NO310918B1 - Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem - Google Patents

Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem Download PDF

Info

Publication number
NO310918B1
NO310918B1 NO19951606A NO951606A NO310918B1 NO 310918 B1 NO310918 B1 NO 310918B1 NO 19951606 A NO19951606 A NO 19951606A NO 951606 A NO951606 A NO 951606A NO 310918 B1 NO310918 B1 NO 310918B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
tbu
give
same meaning
Prior art date
Application number
NO19951606A
Other languages
English (en)
Other versions
NO951606L (no
NO951606D0 (no
Inventor
Jean-Luc Fauchere
Nathalie Kucharczyk-Gentric
Joseph Paladino
Jacqueline Bonnet
Emmanuel Canet
Graham Birrell
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO951606D0 publication Critical patent/NO951606D0/no
Publication of NO951606L publication Critical patent/NO951606L/no
Publication of NO310918B1 publication Critical patent/NO310918B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pseudopeptidforbindelser av neurokininer, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Neurokininer utgjør en familie av neuropeptider som har, ved det C-terminale parti, en strukturanalogi: Phe-X-Gly-Leu-Met. Disse neuropeptider, substans (SP), neurokinin (NKA) og neurokinin (NKB), induserer hurtig kontraksjon av glattmuskelfibre i motsetning til de langsomme kontraksjoner som utvikles av bradykinin. Vidt utbredt i menneske-kroppen som de er, spesielt i det sentrale nervesystem og det perifere nervesystem, opptrer deres endogene agonist-effekter via spesifikke reseptorer med en preferensiell affinitet for Niq, NK2, NK3 henholdsvis for SP, NKA og NKB. De er involvert i tallrike fysiologiske eller fysiopato-logiske prosesser, såsom nocicepsjon, vasopermeabilitet, kontraksjoner av glattmuskelfibrene, hypersekresjoner og immunomodulasjoner (OTSUKA M. et al., Physiol. Rev. 73.229-308, 1993) .
Tallrike peptider som er antagonister av neurokininer, er blitt beskrevet i litteraturen. Dette er tilfellet f.eks. for forbindelsene beskrevet i patentene EP 333174, EP 394989 eller WO 9222569.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er syntetiske pseudopeptider som, i tillegg til det faktum at de er nye, har vist seg å være spesielt verdifulle på grunn av deres intense farmakologiske egenskaper. De innehar selektive og kraftige antagonistiske egenskaper overfor neurokininreseptorene og mer spesielt NKX - reseptorene.
Disse egenskaper gjør det mulig å anvende dem spesielt ved behandling av smerte, inflammatoriske prosesser av for-skjellig opprinnelse, gastrointestinale lidelser, astma, allergier, urologiske lidelser, migrene og sykdommer i det sentrale nervesystem.
Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt nye forbindelser med formel (I):
hvor:
R representerer naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl,
1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller lineært eller forgrenet ( C^ C^ -alkyl, lineært eller forgrenet (C-L-Cg) -alkoksy, hydroksyl eller trihalo-metyl) eller (C3-C7) -cykloalkyl,
n representerer et helt tall slik at 1 s n s 8,
deres enantiomerer, diastereoisomerer og epimerer samt deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan nevnes, uten at det medfører noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrovinsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre og kamfersyre og lignende.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan nevnes, uten at det medfører begrensning, natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, trietylamin, tertbutylamin og lignende. Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvor et beskyttet hydroksyprolin med formel (II), hvis isomerer eventuelt er blitt separert:
hvor:
Fmoc representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
tBu representerer tertbutyl,
omsettes med benzylalkohol i nærvær av 4-dimetylaminopyridin og N,N-dicykloheksylkarbodiimid, hvilket gir forbindelsen med formel (III) :
hvor Fmoc og tBu har de samme betydninger som ovenfor, hvis aminfunksjonelle gruppe avblokkeres i piperidinmedium, for å gi forbindelsen med formel (IV) : hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med indol-3-karboksylsyre, for å gi forbindelsen med formel (V) : hvor tBu har samme betydning som ovenfor, hvis karboksyl-syrefunksjonelle gruppe avblokkeres ved katalytisk hydro-genering, for å gi forbindelsen med formel (VI) : hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med en beskyttet aminosyre med formel (VII), hvis isomerer eventuelt er separert: hvor R har samme betydning som i formel (I) , for å gi forbindelsen med formel (VIII): hvor tBu og R har samme betydning som ovenfor, som omsettes med et beskyttet tetrazol med formel (IX), i nærvær av tetrabutylammoniumhydrogensulf at, hvor Trt representerer trifenylmetyl, for å gi forbindelsen med formel (X):
hvor tBu, R og Trt har samme betydning som ovenfor, som avblokkeres i et trifluoreddiksyremedium, for å gi forbindelsen med formel (I) ,
som kan, hvor det er passende, renses i henhold til en
konvensjonell renseteknikk,
hvis isomerer, hvor det er passende, separeres i
henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk,
som omdannes, hvis ønskelig, til dens addisjonssalt
med en farmasøytisk akseptabel base.
Forbindelsen med formel (VII) erholdes ved omsetning av en beskyttet aminosyre med formel (XI): hvor R har samme betydning som i formel (I) , og Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe med N-metylbenzylamin, i henhold til en konvensjonell peptidkoblingsreaksjon såsom beskrevet av W. KONIG og R. GEIGER (Ber., 103, 788, 1970), for å gi forbindelsen med formel (XII):
hvor Boe og R har samme betydning som ovenfor, som avblokkeres i saltsurt medium, for å gi forbindelsen med formel
(VII).
Forbindelsen med formel (IX) erholdes ved omsetning av et nitril med formel (XIII):
hvor n har samme betydning som i formel (I), med natriumazid, i nærvær av aluminiumklorid, i en inert atmosfære, for å gi forbindelsen med formel (XIV): hvor n har samme betydning som i formel (I), som omsettes med trifenylmetylklorid i nærvær av trietylamin, for å gi forbindelsen med formel (XV):
hvor n og Trt har samme betydning som ovenfor, som deretter behandles med natriumjodid for å gi den tilsvarende jod-forbindelse med formel (IX).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har meget verdifulle farmakologiske egenskaper. De er spesifikke ligander av neurokininreseptorene som innehar spesielt intense antagonistiske egenskaper overfor NK^ - reseptorene. NK^-reseptorene menes å være spesielt involvert ved regulering av smerteoverføring, ødem indusert av en økning i vasoperme-abiliteten, sekretoriske fenomen på det trakeobronkiale og gastrointestinale nivå, salivasjon, ventilatorisk kontroll og kontroll av den vaskulære tonus, og aktiveringen av cellene som deltar i inflammatoriske prosesser. Videre, i motsetning til visse pseudopeptidforbindelser som er antagonister av substans P, mangler disse forbindelser degran-ulerende virkning på mastcellene.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også de farmasøy-tiske preparater som inneholder som aktiv ingrediens i det minste én forbindelse med formel (I), alene eller i kombinasjon med ett eller flere ikke-toksiske inerte hjelpestof-fer eller vehikler.
Blant de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, enkle eller sukker-belagte tabletter, sublinguale tabletter, gelatinkapsler, sugetabletter, suppositorier, kremer, salver, hudgeler og lignende.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, tilstandens natur og alvor samt administra-sjonsruten. Denne kan være oral, nasal, rektal eller parenteral. Normalt varierer enhetsdoseringen mellom 0,2 og 100 mg for en behandling med 1 til 3 doser per døgn.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den ikke på noen måte. Utgangsmaterialene som anvendes er kjente materialer eller materialer som fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. Preparatene av A og B gir ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen men syntetiske mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel (I). I eksemplene og fremstillingene nedenfor er aminosyrene, hvis forkortelser begynner med stor bokstav, av L-konfigurasjon. Aminosyrene hvis forkortelser begynner med liten bokstav, er av D-konfigurasjon.
Forkortelsene som anvendes i eksemplene og fremstillingene, er følgende:
Nal-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-naft-2-ylalanyl med formel:
Tna-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylalanyl med formel:
Thn-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylalanyl med formel:
Thi-NMeBzl reprenterer (L)-N-metylbenzylamino-tien-2-ylalanyl med formel:
Phe reprensenterer fenylalanyl,
Cha-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-cykloheksylalanyl med formel:
Boe representerer tert-butoksykarbonyl,
Hyp representerer gruppen (R)-4-hydroksy-L-prolyl med
formel:
Fmoc representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl tBu representerer tert-butyl
H-Hyp(tBu)-OBzl representerer gruppen med formel:
Fremstilling A; H-Nal-NMeBzl, hydroklorid
Trinn A; (L)-Boc-Nal-NMeBzl
12,6 mmol (L)-Boc-Nal-OH, 13,9 mmol 2-(lH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat og deretter 12,6 mmol N-metylbenzylamin tilsettes etter hverandre til 30 cm<3> diklormetan. 27,7 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til blandingen som holdes under omrøring på et
isbad. Etter omrøring i 1 time ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur, og den holdes under omrøring i 20 timer. Etter konsentrasjon tas den gjenværende olje opp i etylacetat. Løsningen vaskes med natriumbikarbonat, deretter med en 5% sitronsyreløsning og til slutt med en mettet natriumkloridløsning. Den tørkede og inndampede organiske fase gir det forventede produkt i form av en olje.
Trinn B; H-Nal-NMeBzl, hydroklorid
Det forventede produkt erholdes ved å behandle produktet erholdt i det foregående trinn med en 6N saltsyreløsning i etylacetat i 90 minutter. Etter inndampning av løsningsmid-delet tas det faste stoff opp i eter og deretter i pentan. Det forventede produkt erholdes deretter ved filtrering av fellingen og tørking av sistnevnte.
Fremstillin<g> B; 5- (4-jodbutyl)-1-trifenylmetyl-lH-tetrazol Trinn A; 5-(4-klorbutyl)tetrazol
100 mmol 5-klorvaleronitril anbringes under en inert atmosfære i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran på et isbad. 445 mmol natriumazid og deretter 100 mmol aluminiumklorid tilsettes deretter i små fraksjoner. Reaksjonsblandingen
oppvarmes til 80°C og får stå under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Komplekset som dannes hydrolyseres deretter ved dråpevis tilsetning av 150 cm<3> 5% saltsyre. Den resulterende vandige fase ekstraheres med etylacetat, og etter vasking av den organiske fase med vann, deretter med en mettet natriumkloridløsning, tørking og inndampning, tas det erholdte residuum opp i pentan. Det forventede produkt erholdes deretter etter filtrering av den dannede felling.
Trinn B; 5-(4-klorbutyl)-1-trifenyImetyl-1H-tetrazol
68 mmol trietylamin og deretter 68 mmol trifenylmetylklorid tilsettes etter hverandre til en løsning inneholdende 68 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 80 ml kloroform. Løsningen får stå i 15 timer med omrøring ved værelsestemperatur. Etter inndampning tas den gjenværende oljen opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, deretter med 5% sitronsyre og til slutt med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking og inndampning erholdes det forventede produkt i form av et fast stoff etter opptak i pentan, filtrering og tørking.
Trinn C; 5-(4-jodbutyl)-1-trifenyImetyl-1H-tetrazol
25 mmol natriumjodid tilsettes til 25 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 100 ml vannfritt aceton. Blandingen oppvarmes til 60°C og får stå i 15 timer under tilbakeløp. Etter filtrering av den dannede felling gir filtratet konsentrert under vakuum det forventede produkt.
EKSEMPEL 1; {l- [4- (lH-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Trinn A; Fmoc-Hyp(tBu)-OBzl
65 mmol N,N-dicykloheksylkarbodiimid tilsettes til en blanding inenholdende 61 mmol Fmoc-Hyp (tBu)-OH, 65 mmol benzylalkohol og 27 mmol 4-dimetylaminopyridin i 150 diklormetan avkjølt på et isbad. Etter én time ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur og får stå under omrø-ring i 18 timer. Dicykloheksylureafellingen filtreres, og filtratet inndampes. Den gjenværende olje tas opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, med 5% sitronsyre og deretter med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking og inndampning erholdes det forventede produkt i form av en olje.
Trinn B; H-Hyp(tBu)-OBzl
Oljen som ble erholdt i det foregående trinn, behandles med 240 ml av en 20% løsning av piperidin i etyleter i 2 timer 30 minutter. Etter konsentrasjon renses den gjenværende olje ved kiselkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som eluent, og dette gir det forventede produkt i form av en olje.
Trinn C; (Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-OBzl
100 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til en blanding inneholdende 50 mmol av produktet erholdt i det foregående trinn, 65 mmol indol-3-karboksylsyre og 75 mmol brom-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat i 80 mmol diklormetan avkjølt på et isbad. Etter 30 minutter ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur og holdes under 17 timer. Etter inndampning tas den gjenværende olje opp i etylacetat.
Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, med 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning. Det forventede produkt krystalliseres og isoleres ved filtrering.
Trinn D: (Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-OH
23 mmol av produktet erholdt i det foregående trinn opplø-ses ved hjelp av varme i 1 liter vannfri metanol. Etter at løsningen igjen har antatt værelsestemperatur tilsettes under en inert atmosfære 50 ml iseddik og 1 g 1% palladium på trekull. Suspensjonen hydrogeneres i 20 timer ved værelsestemperatur og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren filtreres deretter og vaskes med metanol, og filtratet inndampes. Residuet tas opp i etylacetat og gir det forventede produkt som krystalliseres og filtreres.
Trinn E: (Indol-3-yl) karbonyl-Hyp (tBu) -Nal-NMeBzl
21 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til en blanding inneholdende 9,5 mmol av produktet erholdt i det foregående trinn, 10,5 mmol av forbindelsen beskrevet i fremstilling A, 10,5 mmol 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat, 10,5 mmol hydroksybenzotriazol i 50 ml diklormetan avkjølt på et isbad. Etter én time ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur, og den omrøres i 16 timer. Etter konsentrasjon tas residuet opp i etylacetat. Løsningsmiddelet vaskes med 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning. Det forventede produkt krystalliseres og filtreres.
Trinn F; {l-[4-(4-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)butyl]
indol-3-yl}karbonyl-Hyp(tBu)-Nal-NMeBzl
19 mmol natriumhydroksyd i form av finmalte pellets tilsettes til en løsning inneholdende 4,76 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn og 0,05 mmol tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat i 70 ml diklormetan. Suspensjonen omrøres i 5 minutter og 14,3 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling B tilsettes. Det hele holdes under omrøring i 24 timer. Etter inndampning av løsningsmiddelet tas residuet opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og deretter med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking og inndampning renses residuet ved kiselkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som eluent, og dette gir det forventede produkt i form av et pulver.
Trinn G; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl
3,01 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn behandles med 500 ml av en trifluoreddiksyre/diklormetan-blanding (50/50) ved værelsestemperatur i 3 timer. Etter konsentrasjon tas den gjenværende olje opp i en etyleter-/ pentanblanding og gir en felling som filtreres og renses ved preparativ HPLC på en C18 reversert fase idet man anvender som løsningsmiddel et vann/acetonitrilsystem hvor prosentandelen av acetonitril varierer fra 30% til 40% i løpet av 1 time. Denne rensing gir det forventede produkt som frysetørkes.
Trinn H; {l-[4-(1H-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Kaliumsalt av produktet beskrevet i det foregående trinn erholdes ved å tilsette 2,08 mmol av en 0,1 N kaliumhydr-oksydløsning til en avkjølt løsning inneholdende 1,89 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i en vann/acetonitrilblanding. Dette salt frysetørkes deretter.
Elementær mikroanalyse:
Eksempel 2; {l-[4-(1H-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Tna-NMeBz1, kaliumsalt
og
Eksempel 3; {l-[4-(1H-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Thn-NMeBzl, kaliumsalt
Trinn A; (L)-Boc-Tna-NMeBzl og [(L,L)+(L,D)]-Boc-Thn-NMeBzl 10 dråper iseddik og deretter 1,5 g palladium på trekull tilsettes etter hverandre til en løsning av 7,17 mmol (L) - Boc-Nal-NMeBzl i 20 cm<3> metanol. Blandingen hydrogeneres i 3 dager ved værelsestemperatur og ved atmosfærisk trykk. Etter fjerning av katalysatoren med filtrering og inndampning av løsningsmiddelet erholdes de forventede produkter i form av en fargeløs olje, i proporsjonene: (L)-Boc-Tna-NMeBzl/ (L,L)-Boc-Thn-NMeBzl/(L,D)-Boc-Thn-NMeBzl: 60/20/20.
Trinn B; H-Tna-NMeBzl, trifluoracetat + H-Thn-NMeBzl,
trifluoracetat
Den foregående olje behandles med 100 cm<3> av en trifluoreddiksyre/diklormetanblanding (50/50) , og den får stå under omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter konsentrasjon under vakuum og triturering i pentan erholdes den avblokkerte blanding i form av en olje.
Trinn C; (Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-Tna-NMeBzl +
(Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)Thn-NMeBzl
4,4 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til en blanding inneholdende 2 mmol (indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-OH, 2 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn B, 2,2 mmol BTUT, 2,2 mmol HOBt i 10 ml diklormetan. Den resulterende oppløsning får stå under omrøring i 8 timer, og deretter tas den opp i etylacetat. Etter vasking av den organiske fase med vann, 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning, tørking og konsentrasjon under vakuum renses det erholdte krystallinske skum på kisel med 100% etylacetateluent.
En ytterligere rensing ved preparativ HPLC på en C18-reversert fase under anvendelse av eluentene A: vann/trifluoreddiksyre 0,1%; B: acetonitril/trifluoreddiksyre 0,1% i en 35% av B til 65% av B-gradient i løpet av 90 minutter gjør det mulig å separere de to derivater inneholdende enten Tna eller Thn. Under disse betingelser var det på den andre side ikke mulig å separere de to diastereomerer av Thn-adduktet.
Eksempel 2; {l- [4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Tna-NMeBzl, kaliumsalt
Det forventede produkt fremstilles i henhold til fremgangs-måtene F, G og H i eksempel 1 fra (indol-3-yl)karbonyl-
Hyp(tBu)-Tna-NMeBzl erholdt i det foregående trinn C.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=741
Eksempel 3: {l- [4- (lH-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Thn-NMeBzl, kaliumsalt
Det forventede produkt fremstilles i henhold til fremgangs-måtene F, G og H i eksempel 1 fra (indol-3-yl) karbonyl-Hyp (tBu)-Thn-NMeBzl erholdt i det foregående trinn C.
FAB massespektrum: [M+H]<+> m/z=741
Eksempel 4; {l-[(lH-tetrazol-5-yl)metyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av 5-jodmetyl-1-trifenyImetyl-1H-tetrazol erholdt i henhold til fremstilling B fra kloracetonitril.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=695
Eksempel 5: {l-[2-(lH-tetrazol-5-yl) etyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Trinn A; [1- (2-cyanoetyl) indol-3-yl] karbonyl-Hyp-(tBu) -Nal-NMeBzl
1,58 mmol natriumhydrid tilsettes i små porsjoner til en løsning inneholdende 0,79 mmol (indol-3-yl)karbonyl-Hyp
(tBu)-Nal-NMeBzl (trinn E i eksempel 1) og 0,87 mmol 3-brompropionitril i 10 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter omrøring i 24 timer ved værelsestemperatur fjernes løs-ningsmiddelet under vakuum, og residuet tas opp i etylacetat. Den resulterende løsning vaskes med vann, 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og med en mettet natrium-kloridløsning, og deretter tørkes den over Na2S04. Etter inndampning av løsningsmiddelet renses blandingen ved flashkromatografi på kisel med eluenten diklormetan/aceton 80/2 0. Fraksjonene konsentreres under vakuum og gir det forventede produkt i form av et hvitt pulver.
Trinn B; {l-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp (tBu) -Nal-NMeBzl
1,75 mmol trimetylsilylazid og 0,09 mmol dibutyltinoksyd tilsettes til en løsning inneholdende 0,44 mmol av peptidet erholdt i det foregående trinn i 10 ml toluen. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring ved 80°C i 24 timer, og deretter inndampes toluenet. Residuet tas opp to ganger i metanol og konsentreres deretter under vakuum og tas opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum, hvilket gir det forventede produkt i form av et hvitt pulver.
Trinn C: {l-[2-(1H-tetrazol-5-yl)etyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl
0,3 5 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn behandles med 20 ml av en trifluoreddiksyre/diklormetan-blanding (50/50) ved værelsestemperatur i 5 timer. Etter konsentrasjon tas den resulterende olje opp i etyleter, hvilket gir en felling som filtreres og renses ved preparativ HPLC i en C18-reversert fase, idet man anvender som løsningsmiddel et vann/acetonitrilsystem hvor prosentandelen av acetonitril varierer fra 35% til 50% i løpet av 30 minutter. Denne rensing gir produktet som frysetørkes.
Trinn D: {l-[2-(1H-tetrazol-5-yl)etyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Kaliumsaltet av produktet beskrevet i det foregående trinn erholdes ved tilsetning av 0,111 mmol av en 0,1 N kalium-hydroksydløsning til en avkjølt løsning av 0,110 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i en vann/acetonitrilblanding. Dette salt frysetørkes deretter. Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=709
Eksempel 6 : {l-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1, idet man anvendte 5-(3-jod-propyl) -1-trifenylmetyl-lH-tetrazol erholdt som beskrevet i fremstilling B fra 4-klorbutyronitril.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=723
Eksempel 7; {l-[5-(1H-tetrazol-5-yl)pentyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Dette produktet ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som for forbindelsen i eksempel 5, utgående fra 6-bromkapronitril.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=751
Eksemplene 8 til 11 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra de tilsvarende utgangs-materialer erholdt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A.
Eksempel 8; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Thi-NMeBzl, kaliumsalt Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=655
Eksempel 9; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-(4-klor)Phe-NMeBzl, kaliumsalt FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=721
Eksempel 10; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp- (3,4-dimetoksy) Phe-NMeBzl, kaliumsalt
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=747
Eksempel 11; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Cha-NMeBzl, kaliumsalt FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=693
Farmakologisk studium av forbindelsene ifølge oppfinnelsen Eksempel 12; Affinitet for de humane reseptorer NKX og NK2
Affiniteten for de humane reseptorer NKX og NK2 ble studert på de humane lymfoblaster IM-9 som spesifikt uttrykker NKX-reseptoren som beskrevet av D.G. PAYAN et al. (J. Biol. Chem. 1986, 261, 14321-14329) og på CHO-Kl-celler transfisert med NK2-reseptoren basert på "CellPhect trans-fection"-settet (Pharmacia).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste utmerket affinitet som var spesifikk for NKX - reseptorene. Resultatene er angitt i tabellen nedenfor:
Eksempel 13; Forsøk med isolert glattmuskel
For å vurdere den funksjonelle aktivitet hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen som antagonister av neurokininer ble det anvendt tre preparater isolert fra glattmuskel: vena cava fra kanin (RVC), endotelium-fri pulmonær arterie fra kanin (RPA) og portåre fra rotte (RatPV) hvis kontraktile responser medieres henholdsvis av NKX-, NK2- og NK3-reseptorer som angitt av D. JUKIC et al. (Life Sei. 1991, 49, 1463-1469).
Den antagonistiske kraft hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble uttrykt i form av pA2 som definert av 0. ARUNLAKSHANA og H. 0. SCHILD (Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48-58).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste kraftig antagonis-tisk aktivitet overfor NKx-reseptorene og lav aktivitet for NK2- og NK3-reseptorene. Resultatene som ble erholdt for eksemplene 1, 2 og 3, er angitt i tabellen nedenfor:
Eksempel 14; Studium av det antinociceptiske potensial -
Eddys test på mus
På grunn av at substans P er innvolvert i nociceptisk transmisjon på det spinale nivå (M. OTSUKA og S. KONISHI, TINS, 6, 317-320, 1983), nærmere bestemt ved smerte av termisk opprinnelse (A.W. DUGGAN et al., Brain Research, 1987, 403, 345-349), ble den in vivo farmakologiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen undersøkt i mus med den termiske hyperalgesi test som først ble beskrevet av N.B. EDDY et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385-393) . Testen består i å måle reaksjonstiden overfor varme, og den bestemmes ved å forbinde bakbenene på mus (CD1 hann, Ch. River, 25-30 g) plassert på en metallplate
oppvarmet til 55°C.
Dyrene ble behandlet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen intravenøst 10 minutter før de passerte over varmeplaten.
Den gjennomsnittlige reaksjonstid som ble erholdt for hver behandlede batch (12 mus per batch) ble sammenlignet med gjennomsnittet for den tilsvarende kontrollbatch. Resultatene er uttrykt i form av ED50-verdier som tilsvarer dosen som økte reaksjonstiden med 50%.
Mens intraspinalt administrert substans P reduserte dyrenes reaksjonstid, økte forbindelsene ifølge oppfinnelsen denne reaksjonstid etter intravenøs injeksjon. For eksempel hadde forbindelsen fra eksempel 1 en ED50-verdi på 0,018 mg/kg (sikkerhetsintervall for P = 0,05 : 0,001 - 0,322), idet ED50-verdien for morfin er 0,30 mg/kg (0,03-2,90).
I motsetning til morfin ble forbindelsenes aktivitet ikke antagonisert av naloxon.
Eksempel 15; Studium av hemmingen av plasmaekstravasjon
indusert av substans P i marsvin
Virkningen av forbindelsene på plasmaekstravasasjon forår-saket med intravenøs injeksjon av substans P (1 jug/kg) i marsvin ble undersøkt på blæren i henhold til metoden beskrevet for rotter av C. GARRET et. al. (Proe. Nati. Acad. Sei., USA 1991, 88, 10208-20212). Vesikal akkumula-sjon av Evans blått injisert IV samtidig med substans P og 10 minutter før avlivning ble kvantifisert med spektrofoto-metri etter ekstraksjon av fargestoffet med aceton. Den hemmende aktivitet av forbindelsene administrert intrave-nøst 5 minutter før substans P ble uttrykt som % hemming sammenlignet med en kontrollbatch (8 dyr per batch). For eksempel utviste forbindelsen fra eksempel 1 en aktivitet på 56% ved dosen 0,1 mg/kg.
Ekempel 16: Studium av hemmingen av bronkokonstriksjon
indusert med substans P i marsvin
Studiet utføres på hann Hartley marsvin (Charles River) med en gjennomsnittlig vekt på 3 00 til 400 g. Studiet utføres på anestiserte dyr (etylkarbamat 1,5 g/kg) som flaxedil-curariseres (0,2 mg/kg iv), ventileres med en frekvens av 60 per minutt og et standard volum på 10 ml/kg. Dyrene ble forhåndsbehandlet med pyrilamin (1 mg/kg iv), propanolol (1 mg/kg iv).
Kriteriet for å undersøke bronkokonstriksjonen er økningen i det traké insufflasjonstrykk (TIP) indusert med injeksjonen av substans P via iv-ruten ved dosen 2 nM/kg iv, idet hvert dyr var sin egen kontroll. Injeksjonen av test-produktet ble utført i relasjon til tiden TO-injeksjonen av produktet.
Resultatene er uttrykt som prosentvis hemming av substans P-indusert bronkokonstriksjon, idet denne prosentandel beregnes i henhold til følgende formel: (A TIP før produktet - A TIP etter produktet) / A TIP før produktet (uttrykt i prosent).
Resultatene er angitt i tabellen nedenfor:
Eksempel 17: Studium av mastcelle-degranulasjon in vitro
Studiene utføres på peritoneale mastceller av hann-rotter: Sprague-Dawley med gjennomsnittsvekt 350 til 400 g, avlives ved eutanasi ved inhalering av C02. En peritoneal lavage utføres med 20 ml buffer (NaCl 150 mM, KCl 2,7 mM, CaCl2, 0,9 mM, Na2HP04, 3mM, KH2P04, 3,5 mM, glukose 5,6 mM, bovint serumalbumin 1 mg/ml, pH 6,8).
Lavagevæsken sentrifugeres ved 4 00 g i 10 minutter ved 4°C og tas opp i en buffer med en tetthet på 2 x IO<4> mastceller/ml. Forbindelsene inkuberes i økende konsentrasjoner i 2 0 minutter. Reaksjonen stoppes ved å plassere rørene på is, og en sentrifugering utføres med 700 g i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten og bunnfallet undersøkes ved fluori-metri etter kondensasjon med o-ftaldehyd. Histaminet som er frigitt fra cellene inn i den således undersøkte super-natant uttrykkes som prosentandel av det totale histamin-innhold i cellene. Under denne testen forårsaker forbindelsen fra eksempel 1 ikke mastcelledegranulasjon opptil konsentrasjonen i 10"<4>M.
Farmasøytisk preparat
Eksempel 18 Tablett: formulering for fremstilling av 1.000 tabletter inneholdende doser på 2 mg

Claims (8)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I): hvor R representerer naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, fenyl (eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer eller lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkoksy, hydroksyl eller trihalo-metyl) eller (C3-C7) cykloalkyl. n representerer et helt tall slik at 1 < n < 8, deres enantiomerer, diastereoisomerer og epimerer samt deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 4.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R representerer en naftylgruppe.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 3, karakterisert ved at R representerer en 2-naftylgruppe.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, samt dens tilsvarende kaliumsalt.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at et beskyttet hydroksyprolin med formel (II), hvis isomerer eventuelt er blitt separert: hvor: Fmoc representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl, tBu representerer tert-butyl omsettes med benzylalkohol i nærvær av 4-dimetylaminopyridin og N,N-dicykloheksylkarbodiimid, for å gi forbindelsen med formel (III): hvor Fmoc og tBu har samme betydninger som ovenfor, hvis aminfunksjonelle gruppe er beskyttet i piperidinmedium, for å gi forbindelsen med formel (IV): hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med indol-3-karboksylsyre, for å gi forbindelsen med formel (V) : hvor tBu har samme betydning som ovenfor, hvis karboksyl-syrefunksjonelle gruppe av avblokkeres, ved katalytisk hydrogener ing, for å gi forbindelsen med formel (VI) : hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med en beskyttet aminosyre med formel (VII), hvis isomerer eventuelt er separert: hvor R har samme betydning som i formel (I) , for å gi forbindelsen med formel (VIII): hvor tBu og R har samme betydning som ovenfor, som omsettes med en beskyttet tetrazol med formel (IX) i nærvær av tet rabu t y1ammoniumhydrogensu1fat, hvor Trt representerer trifenylmetyl, for å gi forbindelsen med formel (X) : hvor tBu, R og Trt har samme betydning som ovenfor, som avblokkeres i trifluoreddiksyremedium, for å gi forbindelsen med formel (I), som kan, hvor det er passende, renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, hvis isomerer, hvor det er passende, separeres i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, som omdannes, hvis ønskelig, til sitt addisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel base.
7. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den som aktiv ingrediens inneholder i det minste én forbindelse som krevet i ett av kravene 1 til 5, alene eller i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable ikke-toksiske inerte eksipienser eller vehikler.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at den inneholder i det minste én aktiv ingrediens som krevet i ett av kravene 1 til 5, som er nyttige som antagonister av substans P ved behandling av smerte, inflammasjon, gastrointestinale lidelse eller urinlidelse, astma, allergier, migrene og sykdommer i det sentrale nervesystem.
NO19951606A 1994-04-28 1995-04-27 Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem NO310918B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405137A FR2719312B1 (fr) 1994-04-28 1994-04-28 Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO951606D0 NO951606D0 (no) 1995-04-27
NO951606L NO951606L (no) 1995-10-30
NO310918B1 true NO310918B1 (no) 2001-09-17

Family

ID=9462605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19951606A NO310918B1 (no) 1994-04-28 1995-04-27 Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5561113A (no)
EP (1) EP0684257B1 (no)
JP (1) JPH07300495A (no)
CN (1) CN1120548A (no)
AT (1) ATE184881T1 (no)
AU (1) AU684614B2 (no)
CA (1) CA2147925A1 (no)
DE (1) DE69512313T2 (no)
DK (1) DK0684257T3 (no)
ES (1) ES2139159T3 (no)
FI (1) FI951988A (no)
FR (1) FR2719312B1 (no)
GR (1) GR3031493T3 (no)
NO (1) NO310918B1 (no)
NZ (1) NZ272004A (no)
ZA (1) ZA953455B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2745003B1 (fr) * 1996-02-16 1998-04-03 Adir Nouveaux pseudopeptides derives de neurokinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9700597D0 (en) * 1997-01-14 1997-03-05 Sandoz Pharma Uk Organic compounds
EP1158996A4 (en) 1999-02-18 2005-01-12 Kaken Pharma Co Ltd NEW AMID DERIVATIVES AS GROWTH HORMONE SECRETION CONVEYORS
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9113219D0 (en) * 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
SK65094A3 (en) * 1992-09-03 1995-03-08 Boehringer Ingelheim Kg Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0684257A1 (fr) 1995-11-29
US5561113A (en) 1996-10-01
FI951988A0 (fi) 1995-04-26
NO951606L (no) 1995-10-30
AU684614B2 (en) 1997-12-18
DE69512313D1 (de) 1999-10-28
FI951988A (fi) 1995-10-29
FR2719312A1 (fr) 1995-11-03
JPH07300495A (ja) 1995-11-14
DE69512313T2 (de) 2000-05-11
DK0684257T3 (da) 2000-03-27
ATE184881T1 (de) 1999-10-15
ZA953455B (en) 1996-01-17
NO951606D0 (no) 1995-04-27
AU1764795A (en) 1995-11-09
CA2147925A1 (fr) 1995-10-29
ES2139159T3 (es) 2000-02-01
CN1120548A (zh) 1996-04-17
EP0684257B1 (fr) 1999-09-22
NZ272004A (en) 1996-02-27
GR3031493T3 (en) 2000-01-31
FR2719312B1 (fr) 1996-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6410548B2 (en) Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
US6458790B2 (en) Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US6376509B2 (en) Melanocortin receptor agonists
US6472398B1 (en) Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1411940B1 (en) Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2001264977A1 (en) Melanocortin receptor agonists
HUT65396A (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
JPH0229080B2 (no)
EP1085869A1 (en) Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
JPH10501228A (ja) タキキニン（ｎｋ▲下１▼）受容体アンタゴニスト
FR2677361A1 (fr) Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH05966A (ja) ポリペプチド化合物の新規用途
US5098888A (en) New heterocyclic tripeptide compounds
WO1994009001A1 (en) Pyrroloquinoline bradykinin antagonist
NO310918B1 (no) Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem
DE60010711T2 (de) Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen
DE102004033902A1 (de) Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR&#39;s)
KR20220137043A (ko) 디아민-연결 수용체-특이적 고리형 펩티드
US5708016A (en) Pseudopeptides derived from neurokinins
JP2014509613A (ja) Ｄ−イソグルタミル−［ｄ／ｌ］−トリプトファンのプロドラッグ
TWI814185B (zh) 黑皮質素受體促效劑化合物之晶型ii及其製備方法
CN116635033A (zh) 黑皮质素受体激动剂化合物的结晶形式iii及其制备方法
MXPA00008576A (es) Nuevas formas salinas de la n-metil-n-( (1r)-1-(n-metil-n- ( (1r)-1-(metilcarbamoil)- 2-feniletil)carbamoil)-2- (2-naftil)etil)amida del acido (2e)-5-metilhex- 2-enoico

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees