PT1501517E - Combinação farmacêutica para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata ou para a prevenção a longo prazo da retenção urinária aguda. - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DA HIPERPLASIA BENIGNA DA PRÓSTATA OU PARA A PREVENÇÃO A LONGO PRAZO DA RETENÇÃO URINÁRIA AGUDA"

Campo da invenção A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica adequada para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata ou para a prevenção a longo prazo da retenção urinária aguda.

Antecedentes da invenção A BPH, um aumento benigno, não-canceroso, da próstata, é uma queixa bem conhecida no homem que, geralmente, requer a atenção médica a partir dos 50 anos de idade. São afectados cerca de 50% de todos os homens com idade superior a 50 e 95% de todos os homens com idade superior a 70. A BPH é um estado geralmente progressivo que, em casos mais sérios, pode pôr em perigo a função renal e requerer intervenção cirúrgica. O número de doentes não-tratados ultrapassa os 37 milhões em todo o mundo. Os sintomas da BPH relacionados com o fluxo e a excreção reduzidos (obstrução) são geralmente considerados como tendo origem em dois factores principais, a glândula prostática aumentada (componente estático), e o tónus do músculo liso do estroma e da uretra (componente dinâmico). Os sintomas de retenção (irritação) têm estado associados à disfunção 1 secundária da bexiga de obstrução do fluxo. 0 crescimento e o tónus da próstata comprimem ou alongam a uretra, provocando sintomas de bloqueio da uretra e conduzindo, possivelmente, à retenção urinária. A próstata consiste em tubos glandulares epiteliais embebidos num estroma fibromuscular. 0 crescimento hiperplásico da próstata inicia-se por volta dos 30 anos de idade, nas partes da glândula localizadas na área periuretral, a chamada zona de transição. Para além dos efeitos do envelhecimento, as hormonas androgénicas constituem um estimulo crucial para o crescimento, na regulação pós-puberdade do volume da glândula. Na próstata normal, a enzima 5a-redutase, nas células epiteliais, converte a hormona androgénica testosterona (T) em di-hidrotestosterona (DHT). A DHT, um metabolito prostático androgénico activo, liga-se aos receptores citoplasmáticos e é transportada para o núcleo da célula onde inicia a sintese de ARN e proteínas e a replicação celular. Assume-se que a BPH ocorre em resposta aos efeitos da DHT sobre o envelhecimento da próstata e às alterações no estroma e nas células epiteliais (Steers, Zorn, Dis. Mon., 41 (7):437-497 (1995)).

As alterações, dependentes da idade, das concentrações no soro do circuito hormonal regulador como um todo (LH, FSH, SHGB, T e DHT) e de outras hormonas que podem afectar este circuito regulador (estrogénios, prolactina, derivados da testosterona) foram investigadas como uma possível causa. No entanto, não existe correlação entre as alterações hormonais no soro dependentes da idade e as concentrações de hormonas intraprostáticas. Portanto, é claro que a próstata, em si, é responsável pela regulação do meio hormonal. 2

Possíveis pontos de ataque para controlar o meio hormonal intraprostático são a 5a-redutase (i. e. o metabolismo dos androgénios), a expressão do receptor da hormona no epitélio e no estroma, estrogénios e outras hormonas e, especialmente, as suas isoformas do tipo 2. Adicionalmente, numerosos factores de crescimento peptídicos possuem um efeito parácrino ou autócrino sobre o metabolismo local nos vários compartimentos da glândula, através dos quais o equilíbrio cinético da célula pode ser deslocado entre a proliferação e a morte celular programada.

Os sintomas clínicos da BPH compreendem tanto sintomas de bloqueio (excreção, obstrução) (e. g. hesitação para iniciar a micção, um fluxo fraco ou interrompido, retenção urinária pós excreção, retenção urinária aguda (AUR), interrupção do fluxo urinário) que resultam directamente da constrição do colo da bexiga e da uretra prostática pela próstata hiperplásica, como também sintomas de retenção (irritação) de um tracto urinário inferior irritado (e. g. frequência urinária aumentada, nictúria, disúria, urgência, incontinência urinária, uresiesteses) . Quando não tratada, a BPH pode provocar complicações sérias no tracto urinário e nos rins, tais como e. g. retenção urinária aguda e hidronefrose (uronefrose).

0 cloridrato de tansulosina é um bloqueador dos receptores a, um antagonista αΐ-adrenoceptor selectivo, e é utilizado como uma substância única para o tratamento de sintomas funcionais da hiperplasia da próstata (BPH) ou de sintomas do tracto urinário inferior (LUTS) associados à hiperplasia da próstata (BPH). A tansulosina melhora os sintomas tanto de retenção como de excreção em doentes com BPH ao mediar a componente dinâmica dos LUTS. 0 início de actuação é rápido e mantém-se no tratamento a longo prazo, independentemente do tamanho da próstata. A 3 necessidade de cirurgia para a BPH e de cateterização (sobretudo devido à AUR) é significativamente retardada. A sintese da tansulosina e dos seus sais de adição de ácido foi descrita originalmente na Patente Europeia N° EP 34432, cuja referência aqui se incorpora.

Uma formulação adequada de libertação sustentada é divulgada, por exemplo, na Patente U.S. N° 4772475, à qual também se faz referência.

Os inibidores da 5a-redutase, em especial os inibidores da isoforma do tipo 2 da enzima, também são utilizados para tratar a BPH. Os inibidores da 5a-redutase podem reduzir próstatas aumentadas benignamente (o componente estático da BPH) e, consequentemente, reduzir os sintomas de retenção e excreção dentro de um certo limite. 0 inicio da actuação é retardado mas, a longo prazo, o risco de retenção urinária aguda e a necessidade de cirurgia para a BPH podem ser reduzidos.

Exemplos desses inibidores são os compostos descritos na Patente U.S. N° 4760071, EP 2853S2, EP 285383 e W095/7927, e mais especificamente os compostos conhecidos como finasterida (descrito, por exemplo, na patente EP 155096 e Patente U.S. N° 4760071) e dutasterida (descrito, por exemplo, no documento W095/7927). Outros compostos que possuem actividade inibitória da 5a-redutase do tipo 2 podem ser determinados utilizando o ensaio descrito no Exemplo 3 do documento WO95/10284. 4

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica contendo tansulosina e o inibidor da testosterona 5a-redutase, Finasterida. A combinação, de acordo com a invenção, é adequada para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata.

Descrição detalhada da invenção

Surpreendentemente, a combinação, de acordo com a invenção, da tansulosina, ou de um seu sal de adição de ácido, em particular o cloridrato de tansulosina, e o inibidor da 5a-redutase, Finasterida, um inibidor da isoforma do tipo 2 desta enzima, é adequada para terapia no tratamento da hiperplasia benigna da próstata e deve oferecer benefícios adicionais quando comparada com cada monoterapia.

Numa outra forma de realização preferida, de acordo com a presente invenção, a combinação de tansulosina e finasterida é especialmente adequada para a terapia a longo prazo no tratamento da hiperplasia benigna da próstata.

Numa outra forma de realização preferida, a combinação, de acordo com a presente invenção, contém ambas as substâncias activas numa formulação que contém entre 0,1 e 0,8 mg de cloridrato de tansulosina e entre 0,3 e 8 mg do inibidor da 5a-redutase do tipo 2. As substâncias activas podem ser administradas por via oral.

Numa outra forma de realização preferida, a combinação, de acordo com a presente invenção, é uma combinação farmacêutica 5 sólida contendo 0,1 a 0,8 mg de cloridrato de tansulosina e 0,3 a 8 mg do inibidor da 5a-redutase do tipo 2. As substâncias activas podem ser administradas por via oral.

Numa outra forma de realização preferida, a combinação, de acordo com a presente invenção, contém ambas as substâncias activas numa formulação que contém entre 0,2 e 0,6 mg de cloridrato de tansulosina e entre 0,3 e 8 mg do inibidor da 5a-redutase do tipo 2. As substâncias activas podem ser administradas por via oral.

Numa outra forma de realização preferida, a combinação, de acordo com a presente invenção, é uma combinação farmacêutica contendo 0,2 a 0,6 mg de cloridrato de tansulosina e entre 0,3 a 0,5 mg do inibidor da 5a-redutase do tipo 2. As substâncias activas podem ser administradas por via oral e podem estar numa forma de dosagem sólida.

Numa outra forma de realização preferida, a combinação, de acordo com a presente invenção, é uma combinação farmacêutica contendo 0,2 a 0,6 mg de cloridrato de tansulosina e entre 0,3 a 8 mg do inibidor da 5a-redutase do tipo 2. As substâncias activas podem ser administradas por via oral e podem estar numa forma de dosagem sólida.

Os seguintes exemplos de formulações também pretendem ilustrar a invenção.

Uma formulação que contém entre 0,1 e 0,8 mg de cloridrato de tansulosina e entre 1 e 8 mg de finasterida.

Uma formulação que contém entre 0,1 e 0,6 mg de cloridrato 6 de tansulosina e entre 1 e 8 mg de finasterida.

Uma combinação farmacêutica contendo 0,2 a 0,4 mg de cloridrato de tansulosina e entre 1 e 8 mg de finasterida.

Uma formulação que contém entre 0,1 e 0,8 mg de cloridrato de tansulosina e entre 0,3 e 0,5 mg de finasterida.

Uma formulação que contém entre 0,1 e 0,6 mg de cloridrato de tansulosina e entre 0,3 e 0,5 mg de finasterida.

Uma combinação farmacêutica contendo 0,2 a 0,4 mg de cloridrato de tansulosina e entre 0,3 e 0,5 mg de finasterida.

Estas formulações exemplificadas podem ser apresentadas como uma forma de dosagem farmacêutica sólida e podem ser administradas por via oral.

Preparações convencionais adequadas incluem, por exemplo, excipientes e/ou diluentes convencionais inertes, e. g. com amido de milho, lactose, glucose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, água, água/etanol, água/glicerol, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearilico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas, tais como gordura sólida ou suas misturas adequadas, incorporadas em preparações galénicas convencionais, tais como comprimidos simples ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

As substâncias activas podem ser administradas por via oral numa vasta variedade de diferentes formas de dosagem: por 7 exemplo, podem ser formuladas em conjunto com diversos excipientes inertes farmaceuticamente aceitáveis, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, rebuçados, doces sólidos, pós, suspensões aquosas, elixires, xaropes e semelhantes. Excipientes deste género compreendem, por exemplo, diluentes sólidos ou enchimentos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não-tóxicos. Adicionalmente, as formulações orais deste género podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas com diversos agentes normalmente utilizados com este objectivo. Geralmente, as substâncias activas estão presentes em formas de dosagem orais deste género em concentrações que variam entre cerca de 0,5%, em peso, a cerca de 90%, em peso, com base na composição total, em quantidades suficientes para produzir as unidades de dosagem desejadas. Outras formas de dosagem para as substâncias activas incluem formulações de libertação controlada e dispositivos que são bem conhecidos para os peritos na técnica.

De um modo preferido, as duas substâncias activas são apresentadas sob a forma de uma formulação de libertação retardada.

Dentro do âmbito da presente invenção, as duas substâncias activas podem estar presentes quer na mesma formulação quer em duas formulações separadas. No último caso, as formulações contendo as substâncias podem ser administradas simultaneamente ou sequencialmente.

De acordo com a invenção, a expressão terapia a longo prazo significa uma aplicação médica da combinação das duas substâncias activas em uma ou mais formulações durante, pelo menos três meses ou mais. A combinação de acordo com a invenção parece ser especialmente adequada para o tratamento de doentes com uma próstata particularmente aumentada e que sofrem com sintomas do tracto urinário inferior (LUTS) e/ou que possuam um perfil de risco aumentado a definir para a proqressão da doença, tal como a prevenção a longo prazo da retenção urinária aguda (AUR).

Lisboa, 15 de Maio de 2007 9

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Combinação farmacêutica de tansulosina, ou um seu sal de adição de ácido, e finasterida.
2. 2. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter cloridrato de tansulosina.
3. 3. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a tansulosina e/ou a finasterida estarem presentes como formulação de libertação sustentada.
4. 4. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a tansulosina, ou um seu sal de adição de ácido, e a finasterida estarem presentes na mesma formulação.
5. 5. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a tansulosina, ou um seu sal de adição de ácido, e a finasterida estarem presentes em formulações separadas.
6. 6. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para o tratamento da hiperplasia benigna da próstata.
7. 7. Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para o tratamento a longo prazo da hiperplasia benigna da próstata. 1 Combinação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a prevenção a longo prazo da retenção urinária aguda. Lisboa, 15 de Maio de 2007 2