RU2004110940A - Синтез аналогов циклоспорина - Google Patents

Синтез аналогов циклоспорина Download PDF

Info

Publication number
RU2004110940A
RU2004110940A RU2004110940/04A RU2004110940A RU2004110940A RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A RU 2004110940/04 A RU2004110940/04 A RU 2004110940/04A RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyclosporin
acetyl
mixture
isomer
diene
Prior art date
Application number
RU2004110940/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2321593C2 (ru
RU2321593C9 (ru
Inventor
Селварай НАЙКЕР (CA)
Селварай НАЙКЕР
Рэндалл У ЯЦКОФФ (CA)
Рэндалл У ЯЦКОФФ
Роберт Т ФОСТЕР (CA)
Роберт Т ФОСТЕР
Марк АБЕЛЬ (CA)
Марк АБЕЛЬ
Сеетараман ЯАЙАРАМАН (CA)
Сеетараман ЯАЙАРАМАН
Ханс-Юрген МЭЙР (DE)
Ханс-Юрген МЭЙР
Жан-Мишель АДАМ (CH)
Жан-Мишель Адам
Бруно ЛОРИ (CH)
Бруно ЛОРИ
Original Assignee
Изотехника Инк. (Ca)
Изотехника Инк.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Изотехника Инк. (Ca), Изотехника Инк., Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. filed Critical Изотехника Инк. (Ca)
Publication of RU2004110940A publication Critical patent/RU2004110940A/ru
Publication of RU2321593C2 publication Critical patent/RU2321593C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2321593C9 publication Critical patent/RU2321593C9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins

Claims (86)

1. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:
a) нагревание ацетил-η-галоциклоспорина А с первым соединением, выбранным из группы, состоящей из триарилфосфина, триалкилфосфина, арилалкилфосфина и триариларсина, для получения промежуточного вещества;
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена при перемешивании промежуточного вещества со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из ацетальдегида, формальдегида, дейтерированного формальдегида, 2-хлорбензальдегида и бензальдегида; и
c) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацетил-η-галоциклоспорин А представляет собой ацетил-η-бромциклоспорин А.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап галогенирования η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка циклоспорина А с помощью реакции бромирования, осуществляемой путем нагревания с обратным холодильником ацетил-циклоспорина А с N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое соединение представляет собой трифенилфосфин, а промежуточное вещество представляет собой трифенилфосфоний-галид ацетил-циклоспорина А.
5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что второе соединение представляет собой формальдегид.
6. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, причем путь синтеза включает следующие этапы:
a) превращение альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования альдегида ацетил-циклоспорина А с фосфор-илидом через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в нем фосфор-илид, используемый в реакции Виттига, выбран из группы, состоящей из трифенилфосфина, триарилфосфина, триалкилфосфина и арилалкилфосфина.
8. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, причем путь синтеза включает следующие этапы:
a) защита β-спирта цикпоспорина А путем образования первого промежуточного вещества - ацетил-циклоспорина А;
b) окисление ацетил-циклоспорина А для получения второго промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А;
c) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом через реакцию Виттига, по усмотрению в присутствии галида лития; и
d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап окисления проводят с окисляющим агентом, выбранным из группы, состоящей из озона, перманганата калия, четырехокиси рутения, четырехокиси осмия, четырехокиси осмия на поддерживающем полимере и хлорида рутения.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с со-окислителем, выбранным из группы, состоящей из периодата и гипохлорита.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с ацетонитрилом.
12. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, причем стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения р-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты и кислоты Льюиса.
14. Способ получения обогащенной Z-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия и гидроокиси калия.
16. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что γ-(триалкилсилилаллил)-боронатный сложный эфир представляет собой триметилсилилаллил-боронатный сложный эфир.
17. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборан представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-9-BBN.
18. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтилборан.
19. Способ по п.12, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта кислотой представляет собой олефинирование Петерсона.
20. Способ по п.14, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта основанием представляет собой олефинирование Петерсона.
21. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с литиированным аллилдифенилфосфин-оксидом для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
b) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.
22. Способ получения обогащенной Z-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с [3-(дифенилфосфин) аллил]-титаном для получения титан-содержащего промежуточного вещества;
b) предоставление титан-содержащему промежуточному веществу возможности превратиться в эритро-α-аддукт;
c) превращение эритро-α-аддукта в β-оксидофосфониевую соль обработкой иодометаном;
d) превращение β-оксидофосфониевой соли в ацетил-(Z)-1,3-диен; и
e) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
23. Смесь (Е)- и (Z)-изомеров, полученная способом, включающим следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А для получения ацетил-циклоспорина А;
b) бромирование η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка ацетил-циклоспорина А для получения первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А;
c) нагревание первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из трифенилфосфина и триалкилфосфина, для получения промежуточного вещества, выбранного из группы, состоящей из трифенил- и триалкил-фосфоний-бромидов ацетил-циклоспорина А;
d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена перемешиванием илида, полученного из трифенильной или триалкильной соли (второго промежуточного вещества - трифенилфосфоний-бромида) ацетил-циклоспорина А с формальдегидом; и
e) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
24. Способ по любому из пп.1, 6, 8, 12, 14, 21, 22 и 23, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки ацетил-1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия и алкоксида калия.
25. Композиция, содержащая трифенилфосфониевую соль ацетил-η-галоциклоспорина А.
26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что галид выбран из группы, состоящей из бромида, хлорида и иодида.
27. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что состав представляет собой трифенилфосфоний-бромид ацетил-циклоспорина А.
28. Композиция, содержащая β-триметилсилил-алкогольное производное цикпоспорина А.
29. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное вещество представляет собой трифенил- или триалкил-фосфоний-бромид ацетил-циклоспорина А, и тем, что этап, на котором происходит перемешивание промежуточного вещества с формальдегидом, осуществляется в присутствии галида лития.
30. Способ получения альдегида циклоспорина А, включающий следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования ацетил-циклоспорина А; и
b) окисление ацетил-цикпоспорина А озоном в качестве окисляющего агента с последующей завершающей обработкой восстанавливающим агентом.
31. Способ получения альдегида циклоспорина А, включающий следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А); и
b) окисление TMS-циклоспорина А озоном в качестве окисляющего агента с последующей завершающей обработкой восстанавливающим агентом.
32. Способ по п.30, отличающийся тем, что этап озонолиза выполняется при температуре в интервале от приблизительно -80 до 0°С.
33. Способ по п.31, отличающийся тем, что этап озонолиза выполняется при температуре в интервале от приблизительно -80 до 0°С.
34. Способ по п.30, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из триалкилфосфинов, триарилфосфинов и триалкиламинов.
35. Способ по п.31, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из триалкилфосфинов, триарилфосфинов и триалкиламинов.
36. Способ по п.30, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из алкиларилсульфидов, тиосульфатов и диалкилсульфидов.
37. Способ по п.31, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из алкиларилсульфидов, тиосульфатов и диалкилсульфидов.
38. Способ по п.36 или 37, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой диметилсульфид.
39. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой трибутилфосфин.
40. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триалкиламин.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триэтиламин.
42. Способ по любому из пп.30-37, отличающийся тем, что растворитель, который используют для озонолиза ацетил-циклоспорина А, представляет собой низший спирт.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.
44. Способ по п.31, отличающийся тем, что растворитель, который используют для озонолиза, выбран из группы, состоящей из дихлорметана и смеси дихлорметана с низшим спиртом.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что низший спирт представляет собой метанол.
46. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:
a) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена реагированием промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что реакцию Виттига проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана и толуола, и растворитель используется в присутствии соединения, выбранного из группы, состоящей из бутил-лития, низшего алкоксида натрия, низшего алкоксида калия и карбоната при температуре между приблизительно -80 и 110°С.
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что низший алкоксид калия представляет собой трет-бутоксид калия.
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что растворитель представляет собой тетрагидрофуран, используемый в присутствии трет-бутоксида калия при температуре между приблизительно -70 и -100°С.
51. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида триметилсилил-цикпоспорина A (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта; и
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения Е-изомера ISATX247.
52. Способ по п.51, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты или кислоты Льюиса.
53. Способ по п.51, отличающийся тем, что кислота представляет собой BF3.
54. Способ стереоселективного синтеза Z-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина A (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения TMS-(Z)-1,3-диена; и
c) снятие защиты с TMS-(Z)-1,3-диена для получения Z-изомера ISATX247.
55. Способ по п.51 или 54, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-боран готовят согласно следующим этапам:
a) депротонирование аллилтриалкилсилана основанием; и
b) реагирование депротонированного аллилтриалкилсилана с диалкилалкоксибораном и кислотой Льюиса.
56. Способ по п.55, отличающийся тем, что диалкилалкоксиборан представляет собой диэтилметоксиборан, а кислота Льюиса представляет собой BF3.
57. Способ по п.55, отличающийся тем, что аллилтриалкилсилан представляет собой аллилтриметилсилан.
58. Способ по п.55, отличающийся тем, что основание, которое используют для депротонирования аллилтриалкилсилана, представляет собой бутил-литий.
59. Способ по п.54, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия и низших алкоксидов щелочных металлов.
60. Способ по п.59, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия.
61. Способ по п.54, отличающийся тем, что снятие защиты достигается с использованием кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.
62. Способ по п.61, отличающийся тем, что реагент на основе HF выбран из группы, состоящей из трибутиламмонийфторида и фторида калия.
63. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что способ включает путь синтеза, в результате которого получаются (Е)-изомер и (Z)-изомер ISATX247 таким образом, что (Е)-изомер и (Z)-изомер присутствуют в смеси в предварительно заданном соотношении, причем путь синтеза содержит следующие этапы:
a) защита β-спирта 1-й аминокислоты циклоспорина А;
b) окисление защищенного циклоспорина А для получения альдегида защищенного циклоспорина А;
c) превращение альдегида защищенного циклоспорина А в смесь Е- и Z-изомеров защищенного 1,3-диена реагированием альдегида защищенного циклоспорина А с фосфор-илидом через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
а) приготовление смеси Е- и Z-изомеров путем снятия защиты с защищенного 1,3-диена.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что β-спирт 1-й аминокислоты циклоспорина А защищен путем реагирования циклоспорина А с реагентом, предназначенным для получения защищенного цикпоспорина А, выбранным из группы, состоящей из ацетатных сложных эфиров, бензоатных сложных эфиров, замещенных бензоатных сложных эфиров, простых эфиров и силильных простых эфиров.
65. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что способ включает путь синтеза, в результате которого получаются (Е)-изомер и (Z)-изомер ISATX247 таким образом, что (Е)-изомер и (Z)-изомер присутствуют в смеси в предварительно заданном соотношении, причем соотношение изомеров в смеси находится в диапазоне приблизительно от 45 до 55% по массе (Е)-изомера и приблизительно от 55 до 45% по массе (Z)-изомера, исходя из общей массы смеси.
66. Способ получения предварительно заданной изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что способ включает следующие этапы:
a) приготовление первого материала, обогащенного (Е)-изомером ISATX247;
b) приготовление второго материала, обогащенного (Z)-изомером ISATX247; и
c) смешивание первого и второго материалов в заданном соотношении, чтобы получить требуемый изомерный состав.
67. Способ получения альдегида цикпоспорина А, включающий следующие этапы:
а) защита β-спирта циклоспорина А путем образования ацетил-циклоспорина А;
b) превращение ацетил-циклоспорина А в эпоксид ацетил-циклоспорина А с помощью моноперсульфата, предпочтительно оксона, в присутствии кетона, предпочтительно активированного кетона, предпочтительно ацетоксиацетона или диацетоксиацетона, при рН выше 7; и
c) расщепление эпоксида йодной кислотой или солью йодной кислоты при кислотных условиях.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что этапы (b) и (с) объединены на заключительной стадии процедуры.
69. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что путь синтеза содержит следующие этапы:
a) превращение промежуточного вещества - альдегида TMS-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем снятия защиты со смеси (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена кислотой.
70. Способ по п.69, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.
71. Способ по п.69, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, который представляет собой тетрагидрофуран и/или толуол, используемые в присутствии низшего алкоксида натрия или калия, или карбоната, при температуре между приблизительно -80°С и 110°С.
72. Способ по п.71, отличающийся тем, что низший алкоксид натрия или калия представляет собой трет-бутоксид натрия или калия.
73. Способ по п.69, отличающийся тем, что кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.
74. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения Е-изомера ISATX247.
75. Способ по пп.51, 54 или 74, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта дополнительно включает олефинирование Петерсона.
76. Способ по п.74, отличающийся тем, что борановый реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтил-боран.
77. Способ по п.74, отличающийся тем, что используемая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты, или кислоты Льюиса.
78. Способ по п.77, отличающийся тем, что кислота представляет собой серную кислоту.
79. Способ по п.74, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки 1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
80. Способ по п.79, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из NH3 и диметиламина.
81. Способ превращения 1,3-диена ацетил-циклоспорина в ISATX247, где 1,3-диен ацетил-циклоспорина обрабатывают основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
82. Способ по п.81, отличающийся тем, что основание представляет собой диметиламин.
83. Способ стереоселективного синтеза Z-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) обработка альдегида ацетил-цикпоспорина А 3-(диметиламино)пропил-трифенилфосфоний-галидом в присутствии первого основания для получения ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;
b) обработка ацетил-(Z)-октенилдиметиламина окисляющим агентом для получения оксида ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;
c) нагревание оксида ацетил-(Z)-октенилдиметиламина в установке для отщепления Коупа для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и
d) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена вторым основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
84. Способ по п.83, отличающийся тем, что первое основание представляет собой гексаметилдисилазид калия.
85. Способ по п.83, отличающийся тем, что окисляющий агент представляет собой метахлорпербензойную кислоту.
86. Способ по п.83, отличающийся тем, что второе основание выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
RU2004110940A 2001-10-19 2002-10-17 Синтез аналогов циклоспорина RU2321593C9 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34620101P 2001-10-19 2001-10-19
US60/346,201 2001-10-19
US37059602P 2002-04-05 2002-04-05
US60/370,596 2002-04-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2004110940A true RU2004110940A (ru) 2005-06-27
RU2321593C2 RU2321593C2 (ru) 2008-04-10
RU2321593C9 RU2321593C9 (ru) 2008-06-20

Family

ID=26994746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004110940A RU2321593C9 (ru) 2001-10-19 2002-10-17 Синтез аналогов циклоспорина

Country Status (28)

Country Link
US (13) US6998385B2 (ru)
EP (2) EP1714977B1 (ru)
JP (3) JP4261355B2 (ru)
KR (2) KR100982466B1 (ru)
CN (1) CN100334106C (ru)
AT (2) ATE332917T1 (ru)
AU (2) AU2002331509B2 (ru)
BR (1) BRPI0213658A8 (ru)
CA (1) CA2461740C (ru)
CO (1) CO5580836A2 (ru)
CY (1) CY1105111T1 (ru)
DE (2) DE60231570D1 (ru)
DK (2) DK1714977T3 (ru)
ES (2) ES2326040T3 (ru)
HK (1) HK1062568A1 (ru)
HR (2) HRP20040355B1 (ru)
IL (3) IL160763A0 (ru)
MA (1) MA27293A1 (ru)
MX (1) MXPA04003625A (ru)
NO (1) NO332459B1 (ru)
NZ (1) NZ531944A (ru)
PL (2) PL210841B1 (ru)
PT (2) PT1714977E (ru)
RU (1) RU2321593C9 (ru)
SI (1) SI1436321T1 (ru)
TN (1) TNSN04068A1 (ru)
WO (1) WO2003033526A2 (ru)
ZA (1) ZA200402269B (ru)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
PL210697B1 (pl) * 2001-10-19 2012-02-29 Isotechnika Inc Kompozycja zawierająca mieszaninę izomerów analogu cyklosporyny i zastosowanie tej mieszaniny
BRPI0213658A8 (pt) 2001-10-19 2016-12-06 F Hoffmann La Roche Ltd Método para preparar uma mistura isomérica predeterminada ou não dos análogos de ciclosporina a modificados no resíduo de 1-aminoácido, métodopara produzir uma mistura enriquecida com e-isômero ou com z-isômero de análogos de ciclosporina a modificados no resíduo de 1-aminoácido, mistura de (e) e (z)-isômeros, composição, método para a síntese estereoseletiva do z-isômero de isatx247, método para a preparação de aldeído do ciclosporina a
AU2004222306A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins
TW200505946A (en) * 2003-04-08 2005-02-16 Hoffmann La Roche Process for preparation of cyclosporin a analog
US20040266669A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-30 Wu Frank X. H. Cyclosporin derivatives for the treatment of immune disorders
CA2575280C (en) * 2004-07-29 2012-08-14 Amr Technology, Inc. Novel processes for stereoselective synthesis of trans isatx 247
US7378391B2 (en) * 2004-09-29 2008-05-27 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses
US7511013B2 (en) * 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
JP2008515886A (ja) * 2004-10-06 2008-05-15 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド シクロスポリンアルキンおよびそれらの医用薬剤としての有用性
CN101120012A (zh) * 2004-12-17 2008-02-06 伊素制药公司 环孢菌素类似物的代谢物
WO2007028030A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Picobella, Llc Oncogenic regulatory rnas for diagnostics and therapeutics
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
US20070232532A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Amr Technology, Inc. Use of cyclosporin alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696166B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US7696165B2 (en) * 2006-03-28 2010-04-13 Albany Molecular Research, Inc. Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
CA3014633C (en) * 2007-10-08 2022-05-17 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors
EP2151450A1 (de) * 2008-07-29 2010-02-10 Sandoz AG Verfahren zur Aufarbeitung von mikrobiologisch hergestellten zyklischen Oligopeptiden
US20130190223A1 (en) * 2008-07-30 2013-07-25 Isotechnika Pharma Inc. Nonimmunosuppressive cyclosporine analogue molecules
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
CA2751210C (en) 2009-01-30 2015-04-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
US8481483B2 (en) 2009-02-19 2013-07-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
CA2764635C (en) 2009-06-09 2018-05-22 Lux Biosciences, Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
US8685917B2 (en) 2009-07-09 2014-04-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8367053B2 (en) 2009-07-09 2013-02-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues
US8349312B2 (en) 2009-07-09 2013-01-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Proline substituted cyclosporin analogues
GB0912584D0 (en) * 2009-07-20 2009-08-26 Ucl Business Plc Cyclosporin conjugates
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
NZ611620A (en) 2010-12-15 2016-02-26 Ciclofilin Pharmaceuticals Corp Cyclosporine analogue molecules modified at amino acid 1 and 3
WO2012103520A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for modulating cyclophilin d
US10429712B2 (en) 2012-04-20 2019-10-01 View, Inc. Angled bus bar
WO2012145426A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives
JP6401609B2 (ja) 2011-04-29 2018-10-10 セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｅｌｅｃｔａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． 抗体反応を低下させる寛容原性合成ナノキャリア
AR090964A1 (es) * 2012-05-09 2014-12-17 Novartis Ag Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos
CN104487449A (zh) 2012-06-01 2015-04-01 阿勒根公司 环孢菌素a类似物
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2014085623A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues
KR20150139899A (ko) 2013-04-01 2015-12-14 알러간, 인코포레이티드 지속적인 안구내 방출을 위한 마이크로스피어 약물 전달 시스템
CN110841066A (zh) 2013-05-03 2020-02-28 西莱克塔生物科技公司 用于降低的或增强的药效学作用的致耐受性合成纳米载体和治疗性大分子
TWI685706B (zh) 2013-06-18 2020-02-21 唯景公司 非矩形之電致變色裝置
KR20160045136A (ko) 2013-08-26 2016-04-26 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 C형 간염을 예방 또는 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체
BR112017001311A2 (pt) 2014-09-07 2017-11-14 Selecta Biosciences Inc métodos e composições para atenuar as respostas imunes do vetor de transferência anti-viral de salto de éxon
WO2016073480A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
US10745413B2 (en) * 2014-12-17 2020-08-18 Verrica Pharmaceuticals, Inc. Commercially viable synthesis of cantharidin and bioactive cantharidin derivatives
US9914755B2 (en) 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized
CN106554392B (zh) * 2016-11-21 2019-10-25 石家庄中天生物技术有限责任公司 一种高纯度环孢菌素衍生物stg-175的制备方法
BR112019018748A2 (pt) 2017-03-11 2020-04-07 Selecta Biosciences Inc métodos e composições relacionados ao tratamento combinado com anti-inflamatórios e nanocarreadores sintéticos compreendendo um imunossupressor
US10286036B2 (en) 2017-05-12 2019-05-14 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
US11584779B2 (en) 2018-10-19 2023-02-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of voclosporin
EP4201952A1 (en) 2021-12-21 2023-06-28 Curia Spain, S.A.U. Process for the controlled synthesis of voclosporin

Family Cites Families (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US525590A (en) * 1894-09-04 canda
CH614931A5 (ru) * 1975-11-04 1979-12-28 Sandoz Ag
US4210581A (en) * 1975-11-04 1980-07-01 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4117118A (en) 1976-04-09 1978-09-26 Sandoz Ltd. Organic compounds
DK25877A (da) 1977-01-21 1978-08-15 Nordisk Insulinlab Fremgangsmaade til udvinding af renset albumin fra blodplasma
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4160452A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
CH628022A5 (en) 1977-05-10 1982-02-15 Sandoz Ag Process for the preparation of an antibiotic derivative
CH630061A5 (en) 1977-05-10 1982-05-28 Sandoz Ag Process for the preparation of an antibiotic derivative
DE2819094A1 (de) * 1977-05-10 1978-11-23 Sandoz Ag Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung
CH630062A5 (en) 1977-05-23 1982-05-28 Sandoz Ag Process for the preparation of an antibiotic derivative
SE448386B (sv) 1978-10-18 1987-02-16 Sandoz Ag Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem
US4201771A (en) 1979-03-12 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Antibiotic A43F
US4396542A (en) * 1980-02-14 1983-08-02 Sandoz Ltd. Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production
ATE43335T1 (de) 1980-02-14 1989-06-15 Sandoz Ag Peptide die einen (1s,2r,3r)- oder (1r,2s,3s)-1nitrilo-1-carbonyl-3-methyl-2-oxyheptan oder hept-5-en-rest enthalten brauchbar in totaler synsthese von cyclosporinen, und verfahren zu ihrer herstellung.
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
FR2487198A1 (fr) 1980-07-28 1982-01-29 Berri Balzac Sa Nouvelle substance immuno-suppressive, son procede d'isolement et son application en therapeutique
US4304641A (en) 1980-11-24 1981-12-08 International Business Machines Corporation Rotary electroplating cell with controlled current distribution
DE3260468D1 (en) 1981-01-09 1984-09-06 Sandoz Ag Novel cyclosporins
CH667274A5 (de) 1984-03-23 1988-09-30 Sandoz Ag Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
NZ212051A (en) 1984-05-18 1988-10-28 Univ Australian Immune response suppression; certain epipolythio- dioxopiperazine derivatives and their preparation
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8422253D0 (en) 1984-09-04 1984-10-10 Sandoz Ltd Organic compounds
US5169773A (en) 1984-10-04 1992-12-08 Sandoz Ltd. Monoclonal antibodies to cyclosporins
EP0198026B1 (en) 1984-10-04 1993-08-04 Sandoz Ag Monoclonal antibodies to cyclosporings
EP0194972B1 (en) * 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Novel cyclosporins
US5047512A (en) 1985-05-03 1991-09-10 Handschumacher Robert E Immobilized cyclophilin and methods of using such
DE3531597A1 (de) 1985-09-04 1987-03-05 Bioferon Biochem Substanz Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen
US4765980A (en) 1986-04-28 1988-08-23 International Minerals & Chemical Corp. Stabilized porcine growth hormone
CH670644A5 (ru) * 1986-12-18 1989-06-30 Lonza Ag
US4764503A (en) 1986-11-19 1988-08-16 Sandoz Ltd. Novel cyclosporins
US4963683A (en) * 1986-12-18 1990-10-16 Sri International Process for preparing polyoxa tetracyclic compounds
NL194638C (nl) 1986-12-19 2002-10-04 Novartis Ag Hydrosol die vaste deeltjes van een farmaceutisch actieve stof bevat en farmaceutisch preparaat dat deze hydrosol bevat.
US5084441A (en) 1987-03-04 1992-01-28 Shaw Jack M Acetylated low density lipoproteins: a delivery system to phagocytic cells for stimulating immunologic response and host resistance
US5239057A (en) * 1987-03-27 1993-08-24 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies
EP0283801A3 (en) 1987-03-27 1990-05-30 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies
US5427960A (en) 1987-03-27 1995-06-27 Abbott Laboratories Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies
US4885276A (en) 1987-06-03 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
ATE95193T1 (de) * 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
DE3851268T2 (de) 1987-06-19 1995-01-26 Sandoz Ag Zyklische Peptolide.
DE3888357T2 (de) 1987-06-22 1994-09-15 Merck & Co Inc Cyclosporin-Derivate, die eine modifizierte Aminosäure auf Stellung 8 tragen.
GB2206119B (en) 1987-06-22 1990-10-31 Merck & Co Inc A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid"
GB8717300D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Cyclosporins
GB8717299D0 (en) 1987-07-22 1987-08-26 Nat Res Dev Peptides
US5227467A (en) 1987-08-03 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
GB2207678A (en) 1987-08-03 1989-02-08 Merck & Co Inc Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US4963362A (en) 1987-08-07 1990-10-16 Regents Of The University Of Minnesota Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin
EP0391909B1 (en) 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US4839342A (en) 1987-09-03 1989-06-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin
US5089390A (en) 1987-09-04 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-methyl-4-hexene- and 2-methyl-4-heptene-1,2-diol derivatives
US4868155A (en) 1987-10-05 1989-09-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl 4-0-,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose compositions and methods of use in AIDS-immunocompromised human hosts
US4866036A (en) 1987-10-05 1989-09-12 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl 5-0,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucofuranose compositions and methods of use in aids-immunocompromised human hosts
US4868157A (en) 1987-10-05 1989-09-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives as host resistance enhancers in AIDS-immunocompromised hosts and methods of use
US4914188A (en) 1987-11-16 1990-04-03 Merck & Co., Inc. Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin
US5236899A (en) 1987-11-16 1993-08-17 Merck & Co., Inc. 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance
GB8729153D0 (en) 1987-12-14 1988-01-27 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US5693760A (en) 1988-04-14 1997-12-02 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Method of causing selective immunosuppression using HL-60 related lectins
WO1989010351A1 (en) 1988-04-21 1989-11-02 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemis Novel vitamin d analogues
JPH0774799B2 (ja) 1988-04-28 1995-08-09 積水化学工業株式会社 血中成分の測定法
EP0430968B1 (en) 1988-05-02 1996-11-20 PHANOS TECHNOLOGIES, Inc. Compounds, compositions and method for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles
US5013719A (en) 1988-05-13 1991-05-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of effecting immunosuppression
DE3927804A1 (de) 1988-08-24 1990-03-01 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung von autoimmunerkrankungen
EP0436020A4 (en) 1988-09-14 1992-03-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Immunosuppressant
KR0148748B1 (ko) * 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
JPH02124100A (ja) 1988-11-02 1990-05-11 Tonen Corp プロリルイソメラーゼの使用方法
US5632991A (en) 1988-11-14 1997-05-27 Brigham & Women's Hospital Antibodies specific for E-selectin and the uses thereof
US5698448A (en) 1988-12-02 1997-12-16 Soldin; Steven J. Immunosuppressive drug binding proteins and use
AU630901B2 (en) 1988-12-02 1992-11-12 Children's Research Institute Cyclosporine binding protein and use in an assay for biologically-active cyclosporine
AU4958590A (en) 1988-12-05 1990-07-10 Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The Novel derivatives of cyclosporine a, antibodies directed thereto and uses thereof
AU4597489A (en) 1988-12-09 1990-06-14 G.D. Searle & Co. Method for imparting immunosuppression
US5100889A (en) 1989-04-03 1992-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5153327A (en) 1988-12-23 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
GB2227244A (en) 1989-01-19 1990-07-25 Merck & Co Inc Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs
US4996193A (en) 1989-03-03 1991-02-26 The Regents Of The University Of California Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine
US5540931A (en) 1989-03-03 1996-07-30 Charles W. Hewitt Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants
US5401731A (en) 1989-06-29 1995-03-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Productionsaktieselskab) Vitamin D analogues
US5068247A (en) 1989-07-07 1991-11-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-aminopentanoic acid compounds and their use as immunosuppressants
GB8915770D0 (en) 1989-07-10 1989-08-31 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5665543A (en) * 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5284826A (en) 1989-07-24 1994-02-08 Sandoz Ltd. 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins
US5356633A (en) 1989-10-20 1994-10-18 Liposome Technology, Inc. Method of treatment of inflamed tissues
CS277472B6 (cs) 1989-11-16 1993-03-17 Alexandr Rndr Csc Jegorov Způsob výroby derivátů cyklosporinu A
CS277471B6 (cs) 1989-11-16 1993-03-17 Alexandr Rndr Csc Jegorov Deriváty cyklosporinu A
US5591623A (en) 1990-08-14 1997-01-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5514788A (en) 1993-05-17 1996-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of cell adhesion
US5129884A (en) * 1990-01-16 1992-07-14 Dysarz Edward D Trap in barrel one handed retracted intervenous catheter device
US5171812A (en) 1990-01-19 1992-12-15 Nova Pharmaceutical Corporation Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids
US5270419A (en) 1990-01-19 1993-12-14 Nova Pharmaceutical Corporation Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids
US5122511A (en) 1990-02-27 1992-06-16 Merck & Co., Inc. Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5214130A (en) 1990-02-27 1993-05-25 Merck & Co., Inc. Synthesis of novel immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
DE4013910A1 (de) 1990-04-26 1991-10-31 Schering Ag Kombinationspraeparat zur immunsuppressiven therapie
US5385915A (en) 1990-05-16 1995-01-31 The Rockefeller University Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation
DK0473961T3 (da) * 1990-08-15 1996-07-01 Abbott Lab Immunoassay-reagenser og fremgangsmåde til bestemmelse af cyklosporin
GB9017890D0 (en) 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i
WO1992004055A1 (en) 1990-09-06 1992-03-19 The Australian National University Immunosuppressant composition
SK278808B6 (sk) * 1990-11-02 1998-03-04 Novartis Ag Cyklosporíny, ich použitie pri príprave liečiva na
CA2055813A1 (en) 1990-11-20 1992-05-21 Dariush Davalian Cyclosporin immunoassay
EP0507968B1 (de) 1991-04-06 1995-09-06 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Verfahren zur fermentativen Herstellung und Isolierung von Cyclosporin A sowie neue Cyclosporin- bildende Stämme
ZA923641B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9113872D0 (en) 1991-06-27 1991-08-14 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
US5578444A (en) 1991-06-27 1996-11-26 Genelabs Technologies, Inc. Sequence-directed DNA-binding molecules compositions and methods
GB9116470D0 (en) 1991-07-30 1991-09-11 Erba Carlo Spa 2-(imidazol-1-yl)-benzylethylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives
WO1993003729A1 (en) 1991-08-12 1993-03-04 Research Corporation Technologies, Inc. N-substituted phenoxazines for treating multidrug resistant cancer cells
US5571799A (en) 1991-08-12 1996-11-05 Basco, Ltd. (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response
US5972630A (en) * 1991-08-19 1999-10-26 Dade Behring Marburg Gmbh Homogeneous immunoassays using enzyme inhibitors
US5217586A (en) 1992-01-09 1993-06-08 International Business Machines Corporation Electrochemical tool for uniform metal removal during electropolishing
US5190972A (en) 1992-01-27 1993-03-02 The University Of Melbourne Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs
GB9204466D0 (en) * 1992-03-02 1992-04-15 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
GB9206648D0 (en) 1992-03-26 1992-05-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5637317A (en) 1992-05-18 1997-06-10 Dietl; Hans Pharmaceutical preparation containing cyclosporin(s) for oral administration and process for producing same
EP0570829B1 (de) 1992-05-18 2001-04-25 CicloMulsion AG Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
HU213553B (en) 1992-05-25 1997-07-28 Biogal Gyogyszergyar Process for isolating of cyclosporin-a
AU4400593A (en) 1992-06-05 1994-01-04 Abbott Laboratories Methods and reagents for the determination of immunosuppressive agents
CA2138542A1 (en) 1992-06-23 1994-01-06 Masaaki Ishizuka New antibiotics having immunosuppressive activity, delaminomycins and processes for the production of the same
GB9214202D0 (en) 1992-07-03 1992-08-12 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
EP0578616A3 (en) 1992-07-09 1994-06-01 Sandoz Ltd Cylosporin synthetase
CZ278863B6 (en) 1992-09-07 1994-07-13 Galena Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides
GB9220439D0 (en) 1992-09-28 1992-11-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5318895A (en) 1992-10-05 1994-06-07 Merck & Co., Inc. Aspergillus niger mutants
US5589458A (en) 1992-11-13 1996-12-31 Thomas Jefferson University Compounds that inhibit T cell proliferation and methods for using the same
US5298523A (en) 1992-12-14 1994-03-29 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Method for treating transplant patients using mycalamide compounds
GB9226877D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
CA2086267A1 (en) 1992-12-24 1994-06-25 Argyrios Margaritis Cyclosporin derivatives and derivative conjugates
FI92334C (fi) 1992-12-30 1994-10-25 Leiras Oy Menetelmä syklosporiinien tuottamiseksi ja menetelmässä käytettävä uusi Tolypocladium-kanta
US5393669A (en) 1993-02-05 1995-02-28 Martek Biosciences Corp. Compositions and methods for protein structural determinations
US5834266A (en) 1993-02-12 1998-11-10 President & Fellows Of Harvard College Regulated apoptosis
CA2155728C (en) * 1993-02-12 2000-04-25 Gerald R. Crabtree Regulated transcription of targeted genes and other biological events
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
PT693924E (pt) 1993-02-22 2004-09-30 American Biosciences Processos para administracao (in vivo) de substancias biologicas e composicoes utilizadas nestes processos
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US5468772A (en) 1993-03-10 1995-11-21 Pharmagenesis, Inc. Tripterinin compound and method
DK0697881T3 (da) 1993-04-20 2002-10-07 Novartis Ag Nye farmaceutiske præparater til oral indgivelse indeholdende cyclosporin
JPH08509368A (ja) 1993-04-23 1996-10-08 サンド・リミテッド 組換えアラニンラセマーゼおよびトリポクラジウム・ニベウムからのｇａｐｄｈ
WO1994025045A1 (en) * 1993-05-04 1994-11-10 Merck & Co., Inc. Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers
DE4338086A1 (de) 1993-11-08 1995-05-11 Dietl Hans Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AU7276594A (en) 1993-08-13 1995-03-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin-antagonistic cyclopentane derivative
JP2847969B2 (ja) 1993-08-18 1999-01-20 萬有製薬株式会社 エンドセリン拮抗活性を有する複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体
US5421987A (en) 1993-08-30 1995-06-06 Tzanavaras; George Precision high rate electroplating cell and method
US5510239A (en) 1993-10-18 1996-04-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
JP3644543B2 (ja) 1993-10-22 2005-04-27 ヘクサル・アーゲー シクロスポリンＡ及びα−トコフェロールを含有する医薬組成物
JP3696884B2 (ja) 1994-03-25 2005-09-21 アイソテクニカ、インコーポレーテッド ジュウテリウム化による薬物の効能の増強
JPH07278187A (ja) 1994-04-07 1995-10-24 Nippon Shinyaku Co Ltd シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物
US5798386A (en) 1994-08-03 1998-08-25 Cell Therapeutics, Inc. Angiogenic lipid formulations
US5639852A (en) * 1994-09-01 1997-06-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Immunostimulatory agents
US5948693A (en) 1994-09-01 1999-09-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Solid phase synthesis of immunosuppressive agents
US5567300A (en) 1994-09-02 1996-10-22 Ibm Corporation Electrochemical metal removal technique for planarization of surfaces
US5554725A (en) 1994-09-14 1996-09-10 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Synthesis of dolastatin 15
DE4433101A1 (de) 1994-09-16 1996-03-21 Bauer Kurt Heinz Prof Dr Wasserlösliche Dextranfettsäureester und ihre Verwendung als Solubilisatoren
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US5648376A (en) * 1995-01-19 1997-07-15 Pharmagenesis, Inc. Immunosuppressant diterpene compound
SE520730C2 (sv) 1995-01-20 2003-08-19 Eskil Elmer Behandling av hjärnischemi och hjärnskador med ett neuroprotektivt läkemedel
IE75744B1 (en) 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
US5668734A (en) 1995-04-10 1997-09-16 The Uab Research Foundation Method for analyzing 2D transferred noesy spectra of molecules undergoing multistate conformational exchange
JPH11504028A (ja) 1995-04-24 1999-04-06 イースム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヒーブル ユニバーシティ オブ エルサレム 油／水エマルジョンを作り出す自己乳化性配合物
JP3934705B2 (ja) 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5624902A (en) * 1995-06-07 1997-04-29 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Peptide inhibitors of calmodulin
US5616595A (en) 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
DE19521974A1 (de) 1995-06-16 1996-12-19 Hexal Pharmaforschung Gmbh Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A
US5948884A (en) 1995-07-17 1999-09-07 C-Chem Ag Cyclosporin derivatives with anti-HIV effect
JPH0978187A (ja) 1995-09-07 1997-03-25 Daido Steel Co Ltd メッキ用快削鋼
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0944394A4 (en) 1996-03-12 2003-05-14 Picower Inst Med Res TREATING HIV INFECTION BY INFLUENCING CYCLOPHILIN RECEPTOR ACTIVITY IN THE HOST CELL
US5840305A (en) 1996-03-14 1998-11-24 The Picower Institute For Medical Research Treatment of HIV-Infection by interfering with host cell cyclophilin receptor activity
AUPN880396A0 (en) 1996-03-21 1996-04-18 Fremantle Hospital Animal model for transplantation
DE19611094C2 (de) 1996-03-21 1999-06-17 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5750510A (en) * 1997-04-04 1998-05-12 Abbott Laboratories 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives
US5747330A (en) * 1996-06-05 1998-05-05 Poli Industria Chimica Antibiotic producing microbe
US5709797A (en) * 1996-06-05 1998-01-20 Poli Industria Chimica S.P.A. Method of isolating cyclosporins
EP1017366A4 (en) 1996-09-01 2006-03-22 Pharmos Corp SOLID COPARCIPITATES FOR IMPROVED BIOVERABILITY OF LIPOPHILIC SUBSTANCES
GB9619894D0 (en) 1996-09-24 1996-11-06 Celltech Therapeutics Ltd Pharmaceutical products
EP0963196B1 (en) 1996-09-27 2005-01-19 Jagotec Ag Hyaluronic drug delivery system
ATE252378T1 (de) 1996-12-12 2003-11-15 Dds Drug Delivery Service Ges Zubereitung in form eines wahlweise wirkstoffhaltigen matrixmaterial-hilfsstoff compounds
FR2757520B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
FR2757522B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2757521B1 (fr) 1996-12-24 1999-01-29 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5843520A (en) 1997-01-13 1998-12-01 Vanguard International Semiconductor Corporation Substrate clamp design for minimizing substrate to clamp sticking during thermal processing of thermally flowable layers
JPH10251137A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk 光線過敏症抑制剤
FR2762843B1 (fr) 1997-04-30 1999-12-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5939406A (en) * 1997-07-21 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds
WO1999010373A1 (en) 1997-08-26 1999-03-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-immunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of hiv infection
DE69840586D1 (de) 1997-10-08 2009-04-02 Isotechnika Inc Deuterierte Cyclosporin-analoga und ihre Verwendung als immunmodulierende Agenzien
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
FR2772768B1 (fr) * 1997-12-19 2000-01-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
US6706691B1 (en) 1998-07-15 2004-03-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunosupportive drug sparing diet
US6183611B1 (en) 1998-07-17 2001-02-06 Cutek Research, Inc. Method and apparatus for the disposal of processing fluid used to deposit and/or remove material on a substrate
US6187152B1 (en) 1998-07-17 2001-02-13 Cutek Research, Inc. Multiple station processing chamber and method for depositing and/or removing material on a substrate
FI110094B (fi) 1999-09-10 2002-11-29 Ecospec Ltd Oy Menetelmä maanparannusaineen valmistamiseksi
KR100801588B1 (ko) 1999-09-21 2008-02-05 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물
EP1408930A1 (de) 1999-10-20 2004-04-21 Vesifact Ag Cyclosporine enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen
WO2003004469A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Dabur Research Foundation Anticancer activity of imino acid conjugates of methylglyoxal
PL210697B1 (pl) 2001-10-19 2012-02-29 Isotechnika Inc Kompozycja zawierająca mieszaninę izomerów analogu cyklosporyny i zastosowanie tej mieszaniny
BRPI0213658A8 (pt) 2001-10-19 2016-12-06 F Hoffmann La Roche Ltd Método para preparar uma mistura isomérica predeterminada ou não dos análogos de ciclosporina a modificados no resíduo de 1-aminoácido, métodopara produzir uma mistura enriquecida com e-isômero ou com z-isômero de análogos de ciclosporina a modificados no resíduo de 1-aminoácido, mistura de (e) e (z)-isômeros, composição, método para a síntese estereoseletiva do z-isômero de isatx247, método para a preparação de aldeído do ciclosporina a
US7012065B2 (en) 2003-02-07 2006-03-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporins for the treatment of immune disorders
AU2004222306A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins

Also Published As

Publication number Publication date
IL160763A0 (en) 2004-08-31
MXPA04003625A (es) 2004-12-02
ZA200402269B (en) 2005-05-25
US7141648B2 (en) 2006-11-28
ES2266564T3 (es) 2007-03-01
HRP20070058B1 (hr) 2014-05-23
PT1714977E (pt) 2009-06-23
PT1436321E (pt) 2006-10-31
US20130078280A1 (en) 2013-03-28
NO332459B1 (no) 2012-09-24
PL210841B1 (pl) 2012-03-30
HRP20070058A2 (en) 2008-09-30
DE60231570D1 (de) 2009-04-23
US20170362277A1 (en) 2017-12-21
JP4261355B2 (ja) 2009-04-30
EP1714977A3 (en) 2007-01-10
CN100334106C (zh) 2007-08-29
US20100062976A1 (en) 2010-03-11
NZ531944A (en) 2006-03-31
JP4887469B2 (ja) 2012-02-29
WO2003033526A2 (en) 2003-04-24
PL392749A1 (pl) 2011-01-03
HRP20040355B1 (hr) 2012-10-31
ES2326040T3 (es) 2009-09-29
EP1714977A2 (en) 2006-10-25
CA2461740C (en) 2013-02-12
ATE425178T1 (de) 2009-03-15
AU2002331509B2 (en) 2007-12-06
HK1062568A1 (en) 2004-11-12
USRE48226E1 (en) 2020-09-29
NO20042031L (no) 2004-05-19
WO2003033526A3 (en) 2004-02-12
EP1714977B1 (en) 2009-03-11
EP1436321B9 (en) 2008-11-12
HRP20040355A2 (en) 2005-04-30
US20100311944A1 (en) 2010-12-09
US20140142277A1 (en) 2014-05-22
US6998385B2 (en) 2006-02-14
DE60213115D1 (en) 2006-08-24
RU2321593C2 (ru) 2008-04-10
JP2009046515A (ja) 2009-03-05
AU2010206069A1 (en) 2010-08-19
RU2321593C9 (ru) 2008-06-20
US20050192214A1 (en) 2005-09-01
EP1436321A2 (en) 2004-07-14
US20030212249A1 (en) 2003-11-13
PL210795B1 (pl) 2012-03-30
IL186140A (en) 2012-02-29
IL160763A (en) 2009-11-18
MA27293A1 (fr) 2005-05-02
US20080171850A1 (en) 2008-07-17
US20140370082A1 (en) 2014-12-18
CA2461740A1 (en) 2003-04-24
US9765119B2 (en) 2017-09-19
KR20090130195A (ko) 2009-12-18
JP2005516893A (ja) 2005-06-09
DK1436321T3 (da) 2006-11-13
US7332472B2 (en) 2008-02-19
EP1436321B1 (en) 2006-07-12
DE60213115T2 (de) 2007-02-01
KR20050037417A (ko) 2005-04-21
CO5580836A2 (es) 2005-11-30
US20070087963A1 (en) 2007-04-19
TNSN04068A1 (en) 2006-06-01
PL370772A1 (en) 2005-05-30
IL186140A0 (en) 2008-01-20
KR101006206B1 (ko) 2011-01-07
JP5396571B2 (ja) 2014-01-22
US10472394B2 (en) 2019-11-12
ATE332917T1 (de) 2006-08-15
JP2010280710A (ja) 2010-12-16
CY1105111T1 (el) 2010-03-03
BR0213658A (pt) 2004-10-26
BRPI0213658A8 (pt) 2016-12-06
KR100982466B1 (ko) 2010-09-16
CN1571795A (zh) 2005-01-26
DK1714977T3 (da) 2009-07-06
US20030139326A1 (en) 2003-07-24
SI1436321T1 (sl) 2006-12-31
US20160075741A1 (en) 2016-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2004110940A (ru) Синтез аналогов циклоспорина
US7540920B2 (en) Silicon-containing layer deposition with silicon compounds
EP0659188A1 (en) Methods for the synthesis of phosphonate esters
CN1147520A (zh) 11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物
KR20090055616A (ko) 고리형 유기실란의 합성 방법
JP2001322993A (ja) ハロプロピルジメチルクロロシラン化合物の製造方法
MartõÂn et al. A new method for the enantioselective synthesis of N-Boc-a, a-disubstituted a-amino acids
CN1135220C (zh) 顺式构型不饱和酯，其生产方法以及含有它的香料组合物
Oka et al. Reaction of phenyl (trimethylsilyl) silylene with chloromethanes; Insertion into the C Cl bond and abstraction of chlorine and HCl
EP1452537B1 (en) Process for preparation of diphosphine compounds and intermediates for the process
JP2004035540A (ja) 五フッ化硫黄化合物とその製法および利用
JPH09501699A (ja) ガンマピロンの合成方法
CN1291974C (zh) 制备类胡萝卜素的方法
CN1165827A (zh) 取代的二苯基二膦及其制备方法
CN1120548A (zh) 神经激肽的新伪肽化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物
US9073952B1 (en) Synthesis method for carbosilanes
JP4331478B2 (ja) ４−（１７α−メチル−置換３−オキソエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）ベンズアルデヒド−（１Ｅまたは１Ｚ）−オキシム
CN1172909C (zh) 四烯衍生物及其生产方法
JP4311241B2 (ja) １−アルキルカルボニルオキシ−３−置換フェニル−プロペン化合物の製造法
KR100673554B1 (ko) 트리플루오로메틸트리알킬실란의 제조방법
Gibson Organozinc and titanium reagents for the synthesis of sila-substituted α-amino acids and 2-substituted piperidines
JPH09183851A (ja) アルコキシアシルオキシシランおよびアルキルトリアシルオキシシランの混合物の調製方法
WO2024023154A1 (en) Process
JP2003236387A (ja) ヒドロシリル化触媒およびこれを用いるアルキルシラン化合物の製造方法
JP2022527856A (ja) シクロシランの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20160304

PD4A Correction of name of patent owner