MXPA04010408A

MXPA04010408A - Combinacion farmaceutica para el tratamiento de hiperplasia prostatica benigna o para la prevencion a largo plazo de la retencion urinaria aguda.

Info

Publication number: MXPA04010408A
Application number: MXPA04010408A
Authority: MX
Inventors: Mehlburger Ludwig
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-04-24
Filing date: 2003-04-17
Publication date: 2005-02-17
Also published as: RS92304A; EP1743656A2; ES2287474T3; HRP20040994A2; BR0309435A; EA200401340A1; CN1646135A; NZ536514A; PL371430A1; DE60313603D1; EP1501517A1; ATE361075T1; CA2479992A1; IL163976A0; EP1501517B1; WO2003090753A1; US20070197666A1; CY1107674T1; WO2003090753A8; US20030225118A1

Abstract

La presente invencion se relaciona una nueva combinacion farmaceutica para el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna (BPH) o para la prevencion a largo plazo de la retencion urinaria aguda (AUR).

Description

COMBINACIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DÉ HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA O PARA LA PREVENCIÓN A LARGO PLAZO DE LA RETENCIÓN URINARIA AGUDA Campo de la invención La presente invención se relaciona a una combinación farmacéutica adecuada para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna o para la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda.

Antecedentes de la invención La BPH, un crecimiento no canceroso de la próstata, es una enfermedad bien conocida en los hombres, que generalmente requiere atención médica a partir de la edad de los 50 años hacia adelante. Aproximadamente el 50% de todos los hombres de más de 50 años y 95% de todos los hombres de más de 70 años son afectados por ella. Generalmente, la BPH es una condición progresiva que en casos graves puede poner en peligro la función renal y requerir una intervención quirúrgica. El número de pacientes no tratados abarca a más de 37 millones en todo el mundo. Generalmente se considera que los síntomas de flujo y vaciado reducido (obstruido) de la BPH son causados para ser dos factores principales, la glándula prostática aumentada (el componente estático) , y el tono del músculo suave del estroma y la uretra (componente dinámico) . Los síntomas de almacenamiento (irritantes) han sido asociados con una disfunción de la vejiga secundaria para la obstrucción del flujo de salida. El crecimiento y el tono de la próstata comprenden o abarca la uretra, provocando los síntomas de bloqueo uretral y conduciendo posiblemente a la retención urinaria. La próstata consiste en conductos glandulares epiteliales dentro del estroma fibromuscular . El crecimiento hiperplástico de la próstata comienza a la edad aproximada de 30 años en las partes de la glándula localizadas periuretralmente, la así llamada zona de transición. Aparte de los efectos de la edad, las hormonas androgénicas constituyen un estímulo crucial para el crecimiento en la regulación pos-pubertal del volumen de la glándula. En la próstata normal, la enzima 5a-reductasa de las células epiteliales convierte la hormona androgénica testosterona (T) en dihidrotestosterona (DHT) . La DHT, un metabolito androgénico activo de la próstata, une a receptores citoplasmáticos y es transportada al interior del núcleo celular, en donde inicia ARN y síntesis de proteínas y replicación celular. Se supone que la BPH se produce en respuesta a los efectos de la DHT con la edad sobre la próstata y a los cambios en el estroma y las células epiteliales (Steers, Zorn, Dis. Mon. , 41 (7): 437-497 (1995)). Los cambios dependientes de la edad en las concentraciones de suero del circuito regulador hormonal como un conjunto (LH, FSH, SHGB, T y DHT) y de otras hormonas que pueden afectar este circuito regulador (estrógenos, prolactina, derivados de la testosterona) , han sido investigados como posibles causas. Sin embargo, no existe correlación entre los cambios hormonales dependientes de la edad en el suero y las concentraciones intraprostáticas de hormonas. De este modo, está claro que la próstata por sí misma es la responsable de la regulación del entorno hormonal . Los puntos de ataque posibles para controlar el entorno hormonal intraprostático son la 5 -reductasa (es decir, el metabolismo andrógeno) , la expresión receptora de hormona en el epitelio y estroma, estrógenos y otras hormonas, y especialmente su isoforma tipo 2. Además, numerosos factores de crecimiento peptidal tienen un efecto paracrino o autocrino sobre el metabolismo local en los diversos compartimentos de la glándula, por medio de lo cual se puede desplazar el equilibrio de la cinética celular entre la proliferación y la muerte celular programada. Los síntomas clínicos de la BPH comprenden tanto a síntomas de bloqueo (vaciado, obstrucción) (por ejemplo, dudas a la hora de comenzar a orinar, flujo débil o interrumpido, retención urinaria pos-vaciado, retención urinaria aguda (AUR) , corte del flujo de orina) que resultan directamente de la constricción del cuello de la vejiga y de la uretra prostática debido a la próstata hiperplástica; y también a síntomas de almacenamiento (irritantes) de un tracto urinario inferior irritado (por ejemplo, frecuencia urinaria aumentada, nicturia, disuria, urgencia, incontinencia urinaria, uresiestesis) . Sin tratar, lá BPH puede conducir a serias complicaciones del tracto urinario y de los ríñones, tales como, por ejemplo, la retención urinaria aguda y la hidronefrosis (uronefrosis) . El clorhidrato de tamsulosina es un bloqueador de receptor ce , un antagonista selectivo de adrenoceptor o¡i, y se usa como monosustancia para tratar los síntomas funcionales de la hiperplasia prostática (BPH) o los síntomas de tracto urinario inferior (LUTS) , asociados a la hiperplasia prostática (BPH) . La tamsulosina mejora tanto los síntomas de almacenamiento como los de vaciado en pacientes de BPH mediando en el componente dinámico de los LUTS . El inicio de la acción es rápido y mantenido en el tratamiento a largo plazo independientemente del tamaño de la próstata. La necesidad de cirugía de BPH y de caracterización (principalmente debido a la AUR) se retrasa significativamente. La síntesis de tamsulosina y de sus sales de adición ácidas fue descrita en primer lugar en la Patente Europea No. 34432, la cual se hace referencia en la presente. Por ejemplo, se describe una formulación adecuada de liberación sostenida en la Patente Norteamericana No 4,772,475, a la cual también se hace referencia. Los inhibidores de 5oí-reductasa, y especialmente los inhibidores de la isoforma de tipo 2 de la enzima, también son utilizados para tratar BPH. Los inhibidores de 5a-reductasa pueden reducir las próstatas agrandadas benignamente (el componente estático de la BPH) y por consiguiente reducen los síntomas de almacenamiento y de vaciado en una determinada extensión. El inicio de la acción es retardado pero a largo plazo el riesgo de retención urinaria aguda y la necesidad de cirugía de BPH pueden ser reducidos. Ejemplos de tales inhibidores son los compuestos descritos en la Patente Norteamericana No. 4,760,071, EP 285382, EP 285383 y WO 95/7927, y más específicamente los compuestos denominados finasterida (descrito por ejemplo en la EP 155096 y en la Patente Norteamericana No. 4,760,071) y dutasterida (descrita por ejemplo en la WO 95/7927) . Otros compuestos adicionales que presentan actividad de inhibición de 5a-reductasa de tipo 2 pueden ser determinados utilizando el ensayo descrito en el Ejemplo 3 de la WO 95/10284. Estos compuestos, así como sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isoformas activas ópticamente, son todos incorporados en la presente por referencia.

Sumario de la invención La presente invención se relaciona a una combinación farmacéutica que contiene tamsulosina y un inhibidor de 5a-reductasa de testosterona . La combinación de acuerdo con la invención es adecuada para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Descripción Detallada de la Invención Sorprendentemente, la combinación de acuerdo con la invención de tamsulosina, o de una sal de adición ácida de la misma, particularmente de clorhidrato de tamsulosina, y de un inhibidor de 5a-reductasa, particularmente un inhibidor de la isoforma de tipo 2 de esta enzima, es adecuada para la terapia en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y ofrecerá beneficios adicionales en comparación con cada monoterapia . En una modalidad preferida de acuerdo con la presente invención, la combinación es bien una combinación de tamsulosina y finasterida o bien una combinación de tamsulosina y dutasterida, y esta combinación es especialmente adecuada para la terapia a largo plazo en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. En otra modalidad preferida, la combinación de acuerdo con la invención contiene ambas sustancias activas en una formulación que contiene entre 0.1 y 0.8 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 8 mg del inhibidor de 5a-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente.

En otra modalidad preferida, la combinación de acuerdo con la presente invención es una combinación farmacéutica sólida que contiene de 0.1 a 0.8 mg de clorhidrato de tamsulosina y 0.3 a 8 mg del inhibidor de 5a-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente . En otra modalidad preferida, la combinación de acuerdo con la invención contiene ambas sustancias activas en una formulación que contiene entre 0.2 y 0.6 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 8 mg del inhibidor de 5a-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente . En otra modalidad preferida, la combinación de acuerdo con la presente invención es una combinación farmacéutica que contiene 0.2 y 0.6 mg de clorhidrato de tamsulosina y de 0.3 a 0.5 mg del inhibidor de 5 -reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente y pueden estar en una forma de dosis sólida. En otra modalidad preferida, la combinación de acuerdo con la presente invención es una combinación farmacéutica que contiene entre 0.2 y 0.6 mg de clorhidrato de tamsulosina y de 0.3 a 8 mg del inhibidor de 5a-reductasa de tipo 2. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente y pueden estar en una forma de dosis sólida. Los siguientes ejemplos de formulaciones también pretenden ilustrar la invención. Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.8 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de finasterida. Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.6 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de finasterida. Una combinación farmacéutica que contiene de 0.2 a 0.4 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de finasterida . Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.8 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 0.5 mg de finasterida. Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.6 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 0.5 mg de finasterida. Una combinación farmacéutica que contiene de 0.2 y 0.4 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 0.5 mg de finasterida. Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.8 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de dutasterida. Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.6 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de dutasterida. Una combinación farmacéutica que contiene de 0.2 y 0.4 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 1 y 8 mg de dutasterida . Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.8mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 0.5 mg de dutasterida. Una formulación que contiene entre 0.1 y 0.6 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 0.5 mg de dutasterida. Una combinación farmacéutica que contiene de 0.2 y 0.4 mg de clorhidrato de tamsulosina y entre 0.3 y 0.5 mg de dutasterida. Estos ejemplos de formulaciones pueden estar en la forma de una forma de dosis farmacéutica sólida y pueden ser administradas oralmente. Las preparaciones convencionales adecuadas incluyen, por ejemplo, portadores y/o diluyentes convencionales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol , agua/sorbitol , agua/polietilenglicol , propilenglicol , alcohol de cetilestearilo, carboximetilcelulosa o sustancias grasas, tales como, la grasa dura o mezclas adecuadas de las mismas, incorporadas en preparaciones galénicas convencionales, tales como, tabletas simples o recubiertas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. Las sustancias activas pueden ser administradas oralmente en una amplia variedad de diferentes formas de dosis: por ejemplo, pueden ser formuladas junto con varios portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de pastillas, cápsulas, tabletas, rombos, caramelos duros, polvos, suspensiones acuosas, elixires, jarabes y similares. Los portadores de este tipo comprenden, por ejemplo, rellenos o diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las formulaciones orales de este tipo pueden estar adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas con diversos agentes usados habitualmente para este propósito. Generalmente, las sustancias activas están presentes en formas de dosis oral de este tipo en concentraciones que oscilan entre aproximadamente 0.5% en peso y aproximadamente 90% en peso, referido al total de la composición, en cantidades suficientes para producir las unidades de dosis deseadas. Otras formas de dosis para las sustancias activas incluyen formulaciones para la liberación controlada y dispositivos que son bien conocidos por los especialistas de la técnica. Preferiblemente, las dos sustancias activas son presentadas en una formulación de liberación retardada. Dentro del significado de la presente invención, las dos sustancias activas pueden estar presentes tanto en la misma formulación como en dos formulaciones separadas. En el último caso, las formulaciones que contienen las sustancias pueden ser administradas simultánea o secuencialmente . De acuerdo con la invención, la expresión terapia a largo plazo denota una aplicación médica de la combinación de dos sustancias activas en una o más formulaciones durante al menos 3 meses o más . La combinación de acuerdo con la invención parece ser especialmente adecuada para el tratamiento de pacientes con una próstata especialmente agrandada y que sufren los síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) y/o que tienen un perfil de riesgo aumentado, que ha de definirse, para la progresión de la enfermedad, tal como, la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda (AUR) .

Claims

REIVINDICACIONES 1. Combinación farmacéutica que contiene la combinación de tamsulosina, o una sal de adición ácida de la misma, con un inhibidor de 5a-reductasa . 2. Combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de 5a-reductasa es un inhibidor de la isoforma de tipo 2 de la enzima 5a-reductasa . 3. Combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque contiene clorhidrato de tamsulosina. . Combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el inhibidor de 5o¡-reductasa es finasterida. 5. Combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque él inhibidor de 5oí-reductasa es dutasterida. 6. Combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna. 7. Combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento a largo plazo de la hiperplasia prostática benigna. 8. Combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 5 para la prevención a largo plazo de la retención urinaria aguda.