CN1120548A - 神经激肽的新伪肽化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

神经激肽的新伪肽化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

公开了式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异物体和差向异构体以及它们与药用酸或碱的加成盐，式中R代表萘基、5，6，7，8-四氢萘，1，2，3，4-四氢萘、噻吩、任意取代的苯基或(C3-C7)环烷基，n代表1≤n≤8的整数。以及含有式(I)化合物的药品。

Description

神经激肽的新伪肽化合物， 其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及神经激肽的新伪肽化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
神经激肽为一类在C—末端具有类似Phe—x—Gly—Leu—Met的结构的神经肽。这些神经肽：P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)诱导平滑肌纤维的快速收缩，相反缓激肽产生慢收缩。SP、NKA和NKB的内源性激动作用分别通过具有优势亲和性的特异性受体NK1、NK2、NK3产生，它们广泛分布在人体中，特别是中枢神经系统和外周神经系统中。它们参与许多生理或病理生理过程，如伤害、血管通透性、平滑肌纤维收缩、分泌过多和免疫调节(OTSUKA M.等，Physiol.Rev.73，229—308，1993)。
文献中已描述了大量作为神经激的拮抗剂的肽，例如专利EP333174和EP394989或WO9222569中描述的化合物。
本发明目的是这样一些伪肽，它们不仅是新的，而且由于其强药理特性证明它们特别有价值。它们对神经激肽受体，更特别是对NK1受体具有选择性和强拮抗特性。
这些特性使它们可以特别用于治疗疼痛、各种起因的炎症、胃肠疾病、气喘、变态反应、泌尿科疾病、偏头痛和中枢神经系统疾病。
本发明更具体涉及式(I）化合物：其中：R代表萘基、5，6，7，8—四氢萘基、1，2，3，4—四氢萘基、噻吩基、苯基(由一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基或三卤甲基任意取代)或(C3—C7)环烷基，n代表1≤n≤8的整数，它们的对映异构体、非对映异构体和差向异构体以及与药用酸或碱的加成盐。
药用酸的非限定性例子可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸等。
药用碱的非限定性例子可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其中式(II)的保护的羟基脯氨酸(已任选分离了其异构体)。
Figure A9510505100101
其中：Fmoc代表9—芴基甲氧羰基，tBu代表叔丁基，在4—二甲氨基吡啶和N，N—二环己基碳化二亚胺存在下，用苯甲醇处理，得到式(III)化合物：
Figure A9510505100102
其中Fmoc和tBu同上所定义，在吡啶介质中将其胺官能团脱保护，得到(IV)化合物：其中tBu同上所定义，
Figure A9510505100111
式(IV)化合物与吲哚—3—羧酸反应，得到式(V)化合物：其中tBu同上所定义，通过催化氢化将其羧酸官能团脱保护，得到式(VI)化合物：其中tBu同上所定义，式(VI)化合物与式(VII)保护的氨基酸(任选已分离了其异构体)反应：其中R同式(I)中的定义，产生式(VIII)化合物：
Figure A9510505100122
其中tBu和R同上所定义，式(VIII)化合物在硫酸氢化四丁基铵存在下与式(IX)的保护的四唑反应：
Figure A9510505100123
其中Trt代表三苯甲基，得到式(X)化合物：其中tBu、R和Trt同上所定义，其在三氟乙酸介质中脱保护，得到式(I)化合物，—适当时，它可按常规纯化技术纯化，—适当时，其异构体可按常规分离技术分离，—需要时，与药用碱转化成其加成盐。
式(VII)化合物可这样得到：按照如W.KONIG和R.GEIGER(Ber.，103，788，1970)所描述的常规肽偶联反应，式(XI)的保护的氨基酸：
Figure A9510505100132
其中R同式(I)中所定义，Boc代表叔丁氧羰基，与N—甲基苄胺反应，得到式(XII)化合物：
Figure A9510505100141
其中Boc和R同上所定义，其在盐酸介质中脱保护，得到式(VII)化合物。
式(IX)化合物按如下方法制得：式(XIII)的腈：
Cl—(CH2)n—CN    (XIII)其中n同上式(I)中所定义，在惰性气氛下在氯化铝存在下与叠氮化钠反应，得到式(XIV)化合物：
Figure A9510505100142
其中n同式(I)中的定义，此化合物在三乙胺存在下与三苯甲基氯反应，得到式(XV)化合物：其中n和Trf同上所定义，它然后用碘化钠处理，得到相应的碘化的式(IX)化合物。
本发明化合物具有很有价值的药理特性。它们为神经激肽受体的特异性配体，特别是对NK1受体有特别强的拮抗特性。NK1受体被认为更具体地参与疼痛传递调节、由血管通透性增加产生的水肿、气管支气管和胃肠水平的分泌现象、流涎、通气控制和血管紧张控制、及活化参与炎症过程的细胞。另外，不象某些作为P物质拮抗剂的伪肽化合物，这些化合物对肥大细胞没有脱粒作用。
本发明的另一目的是仅含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物，或还含有一种或多种无毒惰性赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的药物组合物中，更具体可提及适于口服、非胃肠道给药或鼻内给药的组合物，如简单片剂或糖衣片剂、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤胶等。
所用剂量根据病人的年龄和体重、疾病性质和严重程度以及给药途径变化。给药途径可为口服、鼻内、直肠或非胃肠道给药。一般地，单位剂量在0.2—100mg间变化，每24小时1—3剂。
下列实施例说明但不限制本发明。
所用起始物为已知物或按已知方法制得的物质。制备例A和B不产生本发明的化合物，而是合成了在制备式(I)化合物中有用的中间体。在下述实施例和制备例中，缩写以大写字母开头的氨基酸为L构型，其缩写以小写字母开头的氨基酸为D构型。
在实施例和制备例中使用的缩写如下：Nal—NMeBzl代表下式(L)—N—甲基苄基氨基—萘—2—基丙氨酸残基：
Figure A9510505100161
Tna—NMeBzl代表下式(L)—N—甲基苄基氨基—5，6，7，8—四氢萘—2—基丙氨酸残基：Thn—NMeBzl代表下式的(L)—N—甲基苄基氨基—1，2，3，4—四氢萘—2—基丙氨酸残基：Thi—NMeBzl代表下式的(L)—N—甲基苄基氨基—噻吩—2—基丙氨酸残基：Phe代表苯丙氨酰残基，Cha—NMeBzl代表下式的(L)—N—甲基苄基氨基—环己基丙氨酸残基：
Figure A9510505100172
Boc代表叔丁氧基羰基，Hyp代表下式(R)—4—羟基—L—脯氨酰残基：
Figure A9510505100173
Fmoc代表9—芴基甲氧基羰基，tBu代表叔丁基，H—Hyp(tBu)—OBzl代表下式的残基：
Figure A9510505100181
制备例A：H—Hal—NMeBzl盐酸盐A步：(L)—Boc—Nal—NMeBzl
将12.6mmol(L)—Boc—Nal—OH、13.9mmol 2—(1H—苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基脲翁四氟硼酸盐，和12.6mmolN—甲基苄基胺相继加入到30cm2二氯甲烷中。向混合物中加入27.7mmol N，N—二异丙基乙基胺，并在冰浴上保持搅拌。在0℃搅拌1小时后，将混合物调节至室温，搅拌20小时。浓缩后，残余油用乙酸乙酯溶解。用碳酸氢钠、再用5％柠檬酸溶液、最后用氢化钠饱和溶液洗涤。干燥并蒸发有机相，得到油状目标化合物。B步：H—Nal—NMeBzl盐酸盐
通过在乙酸乙酯中用6N盐酸处理上步所得产品计90分钟，来得到目标产品。蒸发溶剂后，用乙醚再用戊烷溶解所得固体。过滤沉淀并干燥，得到目标产物。制备例B：5—(4—碘丁基)—1—三苯甲基—1H—四唑A步：5—(4—氯丁基)四唑
在惰性气氛下，将100mmol 5—氯戊腈加到冰浴上的100ml无水四氢呋喃中。每次少量分批加入445mmol叠氮化钠，再加入100mmol氯化铝。加热反应混合物至80℃，并使其在搅拌下回流16小时。然后形成的复合物通过滴加150cm3 5％盐酸来水解。得到的水相用乙酸乙酯萃取，然后用水、氯化钠和溶液洗涤有机相，干燥并蒸发，残余物回收在戊烷中。过滤形成的沉淀得到目标产物。B步：5—(4—氯丁基)—1—三苯甲基—1H—四唑
将68mmol三乙胺和68mmol三苯甲基氯相继加入到含68mmol上步所得化合物的80ml氯仿中。在室温下搅拌此溶液15小时。蒸发后，残余油用乙酸乙酯溶解。该溶液用5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和氯化钠饱和溶液依次洗涤。干燥并蒸发后，用戊烷溶解、过滤并干燥后，得到固状目标产物。C步：5—(4—碘丁基)—1—三苯甲基—1H—四唑
向含25mmol上步所得化合物的100ml无水丙酮中加入25mmol碘化钠。加热混合物至60℃，并回流15小时。过滤沉淀后，真空浓缩滤液，得到目标产物。实施例1：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl，钾盐A步：Fmoc—Hyp(tBu)—OBzl
向用冰浴冷却的、含61mmol Fmoc—Hyp(tBu)—OH、6.5m-mol苄氯和27mmol 4—二甲氨基吡啶和150ml二氯甲烷的混合物中加入65mmolN，N—二环己基碳化二亚胺。在0℃下一小时后，调节混合物至室温，搅拌18小时。滤出二环己基脲沉淀，蒸发滤液。残余油用乙酸乙酯溶解。该溶液用5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和氯化钠饱和溶液依次洗涤。干燥、蒸发后，得到油状目标产物。B步：H—Hyp(tBu)—OBzl
上步所得油用240ml 20％呲啶乙醚溶液处理2小时30分钟。浓缩后，残余油在硅胶柱上用乙酸乙酯作为洗脱液纯化，得到油状目标产物。C步：(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—OBzl
向冰浴冷却的、在80mmol二氯甲烷中含50mmol上步所得产物、65mmol吲哚—3—羧酸和75mmol溴—三吡咯烷基—鏻六氟磷酸盐的混合物中，加入100mmol N，N—二异丙基乙胺。在0℃下30分钟后，调节混合物至室温，并搅拌17小时。蒸发后，残余油用乙酸乙酯溶解。溶液用5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和氯化钠饱和溶液依次洗涤。目标产物结晶，过滤分离。D步：(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—OH
加热下，将23mmol上步所得产物溶解在1升无水甲醇中。恢复到室温后，在惰性气氛下，加入50ml冰醋酸和1g 1％钯碳。该悬液在常温常压下氢化20小时。过滤催化剂，用甲醇洗，蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯溶解，结晶并过滤后得到目标产物。E步：(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—Nal—NMeBzl
向冰浴冷却下的、在50ml二氯甲烷中含9.5mmol上步产品、10.5mmol制备例A中描述的化合物，10.5mmol 2—(1H—苯并三唑—1—基)—1，1，3，3—四甲基脲翁四氟硼酸盐、10.5mmol羟基苯并三唑的混合物中，加入21mmol N，N—二异丙基乙胺、在0℃下一小时后，调节混合物至室温，并搅拌16小时。浓缩后，用乙酸乙酯溶解残余物。该溶液用5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和氯化钠饱和溶液洗涤。目标产物结晶、过滤。F步：{1—〔4—(4—三苯甲基—1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp(tBu)—Nal—NMeBzl
将19mmol研成细小颗粒的氢氧化钠加入到在70ml二氯甲烷中含4.76mmol上步化合物和0.05mmol硫酸氢化四丁铵的溶液中。搅拌该悬液5分钟，加入14.3mmol制备例B中所得化合物。搅拌整个混合物24小时。蒸去溶剂后，残余物用乙酸乙酯溶解。此溶液依次用5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和氯化钠饱和溶液洗涤。干燥并蒸发后，残余物在柱胶硅上用乙酸乙酯为洗脱液进行纯化，得到粉状目标产物。G：步：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl
3.01mmol上步化合物在室温下用500ml三氟乙酸/二氯甲烷混合物(50/50)处理3小时。浓缩后，残余油用乙醚/戊烷混合物处理，过滤得到的沉淀用制备性HPLC纯化：C18反相柱，溶剂为水/乙腈系统，其中乙腈的百分比在1小时内从30％变到40％。纯化后冷干得到目标产物。H：步：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl，钾盐
向在水/乙腈混合物中含有1.89mmol上步化合物的冷溶液中，加入2.08mmol 0.1N氢氧化钾，得到上步产物的钾盐。然后将此盐冷冻干燥。元素分析：
       C％    H％    N％理论值    60.20    5.89    13.96实测值    59.82    5.58    13.61实施例2：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Tna—NMeBzl，钾盐，和实施例3：{1—(4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Thn—NMeBzl，钾盐A步：(L)—Boc—Tna—NMeBzl和〔(L，L)＋(L，D)〕—Boc—Thn—NMeRzl
向在20cm3甲醇中含7.17mmol的(L)—Boc—Nal—NMeBzl的溶液中，相继加入10滴冰醋酸和1.5g钯碳。混合物在常温常压下氢化3天。过滤除去催化剂后，蒸发溶剂，得到无色油状目标产物，比例为：(L)—Boc—Tna—NMeBzl/(L，L)—Boc—Thn—NMeBzl/(L，D)—Boc—Thn—NMeBzl：60/20/20。B步：H—Tna—NMeBzl三氟醋酸盐＋H—Thn—NMeBzl三氟醋酸盐
上步油用100cm3三氟醋酸/二氯甲烷混合物(50/50)处理，并在室温下搅拌2小时。真空浓缩后在戊烷中研制，得到油状脱保护的混合物。C步：(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—Tna—NMeBzl＋(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—Thn—NMeBzl
将4.4mmol N，N—二异丙基乙胺加到在10ml二氯甲烷中含2mmol(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—OH、2mmol上步B所述化合物，2.2mmol BTUT.2.2mmol HOBt的混合物中。搅拌此溶液8小时，然后用乙酸乙酯溶解。用水、5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和饱和氯化钠溶液洗涤有机相后，干燥并真空浓缩，得到的结晶泡沫在硅胶上用100％乙酸乙酯为洗脱剂纯化。
在C18反相柱上用洗脱剂A：水/三氟乙酸0.1％；B：乙腈/三氟乙酸0.1％(其中90分钟内从35％B到65％B的梯度)进行制备性HPLC来纯化，可以将分别含Tna或Thn的两种衍生物分离。另外，在这些条件下不可能将Thn加合物的两种非对映异构体分离。实施例2：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Tna—NMeBzl，钾盐
按照实施例1的步骤F、G和H，从上步C中得到的(吲哚—3—基)羰基—Hyp(fBu)—Tna—N4eBzl，制备目标产物。元素分析：
        C％    H％    N％理论值    64.84    6.12    15.12实测值    65.32    5.88    14.46FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝741实施例3：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Thn—NMeBzl，钾盐
按照实施例1的步骤F、G和H，从上步C中得到的(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—Thn—NMeBzl，制备目标产物。FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝741实施例4：{1—〔(1H—四唑—5—基)甲基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl，钾盐
按照与实施例1的相同步骤，用按制备例B从氯乙腈得到的5—碘甲基—1—三苯甲基—1H—四唑制备此化合物。元素分析：
C％   H％   N％理论值    63.96    5.08    16.13实测值    63.57    5.01    15.93FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝695实施例5：{1—〔2—(1H—四唑—5—基)乙基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl，钾盐
A步：〔1—(2—氰基乙基)吲哚—3—基〕羰基—Hyp(tBu)—Nal-NMeBzl
将1.58mmol氢化钠小批量加到在10ml无水四氢呋喃中含0.79mmol(吲哚—3—基)羰基—Hyp(tBu)—Nal—NMeBzl(实施例1的E步)和0.87mmol 3—溴丙腈的溶液中。室温搅拌24小时后，真空除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中。形成的溶液用水、5％碳酸氢钠、5％柠檬酸和氯化钠饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，混合物在硅胶上用洗脱剂二氯甲烷/丙酮80/20快速层析纯化。真空浓缩流份，得到白色粉状目标产物。B步：{1—〔2—(1H—四唑—5—基)乙基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp(tBu)—Nal—NMeBzl
将1.75mmol三甲基甲硅烷基叠氮化物和0.09mmol二丁基锡氧化物加入在10ml甲苯中含有0.44mmol上步所得肽的溶液中。在80℃下搅拌反应混合物24小时，然后蒸去甲苯。残余物用甲醇溶解两次，真空浓缩，并用乙酸乙酯溶解。该溶液用5％柠檬酸和氯化钠饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到白色粉状目标产物。C步：{1—〔2—(1H—四唑—5—基)乙基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl
0.35mmol上步得到的化合物用20ml三氟乙酸/二氯甲烷混合物(50/50)在室温下处理5小时。浓缩后，形成的油用乙醚处理，得到沉淀，过滤沉淀并在C18反相柱上进行制备性HPLC而纯化，洗脱剂：水/乙腈系统，其中乙腈的百分比在30分钟内由35％变到50％。纯化得到该产物，然后冷干。D步：{1—〔2—(1H—四唑—5—基)乙基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl，钾盐
向冷却的在水/乙腈混合物中含0.110mmol上步所得化合物的溶液中，加入0.111mmol 0.1N氢氧化钾，得到上步所述产物的钾盐。然后将此盐冷干。
元素分析：
        C％    H％   N％理论值    64.39    5.26    15.81实测值    63.75    5.00    15.26FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝709实施例6：{1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl，钾盐
按照与实施例1相同的步骤，用如制备例B中所述从4—氯丁腈得到的5—(3—碘丙基)—1—三苯甲基—1H—四唑制得此化合物。元素分析：
        C％     H％  N％理论值    64.80    5.44    15.50实测值    64.78    5.24    15.27FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝723实施例7：{1—〔5—(1H—四唑—5—基)戊基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl，钾盐
按照与实施例5的化合物的相同步骤，从6—溴己腈开始制备了该产品。元素分析：
       C％     H％   N％理论值    65.58    5.77    14.92实测值    64.85    5.61    14.38FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝751
从按照制备例A中步骤得到的起始物，按照实施例1中描述的步骤制备了实施例8—11。实施例8：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Thi—NMeBzl，钾盐元素分析：
      C％   H％  N％理论值    59.02    5.24    16.20实测值    59.02    5.12    15.68FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝655实施例9：{1—〔4—1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—(4—氯)Phe—NMeBzl，钾盐FAB质谱：〔M＋H〕+m/z谱721实施例10：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp(3，4—二甲氧基)Phe—NMeBzl，钾盐FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝747实施例11：{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Cha—NMeBzl，钾盐FAB质谱：〔M＋H〕+m/z＝693实施例12：与人NK1和NK2受体的亲和性
与人NK1和NK2受体的亲和性的研究是在如D.G.PAYAN等(J.Biol.Chem.1986，261，14321—14329)所述的、特异地表达NK1受体的人成淋巴细胞上和在基于“Cellphect transfection”试剂盒(pharmacia)的用NK2受体转染的CHO—K1细胞上进行的。
本发明化合物显示对NK1受体特异的优良亲和性。结果示于下表中：
实施例 NK1(IM-9)KInM     NK2(CHO)KInM
    1     0.04     2400
    2     14     3600
    3     14     1400
    4     0.78     ＞1000
    5     0.63     ＞10000
    6     1.2     ＞1000
    7     5.9     10000
    8     110     ＞1000
    9     22     3900
    10     180     ＞10000
    11     52     ＞1000
实施例13：对分离的平滑肌的试验
为了评价本发明化合物作为神经激肽拮抗剂的功能活性，使用了三种从平滑肌分离的标本：兔腔静脉(RVC)、无内皮的兔肺动脉(RPA)和大鼠门静脉(RatPV)，如D.JUKIC等(Life Sci.1991，49，1463—1469)所指出的那样，它们的收缩反应分别由NK1、NK2和NK3受体介导。
本发明化合物的拮抗能力用O.ARUNLAKSHANA和H.O.SCHILD(Brit.J.Pharmacol.1959，14，48—58)所定义的pA2形式表示。
本发明化合物显示对NK1受体的强拮抗活性，而对NK2和NK3受体的拮抗活性低。实施例1、2和3的化合物所得结果示于下表中：
    实施例     NK1(VCL)pA2     NK2(APL)pA2     NK3(VPR)pA2
    1     9.57     5.57     4.96
    2     8.17     6.47     5.87
    3     7.87     5.87     5.87
    4     8.14      -     5.84
    6     8.46     5.2O      -
    7     7.88      -      -
实施例14：抗伤害能力的研究—小鼠Eddy试验
因为伤害传递在脊柱水平有P物质参与(M.OTSUKA和S.KONISHI，TINS，6，3l7—320，1983)。特别是热致疼痛中(A.W.DUGGAN等，Brain Research，1987，403，345—349)，所以本发明化合物的体内药理活性的研究在小鼠中用N.B.EDDY等(J.Phar-macol.Exp，Ther，1953，107，385—393)最先描述的热痛觉过敏试验进行。该试验是测量对热的反应时间，这是由将小鼠(CDI雄性，Ch.River，25—30g)置于加热至55℃的金属板上至小鼠 后肢的时间决定的。
动物在被置于热板上之前10分钟，静脉给予本发明化合物。
每组给药动物(每批12只小鼠)得到的平均反应时间与相应的对照组的平均值比较。结果用ED50表示．它相当于反应时间增加50％时的剂量。
脊柱内施用P物质减小了动物的反应时间，而静脉注射本发明化合物增加了反应时间。例如．实施例1的化合物的ED50为0.0l8mg/kg(置倍区间p＝0.05∶0.001—0.322)，吗啉的ED50为0.30mg/kg(0.03—2.90)。与吗啉相反，本发明化合物的活性不被纳洛酮所拮抗。实施例15：抑制豚鼠中P物质诱导的血浆外渗的研究
按照C.GARRET等描述的对大鼠的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA1991，88，10208—20212)，以豚鼠膀胱评价本发明化合物对静脉注射P物质引起的血浆外渗的作用。用丙酮萃取色素后，用分光光度计对与P物质同时及处死前10分钟静脉注射的Evans蓝的膀胱集累进行定量。在给予物质前5分钟静脉给药后，这些化合物的抑制活性用与对照组相比的抑制百分数(％)，表示(每组8只动物)。例如，实施例1的化合物剂量为0.1mg/kg时活性为56％。实施例16：抑制豚鼠中P物质诱导的支气管收缩的研究
用平均重量为300—400g的雄性Hartley豚鼠进行研究。使用三乙碘化三(β—二乙氨乙氧基)苯箭毒化(0.2mg/kg，iv)的麻醉动物(碳酸乙酯1.5g/kg)，以每分钟60次及标准体积10ml/kg通气。动物用吡拉明(1mg/kgiv)、萘心安(1mg/kg，iv)预处理动物。
支气管收缩的评价标准是以2nM/kgiv剂量静脉注射P物质所诱导的气管注气压力(TIP)的增加，每只动物作为自身的对照。相对时间T0注射进行试验物质的注射。
结果表示为P物质诱导的支气管收缩抑制百分比，按下式计算该比例：(给药前ΔTIP—给药后ΔTIP)/给药前ΔTIP(以百分数表示)。结果列于下表中：
实施例     抑制％剂量为1μmol/kgi.v.
    1     95％
    4     61％
    6     60％
    7     58％
实施例17：体外肥大细胞脱粒研究
用雄性Sprague—Dauley大鼠的腹膜肥大细胞进行研究，大鼠平均重为350—400g，通过吸入CO2进行安死术处死。用20ml缓冲液(NaCl 150mM，KCl 2.7mM，CaCl2 0.9mM，Na2HPO43mM，KH2PO4  3.5mM，葡萄糖5.6mM，牛血清白蛋白1mg/ml，pH6.8)进行腹腔灌洗。将灌洗液在4℃下400g离心10分钟，回收在一缓冲液中，密度为2×104肥大细胞/ml。试验化合物以递增浓度孵育20分钟。将管置于冰中停止反应，4℃，700g离心10分钟。与邻苯二甲醛缩合后，用荧光测定法检测上清液和颗粒。如此测得的细胞释放到上清液中的组胺用细胞的组胺总含量的百分比表示。在此试验中，实施例1的化合物在浓度高达10-4M时不引起肥大细胞脱粒。实施例18：片剂：制备1000片含2mg剂量的片剂的配方实施例1的化合物    2g羟丙基纤维素       2g小麦淀粉          10g乳糖              100g硬脂酸镁          3g滑石              3g

Claims (8)

1.式(I)的化合物，它们的对映异构体、非对映异构体和差向异构体以及它们与药用酸或碱的加成盐：
Figure A9510505100021
其中：R代表萘基、5，6，7，8—四氢萘基、1，2，3，4—四氢萘基、噻吩基、苯基(被一个或多个卤原子或直链或支链(C1—C6)烷基、直链或支链(C1—C6)烷氧基、羟基或三卤甲基任意取代)或(C3—C7)环烷基，n代表1≤n≤8的整数。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中n等于4。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R代表萘基。
4.权利要求3的式(I)化合物，其中R代表2—萘基。
5.权利要求1的式(I)化合物，它为{1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕吲哚—3—基}羰基—Hyp—Nal—NMeBzl及其相应的钾盐。
6.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其中式(II)的保护的羟基脯氨酸(任选已分离了其异构体)：
Figure A9510505100031
其中：Fmoc代表9—芴基甲氧羰基，tBu代表叔丁基，在4—二甲氨基呲啶和N，N—二环己基碳化二亚胺存在下，用苯甲醇处理，得到式(III)化合物：其中Fmoc和tBu同上所定义，在吡啶介质中将其胺官能团脱保护，得到(IV)化合物：其中tBu同上所定义，式(IV)化合物与吲哚—3—羧酸反应，得到式(V)化合物：
Figure A9510505100042
其中tBu同上所定义，通过催化氢化将其羧酸官能团脱保护，得到式(VI)化合物：
Figure A9510505100043
其中tBu同上所定义，式(VI)化合物与式(VII)保护的氨基酸(任选已分离了其异构体)反应：
Figure A9510505100051
其中R同式(I)中的定义，产生式(VIII)化合物：其中tBu和R同上所定义，式(VIII)化合物在硫酸氢化四丁基铵存在下与式(IX)的保护的四唑反应：其中Trt代表三苯甲基，得到式(X)化合物：其中tBu、R和Trt同上所定义，其在三氟乙酸介质中脱保护，得到式(I)化合物，—适当时，它可按常规纯化技术纯化，—适当时，其异构体可按常规分离技术分离，—需要时，与药用碱转化成其加成盐。
7.药物组合物，它仅含有作为活性成分的至少一种权利要求1—5任一项要求的化合物，或与一种或多种药用的无毒惰性赋形剂或载体结合。
8.权利要求7的药物组合物，它含有权利要求1—5任一项所要求的至少一种活性成分，该组合物在疼痛、炎症、胃肠或泌尿系统疾病、气喘、变态反应、偏头痛和中枢神经系统疾病中的治疗中用作P物质拮抗剂。
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9113219D0 (en) * 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2120956A1 (en) * 1992-09-03 1994-03-17 Franz Esser New amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds

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