온도에서 표 5에 나타나 있는 각종 용매 중에서 제조하였다. 고체 형성을 유도시키기 위하여 실온 항용매를 함유하는 바이얼로 재빨리 여과시켰다. 몇 분 후, 침전물이 생겼는지에 대하여 바이얼을 확인하였다. 침전물이 없는 경우에는, 바이얼을 주변 온도 아래로 보관하였다. 생성된 고체를 진공 여과법으로 분리하고, 보통은 주변 온도에서 공기 건조시켰다.
[135] 액체 증기 확산 (LVD): 화합물 1의 포화 용액을 주변 온도에서 표 5에 나타나 있는 각종 용매 중에서 제조하였다. 이 용액을 투명한 바이얼로 여과하고, 확산 용매를 함유한 더 큰 바이얼에 뚜껑을 덮지 않고 넣었다. 이 더 큰 바이얼의 뚜껑을 덮고, 주변 조건에서 몇일 두었다. 생성된 고체를 진공 여과시켜 분리하고, 주변 온도에서 공기 건조시켰다.
[136] 초음파 처리: 화합물 1의 과포화 용액을 주변 온도에서 제조하였다. 이 샘플을 간단히 프로브 초음파 처리에 투입하였다 (3 mm 탐침기가 있는 콜-팔머 초음파 처리기). 이 샘플의 뚜껑을 덮고, 주변 온도에서 핵형성/고체 성장이 되도록 두었다. 초음파 처리 후 형성된 고체를 즉시 분리하고, 주변 조건 하에서 건조시켰다.
[137] 번호를 매긴 실시 상태 . 본 발명의 일부 양호한 측면 및 관련 청구 범위에는 다음의 번호를 매긴 실시 상태가 포함된다.
[138] 1. 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[139] 2. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않고, 임의로는 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태. 이 실시 상태에 있어서, I형 화합물 1은 10.4, 16.2, 17.8 및 28.8로 이루어지는 군으로부터 선택되는 °2θ값을 3개 또는 4개 가지고, 임의로는 12.6, 15.1, 16.7 및 27.3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 임의로는 특징으로 하는 것이다. I형 화합물 1의 한 가지 특징은 10.4, 16.2, 17.8 및 28.8의 °2θ값과, 임의로는 15.0 또는 27.3의 °2θ값을 가지는 것이다. I형 화합물의 다른 한 가지 특징은 10.4, 16.2, 17.8 및 28.8의 °2θ값과, 임의로는 16.1 또는 27.3 °2θ값을 가지는 것이다. I형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 16.2, 17.8, 28.8 및 15.1의 °2θ값을 가지는 것이다.
[140] 3. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 도 1, 도 2 또는 도 3에 나타난 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 임의로는 도 4에 나타난 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태.
[141] 4. 실시 상태 1, 2, 또는 3에 있어서, 도 5의 라만 스펙트럼과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 가지는 것이 특징이거나, 또는 추가의 특징으로 하는 것인 고체 형태, 이 실시 상태에 있어서, I형 화합물 1은 2993, 2974, 2947, 2937, 2887, 2860 및 2843 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수와; 임의로는, 2106, 1674, 1467 및 1437 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수, 또는 744, 712, 683, 484, 471, 457, 438, 247 및 226 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수를 갖는 것이 특징이다. I형 화합물 1의 한 가지 특징은 2887, 2106, 1674, 1437 및 712 cm-1에서 라만 흡수를 가지고, 임의로는 247 또는 226 cm-1에서 흡수를 가지는 것이다. I형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 2887, 2106, 1674, 1437, 712 및 683 cm-1에서 라만 흡수를 가지고, 임의로는 484, 471 또는 457에서 라만 흡수를 가지는 것이다. I형 화합물 1의 다른 대표적인 특징은, 2106, 1674, 1437, 712 및 683 cm-1에서 라만 흡수를 가지고, 임의로는 1467 cm-1에서 라만 흡수를 가지는 것이다.
[142] 5. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않고, 임의로는 다른 결정 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태. 이 실시 상태에 있어서, II형 화합물 1은 2.5, 5.0 및 7.6으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 °2θ값을 가지고, 10.4, 16.2, 17.8 및 28.8로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴이 임의의 특징이다. II형 화합물 1의 한 가지 특징은 2.5, 5.0 및 16.2의 °2θ값과, 임의로는 10.4 또는 28.8의 °2θ값을 가지는 것이다. II형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 2.5, 16.2 및 28.8의 °2θ값과, 임의로는 10.4 또는 17.8의 °2θ값을 가지는 것이다. II형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 2.5, 5.0, 10.4, 16.2, 17.8 및 28.8의 °2θ값을 가지는 것이다.
[143] 6. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 물질은 도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과, 임의로는 도 7에 도시된 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태.
[144] 7. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않고, 임의로는 다른 결정 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 존재하지 않는 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태. 이 실시 상태에 있어서, III형 화합물 1은 15.2, 15.7, 16.6으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 또는 3개의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴, 임의로는 8.3, 12.3, 18.4 및 27.8로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴을 임의의 특징으로 한다. III형 화합물 1의 한 가지 특징은, 15.2, 16.6 및 27.8의 °2θ값과, 임의로는 8.3 또는 12.3의 °2θ값을 가지는 것이다. III형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 15.2, 16.6 및 27.8의 °2θ값과, 임의로는 8.3 또는 12.3의 °2θ값을 가지는 것이다. III형 화합물 1의 다른 특징은 15.2, 15.7, 16.6 및 27.8의 °2θ값을 가지는 것이다.
[145] 8. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 물질은 도 11에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과, 임의로는 도 12에 도시된 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도를 가지는 것을 특징으로 하는 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태.
[146] 9. 실시 상태 상태 1, 8, 또는 9에 있어서, 도 13에 도시된 라만 스펙트럼과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 하거나, 추가의 특징으로 하는 것인 고체 형태. 이 실시 상태에 있어서, III형 화합물 1은 2985, 2966, 2950, 2933, 2893, 2853 및 2833 cm- 1으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수와; 임의로는 2108, 1666, 1469 및 1437 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수 또는 711, 681, 457, 436, 251 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수가 특징이다. III형 화합물 1의 한 가지 특징은 2950, 2934, 2108, 1666, 1437 및 711 cm-1 에 라만 흡수가 있고, 임의로는 250 또는 224 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다. III형 화합물 1의 다른 특징은 2985, 2950, 2108, 1437, 1666, 711 및 681 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 457 또는 436 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다. III형 화합물 1의 다른 특징은 2108, 1666, 1437, 712 및 681 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 1469 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다.
[147] 10. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 물질은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않고, 임의로는 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태. 이 실시 상태에 있어서, IV형 화합물 1은 15.1, 15.7, 16.6으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 또는 3개의 °2θ값과, 임의로는 8.3, 10.3, 12.3, 16.6 및 27.8로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴이 임의의 특징이다. IV형 화합물 1의 한 가지 특징은 15.1, 16.6 및 27.8의 °2θ값을 가지고, 임의로는 8.3 또는 12.3의 °2θ값을 가지는 것이다. IV형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 15.7, 16.6 및 27.8의 °2θ값과, 임의로는 8.3, 12.3 또는 16.6의 °2θ값을 가지는 것이다. IV형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 8.3, 15.1, 15.7, 16.6 및 27.8의 °2θ값을 가지는 것이다.
[148] 11. 실시 상태 1에 있어서, 상기 결정형 물질은 도 14에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과, 임의로는 도 15에 도시된 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도와 실질적으로 동일한 시차 주사 열량법 및 열중량 분석 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태.
[149] 12. 실시 상태 1, 10, 또는 11에 있어서, 도 16에 기재된 라만 스펙트럼과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 특징으로 하거나, 추가의 특징으로 하는 고체 형태. 이 실시 상태에 있어서, IV형 화합물 1은 2985, 2966, 2950, 2933, 2891, 2858 및 2833 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수와; 임의로는 2108, 1666, 1469 및 1437 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수 또는 711, 681, 467, 457, 436 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수를 가지는 것이 특징이다. IV형 화합물 1의 한 가지 특징은 2950, 2933, 2108, 1666, 1437 및 711 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 1469 또는 457 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다. IV형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 2985, 2950, 2108, 1666, 1437, 711 및 681 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 467 또는 457 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다. IV형 화합물 1의 다른 한 가지 특징은 2108, 1666, 1437, 711 및 681 cm-1 에 라만 흡수가 있고, 임의로는 1469 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다.
[150] 13. 결정 형태 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태 17-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[151] 14. 실시 상태 13에 있어서, 결정형 17-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않고, 임의로는 도 17의 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 가지고, 도 18에 나타나 있는 역전 열류 (逆轉熱流; reversing heat flow)와 실질적으로 동일한 변조 시차 주사 열량법 온도 변화도 내의 역전 열류가 특징인 고체 형태.
[152] 15.실시 상태 13 또는 14에 있어서, 도 19의 라만 스펙트럼과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼이 특징이거나, 추가의 특징인 고체 형태. 이 실시 상태에 있어서, 화합물 1은 2972, 2937, 2889 및 2858 cm- 1으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수와; 임의로는 2106, 1674 및 1439 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수, 또는 748, 684, 484, 470, 436 및 226 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 라만 흡수를 가지는 것이 특징이다. 무정형 화합물 1의 한 가지 특징은 2972, 2106, 1674, 1439 및 684 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 226 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다. 무정형 화합물 1의 다른 특징은 2937, 2106, 1674, 1439, 748 및 684 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 484, 470 또는 436에 라만 흡수가 있는 것이다. 무정형 화합물 1의 다른 특징은 2106, 1674, 1439 및 684 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 748 cm-1에 라만 흡수가 있는 것이다.
[153] 16. 고체 형태 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제형물.
[154] 17. 실시 상태 16에 있어서, 상기 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 소듐 도데실 술페이트인 것인 제형물.
[155] 18. 실시 상태 16에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 소듐 도데실 술페이트, 미세결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트인 것인 제형물.
[156] 19. 실시 상태 16, 17, 또는 18에 있어서, 상기 고체 형태는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 제형물.
[157] 20. 실시 상태 19에 있어서, 상기 결정형에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 것인 제형물.
[158] 21. 실시 상태 20에 있어서, 상기 결정형은 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 I형 결정형인 것인 제형물.
[159] 22. 실시 상태 16, 17, 또는 18에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 제형물.
[160] 23. 실시 상태 22에 있어서, 상기 무정형에는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 것인 제형물.
[161] 24. 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제형물의 유효량을, 이를 필요로 하는 인간 또는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법.
[162] 25. 실시 상태 24에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 장 질환인 것인 치료 방법.
[163] 26. 실시 상태 24에 있어서, 상기 염증성 질환은 염증성 폐 질환인 것인 치료 방법.
[164] 27. 실시 상태 26에 있어서, 상기 염증성 폐 질환은 낭포성 섬유증, 천식, 기관지염 또는 만성 폐색성 폐 질환인 것인 치료 방법.
[165] 28. 고체 형태 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제형물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 포유류에 투여하는 것을 포함하는 대사 증후군, 글루코스 내성 손상 (전당뇨병) 또는 고혈당증 증상을 치료하기 위한 방법. 이 실시 상태에 있어서, 대사 증후군에 걸린 환자의 특징은 보통, 다음 다섯 가지 증상 중 3가지 이상을 가지는 것이다: 고혈압, 복부 비만 (성인 남성에서 102 cm 이상의 허리 둘레와, 성인 여성에서 88 cm 이상의 허리 둘레), 저HDL 콜레스테롤 (성인 남성에서 40 mg/dL 미만과, 성인 여성에서 50 mg/dL 미만), 혈청 중성 지방 증가 (150 mg/dL 이상)와, 공복시 혈당 상승 (100 mg/dL 이상). 글루코스 내성이 손상된 환자는 보통 공복 혈당치가 100 mg/dL 내지 125 mg/dL이고, 그리고/또는 경구 글루코스 내성 시험에서 무수 글루코스 75 g을 섭취한 후 2시간 후 측정되는 식후 혈당치가 140-200인 것이 특징이다. 글루코스 내성이 손상된 환자는 보통, 식후 글루코스가 140-200 mg/dL일 때 전당뇨병으로 간주된다. 손상된 공복시 혈당 및 글루코스 내성 손상은 시간이 흐르면 당뇨병으로 발전할 위험이 있는 것으로 확인된다. 양호한 실시 상태에 있어서, 치료 방법은 글루코스 내성 손상을 치료하기 위한 방법이다. 다른 양호한 실시 상태에 있어서, 치료 방법은 고혈당증의 치료 방법이다.
[166] 29. 실시 상태 28에 있어서, 고혈당증은 1형 당뇨병 또는 2형 당뇨병이다. 치료될 수 있는 당뇨병 환자는 보통 공복 혈당치가 최소한 126 mg/dL이고, 또는 식후 혈당치가 최소한 200 mg/dL인 것이 특징이다. 양호한 실시 상태에 있어서, 고혈당증은 2형 당뇨병이다.
[167] 30. 고체 형태 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제형물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 과다 증식성 질환과 관련된 염증을 치료하기 위한 방법.
[168] 31. 실시 상태 30에 있어서, 상기 과다 증식성 질환은 유방암, 전립선암 또는 양성 전립선 비대증인 것인 방법.
[169] 32. 고체 형태 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제형물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 신경 퇴행성 질환의 치료 방법.
[170] 33. 실시 상태 32에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 근위축성 측삭 경화증인 것인 방법.
[171] 34. 고체 형태 7α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 제형물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 자가 면역 질환의 치료 방법.
[172] 35.실시 상태 34에 있어서, 상기 자가 면역 질환은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 루퍼스 또는 시신경염인 것인 방법.
[173] 36. 실시 상태 24 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법. 이 실시 상태에 있어서, I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않을 수 있는데, 예컨대, (a) 실시 상태 25, 29, 또는 30의 방법에서, 그리고 (b) 실시 상태 35 또는 36의 방법에서 사용될 때 그러하다.
[174] 37. 실시 상태 24 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 I형, II형, III형, 또는 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 또는 이들의 혼합물이고, 여기서 상기 고체 형태에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 것인 방법. 이들 실시 상태에 있어서, I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않을 수 있는데, 예컨대, (a) 실시 상태 25, 29, 또는 30의 방법에서, 또한 (b) 실시 상태 35 또는 36의 방법에서 사용될 때 그러하다.
[175] 38. 실시 상태 24 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[176] 39. 실시 상태 24 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이고, 여기서, 상기 고체 형태에는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 것인 방법.
[177] 고체 형태 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에 관한 본 발명의 다른 실시 상태로는 아래에 제공되는 번호를 매긴 실시 상태가 있다.
[178] 1A. 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[179] 2A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 1종 이상의 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태.
[180] 3A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프인 것인 고체 형태.
[181] 4A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 것인 고체 형태.
[182] 5A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이고, 여기에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 것인 고체 형태.
[183] 6A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 실시예 1에 기재된 바와 같은 메탄올-물 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 슬러리로부터 얻는 것인 고체 형태.
[184] 7A.실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 실시예 2에 기재된 바와 같은 메탄올-물 용액으로부터 얻는 것인 고체 형태.
[185] 8A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 실시예 3에 기재된 바와 같은 미분화 방법에 의하여 얻는 것인 고체 형태.
[186] 9A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 실시예 4에 기재된 바와 같은 테트라하이드로퓨란-메탄올 용액으로부터 얻는 것인 고체 형태.
[187] 10A. 실시 상태 4A에 있어서, 상기 고체 형태는
(a) 10.41±0.1, 16.20±0.1 및 17.85±0.1의 °2θ값과, 임의로는 12.68±0.1, 15.12±0.1, 16.72±0.1 및 20.91±0.1에서 1개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴과, 임의로는 (b) 10 ℃/min의 가열 속도로 얻은 약 266℃ (시작은 약 259 ℃)에서 주요 흡열을 가지는 시차 주사 열량법 (DSC) 온도 변화도, 또는 (c) 10 oC/min의 가열 속도로 얻은 약 30 내지 약 200℃에서 무시할 수 있는 중량 손실 또는 ≤0.5%의 중량 손실을 가지는 TGA 온도 변화도를 가지거나, 또는 상기 (a)와 (b), 또는 상기 (a), (b) 및 (c)를 특징으로 하는 것인 고체 형태.
[188] 11A. 실시 상태 4A에 있어서, 상기 고체 형태는 도 1, 도 2 또는 도 3에 기재된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과, 시차 주사 열량법 (DSC) 온도 변화도를 가지고, 임의로는 도 4에 기재된 DSC-TGA 온도 변화도를 가지는 것을 특징으로 하는 것인 고체 형태.
[189] 12A. 실시 상태 4A, 10A 또는 11A에 있어서, 도 5a 또는 도 5b와 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼 또는, 2106 및 1674 cm-1의 피크 위치에 흡수가 있는 라만 스펙트럼, 임의로는 2947, 2887, 976, 507, 484, 470, 370, 301, 247 및 226 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 흡수가 있는 라만 스펙트럼이 특징이거나, 추가의 특징으로 하는 고체 형태.
[190] 13A. 실시 상태 4A, 10A 또는 11A에 있어서, 도 6a 또는 도 6b의 형태학 (morphology)을 가지는 결정을 특징으로 하거나, 추가의 특징으로 하는 고체 형태.
[191] 14A. 실시 상태 4A에 있어서, 상기 고체 형태는
(a) 2.5, 5.0, 16.22±0.1의 °2θ값과, 임의로는 7.6, 10.40, 12.66, 14.36, 15.08, 16.73, 17.75 및 18.29±0.1 중 1개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴과, 임의로는 (b) 10 ℃/min의 가열 속도로 얻은 약 266℃ (시작은 약 259 ℃)에서 주요 흡열을 가지는 시차 주사 열량법 (DSC) 온도 변화도, 또는 (c) 10 oC/min의 가열 속도로 얻은 약 30 내지 약 200℃에서 무시할 수 있는 중량 손실 또는 ≤0.5%의 중량 손실을 가지는 TGA 온도 변화도를 가지거나, 또는 상기 (a)와 (b), 또는 상기 (a), (b) 및 (c)의 특성을 가지는 것이 특징인 고체 형태.
[192] 15A. 실시 상태 4A에 있어서, 상기 고체 형태는 도 7에 도시된 X선 분말 회절 패턴과, 도 8에 도시된 DSC-TGA 온도 변화도와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과 시차 주사 열량법 (DSC) 온도 변화도를 가지는 것을 특징으로 하는 것인 고체 형태.
[193] 16A. 실시 상태 4A에 있어서, 상기 고체 형태는
(a) 15.25, 15.64 및 16.60±0.1의 °2θ값과, 임의로는 8.35, 12.31, 18.25, 20.08 및 27.82±0.1로 이루어지는 군에서 선택되는 1개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴과, 임의로는 (b) 약 105℃에서 넓은 주요 흡열 중심이 있고, 약 266℃에서 예리한 주요 흡열 (약 258℃에서 시작)이 있으며, 임의로는 약 1.7℃에서 흡열이 있는 DSC 온도 변화도, 또는 (c) 10℃/min의 가열 속도로 얻은 약 20 내지 약 100℃에서 약 9.6%의 중량 손실이 있는 TGA 온도 변화도를 가지거나, 또는 상기 (a)와 (b), 또는 상기 (a), (b) 및 (c)를 가지는 것이 특징인 고체 형태.
[194] 17A. 실시 상태 4A에 있어서, 도 11에 도시된 X선 분말 회절 패턴과, 도 12에 도시된 DSC-TGA 온도 변화도와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과 시차 주사 열량법 (DSC) 온도 변화도를 특징으로 하는 고체 형태.
[195] 18A. 실시 상태 4A, 16A, 또는 17A에 있어서, 도 13a 또는 도 13b와 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼, 또는 약 2108 및 1666 cm-1의 피크 위치에 흡수가 있고, 임의로는 2950, 2933, 1469, 983, 681, 654, 517, 380, 251 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 흡수가 있는 라만 스펙트럼을 가지는 것이 특징인 고체 형태.
[196] 19A. 실시 상태 4A에 있어서, 상기 고체 형태는
(a) 15.24, 15.66 및 16.62±0.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 2개 이상의 °2θ값과, 임의로는 8.34, 10.50, 12.30, 16.23 및 27.78±0.1에서 1개 이상의 °2θ값을 가지는 X선 분말 회절 패턴과, 임의로는 (b) 약 98℃에서 넓은 주요 흡열 중심이 있고, 약 266℃에서 예리한 주요 흡열 (약 257℃에서 시작)이 있으며, 임의로는 약 79℃ 또는 약 88℃에서 예리한 흡열이 있는 DSC 온도 변화도, 또는 (c) 10℃/min의 가열 속도로 얻은 약 20 내지 약 110℃에서 약 9.0 또는 약 9.7 중량%의 중량 손실이 있는 TGA 온도 변화도를 가지거나, 또는 상기 (a)와 (b), 또는 상기 (a), (b) 및 (c)의 특성을 가지는 것이 특징인 고체 형태.
[197] 20A. 실시 상태 4A에 있어서, 상기 고체 형태는 도 14에 도시된 X선 분말 회절 패턴과, 도 15에 도시된 DSC-TGA 온도 변화도와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과 시차 주사 열량법 (DSC) 온도 변화도를 특징으로 하는 고체 형태.
[198] 21A. 실시 상태 4A, 19A, 또는 20A에 있어서, 도 16a와 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼, 또는 약 2108 및 1666 cm-1의 피크 위치에 흡수가 있는 라만 스펙트럼, 임의로는 2950, 2933, 1469, 983, 681, 654, 577, 467, 380, 251 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 흡수가 있는 라만 스펙트럼을 가지는 것이 특징인 고체 형태.
[199] 22A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 도 17의 X선 분말 회절 패턴과, 도 18의 변조 DSC 온도 변화도와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴과 시차 주사 열량법 (DSC) 온도 변화도를 가지는 것을 특징으로 하는 것인 고체 형태.
[200] 23A. 실시 상태 1A, 또는 23A에 있어서, 도 19a 또는 도 19b와 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼, 또는 2105 및 1673 cm-1의 피크 위치에 흡수가 있는 라만 스펙트럼, 임의로는 2972, 2937, 684, 538, 484, 470, 372 및 226 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크 위치에서 1개, 2개 또는 3개의 흡수가 있는 라만 스펙트럼이 특징이거나, 추가의 특징인 고체 형태.
[201] 25A. 실시 상태 1A에 있어서, 상기 고체 형태는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 고체 형태.
[202] 26A. 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제로부터 제조되거나, 이를 포함하는 제형물.
[203] 27A. 실시 상태 26A에 있어서, 상기 고체 형태는 1종 이상의 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 제형물.
[204] 28A. 실시 상태 27A에 있어서, 상기 1종의 결정형은 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태이고, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 것인 제형물.
[205] 29A. 실시 상태 27A에 있어서, 상기 1종의 결정형은 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태이고, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 것인 제형물.
[206] 30A. 실시 상태 27A에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 단일 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 제형물.
[207] 31A. 실시 상태 30A에 있어서, 상기 하나의 단일 결정형은 무수물인 것인 제형물.
[208] 32A. 실시 상태 30A에 있어서, 상기 단일 결정형은 I형인 것인 제형물.
[209] 33A. 실시 상태 28A 또는 29A에 있어서, 상기 하나의 결정형은 임의로는 III형 및 IV형 결정형으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 슈도폴리모르프인 것인 제형물.
[210] 34A. 실시 상태 28A 또는 29A에 있어서, 상기 하나의 결정형은 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않거나 본질적으로 존재하지 않는 I형인 것인 제형물.
[211] 35A. 실시 상태 27A, 28A 또는 29A에 있어서, 결정형은 I형 결정형이거나, I형 결정형을 포함하는 것인 제형물.
[212] 36A. 실시 상태 27A, 28A 또는 29A에 있어서, 결정형은 III형 결정형이거나, III형 결정형을 포함하는 것인 제형물.
[213] 37A.실시 상태 27A, 28A 또는 29A에 있어서, 결정형은 IV형 결정형이거나, IV형 결정형을 포함하는 것인 제형물.
[214] 38A. 실시 상태 26A에 있어서, 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 제형물.
[215] 39A. 실시 상태 38A에 있어서, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 것인 제형물.
[216] 40A. 실시 상태 26A-33A, 38A, 39A 중 어느 하나에 있어서, 제형물은 고체 제형물인 것인 제형물.
[217] 41A. 실시 상태 26A-33A, 38A, 39A 중 어느 하나에 있어서, 제형물은 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올로부터 제조된 액체 제형물인 것인 제형물.
[218] 42A. 실시 상태 40A에 있어서, 제형물은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 것인 제형물.
[219] 43A. 실시 상태 40A에 있어서, 제형물은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 것인 제형물.
[220] 44A. 실시 상태 41A에 있어서, 제형물은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올로부터 제조되는 것인 제형물.
[221] 45A. 실시 상태 41A에 있어서, 제형물은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올로부터 제조되는 것인 제형물.
[222] 46A. 실시 상태 40A에 있어서, 상기 고체 제형물은 경구 투여용인 것인 제형물.
[223] 47A. 실시 상태 46A에 있어서, 상기 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 주변 온도에서 30분간 물 중의 제형물의 90% 용해를 제공하기에 충분한 양의 표면 활성제인 것인 제형물.
[224] 48A. 실시 상태 47A에 있어서, 상기 표면 활성제는 소듐 라우릴 술페이트인 것인 제형물.
[225] 49A. 실시 상태 46A에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 소듐 라우릴 술페이트, 미세 결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 것인 제형물.
[226] 50A. 실시 상태 46A에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는, 표 14 또는 표 15에 제공된 바와 같은 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 양에 대하여 상대적인 양의 소듐 라우릴 술페이트, 미세 결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어지는 것인 제형물.
[227] 51A. 실시 상태 26A-33A, 38A, 39A 중 어느 하나에 기재된 제형물 또는 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 경구 투여형.
[228] 52A. 실시 상태 51에 있어서, 상기 투여형은 태블릿 또는 캡슐인 것인 경구 투여형.
[229] 53A. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 고체 형태와, 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 고체 제형물 또는 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에게 투여하는 것을 포함하는 고혈당 증상을 치료하는 방법.
[230] 54A. 실시 상태 53A에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[231] 55A. 실시 상태 53A에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않거나, 본질적으로 존재하지 않는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 폴리모르프 또는 슈도폴리모르프 형태인 것인 방법.
[232] 56A. 실시 상태 55A에 있어서, 상기 폴리모르프는 I형 결정형인 것인 방법.
[233] 57A. 실시 상태 53A 내지 56A 중 어느 하나에 있어서, 상기 고혈당 증상은 2형 당뇨병 또는 대사 증후군인 것인 방법.
[234] 58A. 1종, 2종, 3종 또는 4종의 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 혼합하는 단계를 포함하는 고체 제형물의 제조 방법.
[235] 59A. 실시 상태 58A에 있어서, 상기 고체 형태는 I형 결정인 것인 방법.
[236] 60A. 실시 상태 58A에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[237] 61A. 실시 상태 58A에 있어서, 상기 한 가지 부형제는 소듐 라우릴 술페이트인 것인 방법.
[238] 62A. 임의로는 다른 부형제의 존재하에, 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 액체 부형제를 접촉시키거나 혼합하는 단계를 포함하는, 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종 이상의 액체 부형제인 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 액체 제형물의 제조 방법.
[239] 63A.실시 상태 62A에 있어서, 상기 고체 형태는 I형 결정형인 것인 방법.
[240] 64A. 실시 상태 62A에 있어서, 상기 고체 형태는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[241] 65A. 실시 상태 62A에 기재된 방법에 따라 제조된 액체 제형물 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에게 투여하는 것을 포함하는 고혈당 증상의 치료 방법.
[242] 66A. 실시 상태 65A에 있어서, 상기 고혈당 증상은 2형 당뇨병 또는 대사 증후군인 것인 방법.
[243] 67A. 실질적으로 실시예 1에 따른 방법에 따라 제조된 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 생성물.
[244] 68A. (a) 부피비가 75:25 메탄올: 물 중에 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 슬러리화하는 단계와, (b) 진공 (약 28 Hg) 하에 약 45℃에서 단계 (a)로부터 얻은 고체를 약 0.5%의 건조시 손실이 있을 때까지 건조시키는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 생성물.
[245] 69A. 주변 압력에서 혼합물의 증류 동안에 10:1 중량%의 메탄올:물 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 혼합물의 부피를 유지하기 위하여 충분량의 물을 첨가하여 메탄올에 의하여 분배된 초기 부피의 약 50%까지 줄이는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 고체 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 생성물로서,
여기서, 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 총 초기 부피에 대비하여 약 4-5 wt%로 존재하는 것인 생성물.
[246] 70A. 실시 상태 69A에 있어서, 상기 방법은 이 용액을 약 0 내지 5℃ 범위의 최종 온도로 냉각시키고, 약 1시간 동안 최종 온도에서 유지하는 단계를 더 포함하는 것인 생성물.
[247] 71A. 부피비 약 5:1 내지 10:1 범위의 테트라하이드로퓨란:메탄올 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액의 50%까지 부피를 줄이는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 생성물로서, 상기 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 초기 용액 부피에 비하여 약 5 내지 10 %의 중량 대 부피%로 존재하는 것인 생성물.
[248] 72A. 실시 상태 71A에 있어서, 테트라하이드로퓨란 대 물의 부피비는 약 6.5:1이고, 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 대 초기 용매 부피의 중량 대 부피%는 약 7.5%인 것인 생성물.
[249] 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에 관한 본 발명의 추가의 측면은 다음의 번호를 매긴 실시 상태를 포함한다.
[250] 1B. 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[251] 2B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 슈도폴리모르프, 폴리모르프 또는 이들의 혼합물인 것인 결정형.
[252] 3B. 실시 상태 2B에 있어서, 상기 슈도폴리모르프는 용매화물인 것인 결정형.
[253] 4B. 실시 상태 2B에 있어서, 상기 결정형은 슈도폴리모르프이고, 이 슈도폴리모르프는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과, 알콜, 수화물의 물 또는 이들의 혼합물로 본질적으로 이루어지는 것인 결정형.
[254] 5B. 실시 상태 4B에 있어서, 상기 알콜은 에탄올 또는 메탄올인 것인 결정형.
[255] 6B. 실시 상태 4B에 있어서, 상기 슈도폴리모르프는 분자식이 C21H30O3 ·1 CH3OH, C21H30O3·0.5 CH3OH·0.5 H2O, C21H30O3·1 H2O 또는 C21H30O3·2 H2O인 단일 슈도폴리모르프인 것인 결정형.
[256] 7B. 실시 상태 3B에 있어서, 상기 용매화물은 수화물인 것인 결정형.
[257] 8B. 실시 상태 7B에 있어서, 상기 수화물은 분자식 C21H30O3·2 H2O의 2수화물인 것인 결정형.
[258]9B. 실시 상태 3B, 7B 또는 8B에 있어서, 상기 슈도폴리모르프는 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않고, 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 얻은 약 20℃ 내지 약 110℃에서 약 9 내지 10% 범위의 중량 손실이 있는 열중량 분석 온도 변화도를 가지는 것인 결정형.
[259] 10B. 실시 상태 3B, 7B 또는 8B에 있어서, 상기 슈도폴리모르프는 다른 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 단일 폴리모르프이고, 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 얻은 약 20 내지 약 110℃에서 약 9.0 내지 약 9.7% 범위의 중량 손실을 갖는 열중량 분석 온도 변화도를 갖는 것인 결정형.
[260] 11B. 실시 상태 3B에 있어서, 상기 단일 슈도폴리모르프는 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매화물인 것인 결정형.
[261] 12B. 실시 상태 3B에 있어서, 상기 슈도폴리모르프는 수화물의 물을 포함하는 용매화물인 것인 결정형.
[262] 13B. 실시 상태 4B에 있어서, 상기 슈도폴리모르프는 다른 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 단일 슈도폴리모르프이고, 도 12에 도시된 것과 본질적으로 동일한 열중량 분석 온도 변화도를 갖는 것이 특징인 결정형.
[263] 14B. 실시 상태 13B에 있어서, 상기 단일 슈도폴리모르프는 III형 결정형인 것인 결정형.
[264] 15B. 실시 상태 4B에 있어서, 상기 슈도폴리모르프는 다른 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 단일 슈도폴리모르프이고, 도 15에 제공된 것과 본질적으로 동일한 열중량 분석 온도 변화도를 갖는 것인 결정형.
[265] 16B. 실시 상태 15B에 있어서, 상기 단일 슈도폴리모르프는 IV형 결정형인 것인 결정형.
[266] 17B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 무수물인 것인 결정형.
[267] 18B. 실시 상태 17B에 있어서, 상기 무수물은 III형, IV형 결정형 또는 이들의 혼합물의 완전한 탈용매화 단계를 포함하는 방법으로부터 제조된 생성물인 것인 결정형.
[268] 19B. 실시 상태 17B에 있어서, 상기 무수물은 I형 결정형이거나, I형 결정형을 포함하는 것인 결정형.
[269] 20B. 실시 상태 17B에 있어서, 상기 무수물은 II형 결정형이거나, II형 결정형으로 이루어지는 것인 결정형.
[270] 21B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 표 1A, 표 1B, 또는 표 4에서 1개 이상의, 보통은 2개, 3개 또는 4개의 XRPD 주요 피크를 가지고; 임의로는 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 시차 주사 열량법에 의하여 얻은 약 266℃의 주요 흡열이 있고, 또는 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 얻은 열중량 분석 (TGA)에 의하여 측정된 약 20 내지 약 100℃로 가열시 무시할 수 있는 중량 손실을 가지는 것이 특징인 결정형.
[271] 22B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 표 1A, 표 1B 또는 표 4에서 1개 이상, 보통은 2개, 3개 또는 4개의 XRPD 주요 피크가 특징이고; 임의로는 개방 모세관에서 측정하였을 때 약 256℃의 겉보기 용융점을 가지는 것이 특징인 결정형.
[272] 23B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 표 6에서 1개 이상, 보통은 2개, 3개 또는 4개의 XRPD 주요 피크가 특징이고; 임의로는 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 시차 주사 열량법 온도 변화도로 얻은 약 259℃에서 주요 흡열을 갖는 것인 결정형.
[273] 24B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 표 9에서 1개 이상, 보통은 2개, 3개, 또는 4개의 XRPD 주요 피크가 특징이고; 임의로는 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 시차 주사 열량법 온도 변화도에 의하여 얻은 약 105℃에서 넓은 흡열 중심 또는 약 266℃에서 주요 흡열을 갖거나, 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 열중량 분석 (TGA)에 의하여 측정된 약 20 내지 약 100℃로 가열시 약 9.5 %의 중량 손실을 갖는 것인 결정형.
[274] 25B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 표 11에서 1개 이상, 보통은 2개, 3개 또는 4개의 XRPD 주요 피크가 특징이고, 임의로는 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 시차 주사 열량법 온도 변화도에 의하여 얻은 약 266℃에서 주요 흡열을 갖거나, 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 열중량 분석 (TGA)에 의하여 측정된 약 30 내지 약 100℃로 가열시 약 9.0 내지 약 9.7%의 중량 손실을 갖는 것인 결정형.
[275] 26B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 도 2의 XRPD 패턴으로부터 계산된 페어와이즈 분포 함수가 특징인 것인 결정형.
[276] 27B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 도 5b의 라만 스펙트럼에서 1개 이상의 주요 흡수, 보통은 1개, 2개 또는 3개의 주요 흡수가 있는 것이 특징인 결정형.
[277] 28B. 실시 상태 1B에 있어서, 상기 결정형은 도 13b의 라만 스펙트럼에서 1개 이상의 주요 흡수, 보통은 1개, 2개 또는 3개의 주요 흡수가 있는 것이 특징인 결정형.
[278] 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에 관한 본 발명의 다른 측면은 다음 번호를 매긴 실시 상태를 포함한다.
[279] 1C. 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[280] 2C. 실시 상태 1C에 있어서, 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은, 임의로는 XRPD, DSC, TGA, TGA-IR 분석, 용융점, 라만 분광법, 칼피셔법 및/또는 원소 분석 등의 본 명세서에 기재된 분석 방법으로 특징 분석하여, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 것인 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올. 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 무수물, 수화물 및 용매화물이 있고, 용매화물에는 혼합형 물-용매 용매화물이 포함된다. 이들 실시 상태에 있어서, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 보통, 그리고 좋기로는 무정형 물질을 약 10% w/w 이하, 또는 약 7 % w/w 이하 함유한다.
[281] 3C. III형 결정형으로서 실시 상태 2C의 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올. 이 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 수화물의 물을 포함하는 용매화물 물질이고, 보통 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는다.
[282] 4C. 실시 상태 3C에 있어서, 임의로는 XRPD, DSC, TGA, TG-IR 분석, 용융점 또는 라만 분광법 등의 본 명세서에 기재된 분석 방법에 의하여 특징 분석하여, 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 약 10% w/w 이하 또는 약 7% w/w 이하 함유되어 있는 것이 특징인 III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[283] 5C. 실시 상태 4C에 있어서, (1) 15.64±0.1 및 16.60±0.1 °2θ에 주요 피크가 있고, 임의로는 15.25±0.1 및 27.82±0.1 °2θ에 주요 피크가 있는 XRPD 패턴과, 임의로는 (2) 약 258℃에서 시작되는 예리한 흡열과, 약 105℃에서 넓은 흡열 중심이 있는 DTA 또는 DSC 온도 변화도와, (3) 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 약 19℃ 내지 약 100℃에서 약 9.6%의 중량 손실이 있는 TGA 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[284] 6C. 실시 상태 4C 또는 5C에 있어서, 도 13b의 1개, 2개 또는 3개의 주요 피크가 있는 라만 스펙트럼, 또는 도 13b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 스펙트럼을 가지는 III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[285] 7C. IV형 결정으로서 실시 상태 2C의 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올. 이 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않으며, 메탄올을 포함하는 용매화물이다.
[286] 8C. 실시 상태 7C에 있어서, 임의로는 XRPD, DSC, TGA, TGA-IR, 용융점 또는 라만 분광법 등의 본 명세서에 기재된 분석 방법에 의하여 특징 분석하여, 다른 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 10% w/w 또는 약 7% w/w 이하 함유하는 것인 IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[287] 9C. 실시 상태 7C에 있어서, (1) 15.66±0.1 및 16.62±0.1 °2θ에 주요 피크가 있고, 임의로는 8.34±0.1 및 15.24±0.1 °2θ에 주요 피크가 있는 XRPD 패턴과, 임의로는 (2) 약 257 내지 258℃에서 시작되는 예리한 흡열과, 약 98℃에서 넓은 흡열 중심이 있는 DTA 또는 DSC 온도 변화도와, (3) 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 약 17℃ 내지 약 110℃에서 약 9.7%의 중량 손실이 있는 TGA 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[288] 10C. 실시 상태 7C에 있어서, (1) 15.66±0.1 및 16.62±0.1 °2θ에 주요 피크가 있고, 임의로는 8.34±0.1 및 15.24±0.1 °2θ에 주요 피크가 있는 XRPD 패턴과, 임의로는 (2) 약 257 내지 258℃에서 시작되는 예리한 흡열이 있는 DTA 또는 DSC 온도 변화도와, 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 약 30℃ 내지 약 100℃에서 약 9%의 중량 손실이 있는 TGA 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[289] 11C. 실시 상태 8C, 9C 또는 10C에 있어서, 도 19b의 1개, 2개 또는 3개의 주요 피크를 가지는 라만 트레이스 또는 도 19b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 트레이스를 갖는 IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[290] 12C. 고혈당 또는 자가 면역 질환을 앓는 인간 등의 인간에게 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 50 mg 등의 단위 경구 투여량을 하루에 1번, 또는 하루에 2번 투여하기에 적합한 결정형 물질의 충분한 생물학적 사용 가능성이 특징인 실시 상태 2C 기재의 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[291] 13C. 적어도 6개월간 75%의 상대 습도와 65℃에서 보관시 충분한 안정성이 특징이고, 여기서 충분한 안정성은 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 분해시 약 5% w/w 이하로 분해물로 변화되거나, 또는 다른 고체 형태로 약 5% w/w 이하 전환되는 것이 특징인 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[292] 14C. 실시 상태 13C에 있어서, I형 결정형이거나, I형 결정형을 포함하는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[293] 15C. I형 결정으로서 실시 상태 2C의 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올. 이 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무수물이고, 칼피셔 적정 및/또는 원소 분석 및/또는 TG-IR 분석 등의 본 명세서에 기재된 분석 방법으로 측정하여 용매를 함유하지 않으며, 양호한 실시 상태에 있어서, 이는 임의로는 XRPD, DSC/DTA, TGA, 라만 분광법 또는 고체 형태 NMR 분광법 등의 본 명세서에 기재된 분석 방법으로 측정하여, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는다.
[294] 16C. 실시 상태 14C에 있어서, 임의로는 XRPD, DSC/DTA, TGA, 라만 분광법 또는 고체 형태 NMR 분광법 등의 본 명세서에 기재되어 있는 분석 방법으로 특징 분석하여, 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 10% w/w 이하, 또는 약 7% w/w 이하 함유하는 것인 I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[295] 17C. 실시 상태 16C에 있어서, (1) 16.2±0.1 및 16.7±0.1 및 17.8±0.1 °2θ에 주요 피크가 있고, 임의로는 10.4 ± 0.1, 12.6 ± 0.1, 15.1 ± 0.1 °2θ에 주요 피크가 있는 XRPD 패턴과, 임의로는 (2) 약 258℃에서 시작되는 흡열이 있는 DTA 또는 DSC 온도 변화도와, 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 약 30℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 무시할 수 있는 중량 손실이 있는 TGA 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[296] 18C. 실시 상태 17C에 있어서, 상기 결정은 태블릿 또는 니들 형태학을 가지는 것인 I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[297] 19C. 실시 상태 16C 또는 17C에 있어서, 도 5의 1개, 2개 또는 3개의 주요 피크를 갖는 라만 트레이스, 또는 도 5b에 도시된 것과 실질적으로 동일한 라만 트레이스를 갖는 I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[298] 20C. 실시 상태 12C에 있어서, II형 결정형이거나, II형 결정형을 포함하는 것인 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[299] 21C. II형 결정형으로서의 실시 상태 2C의 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올. 이 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 칼피셔 적정 및/또는 원소 분석 및/또는 TGA 등의 본 명세서에 기재된 분석 방법으로 측정하여 무수물이고, 양호한 실시 상태에 있어서, 이는 임의로는 XRPD, DSC/DTA, TGA, 라만 분광기 또는 고체 형태 NMR 분광기 등의 본 명세서에 기재된 분석 방법으로 측정하여, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는다.
[300] 22C. 실시 상태 21C에 있어서, 임의로는 XRPD, DSC/DTA, TGA, 라만 분광법 또는 고체 형태 NMR 분광법 등의 본 명세서에 기재되어 있는 분석 방법으로 특징 분석하여, 다른 결정형의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 10% w/w 이하, 또는 약 7% w/w 이하 함유하는 것인 II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[301] 23C. 실시 상태 21C에 있어서, (1) 2.5±0.1, 5.0±0.1 및 16.2±0.1°2θ에 주요 피크가 있고, 임의로는 7.6±0.1, 10.4±0.1, 17.8±0.1 °2θ에 주요 피크가 있는 XRPD 패턴과, (2) 약 266℃에서 예리한 흡열이있는 DTA 또는 DSC 온도 변화도와, 10℃/min의 온도 램프를 사용하여 약 30℃ 내지 약 100℃ 범위에서 무시할 수 있는 중량 손실이 있는 TGA 온도 변화도를 가지는 것이 특징인 II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[302] 24C. 1종 이상의 부형제와 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 조성물의 고혈당 또는 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도 또는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 고혈당 또는 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도. 이들 실시 상태에 있어서, I형 또는 III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 용도가 양호하고, 이 중 I형 가장 양호하다. 이들 용도에 있어서, 두 가지 결정형의 허용 가능한 양이 존재하지만, 좋기로는, 1가지 결정형만이 존재하는데, 예컨대, 단일 결정형은 존재하는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 약 90% w/w 이상 또는 약 93% w/w 이상을 차지한다.
[303] 25C. 실시 상태 24C에 있어서, 상기 자가 면역 질환은 1형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염 또는 하시모토 갑상선염이고, 고혈당 질환은 2형 당뇨병 또는 대사 증후군인 것인 용도.
[304] 26C. 실시 상태 25C에 있어서, 임의로는 XRPD, DSC/DTA, TGA, TGA-IR, 라만 분광법 및/또는 고체 형태 NMR 분광법 등의 본 명세서에 기재되어 있는 분석 방법으로 특징 분석하여, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 것인 용도.
[305] 27C. (i) 메탄올-물, 메탄올-테트라하이드로퓨란 또는 아세톤 중의 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액의 부피를, 임의로는 진공하에서, 그리고/또는 약 35 내지 약 70℃에서 가열하며 줄이는 단계, 또는 (ii) 물을 동시에 첨가하면서 증류시켜, 메탄올-물 중의 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액으로부터 메탄올을 제거하는 단계로서, 여기서 최초 용액 부피는 실질적으로 유지되는 단계, 또는 (iii) 임의로는 진공하에, 그리고/또는 약 35 내지 약 80℃로 가열하며, 증발시킴으로써 에탄올 중의 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액으로부터 에탄올을 제거하는 단계, 또는 (iv) 이소프로판올 또는 메틸 에틸 케톤 중에 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 슬러리화하거나 혼합하는 단계, 또는 (v) 임의로는 0 내지 35℃의 온도에서 에탄올 중의 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 용액을 물로 침전시키는 단계, 또는 (vi) 임의로는 진공하에 그리고/또는 약 35 내지 약 65℃에서 가열하면서, 메탄올-클로로포름 중의 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액의 부피를 줄이는 단계
를 포함하는 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[306] 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에 관한 본 발명의 다른 측면은 다음의 번호를 매긴 실시 상태를 포함한다.
[307] 1D. 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[308] 2D. 실시 상태 1D에 있어서, XRPD로 측정하여 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 결정형 7α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않고, 임의로는 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 I형 결정형 및/또는 II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 것인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[309] 3D. 실시 상태 1D에 있어서, XRPD 분석으로 측정하여 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않고, 임의로는 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 실질적으로 I형 결정형이 존재하지 않는 것인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[310] 4D.실시 상태 1D에 있어서, XRPD 분석으로 측정하여 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않고, 임의로는 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 실질적으로 I형 및 II형 결정형이 존재하지 않는 것인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[311] 4D. 실시 상태 1D에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 8% w/w 이하 함유하는 것인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[312] 5D. 실시 상태 1D에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 5% w/w 이하 함유하는 것인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[313] 5D. 1종 이상의 부형제와, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 약학 제형물로서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 전술한 실시 상태 1D 내지 4D 중 어느 하나에 기재된 것과 같은 것인 약학 제형물.
[314] 6D. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 t-부탄올의 혼합물의 동결 건조 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조된 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 생성물.
[315] 7D. 실시 상태 6D에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 (1) XRPD 분석으로 측정하여, 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않고, 또는 (2) 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 8% w/w 이하 함유하거나, 또는 (3) 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 5% w/w 이하 함유하는 것이며, 임의로는 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 생성물.
[316] 8D. 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 조성물의 고혈당 질환 또는 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도, 또는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 고혈당 질환 또는 자가 면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 용도.
[317] 9D. 실시 상태 8D에 있어서, 상기 자가 면역 증상은 1형 당뇨병, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염 또는 하시모토 갑상선염이고, 고혈당 질환은 2형 당뇨병 또는 대사 증후군인 용도. 이러한 용도에 있어서, 무정형 물질은 좋기로는 존재하는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 약 90% w/w 이상, 또는 약 95% w/w 이상을 차지한다.
[318] 10D. 실시 상태 9D에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 XRPD 분석으로 측정하여 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않고, 또는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 약 8% w/w 이하, 또는 약 5% w/w 이하 함유하는 것인 용도.
[319] 1E. 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[320] 2E. 실시 상태 1E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 실질적으로 존재하지 않는 것인 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[321] 3E. 실시 상태 2E에 있어서, 상기 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 결정형은 무수물이거나, 또는 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 약 40 내지 약 105℃로 가열시, 약 0.5%의 중량 손실 또는 무시할 수 있는 중량 손실이 특징인 것인 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[322] 4E. 실시 상태 3E에 있어서, 상기 무수물은 I형 또는 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 또는 이들의 혼합물인 것인 무수 결정형.
[323] 5E. 실시 상태 4E에 있어서, 상기 무수물은 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 무수 결정형.
[324] 6E. 실시 상태 5E에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 10.38±0.1, 16.20±0.1 및 17.75±0.1°2θ에 주요 피크가 있고, 임의로는 12.66±0.1, 15.10±0.1, 16.73±0.1, 28.92±0.1 °2θ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 XRPD 패턴을 가지는 것이 특징인 것인 무수 결정형.
[325] 7E. 실시 상태 6E에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 약 266℃에서 주요 흡열이 있는 시차 주사 열량법 온도 변화도를 특징으로 하거나, 추가의 특징으로 하는 것인 무수 결정형.
[326] 8E. 실시 상태 5E에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 실질적으로 II형, III형 및 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않거나, I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 존재하는 모든 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 약 90% w/w 이상을 차지하는 것인 무수 결정형.
[327] 9E. 실시 상태 5E-8E 중 어느 하나에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 약 2105 및 1673 cm-1에 피크 위치가 있고, 임의로는 약 2887, 1467, 1437, 833, 712, 681, 484, 470, 457, 247 및 226 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 라만 분광 스펙트럼, 또는 도 5a 또는 도 5b의 것과 실질적으로 동일한 라만 분광 스펙트럼을 갖는 것인 무수 결정형.
[328] 10E. 실시 상태 6E에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 단일 결정 X선 결정학 공간군이 P212121 (#19)인 것이 특징인 것인 무수 결정형.
[329] 11E. 실시 상태 8E에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 도 6a 또는 도 6b의 형태학을 가지는 것이 특징인 무수 결정형.
[330] 12E. 실시 상태 8E에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 블레이드 또는 플레이트 형태학을 가지는 것이 특징인 무수 결정형.
[331] 13E. 실시 상태 4E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 III형 및 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 II형 및 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 혼합물인 것인 무수 결정형.
[332] 14E. 실시 상태 4E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 무수 결정형.
[333] 15E. 실시 상태 14E에 있어서, 상기 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 2.49±0.1, 5.04±0.1 및 16.20±0.1°2θ에 피크 위치가 있고, 임의로는 10.44±0.1, 12.69±0.1, 15.12±0.1, 16.71±0.1, 17.73±0.1 및 28.92±0.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴을 가지거나, 이를 특징으로 하는 것인 무수 결정형.
[334] 16E. 실시 상태 14E에 있어서, 상기 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은, 약 259℃에서 주요 흡열을 가지고, 임의로는 약 207℃에서 약한 발열 중심을 가지는 시차 주사 열량법 온도 변화도를 가지거나 이를 특징으로 하는 것인 무수 결정형.
[335] 17E. 실시 상태 13E에 있어서, 상기 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 I형, III형 및 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않고, 또는 여기서 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 존재하는 모든 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 약 90% w/w 이상을 차지하는 것인 무수 결정형.
[336] 18E. 실시 상태 14E에 있어서, 상기 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 단일 결정 X선 결정학 공간군이 P21212 (#18)인 것이 특징인 무수 결정형.
[337] 19E. 실시 상태 2E에 있어서, 상기 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 결정형은 용매화물이거나, 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 약 40℃ 내지 약 105℃로 가열시, BLANK의 중량 손실이 특징인 것인 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[338] 20E. 실시 상태 19E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 III형 또는 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 또는 이의 혼합물인 것인 결정형 용매화물.
[339] 21E. 실시 상태 20E에 있어서, 상기 용매화물은 I형 및 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 결정형 용매화물.
[340] 22E. 실시 상태 21E에 있어서, 상기 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 15.24 ± 0.1, 15.66 ± 0.1 및 16.62 ± 0.1 °2θ에 피크 위치가 있고, 임의로는 8.37 ± 0.1, 12.30 ± 0.1 및 27.78 ± 0.1 °2θ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것이 특징인 결정형 용매화물.
[341] 23E. 실시 상태 20E에 있어서, 상기 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 약 266℃에서 주요 흡열을 가지거나, 약 105 내지 약 107℃에서 넓은 흡열 중심을 가지고, 임의로는 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 약 1.7 또는 약 2.3℃에 흡열을 가지는 것인 시차 주사 열량법 온도 변화도를 가지거나, 추가의 특징으로 하는 것인 결정형 용매화물.
[342] 24E. 실시 상태 19E에 있어서, 상기 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 I형, II형 또는 IV형 및 V형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않거나, III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 존재하는 모든 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 90% w/w 이상을 차지하는 것인 결정형 용매화물.
[343] 25E. 실시 상태 21E 내지 24E 중 어느 하나에 있어서, 상기 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 약 2108 및 1666 cm-1에 피크 위치가 있고, 임의로는 2950, 1469, 1437, 711, 681, 251 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 라만 분광 스펙트럼, 또는 도 13a 또는 도 13b의 것과 실질적으로 동일한 스펙트럼을 가지거나, 이를 특징으로 하는 것인 결정형 용매화물.
[344] 26E. 실시 상태 19E에 있어서, 상기 용매화물은 I형 및 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 결정형 용매화물.
[345] 27E. 실시 상태 26E에 있어서, 상기 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 15.24±0.1, 15.66±0.1 및 16.62±0.1°2θ에 피크 위치가 있고, 임의로는 8.34±0.1, 10.50±0.1, 12.30±0.1, 16.23±0.1 및 27.78±0.1 °2θ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴을 가지는 것이 특징인 결정형 용매화물.
[346] 28E. 실시 상태 27E에 있어서, 상기 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 약 266℃에서 주요 흡열을 가지거나, 약 98℃에서 넓은 흡열 중심을 가지고, 임의로는 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 약 75 또는 약 90℃ 범위에 예리한 흡열을 가지는 것인 시차 주사 열량법 온도 변화도를 가지거나, 추가의 특징으로 하는 것인 결정형 용매화물.
[347] 29E. 실시 상태 19E에 있어서, 상기 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 I형, II형 및 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않거나, 상기 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 존재하는 모든 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 약 90% w/w 이상을 차지하는 것인 결정형 용매화물.
[348] 30E. 실시 상태 19E 내지 24E 중 어느 하나에 있어서, 상기 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 약 2107 및 1666 cm-1에 피크 위치가 있는 라만 분광 스펙트럼, 임의로는 약 2950, 1469, 1437, 711, 467, 457 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 피크 위치가 있는 라만 분광 스펙트럼, 또는 도 13a 또는 13b의 것과 실질적으로 동일한 라만 분광 스펙트럼을 갖거나, 이를 특징으로 하는 것인 결정형 용매화물.
[349] 31E. 실시 상태 19E에 있어서, 상기 용매화물은 1개 이상의 C1 -6 알콜, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 결정형 용매화물.
[350] 32E. 실시 상태 31E에 있어서, 상기 용매화물은 C1 -6 알콜 또는 C1 -6 알콜 및 수화물의 물로 본질적으로 이루어지는 것인 결정형 용매화물.
[351] 33E. 실시 상태 32E에 있어서, 상기 C1 -6 알콜은 에탄올 또는 메탄올인 것인 결정형 용매화물.
[352] 34E. 실시 상태 19E에 있어서, 상기 용매화물은 수화물의 물로 본질적으로 이루어지는 것인 결정형 용매화물.
[353] 35E. 실시 상태 28E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 IV형 또는 V형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 결정형 용매화물.
[354] 36E. 실시 상태 31E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 III형 또는 IV형이고, III형 또는 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 I형 및 II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 것인 결정형 용매화물.
[355] 37E. 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[356] 38E. 실시 상태 36E에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올에는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않거나, 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 약 10% w/w 이하 함유되어 있는 것이 특징인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[357] 39E. 실시 상태 40E에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 (1) 도 17에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴 또는 약 16°2θ에서 넓은 밴드를 가지는 X선 분말 회절 패턴을 가지거나, (2) 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은, 약 30 내지 110℃에서 가열시 약 11 내지 12%의 중량 손실, 또는 약 30 내지 약 200℃로 가열시 약 15 내지 17%의 중량 손실을 갖는 열중량 분석 온도 변화도, (3) 1 ℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 약 44℃의 유리 전이 온도를 제공하는 변조 DSC 열 분석 온도 변화도, 또는 (4) 전술한 (1)과 (2), 또는 (1)과 (3)에 기재된 특성의 조합을 가지거나, 이를 특징으로 하는 것인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[358] 40E. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 메탄올 및 물의 혼합물로부터 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 회수하는 단계를 포함하는 I형 무수 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[359] 41E. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 메틸 에틸 케톤 또는 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 회수하는 단계를 포함하는 II형 무수 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[360] 42E. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 메탄올 및 클로로포름의 혼합물로부터 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 회수하는 단계를 포함하는, III형 무수 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[361] 43E. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 에탄올 및 물의 혼합물로부터 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 회수하는 단계를 포함하는 IV형 무수 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[362] 44E. 1종 이상의 부형제와, 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 제형물.
[363] 45E. 실시 상태 44E에 있어서, 상기 제형물은 고체 제형물, 임의로는, 태블릿, 캡슐 또는 기타의 경구 투여에 적합한 단위 투여형인 것인 제형물.
[364] 46E. 무정형 또는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 또는 이들의 혼합물을 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부형제와 접촉, 혼합 및/또는 배합하여 혼합물을 얻는 단계와, 이 혼합물을 가공하여 제형물을 얻는 단계를 포함하고, 임의로는 상기 제형물은 고체 제형물이거나, 인간에게 경구 투여하기에 적합한 단위 투여형, 임의로는 태블릿, 캐플릿 또는 캡슐을 포함하는 것인 제형물의 제조 방법.
[365] 47E. 실시 상태 46E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 용매화물인 것인 방법.
[366] 48E. 실시 상태 47E에 있어서, 상기 결정형 용매화물은 에탄올 또는 메탄올 또는 수화물의 물을 포함하는 것인 방법.
[367] 49E. 실시 상태 47E에 있어서, 상기 결정형 용매화물은 수화물의 물로 본질적으로 이루어지는 것인 방법.
[368] 50E. 실시 상태 47E에 있어서, 상기 용매화물은 III형 또는 IV형 또는 이들의 혼합물인 것인 방법.
[369] 51E. 실시 상태 46E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무수물인 것인 방법.
[370] 52E. 실시 상태 46E에 있어서, 상기 무수 결정형은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[371] 53E. 실시 상태 46E 내지 52E 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 부형제는 표면 활성제, 임의로는 소듐 라우릴 술페이트 또는 폴리소르베이트-80인 것인 방법.
[372] 54E. 실시 상태 46E 내지 52E 중 어느 하나에 있어서, 상기 1종 이상의 부형제는 액체 비히클이고, 임의로는 상기 제형물은 액체 제형물인 것인 방법.
[373] 55E. 실시 상태 54E에 있어서, 상기 다른 부형제는 사이클로덱스트린인 것인 방법.
[374] 56E. 실시 상태 55E에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인 방법.
[375] 57E. 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 제형물 또는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부형제로부터 제조된 제형물의 유효량을 객체의 조직에 전달하거나, 객체에게 투여하는 것을 포함하는, 객체에서 염증성 질환을 치료하기 위한 방법.
[376] 58E. 실시 상태 57E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 본질적으로 존재하지 않는 I형 또는 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[377] 59E. 실시 상태 58E에 있어서, 상기 염증성 질환은 대사성 질환인 것인 방법.
[378] 60E. 실시 상태 59E에 있어서, 상기 염증성 질환은 고혈당 질환인 것인 방법.
[379] 61E. 실시 상태 60E에 있어서, 상기 대사성 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 또는 대사 증후군인 것인 방법.
[380] 62E. 실시 상태 57E에 있어서, 상기 염증성 질환은 자가 면역 질환인 것인 방법.
[381] 63E. 실시 상태 62E에 있어서, 상기 자가 면역 질환은 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 또는 궤양성 대장염인 것인 방법.
[382] 64E. 실시 상태 57E에 있어서, 상기 염증성 질환은 과증식성 질환인 것인 방법.
[383] 65E. 실시 상태 64E에 있어서, 상기 과증식성 질환은 전립선암, 유방암 또는 양성 전립선 비대증인 것인 방법.
[384] 66E. 실시 상태 57E에 있어서, 상기 염증성 질환은 장 염증 질환인 것인 방법.
[385] 67E. 실시 상태 66E에 있어서, 상기 장 염증 질환은 궤양성 대장염, 크론병, 또는 염증성 대장 증후군인 것인 방법.
[386] 68E. 실시 상태 57E에 있어서, 상기 염증성 질환은 폐 염증 질환인 것인 방법.
[387] 69E. 실시 상태 68E에 있어서, 상기 폐 염증 질환은 천식, COPD 또는 낭포성 섬유증인 것인 방법.
[388] 70E. 실시 상태 57E에 있어서, 상기 염증성 질환은 신경 퇴행성 질환인 것인 방법.
[389] 71E. 실시 상태 70E에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭경화증인 것인 방법.
[390] 72E. 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 1종 이상의 부형제를 포함하는 제형물 또는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부형제로부터 제조된 제형물의 유효량을 객체의 조직에 전달하거나, 객체에게 투여하는 것을 포함하는, 객체에서 염증성 질환을 치료하기 위한 방법.
[391] 73E. 실시 상태 72E에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이 실질적으로 존재하지 않는 것인 방법.
[392] 74E. 실시 상태 72E에 있어서, 상기 염증성 질환은 대사성 질환인 것인 방법.
[393] 75E. 실시 상태 74E에 있어서, 상기 대사성 질환은 고혈당 질환인 것인 방법.
[394] 76E. 실시 상태 75E에 있어서, 상기 대사성 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 또는 대사 증후군인 것인 방법.
[395] 77E. 실시 상태 72E에 있어서, 상기 염증성 질환은 자가 면역 질환인 것인 방법.
[396] 78E. 실시 상태 77E에 있어서, 상기 자가 면역 질환은 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 또는 궤양성 대장염인 것인 방법.
[397] 79E. 실시 상태 72E에 있어서, 상기 염증성 질환은 과증식성 질환인 것인 방법.
[398] 80E. 실시 상태 79E에 있어서, 상기 과증식성 질환은 전립선암, 유방암 또는 양성 전립선 비대증인 것인 방법.
[399] 81E. 실시 상태 72E에 있어서, 상기 염증성 질환은 장 염증 질환인 것인 방법.
[400] 82E. 실시 상태 81E에 있어서, 상기 장 염증 질환은 궤양성 대장염, 크론병, 또는 염증성 대장 증후군인 것인 방법.
[401] 83E. 실시 상태 72E에 있어서, 상기 염증성 질환은 폐 염증 질환인 것인 방법.
[402] 84E. 실시 상태 83E에 있어서, 상기 폐 염증 질환은 천식, COPD 또는 낭포성 섬유증인 것인 방법.
[403] 85E. 실시 상태 72E에 있어서, 상기 염증성 질환은 신경 퇴행성 질환인 것인 방법.
[404] 86E. 실시 상태 85E에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병, 알츠하이머병, 또는 근위축성 측삭경화증인 것인 방법.
[405] 87E. 결정형 또는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 약제 제조용 용도 또는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와, 결정형 또는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 조성물의 약제 제조용 용도.
[406] 88E. 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도 또는 1종 이상의 부형제와 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 조성물의 염증성 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
[407] 89E. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 무수 결정형로서, 상기 무수 결정형은 X선 결정학 공간군이 P212121 (#19)인 것이 특징인 무수 결정형.
[408] 90E. 도 1B의 XRPD 패턴을 인덱싱한 것으로부터 측정된, a=11.740, b=12.273, c=12.339, α=90o, β=90o, γ=90o, Z'/Z=1/4 의 옹스트롱 단위의 유닛 셀 파라미터를 가지고, 1777.9 Å3의 유닛 셀 부피를 가지는 것이 특징인 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 무수 결정형.
[409] 91E. 무수 결정형은 X선 결정학 공간군 P21212 (#18)이 특징인 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 무수 결정형.
[410] 92E. a=12.273, b=12.339, c=35.220, α=90o, β=90o, γ=90o, Z'/Z=3/12의 유닛 셀 파라미터를 가지고, 도 1B의 XRPD 패턴을 인덱싱한 것으로부터 측정된 5333.6 Å3의 유닛 셀 부피 및 그것으로부터 측정된 유닛 셀의 대칭성 저하를 특징으로 하는 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 무수 결정형.
[411] 93E. 1종 이상의 C1 -4 알콜, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 결정형 용매화물 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[412] 94E. 실시 상태 92E에 있어서, 상기 용매화물은 수화물인 것인 결정형 용매화물.
[413] 95E. 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올로서, 상기 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 도 18의 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴, 또는 무정형 X선 할로가 특징이며, 임의로는 2105 및 1673 cm-1에 라만 흡수가 있고, 임의로는 2971, 2938, 2890 및 2859 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 흡수를 가지는 것이 특징인 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
[414] 96E. 메탄올-물, 메탄올-테트라하이드로퓨란 또는 아세톤 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액의 부피를 줄이는 단계 또는 물을 동시에 첨가하면서 증류시켜 메탄올-물 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액으로부터 메탄올을 제거하는 단계로서, 상기 용액의 초기 부피는 실질적으로 유지되는 단계, 또는 에탄올 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액을 증발시켜 용액을 제거하는 단계, 또는 이소프로판올 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액을 슬러리화하는 단계를 포함하는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[415] 97E. 실시 상태 95E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 결정 니들인 것인 방법.
[416] 98E. 실시 상태 95E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 결정 태블릿인 것인 방법.
[417] 99E. 실시 상태 95E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 결정형 플레이트 또는 블레이드인 것인 방법.
[418] 100E. 메틸 에틸 케톤 중에 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 슬러리화하는 단계를 포함하는 II형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[419] 101E. 에탄올 중에 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 용액을 물로 침전시키는 단계를 포함하는 III형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[420] 102E. 메탄올-클로로포름 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액의 부피를 줄이는 단계를 포함하는 IV형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[421] 103E. t-부탄올 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액으로부터 동결 건조시켜 용매를 제거하는 단계를 포함하는 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
[422] 104E. 1종 이상의 부형제와 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 제형물.
[423] 105E. 실시 상태 104E에 있어서, 상기 제형물은 고체 제형물이고, 임의로는 경구 투여에 적합한 태블릿, 캡슐 또는 다른 형태의 단위 투여형인 것인 제형물.
[424] 106E. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부형제와 함께 무정형 또는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 접촉, 혼합 및/또는 배합하여 혼합물을 얻는 단계와, 이 혼합물을 가공하여 제형물을 얻는 단계를 포함하고, 여기서 이 제형물은 고체 제형물, 액체 제형물이거나, 또는 인간에게 구강 투여하기에 적합한 태블릿, 캐플릿 또는 캡슐인 단위 투여형을 포함하는 것인 제형물의 제조 방법.
[425] 107E. 실시 상태 106E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 용매화물인 것인 방법.
[426] 108E. 실시 상태 107E에 있어서, 상기 결정형 용매화물은 수화물인 것인 방법.
[427] 109E. 실시 상태 106E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무수물인 것인 방법.
[428] 110E. 실시 상태 109E에 있어서, 상기 무수 결정형은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[429] 111E. 실시 상태 106E에 있어서, 상기 1종 이상의 부형제는 표면 활성제인 것인 방법.
[430] 112E. 실시 상태 111E에 있어서, 상기 1종 이상의 부형제는 라우릴 술페이트 염, 또는 폴리소르베이트-80이고, 여기서 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[431] 113E. 실시 상태 106E에 있어서, 상기 부형제 중 하나는 액체 비히클이고, 상기 제형물은 액체 제형물인 것인 방법.
[432] 114E. 실시 상태 113E에 있어서, 다른 부형제는 사이클로덱스트린인 것인 방법.
[433] 115E. 실시 상태 114E에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 술포부틸에테르-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 것인 방법.
[434] 116E. 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종 이상의 부형제를 포함하는 제형물, 또는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부형제로부터 제조된 제형물의 유효량을 객체의 조직에 전달하거나, 객체에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법.
[435] 117E. 실시 상태 116E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[436] 118E. 실시 상태 116E 또는 117E에 있어서, 상기 염증성 질환은 대사성 질환인 것인 방법.
[437] 119E. 실시 상태 118E에 있어서, 상기 대사성 질환은 2형 당뇨병인 것인 방법.
[438] 120E. 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종 이상의 부형제를 포함하는 제형물, 또는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 부형제로부터 제조된 제형물의 유효량을 객체의 조직에 전달하거나, 객체에게 투여하는 것을 포함하는 객체의 자가 면역 질환을 치료하는 방법.
[439] 121E. 실시 상태 120E에 있어서, 상기 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 방법.
[440] 122E. 실시 상태 120E 또는 121E에 있어서, 상기 자가 면역 질환은 류마티스성 관절염 또는 궤양성 대장염인 것인 방법.
실시예
[441] 실시예 1. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 벌크 합성
[442] 3β,7β-비스-(트리메틸실록시)-5-안드로스텐-17-온: 아세토니트릴 100 L 중의 안드로스트-5-엔-17-온-3β,7β-디올 14.87 Kg, HMDS 23.8 kg 및 사카린 촉매 0.7 kg의 혼합물을 질소 분위기 하에서 교반하며 8시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 해방된 암모니아를 약한 진공 하에서 퍼징하였다. 이어서, 증류물 30L를 수집하기 위하여 증류시켜 반응 부피를 줄였다 (약 2시간 소요). 이어서, 감압 (700 mmHg) 하에 증류시켜 원래 반응 부피의 1/2까지 추가로 줄였는데, 이는 50℃에서 약 2시간이 소요되었다. 생성된 균일하고 된 (thick) 슬러리를 5℃로 냉각시켰다 (약 3시간 소요), 이때 추가의 아세토니트릴을 첨가하여 최소한의 혼합 부피를 유지하도록 하였고 1시간 동안 이 온도로 유지하였다. 침전된 생성물을 여과로 수집하고, 진공 하에 (29 mmHg) 45 내지 50℃로 건조시켜, 건조 손실 (loss on drying (LOD))이 1% 이하이도록 하여 (20 시간 소요), 표제 화합물 (95% 순도) 16 kg (수율 81%)를 얻었다.
[443] 17α-에티닐-5-안드로스텐-3β,7β,17β-트리올: 질소 분위기 하에, -27℃에서 테트라하이드로퓨란 (THF) 56.5 L 중의 TMS-아세틸렌 11.02 kg에, 10M n-BuLi를 8.51 L 첨가하였다. n-부틸 리튬을 매우 서서히 첨가하여 -7 내지 -27℃의 온도로 유지하였고 (약 2시간 소요), 생성된 반응물을 10분간 약 0℃에서 교반하여 TMS-리튬-아세틸라이드를 얻었다. 이 TMS-리튬-아세틸라이드 용액에 25 ㎛ 필터로 여과시킨 THF 95.3 L 중의 3β,7β-비스-(트리메틸실록시)-5-안드로스텐-17-온 25.41 kg 용액을 첨가하였고, 그와 동시에 반응 온도를 20 내지 25℃로 올렸다. 첨가가 완료된 후, 반응 온도를 40 내지 45℃로 올렸다. 반응 내용물을 급랭시키기 위하여, 메탄올 31.8 리터를 1시간에 걸쳐 첨가한 다음에, 18.4 L 중의 KOH 3.81 Kg을 첨가하여, 최종 반응기 온도가 50℃가 되도록 하였다. 해방된 아세틸렌을 약간의 진공 하에 퍼징한다. 이어서, 반응기 내용물을 1시간 동안 80℃에서, 이어서 진공 하에 (175 mmHg) 약 70℃에서 증류시켜 초기 포트 부피의 1/2까지 농축시켰다 (범핑을 피하기 위하여 25℃의 초기 온도를 사용). 잔사를 약 10℃로 냉각시키고, 탈이온수 35.0 kg을 첨가한 다음에, 12N HCl 16.4 kg을 첨가하면서, 포트 온도를 약 10℃로 유지하여, 최종 pH 1을 만들었다. 탈이온수 26.0 kg을 더 첨가하고, 생성된 혼합물을 약 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 75:25 메탄올: 물 (메탄올 16.9 L, 물 5.6 L) 혼합물로 세척하였다. 수집된 고체를 45℃에서 12시간 동안 진공 하에 (Hg 28) 건조시켜, 건조 손실이 0.5% 이하로 되도록 하여, 표제 화합물 9.6 kg (83% 수율)을 얻었다.
[444] 실시예 2. I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 고체 형태의 제조
[445] 250 L 들이 반응기 중의 실시예 1로부터 제조된 메탄올 40.2 kg 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 2.1 kg 및 물 4.2 kg의 슬러리를 모든 고체가 용해될 때까지 교반하며 환류될 때까지 가열하였다. 이 반응기를 55 내지 60℃로 냉각시켰고, 내용물을 25 마이크론 필터를 통하여 리시빙 드럼으로 펌핑하였다. 반응기에 메탄올 2.4 kg을 전달하고 이를 55 내지 60℃로 가열하였다. 메탄올 린스를 이전과 같이 리시빙 드럼에 전달한다. 리시빙 드럼의 내용물을 진공 증류에 맞춘 반응기에 다시 전달한다. 반응기 내용물을 교반하고, 환류될 때까지 가열하는 한편, 증류물의 부피가 증류 전 반응기에 첨가되었던 메탄올을 부피의 1.1 내지 1.5배와 동일해질 때까지 진공 하에서 ≤45℃의 포트 온도를 유지하였다. 탈이온수를 증류 동안에 첨가하여 교반하기 위한 필요 부피를 유지하였다 (물 20 내지 60 kg을 사용할 수 있다). 20 내지 25 리터의 반응기 중의 최종 용액 부피가 얻어졌다. 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 최소한 1시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 반응기 슬러리를 로즈문드 필터 건조기로 여과시켰다. 반응기를 10 kg 탈이온수로 세정한다. 물 린스를 사용하여 여과된 생성물을 세정한다. 필터 케익을 진공 하에 50℃에서 최소 12시간 동안 건조시키고, 이 때 시료를 건조시 손실에 대하여 시험한다. 건조시 손실이 ≤0.5%일 때 건조를 중단하여, 표제 물질 1.9 kg을 얻었다.
[446] 이 방법으로부터 얻은 결정형 화합물 1 (I형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (화합물 1)은 도 1의 저해상도 XRPD 패턴 (패턴 A)로 나타낸다. XRPD 패턴 A에 대한 피크 리스트는 표 1a에 나타낸다.
표 1A: I형 결정형의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트
저해상도 패턴 A
Figure 112010070651453-pct00002
[447] 실시예 3. I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 미분화
[448] 실시예 2로부터의 결정형 물질을 콤프레서 출력이 약 120 psi이고, 푸셔 노즐 및 그라인딩 노즐에서의 공기압이 약 110 psi이며, 바이브레이터 공급이~5-10 g/min인 유체 에너지 에어 콤프레서에 의하여, Jet-O-Mizer Model 0101의 그라인딩 챔버로 바이브레이터 공급기에 의하여 공급된다. 표 2 (미분화 이전 결과)에 제시된 입자 크기 분포 (부피 중량 평균)을 갖는 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (화합물 1)을 이러한 방식으로 미분화하여, 표 2 (미분화 이후 결과)에 제시된 입자 크기 분포 (부피 중량 평균)를 갖는 결정형 화합물 1을 얻는다.
표 2: 미분화된 I형 결정형 화합물 1에 대한 입자 크기 분포
Figure 112010070651453-pct00003
[449] 이 방법으로 얻은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 도 2의 저해상도 XRPD 패턴으로 나타낸다. 도 2의 XRPD 패턴은 본질적으로 도 1의 XRPD 패턴 (패턴 A)과 동일하다. 도 2의 X선 분말 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트는 표 1B에 나타나 있다.
표 1B. 미분화된 I형 결정의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트
고해상도 패턴 A
Figure 112010070651453-pct00004
[450] 10℃/분 온도 램프를 사용하여 얻은 I형에 대한 DSC 및 TGA 온도 변화도를 도 4에 도시한다. DSC 온도 변화도는 약 266℃에서 예리한 주요 흡열을 나타내고, 그 외에는 별다른 특징이 없다. TGA 온도 변화도는 약 30 내지 약 200℃에서 약 0.5% 중량 손실을 나타내고, 200 내지 250℃에서 약 1.2%의 추가의 중량 손실을 나타내며, 그 이후 시작되는 상당한 중량 손실을 나타낸다. TG-IR 분석 결과, 아세틸렌의 손실은 상당한 중량 손실과 관련되어 있는 것으로 나타났다. 개방 모세관에서 용융점을 측정한 결과, 약 256℃에서 겉보기 용융점을 나타낸다. DSC에서 더 느린 스캔 속도를 사용하면 (예를 들어, 2℃/분), 더욱 낮은 온도에서 여러 개의 흡열을 제공한다. DSC와 개방 모세관법 사이의 이러한 차이점은 사용된 조건 및 기술에 따라 발생하는 분해물의 다양한 양에 때문일 수 있다.
[451] 도 5에 도시된 I형의 라만 스펙트럼에서 라만 흡수에 대한 피크 리스트는 표 3에 나타낸다.
표 3: I형의 라만 스펙트럼에 대한 흡수에 대한 피크 리스트
Figure 112010070651453-pct00005
[452] 실시예 4. I형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 고체 형태의 다른 제조 방법
[453] THF 372 ml 및 메탄올 56 ml 중의, 실시예 2로부터 제조된 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 33.37 g의 현탁액을 환류될 때까지 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트로 여과시킨 후, 여액의 부피를 감압 하에 50%로 줄이고, 주변 온도에서 0.5시간 교반하였다. 모아진 고체를 50℃에서 2d 동안 감압 하에 건조시켜, 표제 물질 17.72 g을 얻었다.
[454] 이 방법으로부터 얻은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (화합물 1)의 순도는 ≥99%이고, 이는 도 3의 저해상도 XRPD 패턴으로 나타나며, 이는 도 1 또는 도 2의 XPRD 패턴과 실질적으로 동일한 것이다. 도 3의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트는 표 4에 나타낸다.
표 4: 다른 제조법으로부터 얻은 결정형 화합물 1의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트-저해상도
Figure 112010070651453-pct00006
[455] XRPD 패턴 A와 실질적으로 또는 본질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 결정형 화합물 1을 제조하기 위한 다른 방법은 표 5에 나타나 있다. 태블릿, 블레이트, 플레이트 또는 니들 형태를 가진 XRPD 패턴 A를 나타내는 결정형 물질은 I형 태블릿, I형 블레이드, I형 플레이트 또는 I형 니들이라고 각각 부른다. 실시예 3으로부터 제조된 결정형 물질은 태블릿 형태를 가진다. 도 6은 I형 태블릿 및 I형 니들을 광학 현미경으로 관찰한 것을 나타낸 것이다. I형 태블릿은 제조 동안에 순조로운 유동 특징 (즉, 취급 용이성)이라는 장점을 가질 것으로 예상된다. I형 니들은 더 높은 표면 대 부피비를 가지는 입자와 관련된 장점을 가질 것으로 예상된다.
표 5. XRPD 패턴 A를 가지는 결정형 화합물 1의 다양한 제조 방법 및 이들의 형태학
Figure 112010070651453-pct00007
[456] 실시예 5. 결정형-무정형 혼합물 형태의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조
[457] 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 (263 mL 중 7.0 g)의 에탄올 용액을 분무 건조기 [Yamato spray dryer Model Pulvis GB22]와 펌프 [FMI lab pump]로 다음 조건을 사용하여 분무 건조시킨다: 주변 온도의 아토마이저, 유입 온도 57℃, 건조 온도 57℃, 건조 공기 유입 속도 0.20 m2/min 및 펌프 세팅 0.5. 이렇게 얻어진 입자를 40℃에서 2~3시간 동안 진공 하에 건조시켜, 표제 물질 4.89 g을 얻는다. 이 방식으로 제조된 화합물 1의 고체 형태는 약 5 내지 10% 무정형 화합물 1을 가지는 I형 결정이 대부분이다.
[458] 실시예 6. II형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 고체 형태의 제조
[459] 미분화된 I형 결정 등의 실질적으로 순수한 화합물 1, 좋기로는 순도가 99%, 또는 그 이상인 화합물 1을 에틸 아세테이트 중에서 주변 온도에서 9일 동안 슬러리화하였다. 여액을 수집하고, 이를 0.2 마이크론 필터로 더 여과시키고, 주변 온도 및 압력에서 결정이 생길때까지 증발되도록 둔다. 또는, 메틸 에틸 케톤을 슬러리화 용매로서 사용하였다.
[460] 이 방법으로 얻어진 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 도 7의 저해상도 XRPD 패턴 (패턴 C)으로 나타낸다. 도 7의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트는 표 6에 나타낸다.
표 6. XRPD 패턴 C에 대한 피크 리스트-저해상도
Figure 112010070651453-pct00008
[461] 패턴 C는 낮은 각도 2θ 피크가 2.5, 5.0 및 7.6에 존재한다는 것을 제외하고, 패턴 A와 유사하다.
[462] 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 이러한 결정형 물질에 대한 DSC 및 TGA 온도 변화도는 도 8에 나타낸다. DSC 온도 변화도는 약 207℃에서 폭넓은 약한 발열 중심을, 약 259℃에서 주요한 예리한 흡열 (약 246℃에서 시작)을 나타낸다. TGA 온도 변화도는 약 30 내지 약 200℃에서 약 1.3% 중량 손실을 나타내고, 200 내지 250℃에서 약 2.3%의 추가의 중량 손실을 나타내며, 이 이후 상당한 중량 손실이 시작된다. TG-IR 분석 결과는, 아세틸렌의 손실이 이 상당한 중량 손실과 관련있음을 나타낸다.
[463] 실시예 7. I형 유닛 셀 매개 변수의 컴퓨터 측정
[464] 도 1B의 고해상도 XRPD 패턴을 DASHTM version 3.1을 사용하여 인덱싱하였다. 인덱싱 해를 평가하고 CHECKCELLTM version 11/01/04으로 도해하였다. 도 9는 실험에서 유래한 패턴 A와 I형의 인덱싱된 패턴을 비교하고 있다. 허용된 피크 위치 (실선)과, 관찰된 피크 간의 일치는 유닛 셀 크기가 일치함을 나타낸다. 그 외에 허용된 피크의 구조적인 간섭으로 인한 시스템적 부재 (점선)는 할당된 소광 기호가 관찰된 패턴과 일치함을 나타낸다. I형에 대한 공간군 [P212121 (#19)]은 할당된 소광 기호와 일치하고, 유닛 셀 파라미터와 이들로부터 유래한 양은 표 8에 수록하였다. 연속적인 인덱싱 결과, 이러한 결정형 물질이 단일 결정상으로 주로 이루어진다는 것을 나타낸다.
[465] 상기 인덱싱 해는 실시예 6으로부터 얻은 고체 형태에 대하여 관찰된 낮은 각도 2θ에 대하여는 산입하지 않은 것이다. 이들 반사값은 짧은 축의 21 스크류를 적당한 2배 회전축으로 줄이고, 이 축을 세배함으로써 (즉, 근접한 결정학 균등 유닛 셀이 비등방성으로 된다), I형에 대한 유닛 셀의 대칭을 줄인 것가 일치한다. 이들 대칭 조작 후 얻어진 대칭군 ((P21212, #18) 및 유닛 셀 파라미터는 표 8에 나타낸다. 도 10은 II형의 인덱싱된 패턴과 실험에서 유래한 패턴 C를 비교하고 있다.
표 8: 인덱싱 해 및 유래된 양
Figure 112010070651453-pct00009
[466] 실시예 8. III형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 고체 형태의 제조
[467] 실질적으로 순수한 화합물 1의 에탄올 용액을 주변 온도에서 이 용액에 물을 첨가하며 크래쉬 침전시킴으로써 1:8 EtOH:물 용매비를 제공하도록 하여 III형 결정을 제조하였다.
[468] 이 방법으로부터 얻은 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 도 11의 저해상도 XRPD 패턴 (패턴 B)로 나타낸다. 도 11의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트는 표 9에 나타낸다.
표 9. XRPD 패턴에 대한 피크 리스트-저해상도
Figure 112010070651453-pct00010
[469] 10℃/분 온도 램프를 사용하여 얻은 이 결정형 물질에 대한 DSC 및 TGA 온도 변화도는 도 12에 나타낸다. DSC 온도 변화도는, 약 266℃ (약 258℃에서 시작)에서 주요한 예리한 흡열과, 약 1.7℃에서 추가의 흡열 (약 -4.16℃에서 시작)을 나타내고, 약 105℃에서 넓은 흡열 중심을 나타낸다. 더 낮은 두 개의 DSC 흡열과 관련된 것은 약 20 내지 약 110℃에서 TGA에서의 약 9.6% 중량 손실이다. TG-IR 분석 결과는, 이러한 중량 손실과 물의 손실이 관련되어 있음을 나타낸다. 이들 결과는 2수화물인 슈도폴리모르프와 일치한다.
[470] 이 결정형 물질의 도 13의 라만 스펙트럼에서의 라만 흡수에 대한 피크 리스트는 표 10에 나타낸다.
표 10. III형 결정형을 포함하는 고체 형태에 대한 라만 흡수에 대한 피크 리스트
Figure 112010070651453-pct00011
[471] 실시예 9. IV형 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 포함하는 고체 형태의 제조
[472] 실질적으로 순수한 화합물 1 약 24 mg을 1:1 클로로포름:메탄올 약 1 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 0.2 마이크론 필터로 여과함으로써, IV형 결정형을 제조하였다. 이 용액을 주변 온도 및 압력 하에 고체가 생길 때까지 증발되도록 두었다.
[473] 이 방법으로부터 생성된 결정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 도 14의 저해상도 XRPD 패턴으로 나타낸다. 도 14의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트는 표 11에 나타낸다.
표 11. IV형의 XRPD 패턴에 대한 피크 리스트
Figure 112010070651453-pct00012
[474] 10℃/분 온도 램프를 사용하여 얻은 이 결정형 물질에 대한 DSC 및 TGA 온도 변화도는 도 15에 나타낸다. DSC 온도 변화도는, 약 266℃ (약 257℃에서 시작)에서 주요한 예리한 흡열과, 약 79℃에서 추가의 흡열 (약 75℃에서 시작) 또는 88℃에서의 추가의 흡열 (약 84℃에서 시작)을 나타내고, 약 98℃에서 중첩되는 넓은 흡열 중심을 나타낸다. 더 낮은 두 개의 DSC 흡열과 관련된 것은 약 20 내지 약 110℃에서 TGA에서의 약 9.7% 중량 손실이다. 이들 결과는, 화합물 1 및 메탄올을 포함하는 슈도폴리모르프와 일치한다.
[475] 이 결정형 물질의 도 16의 라만 스펙트럼에서의 라만 흡수에 대한 피크 리스트는 표 12에 나타낸다.
표 12: IV형 결정형을 포함하는 고체 형태에 대한 라만 흡수에 대한 피크 리스트
Figure 112010070651453-pct00013
[476] 실시예 10. 무정형 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조
[477] 무정형 화합물 1은, 45℃에서 t-부탄올 11 ml 중의 화합물 1 150 mg의 혼합물을 가열한 다음에, 이 용액을 여과하여 잔여 고체를 제거하는 것에 의하여 제조하였다. 이어서, 이 용액을 동결 건조하여, 표제 물질을 얻었다. XRPD 분석 결과, 도 17에서 제시된 바와 같이 뚜렷한 피크는 없고, 약 16 2θ°에서 넓은 밴드 중심이 있는데, 이는 무정형 물질과 일치하는 것이다.
[478] 도 18에서 1℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 변조 DSC 온도 변화도는, 트레이스의 변곡점에서 측정하였을 때 44℃의 유리 전이 온도 (Tg)를 제공하는 역전 열류적 (逆轉熱流跡; reversing heat flow trace)(미들 DSC 트레이스)을 나타내고 있다. 이 도면에서 상단의 DSC 트레이스는 비가역적 열 유동을 나타내고, 하단의 DSC 트레이스는 전체적인 열 유동을 나타낸다. 10℃/분의 온도 램프를 사용한, 도 18에서의 TGA는 약 30 내지 약 110℃에서 약 11.5%의 중량 손실을 나타내고, 약 110 내지 약 200℃ 사이에서 약 5%의 추가의 중량 손실을 나타내고 있고, 그 이후 상당한 중량 손실을 나타내고 있다. 40℃에서 무정형 화합물 1의 시료의 간단한 열 응축 결과, I형을 함유하는 결정형 물질을 생성시켰다.
[479] 무정형 화합물의 도 19의 라만 스펙트럼에서 라만 흡수에 대한 피크 리스트는 표 13에 나타낸다.
표 13. 무정형 화합물 1에 대한 라만 흡수에 대한 피크 리스트
Figure 112010070651453-pct00014
[480] 실시예 11. 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 고체 형태로부터 제조되거나 이를 포함하는 제형물
[481] 아래에는 경구 투여에 적합한 고체 형태 (예컨대, I형)의 화합물 1을 함유하는 제형물의 조제에 사용되는 예시적인 성분 목록을 나타낸다.
표 14: 고체 형태 화합물 1을 25mg 함유하는 제형물
Figure 112010070651453-pct00015
표 15: 고체 형태 화합물 1을 5 mg 함유하는 제형물
Figure 112010070651453-pct00016
[482] 아래에는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체 형태 (예컨대, I형)의 화합물 1을 함유하는 현탁 제형물의 조제에 사용되는 예시적인 성분 목록을 나타낸다.
표 16: 고체 형태 화합물 1을 함유하는 현탁 제형물
Figure 112010070651453-pct00017
[483] 최대 100 mg/ml까지의 현탁 제형물을 표 16의 제형물을 사용하여 제조하였다. 전술한 제형물과 아래의 실시예에서, 화합물 1의 고체 형태 (예컨대, 무정형 또는 I형 결정)는 좋기로는 부형제와 배합하기 전에 약 3 내지 약 100 마이크론의 평균 부피 중량 입자 크기 (Dv, 50)로 미분화된다. 한 가지 실시 상태에 있어서, I형 결정형을 미분화하여, 입자 크기가 (Dv, 90) ≤10 ㎛ (모든 입자 크기의 90% (부피 중량)를 함유하는 입자 크기)인 입자를 생성한다. 적당한 입자 크기의 선택은 고체 형태 화합물 1의 개선된 용해 속도에 기인한 소정의 제형물에 화합물 1의 고체 형태에 대한 개선된 생물학적 활용 가능성과, 입자 크기 감소로 인한 제형물의 제조 비용 증가 간의 균형을 모두 감안해야 한다. 예컨대, 약 3 마이크론 이하의 평균 부피 중량 입자 크기 또는 평균 직경을 갖는 입경이 보통 유체층 미분화에 요구된다 [가령, 참조: Julia Z. H, et al. "Fluid bed granulation of a poorly water soluble, low density, micronized drug: comparison with high shear granulation" Int. J. Pharm. Vol. 237, No.1-2, pp. 1-14 (2002)]. 이는 보통 더 큰 입자 크기로 제트 밀링하는 것보다 더 비용이 많이 들고, 규모를 키우기에는 더 어려운 과정이다.
[484] 소듐 라우릴 술페이트 등의 표면 활성제와 함께 5 mg 미만 (예컨대, 1 mg)의 미분화된 화합물 1을 예비 혼합하는 것의 투여량 강도는 보통 제형물 내에서 화합물 1의 균일한 분포를 얻기 위하여 남아 있는 부형제와 함께 배합하기 전에 수행된다.

Claims (27)

  1. 다음의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올:
    (i) °2θ로 표현시 10.38±0.1, 16.20±0.1 및 17.75±0.1에 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴 및 °2θ로 표현시 12.66±0.1, 15.10±0.1, 16.73±0.1 및 28.92±0.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 I형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올,
    (ii) °2θ로 표현시 2.49±0.1, 5.04±0.1 및 16.20±0.1에 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴 및 °2θ로 표현시 7.46±0.1, 10.44±0.1, 17.73±0.1 및28.92±0.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 II형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올,
    (iii) °2θ로 표현시 15.25±0.1, 15.64±0.1 및 16.60±0.1에 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴 및 °2θ로 표현시 8.35±0.1, 12.31±0.1 및 27.82±0.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 III형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올, 및
    (iv) °2θ로 표현시 15.24±0.1, 15.66±0.1 및 16.62±0.1에 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴 및 °2θ로 표현시 8.34±0.1, 10.50±0.1, 12.30±0.1, 16.23±0.1 및 27.78±0.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 피크 위치가 있는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 IV형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  2. 제1항에 있어서, 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 40 중량% 미만으로 함유하는 것인 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  3. 제2항에 있어서, 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 결정 형태는 무수물인 것인 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서, 상기 무수물은 2106 및 1674 cm-1의 피크 위치에 흡수가 있고, 2887, 1467, 1437, 712, 683, 247 및 226 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크 위치에 1개, 2개 또는 3개의 흡수가 있는 라만 분광 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는 I형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이고,
    상기 피크 위치는 ±1 cm-1의 범위 내에서 변화할 수 있는 것인 무수 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  6. 제5항에 있어서, 상기 I형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 266℃에서 예리한 흡열이 있는 시차 주사 열량법 온도 변화도를 추가의 특징으로 하는 것인 무수 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  7. 삭제
  8. 제3항에 있어서, 상기 무수물은 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 259℃에서 예리한 흡열이 있는 시차 주사 열량법 온도 변화도를 추가의 특징으로 하는 II형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 무수 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  9. 제2항에 있어서, 상기 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 결정 형태는 용매화물인 것인 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  10. 삭제
  11. 제9항에 있어서, 상기 용매화물은 2108 및 1666 cm-1의 피크 위치에 흡수가 있으며, 2950, 2933, 1469, 1437, 711, 681, 251 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크 위치에 1개, 2개 또는 3개의 흡수가 있는 라만 분광 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는 III형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이고,
    상기 피크 위치는 ±1 cm-1의 범위 내에서 변화할 수 있는 것인 결정형 용매화물 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  12. 제11항에 있어서, 상기 III형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 105 내지 108℃ 사이에 넓은 흡열 중심이 있는 시차 주사 열량법 온도 변화도, 및 10 ℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 20 내지 100℃에서 8 내지 9.6 wt% 범위의 중량 손실이 있는 열중량 분석 온도 변화도를 추가의 특징으로 하는 것인 결정형 용매화물 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  13. 삭제
  14. 제9항에 있어서, 상기 용매화물은 2107 및 1666 cm-1의 피크 위치에 흡수가 있으며, 2950, 2933, 1469, 1437, 711, 681, 467 및 224 cm-1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 피크 위치에 1개, 2개 또는 3개의 흡수가 있는 라만 분광 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는 IV형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올이고,
    상기 피크 위치는 ±1 cm-1의 범위 내에서 변화할 수 있는 것인 결정형 용매화물 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  15. 제14항에 있어서, 상기 IV형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 105 내지 108℃ 사이에 넓은 흡열 중심이 있는 시차 주사 열량법 온도 변화도, 및 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은 20 내지 100℃에서 9 내지 9.7 % 범위의 중량 손실이 있는 열중량 분석 온도 변화도를 추가의 특징으로 하는 것인 결정형 용매화물 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  16. (i) 16°2θ에서 넓은 밴드 중심이 있는 X선 분말 회절 패턴 및 (ii) 1℃/분의 온도 램프를 사용하여 역전 열류적 (逆轉熱流跡; reversing heat flow trace)의 변곡점으로부터 얻은 Tg가 44℃인 변조(變調) 시차 열분석 온도 변화도를 특징으로 하는 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  17. 제16항에 있어서, 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 40 중량% 미만으로 함유하는 것인 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  18. 제16항에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 2105 및 1673의 피크 위치에 흡수가 있으며, 2972, 2937, 1439, 749, 684, 484, 470 및 226으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 피크 위치에 흡수가 있는 라만 스펙트럼을 추가의 특징으로 하는 것이고, 상기 피크 위치는 ±1 cm-1의 범위 내에서 변화할 수 있는 것인 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 10℃/분의 온도 램프를 사용하여 얻은, 30 내지 110℃로 가열시의 11%의 중량 손실과, 200℃까지 더 가열시 5%의 추가의 중량 손실이 있는 열중량 분석 온도 변화도를 추가의 특징으로 하는 것인 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올.
  20. 메탄올-물, 메탄올-테트라하이드로퓨란 또는 아세톤 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액의 부피를 줄이는 단계, 또는 물을 첨가함과 동시에 증발시켜 메탄올-물 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 용액으로부터 메탄올을 제거하는 단계 (상기 용액의 초기 부피는 유지된다), 또는 에탄올 중의 17α-에티닐-안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 용액으로부터 에탄올을 증발시켜 제거하는 단계
    를 포함하는 제1항에 기재된 I형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 제조 방법.
  21. 제1항에 따른 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올의 유효량을 포함하는 염증성 질환 또는 대사성 질환 치료용 조성물로서,
    상기 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올은 무정형의 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올 및 그와 상이한 결정형의 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 40 중량% 미만으로 함유하는 I형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올인 것인 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 대사성 질환은 2형 당뇨병, 고혈당증, 비만 또는 고콜레스테롤혈증인 것인 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 염증성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 또는 허혈증, 출혈 또는 외상 관련 염증인 것인 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 염증성 질환은 자가 면역질환인 것인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 자가 면역질환은 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 또는 염증성 장질환인 것인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염인 것인 조성물.
  27. 염증성 질환 또는 대사성 질환 치료용 약제 제조에 사용하기 위한, 무정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올을 40 중량% 미만으로 함유하는 제2항에 따른 결정형 17α-에티닐안드로스트-5-엔-3β,7β,17β-트리올과 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
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