CS277471B6 - Deriváty cyklosporinu A - Google Patents
Deriváty cyklosporinu A Download PDFInfo
- Publication number
- CS277471B6 CS277471B6 CS896498A CS649889A CS277471B6 CS 277471 B6 CS277471 B6 CS 277471B6 CS 896498 A CS896498 A CS 896498A CS 649889 A CS649889 A CS 649889A CS 277471 B6 CS277471 B6 CS 277471B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclosporin
- meleu
- derivatives
- hydroxy
- oxo
- Prior art date
Links
Abstract
Řešení se týká nových derivátů cyklosporinu A
s účinkem imunosupresním, které mají
funkční skupinu, kterou je možno vázat
cyklosporinový skelet na nosič. Jedná se o deriváty
vzorce: rQ-o6-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeuAla-(D)-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVali,
kde Q znamená
buď (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4,7-dimethyl2-methylamino-8-oxo-oktanová
kyselina, nebo
(2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamin
o-9-oxo-nonanová kyselina.
Description
Vynález se týká derivátů cyklosporinu A s účinkem imunosupresním, v jejichž struktuře je na prvou aminokyselinu cyklického skeletu cyklosporinu zavedena funkční skupina aldehydická.
Cyklosporin A je cyklický undekapeptid, jehož struktura je popsána vzorcem: ...
r MeBmt-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala- (D) -Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-i ,
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 kde MeBmt je HOOC-CH(NHCHo)-CH(OH)-CH(CH?)-CH,-CH=CH-CH7, 12 3 4 5 678 tj. (2S,3R,4R,6E)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-6-oktenová kyselina.
Vedle cyklosporinu A byla isolována řada B až Z cyklosporinů, které jsou odvozeny od cyklosporinu A substitucí jednotlivých aminokyselin v cyklu (Helvetica Chimica Acta 70 , 13, 1987). Tyto cyklosporiny jsou přirozeným metabolitem některých druhů deuteromycet a jsou průmyslově produkovány kultivací vysokoprodukčních kmenů, například Tolypocladium inflatum NRRL 8044 (Eur. J. Appl. Microbiol. Biotechnol. 14, 237, 1982), Tolypocladium terricola CCEB 2-201 M, (čs. autorské osvědčení č. 2624 a 2625), nebo Cylindrocarpon lucidum NRRL 5760 (U.S. Patent č. 4117118). Alternativním, avšak náročnějším, způsobem přípravy je totální syntéza, pomocí níž byly připraveny i některé další deriváty cyklosporinu (Evropský patent č. 34567 a 194972).
Cyklosporin A je v humánní medicíně používán jako imunosupresivum při transplantacích, mimoto cyklosporiny vykazují účinky antiarythmické, antiparasitické a napomáhají při léčbě autoimunitních onemocnění. Vedle léčebného působení vykazují cyklosporiny i nepříznivé vedlejší účinky, zejména nefrotoxicitu (například Kidney Dis. 1986, 383, 423), které by bylo možno odstranit cíleným směrováním léčiv sestávajících ze selektivního makromolekulárního nosiče a navázaného cyklosporinu. Nevýhodou cyklosporinů A až Z však je, že nemají aktivní skupinu, která by mohla být použita k takovéto vazbě na nosič, vyjma -OH skupiny, jejíž chemická vazba však vede ke ztrátě aktivity derivátů.
Odstranění této nevýhody a umožnění navázání cyklosporinu na nosič je dosahováno strukturní modifikací spočívající v zavedení aldehydická skupiny do struktury cyklosporinu.
Předmětem vynálezu jsou deriváty cyklosporinu A obecného vzorce:
- Q-a-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal η, 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ' 10 11 kde Q znamená bud
HOOC-CH(NHCHo)-CH(OH)-CH(CHo)-CH9-CH?-CH(CH?)-CHO, tj. (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4,7-dimethyl-2-methylamino-8-oxo-oktanová kyselina (dále jen Q]_), nebo HOOC-CH(NHCH3)-CH(OH)-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-CHO, 1 2 3 4 56789 tj. (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4-methyl-2-methylamino-9-oxo-nonanová kyselina (dále jen Q2)·
Uvedené deriváty mají sumární vzorec C63HH3°13' jedná se o polohové isomery.
Výhoda těchto derivátů spočívá v tom, že aldehydická skupina je reaktivním centrem vzniklého derivátu cyklosporinu A, které umožňuje navázání cyklosporinu na nosič na základě obecně známých selektivních reakcí této skupiny, jako jsou například kondenzace, s aminy, hydraziny nebo semikarbazidy.
Identita látek podle vynálezu je doložena spektry nukleární magnetické rezonance. Přítomnost aldehydické skupiny na cyklickém skeletu cyklosporinu jednoznačně vyplývá z přítomnosti signálů 5(H) 9,60 ppm (doublet 1,8 Hz), 9,61 ppm (doublet 1,8 Hz)
- R a S konformace uhlíku C7, 5(C) 205 ppm (CDC13) pro derivát cyklosporinu A, kde prvá aminokyselina je Qlz a z přítomnosti signálů 5(H) 9,74 ppm (triplet 1,8 Hz), S(C) 203 ppm (CDC13) pro derivát cyklosporinu A, kde prvá aminokyselina je Q2. Obrázek 1 znázorňuje ^H NMR spektrum derivátu, výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Q-j_. Obrázek 2 znázorňuje ^H NMR spektrum derivátu výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Q2. Obrázek 3 znázorňuje 13C NMR spektrum derivátu výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je Q2. Srovnání účinku cyklosporinu A a derivátů cyklosporinu A, kde prvá aminokyselina je nebo Q2.
Účinek cyklosporinu A a jeho aldehydo-derivátů byl testován na krátkodobých kulturách myších lymfocytů. Ze slezin Balb myší byla připravena suspenze buněk a buňky byly v množství 2 x 105 přeneseny do 96 jamkových panelů s 10 μg/ml média konkanavalinu A. Suspenze byla 72 hodin inkubována ve 37 °C v atmosféře směsi 5 % obj. Co2 a 95 % obj. vzduchu. Po této době bylo naráz přidáno 1 μθΐ 3H-thymidinu a po dalších 8 hodinách kultivace byla stanovena inkorporace do DNA. Pro srovnání účinku cyklosporinu A s jeho deriváty výše uvedeného vzorce, kde prvá aminokyselina je nebo Q2, byla do měrných jamek přidána koncentrace od 1 μg do 20 ng cyklosporinu na milimetr kultivačního média. Oba isomerní deriváty cyklosporinu A poskytly shodné výsledky, jenž jsou shrnuty v Tab. 1.
CS 277471 B6 *
Tab. 1: Účinek cyklosporinu A a derivátů cyklosporinu A na proliferaci myších lymfocytů.
Koncentrace % inhibice proliferace cyklosporin A derivát cyk-A (Q-L .nebo Q2)
000 ng 9593
800 ng 8987
600 ng 7168
400 ng 2321
200 ng 107
Claims (1)
1 .Deriváty cyklosporinu A obecného vzorce:
p Q-g-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)~Ala~MeLeu~MeLeu-MeVal -j , kde Q znamená buď, (2S,3R,4R)-3-hydroxy-4,7-dimethyl—2-methylamino-8-oxo-oktanová kyselina, nebo (2S,3R,4R)3“hydroxy~4“methyl-2-methylamino-
-9-oxo-nonanová kyselina.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS896498A CS277471B6 (cs) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Deriváty cyklosporinu A |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS896498A CS277471B6 (cs) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Deriváty cyklosporinu A |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS649889A3 CS649889A3 (en) | 1992-09-16 |
| CS277471B6 true CS277471B6 (cs) | 1993-03-17 |
Family
ID=5412169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS896498A CS277471B6 (cs) | 1989-11-16 | 1989-11-16 | Deriváty cyklosporinu A |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS277471B6 (cs) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL210795B1 (pl) | 2001-10-19 | 2012-03-30 | Isotechnika Inc | Sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (E), sposób wytwarzania mieszaniny ISATX247 wzbogaconej w izomer (Z), sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (E) ISATX247, sposób stereoselektywnej syntezy izomeru (Z) ISATX247 i sposób wytwarzania mieszaniny izomerów ISATX247 |
-
1989
- 1989-11-16 CS CS896498A patent/CS277471B6/cs unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7538084B2 (en) | 2003-03-17 | 2009-05-26 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporins |
| US7378391B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-05-27 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses |
| US7361636B2 (en) | 2004-10-06 | 2008-04-22 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7632807B2 (en) | 2004-10-06 | 2009-12-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| US7696165B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696166B2 (en) | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS649889A3 (en) | 1992-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69928938T2 (de) | Neues cyclosporin mit verbesserter wirkung | |
| US4639434A (en) | Novel cyclosporins | |
| US4764503A (en) | Novel cyclosporins | |
| US20200399317A1 (en) | Template-fixed peptidomimetics | |
| JP2641256B2 (ja) | 環状ペプトリド類 | |
| CA1338728C (en) | Cyclosporins and their use a pharmaceuticals | |
| EP0373260B1 (en) | Cyclosporin derivatives with modified "8-amino acid" | |
| US5236899A (en) | 6-position cyclosporin a analogs as modifiers of cytotoxic drug resistance | |
| JPH10502925A (ja) | ラムノリピド類の免疫活性 | |
| JPH0320279A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
| CS277471B6 (cs) | Deriváty cyklosporinu A | |
| EP0431327B2 (de) | Synthetische Vakzine zur spezifischen Induktion zytotoxischer T-Lymphozyten | |
| AU598897B2 (en) | Inhibitory tetrapeptide of entry into cycle of hemopoietic stem cells, processes for its preparation, and its uses | |
| JP4454051B2 (ja) | 新規な糖脂質、その製造方法及びその用途 | |
| EP0397635B1 (en) | Peptide with anti-metastasis activity | |
| US6267968B1 (en) | MDP derivatives and conjugates having haematipoietic function stimulating activity, and compositions containing same | |
| EP0232284B1 (de) | Neue somatostatin-derivate | |
| EP0338437A2 (de) | Synthetische Vakzine gegen die Maul- und Klauenseuche und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0382251B1 (en) | New adamantyl comprising tripeptides, derivatives and hydrochlorides thereof, their preparation and use | |
| EP0263502A2 (de) | Oligopeptid-Antibiotika | |
| EP0307553B1 (de) | Modifizierte Splenopentine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE102004011988A1 (de) | Cyclosporinderivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| AU666243B2 (en) | Chrysospermins, active peptides from apiocrea chrysosperma having a pharmacological effect, a process for their preparation and the use thereof | |
| EP0056594A1 (de) | Thymosin-alpha-1-Fragmente enthaltende Arzneimittel mit immunregulierender Wirkung und Thymosin-alpha-1-Fragmente | |
| US5656601A (en) | Acylated splenopentins, methods for their synthesis and their use |