NO310918B1 - Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem - Google Patents
Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem Download PDFInfo
- Publication number
- NO310918B1 NO310918B1 NO19951606A NO951606A NO310918B1 NO 310918 B1 NO310918 B1 NO 310918B1 NO 19951606 A NO19951606 A NO 19951606A NO 951606 A NO951606 A NO 951606A NO 310918 B1 NO310918 B1 NO 310918B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tbu
- give
- same meaning
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- -1 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 12
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 10
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- DZIBYQIEKQLDES-UHFFFAOYSA-N tetraazanium;hydrogen sulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O DZIBYQIEKQLDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 3
- 102100033009 Tachykinin-3 Human genes 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- CXYBMCNRXKGKLS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-iodobutyl)-1-trityltetrazole Chemical compound ICCCCC1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXYBMCNRXKGKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001125071 Homo sapiens Neuromedin-K receptor Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- 102100029409 Neuromedin-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WPBXBYOKQUEIDW-VFNWGFHPSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](OC(C)(C)C)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 WPBXBYOKQUEIDW-VFNWGFHPSA-N 0.000 description 1
- GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N (2s,4r)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 GOUUPUICWUFXPM-XIKOKIGWSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanenitrile Chemical compound ClCCCC#N ZFCFBWSVQWGOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDCJHIFMJSDWFL-UHFFFAOYSA-N 5-(3-iodopropyl)-1-trityltetrazole Chemical compound ICCCC1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JDCJHIFMJSDWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWTUKGPGHJJKI-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-1-trityltetrazole Chemical compound ClCCCCC1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TWWTUKGPGHJJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCYAIFEVQSAON-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorobutyl)-2h-tetrazole Chemical compound ClCCCCC1=NN=NN1 AYCYAIFEVQSAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILJPCFRPOTPKC-UHFFFAOYSA-N 5-(iodomethyl)-1-trityltetrazole Chemical compound ICC1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SILJPCFRPOTPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanenitrile Chemical compound ClCCCCC#N JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOSWLARCIBBJZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanenitrile Chemical compound BrCCCCCC#N PHOSWLARCIBBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003112 degranulating effect Effects 0.000 description 1
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pseudopeptidforbindelser av neurokininer, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Neurokininer utgjør en familie av neuropeptider som har, ved det C-terminale parti, en strukturanalogi: Phe-X-Gly-Leu-Met. Disse neuropeptider, substans (SP), neurokinin (NKA) og neurokinin (NKB), induserer hurtig kontraksjon av glattmuskelfibre i motsetning til de langsomme kontraksjoner som utvikles av bradykinin. Vidt utbredt i menneske-kroppen som de er, spesielt i det sentrale nervesystem og det perifere nervesystem, opptrer deres endogene agonist-effekter via spesifikke reseptorer med en preferensiell affinitet for Niq, NK2, NK3 henholdsvis for SP, NKA og NKB. De er involvert i tallrike fysiologiske eller fysiopato-logiske prosesser, såsom nocicepsjon, vasopermeabilitet, kontraksjoner av glattmuskelfibrene, hypersekresjoner og immunomodulasjoner (OTSUKA M. et al., Physiol. Rev. 73.229-308, 1993) .
Tallrike peptider som er antagonister av neurokininer, er blitt beskrevet i litteraturen. Dette er tilfellet f.eks. for forbindelsene beskrevet i patentene EP 333174, EP 394989 eller WO 9222569.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er syntetiske pseudopeptider som, i tillegg til det faktum at de er nye, har vist seg å være spesielt verdifulle på grunn av deres intense farmakologiske egenskaper. De innehar selektive og kraftige antagonistiske egenskaper overfor neurokininreseptorene og mer spesielt NKX - reseptorene.
Disse egenskaper gjør det mulig å anvende dem spesielt ved behandling av smerte, inflammatoriske prosesser av for-skjellig opprinnelse, gastrointestinale lidelser, astma, allergier, urologiske lidelser, migrene og sykdommer i det sentrale nervesystem.
Oppfinnelsen vedrører nærmere bestemt nye forbindelser med formel (I):
hvor:
R representerer naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl,
1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, fenyl (eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer eller lineært eller forgrenet ( C^ C^ -alkyl, lineært eller forgrenet (C-L-Cg) -alkoksy, hydroksyl eller trihalo-metyl) eller (C3-C7) -cykloalkyl,
n representerer et helt tall slik at 1 s n s 8,
deres enantiomerer, diastereoisomerer og epimerer samt deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan nevnes, uten at det medfører noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrovinsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre og kamfersyre og lignende.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan nevnes, uten at det medfører begrensning, natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd, trietylamin, tertbutylamin og lignende. Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvor et beskyttet hydroksyprolin med formel (II), hvis isomerer eventuelt er blitt separert:
hvor:
Fmoc representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
tBu representerer tertbutyl,
omsettes med benzylalkohol i nærvær av 4-dimetylaminopyridin og N,N-dicykloheksylkarbodiimid, hvilket gir forbindelsen med formel (III) :
hvor Fmoc og tBu har de samme betydninger som ovenfor, hvis aminfunksjonelle gruppe avblokkeres i piperidinmedium, for å gi forbindelsen med formel (IV) : hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med indol-3-karboksylsyre, for å gi forbindelsen med formel (V) :
hvor tBu har samme betydning som ovenfor, hvis karboksyl-syrefunksjonelle gruppe avblokkeres ved katalytisk hydro-genering, for å gi forbindelsen med formel (VI) :
hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med en beskyttet aminosyre med formel (VII), hvis isomerer eventuelt er separert:
hvor R har samme betydning som i formel (I) , for å gi forbindelsen med formel (VIII):
hvor tBu og R har samme betydning som ovenfor, som omsettes med et beskyttet tetrazol med formel (IX), i nærvær av tetrabutylammoniumhydrogensulf at,
hvor Trt representerer trifenylmetyl, for å gi forbindelsen med formel (X):
hvor tBu, R og Trt har samme betydning som ovenfor, som avblokkeres i et trifluoreddiksyremedium, for å gi forbindelsen med formel (I) ,
som kan, hvor det er passende, renses i henhold til en
konvensjonell renseteknikk,
hvis isomerer, hvor det er passende, separeres i
henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk,
som omdannes, hvis ønskelig, til dens addisjonssalt
med en farmasøytisk akseptabel base.
Forbindelsen med formel (VII) erholdes ved omsetning av en beskyttet aminosyre med formel (XI): hvor R har samme betydning som i formel (I) , og Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe med N-metylbenzylamin, i henhold til en konvensjonell peptidkoblingsreaksjon såsom beskrevet av W. KONIG og R. GEIGER (Ber., 103, 788, 1970), for å gi forbindelsen med formel (XII):
hvor Boe og R har samme betydning som ovenfor, som avblokkeres i saltsurt medium, for å gi forbindelsen med formel
(VII).
Forbindelsen med formel (IX) erholdes ved omsetning av et nitril med formel (XIII):
hvor n har samme betydning som i formel (I), med natriumazid, i nærvær av aluminiumklorid, i en inert atmosfære, for å gi forbindelsen med formel (XIV): hvor n har samme betydning som i formel (I), som omsettes med trifenylmetylklorid i nærvær av trietylamin, for å gi forbindelsen med formel (XV):
hvor n og Trt har samme betydning som ovenfor, som deretter behandles med natriumjodid for å gi den tilsvarende jod-forbindelse med formel (IX).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har meget verdifulle farmakologiske egenskaper. De er spesifikke ligander av neurokininreseptorene som innehar spesielt intense antagonistiske egenskaper overfor NK^ - reseptorene. NK^-reseptorene menes å være spesielt involvert ved regulering av smerteoverføring, ødem indusert av en økning i vasoperme-abiliteten, sekretoriske fenomen på det trakeobronkiale og gastrointestinale nivå, salivasjon, ventilatorisk kontroll og kontroll av den vaskulære tonus, og aktiveringen av cellene som deltar i inflammatoriske prosesser. Videre, i motsetning til visse pseudopeptidforbindelser som er antagonister av substans P, mangler disse forbindelser degran-ulerende virkning på mastcellene.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også de farmasøy-tiske preparater som inneholder som aktiv ingrediens i det minste én forbindelse med formel (I), alene eller i kombinasjon med ett eller flere ikke-toksiske inerte hjelpestof-fer eller vehikler.
Blant de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, enkle eller sukker-belagte tabletter, sublinguale tabletter, gelatinkapsler, sugetabletter, suppositorier, kremer, salver, hudgeler og lignende.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, tilstandens natur og alvor samt administra-sjonsruten. Denne kan være oral, nasal, rektal eller parenteral. Normalt varierer enhetsdoseringen mellom 0,2 og 100 mg for en behandling med 1 til 3 doser per døgn.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den ikke på noen måte. Utgangsmaterialene som anvendes er kjente materialer eller materialer som fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. Preparatene av A og B gir ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen men syntetiske mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av forbindelsene med formel (I). I eksemplene og fremstillingene nedenfor er aminosyrene, hvis forkortelser begynner med stor bokstav, av L-konfigurasjon. Aminosyrene hvis forkortelser begynner med liten bokstav, er av D-konfigurasjon.
Forkortelsene som anvendes i eksemplene og fremstillingene, er følgende:
Nal-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-naft-2-ylalanyl med formel:
Tna-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylalanyl med formel:
Thn-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylalanyl med formel:
Thi-NMeBzl reprenterer (L)-N-metylbenzylamino-tien-2-ylalanyl med formel:
Phe reprensenterer fenylalanyl,
Cha-NMeBzl representerer gruppen (L)-N-metylbenzylamino-cykloheksylalanyl med formel:
Boe representerer tert-butoksykarbonyl,
Hyp representerer gruppen (R)-4-hydroksy-L-prolyl med
formel:
Fmoc representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl tBu representerer tert-butyl
H-Hyp(tBu)-OBzl representerer gruppen med formel:
Fremstilling A; H-Nal-NMeBzl, hydroklorid
Trinn A; (L)-Boc-Nal-NMeBzl
12,6 mmol (L)-Boc-Nal-OH, 13,9 mmol 2-(lH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat og deretter 12,6 mmol N-metylbenzylamin tilsettes etter hverandre til 30 cm<3> diklormetan. 27,7 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til blandingen som holdes under omrøring på et
isbad. Etter omrøring i 1 time ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur, og den holdes under omrøring i 20 timer. Etter konsentrasjon tas den gjenværende olje opp i etylacetat. Løsningen vaskes med natriumbikarbonat, deretter med en 5% sitronsyreløsning og til slutt med en mettet natriumkloridløsning. Den tørkede og inndampede organiske fase gir det forventede produkt i form av en olje.
Trinn B; H-Nal-NMeBzl, hydroklorid
Det forventede produkt erholdes ved å behandle produktet erholdt i det foregående trinn med en 6N saltsyreløsning i etylacetat i 90 minutter. Etter inndampning av løsningsmid-delet tas det faste stoff opp i eter og deretter i pentan. Det forventede produkt erholdes deretter ved filtrering av fellingen og tørking av sistnevnte.
Fremstillin<g> B; 5- (4-jodbutyl)-1-trifenylmetyl-lH-tetrazol Trinn A; 5-(4-klorbutyl)tetrazol
100 mmol 5-klorvaleronitril anbringes under en inert atmosfære i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran på et isbad. 445 mmol natriumazid og deretter 100 mmol aluminiumklorid tilsettes deretter i små fraksjoner. Reaksjonsblandingen
oppvarmes til 80°C og får stå under tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Komplekset som dannes hydrolyseres deretter ved dråpevis tilsetning av 150 cm<3> 5% saltsyre. Den resulterende vandige fase ekstraheres med etylacetat, og etter vasking av den organiske fase med vann, deretter med en mettet natriumkloridløsning, tørking og inndampning, tas det erholdte residuum opp i pentan. Det forventede produkt erholdes deretter etter filtrering av den dannede felling.
Trinn B; 5-(4-klorbutyl)-1-trifenyImetyl-1H-tetrazol
68 mmol trietylamin og deretter 68 mmol trifenylmetylklorid tilsettes etter hverandre til en løsning inneholdende 68 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 80 ml kloroform. Løsningen får stå i 15 timer med omrøring ved værelsestemperatur. Etter inndampning tas den gjenværende oljen opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, deretter med 5% sitronsyre og til slutt med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking og inndampning erholdes det forventede produkt i form av et fast stoff etter opptak i pentan, filtrering og tørking.
Trinn C; 5-(4-jodbutyl)-1-trifenyImetyl-1H-tetrazol
25 mmol natriumjodid tilsettes til 25 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 100 ml vannfritt aceton. Blandingen oppvarmes til 60°C og får stå i 15 timer under tilbakeløp. Etter filtrering av den dannede felling gir filtratet konsentrert under vakuum det forventede produkt.
EKSEMPEL 1; {l- [4- (lH-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Trinn A; Fmoc-Hyp(tBu)-OBzl
65 mmol N,N-dicykloheksylkarbodiimid tilsettes til en blanding inenholdende 61 mmol Fmoc-Hyp (tBu)-OH, 65 mmol benzylalkohol og 27 mmol 4-dimetylaminopyridin i 150 diklormetan avkjølt på et isbad. Etter én time ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur og får stå under omrø-ring i 18 timer. Dicykloheksylureafellingen filtreres, og filtratet inndampes. Den gjenværende olje tas opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, med 5% sitronsyre og deretter med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking og inndampning erholdes det forventede produkt i form av en olje.
Trinn B; H-Hyp(tBu)-OBzl
Oljen som ble erholdt i det foregående trinn, behandles med 240 ml av en 20% løsning av piperidin i etyleter i 2 timer 30 minutter. Etter konsentrasjon renses den gjenværende olje ved kiselkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som eluent, og dette gir det forventede produkt i form av en olje.
Trinn C; (Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-OBzl
100 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til en blanding inneholdende 50 mmol av produktet erholdt i det foregående trinn, 65 mmol indol-3-karboksylsyre og 75 mmol brom-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat i 80 mmol diklormetan avkjølt på et isbad. Etter 30 minutter ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur og holdes under 17 timer. Etter inndampning tas den gjenværende olje opp i etylacetat.
Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, med 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning. Det forventede produkt krystalliseres og isoleres ved filtrering.
Trinn D: (Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-OH
23 mmol av produktet erholdt i det foregående trinn opplø-ses ved hjelp av varme i 1 liter vannfri metanol. Etter at løsningen igjen har antatt værelsestemperatur tilsettes under en inert atmosfære 50 ml iseddik og 1 g 1% palladium på trekull. Suspensjonen hydrogeneres i 20 timer ved værelsestemperatur og ved atmosfærisk trykk. Katalysatoren filtreres deretter og vaskes med metanol, og filtratet inndampes. Residuet tas opp i etylacetat og gir det forventede produkt som krystalliseres og filtreres.
Trinn E: (Indol-3-yl) karbonyl-Hyp (tBu) -Nal-NMeBzl
21 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til en blanding inneholdende 9,5 mmol av produktet erholdt i det foregående trinn, 10,5 mmol av forbindelsen beskrevet i fremstilling A, 10,5 mmol 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluorborat, 10,5 mmol hydroksybenzotriazol i 50 ml diklormetan avkjølt på et isbad. Etter én time ved 0°C får blandingen anta værelsestemperatur, og den omrøres i 16 timer. Etter konsentrasjon tas residuet opp i etylacetat. Løsningsmiddelet vaskes med 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning. Det forventede produkt krystalliseres og filtreres.
Trinn F; {l-[4-(4-trifenylmetyl-lH-tetrazol-5-yl)butyl]
indol-3-yl}karbonyl-Hyp(tBu)-Nal-NMeBzl
19 mmol natriumhydroksyd i form av finmalte pellets tilsettes til en løsning inneholdende 4,76 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn og 0,05 mmol tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat i 70 ml diklormetan. Suspensjonen omrøres i 5 minutter og 14,3 mmol av forbindelsen erholdt i fremstilling B tilsettes. Det hele holdes under omrøring i 24 timer. Etter inndampning av løsningsmiddelet tas residuet opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og deretter med en mettet natriumkloridløsning. Etter tørking og inndampning renses residuet ved kiselkolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat som eluent, og dette gir det forventede produkt i form av et pulver.
Trinn G; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl
3,01 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn behandles med 500 ml av en trifluoreddiksyre/diklormetan-blanding (50/50) ved værelsestemperatur i 3 timer. Etter konsentrasjon tas den gjenværende olje opp i en etyleter-/ pentanblanding og gir en felling som filtreres og renses ved preparativ HPLC på en C18 reversert fase idet man anvender som løsningsmiddel et vann/acetonitrilsystem hvor prosentandelen av acetonitril varierer fra 30% til 40% i løpet av 1 time. Denne rensing gir det forventede produkt som frysetørkes.
Trinn H; {l-[4-(1H-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Kaliumsalt av produktet beskrevet i det foregående trinn erholdes ved å tilsette 2,08 mmol av en 0,1 N kaliumhydr-oksydløsning til en avkjølt løsning inneholdende 1,89 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i en vann/acetonitrilblanding. Dette salt frysetørkes deretter.
Elementær mikroanalyse:
Eksempel 2; {l-[4-(1H-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Tna-NMeBz1, kaliumsalt
og
Eksempel 3; {l-[4-(1H-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Thn-NMeBzl, kaliumsalt
Trinn A; (L)-Boc-Tna-NMeBzl og [(L,L)+(L,D)]-Boc-Thn-NMeBzl 10 dråper iseddik og deretter 1,5 g palladium på trekull tilsettes etter hverandre til en løsning av 7,17 mmol (L) - Boc-Nal-NMeBzl i 20 cm<3> metanol. Blandingen hydrogeneres i 3 dager ved værelsestemperatur og ved atmosfærisk trykk. Etter fjerning av katalysatoren med filtrering og inndampning av løsningsmiddelet erholdes de forventede produkter i form av en fargeløs olje, i proporsjonene: (L)-Boc-Tna-NMeBzl/ (L,L)-Boc-Thn-NMeBzl/(L,D)-Boc-Thn-NMeBzl: 60/20/20.
Trinn B; H-Tna-NMeBzl, trifluoracetat + H-Thn-NMeBzl,
trifluoracetat
Den foregående olje behandles med 100 cm<3> av en trifluoreddiksyre/diklormetanblanding (50/50) , og den får stå under omrøring ved værelsestemperatur i 2 timer. Etter konsentrasjon under vakuum og triturering i pentan erholdes den avblokkerte blanding i form av en olje.
Trinn C; (Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-Tna-NMeBzl +
(Indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)Thn-NMeBzl
4,4 mmol N,N-diisopropyletylamin tilsettes til en blanding inneholdende 2 mmol (indol-3-yl)karbonyl-Hyp(tBu)-OH, 2 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn B, 2,2 mmol BTUT, 2,2 mmol HOBt i 10 ml diklormetan. Den resulterende oppløsning får stå under omrøring i 8 timer, og deretter tas den opp i etylacetat. Etter vasking av den organiske fase med vann, 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning, tørking og konsentrasjon under vakuum renses det erholdte krystallinske skum på kisel med 100% etylacetateluent.
En ytterligere rensing ved preparativ HPLC på en C18-reversert fase under anvendelse av eluentene A: vann/trifluoreddiksyre 0,1%; B: acetonitril/trifluoreddiksyre 0,1% i en 35% av B til 65% av B-gradient i løpet av 90 minutter gjør det mulig å separere de to derivater inneholdende enten Tna eller Thn. Under disse betingelser var det på den andre side ikke mulig å separere de to diastereomerer av Thn-adduktet.
Eksempel 2; {l- [4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Tna-NMeBzl, kaliumsalt
Det forventede produkt fremstilles i henhold til fremgangs-måtene F, G og H i eksempel 1 fra (indol-3-yl)karbonyl-
Hyp(tBu)-Tna-NMeBzl erholdt i det foregående trinn C.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=741
Eksempel 3: {l- [4- (lH-tetrazol-5-yl)butyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Thn-NMeBzl, kaliumsalt
Det forventede produkt fremstilles i henhold til fremgangs-måtene F, G og H i eksempel 1 fra (indol-3-yl) karbonyl-Hyp (tBu)-Thn-NMeBzl erholdt i det foregående trinn C.
FAB massespektrum: [M+H]<+> m/z=741
Eksempel 4; {l-[(lH-tetrazol-5-yl)metyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1 under anvendelse av 5-jodmetyl-1-trifenyImetyl-1H-tetrazol erholdt i henhold til fremstilling B fra kloracetonitril.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=695
Eksempel 5: {l-[2-(lH-tetrazol-5-yl) etyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Trinn A; [1- (2-cyanoetyl) indol-3-yl] karbonyl-Hyp-(tBu) -Nal-NMeBzl
1,58 mmol natriumhydrid tilsettes i små porsjoner til en løsning inneholdende 0,79 mmol (indol-3-yl)karbonyl-Hyp
(tBu)-Nal-NMeBzl (trinn E i eksempel 1) og 0,87 mmol 3-brompropionitril i 10 ml vannfri tetrahydrofuran. Etter omrøring i 24 timer ved værelsestemperatur fjernes løs-ningsmiddelet under vakuum, og residuet tas opp i etylacetat. Den resulterende løsning vaskes med vann, 5% natriumbikarbonat, 5% sitronsyre og med en mettet natrium-kloridløsning, og deretter tørkes den over Na2S04. Etter inndampning av løsningsmiddelet renses blandingen ved flashkromatografi på kisel med eluenten diklormetan/aceton 80/2 0. Fraksjonene konsentreres under vakuum og gir det forventede produkt i form av et hvitt pulver.
Trinn B; {l-[2-(lH-tetrazol-5-yl)etyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp (tBu) -Nal-NMeBzl
1,75 mmol trimetylsilylazid og 0,09 mmol dibutyltinoksyd tilsettes til en løsning inneholdende 0,44 mmol av peptidet erholdt i det foregående trinn i 10 ml toluen. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring ved 80°C i 24 timer, og deretter inndampes toluenet. Residuet tas opp to ganger i metanol og konsentreres deretter under vakuum og tas opp i etylacetat. Løsningen vaskes med 5% sitronsyre og med en mettet natriumkloridløsning, tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum, hvilket gir det forventede produkt i form av et hvitt pulver.
Trinn C: {l-[2-(1H-tetrazol-5-yl)etyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl
0,3 5 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn behandles med 20 ml av en trifluoreddiksyre/diklormetan-blanding (50/50) ved værelsestemperatur i 5 timer. Etter konsentrasjon tas den resulterende olje opp i etyleter, hvilket gir en felling som filtreres og renses ved preparativ HPLC i en C18-reversert fase, idet man anvender som løsningsmiddel et vann/acetonitrilsystem hvor prosentandelen av acetonitril varierer fra 35% til 50% i løpet av 30 minutter. Denne rensing gir produktet som frysetørkes.
Trinn D: {l-[2-(1H-tetrazol-5-yl)etyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Kaliumsaltet av produktet beskrevet i det foregående trinn erholdes ved tilsetning av 0,111 mmol av en 0,1 N kalium-hydroksydløsning til en avkjølt løsning av 0,110 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i en vann/acetonitrilblanding. Dette salt frysetørkes deretter. Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=709
Eksempel 6 : {l-[3-(1H-tetrazol-5-yl)propyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Denne forbindelsen ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1, idet man anvendte 5-(3-jod-propyl) -1-trifenylmetyl-lH-tetrazol erholdt som beskrevet i fremstilling B fra 4-klorbutyronitril.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=723
Eksempel 7; {l-[5-(1H-tetrazol-5-yl)pentyl] indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, kaliumsalt
Dette produktet ble fremstilt i henhold til samme fremgangsmåte som for forbindelsen i eksempel 5, utgående fra 6-bromkapronitril.
Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=751
Eksemplene 8 til 11 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fra de tilsvarende utgangs-materialer erholdt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A.
Eksempel 8; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Thi-NMeBzl, kaliumsalt Elementær mikroanalyse:
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=655
Eksempel 9; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-(4-klor)Phe-NMeBzl, kaliumsalt FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=721
Eksempel 10; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp- (3,4-dimetoksy) Phe-NMeBzl, kaliumsalt
FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=747
Eksempel 11; {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}
karbonyl-Hyp-Cha-NMeBzl, kaliumsalt FAB-massespektrum: [M+H]<+> m/z=693
Farmakologisk studium av forbindelsene ifølge oppfinnelsen Eksempel 12; Affinitet for de humane reseptorer NKX og NK2
Affiniteten for de humane reseptorer NKX og NK2 ble studert på de humane lymfoblaster IM-9 som spesifikt uttrykker NKX-reseptoren som beskrevet av D.G. PAYAN et al. (J. Biol. Chem. 1986, 261, 14321-14329) og på CHO-Kl-celler transfisert med NK2-reseptoren basert på "CellPhect trans-fection"-settet (Pharmacia).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste utmerket affinitet som var spesifikk for NKX - reseptorene. Resultatene er angitt i tabellen nedenfor:
Eksempel 13; Forsøk med isolert glattmuskel
For å vurdere den funksjonelle aktivitet hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen som antagonister av neurokininer ble det anvendt tre preparater isolert fra glattmuskel: vena cava fra kanin (RVC), endotelium-fri pulmonær arterie fra kanin (RPA) og portåre fra rotte (RatPV) hvis kontraktile responser medieres henholdsvis av NKX-, NK2- og NK3-reseptorer som angitt av D. JUKIC et al. (Life Sei. 1991, 49, 1463-1469).
Den antagonistiske kraft hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble uttrykt i form av pA2 som definert av 0. ARUNLAKSHANA og H. 0. SCHILD (Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48-58).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste kraftig antagonis-tisk aktivitet overfor NKx-reseptorene og lav aktivitet for NK2- og NK3-reseptorene. Resultatene som ble erholdt for eksemplene 1, 2 og 3, er angitt i tabellen nedenfor:
Eksempel 14; Studium av det antinociceptiske potensial -
Eddys test på mus
På grunn av at substans P er innvolvert i nociceptisk transmisjon på det spinale nivå (M. OTSUKA og S. KONISHI, TINS, 6, 317-320, 1983), nærmere bestemt ved smerte av termisk opprinnelse (A.W. DUGGAN et al., Brain Research, 1987, 403, 345-349), ble den in vivo farmakologiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen undersøkt i mus med den termiske hyperalgesi test som først ble beskrevet av N.B. EDDY et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1953, 107, 385-393) . Testen består i å måle reaksjonstiden overfor varme, og den bestemmes ved å forbinde bakbenene på mus (CD1 hann, Ch. River, 25-30 g) plassert på en metallplate
oppvarmet til 55°C.
Dyrene ble behandlet med forbindelsene ifølge oppfinnelsen intravenøst 10 minutter før de passerte over varmeplaten.
Den gjennomsnittlige reaksjonstid som ble erholdt for hver behandlede batch (12 mus per batch) ble sammenlignet med gjennomsnittet for den tilsvarende kontrollbatch. Resultatene er uttrykt i form av ED50-verdier som tilsvarer dosen som økte reaksjonstiden med 50%.
Mens intraspinalt administrert substans P reduserte dyrenes reaksjonstid, økte forbindelsene ifølge oppfinnelsen denne reaksjonstid etter intravenøs injeksjon. For eksempel hadde forbindelsen fra eksempel 1 en ED50-verdi på 0,018 mg/kg (sikkerhetsintervall for P = 0,05 : 0,001 - 0,322), idet ED50-verdien for morfin er 0,30 mg/kg (0,03-2,90).
I motsetning til morfin ble forbindelsenes aktivitet ikke antagonisert av naloxon.
Eksempel 15; Studium av hemmingen av plasmaekstravasjon
indusert av substans P i marsvin
Virkningen av forbindelsene på plasmaekstravasasjon forår-saket med intravenøs injeksjon av substans P (1 jug/kg) i marsvin ble undersøkt på blæren i henhold til metoden beskrevet for rotter av C. GARRET et. al. (Proe. Nati. Acad. Sei., USA 1991, 88, 10208-20212). Vesikal akkumula-sjon av Evans blått injisert IV samtidig med substans P og 10 minutter før avlivning ble kvantifisert med spektrofoto-metri etter ekstraksjon av fargestoffet med aceton. Den hemmende aktivitet av forbindelsene administrert intrave-nøst 5 minutter før substans P ble uttrykt som % hemming sammenlignet med en kontrollbatch (8 dyr per batch). For eksempel utviste forbindelsen fra eksempel 1 en aktivitet på 56% ved dosen 0,1 mg/kg.
Ekempel 16: Studium av hemmingen av bronkokonstriksjon
indusert med substans P i marsvin
Studiet utføres på hann Hartley marsvin (Charles River) med en gjennomsnittlig vekt på 3 00 til 400 g. Studiet utføres på anestiserte dyr (etylkarbamat 1,5 g/kg) som flaxedil-curariseres (0,2 mg/kg iv), ventileres med en frekvens av 60 per minutt og et standard volum på 10 ml/kg. Dyrene ble forhåndsbehandlet med pyrilamin (1 mg/kg iv), propanolol (1 mg/kg iv).
Kriteriet for å undersøke bronkokonstriksjonen er økningen i det traké insufflasjonstrykk (TIP) indusert med injeksjonen av substans P via iv-ruten ved dosen 2 nM/kg iv, idet hvert dyr var sin egen kontroll. Injeksjonen av test-produktet ble utført i relasjon til tiden TO-injeksjonen av produktet.
Resultatene er uttrykt som prosentvis hemming av substans P-indusert bronkokonstriksjon, idet denne prosentandel beregnes i henhold til følgende formel: (A TIP før produktet - A TIP etter produktet) / A TIP før produktet (uttrykt i prosent).
Resultatene er angitt i tabellen nedenfor:
Eksempel 17: Studium av mastcelle-degranulasjon in vitro
Studiene utføres på peritoneale mastceller av hann-rotter: Sprague-Dawley med gjennomsnittsvekt 350 til 400 g, avlives ved eutanasi ved inhalering av C02. En peritoneal lavage utføres med 20 ml buffer (NaCl 150 mM, KCl 2,7 mM, CaCl2, 0,9 mM, Na2HP04, 3mM, KH2P04, 3,5 mM, glukose 5,6 mM, bovint serumalbumin 1 mg/ml, pH 6,8).
Lavagevæsken sentrifugeres ved 4 00 g i 10 minutter ved 4°C og tas opp i en buffer med en tetthet på 2 x IO<4> mastceller/ml. Forbindelsene inkuberes i økende konsentrasjoner i 2 0 minutter. Reaksjonen stoppes ved å plassere rørene på is, og en sentrifugering utføres med 700 g i 10 minutter ved 4°C. Supernatanten og bunnfallet undersøkes ved fluori-metri etter kondensasjon med o-ftaldehyd. Histaminet som er frigitt fra cellene inn i den således undersøkte super-natant uttrykkes som prosentandel av det totale histamin-innhold i cellene. Under denne testen forårsaker forbindelsen fra eksempel 1 ikke mastcelledegranulasjon opptil konsentrasjonen i 10"<4>M.
Farmasøytisk preparat
Eksempel 18 Tablett: formulering for fremstilling av 1.000 tabletter inneholdende doser på 2 mg
Claims (8)
1. Forbindelse karakterisert ved formel (I):
hvor
R representerer naftyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl,
1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, fenyl (eventuelt substituert med et eller flere halogenatomer eller lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkoksy, hydroksyl eller trihalo-metyl) eller (C3-C7) cykloalkyl.
n representerer et helt tall slik at 1 < n < 8,
deres enantiomerer, diastereoisomerer og epimerer samt deres addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 4.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R representerer en naftylgruppe.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 3, karakterisert ved at R representerer en 2-naftylgruppe.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er {l-[4-(lH-tetrazol-5-yl)butyl]indol-3-yl}karbonyl-Hyp-Nal-NMeBzl, samt dens tilsvarende kaliumsalt.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at et beskyttet hydroksyprolin med formel (II), hvis isomerer eventuelt er blitt separert:
hvor:
Fmoc representerer 9-fluorenylmetoksykarbonyl,
tBu representerer tert-butyl
omsettes med benzylalkohol i nærvær av 4-dimetylaminopyridin og N,N-dicykloheksylkarbodiimid, for å gi forbindelsen med formel (III):
hvor Fmoc og tBu har samme betydninger som ovenfor, hvis aminfunksjonelle gruppe er beskyttet i piperidinmedium, for å gi forbindelsen med formel (IV):
hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med indol-3-karboksylsyre, for å gi forbindelsen med formel (V) :
hvor tBu har samme betydning som ovenfor, hvis karboksyl-syrefunksjonelle gruppe av avblokkeres, ved katalytisk hydrogener ing, for å gi forbindelsen med formel (VI) :
hvor tBu har samme betydning som ovenfor, som omsettes med
en beskyttet aminosyre med formel (VII), hvis isomerer eventuelt er separert:
hvor R har samme betydning som i formel (I) , for å gi forbindelsen med formel (VIII):
hvor tBu og R har samme betydning som ovenfor, som omsettes med en beskyttet tetrazol med formel (IX) i nærvær av tet rabu t y1ammoniumhydrogensu1fat,
hvor Trt representerer trifenylmetyl, for å gi forbindelsen med formel (X) :
hvor tBu, R og Trt har samme betydning som ovenfor, som avblokkeres i trifluoreddiksyremedium, for å gi forbindelsen med formel (I),
som kan, hvor det er passende, renses i henhold til en
konvensjonell renseteknikk,
hvis isomerer, hvor det er passende, separeres i
henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk,
som omdannes, hvis ønskelig, til sitt addisjonssalt
med en farmasøytisk akseptabel base.
7. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den som aktiv ingrediens inneholder i det minste én forbindelse som krevet i ett av kravene 1 til 5, alene eller i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable ikke-toksiske inerte eksipienser eller vehikler.
8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at den inneholder i det minste én aktiv ingrediens som krevet i ett av kravene 1 til 5, som er nyttige som antagonister av substans P ved behandling av smerte, inflammasjon, gastrointestinale lidelse eller urinlidelse, astma, allergier, migrene og sykdommer i det sentrale nervesystem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9405137A FR2719312B1 (fr) | 1994-04-28 | 1994-04-28 | Nouveau pseudopeptides dérivés de neurokinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO951606D0 NO951606D0 (no) | 1995-04-27 |
NO951606L NO951606L (no) | 1995-10-30 |
NO310918B1 true NO310918B1 (no) | 2001-09-17 |
Family
ID=9462605
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19951606A NO310918B1 (no) | 1994-04-28 | 1995-04-27 | Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5561113A (no) |
EP (1) | EP0684257B1 (no) |
JP (1) | JPH07300495A (no) |
CN (1) | CN1120548A (no) |
AT (1) | ATE184881T1 (no) |
AU (1) | AU684614B2 (no) |
CA (1) | CA2147925A1 (no) |
DE (1) | DE69512313T2 (no) |
DK (1) | DK0684257T3 (no) |
ES (1) | ES2139159T3 (no) |
FI (1) | FI951988A (no) |
FR (1) | FR2719312B1 (no) |
GR (1) | GR3031493T3 (no) |
NO (1) | NO310918B1 (no) |
NZ (1) | NZ272004A (no) |
ZA (1) | ZA953455B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2745003B1 (fr) * | 1996-02-16 | 1998-04-03 | Adir | Nouveaux pseudopeptides derives de neurokinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB9700597D0 (en) * | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
WO2000048623A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
WO2008090117A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-31 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US5164372A (en) * | 1989-04-28 | 1992-11-17 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
GB8929070D0 (en) * | 1989-12-22 | 1990-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
GB9113219D0 (en) * | 1991-06-19 | 1991-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
CA2120956A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Franz Esser | New amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
-
1994
- 1994-04-28 FR FR9405137A patent/FR2719312B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-26 AU AU17647/95A patent/AU684614B2/en not_active Ceased
- 1995-04-26 US US08/427,802 patent/US5561113A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-26 CA CA002147925A patent/CA2147925A1/fr not_active Abandoned
- 1995-04-26 FI FI951988A patent/FI951988A/fi unknown
- 1995-04-27 ES ES95400953T patent/ES2139159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 AT AT95400953T patent/ATE184881T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 DK DK95400953T patent/DK0684257T3/da active
- 1995-04-27 EP EP95400953A patent/EP0684257B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-27 NO NO19951606A patent/NO310918B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-27 NZ NZ272004A patent/NZ272004A/en unknown
- 1995-04-27 DE DE69512313T patent/DE69512313T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-27 CN CN95105051A patent/CN1120548A/zh active Pending
- 1995-04-28 ZA ZA953455A patent/ZA953455B/xx unknown
- 1995-04-28 JP JP7105447A patent/JPH07300495A/ja active Pending
-
1999
- 1999-10-11 GR GR990402586T patent/GR3031493T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI951988A (fi) | 1995-10-29 |
ES2139159T3 (es) | 2000-02-01 |
US5561113A (en) | 1996-10-01 |
NZ272004A (en) | 1996-02-27 |
AU1764795A (en) | 1995-11-09 |
EP0684257B1 (fr) | 1999-09-22 |
DE69512313D1 (de) | 1999-10-28 |
EP0684257A1 (fr) | 1995-11-29 |
CA2147925A1 (fr) | 1995-10-29 |
FR2719312B1 (fr) | 1996-06-14 |
DK0684257T3 (da) | 2000-03-27 |
NO951606D0 (no) | 1995-04-27 |
FI951988A0 (fi) | 1995-04-26 |
NO951606L (no) | 1995-10-30 |
GR3031493T3 (en) | 2000-01-31 |
JPH07300495A (ja) | 1995-11-14 |
DE69512313T2 (de) | 2000-05-11 |
AU684614B2 (en) | 1997-12-18 |
ZA953455B (en) | 1996-01-17 |
ATE184881T1 (de) | 1999-10-15 |
FR2719312A1 (fr) | 1995-11-03 |
CN1120548A (zh) | 1996-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6410548B2 (en) | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
US6458790B2 (en) | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists | |
US6376509B2 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
US6472398B1 (en) | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
EP1411940B1 (en) | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
AU2001264977A1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
AU2001249296A1 (en) | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists | |
JPH0229080B2 (no) | ||
WO1999064002A1 (en) | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
HU211490A9 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
JPH10501228A (ja) | タキキニン(nk▲下1▼)受容体アンタゴニスト | |
FR2677361A1 (fr) | Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
JPH05966A (ja) | ポリペプチド化合物の新規用途 | |
US5098888A (en) | New heterocyclic tripeptide compounds | |
WO1994009001A1 (en) | Pyrroloquinoline bradykinin antagonist | |
NO310918B1 (no) | Nye pseudopeptidforbindelser for neurokininer, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske forbindelser inneholdendedem | |
DE60010711T2 (de) | Amido-spiropiperidine promovieren die freisetzung von wachstumshormonen | |
TW202233176A (zh) | 黑皮質素受體促效劑化合物之晶型ii及其製備方法 | |
KR20220137043A (ko) | 디아민-연결 수용체-특이적 고리형 펩티드 | |
US5708016A (en) | Pseudopeptides derived from neurokinins | |
JP2014509613A (ja) | D−イソグルタミル−[d/l]−トリプトファンのプロドラッグ | |
KR100881040B1 (ko) | 의약 조성물 | |
MXPA00008576A (es) | Nuevas formas salinas de la n-metil-n-( (1r)-1-(n-metil-n- ( (1r)-1-(metilcarbamoil)- 2-feniletil)carbamoil)-2- (2-naftil)etil)amida del acido (2e)-5-metilhex- 2-enoico |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |