RU2004110940A - Синтез аналогов циклоспорина - Google Patents
Синтез аналогов циклоспорина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2004110940A RU2004110940A RU2004110940/04A RU2004110940A RU2004110940A RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A RU 2004110940/04 A RU2004110940/04 A RU 2004110940/04A RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A RU 2004110940 A RU2004110940 A RU 2004110940A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- acetyl
- mixture
- isomer
- diene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/806—Antigenic peptides or proteins
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Virology (AREA)
Claims (86)
1. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:
a) нагревание ацетил-η-галоциклоспорина А с первым соединением, выбранным из группы, состоящей из триарилфосфина, триалкилфосфина, арилалкилфосфина и триариларсина, для получения промежуточного вещества;
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена при перемешивании промежуточного вещества со вторым соединением, выбранным из группы, состоящей из ацетальдегида, формальдегида, дейтерированного формальдегида, 2-хлорбензальдегида и бензальдегида; и
c) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ацетил-η-галоциклоспорин А представляет собой ацетил-η-бромциклоспорин А.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает этап галогенирования η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка циклоспорина А с помощью реакции бромирования, осуществляемой путем нагревания с обратным холодильником ацетил-циклоспорина А с N-бромсукцинимидом и азо-бис-изобутиронитрилом.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что первое соединение представляет собой трифенилфосфин, а промежуточное вещество представляет собой трифенилфосфоний-галид ацетил-циклоспорина А.
5. Способ по п.1 или 4, отличающийся тем, что второе соединение представляет собой формальдегид.
6. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, причем путь синтеза включает следующие этапы:
a) превращение альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования альдегида ацетил-циклоспорина А с фосфор-илидом через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в нем фосфор-илид, используемый в реакции Виттига, выбран из группы, состоящей из трифенилфосфина, триарилфосфина, триалкилфосфина и арилалкилфосфина.
8. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, причем путь синтеза включает следующие этапы:
a) защита β-спирта цикпоспорина А путем образования первого промежуточного вещества - ацетил-циклоспорина А;
b) окисление ацетил-циклоспорина А для получения второго промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А;
c) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом через реакцию Виттига, по усмотрению в присутствии галида лития; и
d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем обработки смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что этап окисления проводят с окисляющим агентом, выбранным из группы, состоящей из озона, перманганата калия, четырехокиси рутения, четырехокиси осмия, четырехокиси осмия на поддерживающем полимере и хлорида рутения.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с со-окислителем, выбранным из группы, состоящей из периодата и гипохлорита.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что окисляющие агенты четырехокись рутения и хлорид рутения используются вместе с ацетонитрилом.
12. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, причем стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения р-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты и кислоты Льюиса.
14. Способ получения обогащенной Z-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из γ-(триалкилсилилаллил)-боронатных сложных эфиров и Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборанов, для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия и гидроокиси калия.
16. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что γ-(триалкилсилилаллил)-боронатный сложный эфир представляет собой триметилсилилаллил-боронатный сложный эфир.
17. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-диалкилборан представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-9-BBN.
18. Способ по п.12 или 14, отличающийся тем, что реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтилборан.
19. Способ по п.12, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта кислотой представляет собой олефинирование Петерсона.
20. Способ по п.14, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта основанием представляет собой олефинирование Петерсона.
21. Способ получения обогащенной Е-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Е-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с литиированным аллилдифенилфосфин-оксидом для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
b) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения (Е)-изомера ISATX247.
22. Способ получения обогащенной Z-изомером смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что стереоселективный синтез обогащенного Z-изомером материала включает следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с [3-(дифенилфосфин) аллил]-титаном для получения титан-содержащего промежуточного вещества;
b) предоставление титан-содержащему промежуточному веществу возможности превратиться в эритро-α-аддукт;
c) превращение эритро-α-аддукта в β-оксидофосфониевую соль обработкой иодометаном;
d) превращение β-оксидофосфониевой соли в ацетил-(Z)-1,3-диен; и
e) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
23. Смесь (Е)- и (Z)-изомеров, полученная способом, включающим следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А для получения ацетил-циклоспорина А;
b) бромирование η-атома углерода боковой цепи 1-го аминокислотного остатка ацетил-циклоспорина А для получения первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А;
c) нагревание первого промежуточного вещества - ацетил-η-бромциклоспорина А с реагентом, выбранным из группы, состоящей из трифенилфосфина и триалкилфосфина, для получения промежуточного вещества, выбранного из группы, состоящей из трифенил- и триалкил-фосфоний-бромидов ацетил-циклоспорина А;
d) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена перемешиванием илида, полученного из трифенильной или триалкильной соли (второго промежуточного вещества - трифенилфосфоний-бромида) ацетил-циклоспорина А с формальдегидом; и
e) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
24. Способ по любому из пп.1, 6, 8, 12, 14, 21, 22 и 23, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки ацетил-1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия и алкоксида калия.
25. Композиция, содержащая трифенилфосфониевую соль ацетил-η-галоциклоспорина А.
26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что галид выбран из группы, состоящей из бромида, хлорида и иодида.
27. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что состав представляет собой трифенилфосфоний-бромид ацетил-циклоспорина А.
28. Композиция, содержащая β-триметилсилил-алкогольное производное цикпоспорина А.
29. Способ по п.1, отличающийся тем, что промежуточное вещество представляет собой трифенил- или триалкил-фосфоний-бромид ацетил-циклоспорина А, и тем, что этап, на котором происходит перемешивание промежуточного вещества с формальдегидом, осуществляется в присутствии галида лития.
30. Способ получения альдегида циклоспорина А, включающий следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования ацетил-циклоспорина А; и
b) окисление ацетил-цикпоспорина А озоном в качестве окисляющего агента с последующей завершающей обработкой восстанавливающим агентом.
31. Способ получения альдегида циклоспорина А, включающий следующие этапы:
a) защита β-спирта циклоспорина А путем образования триметилсилил-циклоспорина А (TMS-циклоспорина А); и
b) окисление TMS-циклоспорина А озоном в качестве окисляющего агента с последующей завершающей обработкой восстанавливающим агентом.
32. Способ по п.30, отличающийся тем, что этап озонолиза выполняется при температуре в интервале от приблизительно -80 до 0°С.
33. Способ по п.31, отличающийся тем, что этап озонолиза выполняется при температуре в интервале от приблизительно -80 до 0°С.
34. Способ по п.30, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из триалкилфосфинов, триарилфосфинов и триалкиламинов.
35. Способ по п.31, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из триалкилфосфинов, триарилфосфинов и триалкиламинов.
36. Способ по п.30, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из алкиларилсульфидов, тиосульфатов и диалкилсульфидов.
37. Способ по п.31, отличающийся тем, что восстанавливающий агент выбран из группы, состоящей из алкиларилсульфидов, тиосульфатов и диалкилсульфидов.
38. Способ по п.36 или 37, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой диметилсульфид.
39. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой трибутилфосфин.
40. Способ по п.34 или 35, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триалкиламин.
41. Способ по п.40, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой триэтиламин.
42. Способ по любому из пп.30-37, отличающийся тем, что растворитель, который используют для озонолиза ацетил-циклоспорина А, представляет собой низший спирт.
43. Способ по п.42, отличающийся тем, что спирт представляет собой метанол.
44. Способ по п.31, отличающийся тем, что растворитель, который используют для озонолиза, выбран из группы, состоящей из дихлорметана и смеси дихлорметана с низшим спиртом.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что низший спирт представляет собой метанол.
46. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что путь синтеза включает следующие этапы:
a) превращение промежуточного вещества - альдегида ацетил-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена реагированием промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 обработкой смеси (Е)- и (Z)-изомеров ацетил-1,3-диена основанием.
47. Способ по п.46, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.
48. Способ по п.47, отличающийся тем, что реакцию Виттига проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из тетрагидрофурана и толуола, и растворитель используется в присутствии соединения, выбранного из группы, состоящей из бутил-лития, низшего алкоксида натрия, низшего алкоксида калия и карбоната при температуре между приблизительно -80 и 110°С.
49. Способ по п.48, отличающийся тем, что низший алкоксид калия представляет собой трет-бутоксид калия.
50. Способ по п.49, отличающийся тем, что растворитель представляет собой тетрагидрофуран, используемый в присутствии трет-бутоксида калия при температуре между приблизительно -70 и -100°С.
51. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида триметилсилил-цикпоспорина A (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта; и
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения Е-изомера ISATX247.
52. Способ по п.51, отличающийся тем, что кислота, которую используют для обработки, выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты или кислоты Льюиса.
53. Способ по п.51, отличающийся тем, что кислота представляет собой BF3.
54. Способ стереоселективного синтеза Z-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида триметилсилил-циклоспорина A (TMS-циклоспорина А) с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта основанием для получения TMS-(Z)-1,3-диена; и
c) снятие защиты с TMS-(Z)-1,3-диена для получения Z-изомера ISATX247.
55. Способ по п.51 или 54, отличающийся тем, что Е-γ-(триалкилсилилаллил)-боран готовят согласно следующим этапам:
a) депротонирование аллилтриалкилсилана основанием; и
b) реагирование депротонированного аллилтриалкилсилана с диалкилалкоксибораном и кислотой Льюиса.
56. Способ по п.55, отличающийся тем, что диалкилалкоксиборан представляет собой диэтилметоксиборан, а кислота Льюиса представляет собой BF3.
57. Способ по п.55, отличающийся тем, что аллилтриалкилсилан представляет собой аллилтриметилсилан.
58. Способ по п.55, отличающийся тем, что основание, которое используют для депротонирования аллилтриалкилсилана, представляет собой бутил-литий.
59. Способ по п.54, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки β-триалкилсилильного спирта, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия и низших алкоксидов щелочных металлов.
60. Способ по п.59, отличающийся тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия.
61. Способ по п.54, отличающийся тем, что снятие защиты достигается с использованием кислоты, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.
62. Способ по п.61, отличающийся тем, что реагент на основе HF выбран из группы, состоящей из трибутиламмонийфторида и фторида калия.
63. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что способ включает путь синтеза, в результате которого получаются (Е)-изомер и (Z)-изомер ISATX247 таким образом, что (Е)-изомер и (Z)-изомер присутствуют в смеси в предварительно заданном соотношении, причем путь синтеза содержит следующие этапы:
a) защита β-спирта 1-й аминокислоты циклоспорина А;
b) окисление защищенного циклоспорина А для получения альдегида защищенного циклоспорина А;
c) превращение альдегида защищенного циклоспорина А в смесь Е- и Z-изомеров защищенного 1,3-диена реагированием альдегида защищенного циклоспорина А с фосфор-илидом через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
а) приготовление смеси Е- и Z-изомеров путем снятия защиты с защищенного 1,3-диена.
64. Способ по п.63, отличающийся тем, что β-спирт 1-й аминокислоты циклоспорина А защищен путем реагирования циклоспорина А с реагентом, предназначенным для получения защищенного цикпоспорина А, выбранным из группы, состоящей из ацетатных сложных эфиров, бензоатных сложных эфиров, замещенных бензоатных сложных эфиров, простых эфиров и силильных простых эфиров.
65. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что способ включает путь синтеза, в результате которого получаются (Е)-изомер и (Z)-изомер ISATX247 таким образом, что (Е)-изомер и (Z)-изомер присутствуют в смеси в предварительно заданном соотношении, причем соотношение изомеров в смеси находится в диапазоне приблизительно от 45 до 55% по массе (Е)-изомера и приблизительно от 55 до 45% по массе (Z)-изомера, исходя из общей массы смеси.
66. Способ получения предварительно заданной изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что способ включает следующие этапы:
a) приготовление первого материала, обогащенного (Е)-изомером ISATX247;
b) приготовление второго материала, обогащенного (Z)-изомером ISATX247; и
c) смешивание первого и второго материалов в заданном соотношении, чтобы получить требуемый изомерный состав.
67. Способ получения альдегида цикпоспорина А, включающий следующие этапы:
а) защита β-спирта циклоспорина А путем образования ацетил-циклоспорина А;
b) превращение ацетил-циклоспорина А в эпоксид ацетил-циклоспорина А с помощью моноперсульфата, предпочтительно оксона, в присутствии кетона, предпочтительно активированного кетона, предпочтительно ацетоксиацетона или диацетоксиацетона, при рН выше 7; и
c) расщепление эпоксида йодной кислотой или солью йодной кислоты при кислотных условиях.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что этапы (b) и (с) объединены на заключительной стадии процедуры.
69. Способ получения изомерной смеси аналогов циклоспорина А, модифицированных в 1-м аминокислотном остатке, характеризующийся тем, что путь синтеза содержит следующие этапы:
a) превращение промежуточного вещества - альдегида TMS-циклоспорина А в смесь (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена путем реагирования промежуточного вещества с фосфор-илидом, полученным из трибутилаллилфосфоний-галида или трифенилфосфоний-галида через реакцию Виттига, по усмотрению - в присутствии галида лития; и
b) приготовление смеси (Е)- и (Z)-изомеров ISATX247 путем снятия защиты со смеси (Е)- и (Z)-изомеров TMS-1,3-диена кислотой.
70. Способ по п.69, отличающийся тем, что фосфоний-галид представляет собой фосфоний-бромид.
71. Способ по п.69, отличающийся тем, что этап (а) проводят в растворителе, который представляет собой тетрагидрофуран и/или толуол, используемые в присутствии низшего алкоксида натрия или калия, или карбоната, при температуре между приблизительно -80°С и 110°С.
72. Способ по п.71, отличающийся тем, что низший алкоксид натрия или калия представляет собой трет-бутоксид натрия или калия.
73. Способ по п.69, отличающийся тем, что кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, лимонной кислоты, кислоты Льюиса и реагентов на основе HF.
74. Способ стереоселективного синтеза Е-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) реагирование альдегида ацетил-циклоспорина А с Е-γ-(триалкилсилилаллил)-бораном для получения β-триалкилсилильного спирта;
b) обработка β-триалкилсилильного спирта кислотой для получения ацетил-(Е)-1,3-диена; и
c) обработка ацетил-(Е)-1,3-диена основанием для получения Е-изомера ISATX247.
75. Способ по пп.51, 54 или 74, отличающийся тем, что этап обработки β-триалкилсилильного спирта дополнительно включает олефинирование Петерсона.
76. Способ по п.74, отличающийся тем, что борановый реагент представляет собой Е-γ-(триметилсилилаллил)-диэтил-боран.
77. Способ по п.74, отличающийся тем, что используемая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, серной кислоты, или кислоты Льюиса.
78. Способ по п.77, отличающийся тем, что кислота представляет собой серную кислоту.
79. Способ по п.74, отличающийся тем, что основание, которое используют для обработки 1,3-диена, выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
80. Способ по п.79, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, состоящей из NH3 и диметиламина.
81. Способ превращения 1,3-диена ацетил-циклоспорина в ISATX247, где 1,3-диен ацетил-циклоспорина обрабатывают основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
82. Способ по п.81, отличающийся тем, что основание представляет собой диметиламин.
83. Способ стереоселективного синтеза Z-изомера ISATX247, включающий следующие этапы:
a) обработка альдегида ацетил-цикпоспорина А 3-(диметиламино)пропил-трифенилфосфоний-галидом в присутствии первого основания для получения ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;
b) обработка ацетил-(Z)-октенилдиметиламина окисляющим агентом для получения оксида ацетил-(Z)-октенилдиметиламина;
c) нагревание оксида ацетил-(Z)-октенилдиметиламина в установке для отщепления Коупа для получения ацетил-(Z)-1,3-диена; и
d) обработка ацетил-(Z)-1,3-диена вторым основанием для получения (Z)-изомера ISATX247.
84. Способ по п.83, отличающийся тем, что первое основание представляет собой гексаметилдисилазид калия.
85. Способ по п.83, отличающийся тем, что окисляющий агент представляет собой метахлорпербензойную кислоту.
86. Способ по п.83, отличающийся тем, что второе основание выбрано из группы, состоящей из гидроокиси натрия, карбоната натрия, карбоната калия, алкоксида натрия, алкоксида калия и аминных оснований, выбранных из группы, состоящей из NH3, гидроксиламина, гидразина и низших диалкиламинов.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34620101P | 2001-10-19 | 2001-10-19 | |
US60/346,201 | 2001-10-19 | ||
US37059602P | 2002-04-05 | 2002-04-05 | |
US60/370,596 | 2002-04-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2004110940A true RU2004110940A (ru) | 2005-06-27 |
RU2321593C2 RU2321593C2 (ru) | 2008-04-10 |
RU2321593C9 RU2321593C9 (ru) | 2008-06-20 |
Family
ID=26994746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2004110940A RU2321593C9 (ru) | 2001-10-19 | 2002-10-17 | Синтез аналогов циклоспорина |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US7141648B2 (ru) |
EP (2) | EP1436321B9 (ru) |
JP (3) | JP4261355B2 (ru) |
KR (2) | KR100982466B1 (ru) |
CN (1) | CN100334106C (ru) |
AT (2) | ATE332917T1 (ru) |
AU (2) | AU2002331509B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0213658A8 (ru) |
CA (1) | CA2461740C (ru) |
CO (1) | CO5580836A2 (ru) |
CY (1) | CY1105111T1 (ru) |
DE (2) | DE60213115T2 (ru) |
DK (2) | DK1436321T3 (ru) |
ES (2) | ES2266564T3 (ru) |
HK (1) | HK1062568A1 (ru) |
HR (2) | HRP20040355B1 (ru) |
IL (3) | IL160763A0 (ru) |
MA (1) | MA27293A1 (ru) |
MX (1) | MXPA04003625A (ru) |
NO (1) | NO332459B1 (ru) |
NZ (1) | NZ531944A (ru) |
PL (2) | PL210841B1 (ru) |
PT (2) | PT1436321E (ru) |
RU (1) | RU2321593C9 (ru) |
SI (1) | SI1436321T1 (ru) |
TN (1) | TNSN04068A1 (ru) |
WO (1) | WO2003033526A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200402269B (ru) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
KR100982466B1 (ko) * | 2001-10-19 | 2010-09-16 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 시클로스포린 유사체의 합성 |
JP2005511538A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-04-28 | アイソテクニカ インコーポレーテッド | シクロスポリン類似体混合物及びそれらの免疫調節剤としての使用 |
WO2004082629A2 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
TW200505946A (en) * | 2003-04-08 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Process for preparation of cyclosporin a analog |
US20040266669A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-30 | Wu Frank X. H. | Cyclosporin derivatives for the treatment of immune disorders |
CA2575280C (en) | 2004-07-29 | 2012-08-14 | Amr Technology, Inc. | Novel processes for stereoselective synthesis of trans isatx 247 |
EP1809656A4 (en) * | 2004-09-29 | 2009-03-25 | Amr Technology Inc | CYCLOSPORINAL KINANALOGA AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
EP1804823A4 (en) * | 2004-09-29 | 2010-06-09 | Amr Technology Inc | NEW CYCLOSPORIN ANALOGUE AND ITS PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
WO2006041631A2 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
EP1828229A4 (en) * | 2004-12-17 | 2010-06-30 | Isotechnika Inc | METABOLITES OF CYCLOSPORINANALOGA |
WO2007028030A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Picobella, Llc | Oncogenic regulatory rnas for diagnostics and therapeutics |
US7459280B2 (en) * | 2006-02-27 | 2008-12-02 | Picobella, Llc | Methods for diagnosing and treating kidney cancer |
US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US20070232532A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Amr Technology, Inc. | Use of cyclosporin alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
US20080267977A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg | Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer |
AU2008310956B2 (en) | 2007-10-08 | 2014-08-07 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mTOR inhibitors |
EP2151450A1 (de) * | 2008-07-29 | 2010-02-10 | Sandoz AG | Verfahren zur Aufarbeitung von mikrobiologisch hergestellten zyklischen Oligopeptiden |
EP2307446A4 (en) * | 2008-07-30 | 2012-11-07 | Isotechnika Pharma Inc | NON-IMMUNOSUPPRESSIVE CYCLOSPORINE ANALOGOUS MOLECULES |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
RU2492181C2 (ru) | 2009-01-30 | 2013-09-10 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с |
US8481483B2 (en) | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US9017725B2 (en) | 2009-06-09 | 2015-04-28 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Topical drug delivery systems for ophthalmic use |
US8685917B2 (en) | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US8367053B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
US8349312B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
GB0912584D0 (en) * | 2009-07-20 | 2009-08-26 | Ucl Business Plc | Cyclosporin conjugates |
US8623814B2 (en) | 2010-02-23 | 2014-01-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral agents |
PT2651965T (pt) | 2010-12-15 | 2019-01-28 | Contravir Pharmaceuticals Inc | Moléculas analógas de ciclosporinas modificadas ao nivel dos aminoácidos 1 e 3 |
WO2012103520A1 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Methods and compositions for modulating cyclophilin d |
US10429712B2 (en) | 2012-04-20 | 2019-10-01 | View, Inc. | Angled bus bar |
WO2012145426A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods to treat cancer using cyclosporine and cyclosporine derivatives |
KR102112002B1 (ko) | 2011-04-29 | 2020-05-18 | 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. | 치료적 단백질에 대해 면역 반응을 감소시키는 관용원성 합성 나노운반체 |
AR090964A1 (es) * | 2012-05-09 | 2014-12-17 | Novartis Ag | Proceso para la elaboracion de undecapeptidos ciclicos |
WO2013181339A2 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Allergan, Inc. | Cyclosporin a analogs |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
US8906853B2 (en) | 2012-11-28 | 2014-12-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection |
EP2981248B1 (en) | 2013-04-01 | 2020-09-02 | Allergan, Inc. | Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release |
CN105339012A (zh) | 2013-05-03 | 2016-02-17 | 西莱克塔生物科技公司 | 降低i型和iv型超敏反应的致耐受性合成纳米载体的局部伴随施用 |
EP3011387A4 (en) | 2013-06-18 | 2016-11-30 | View Inc | ELECTROCHROMIC DEVICES IN NON-RECTANGULAR FORMS |
WO2015031381A1 (en) | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c |
CA2957800A1 (en) | 2014-09-07 | 2016-03-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for attenuating anti-viral transfer vector immune responses |
US9669095B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-06-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection |
AU2015364524A1 (en) * | 2014-12-17 | 2017-07-13 | Verrica Pharmaceuticals, Inc. | Commercially viable synthesis of cantharidin and bioactive cantharidin derivatives |
US9914755B2 (en) | 2015-01-08 | 2018-03-13 | Allergan, Inc. | Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized |
CN106554392B (zh) * | 2016-11-21 | 2019-10-25 | 石家庄中天生物技术有限责任公司 | 一种高纯度环孢菌素衍生物stg-175的制备方法 |
WO2018169811A1 (en) | 2017-03-11 | 2018-09-20 | Selecta Biosciences, Inc. | Methods and compositions related to combined treatment with anti-inflammatories and synthetic nanocarriers comprising an immunosuppressant |
US20190224275A1 (en) | 2017-05-12 | 2019-07-25 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
US10286036B2 (en) | 2017-05-12 | 2019-05-14 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Protocol for treatment of lupus nephritis |
US11584779B2 (en) | 2018-10-19 | 2023-02-21 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of voclosporin |
EP4201952A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-28 | Curia Spain, S.A.U. | Process for the controlled synthesis of voclosporin |
Family Cites Families (201)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US525590A (en) * | 1894-09-04 | canda | ||
US4210581A (en) | 1975-11-04 | 1980-07-01 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
CH614931A5 (ru) * | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
US4117118A (en) * | 1976-04-09 | 1978-09-26 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
DK25877A (da) | 1977-01-21 | 1978-08-15 | Nordisk Insulinlab | Fremgangsmaade til udvinding af renset albumin fra blodplasma |
US4160452A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
DE2819094A1 (de) * | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
CH630061A5 (en) | 1977-05-10 | 1982-05-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of an antibiotic derivative |
CH628022A5 (en) | 1977-05-10 | 1982-02-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of an antibiotic derivative |
CH630062A5 (en) | 1977-05-23 | 1982-05-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of an antibiotic derivative |
SE448386B (sv) * | 1978-10-18 | 1987-02-16 | Sandoz Ag | Nya cyklosporinderivat, forfarande for framstellning av dem samt farmaceutisk komposition innehallande dem |
US4201771A (en) * | 1979-03-12 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic A43F |
US4396542A (en) | 1980-02-14 | 1983-08-02 | Sandoz Ltd. | Method for the total synthesis of cyclosporins, novel cyclosporins and novel intermediates and methods for their production |
AU548156B2 (en) * | 1980-02-14 | 1985-11-28 | Novartis Ag | Cyclo sporin |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
FR2487198A1 (fr) * | 1980-07-28 | 1982-01-29 | Berri Balzac Sa | Nouvelle substance immuno-suppressive, son procede d'isolement et son application en therapeutique |
US4304641A (en) | 1980-11-24 | 1981-12-08 | International Business Machines Corporation | Rotary electroplating cell with controlled current distribution |
EP0056782B1 (en) | 1981-01-09 | 1984-08-01 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
CH667274A5 (de) * | 1984-03-23 | 1988-09-30 | Sandoz Ag | Cyclosporine, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US4727018A (en) * | 1984-05-18 | 1988-02-23 | Eichner Ronald D | Immunoregulation of transplantable tissue |
US5639724A (en) * | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
GB8422253D0 (en) * | 1984-09-04 | 1984-10-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
AU589917B2 (en) | 1984-10-04 | 1989-10-26 | Novartis Ag | Monoclonal antibodies to cyclosporins |
US5169773A (en) | 1984-10-04 | 1992-12-08 | Sandoz Ltd. | Monoclonal antibodies to cyclosporins |
EP0194972B1 (en) | 1985-03-11 | 1992-07-29 | Sandoz Ag | Novel cyclosporins |
US5047512A (en) * | 1985-05-03 | 1991-09-10 | Handschumacher Robert E | Immobilized cyclophilin and methods of using such |
DE3531597A1 (de) | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bioferon Biochem Substanz | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen |
US4765980A (en) * | 1986-04-28 | 1988-08-23 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilized porcine growth hormone |
CH670644A5 (ru) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
US4764503A (en) * | 1986-11-19 | 1988-08-16 | Sandoz Ltd. | Novel cyclosporins |
US4963683A (en) | 1986-12-18 | 1990-10-16 | Sri International | Process for preparing polyoxa tetracyclic compounds |
HU205861B (en) | 1986-12-19 | 1992-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material |
US5084441A (en) * | 1987-03-04 | 1992-01-28 | Shaw Jack M | Acetylated low density lipoproteins: a delivery system to phagocytic cells for stimulating immunologic response and host resistance |
US5239057A (en) | 1987-03-27 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
EP0283801A3 (en) | 1987-03-27 | 1990-05-30 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin a and metabolites and related immunogens and antibodies |
US5427960A (en) * | 1987-03-27 | 1995-06-27 | Abbott Laboratories | Fluorescence polarization assay for cyclosporin A and metabolites and related immunogens and antibodies |
US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
US4885276A (en) | 1987-06-03 | 1989-12-05 | Merck & Co., Inc. | Cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
JP2577049B2 (ja) | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
EP0296122B1 (en) * | 1987-06-17 | 1993-09-29 | Sandoz Ag | Cyclosporins and their use as pharmaceuticals |
ATE110784T1 (de) * | 1987-06-19 | 1994-09-15 | Sandoz Ag | Zyklische peptolide. |
GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
EP0373260B1 (en) | 1987-06-22 | 1994-03-09 | Merck & Co. Inc. | Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid" |
GB8717300D0 (en) | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Nat Res Dev | Cyclosporins |
GB8717299D0 (en) * | 1987-07-22 | 1987-08-26 | Nat Res Dev | Peptides |
US5227467A (en) * | 1987-08-03 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs |
GB2207678A (en) | 1987-08-03 | 1989-02-08 | Merck & Co Inc | Novel immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs |
US4963362A (en) | 1987-08-07 | 1990-10-16 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze-dried liposome mixture containing cyclosporin |
US4839342A (en) * | 1987-09-03 | 1989-06-13 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method of increasing tear production by topical administration of cyclosporin |
EP0391909B1 (en) * | 1987-09-03 | 1994-08-17 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Ocular cyclosporin composition |
US5089390A (en) * | 1987-09-04 | 1992-02-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-methyl-4-hexene- and 2-methyl-4-heptene-1,2-diol derivatives |
US4868157A (en) * | 1987-10-05 | 1989-09-19 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl 2-amino-1,2-dideoxy-D-glucose derivatives as host resistance enhancers in AIDS-immunocompromised hosts and methods of use |
US4868155A (en) * | 1987-10-05 | 1989-09-19 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl 4-0-,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucose compositions and methods of use in AIDS-immunocompromised human hosts |
US4866036A (en) * | 1987-10-05 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl 5-0,6-0-acyl-2-amino-2-deoxy-D-glucofuranose compositions and methods of use in aids-immunocompromised human hosts |
US5236899A (en) * | 1987-11-16 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance |
US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
GB8729153D0 (en) | 1987-12-14 | 1988-01-27 | Efamol Ltd | Fatty acid compositions |
US5693760A (en) | 1988-04-14 | 1997-12-02 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Method of causing selective immunosuppression using HL-60 related lectins |
US5206229A (en) * | 1988-04-21 | 1993-04-27 | Leo Pharmaceutical Products Ltd | Vitamin d analogues |
JPH0774799B2 (ja) | 1988-04-28 | 1995-08-09 | 積水化学工業株式会社 | 血中成分の測定法 |
ATE145337T1 (de) | 1988-05-02 | 1996-12-15 | Phanos Tech Inc | Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zum binden von bio-affektions-substanzen an oberflächenmembranen von bioteilchen |
US5013719A (en) * | 1988-05-13 | 1991-05-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of effecting immunosuppression |
DE3927804A1 (de) | 1988-08-24 | 1990-03-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung von autoimmunerkrankungen |
US5219884A (en) | 1988-09-14 | 1993-06-15 | Taito Co., Ltd. | Immunosuppressant |
US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
JPH02124100A (ja) | 1988-11-02 | 1990-05-11 | Tonen Corp | プロリルイソメラーゼの使用方法 |
US5632991A (en) * | 1988-11-14 | 1997-05-27 | Brigham & Women's Hospital | Antibodies specific for E-selectin and the uses thereof |
US5698448A (en) | 1988-12-02 | 1997-12-16 | Soldin; Steven J. | Immunosuppressive drug binding proteins and use |
AU630901B2 (en) | 1988-12-02 | 1992-11-12 | Children's Research Institute | Cyclosporine binding protein and use in an assay for biologically-active cyclosporine |
WO1990006763A1 (en) | 1988-12-05 | 1990-06-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel derivatives of cyclosporine a, antibodies directed thereto and uses thereof |
AU4597489A (en) | 1988-12-09 | 1990-06-14 | G.D. Searle & Co. | Method for imparting immunosuppression |
US5100889A (en) * | 1989-04-03 | 1992-03-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
US5153327A (en) | 1988-12-23 | 1992-10-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease |
GB2227244A (en) | 1989-01-19 | 1990-07-25 | Merck & Co Inc | Immunosuppressive fluorinated cyclosporin analogs |
US4996193A (en) * | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
US5401731A (en) * | 1989-06-29 | 1995-03-28 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Productionsaktieselskab) | Vitamin D analogues |
US5068247A (en) | 1989-07-07 | 1991-11-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-aminopentanoic acid compounds and their use as immunosuppressants |
GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5665543A (en) * | 1989-07-18 | 1997-09-09 | Oncogene Science, Inc. | Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators |
US5284826A (en) * | 1989-07-24 | 1994-02-08 | Sandoz Ltd. | 0-hydroxyethyl and acyloxyethyl derivatives of [ser]8 cyclosporins |
GB8916901D0 (en) | 1989-07-24 | 1989-09-06 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5356633A (en) | 1989-10-20 | 1994-10-18 | Liposome Technology, Inc. | Method of treatment of inflamed tissues |
CS277471B6 (cs) | 1989-11-16 | 1993-03-17 | Alexandr Rndr Csc Jegorov | Deriváty cyklosporinu A |
CS277472B6 (cs) | 1989-11-16 | 1993-03-17 | Alexandr Rndr Csc Jegorov | Způsob výroby derivátů cyklosporinu A |
US5514788A (en) * | 1993-05-17 | 1996-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of cell adhesion |
US5591623A (en) * | 1990-08-14 | 1997-01-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of cell adhesion |
US5129884A (en) * | 1990-01-16 | 1992-07-14 | Dysarz Edward D | Trap in barrel one handed retracted intervenous catheter device |
US5270419A (en) | 1990-01-19 | 1993-12-14 | Nova Pharmaceutical Corporation | Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids |
US5171812A (en) | 1990-01-19 | 1992-12-15 | Nova Pharmaceutical Corporation | Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids |
US5214130A (en) * | 1990-02-27 | 1993-05-25 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of novel immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
US5122511A (en) | 1990-02-27 | 1992-06-16 | Merck & Co., Inc. | Immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8 |
DE4013910A1 (de) | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Kombinationspraeparat zur immunsuppressiven therapie |
US5385915A (en) * | 1990-05-16 | 1995-01-31 | The Rockefeller University | Treatment of amyloidosis associated with Alzheimer disease using modulators of protein phosphorylation |
GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
EP0473961B1 (en) | 1990-08-15 | 1996-01-03 | Abbott Laboratories | Immunoassay reagents and method for determining cyclosporine |
EP0547140A4 (en) | 1990-09-06 | 1993-10-13 | The Australian National University | Immunosuppressant composition |
ES2095926T5 (es) * | 1990-11-02 | 2001-02-16 | Novartis Ag | Cyclosporins. |
ES2091301T3 (es) | 1990-11-20 | 1996-11-01 | Behringwerke Ag | Inmunoensayo de ciclosporina. |
DE59106428D1 (de) | 1991-04-06 | 1995-10-12 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur fermentativen Herstellung und Isolierung von Cyclosporin A sowie neue Cyclosporin- bildende Stämme. |
ZA923640B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US5578444A (en) | 1991-06-27 | 1996-11-26 | Genelabs Technologies, Inc. | Sequence-directed DNA-binding molecules compositions and methods |
GB9116470D0 (en) | 1991-07-30 | 1991-09-11 | Erba Carlo Spa | 2-(imidazol-1-yl)-benzylethylidene-aminoxyalkanoic acid derivatives |
US5571799A (en) | 1991-08-12 | 1996-11-05 | Basco, Ltd. | (2'-5') oligoadenylate analogues useful as inhibitors of host-v5.-graft response |
WO1993003729A1 (en) | 1991-08-12 | 1993-03-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | N-substituted phenoxazines for treating multidrug resistant cancer cells |
US5972630A (en) * | 1991-08-19 | 1999-10-26 | Dade Behring Marburg Gmbh | Homogeneous immunoassays using enzyme inhibitors |
US5217586A (en) | 1992-01-09 | 1993-06-08 | International Business Machines Corporation | Electrochemical tool for uniform metal removal during electropolishing |
US5190972A (en) * | 1992-01-27 | 1993-03-02 | The University Of Melbourne | Method of combatting cyclosporine organ toxicity with prostaglandin analogs |
GB9204466D0 (en) * | 1992-03-02 | 1992-04-15 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
GB9206648D0 (en) * | 1992-03-26 | 1992-05-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5527537A (en) | 1992-05-18 | 1996-06-18 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporine(s) for intravenous administration and a process for its production |
US5637317A (en) * | 1992-05-18 | 1997-06-10 | Dietl; Hans | Pharmaceutical preparation containing cyclosporin(s) for oral administration and process for producing same |
HU213553B (en) * | 1992-05-25 | 1997-07-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for isolating of cyclosporin-a |
AU4400593A (en) | 1992-06-05 | 1994-01-04 | Abbott Laboratories | Methods and reagents for the determination of immunosuppressive agents |
CA2138542A1 (en) * | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Masaaki Ishizuka | New antibiotics having immunosuppressive activity, delaminomycins and processes for the production of the same |
GB9214202D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
EP0578616A3 (en) | 1992-07-09 | 1994-06-01 | Sandoz Ltd | Cylosporin synthetase |
SK277092A3 (en) | 1992-09-07 | 1996-08-07 | Galena As | Medicaments with n-methylated cyclic undecapeptides |
GB9220439D0 (en) | 1992-09-28 | 1992-11-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5318895A (en) | 1992-10-05 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Aspergillus niger mutants |
US5589458A (en) | 1992-11-13 | 1996-12-31 | Thomas Jefferson University | Compounds that inhibit T cell proliferation and methods for using the same |
US5298523A (en) * | 1992-12-14 | 1994-03-29 | Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. | Method for treating transplant patients using mycalamide compounds |
GB9226877D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
CA2086267A1 (en) | 1992-12-24 | 1994-06-25 | Argyrios Margaritis | Cyclosporin derivatives and derivative conjugates |
FI92334C (fi) * | 1992-12-30 | 1994-10-25 | Leiras Oy | Menetelmä syklosporiinien tuottamiseksi ja menetelmässä käytettävä uusi Tolypocladium-kanta |
US5393669A (en) * | 1993-02-05 | 1995-02-28 | Martek Biosciences Corp. | Compositions and methods for protein structural determinations |
PL310327A1 (en) * | 1993-02-12 | 1995-12-11 | Univ Leland Stanford Junior | Adjustable transcription of target genes and other biological processes |
US5834266A (en) | 1993-02-12 | 1998-11-10 | President & Fellows Of Harvard College | Regulated apoptosis |
EP0693924B2 (en) * | 1993-02-22 | 2008-04-09 | Abraxis BioScience, Inc. | Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor |
US5650156A (en) * | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
US5665382A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
US5665383A (en) * | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery |
US5468772A (en) | 1993-03-10 | 1995-11-21 | Pharmagenesis, Inc. | Tripterinin compound and method |
ATE218878T1 (de) | 1993-04-20 | 2002-06-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Neue pharmazeutische zubereitungen zur oralen verabreichung enthaltend cyclosporin |
WO1994025606A2 (de) | 1993-04-23 | 1994-11-10 | Sandoz Ltd. | Rekombinante alanin racemase und gapdh aus tolypocladium niveum |
WO1994025045A1 (en) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexapeptidyl aminoalkyl ethers |
DE4338086A1 (de) | 1993-11-08 | 1995-05-11 | Dietl Hans | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur oralen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
WO1995005372A1 (fr) | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de cyclopentane a activite antagoniste de l'endotheline |
CN1049219C (zh) | 1993-08-18 | 2000-02-09 | 万有制药株式会社 | 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物 |
US5421987A (en) | 1993-08-30 | 1995-06-06 | Tzanavaras; George | Precision high rate electroplating cell and method |
US5510239A (en) * | 1993-10-18 | 1996-04-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
ES2148345T3 (es) | 1993-10-22 | 2000-10-16 | Hexal Ag | Composicion farmaceutica con ciclosporina a, un derivado de vitamina e y un emulsionante. |
KR100477070B1 (ko) | 1994-03-25 | 2006-04-21 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 중수소화작용에의한의약품의효능강화법 |
JPH07278187A (ja) | 1994-04-07 | 1995-10-24 | Nippon Shinyaku Co Ltd | シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物 |
US5798386A (en) | 1994-08-03 | 1998-08-25 | Cell Therapeutics, Inc. | Angiogenic lipid formulations |
US5948693A (en) | 1994-09-01 | 1999-09-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Solid phase synthesis of immunosuppressive agents |
US5639852A (en) * | 1994-09-01 | 1997-06-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Immunostimulatory agents |
US5567300A (en) | 1994-09-02 | 1996-10-22 | Ibm Corporation | Electrochemical metal removal technique for planarization of surfaces |
US5554725A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
DE4433101A1 (de) * | 1994-09-16 | 1996-03-21 | Bauer Kurt Heinz Prof Dr | Wasserlösliche Dextranfettsäureester und ihre Verwendung als Solubilisatoren |
HU215966B (hu) | 1994-11-21 | 1999-07-28 | BIOGAL Gyógyszergyár Rt. | Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum |
US5648376A (en) * | 1995-01-19 | 1997-07-15 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressant diterpene compound |
SE520730C2 (sv) | 1995-01-20 | 2003-08-19 | Eskil Elmer | Behandling av hjärnischemi och hjärnskador med ett neuroprotektivt läkemedel |
IE75744B1 (en) | 1995-04-03 | 1997-09-24 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin |
US5668734A (en) | 1995-04-10 | 1997-09-16 | The Uab Research Foundation | Method for analyzing 2D transferred noesy spectra of molecules undergoing multistate conformational exchange |
AU692255B2 (en) | 1995-04-24 | 1998-06-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Self-emulsifiable formulation producing an oil-in-water emulsion |
JP3934705B2 (ja) | 1995-05-26 | 2007-06-20 | ノバルティス ファーマ株式会社 | サイクロデキストリン組成物 |
US5624902A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-29 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Peptide inhibitors of calmodulin |
US5616595A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-01 | Abbott Laboratories | Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth |
DE19521974A1 (de) | 1995-06-16 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung mit Cyclosporin A |
WO1997004005A2 (de) | 1995-07-17 | 1997-02-06 | C-Chem Ag | Cyclosporin-derivate mit anti-hiv-wirkung |
JPH0978187A (ja) | 1995-09-07 | 1997-03-25 | Daido Steel Co Ltd | メッキ用快削鋼 |
GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
JP2000510097A (ja) | 1996-03-12 | 2000-08-08 | ザ ピコワー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 宿主細胞シクロフィリンレセプター活性を妨げることによるhiv感染の治療 |
US5840305A (en) | 1996-03-14 | 1998-11-24 | The Picower Institute For Medical Research | Treatment of HIV-Infection by interfering with host cell cyclophilin receptor activity |
DE19611094C2 (de) | 1996-03-21 | 1999-06-17 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Reinigung von Cyclosporin A und/oder verwandten Cyclosporinen aus einem Cyclosporin-haltigen Rohextrakt unter Anwendung chromatographischer Verfahren mit Kieselgel als Adsorbens |
AUPN880396A0 (en) | 1996-03-21 | 1996-04-18 | Fremantle Hospital | Animal model for transplantation |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
US5709797A (en) * | 1996-06-05 | 1998-01-20 | Poli Industria Chimica S.P.A. | Method of isolating cyclosporins |
US5747330A (en) * | 1996-06-05 | 1998-05-05 | Poli Industria Chimica | Antibiotic producing microbe |
EP1017366A4 (en) | 1996-09-01 | 2006-03-22 | Pharmos Corp | SOLID COPARCIPITATES FOR IMPROVED BIOVERABILITY OF LIPOPHILIC SUBSTANCES |
GB9619894D0 (en) | 1996-09-24 | 1996-11-06 | Celltech Therapeutics Ltd | Pharmaceutical products |
WO1998013024A2 (en) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Hyaluronic drug delivery system |
BR9713702A (pt) | 1996-12-12 | 2000-10-31 | Dds Drug Delivery Service Ges | Preparado na forma de um composto coadjuvante de material matriz contendo opcionalmente substância ativa |
FR2757521B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757522B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2757520B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-01-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derive de cyclosporine, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
US5843520A (en) | 1997-01-13 | 1998-12-01 | Vanguard International Semiconductor Corporation | Substrate clamp design for minimizing substrate to clamp sticking during thermal processing of thermally flowable layers |
JPH10251137A (ja) | 1997-03-14 | 1998-09-22 | Advanced Sukin Res Kenkyusho:Kk | 光線過敏症抑制剤 |
FR2762843B1 (fr) | 1997-04-30 | 1999-12-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de cyclosporine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US5939406A (en) * | 1997-07-21 | 1999-08-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 18-substituted-19-nor-vitamin D compounds |
WO1999010373A1 (en) | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Non-immunosuppressive cyclosporins and their use in the prevention and treatment of hiv infection |
US20030220234A1 (en) * | 1998-11-02 | 2003-11-27 | Selvaraj Naicker | Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents |
DK0991660T3 (da) * | 1997-10-08 | 2006-02-13 | Isotechnika Inc | Deuterede og udeuterede cyclosporinanaloger og deres anvendelse som immunmodulerende midler |
FR2772768B1 (fr) * | 1997-12-19 | 2000-01-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine |
US6706691B1 (en) | 1998-07-15 | 2004-03-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunosupportive drug sparing diet |
US6183611B1 (en) | 1998-07-17 | 2001-02-06 | Cutek Research, Inc. | Method and apparatus for the disposal of processing fluid used to deposit and/or remove material on a substrate |
US6187152B1 (en) | 1998-07-17 | 2001-02-13 | Cutek Research, Inc. | Multiple station processing chamber and method for depositing and/or removing material on a substrate |
FI110094B (fi) | 1999-09-10 | 2002-11-29 | Ecospec Ltd Oy | Menetelmä maanparannusaineen valmistamiseksi |
CN1174741C (zh) | 1999-09-21 | 2004-11-10 | Rtp药品公司 | 生物活性物质的表面改性微粒组合物 |
AU7638300A (en) | 1999-10-20 | 2001-04-30 | Vesifact Ag | Microemulsion preconcentrates and microemulsions |
US6613793B2 (en) | 2001-07-02 | 2003-09-02 | Dabur Research Foundation | Anticancer activity of imino acid conjugates or methylglyoxal |
KR100982466B1 (ko) * | 2001-10-19 | 2010-09-16 | 이소테크니카 인코포레이티드 | 시클로스포린 유사체의 합성 |
JP2005511538A (ja) | 2001-10-19 | 2005-04-28 | アイソテクニカ インコーポレーテッド | シクロスポリン類似体混合物及びそれらの免疫調節剤としての使用 |
US7012065B2 (en) | 2003-02-07 | 2006-03-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporins for the treatment of immune disorders |
WO2004082629A2 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
-
2002
- 2002-10-17 KR KR1020047005699A patent/KR100982466B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-17 ES ES02767027T patent/ES2266564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 DK DK02767027T patent/DK1436321T3/da active
- 2002-10-17 PT PT02767027T patent/PT1436321E/pt unknown
- 2002-10-17 EP EP20020767027 patent/EP1436321B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 DE DE2002613115 patent/DE60213115T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 WO PCT/CA2002/001559 patent/WO2003033526A2/en active Application Filing
- 2002-10-17 RU RU2004110940A patent/RU2321593C9/ru active
- 2002-10-17 BR BRPI0213658A patent/BRPI0213658A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-17 PL PL370772A patent/PL210841B1/pl unknown
- 2002-10-17 IL IL16076302A patent/IL160763A0/xx unknown
- 2002-10-17 CA CA2461740A patent/CA2461740C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 CN CNB028207998A patent/CN100334106C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 AT AT02767027T patent/ATE332917T1/de active
- 2002-10-17 KR KR1020097022767A patent/KR101006206B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-17 NZ NZ53194402A patent/NZ531944A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-10-17 ES ES06013976T patent/ES2326040T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 EP EP20060013976 patent/EP1714977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 MX MXPA04003625A patent/MXPA04003625A/es active IP Right Grant
- 2002-10-17 SI SI200230376T patent/SI1436321T1/sl unknown
- 2002-10-17 PL PL392749A patent/PL210795B1/pl unknown
- 2002-10-17 DK DK06013976T patent/DK1714977T3/da active
- 2002-10-17 PT PT06013976T patent/PT1714977E/pt unknown
- 2002-10-17 AT AT06013976T patent/ATE425178T1/de active
- 2002-10-17 US US10/274,437 patent/US7141648B2/en active Active
- 2002-10-17 AU AU2002331509A patent/AU2002331509B2/en not_active Expired
- 2002-10-17 US US10/274,255 patent/US6998385B2/en not_active Ceased
- 2002-10-17 JP JP2003536264A patent/JP4261355B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-17 DE DE60231570T patent/DE60231570D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-05 IL IL160763A patent/IL160763A/en active IP Right Grant
- 2004-03-23 ZA ZA2004/02269A patent/ZA200402269B/en unknown
- 2004-03-26 MA MA27597A patent/MA27293A1/fr unknown
- 2004-04-16 TN TNP2004000068A patent/TNSN04068A1/en unknown
- 2004-04-19 HR HRP20040355AA patent/HRP20040355B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-04-19 CO CO04035670A patent/CO5580836A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-05-14 NO NO20042031A patent/NO332459B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-07-22 HK HK04105427A patent/HK1062568A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-28 US US11/118,830 patent/US7332472B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-27 CY CY20061101044T patent/CY1105111T1/el unknown
- 2006-10-13 US US11/549,575 patent/US20070087963A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-14 HR HRP20070058AA patent/HRP20070058B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2007-09-20 IL IL186140A patent/IL186140A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-01-03 US US11/969,174 patent/US20080171850A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-21 JP JP2008271446A patent/JP4887469B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-09-08 US US12/555,787 patent/US20100062976A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-08 US US12/796,616 patent/US20100311944A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-30 AU AU2010206069A patent/AU2010206069A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-19 JP JP2010184229A patent/JP5396571B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-11-26 US US13/684,574 patent/US20130078280A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-09-30 US US14/042,226 patent/US20140142277A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-06-30 US US14/320,408 patent/USRE48226E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2014-07-04 US US14/324,146 patent/US20140370082A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-11-23 US US14/949,616 patent/US9765119B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-08-14 US US15/676,851 patent/US10472394B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2004110940A (ru) | Синтез аналогов циклоспорина | |
US7540920B2 (en) | Silicon-containing layer deposition with silicon compounds | |
WO1994006808A1 (en) | Methods for the synthesis of phosphonate esters | |
Taylor et al. | Synthesis of aryl (difluoromethylenephosphonates) via electrophilic fluorination of α-carbanions of benzylic phosphonates with N-fluorobenzenesulfonimide | |
CN1147520A (zh) | 11-(取代的苯基)-雌-4,9-二烯衍生物 | |
EP1156052B1 (en) | Preparation of halopropyldimethylchlorosilanes | |
KR20090055616A (ko) | 고리형 유기실란의 합성 방법 | |
MartõÂn et al. | A new method for the enantioselective synthesis of N-Boc-a, a-disubstituted a-amino acids | |
CN1135220C (zh) | 顺式构型不饱和酯,其生产方法以及含有它的香料组合物 | |
JPH07126271A (ja) | ハロプロピルジメチルクロロシランの製造方法およびその合成用の触媒 | |
Oka et al. | Reaction of phenyl (trimethylsilyl) silylene with chloromethanes; Insertion into the C Cl bond and abstraction of chlorine and HCl | |
EP1452537B1 (en) | Process for preparation of diphosphine compounds and intermediates for the process | |
JP2004035540A (ja) | 五フッ化硫黄化合物とその製法および利用 | |
JPH09501699A (ja) | ガンマピロンの合成方法 | |
CN1165827A (zh) | 取代的二苯基二膦及其制备方法 | |
JP4978762B2 (ja) | シクロヘキサ−3−エン−1−オール誘導体の製造方法 | |
CN1120548A (zh) | 神经激肽的新伪肽化合物,其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
Guneratne et al. | Preparation and functionalization of an alkenylcopper reagent formed by the syn addition of (dialkoxyphosphinyl) difluoromethylcopper to hexafluoro-2-butyne | |
ES2914058T3 (es) | Proceso para preparar 4-penten-2-inal | |
JP4331478B2 (ja) | 4−(17α−メチル−置換3−オキソエストラ−4,9−ジエン−11β−イル)ベンズアルデヒド−(1Eまたは1Z)−オキシム | |
CN1172909C (zh) | 四烯衍生物及其生产方法 | |
US11274069B2 (en) | Mono-substituted cyclopentadienes and metal cyclopentadienyl complexes and synthesis methods thereof | |
KR100673554B1 (ko) | 트리플루오로메틸트리알킬실란의 제조방법 | |
Gibson | Organozinc and titanium reagents for the synthesis of sila-substituted α-amino acids and 2-substituted piperidines | |
JPH09183851A (ja) | アルコキシアシルオキシシランおよびアルキルトリアシルオキシシランの混合物の調製方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TH4A | Reissue of patent specification | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20160304 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |