JP2010280710A - シクロスポリン類似体の合成法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の混合物は、個々の異性体に比べて、そして天然及びその他の現在公知のシクロスポリン類及びシクロスポリン誘導体類に比べて、高い効果及び低い毒性を有する。本発明の実施形態は、ISATX247と呼ばれるシクロスポリンA類似体、及びそれらの誘導体類のシス及びトランス−異性体類に関するものである。ISATX247異性体の混合物は、天然及び現在公知のシクロスポリン類に比べてより高い効力とより低い毒性との組合わせを示す。ISATX247異性体及びアルキル化、アリール化、及び重水素化誘導体は、立体選択的経路によって合成され、その際特定の反応条件が立体選択性の程度を決める。
【選択図】なし
Description
本出願は2001年10月19日に提出された米国特許出願第60/346,201号及び2002年4月5日に提出された米国特許出願第60/370,596号に基づく優先権を請求する。これら各出願の全ての開示は参考としてそのまま本明細書に組み込まれる。
シクロスポリン及びその類似体は、強力な免疫抑制活性を有する環状ポリペプチド群のメンバーである。これらの薬剤はそれらの免疫抑制活性、抗炎症性活性及び抗寄生虫活性に関する利点を提供する一方、シクロスポリンA治療に関しては腎毒性及び肝毒性などの副作用が多数ある。よって、薬理学的活性は天然化合物シクロスポリンAと同様であるが関連する毒性副作用はない、新しい免疫抑制剤が必要とされる。本発明は以下を提供する。
(1)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の異性体混合物の調製方法であって、その合成経路が:
a)アセチル−η−ハロシクロスポリンAを、トリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン、アリールアルキルホスフィン、及びトリアリールアルシンからなる群から選択される第一化合物と共に加熱して中間体を生成し;
b)前記中間体を、アセトアルデヒド、ホルムアルデヒド、重水素化ホルムアルデヒド、2−クロロベンズアルデヒド、及びベンズアルデヒドからなる群から選択される第二化合物と共に撹拌することによって、アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくり;
c)前記アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物を塩基で処理することによって、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくる諸工程を含んでなる、前記方法。
(2)アセチル−η−ハロシクロスポリンAがアセチル−η−ブロモシクロスポリンAである、項目1に記載の方法。
(3)アセチルシクロスポリンAを、N−ブロモスクシンイミド及びアゾ−ビス−イソブチロニトリルと共に還流することによって行われる臭素化反応を用いて、シクロスポリンAの1−アミノ酸残基の側鎖のη−炭素をハロゲン化する工程をさらに含む、項目1に記載の方法。
(4)第一化合物がトリフェニルホスフィンであり、中間体がアセチルシクロスポリンAのトリフェニルホスホニウムハリドである、項目1に記載の方法。
(5)第二化合物がホルムアルデヒドである、項目1又は4に記載の方法。
(6)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の異性体混合物の調製方法であって、その合成経路が:
a)アセチルシクロスポリンAアルデヒドとリンイリドとを、任意にリチウムハリドの存在下で、ウィッティヒ反応によって反応させることによって、アセチルシクロスポリンAアルデヒドをアセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物に変換し;
b)アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物を塩基で処理することによって、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくる
諸工程を含んでなる、前記方法。
(7)ウィッティヒ反応に用いられるリンイリドが、トリフェニルホスフィン、トリアリールホスフィン、トリアルキルホスフィン及びアリールアルキルホスフィンからなる群から選択される、項目6に記載の方法。
(8)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の異性体混合物の調製方法であって、その合成経路が;
a)第一中間体アセチルシクロスポリンAの形成によってシクロスポリンAのβ−アルコールを保護し;
b)アセチルシクロスポリンAを酸化して第二中間体アセチルシクロスポリンAアルデヒドを形成し;
c)中間体アセチルシクロスポリンAアルデヒドとリンイリドとを、任意にリチウムハリドの存在下で、ウィッティヒ反応によって反応させることによって、前記中間体をアセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物に変換し;
d)アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物を塩基で処理することによって、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくる
諸工程を含んでなる、前記方法。
(9)酸化工程が、オゾン、過マンガン酸カリ、四酸化ルテニウム、四酸化オスミウム、ポリマー支持四酸化オスミウム、及び塩化ルテニウムからなる群から選択される酸化剤で行われる、項目8に記載の方法。
(10)四酸化ルテニウム及び塩化ルテニウム酸化剤が、過ヨウ素酸塩及び次亜塩素酸塩からなる群から選択される補助酸化剤と共に使用される、項目9に記載の方法。
(11)四酸化ルテニウム及び塩化ルテニウム酸化剤がアセトニトリルと共に使用される、項目9に記載の方法。
(12)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体のE−異性体富化混合物の生成方法であって、前記E−異性体富化物質の立体選択的合成が:
a)アセチルシクロスポリンAアルデヒドと、γ−(トリアルキルシリルアリル)ボロネートエステル及びE−γ−(トリアルキルシリルアリル)ジアルキルボランからなる群から選択される試薬とを反応させて、β−トリアルキルシリルアルコールを形成し;
b)前記β−トリアルキルシリルアルコールを酸で処理してアセチル−(E)−1,3−ジエンを形成し;
c)前記アセチル−(E)−1,3−ジエンを塩基で処理してISATX247の(E)−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(13)β−トリアルキルシリルアルコールの処理に使用される酸が、酢酸、硫酸及びルイス酸からなる群から選択される、項目12に記載の方法。
(14)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体のZ−異性体富化混合物の生成方法であって、前記Z−異性体富化物質の立体選択的合成が:
a)アセチルシクロスポリンAアルデヒドと、γ−(トリアルキルシリルアリル)ボロネートエステル及びE−γ−(トリアルキルシリルアリル)ジアルキルボランからなる群から選択される試薬とを反応させて、β−トリアルキルシリルアルコールを形成し;
b)前記β−トリアルキルシリルアルコールを塩基で処理してアセチル−(Z)−1,3−ジエンを形成し;
c)前記アセチル−(Z)−1,3−ジエンを塩基で処理してISATX247の(Z)−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(15)β−トリアルキルシリルアルコールの処理に用いる塩基が、水素化ナトリウム及び水素化カリウムからなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(16)γ−(トリアルキルシリルアリル)ボロネートエステルがトリメチルシリルアリルボロネートエステルである、項目12又は14に記載の方法。
(17)E−γ−(トリアルキルシリルアリル)ジアルキルボランがE−γ−(トリメチルシリルアリル)−9−BBNである、項目12又は14に記載の方法。
(18)試薬がE−γ−(トリメチルシリルアリル)ジエチルボランである、項目12又は14記載の方法。
(19)β−トリアルキルシリルアルコールを酸で処理する工程が、ピーターソンのオレフィン化を含む、項目12に記載の方法。
(20)β−トリアルキルシリルアルコールを塩基で処理する工程が、ピーターソンのオレフィン化を含む、項目14に記載の方法。
(21)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体のE−異性体富化混合物の生成方法であって、前記E−異性体富化物質の立体選択的合成が:
a)アセチルシクロスポリンAアルデヒドをリチウム化アリルジフェニルホスフィンオキシドと反応させて、アセチル−(E)−1,3−ジエンを形成し;
b)前記アセチル−(E)−1,3−ジエンを塩基で処理して、ISATX247の(E)−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(22)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体のZ−異性体富化混合物の生成方法であって、前記Z−異性体富化物質の立体選択的合成が:
a)アセチルシクロスポリンAアルデヒドを[3−(ジフェニルホスフィノ)アリル]チタンと反応させて、チタン含有中間体を形成し;
b)チタン含有中間体をエリスロ−α−付加物にし;
c)前記エリスロ−α−付加物をヨードメタン処理によってβ−オキシドホスホニウム塩に変換し;
d)前記β−オキドホスホニウム塩をアセチル−(Z)−1,3−ジエンに変換し;
e)前記アセチル−(Z)−1,3−ジエンを塩基で処理して、ISATX247の(Z)−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(23)ISA TX 247の(E)及び(Z)−異性体の混合物を生成する方法であって、
a)シクロスポリンAのβ−アルコールを保護してアセチルシクロスポリンAを形成し;
b)アセチルシクロスポリンAの1−アミノ酸残基の側鎖のη−炭素を臭素化して、第一中間体アセチル−η−ブロモシクロスポリンAを生成し;
c)前記第一中間体アセチル−η−ブロモシクロスポリンAを、トリフェニルホスフィン及びトリアルキルホスフィンからなる群から選択される試薬と共に加熱して、アセチルシクロスポリンAのトリフェニル−及びトリアルキルホスホニウムブロミドからなる群から選択される中間体を生成し;
d)アセチルシクロスポリンAのトリフェニル又はトリアルキル塩(第二中間体トリフェニルホスホニウムブロミド)から生成するイリドを、ホルムアルデヒドと共に撹拌することによって、アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくり;
e)前記アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物を塩基で処理することによって、ISA TX 247の(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくる
諸工程を含む方法。
(24)アセチル−1,3−ジエンの処理に使用する塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド及びカリウムアルコキシドからなる群から選択される、項目23に記載の方法。
(25)アセチル−η−ハロシクロスポリンAのトリフェニルホスホニウム塩を含む、組成物。
(26)ハリドが、ブロミド、クロリド、及びヨーディドからなる群から選択される、項目25に記載の組成物。
(27)アセチルシクロスポリンAのトリフェニルホスホニウムブロミドである、項目25に記載の組成物。
(28)シクロスポリンAのβ−トリメチルシリルアルコール誘導体を含む、組成物。
(29)中間体がアセチルシクロスポリンAのトリフェニル−又はトリアルキルホスホニウムブロミドであり、前記中間体をホルムアルデヒドと共に撹拌する工程が、リチウムハリドの存在のもとで行われる、項目1に記載の方法。
(30)a)アセチルシクロスポリンAを形成することによって、シクロスポリンAのβ−アルコールを保護し;
b)前記アセチルシクロスポリンAを酸化剤としてのオゾンで酸化し、その後還元剤で処理する
諸工程を含んでなる、シクロスポリンAアルデヒドの調製方法。
(31)a)トリメチルシリル(TMS)シクロスポリンAを形成することによって、シクロスポリンAのβ−アルコールを保護し;
b)前記TMSシクロスポリンAを酸化剤としてのオゾンで酸化し、その後還元剤で処理する
諸工程を含んでなる、シクロスポリンAアルデヒドの調製方法。
(32)オゾン分解工程が約−80℃ないし0℃の温度で行われる、項目30又は31に記載の方法。
(33)還元剤が、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン及びトリアルキルアミンからなる群から選択される、項目30又は31に記載の方法。
(34)還元剤が、アルキルアリールスルフィド、チオ硫酸塩、及びジアルキルスルフィドからなる群から選択される、項目30又は31に記載の方法。
(35)還元剤がジメチルスルフィドである、項目34に記載の方法。
(36)還元剤がトリブチルホスフィンである、項目33に記載の方法。
(37)還元剤がトリアルキルアミンである、項目33に記載の方法。
(38)還元剤がトリエチルアミンである、項目37に記載の方法。
(39)アセチルシクロスポリンAのオゾン分解に用いられる溶媒が低級アルコールである、項目30ないし38のいずれかの項に記載の方法。
(40)アルコールがメタノールである、項目39に記載の方法。
(41)オゾン分解に使用される溶媒が、ジクロロメタン、及びジクロロメタンと低級アルコールとの混液からなる群から選択される、項目31に記載の方法。
(42)低級アルコールがメタノールである、項目41に記載の方法。
(43)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の異性体混合物の調製方法であって、その合成経路が:
a)中間体アセチルシクロスポリンAアルデヒドと、トリブチルアリルホスホニウムハリド又はトリフェニルホスホニウムハリドからつくられたリンイリドとを、任意にリチウムハリドの存在下で、ウィッティヒ反応によって反応させることによって、前記中間体をアセチル1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物に変換し;
b)前記アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物を塩基で処理することによって、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくる
諸工程を含んでなる、前記方法。
(44)ホスホニウムハリドがホスホニウムブロミドである、項目43に記載の方法。
(45)ウィッティヒ反応が、テトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される溶媒中で行われ、前記溶媒はブリルリチウム、低級アルコキシドナトリウム、低級アルコキシドカリウム、及び炭酸塩からなる群から選択される化合物の存在下で、約−80℃ないし110℃の温度で使用される、項目43に記載の方法。
(46)低級アルコキシドカリウムがカリウム−tert−ブトキシドである、項目45に記載の方法。
(47)溶媒が、カリウム−tert−ブトキシドの存在下で、約−70℃ないし−100℃の温度で使用されるテトラヒドロフランである、項目46に記載の方法。
(48)ISATX247のE−異性体の立体選択的合成方法であって:
a)トリメチルシリル(TMS)シクロスポリンAアルデヒドをE−γ−(トリアルキルシリルアリル)ボランと反応させて、β−トリアルキルシリルアルコールを形成し;
b)前記β−トリアルキルシリルアルコールを酸で処理して、ISATX247のE−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(49)使用する酸が、酢酸、硫酸、又はルイス酸からなる群から選択される、項目48に記載の方法。
(50)酸がBF3である、項目48に記載の方法。
(51)ISATX247のZ−異性体の立体選択的合成方法であって:
a)トリメチルシリル(TMS)シクロスポリンAアルデヒドをE−γ−(トリアルキルシリルアリル)ボランと反応させて、β−トリアルキルシリルアルコールを形成し;
b)前記β−トリアルキルシリルアルコールを塩基で処理してTMS−(Z)−1,3−ジエンを形成し;
c)前記TMS−(Z)−1,3−ジエンを脱保護して、ISATX247のZ−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(52)E−γ−(トリアルキルシリルアリル)ボランが:
a)アリルトリアルキルシランを塩基で脱プロトン化し;
b)脱プロトン化したアリルトリアルキルシランを、ジアルキルアルコキシボラン及びルイス酸と反応させる
諸工程によってつくられる、項目48又は51に記載の方法。
(53)ジアルキルアルコキシボランがジエチルメトキシボランであり、ルイス酸がBF3である、項目52に記載の方法。
(54)アリルトリアルキルシランがアリルトリメチルシランである、項目52に記載の方法。
(55)アリルトリアルキルシランの脱プロトン化に使用する塩基がブチルリチウムである、項目52に記載の方法。
(56)β−トリアルキルシリルアルコールを処理するために使用する塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアルカリ低級アルコキシドからなる群から選択される、項目51に記載の方法。
(57)塩基がカリウムtert−ブトキシドである、項目56に記載の方法。
(58)脱保護が、塩酸、酢酸、クエン酸、ルイス酸、及びHFをベースとする試薬からなる群から選択される酸を用いて達成される、項目51に記載の方法。
(59)HF−ベースの試薬が、フッ化トリブチルアンモニウム及びフッ化カリウムからなる群から選択される、項目58に記載の方法。
(60)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の異性体混合物の調製方法であって、前記方法は、(E)−異性体及び(Z)−異性体が混合物中に所定の比率で存在するように、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体をつくる合成経路を含み、前記合成経路が:
a)シクロスポリンAの1−アミノ酸のβアルコールを保護し;
b)保護シクロスポリンAを酸化して保護シクロスポリンAアルデヒドを生成し;
c)前記保護シクロスポリンAアルデヒドとリンイリドとを、任意にリチウムハリドの存在下で、ウィッティヒ反応によって反応させることによって、保護シクロスポリンAアルデヒドを保護1,3ジエンのE−及びZ−異性体の混合物に変換し;
d)前記保護1,3ジエンの脱保護により、E−及びZ−異性体の混合物をつくる諸工程を含んでなる、前記方法。
(61)シクロスポリンAと、酢酸エステル、安息香酸エステル、置換安息香酸エステル、エーテル及びシリルエーテルからなる群から選択される試薬とを反応させて、保護シクロスポリンAを生成することにより、シクロスポリンAの1アミノ酸のβアルコールを保護する、項目60に記載の方法。
(62)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の異性体混合物の調製方法であって、前記方法は、(E)−異性体及び(Z)−異性体が混合物中に所定の比率で存在するように、ISATX247の(E)−異性体及び(Z)−異性体をつくる合成経路を含み、前記混合物中の異性体の比率は、混合物の総重量を基準として、約45ないし55重量パーセントの(E)−異性体から約55ないし45重量パーセントの(Z)−異性体までの範囲である、前記方法。
(63)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の所定の異性体混合物の調製方法であって:
a)ISATX247の(E)−異性体に富む第一材料をつくり;
b)ISATX247の(Z)−異性体に富む第二材料をつくり;
c)第一及び第二材料を、所望異性体組成物を与えるように設計された比率で混合する諸工程を含んでなる、前記方法。
(64)a)アセチルシクロスポリンAを形成することによって、シクロスポリンAのβアルコールを保護し;
b)前記アセチルシクロスポリンAを、モノペルスルフェート、好ましくはオキソンで、ケトン、好ましくは活性化ケトン、より好ましくはアセトキシアセトン又はジアセトキシアセトンの存在下で、7より高いpHで、アセチルシクロスポリンAエポキシドに変換し;
c)前記エポキシドを過ヨウ素酸又は過ヨウ素酸塩で、酸性条件下で分解する
諸工程を含んでなる、シクロスポリンAアルデヒドの調製方法。
(65)工程b及びcが一つの処理操作に組合わせられる、項目64に記載の方法。
(66)1−アミノ酸残基が修飾されたシクロスポリンA類似体の異性体混合物の調製方法であって、その合成経路が:
a)中間体TMSシクロスポリンAアルデヒドと、トリブチルアリルホスホニウムハリド又はトリフェニルホスホニウムハリドからつくられるリンイリドとを、任意にリチウムハリドの存在下で、ウィッティヒ反応によって反応させることによって、前記中間体をTMS−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物に変換し;
b)前記TMS−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物を酸で脱保護することによって、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくる
諸工程を含んでなる、前記方法。
(67)ホスホニウムハリドがホスホニウムブロミドである、項目66に記載の方法。
(68)工程a)が、ナトリウム又はカリウム低級アルコキシド、又は炭酸塩の存在下で使用されるテトラヒドロフラン及び/又はトルエンを含む溶媒中で、約−80℃ないし110℃の温度で行われる、項目66に記載の方法。
(69)ナトリウム又はカリウム低級アルコキシドが、カリウム−tert−ブトキシドである、項目68に記載の方法。
(70)酸が、塩酸、酢酸、クエン酸、ルイス酸及びHF−ベースの試薬からなる群から選択される、項目66に記載の方法。
(71)ISATX247のE−異性体の立体選択的合成方法であって:
a)アセチルシクロスポリンAアルデヒドとE−γ−(トリアルキルシリルアリル)ボランとを反応させて、β−トリアルキルシリルアルコールを形成し;
b)前記β−トリアルキルシリルアルコールを酸で処理して、アセチル−(E)−1,3−ジエンを形成し;
c)前記アセチル−(E)−1,3−ジエンを塩基で処理して、ISATX247のE−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(72)β−トリアルキルシリルアルコールを処理する工程が、さらにピーターソンのオレフィン化を含む、項目48、51又は71に記載の方法。
(73)ボラン試薬がE−γ−(トリメチルシリルアリル)ジエチルボランである、項目71に記載の方法。
(74)使用する酸が、酢酸、硫酸又はルイス酸からなる群から選択される、項目71に記載の方法。
(75)酸が硫酸である、項目74に記載の方法。
(76)1,3−ジエンの処理のために使用する塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、及びNH3とヒドロキシルアミンとヒドラジンと低級ジアルキルアミンとからなる群から選択されるアミン塩基からなる群から選択される、項目71に記載の方法。
(77)塩基が、NH3及びジメチルアミンからなる群から選択される、項目76に記載の方法。
(78)アセチルシクロスポリン1,3−ジエンをISATX247に変換するための方法であって、前記アセチルシクロスポリン1,3−ジエンが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルコキシドナトリウム、アルコキシドカリウム、及びNH3とヒドロキシルアミンとヒドラジンとジアルキルアミン類からなる群から選択されるアミン塩基からなる群から選択される塩基で処理される、前記方法。
(79)塩基がジメチルアミンである、項目78に記載の方法。
(80)ISATX247のZ−異性体の立体選択的合成法であって;
a)アセチルシクロスポリンAアルデヒドを、第一塩基の存在下で3−(ジメチルアミノ)プロピルトリフェニルホスホニウムハリドで処理して、アセチル−(Z)−オクテニルジメチルアミンを形成し;
b)前記アセチル−(Z)−オクテニルジメチルアミンを酸化試薬で処理して、アセチル−(Z)−オクテニルジメチルアミンオキシドを形成し;
c)前記アセチル−(Z)−オクテニルジメチルアミンオキシドをコープ脱離反応において加熱して、アセチル−(Z)−1,3−ジエンを形成し;
d)前記アセチル−(Z)−1,3−ジエンを第二塩基で処理して、ISATX247の(Z)−異性体を形成する
諸工程を含んでなる、前記方法。
(81)第一塩基がカリウム ヘキサメチルジシラチドである、項目80に記載の方法。
(82)酸化試薬がメタクロルペル安息香酸である、項目80に記載の方法。
(83)第二塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、及びNH3とヒドロキシルアミンとヒドラジンと低級ジアルキルアミンとからなる群から選択されるアミン塩基からなる群から選択される、項目80に記載の方法。
合物は約35ないし65重量パーセントの(E)−異性体及び約65ないし35重量パーセントの(Z)−異性体を含む;他の実施形態において、混合物は約45ないし55重量パーセントの(E)−異性体及び約55ないし45パーセントの(Z)−異性体を含む。また別の実施形態において、異性体混合物は約45ないし約50重量パーセントの(E)−異性体及び約50ないし55重量パーセントの(Z)−異性体を含むISATX247混合物である。これらの重量パーセンテージは組成物の総重量を基準としており、(E)−異性体と(Z)−異性体との重量パーセントの合計が100重量パーセントであることは当然である。言い換えれば、混合物は65重量パーセントの(E)−異性体と35重量パーセントの(Z)−異性体を含むことができ、その逆でもよい。
合成
シクロスポリン及びその類似体は、強力な免疫抑制活性を有する環式ポリペプチド群のメンバーである。これらの薬剤は、それらの免疫抑制性、抗炎症性及び抗寄生虫活性に関して利点を提供する一方、シクロスポリンA治療に関係した腎毒性及び肝毒性を含む多くの副作用がある。よって、薬理学的活性は天然化合物シクロスポリンAと同様であり、しかも関連する毒性副作用はない、という新しい免疫抑制剤が必要である。
本発明の一実施形態において、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体混合物は、図4に示すようにつくられる。図4における波線(特に、化合物43と44を参照)の表示の使用は、例示的反応系列が(E)及び(Z)−異性体の混合物を生成することを示すものとする。一実施形態において、生成した(E)対(Z)−異性体のパーセント比は、(E)−異性体の約10ないし90パーセントから(Z)−異性体の約90ないし10パーセントまでの範囲であるが、これらの範囲は単なる例示であり、多くの他の範囲が可能である。例えば、混合物は約15ないし85重量パーセントの(E)−異性体及び約85ないし15パーセントの(Z)−異性体を含むことができる。その他の実施形態において、混合物は約25ないし75重量パーセントの(E)−異性体及び約75ないし25重量パーセントの(Z)−異性体;約35ないし65重量パーセントの(E)−異性体及び約65ないし35重量パーセントの(Z)−異性体;及び、約45ないし55重量パーセントの(E)−異性体及び約55ないし45パーセントの(Z)−異性体を含む。また別の実施形態において、異性体混合物は、約45ないし50重量パーセントの(E)−異性体及び約50ないし55重量パーセントの(Z)−異性体を含むISATX247混合物である。これらの重量パーセントは組成物の総重量を基準としており、(E)異性体及び(Z)異性体の重量の合計が100重量パーセントであることは当然である。言い換えれば、混合物は65重量パーセントの(E)−異性体及び35重量パーセントの(Z)−異性体を含むことができ、又はその逆でもよい。
ISATX247の(E)及び(Z)−異性体混合物を、ウィッティヒ反応戦略によって合成するまた別の反応経路においては、以下のように4工程の合成経路を使用する:1)方法1のようなβ−アルコールの保護、2)第一工程から生成したアセチル−シクロスポリンAを酸化してアルデヒドをつくる;3)ウィッティヒ反応;4)ウィッティヒ反応生成物を脱アシル化し、又は同等に、酢酸エステルを加水分解して、アルコールを回復させる。この反応系列は、図5で明らかにされる。
本発明の実施形態によると、立体選択的合成経路は、珪素、ホウ素、チタン、硫黄、リン、及び/又はリチウムなどの元素類を含む無機試薬を使用することができる。これらの経路は六員環遷移状態を通過し、その際その六員環のメンバーの一つは、有機金属試薬からの無機元素である。幾つかの実施形態において、この遷移状態に関係する立体障害効果が反応の立体化学的結果に影響を与え得る。
この経路は、アセチルシクロスポリンAアルデヒド51を経て進む。
同様な反応スキームは、ツァイ及びマッテソン著「ピナコール(E)−1−トリメチルシリル−1−プロペン−3−ボロネートからの(Z)及び(E)末端ジエン類の立体コントロールド合成」(Tetrahedron Letters, Vol.22, No.29, p.2751-2752(1981))において大体述べられている。この方法は、図6に示される。一般に、この合成は、トリメチルシリルアリルボロネートエステル試薬62をつくり、その後アセチルシクロスポリンAアルデヒド51を62で処理してβ−トリメチルシリルアルコール64を形成することを含む。このアルコールは、ホウ素含有遷移状態63を介して形成されると考えられている。ボロネートエステル類は、アリル硼酸化(allylboration)反応では緩徐に反応するので、E−γ-トリメチルシリルジエチルボラン又は9−(E−γ−トリメチルシリルアリル)−9−BBNなどの迅速反応性ボラン試薬の使用が有利であることは当業者には明らかである。β−トリメチルシリルアルコール64は、その後ピーターソンのオレフィン化を受けてアルケン、ここではジエン65かジエン67のいずれかをつくる。
この経路も、アセチルシクロスポリンAアルデヒド51を経て進む。
立体選択的異性体を生成するためのまた別のスキームを、図7−8に示す。この合成経路がこれまでに述べた経路と異なる点は、1)ISATX247の(E)−異性体を生成する合成経路が、(Z)−異性体のための中間体と異なる中間体を介して進むこと、及び2)これらの合成経路が、チタン及びリチウム含有試薬及び/又は中間体を使用することである。
前述のように、ISATX247のシス及びトランス−異性体のある種の混合物は、天然及び現在公知のシクロスポリンに勝る高い効力及び/又は低い毒性の組合わせを示すことが判明した。
本発明は、活性成分として本発明の混合物を含む医薬組成物の投与を含む、免疫抑制を必要とする患者の治療法にも関係する。この組合わせが対象とする適応症は、特に自己免疫病及び炎症性疾患、及び移植拒絶に関係するか、これに起因する異常などであり、例えば下記のような異常の治療(病因又は症状の改善、軽減、排除又は治癒を含む)又は防止(実質的又は完全な制限、予防又は回避を含む)を含む:
口投与のために使用する。
Tolypocladium inflatum Gams真菌によって産生される環式ポリペプチドの一群であるシクロスポリン誘導体は、T−細胞仲介性反応に対するそれらの好ましい効果のために、免疫治療における使用が増加しつつある。シクロスポリン誘導体は、免疫担当リンパ球、特にT−リンパ球を可逆的に抑制し、リンフォカインの産生及び放出を抑制する。この作用は主として、シクロスポリンA−誘起性カルシニューリン阻害によって仲介される。カルシニューリンは、細胞の細胞質に見いだされるホスファターゼ酵素である(シュライバー及びクラブトリー、1992)。シクロスポリンA又はシクロスポリンA誘導体の効果の指標は、カルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害する能力である。カルシニューリン阻害アッセイは、その作用部位における薬剤活性を測定する試験法であり、そのアッセイはシクロスポリンA類似体の効力の最も正確で直接的なinvitro評価である(フルマンら、1992)。
無水酢酸(140ミリリットル)をシクロスポリンA(50.0g、41.6mmol)に加え、混合物を室温でN2気流下で、シクロスポリンAの全てが溶解するまで撹拌した。ジメチルアミノピリジン(7.62g、62.4mmol)を加え、反応物を室温でN2気流下で3時間、又は反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を5℃に冷やし、その後濾過した。冷却した固体をヘキサンで洗い、付加した無水酢酸を除去した。生成したペースト状固体を激しく撹拌した5%炭酸水素ナトリウム水溶液(1.5リットル)に徐々に移した。生成した懸濁液を、微細スラリーが生成し、CO2の発生が止むまで撹拌した。固体を濾過によって集め、濾液が中性pHを示すまで水で洗った。固体生成物を真空中で一晩乾燥すると(55℃)、生成物が着色固体として44.0g(85%)得られた。
アセトニトリル(320mL)及び水(80mL)をアセチルシクロスポリンA(42.97g、34.54mmol)に加え、材料の全てが溶解するまで混合物を撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(14.77g、69.08mmol)を加え、その後塩化ルテニウム水加物(0.358g、1.73mmol)を加え、その後反応物を室温でN2気流下で3時間撹拌した。水(300mL)を加え、混合物を分液漏斗に移した。混合物を酢酸エチル(300mL、その後250mL)で2度抽出した。暗黒色の酢酸エチル抽出液を合一し、水250mLで、その後ブライン250mLで洗った。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発すると、緑色がかった黒い固体が生成した。その粗生成物をシリカゲル上で、40%アセトン/60%ヘキサンを溶出液としてクロマトグラフィーにかけると、生成物(29.1g、68%)が無色固体として得られた。
i)イリドのin situ生成
アセチルシクロスポリンAアルデヒド(31.84g、25.84mmol)を340mLトルエンに加え、材料が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。生成した溶液に1ノルマル水酸化ナトリウム水溶液を340mL加えた。生成した混合物を激しく撹拌し、それからアリルトリフェニルホスホニウムブロミド(58.22g、151.90mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、追加的アリル トリフェニルホスホニウムブロミド(16.64g、43.42mmol)を加え、さらに24時間撹拌し続けた。混合物を分液漏斗に移し、トルエン相を分離した。水相をさらに、200mLのトルエンで抽出した。2つのトルエン抽出液を合一し、200mL脱イオン水及び200mL塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗った。その溶液をMgSO4上で乾燥し、濾過し、トルエンを蒸発すると非常に粘稠なゲルが生成した。この物質を142mL酢酸エチルで処理し、微細スラリーが形成されるまで撹拌した。急速撹拌下でヘキサン(570mL)をゆっくりと加えた。撹拌を30分間続け、生成した懸濁液を濾過し、集めた固体を160mLの5:1ヘキサン/酢酸エチルで洗った。合一した濾液を回転蒸発器で濃縮すると粘稠な半固体が得られた。この物質を75mL酢酸エチルで処理し、微細スラリーが得られるまで撹拌した。ヘキサン(225mL)を急速撹拌下でゆっくりと加える。撹拌を30分間続け、それから生成した懸濁液を濾過し、集めた固体を100mLの5:1ヘキサン/酢酸エチルで洗った。濾液を回転蒸発器で濃縮すると、淡黄色固体が得られた。粗生成物をシリカゲル上で、40%アセトン/60%ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフィーにかけると、生成物(14.09g)が無色固体として得られた。
0℃に冷却したTHF(20mL)中アリルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.67g、20mmol)の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中KOBut溶液(20mL、20mmol、1M溶液)を加えた。この温度で撹拌を30分間続け、THF中LiBr溶液(10mL、10mmol、1M溶液)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、THF(10mL)中アセチルCsA−アルデヒド溶液(4.93g、4mmol)溶液をカニューレによって加えた。室温で15分間撹拌後、反応混合物に飽和NH4Cl溶液(25mL)を加えて反応を停止した。上記のような処理及びクロマトグラフィーにより、アセチル化ISATX247が無色固体(3.5g)として生成した。
アセチルISATX247(14.6g、11.62mmol)を340mLメタノールに溶解し、その後脱イオン水135mLを加えた。炭酸カリウム(13.36g、96.66mmol)を加え、混合物を室温で24ないし48時間、反応が完結するまで撹拌した。メタノールの大部分を蒸発し、それから250mL酢酸エチルを撹拌しながら加えた。10%クエン酸水溶液(120mL)をゆっくりと加え、酢酸エチル相を分離した。水相を追加200mL部分の酢酸エチルで抽出した。合一した酢酸エチル抽出液を150mL脱イオン水、100mL10%クエン酸水溶液及び150mL塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次洗い、MgSO4上で乾燥した。酢酸エチルを蒸発すると、淡黄色固体が得られた。粗生成物をシリカゲル上で、40%アセトン/60%ヘキサンを溶出液として用いてクロマトグラフィーにかけると、ISATX247(10.51g、75%)が無色固体として得られた。ISATX247は45−50%E−異性体及び50−55%Z−異性体を含む。実施例1−4の生成物は、質量分析及び/又は核磁気共鳴分光法によって特徴づけられた。
実施例1におけるようにつくられたアセチルシクロスポリンA(41.48g、33.3mmol)、N−ブロモスクシミド(10.39g、58.4mmol)及びアゾ−ビス−イソブチルニトリル(1.09g、6.67mmol)を四塩化炭素250mLに溶解し、生成した混合物を2.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発した。残留物を350mLジエチルエーテルで処理し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を150mL水及び150mLブラインで逐次洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。粗生成物をシリカゲル上でアセトン/ヘキサン(2:3)でクロマトグラフィーにかけるとアセチル−γ−ブロモシクロスポリンA28.57g(65%)が黄色固体として得られた。
アセチル−γ−ブロモシクロスポリンA(28.55g、21.6mmol)及びトリフェニルホスフィン(7.55g、28.8mmol)をトルエン210mLに溶解し、生成した溶液を21時間、100℃に加熱した。溶液を冷却し、トルエンを蒸発した。生成した油性の半固体に250mLのヘキサン/エーテル(1:4)を加え、徹底的に混合し、溶媒を傾瀉して除去した。このプロセスを、150mLエーテルで3回繰り返した。残留物を50mL酢酸エチルに溶解し、220mLヘキサンで沈殿させた。生成した固体をその後濾過によって集めると、アセチルシクロスポリンAのトリフェニルホスホニウムブロミド22.5g(66%)が黄褐色固体として得られた。
アセチルシクロスポリンのトリフェニルホスホニウムブロミド(100mg、0.06mmol)、過剰の37%ホルムアルデヒド(0.25mL)及びトルエン(2mL)を室温で速やかに撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を滴下し、撹拌を3.5時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)で希釈した。酢酸エチル相を分離し、水(10mL)及びブライン(10mL)で逐次洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。粗物質をシリカゲル上で、アセトン/ヘキサン(2:3)でクロマトグラフィーにかけると、アセチルISATX247の(E)及び(Z)−異性体混合物70mg(88%)が無色固体として得られた。
実施例7から生成した異性体混合物(70mg、0.056mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、水(1mL)を加えた。炭酸カリウム(75mg)を加え、反応物を室温で19時間撹拌した。メタノールの大部分を蒸発し、残留物に酢酸エチル15mLを加え、その後10%クエン酸水溶液10mLを加えた。酢酸エチル相を分離し、水相を追加的酢酸エチル10mLで抽出した。合一した酢酸エチル抽出液を、10mL水、10mL10%クエン酸水溶液及び10mLブラインで逐次洗い、その後硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。粗物質をシリカゲル上で、アセトン/ヘキサン(2:3)でクロマトグラフィーにかけると、ISATX247、37mg(54%)が約85%E−異性体及び約15%Z−異性体を含む無色固体として得られた。実施例5−8における生成物は、質量分析及び/又は核磁気共鳴分光法によって特徴づけられた。
ISATX247のシス−及びトランス−異性体を下記の反応スキームを用いて独立的に合成した。反応系列は、アリルトリメチルシランの公知のメタレーション、トリメチルボレートによる求電子捕獲、及びその後の加水分解及びその後のエステル交換を含み、中間体トランス−(トリメチルシリル)アリルボロネートエステルを生成する。シクロスポリンアルデヒドのアリルボレーションはホウ素中間体を与え、それを金属イオン封鎖によって所望のβ-トリメチルシリルアルコールに変換する。新しいキラル中心の生成におけるジアステレオ選択性は、その後の段階でこれらの中心が除去されるため、この段階では決定しない。β−トリメチルシリルアルコールにおける2つの中心の相対的立体化学は予想通りアンチであり、トランス−(トリメチルシリル)ボロネート前駆体におけるトランス二重結合によるものであることに注目すべきである。
(E)−1−トリメチルシリル−1−プロペン−3−ボロネートを前に報告された方法にしたがってつくった(イケダら、1987)。THF(3mL)中(E)−1−トリメチルシリル−1−プロペン−3−ボロネート(0.2g、0.832mmol)の撹拌溶液に、窒素気流下でアセチルシクロスポリンAアルデヒド(1.026g、0.832mmol)を加えた。反応混合物を高性能液体クロマトグラフィー(C−8カラム、逆相)によってモニターし、合計7日間撹拌した。その後トリエタノールアミン(0.196g、1.3mmol)を加え、さらに4日間撹拌し続けた。シリカゲルカラム上で精製すると、β−トリメチルシリルアルコールが得られた。MS(ES)m/z1368.9(M+Na+)。
無水THF(8mL)中アリルジフェニルホスフィン(0.54g、2.4mmol)の撹拌、冷却(−78℃)溶液に、t−BuLi(1.42mL、2.4mmol、1.7M溶液。ペンタン中)を加えた。赤煉瓦色の溶液をこの温度で15分間撹拌し、その後0℃で30分間撹拌した。それから再び−78℃に冷やし、Ti(OPri)4(0.71mL、2.4mmol)を加えた。その褐色溶液をこの温度で15分間撹拌し、それからTHF(10mL)中アセチルCsA−CHO(2.5g、2mmol)溶液をカニューレによって加えた。淡黄色溶液をさらに30分間撹拌し、それから一晩室温に温めた。この反応混合物に0℃でMeI(0.15mL、2.4mmol)を加えた。撹拌をこの温度で1時間続け、それから室温で2時間続けた。反応混合物を氷冷した1%HCl(100mL)に注いだ。水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合一した有機抽出液を水(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗った。溶媒を除去すると黄色固体が得られ、それをシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。1:3アセトン−ヘキサン混合物で溶出すると、アセチルISATX247の(Z)−富化異性体が得られた。実施例4におけるように脱保護すると、ISATX247の(Z)−富化異性体が得られた(Z/E比、75:25)。
テトラヒドロフラン(5mL)中アリルジフェニルホスフィンオキシド(1mmol)及びヘキサメチルホスホルアミド(2mmol)の溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウム(1mmol、ヘキサン中)を加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(7mL)中アセチルシクロスポリンAアルデヒド(0.8mmol)の溶液を加え、反応混合物を徐々に室温まで温め、それから18時間撹拌した。混合物を氷冷した1N塩酸(50mL)に注入し、それから酢酸エチルに抽出した。有機抽出液を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発した。残留物をシリカゲル上で、25%アセトン/75%ヘキサンを溶出液としてクロマトグラフィーにかけると、アセチルISATX247の(E)及び(Z)−異性体混合物が得られた。実施例4におけるようにアセテート保護基を除去すると、ISATX247異性体の(E)−富化混合物が得られた。プロトンnmr分光法は、この混合物がISATX247の(E)−異性体75%及び(Z)−異性体25%からなることを示した。この反応は、シュロッセルの改良法(リュ−(R.Liu)、シュロッセル(M. Schlosser), Synlett, 1996, 1195)によっても行うことができる。THF(20mL)中アリルジフェニルホスフィンオキシド(1.21g、5mmol)の撹拌した冷却(−78℃)溶液に、n−BuLi(2mL、5mmol、2.5M溶液、ヘキサン中)を加えた。その赤色溶液を−78℃で40分間撹拌した。その後THF(12mL)中アセチルCsA−CHO(1.25g、1.02mmol)溶液をカニューレによって15分間にわたって加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。上記のように処理及びクロマトグラフィーを行うと、アセチルISATX247(Z:E比40:60、1HNMR分析による)が得られた。
シクロスポリンA(6.01g、5mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(305mg、2.5mmol)をピリジン(5mL)に溶解した。無水安息香酸(3.4g、15mmol)を加え、混合物を50℃で19時間撹拌した。追加的無水安息香酸(1.7g、7.5mmol)及びDMAP(305mg、2.5mmol)を加え、50℃でさらに24時間撹拌を続けた。無水安息香酸(0.85g、3.8mmol)を加え、反応物をさらに23時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながらゆっくりと水中に注入した。沈殿したシクロスポリンA安息香酸を濾取し、水で洗った。集めたケーキを最小容量のメタノールに溶解し、10%クエン酸溶液に加え、1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって集め、濾液のpHが水のpHと等しくなるまで水で洗った。固体シクロスポリンA安息香酸を50℃で、真空下で乾燥すると無色固体が得られる。
シクロスポリンA(3.606g、3mmol)を乾燥ピリジン(8mL)に溶解し、その後DMAP(122mg、1mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷やし、それからトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(3.6mmol)を滴下した。その混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を、撹拌しながらゆっくりと水中に注入した。沈殿したトリエチルシリルエーテルを濾別し、水で洗った。集めたケーキを最小容量のメタノールに溶解し、5%クエン酸溶液に加え、30分間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって集め、水で、濾液のpHが水のpHに達するまで洗った。固体トリエチルシリルエーテルを50℃で、真空下で乾燥すると無色固体が得られた。トリイソプロピルシリル及びtert−ブチルジメチルシリル保護基を、類似の方法によって導入することもできる。
シクロスポリンA又はシクロスポリンA誘導体の効果の指標は、カルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害する能力である。カルシニューリン阻害アッセイは、薬剤のその作用部位における活性を測定する。このようなアッセイは、シクロスポリンA類似体の効力の直接的invitro評価である(フルマンら、1992)。
異なる系統のラット間で移植された心臓の拒絶を阻止するISATX247(45−50%のE−異性体及び50−55%のZ−異性体)の効果を評価し、シクロスポリンAのそれと比較した。ラット心臓移植片モデルは、新しい免疫抑制剤のinvivo効力を評価する際に最もよく用いられるモデルである。それは、このモデルでは免疫拒絶により、持続的グラフト生存を実現することが難しいからである。
ISATX247(45−50%のE−異性体及び50−55%のZ−異性体)対シクロスポリンAの、マウスモデルにおける移植膵島細胞の生存を延長する能力を試験した。この研究は、CBA/Jマウスからの500個の膵島を糖尿病Balb/cマウスレシピエントの腎臓嚢に移植することを含む。
過去30年間に、ヒトリウマチ性関節炎の3動物モデルが詳細に試験され、新規の抗リウマチ薬の臨床前スクリーニング及び開発に広く用いられた。これらはアジュバント誘起性、コラーゲン誘起性、及び抗原誘起性関節炎モデルを含む。次の研究はマウスのコラーゲン誘起性関節炎モデル及びウサギの抗原誘起性関節炎モデル両方において、ISATX247(45−50%のE−異性体及び50−55%のZ−異性体)の抗炎症性効果を評価するために計画された。これら2つのモデルに認められた組織病理学及び免疫病理学は、ヒト疾患における知見と似ている。両モデルにおいて、ISATX247の関節炎発生阻止効果(予防プロトコル)及び関節炎治療効果(治療プロトコル)を調べた。これらの研究は、請求の異性体類似体混合物が免疫抑制活性を有することを支持している。
ウィルス抗体をもたない状態の齢8ないし10週の雄DBA/1Lac J マウスを、フロイント完全アジュバント中に乳化したヒナドリII型コラーゲン100マイクログラムの皮下注射によって免疫した。ISATX247、シクロスポリンA、又はビヒクル(クレモフォルEL/エタノール72:28、容量/容量)を、生理食塩液で1−50倍に希釈した保存薬剤(0.25、0.5又は1mg/mL)を腹腔内注射によって毎日投与し、0(ビヒクル);ISATX247247では、125、250、又は500μg/マウス;シクロスポリンAでは250、又は500μg/マウスの濃度で与えた。予防プロトコルに割り当てられた動物(12匹/群)ではコラーゲンで免疫した日(0日目)から始めて、40日目に殺すまで投与した。治療プロトコルに割り当てられた動物(12匹/群)では、発病の日(〜28日目)に始めて、38日目に殺すまで投与した。
特異的病原体のない状態で飼育されたニュージーランド白ウサギを、フロイント完全アジュバントと共に乳化した生理食塩液中卵白アルブミン10mgで免疫した。これは、首筋の数箇所に筋肉内及び皮下注射によって投与された。14日後、全ての動物で卵白アルブミン5mg及び生理食塩液中ヒト組換え形質転換増殖因子2(65ng)の1日おきの関節内注射が始められた。
ISATX247(45−50%のE−異性体及び50−55%のZ−異性体)及びシクロスポリンAの薬物動態及び毒物動態パラメーターを、ウサギモデルで試験した。そのウサギは、シクロスポリンA腎臓毒性を研究するためのモデルとしても使われているが、ラットほどよく使われてはいない。研究では、ウサギに投与したシクロスポリンAは他の動物モデルでこれまでに報告されたものより低い用量、しかもヒトにおける治療範囲の少なくとも高い方の濃度以下でもある用量で、構造的及び機能的変化を引き起こすことが見いだされた(スリヴァリスら、1991,1994)。また、細管の細胞学的変化に加えて、間質性線維症及び動脈症の所見があることは、ウサギが腎臓毒性の研究により適したモデルであることを示唆する。なぜならば、これらの構造的変化は、ヒトで認められる腎臓毒性の顕著な特徴だからである。下記のスケジュールによって、ISATX247を最初の7日間静脈注射(i.v.)し、さらに23日間皮下注射した(s.c.)。
カニクイザル(n=4)からの全血をISATX247又はシクロスポリンと共にインキュベートし、培養培地において種々のマイトジェンで刺激した。SG2M期の細胞で、トリチウム標識チミジンの挿入によって、及び増殖中の細胞核抗原(PCNA)発現のフローサイトメトリー分析によって、リンパ球の増殖を評価した。フローサイトメトリーを利用して、T細胞による細胞内サイトカインの産生及びTリンパ球活性化抗原の発現も評価した。その後EC50(最大効果の50%に達するために必要な薬剤濃度)をウィンノンリン(WinNonlin)(商標)ソフトウエアを用いて計算した。その結果は、下の表7に示されるEC50(ng/mL)からわかるように、リンパ球増殖、サイトカイン産生、及びT細胞表面抗原の発現は、シクロスポリンよりもISATX247によってより強力に阻止されることを示した。
カリウムtertブトキシド(0.31g、2.8mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶解した。約−40℃で、テトラヒドロフラン3mLに溶解したトリブチルアリルホスホニウムブロミド(0.99g、3.1mmol)をゆっくり加えた。生成した黄色混合物を約−40℃で約10分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン6mL中アセチルシクロスポリンAアルデヒド(1.5g、1.2mmol)溶液をゆっくり加えた。黄橙色反応混合物を1.5時間撹拌後、反応が完了した。反応を停止するために反応混合物を燐酸水溶液(1.2g、1.0mmol)に移した。生成水溶液をトルエン100mLで抽出し、その後トルエン50mLで抽出した。合一した有機層を水で洗い、減圧下で濃縮乾固した。生成物、アセチル化ISATX247がかすかに黄色の固体として約90%収率で得られた。異性体比は、約87%E−異性体及び約13%Z−異性体であった(1H−NMR分光法によって測定)。
トリブチルアリルホスホニウムブロミド(1.38g、4.3mmol)をトルエン20mL及びテトラヒドロフラン3mLの混液に溶解した。約−78℃でブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.43mL、3.9mmol)をゆっくり加えた。生成した黄色混合物を約−78℃で約10分間撹拌し、その後トルエン6mL中アセチルシクロスポリンAアルデヒド溶液(1.5g、1.2mmol)をゆっくり加えた。黄橙色の反応混合物を3.5時間撹拌後、その反応混合物を50mLトルエンと燐酸水溶液(0.25g、2.2mmol)との混液に移すことによって反応を停止した。生成した二相混合物を放置して周囲温度まで温め、その後二相を分離した。トルエン層を20mLの水で洗い、減圧下で濃縮乾固した。生成物、アセチル化ISATX247がかすかに黄色の固体として約80%収率で得られた。異性体比は、約70%E−異性体及び約30%Z−異性体であった(1H−NMR分光法によって測定)。
上記のように、ただし約−40℃の温度でSAP018を作動する。実施例20の実験条件を反復した。このときは、反応温度約−40℃を使用した。これらの条件のもとで、分離した生成物、アセチル化ISATX247の異性体比は、1H−NMR分光法で測定して、E−異性体約74重量%及びZ−異性体約26重量%であった。
テトラヒドロフラン15mL中アセチルシクロスポリンAアルデヒド(1.5g、1.2mmol)及びトリブチルアリルホスホニウムブロミド(0.99g、3.1mmol)の溶液を約−80℃に冷却した。テトラヒドロフラン9mLに溶解したカリウムtert−ブトキシド(0.19g、1.7mmol)をゆっくりと加えた。反応を完了するために、生成した黄色混合物を約−80℃で1時間撹拌し、その後6mLのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり加えた。黄橙色反応混合物を1.5時間撹拌後、反応は完了した。反応混合物の反応を停止するために、燐酸水溶液(0.15g、1.3mmol)を加えた。生成混合物を濃縮し、残留物をメタノール5mLに溶解した。その後、混合物を水5mLにゆっくり加えた。生成した沈殿を濾過し、4mLのメタノール/水(1/1)で洗い、真空中で乾燥した。生成物ISATX247が無色固体として約90%収率で得られた。異性体比は、約91重量%E−異性体及び9重量%Z−異性体であった(1H−NMR分光法によって測定)。
メタノール200mL中アセチルシクロスポリンA(15g、12.1mmol)の溶液を、サンダーオゾン発生機を使って約1.1バールで、300L O2/時間の流量で、反応が完了するまで(約5分間)オゾン化した。溶液にアルゴンガスを通し、メタノールに溶解したジメチルスルフィドを加えた。還元を完全にするために、混合物を室温で一晩撹拌した。約50mLに濃縮後、その溶液を水500mLにゆっくりと加えた。生成した沈殿を濾過し、水60mLで洗い、真空中で乾燥した。生成物、アセチル化CsAアルデヒドが純度約98%の無色固体として約95%収率で得られた(HPLCによって測定)。
シクロスポリンA(40g、1当量)を30℃で、ジクロロメタン(100ml)に溶解した。N,N−ビス−(トリメチルシリル)尿素(1.1当量)を加えた。30℃で5分撹拌後、p−トルエンスルホン酸(0.02当量)を加えた。反応混合物を反応が完了するまで還流加熱し、その後室温にまで冷やした。反応の完了は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高圧又は高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、又は質量分析(MS)によって確認された。半飽和状態の炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)を加えた。水相を分離し、ジクロロメタンで再抽出した。合一した有機相を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、粗トリメチルシリル−保護シクロスポリンAが得られた。
トリメチルシリル保護シクロスポリンA(5g、1当量)をジクロロメタン(50ml)に溶解した。溶液を約−78℃の温度に冷やし、その後オゾンをその溶液に、青色があらわれるまでぶくぶく通した。次に、その溶液が無色になるまでその溶液にアルゴンをぶくぶく通し、無色になった過剰のオゾンを除去した;この工程は過剰のオゾンを除去するために行われた。トリメチルアミン(5当量)を加え、反応混合物を室温で17時間撹拌した。水性処理後にトリメチルシリル−保護シクロスポリンAアルデヒドが得られた。
60分間あらかじめ撹拌した、トルエン(10ml)中カリウムtert−ブトキシド(3当量)及びアリルトリフェニルホスホニウムブロミド(2当量)の混合物に、トリメチルシリル−保護シクロスポリンAアルデヒド(1g、1当量)を加えた。この反応混合物を室温で1時間反応させた後に処理すると、トリメチルシリル−保護シクロスポリンAジエンのZ及びE二重結合異性体の3:1混合物(NMRによる)が得られた。
トリメチルシリル−保護シクロスポリンAアルデヒド(2.5g)を25mlトルエンに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(10当量)で処理した。反応混合物を激しく撹拌し、アリルトリフェニルホスホニウムブロミド(7.5当量、一部分ずつ)を加えた。室温で数時間反応後、反応混合物を処理すると、トリメチルシリル−保護シクロスポリンAジエンのZ及びE二重結合異性体の約1:1混合物(NMRによる)が生成した。
トリメチルシリル−保護シクロスポリンAアルデヒド(1g)を、トルエン5mlに炭酸カルシウム(1.5当量)及びアリルトリフェニルホスホニウムブロミド(1.5当量)と共に溶解した。激しく撹拌しながら還流下で4時間反応させた後、その反応混合物を処理すると、トリメチルシリル−保護シクロスポリンAジエンのZ及びE二重結合異性体の約1:2混合物(NMRによる)が生成した。
アリルトリブチルホスホニウムブロミド(3当量、アリルブロミド及びトリブチルホスフィンからつくられた)をTHF(3.5ml)に溶解した。トルエン(7.5ml)を加え、その後カリウムtert−ブトキシド(4当量)を加えた。室温で1時間撹拌後、溶液を約−30℃に冷却した。トリメチルシリル−保護シクロスポリンAアルデヒド(1g、1当量)のトルエン(5mL)溶液を滴下した。約−30℃で45分経過後、反応混合物を処理し、トリメチルシリル−保護シクロスポリンAジエンのZ及びE二重結合異性体の約1:3混合物(NMRによる)を生成した。
THF(15ml)中アリルトリメチルシラン(10.1当量)の溶液に、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、10当量)を室温で加えた。30分間反応後、溶液を−75℃に冷却し、ジエチル−B−メトキシボラン(10.1当量)で処理した。1時間後、ホウ素トリフルオリドジエチルエーテル錯体(10.1当量)を加えると、B−(γ−トリメチルシリル−アリル)−ジエチルボラン試薬が生成した。1時間後、THF(15ml)中アセチル−保護シクロスポリンAアルデヒド(5g、1当量)溶液を滴下した。20分後、反応混合物を−10℃に温め、飽和NH4Cl水溶液を加えた。室温で1時間撹拌後、水(45ml)を加え、反応混合物を25ml酢酸エチルで3回抽出した。有機相を水(25ml)及び飽和NH4Cl水溶液(25ml)で逐次洗った。合一した有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール又は酢酸エチル/ヘプタン)、アセチル−保護シクロスポリンAβ−トリメチルシリルアルコールを得た。
THF(15ml)中アリルトリメチルシラン(10.1当量)の溶液に、室温でブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、10当量)を加えた。約30分間反応を進行させた後、溶液を−65℃に冷却し、ジエチル−B−メトキシボラン(10.1当量)で処理した。1時間後、ホウ素トリフルオリドジエチルエーテル錯体(10.1当量)を加え、B−(γ−トリメチルシリル−アリル)−ジエチルボラン試薬を生成した。1時間後、THF(15ml)中トリメチルシリル−保護シクロスポリンAアルデヒド(5g、1当量)の溶液を滴下した。15分後、反応混合物を10℃まで温め、飽和NH4Cl水溶液を加えた。室温で1時間[1時間]撹拌後、水(12.5ml)及び飽和NaHCO3(25ml)を加えた。反応混合物を25mlのメチル−t−ブチルエーテルで2回抽出した。有機相を水(2×25ml)で2回洗い、次に飽和NaCl水溶液(25ml)で洗った。合一した有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル)にかけ、トリメチルシリル−保護シクロスポリンAβ−トリメチルシリルアルコールを得た。
アセチル保護シクロスポリンA β−トリメチルシリルアルコール(10g、1当量)を、THF(50ml)に溶解した。濃縮H2SO4(1.24ml、3当量)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。水(150ml)を加え、反応混合物をメチル−t−ブチルエーテル(200ml)で抽出した。水相をメチル−t−ブチルエーテル(150ml)で再抽出した。有機相を水(150ml)で洗った。合一した有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗アセチル−保護シクロスポリンAジエン(アセチル−保護ISATX247)が得られた。その粗生成物をメチル−t−ブチルエーテル/THFから結晶化し、その後メチル−t−ブチルエーテル/DCMから再結晶すると、アセチル−保護シクロスポリンAジエン(アセチル保護ISATX247)がE及びZ二重結合異性体の99.97%:1−3%混合物として得られた(400MHzNMRによる。測定誤差2%)。
トリメチルシリル−保護シクロスポリンA β−トリメチルシリルアルコール(2g、1当量)をTHF(20ml)に溶解した。溶液を0−2℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド(4当量)を加えた。1.5時間の反応後、酢酸エチル(20ml)及び水(40ml)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(20ml)で再抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液(20ml)で洗った。合一した有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、Z−トリメチルシリル−保護シクロスポリンAジエン(トリメチルシリル−保護ISATX247)及びZ−シクロスポリンAジエン(ISATX247のZ−異性体)の混合物が得られた。粗生成物混合物をメタノール(溶液中10重量%)に溶解し、1M塩酸水溶液(1当量)を加えることによって、脱シリル化が完了した。室温で15分後に、水及び酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗った。合一した有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、シクロスポリンAジエン(ISATX247)がZ及びE二重結合異性体の94:6混合物として(NMRによる)生成した。
トリメチルシリル−保護シクロスポリンA β−トリメチルシリルアルコール(500mg、1当量)をジクロロメタンに溶解した。この溶液を約0−2℃の範囲内に冷却し、ホウ素トリフルオリドジエチルエーテル錯体(5当量)で処理した。1時間後、水(20ml)及びジクロロメタン(20ml)を加えた。有機層を分離し、水(20ml)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、直接シクロスポリンAジエン(ISATX247)がE及びZ二重結合異性体の91:9混合物として(NMRによる)生成した。
トリメチルシリル−保護シクロスポリンAジエンをメタノールに溶解した(溶液中10重量%)。この溶液を1M塩酸水溶液(1当量)で処理した。室温で15分後、水と酢酸エチルを加えた。水層を分離し、酢酸エチルで再抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗った。合一した有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、シクロスポリンAジエン(ISATX247)が生成した。
アセチルシクロスポリンA(2.0g、1.61mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解した。1,3−ジアセトキシ−アセトン(0.14g、0.8mmol)を加え、その後0.0004Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(20mL)及び炭酸水素ナトリウム(0.405g、4.82mmol)水溶液を加えた。撹拌下の混合物に、オキソン(43.8%KHSO5)(2.23g、6.43mmol)を2時間にわたって一部分ずつ加えた。pH装置を使用して、1NNaOHを一定状態で添加し(総量6.4mL)、pHを8.2に維持した。冷水浴を用いて時々冷却することによって、温度を22−25℃に維持した。2.5時間後、反応混合物に数滴の重亜硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止した。水(100mL)を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル(100mL、その後75mL)で2回抽出した。その有機抽出液を塩化ナトリウムの希水溶液(100mL)で洗い、合一し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、粗アセチルシクロスポリンAエポキシド(1.92g、95%;HPLC:99.4%領域)が白色固体フォームとして得られた。
粗アセチルシクロスポリンAエポキシド(1.92g、1.52mmol)をアセトニトリル(25mL)に溶解した。水(20mL)を加え、その後過ヨウ素酸ナトリウム(489mg、2.28mmol)及び0.5M硫酸(3.05mL、1.52mmol)を加えた。反応混合物を40℃で18時間撹拌し、その後過剰の過ヨウ素酸ナトリウムを重亜硫酸ナトリウムの添加によって消滅させた。塩化ナトリウムの希水溶液(100mL)を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル(各100mL)で2回抽出した。有機抽出液を塩化ナトリウム希水溶液(100mL)で洗い、合一し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、粗アセチルシクロスポリンAアルデヒド(1.74g、92%;HPLC:95.7%領域)が白色フォームとして得られる。粗生成物をシリカゲル上で、40%アセトン/60%ヘキサンを溶出液としてクロマトグラフィーにかけると、生成物(1.41g、アセチルシクロスポリンAを基準にして71%;HPLC:100%領域)が白色固体フォームとして得られた。
アセチルシクロスポリンA(2.0g、1.61mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解した。1,3−ジアセトキシ−アセトン(0.084g、0.48mmol)を加え、その後0.0004Mエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩(20mL)及び炭酸水素ナトリウム(0.405g、4.82mmol)水溶液を加えた。撹拌下の混合物に、オキソン(43.8%KHSO5)(1.67g、4.82mmol)を2時間にわたって一部分ずつ加えた。pH装置を使用して、1NNaOHを一定状態で添加し(総量3.4mL)、pHを8.2に維持した。温度は20−25℃に維持した。3.5時間後、0.5M硫酸(5mL、2.5mmol)を反応混合物に加え、その後数滴の濃硫酸を加え、pH1.3までにした。それから過ヨウ素酸ナトリウム(516mg、2.41mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間、40℃で22時間撹拌した。水(100mL)を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル(100mL、その後75mL)で2回抽出した。有機抽出液を塩化ナトリウム希水溶液(100mL)で洗い、合一し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると粗アセチルシクロスポリンAアルデヒド(1.9g、96%;HPLC:83.4%領域)が白色フォームとして生成した。粗生成物をシリカゲル上で、40%アセトン/60%ヘキサンを溶出液としてクロマトグラフィーにかけると、生成物(1.35g、アセチルシクロスポリンAを基準にして68%;HPLC:100%領域)が白色固体フォームとして得られた。
1,3−ジエン類の立体選択的合成は、コリー及びデサイがTetrahedron Letters, Vol.26, No.47,p. 5747-8(1985)に記載している。この文献は、3−(ジメチルアミノ)プロピルトリフェニルホスホランをヘキサメチルジシラチドカリウムで処理することによって得られるイリドが、アルデヒドと共にウィッティヒ反応を受けて、選択的にZ−アルケニルジメチルアミンを形成し得ることを開示している。そのアミンのm−クロロペル安息香酸による酸化は、対応するN−オキシドを与え、それをその後加熱するとコープ脱離として知られる反応が起き、所望の1,3−ジエンが形成する。このウィッティヒ反応段階中に形成されるオレフィンの配置は、専らZ、又はシスである。
ウィッティヒ反応によって得られたジメチルアミノ化合物(0.44g、0.34mmol)を、CHCl3(3mL)に溶解した撹拌冷溶液(0℃)に、CHCl3(2mL)中m−CPBA(0.07g、0.405mmol)の溶液を加えた。30分間撹拌後、ジメチルスルフィド(0.5mL)を加え、その後CH2Cl2(50mL)を加えた。NaHCO3溶液(25mL)及び水(25mL)で洗い、乾燥し、溶媒除去する処理を行うと固体(0.43g)が生成した。1HNMR(300MHz、CDCl3):3.19(s,3H)、3.18(s,3H)、2.03(s,3H)。13C NMR(300MHz、CDCl3):131.89、124.13;MSm/z:1340(M+Na+)。
N−オキシド(350mg)をそのまま撹拌し、真空下で2時間100℃で加熱した。これを、その後シリカゲルカラムを通過させた。アセトン−ヘキサン混液(勾配、5ないし25%アセトン及び95ないし75%ヘキサン)による溶出は、無色固体(314mg)を提供した。1HNMR(500MHz、CDCl3):6.49(dt,J=16.99、10.5Hz、1H);13C NMR(400MHz、CDCl3):132.20、131.09、129.70、116.85;MSm/z:1279(M+Na+)。
MeOH(4mL)中(Z)−アセチルISATX247(50mg)の溶液に、水(1.5mL)及びK2CO3(60mg)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物から溶媒を除去し、EtOAc(20mL)で抽出した。有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗った。乾燥及び溶媒除去により無色固体が生成した。1HNMR(500MHz、CDCl3):6.58(dt,J=16.99、10.5Hz、1H);MS m/z:1236.8(M+Na+)。生成した化合物はISATX247のZ−異性体であった。NMRによる測定では、計り得るE−異性体は認められなかった。
Claims (2)
- ISATX247の(E)及び(Z)−異性体の混合物を生成する方法であって、
a)シクロスポリンAのβ−アルコールを保護してアセチルシクロスポリンAを形成し;
b)アセチルシクロスポリンAの1−アミノ酸残基の側鎖のη−炭素を臭素化して、第一中間体アセチル−η−ブロモシクロスポリンAを生成し;
c)前記第一中間体アセチル−η−ブロモシクロスポリンAを、トリフェニルホスフィン及びトリアルキルホスフィンからなる群から選択される試薬と共に加熱して、アセチルシクロスポリンAのトリフェニル−及びトリアルキルホスホニウムブロミドからなる群から選択される中間体を生成し;
d)アセチルシクロスポリンAのトリフェニル又はトリアルキル塩(第二中間体トリフェニルホスホニウムブロミド)から生成するイリドを、ホルムアルデヒドと共に撹拌することによって、アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくり;
e)前記アセチル−1,3−ジエンの(E)及び(Z)−異性体の混合物を塩基で処理することによって、ISATX247の(E)及び(Z)−異性体の混合物をつくる
諸工程を含む方法。 - アセチル−1,3−ジエンの処理に使用する塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアルコキシド及びカリウムアルコキシドからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
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