RS67604B1 - Aparati za snimanje uzorka za biološku ili hemijsku analizu - Google Patents

Aparati za snimanje uzorka za biološku ili hemijsku analizu

Info

Publication number
RS67604B1
RS67604B1 RS20251354A RSP20251354A RS67604B1 RS 67604 B1 RS67604 B1 RS 67604B1 RS 20251354 A RS20251354 A RS 20251354A RS P20251354 A RSP20251354 A RS P20251354A RS 67604 B1 RS67604 B1 RS 67604B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optical
sample
flow cell
assembly
fluid
Prior art date
Application number
RS20251354A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark T Reed
Erik Williamson
Bryan Crane
Patrick Leung
Dale Buermann
Alexander P Kindwall
Frederick Erie
Mark Pratt
Jason Harris
Andrew James Carson
Stanley S Hong
Jason Bryant
Mark Wang
Drew Verkade
Original Assignee
Illumina Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45094202&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67604(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Illumina Inc filed Critical Illumina Inc
Publication of RS67604B1 publication Critical patent/RS67604B1/sr

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L9/00—Supporting devices; Holding devices
    • B01L9/52—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips
    • B01L9/527—Supports specially adapted for flat sample carriers, e.g. for plates, slides, chips for microfluidic devices, e.g. used for lab-on-a-chip
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
    • G01N21/03—Cuvette constructions
    • G01N21/05—Flow-through cuvettes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/08—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a stream of discrete samples flowing along a tube system, e.g. flow injection analysis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1002—Reagent dispensers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N35/1011—Control of the position or alignment of the transfer device
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1065—Multiple transfer devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1079—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices with means for piercing stoppers or septums
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/025—Align devices or objects to ensure defined positions relative to each other
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/02—Adapting objects or devices to another
    • B01L2200/026—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details
    • B01L2200/027—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details for microfluidic devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/04—Exchange or ejection of cartridges, containers or reservoirs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0689—Sealing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/02—Identification, exchange or storage of information
    • B01L2300/021—Identification, e.g. bar codes
    • B01L2300/022—Transponder chips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/04—Closures and closing means
    • B01L2300/041—Connecting closures to device or container
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/04—Closures and closing means
    • B01L2300/041—Connecting closures to device or container
    • B01L2300/043—Hinged closures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0877—Flow chambers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L7/00—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices
    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/01—Arrangements or apparatus for facilitating the optical investigation
    • G01N21/03—Cuvette constructions
    • G01N21/05—Flow-through cuvettes
    • G01N2021/058—Flat flow cell
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00346—Heating or cooling arrangements
    • G01N2035/00435—Refrigerated reagent storage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)

Description

[0001] Pozadina pronalaska
[0003] Otelotvorenja predmetnog pronalaska odnose se generalno na biološku ili hemijsku analizu, a posebno na sisteme za ispitivanje koji imaju fluidne uređaje, optičke sklopove i/ili druge aparate koji se mogu koristiti za otkrivanje željenih reakcija u uzorku.
[0005] Različiti protokoli ispitivanja koji se koriste za biološka ili hemijska istraživanja bave se izvođenjem velikog broja kontrolisanih reakcija. U nekim slučajevima, kontrolisane reakcije se izvode na potpornim površinama. Željene reakcije se zatim mogu posmatrati i analizirati kako bi se pomoglo u identifikaciji svojstava ili karakteristika hemikalija uključenih u željenu reakciju. Na primer, u nekim protokolima, hemijski deo koji uključuje prepoznatljivu oznaku (npr. fluorescentna oznaka) može se selektivno vezati za drugi hemijski deo pod kontrolisanim uslovima. Ove hemijske reakcije mogu se posmatrati podsticanjem oznaka zračenjem i otkrivanjem emisija svetlosti sa oznaka. Emisije svetlosti mogu se obezbediti i drugim sredstvima, kao što je hemiluminiscencija.
[0007] Primeri takvih protokola uključuju sekvenciranje DNK. U jednom protokolu sekvenciranja sintezom (SBS), klasteri klonskih amplikona se formiraju putem PCR mosta na površini protočnog kanala. Nakon generisanja klastera klonskih amplikona, amplikoni mogu biti „linearizovani“ da bi se napravila jednolančana DNK (sstDNK). Niz reagenasa se uliva u protočnu ćeliju da bi se završio ciklus sekvenciranja. Svaki ciklus sekvenciranja proširuje sstDNK za jedan nukleotid (npr. A, T, G, C) koji ima jedinstvenu fluorescentnu oznaku. Svaki nukleotid ima reverzibilni terminator koji omogućava da se samo jedna baza inkorporira u jednom ciklusu. Nakon što se nukleotidi dodaju u klastere sstDNK, uzima se slika u četiri kanala (tj. po jedna za svaku fluorescentnu oznaku). Nakon snimanja, fluorescentna oznaka i terminator se hemijski odvajaju od sstDNK i rastući DNK lanac je spreman za još jedan ciklus. Može se ponoviti nekoliko ciklusa isporuke reagensa i optičke detekcije kako bi se odredile sekvence klonskih amplikona.
[0008] Međutim, sistemi konfigurisani za obavljanje takvih protokola mogu imati ograničene mogućnosti i možda neće biti isplativi. Dakle, postoji opšta potreba za poboljšanim sistemima, metodama i aparatima koji su sposobni da obavljaju ili se koriste tokom protokola analize, kao što je gore opisani protokol SBS, na isplativ, jednostavniji ili na drugačije poboljšan način. Sažetak US2009/130745 Al navodi:„ Ovde opisana tehnologija se generalno odnosi na sisteme za ekstrakciju polinukleotida iz više uzoraka, posebno iz bioloških uzoraka, a dodatno i na sisteme koji naknadno pojačavaju i detektuju ekstrahovane polinukleotide. Tehnologija se posebno odnosi na mikrofluidne sisteme koji sprovode PCR na više uzoraka nukleotida od interesa unutar mikrofluidnih kanala i detektuju te nukleotide. Sažetak US2010/105074A1 navodi: „Pronalazak obezbeđuje sisteme, sastave, kompozicije i metode za automatizovanu obradu bioloških uzoraka i analizu pomoću protočnog citometra.”
[0010] Kratak opis pronalaska
[0012] Pronalazak je opisan u priloženim patentnim zahtevima.
[0014] Kratak opis slika
[0016] Slika 1 je blok dijagram sistema za ispitivanje za izvođenje bioloških ili hemijskih ispitivanja formiranih u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0018] Slika 2 je bočni prikaz radne stanice konfigurisane za izvođenje bioloških ili hemijskih testova u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0020] Slika 3 je prednji pogled na radnu stanicu na Slici 2.
[0022] Slika 4 je dijagram fluidne mreže formirane u skladu sa
[0023] jednim otelotvorenjem.
[0025] Slika 5 je perspektivni prikaz protočne ćelije formirane u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0027] Slika 6 je presek protočne ćelije prikazan na Slici 5 uzet duž linije 6-6 na Slici 5.
[0029] Slika 7 je planski prikaz protočne ćelije na Slici 5.
[0030] Slika 8 je uvećani prikaz zakrivljenog segmenta protočnog kanala.
[0031] Slika 9 je perspektivni prikaz fluidnog uređaja formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0033] Slika 10 je još jedan perspektivni prikaz fluidnog uređaja na Slici 9.
[0034] Slika 11 je presek fluidnog uređaja sa Slike 9 uzet duž linija 11-11 na Slici 9.
[0036] Slika 12 je perspektivni prikaz fluidnog uređaja formiranog u skladu sa drugim otelotvorenjem.
[0038] Slika 13 je perspektivni prikaz fluidnog uređaja na Slici 12.
[0040] Slika 14 je planski prikaz fluidnog uređaja formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0042] Slika 15 je bočni perspektivni prikaz fluidnog uređaja sa Slike 14.
[0044] Slika 16 je delimično eksplodirani prikaz držača uređaja formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0046] Slika 17 je perspektivni prikaz montiranog držača sa Slike 16.
[0047] Slika 18 je perspektivni prikaz potporne strukture koja se može koristiti u držaču sa Slike 16.
[0049] Slika 19 je gornji planski prikaz držača sa Slike 16.
[0051] Slika 20 je perspektivni prikaz držača sa Slike 16 koji ima sklop poklopca u otvorenom položaju.
[0053] Slika 21 je uvećani planski prikaz držača sa Slike 16.
[0055] Slika 22 je perspektivni prikaz sklopa poklopca koji se može koristiti u držaču sa Slike 16.
[0057] Slika 23 je presek sklopa poklopca uzduž linije 23-23 prikazan na Slici 22.
[0058] Slika 24 je perspektivni prikaz protočnog sistema koji se može koristiti sa držačem sa Slike 16.
[0060] Slika 25 je blok dijagram metode pozicioniranja fluidnog uređaja za analizu uzorka u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0062] Slika 26 je blok dijagram koji ilustruje metodu pozicioniranja fluidnog uređaja za analizu uzorka u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0064] Slika 27 je blok dijagram koji ilustruje metodu za orijentaciju područja uzorka u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0066] Slika 28 je perspektivni prikaz sistema za skladištenje fluida formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0068] Slika 29 je bočni presek sistema za skladištenje fluida sa Slike 28.
[0069] Slika 30 je perspektivan prikaz sklopa za uklanjanje koji se može koristiti sa sistemom za skladištenje fluida sa Slike 28.
[0071] Slika 31 je perspektivni prikaz posude za reakcionu komponentu formirane u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0073] Slika 32 je gornji plan posude prikazan na Slici 31.
[0075] Slika 33 je bočni prikaz posude prikazan na Slici 31.
[0077] Slika 34 je prednji prikaz posude prikazan na Slici 31.
[0079] Slika 35 je bočni poprečni presek bušotine komponente koja se može koristiti sa posudom sa Slike 31.
[0081] Slika 36 je donji perspektivni prikaz bušotine komponente na Slici 35.
[0082] Slika 37 je perspektivni pogled na bušotinu komponente koja se može koristiti sa posudom na Slici 31.
[0084] Slika 38 je dijagram optičkog sistema za snimanje u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0085] Slika 39 je perspektivni prikaz sistema za kontrolu kretanja u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0087] Slika 40 je perspektivni prikaz komponenti koje se mogu koristiti sa sistemom za kontrolu kretanja na Slici 39.
[0089] Slika 41 je perspektivni prikaz optičke osnovne ploče koja se može koristiti u sistemu za snimanje na Slici 38.
[0091] Slika 42 je planski prikaz osnovne ploče sa Slike 41.
[0093] Slika 43 je perspektivni prikaz optičke komponente formirane u skladu sa jednim otelotvorenjem koje se može koristiti u sistemu za snimanje sa Slike 38.
[0095] Slika 44 je perspektivni prikaz optičke komponente sa Slike 43.
[0096] Slika 45 je prednji pogled na optičku komponentu sa Slike 43.
[0097] Slika 46 je bočni prikaz optičke komponente sa Slike 43 tokom operacije montaže.
[0099] Slika 47 je blok dijagram koji ilustruje metod sastavljanja optičkog sklopa u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0101] Slika 48 je perspektivni prikaz modula izvora svetlosti formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0103] Slika 49 je bočni prikaz modula izvora svetlosti sa Slike 48.
[0105] Slika 50 je planski prikaz modula izvora svetlosti sa Slike 48.
[0107] Slika 51 je planski prikaz sistema za fokusiranje slike u skladu sa jednim otelotvorenjem.
[0109] Slika 52 je perspektivni prikaz sklopa rotirajućeg ogledala koji se može koristiti u sistemu fokusiranja slike na Slici 51.
[0111] Slika 53 je šematski dijagram rotirajućeg ogledala u položaju za snimanje koji se može koristiti u sistemu fokusiranja slike na Slici 51.
[0112] Slike 54 i 55 ilustruju uzorke slika koje se mogu dobiti sistemom fokusiranja slike na Slici 51.
[0114] Slika 56 je šematski dijagram rotirajućeg ogledala sa Slike 53 u položaju za fokusiranje.
[0116] Slike 57 i 58 ilustruju probne slike koje se mogu dobiti sistemom fokusiranja slike sa Slike 51.
[0118] Slika 59 je blok dijagram koji ilustruje metodu za kontrolu fokusa optičkog sistema za snimanje.
[0120] Slika 60 ilustruje metodu za izvođenje testa za biološku ili hemijsku analizu.
[0122] Slika 61 ilustruje metodu za izvođenje testa za biološku ili hemijsku analizu.
[0124] Detaljan opis pronalaska
[0126] Ovde opisana otelotvorenja uključuju različite sisteme, metode, sklopove i aparate koji se koriste za otkrivanje željenih reakcija u uzorku za biološku ili hemijsku analizu. U nekim otelotvorenjima, željene reakcije obezbeđuju optičke signale koji se detektuju optičkim sklopom. Optički signali mogu biti emisije svetlosti sa oznaka ili mogu biti prenosna svetlost koju je uzorak reflektovao ili prelomio. Na primer, otelotvorenja se mogu koristiti za izvođenje ili olakšavanje izvođenja protokola sekvenciranja u kojem je sstDNK sekvencirana u protočnoj ćeliji. Konkretno, ovde opisana otelotvorenja takođe mogu da izvrše protokol amplifikacije za generisanje uzorka od interesa za sekvenciranje.
[0128] Kao što se ovde koristi, „željena reakcija“ uključuje promenu najmanje jednog hemijskog, električnog, fizičkog i optičkog svojstva ili kvaliteta supstance koja je odgovor na stimulans. Na primer, željena reakcija može biti hemijska transformacija, hemijska promena ili hemijska interakcija. Konkretno, otelotvorenja, željene reakcije se detektuju sistemom za snimanje. Sistem za snimanje može uključivati optički sklop koji usmerava optičke signale na senzor (npr. CCD ili CMOS). Međutim, u drugim otelotvorenjima, sistem za snimanje može direktno detektovati optičke signale. Na primer, protočna ćelija može biti montirana na CMOS senzor. Međutim, željene reakcije mogu biti i promena električnih svojstava. Na primer, željena reakcija može biti promena koncentracije jona u rastvoru.
[0130] Primerne reakcije uključuju, ali nisu ograničene na, hemijske reakcije kao što su redukcija, oksidacija, dodavanje, eliminacija, preuređivanje, esterifikacija, amidacija, eterifikacija, ciklizacija ili supstitucija; interakcije vezivanja u kojima se prva hemikalija vezuje za drugu hemikaliju; reakcije disocijacije u kojima se dve ili više hemikalija odvajaju jedna od druge; fluorescencija; luminiscencija; hemiluminiscencija; i biološke reakcije, kao što su replikacija nukleinske kiseline, amplifikacija nukleinske kiseline, hibridizacija nukleinske kiseline, ligacija nukleinske kiseline, fosforilacija, enzimska kataliza, vezivanje receptora ili vezivanje liganda. Željena reakcija takođe može biti dodavanje ili eliminacija protona, na primer, može se detektovati kao promena pH okolnog rastvora ili okruženja.
[0132] Podražaj može biti najmanje jedan od fizičkih, optičkih, električnih, magnetnih i hemijskih. Na primer, stimulus može biti ekscitaciono svetlo koje ekscitira fluorofore u supstanci. Podražaj takođe može biti promena u okruženju, kao što je promena koncentracije određenih biomolekula (npr. enzima ili jona) u rastvoru. Podražaj takođe može biti električna struja koja se primenjuje na rastvor u okviru unapred definisane zapremine. Pored toga, stimulans se može obezbediti tresenjem, vibriranjem ili pomeranjem reakcione komore u kojoj se nalazi supstanca kako bi se stvorila sila (npr. centripetalna sila). Kao što se ovde koristi, fraza „kao odgovor na stimulus“ ima za cilj da se tumači široko i uključuje direktnije odgovore na stimulus (npr. kada fluorofor emituje energiju određene talasne dužine nakon apsorpcije upadne ekscitacione svetlosti) i više indirektnih odgovora na stimulus tako što stimulus inicira lanac događaja koji na kraju rezultira odgovorom (npr. uključivanje baze u pirosekvenciranje koje na kraju rezultira hemiluminiscencijom). Podražaj može biti neposredan (npr. ekscitacija svetlosti na fluoroforu) ili postepen (npr. promena temperature okoline).
[0134] Kao što se ovde koristi, fraza „aktivnost koja ukazuje na željenu reakciju“ i njene varijante uključuju bilo koji detektabilni događaj, svojstvo, kvalitet ili karakteristiku koja se može koristiti da bi se olakšalo utvrđivanje da li je došlo do željene reakcije. Detektovana aktivnost može biti svetlosni signal generisan u fluorescenciji ili hemiluminiscenciji. Detektovana aktivnost može biti i promena električnih svojstava rastvora u okviru unapred definisane zapremine ili duž unapred definisanog područja. Detektovana aktivnost može biti promena temperature.
[0136] Različita otelotvorenja uključuju obezbeđivanje reakcione komponente uzorku. Kao što se ovde koristi, „reakciona komponenta“ ili „reaktant“ uključuje bilo koju supstancu koja se može koristiti za dobijanje željene reakcije. Na primer, reakcione komponente uključuju reagense, enzime, uzorke, druge biomolekule i puferske rastvore. Reakcione komponente se obično isporučuju na mesto reakcije (npr. područje gde se nalazi uzorak) u rastvoru ili imobilisane unutar mesta reakcije. Reakcione komponente mogu direktno ili indirektno da interaguju sa supstancom od interesa.
[0138] Posebno reljefi, željene reakcije se detektuju optički putem optičkog sklopa. Optički sklop može uključivati optički niz optičkih komponenti koje međusobno sarađuju kako bi usmerile optičke signale na uređaj za snimanje (npr. CCD, CMOS ili fotomultiplikatorske cevi). Međutim, u alternativnim otelotvorenjima, region uzorka može biti postavljen neposredno pored detektora aktivnosti koji detektuje željene reakcije bez upotrebe optičkog niza. Detektor aktivnosti može da detektuje unapred određene događaje, svojstva, kvalitete ili karakteristike unutar unapred definisane zapremine ili područja. Na primer, detektor aktivnosti može da snimi sliku unapred definisane zapremine ili područja. Detektor aktivnosti može da detektuje koncentraciju jona unutar unapred definisane zapremine rastvora ili duž unapred definisanog područja. Primer detektora aktivnosti uključuju uređaje sa naelektrisanjem (CCD) (npr. CCD kamere); cevi za fotomultiplikatore (PMT); uređaje ili detektore za molekularnu karakterizaciju, kao što su oni koji se koriste sa nanoporama; rasporede mikro kola, kao što su oni opisani u američkom patentu br.7,595,883; i CMOS-izrađene senzore sa tranzistorima sa efektom polja (FET), uključujući hemijski osetljive tranzistore sa efektom polja (chemFET), tranzistore sa efektom polja osetljive na jone (ISFET) i/ili tranzistore sa efektom poluprovodnika metalnog oksida (MOSFET).
[0139] Kao što se ovde koristi, termin „optičke komponente“ obuhvata različite elemente koji utiču na širenje optičkih signala. Na primer, optičke komponente mogu da preusmere, filtriraju, oblikuju, uvećaju ili koncentrišu optičke signale. Optički signali koji mogu biti pogođeni uključuju optičke signale koji su uzvodno od uzorka i optičke signale koji su nizvodno od uzorka. U sistemu detekcije fluorescencije, uzvodne komponente uključuju one koje usmeravaju ekscitaciono zračenje prema uzorku, a nizvodne komponente uključuju one koje usmeravaju emisiju zračenja dalje od uzorka. Optičke komponente mogu biti, na primer, reflektori, dihroici, cepači snopa, kolimatori, sočiva, filteri, klinovi, prizme, ogledala, detektori i slično. Optičke komponente takođe uključuju propusne filtere, optičke klinove i optičke uređaje slične onima opisanim u ovom dokumentu.
[0141] Kao što se ovde koristi, termin „optički signali“ ili „svetlosni
[0142] signali“ uključuje elektromagnetsku energiju koja se može detektovati. Termin uključuje emisije svetlosti iz obeleženih bioloških ili hemijskih supstanci, a takođe uključuje i emitovanu svetlost koja se prelama ili reflektuje optičkim supstratima. Optički ili svetlosni signali, uključujući ekscitaciono zračenje koje se javlja na uzorku i emisije svetlosti koje daje uzorak, mogu imati jedan ili više spektralnih obrazaca. Na primer, više od jedne vrste oznake može biti uzbuđeno u sesiji snimanja. U takvim slučajevima, različite vrste oznaka mogu biti ekscitirane zajedničkim izvorom svetlosti za ekscitiranje ili mogu biti ekscitirane različitim izvorima svetlosti za ekscitiranje u različito vreme ili u isto vreme. Svaka vrsta oznake može emitovati optičke signale koji imaju spektralni obrazac koji se razlikuje od spektralnog obrasca drugih oznaka. Na primer, spektralni obrasci mogu imati različite emisione spektre. Emisije svetlosti se mogu filtrirati kako bi se odvojeno detektovali optički signali iz drugih emisionih spektara.
[0144] Kao što se ovde koristi, kada se termin „različit“ koristi u pogledu emisija svetlosti (uključujući emisione spektre ili druge karakteristike emisije), termin se može široko tumačiti tako da uključuje emisije svetlosti koje se mogu razlikovati. Na primer, emisioni spektri emisija svetlosti mogu imati opsege talasnih dužina koji se bar delimično preklapaju sve dok se barem deo jednog emisionog spektra ne preklapa u potpunosti sa drugim emisionim spektrom. Različiti emisioni spektri takođe mogu imati iste ili slične opsege talasnih dužina, ali imaju različite intenzitete koji se mogu razlikovati. Različiti optički signali mogu se razlikovati na osnovu različitih karakteristika ekscitacione svetlosti koja proizvodi optičke signale. Na primer, kod snimanja prenosa energije fluorescentnom rezonancom (FRET), emisije svetlosti mogu biti iste, ali uzrok (npr. ekscitirani optički signali) emisija svetlosti može biti različit. Preciznije, prva talasna dužina ekscitacije može se koristiti za ekscitiranje donorskog fluorofora para donor-akceptor tako da FRET rezultira emisijom iz akceptora, a ekscitacija akceptora direktno će takođe rezultirati emisijom iz akceptora. Kao takva, diferencijacija optičkih signala može se zasnivati na posmatranju signala emisije u kombinaciji sa identifikacijom talasne dužine ekscitacije koja se koristi za proizvodnju emisije. Različite emisije svetlosti mogu imati i druge karakteristike koje se ne preklapaju, kao što su anizotropija emisije ili vek trajanja fluorescencije. Takođe, kada se emisije svetlosti filtriraju, opsezi talasnih dužina emisionih spektara mogu biti suženi.
[0146] Optičke komponente mogu imati fiksne položaje u optičkom sklopu ili mogu biti selektivno pokretne. Kao što se ovde koristi, kada se termin „selektivno“ koristi zajedno sa „pokretnim“ i sličnim terminima, fraza znači da se položaj optičke komponente može promeniti na željeni način. Najmanje jedna od lokacija i orijentacija optičke komponente mogu se promeniti. Na primer, posebno otelotvorenja, rotirajuće ogledalo se selektivno pomera kako bi se olakšalo fokusiranje optičkog sistema za snimanje.
[0148] Različiti elementi i komponente opisani u ovom dokumentu mogu biti uklonjivo spojeni. Kao što se ovde koristi, kada su dva ili više elemenata ili komponenti „uklonjivo spojeni“ (ili „uklonjivo montirani“ i drugi slični termini), elementi se lako odvajaju bez uništavanja spojenih komponenti. Na primer, elementi se mogu lako odvojiti kada se elementi mogu odvojiti jedni od drugih bez nepotrebnog napora, bez upotrebe alata (tj. ručno) ili bez značajne količine vremena provedenog u odvajanju komponenti. Na primer, u nekim otelotvorenjima, optički uređaj može biti uklonjivo montiran na optičku osnovnu ploču. Pored toga, protočne ćelije i fluidni uređaji mogu biti uklonjivo montirani na držač uređaja.
[0150] Sesije snimanja uključuju vremenski period u kojem se snima najmanje deo uzorka. Jedan uzorak može biti podvrgnut višestrukim sesijama snimanja. Na primer, jedan uzorak može biti podvrgnut dvema različitim sesijama snimanja u kojima svaka sesija snimanja pokušava da otkrije optičke signale sa jedne ili više različitih oznaka. Kao specifičan primer, prvo skeniranje duž najmanje dela uzorka nukleinske kiseline može otkriti oznake povezane sa nukleotidima A i C, a drugo skeniranje duž najmanje dela uzorka može otkriti oznake povezane sa nukleotidima G i T. U otelotvorenjima sekvenciranja, odvojene sesije mogu se odvijati u odvojenim ciklusima protokola sekvenciranja. Svaki ciklus može uključivati jednu ili više sesija snimanja. U drugim otelotvorenjima, otkrivanje optičkih signala u različitim sesijama snimanja može uključivati skeniranje različitih uzoraka. Različiti uzorci mogu biti istog tipa (npr. dva čipa sa mikromrežom) ili različitih tipova (npr. ćelija protoka i čip sa mikromrežom).
[0152] Tokom snimanja, posmatraju se optički signali koje daje uzorak. Sa ovde opisanim otelotvorenjima mogu se koristiti različite vrste snimanja. Na primer, ovde opisana otelotvorenja mogu koristiti proceduru „korak i snimanje“ u kojoj se regioni područja uzorka pojedinačno snimaju. Otelotvorenja mogu takođe biti konfigurisana da izvode barem jedno od epifluorescentnog snimanja i snimanja totalnom internom refleksijom-fluorescencijom (TIRE). U drugim otelotvorenjima, uređaj za snimanje uzorka je sistem za integraciju vremenskog odlaganja skeniranja (TDI). Pored toga, sesije snimanja mogu uključivati „linijsko skeniranje“ jednog ili više uzoraka tako da se linearni fokalni region svetlosti skenira preko uzoraka. Neke metode linijskog skeniranja opisane su, na primer, u američkom patentu br.7,329,860 i američkoj patentnoj prijavi br.2009/0272914. Sesije snimanja takođe mogu uključivati pomeranje fokalnog regiona svetlosti u rasterskom obrascu preko uzoraka. U alternativnim otelotvorenjima, sesije snimanja mogu uključivati otkrivanje emisija svetlosti koje se generišu, bez osvetljenja, i u potpunosti zasnovane na emisijskim svojstvima oznake unutar uzorka (npr. radioaktivna ili hemiluminiscentna komponenta u uzorku). U alternativnim otelotvorenjima, protočne ćelije se mogu montirati na uređaj za snimanje (npr. CCD ili CMOS) koji detektuje željene reakcije.
[0154] Kao što se ovde koristi, termin „uzorak“ ili „uzorak od interesa“ uključuje različite materijale ili supstance od interesa koje se podvrgavaju sesiji snimanja gde se posmatraju optički signali iz materijala ili supstance. Konkretno, uzorak može uključivati biološke ili hemijske supstance od interesa i, opciono, optičku podlogu ili potpornu strukturu koja podržava biološke ili hemijske supstance. Kao takav, uzorak može ili ne mora da sadrži optičku podlogu ili potpornu strukturu. Kao što se ovde koristi, termin „biološke ili hemijske supstance“ može uključivati različite biološke ili hemijske supstance koje su pogodne za snimanje ili ispitivanje pomoću ovde opisanih optičkih sistema. Na primer, biološke ili hemijske supstance uključuju biomolekule, kao što su nukleozidi, nukleinske kiseline, polinukleotidi, oligonukleotidi, proteini, enzimi, polipeptidi, antitela, antigeni, ligandi, receptori, polisaharidi, ugljeni hidrati, polifosfati, nanopore, organele, lipidni slojevi, ćelije, tkiva, organizmi i biološki aktivna hemijska jedinjenja kao što su analozi ili mimetici gore pomenutih vrsta. Ostale hemijske supstance uključuju oznake koje se mogu koristiti za identifikaciju, od kojih primeri uključuju fluorescentne oznake i druge navedene u daljem tekstu.
[0156] Različite vrste uzoraka mogu uključivati različite optičke podloge ili potporne strukture koje utiču na upadnu svetlost na različite načine. Konkretno, uzorci koji se otkrivaju mogu se pričvrstiti na jednu ili više površina podloge ili potporne strukture. Na primer, protočne ćelije mogu uključivati jedan ili više protočnih kanala. U protočnim ćelijama, protočni kanali mogu biti odvojeni od okoline gornjim i donjim slojevima protočne ćelije. Stoga se optički signali koji se detektuju projektuju iz potporne strukture i mogu se prenositi kroz više slojeva materijala koji imaju različite indekse prelamanja. Na primer, kada se detektuju optički signali sa unutrašnje donje površine kanala protoka i kada se detektuju optički signali iznad kanala protoka, optički signali koji se žele detektovati mogu se širiti kroz fluid koji ima indeks prelamanja, kroz jedan ili više slojeva protočnih ćelija koje imaju različite indekse prelamanja i kroz okolinu koja ima drugačiji indeks prelamanja.
[0158] Kao što se ovde koristi, „fluidni uređaj“ je aparat koji uključuje jedan ili više protočnih kanala koji usmeravaju fluid na unapred određen način za sprovođenje željenih reakcija. Fluidni uređaj je konfigurisan tako da bude fluidno spojen sa fluidnom mrežom sistema za ispitivanje. Na primer, fluidni uređaj može uključivati protočne ćelije ili uređaje sa laboratorijskim čipom. Protočne ćelije obično drže uzorak duž površine za snimanje spoljnim sistemom za snimanje.
[0159] Uređaji sa laboratorijskim čipom mogu držati uzorak i obavljati dodatne funkcije, kao što je otkrivanje željene reakcije pomoću integrisanog detektora. Fluidni uređaji mogu opciono uključivati dodatne komponente, kao što su kućišta ili uređaji za snimanje, koji su operativno spojeni sa protočnim kanalima. Konkretno, kanali mogu imati površine kanala na kojima se nalazi uzorak, a fluidni uređaj može uključivati transparentan materijal koji omogućava snimanje uzorka nakon što dođe do željene reakcije.
[0161] U određenim otelotvorenjima fluidni uređaji imaju kanale sa mikrofluidnim dimenzijama. U takvim kanalima, površinski napon i kohezivne sile tečnosti koja teče kroz njih i sile lepljenja između tečnosti i površina kanala imaju barem značajan uticaj na protok tečnosti. Na primer, površina poprečnog preseka (uzeta okomito na smer protoka) mikrofluidnog kanala može biti oko 10 pm<2>ili manje.
[0163] U alternativnim otelotvorenjima, ovde opisani optički sistemi za snimanje mogu se koristiti za skeniranje uzoraka koji uključuju mikromreže.
[0164] Mikromreža može uključivati populaciju različitih molekula uzorka koji su pričvršćeni za jedan ili više supstrata tako da se različiti molekuli uzorka mogu međusobno razlikovati prema relativnoj lokaciji. Niz može uključivati različite molekule uzorka, ili populacije molekula uzorka, od kojih se svaki nalazi na različitoj adresabilnoj lokaciji na podlozi. Alternativno, mikromreža može uključivati odvojene optičke podloge, kao što su perle, od kojih svaka nosi drugačiji molekul uzorka, ili populaciju molekula uzorka, koje se mogu identifikovati prema lokacijama optičkih podloga na površini na koju su podloge pričvršćene ili prema lokacijama podloga u tečnosti. Primerni nizovi u kojima se odvojene podloge nalaze na površini uključuju, bez ograničenja, niz BeadChip dostupan od Illumina®, Inc. (San Diego, CA) ili drugi, uključujući perle u bušotinama kao što su one opisane u američkim patentima br.6.266.459, 6.355.431, 6.770.441, 6.859.570 i 7.622.294; i PCT publikaciji br. WO 00/63437. Ostali nizovi koji imaju čestice na površini uključuju one navedene u US 2005/0227252; WO 05/033681; i WO 04/024328.
[0166] Može se koristiti bilo koji od različitih mikromreža poznatih u struci.
[0167] Tipična mikromreža sadrži lokacije, koje se ponekad nazivaju karakteristikama, od kojih svaka ima populaciju uzoraka. Populacija uzoraka na svakom mestu je tipično homogena sa jednom vrstom uzorka, ali u nekim otelotvorenjima svaka populacija može biti heterogena. Lokacije ili karakteristike niza su obično diskretne, razdvojene. Odvojene lokacije mogu biti susedne ili mogu imati međusobne razmake. Veličina mesta uzorka i/ili razmak između mesta može varirati tako da nizovi mogu biti velike gustine, srednje gustine ili manje gustine. Nizovi visoke gustine se karakterišu time što su mesta odvojena manje od oko 15 pm. Nizovi srednje gustine imaju mesta razdvojena sa oko 15 do 30 pm, dok nizovi male gustine imaju mesta razdvojena sa više od 30 pm. Niz koristan u pronalasku može imati lokacije koje su razdvojene manje od 100 pm, 50 pm, 10 pm, 5 pm, 1 pm ili 0,5 pm. Aparat ili metoda otelotvorenja prema pronalasku može se koristiti za prikazivanje niza u rezoluciji dovoljnoj za razlikovanje mesta na gustinama ili opsezima gustine.
[0169] Dalji primeri komercijalno dostupnih mikromreža koje se mogu koristiti uključuju, na primer, Affymetrix<®>GeneChip<®>mikromrežu ili drugu mikromrežu sintetizovanu u skladu sa tehnikama koje se ponekad nazivaju VLSIPS™ (sinteza veoma velikih imobilizovanih polimera), kao što je opisano, na primer, u američkom patentu br.5,324,633; 5,744,305; 5,451,683; 5,482,867; 5,491,074; 5,624,711; 5,795,716; 5,831,070; 5,856,101; 5,858,659; 5,874,219; 5,968,740; 5,974,164; 5,981,185; 5,981,956; 6,025,601; 6,033,860; 6,090,555; 6,136,269; 6,022,963; 6,083,697; 6,291,183; 6,309,831; 6,416,949; 6,428,752 i 6,482,591. Tačkasta mikromreža se takođe može koristiti u metodi u skladu sa otelotvorenjem prema pronalasku. Primer mikro niza tačaka je CodeLink™ niz dostupan od Amersham Biosciences. Još jedna mikromreža koja je korisna je ona koja je proizvedena metodama inkjet štampe kao što je SurePrint™ tehnologija dostupna od Agilent Technologies.
[0171] Sistemi i metode navedeni u ovom dokumentu mogu se koristiti za otkrivanje prisustva određenog ciljnog molekula u uzorku koji je kontaktiran sa mikromrežom. Ovo se može odrediti, na primer, na osnovu vezivanja označenog ciljnog analita za određeni uzorak mikromreže ili zbog modifikacije određenog uzorka koja zavisi od cilja kako bi se ugradila, uklonila ili izmenila oznaka na lokaciji uzorka. Bilo koji od nekoliko testova može se koristiti za identifikaciju ili karakterizaciju ciljeva koristeći mikromrežu kao što je opisano, na primer, u publikaciji američke patentne prijave br.2003/0108867; 2003/0108900;
[0172] 2003/0170684; 2003/0207295; ili 2005/0181394.
[0174] Pored toga, ovde opisani optički sistemi mogu biti konstruisani tako da uključuju različite komponente i sklopove kako je opisano u PCT aplikaciji PCT/US07/07991, pod nazivom „System and Devices for Sequence by Synthesis Analysis“, podnetom 30. marta 2007. godine i/ili da uključuju različite komponente i sklopove kako je opisano u Međunarodnoj publikaciji br. WO 2009/042862, pod nazivom „Fluorescent Excitation and Detection System and Method“, podnetom 26. septembra 2008. godine. Konkretno, optički sistemi mogu uključivati različite komponente i sklopove kao što je opisano u američkom patentu br.7,329,860 i WO 2009/137435. Optički sistemi takođe mogu uključivati različite komponente i sklopove kao što je opisano u američkoj patentnoj prijavi br.12/638,770, podnetoj 15. decembra 2009. godine.
[0176] Konkretno, ovde opisana otelotvorenja, metode i optički sistemi mogu se koristiti za sekvenciranje nukleinskih kiselina. Na primer, protokoli sekvenciranja po sintezi (SBS) su posebno primenljivi. U SBS-u, mnoštvo fluorescentno označenih modifikovanih nukleotida se koristi za sekvenciranje mnoštva klastera pojačane DNK (eventualno miliona klastera) prisutnih na površini optičkog supstrata (npr. površina koja bar delimično definiše kanal u protočnoj ćeliji). Protočne ćelije mogu sadržati uzorke nukleinske kiseline za sekvenciranje gde su protočne ćelije postavljene unutar odgovarajućih držača protočnih ćelija. Uzorci za sekvenciranje mogu biti u obliku pojedinačnih molekula nukleinske kiseline koji su međusobno odvojeni tako da budu pojedinačno razlučivi, pojačane populacije molekula nukleinske kiseline u obliku klastera ili drugih osobina, ili perli koje su vezane za jedan ili više molekula nukleinske kiseline. Shodno tome, sekvenciranje se može izvršiti na nizu kao što su oni prethodno navedeni u ovom dokumentu. Nukleinske kiseline se mogu pripremiti tako da sadrže oligonukleotidni prajmer pored nepoznate ciljne sekvence. Da bi se pokrenuo prvi ciklus sekvenciranja SBS-a, jedan ili više različito označenih nukleotida i DNK polimeraza, itd., mogu se ubaciti u/kroz protočnu ćeliju pomoću podsistema protočnog fluida (nije prikazano). Ili se može dodati jedan tip nukleotida istovremeno, ili nukleotidi koji se koriste u postupku sekvenciranja mogu biti posebno dizajnirani da poseduju svojstvo reverzibilnog završetka, čime se omogućava da se svaki ciklus reakcije sekvenciranja odvija istovremeno u prisustvu nekoliko tipova označenih nukleotida (npr. A, C, T, G). Nukleotidi mogu uključivati detektabilne delove oznake kao što su fluorofori. Kada se četiri nukleotida pomešaju, polimeraza može da izabere ispravnu bazu za uključivanje i svaka sekvenca se produžava za jednu bazu. Neinkorporisani nukleotidi se mogu isprati protokom rastvora za ispiranje kroz protočnu ćeliju. Jedan ili više lasera mogu uzbuditi nukleinske kiseline i izazvati fluorescenciju. Fluorescencija koja se emituje iz nukleinskih kiselina zasniva se na fluoroforima ugrađene baze, a različiti fluorofori mogu emitovati različite talasne dužine emisione svetlosti. Deblokirajući reagens se može dodati u ćeliju protoka da bi se uklonile reverzibilne grupe terminatora iz DNK lanaca koji su prošireni i otkriveni. Reagens za deblokiranje se zatim može isprati protokom rastvora za pranje kroz protočnu ćeliju. Protočna ćelija je zatim spremna za dalji ciklus sekvenciranja počevši od uvođenja označenog nukleotida kao što je gore navedeno. Koraci fluida i detekcije mogu se ponoviti nekoliko puta da bi se završio niz sekvenciranja. Primerne metode sekvenciranja opisane su, na primer, u Bentlei i sar., Nature 456:53-59 (2008), WO 04/018497; US 7,057,026; WO 91/06678; WO 07/123744; US 7,329,492; US 7,211,414; US 7,315,019; US 7,405,281 i US 2008/0108082.
[0178] U nekim otelotvorenjima, nukleinske kiseline se mogu pričvrstiti na površinu i pojačati pre ili tokom sekvenciranja. Na primer, amplifikacija se može izvršiti korišćenjem amplifikacije mosta za formiranje klastera nukleinskih kiselina na površini. Korisne metode pojačavanja mosta opisane su, na primer, u američkom patentu br.5,641,65 8; američkoj patentnoj publikaciji br.
[0179] 2002/0055100; američkom patentu br.7,115,400; američkoj patentnoj publikaciji br. 2004/0096853; američkoj patentnoj publikaciji br.2004/0002090; američkoj patentnoj publikaciji br.2007/0128624; i američkoj patentnoj publikaciji br.
[0180] 2008/0009420. Još jedna korisna metoda za pojačavanje nukleinskih kiselina na površini je pojačavanje kotrljajućeg kruga (RCA), na primer, kao što je opisano u Lizardi i sar., Nat. Genet.19:225-232 (1998) i US 2007/0099208 At. Emulzioni PCR na perlama se takođe može koristiti, na primer kao što je opisano u Dressman i sar., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 100:8817- 8822 (2003), WO 05/010145 ili američkoj patentnoj publikaciji br.2005/0130173 ili 2005/0064460.
[0181] Druge tehnike sekvenciranja koje su primenljive za upotrebu ovde navedenih metoda i sistema su pirosekvenciranje, sekvenciranje nanopora i sekvenciranje ligacijom. Primerne tehnike pirosekvenciranja i uzorci koji su posebno korisni opisani su u US 6,210,891; US 6,258,568; US 6,274,320 i Ronaghi, Genome Research 11:3-11 (2001. Primerne tehnike nanopora i uzorci koji su takođe korisni opisani su u Deamer i sar., Acc. Chern. Res.35:817-825 (2002); Li i sar., Nat. Mater.2:611-615 (2003); Soni i sar., Clin Chern.53:1996-2001 (2007) Healy i sar., Nanomed.2:459-481 (2007) i Cockroft i sar., J. am. Chern. Soc.130:818-820; i US 7,001,792. Konkretno, ove metode koriste ponovljene korake isporuke reagensa. Instrument ili metoda navedena u ovom dokumentu mogu se konfigurisati sa rezervoarima, ventilima, fluidnim vodovima i drugim fluidnim komponentama zajedno sa kontrolnim sistemima za te komponente kako bi se uveli reagensi i otkrili optički signali u skladu sa željenim protokolom kao što su oni navedeni u gore navedenim referencama. Bilo koji od različitih uzoraka može se koristiti u ovim sistemima, kao što su supstrati koji imaju perle generisane emulzijom PCR, supstrati koji imaju talasovode nultog režima, supstrati koji imaju integrisane CMOS detektore, supstrati koji imaju biološke nanopore u lipidnim dvoslojevima, čvrsti supstrati koji imaju sintetičke nanopore i drugi poznati u struci. Takvi uzorci su opisani u kontekstu različitih tehnika sekvenciranja u gore navedenim referencama i dalje u US 2005/0042648; US 2005/0079510; US 2005/0130173; i WO 05/010145.
[0183] Primerne oznake koje se mogu detektovati u skladu sa različitim otelotvorenjima, na primer, kada su prisutne na ili unutar potporne strukture uključuju, ali nisu ograničene na, hromofor; luminofor; fluorofor; optički kodirane nanočestice; čestice kodirane difrakcionom rešetkom; elektrohemiluminiscentnu oznaku kao što je Ru(bpy)<32+>; ili deo koji se može detektovati na osnovu optičke karakteristike. Fluorofori koji mogu biti korisni uključuju, na primer, fluorescentne lantanoidne komplekse, uključujući komplekse evropijuma i terbijuma, fluoresceina, rodamina, tetrametilrodamina, eozina, eritrozina, kumarina, metilkumarina, pirena, malacitnog zelenog, Cy3, Cy5, stilbena, Lucifer Yellow, Cascade Blue™, Texas Red, alexa boja, fikoeritina, bodipije i drugih poznatih u struci kao što su oni opisani u Hauglandu, Molecular Probes Handbook, (Eugene, OR) 6. izdanje; The Synthegen catalog (Houston, TX.), Lakowicz, Principles of Fluorescence Spectroscopy, 2. izdanje, Plenum Press New York (1999), ili WO 98/59066. U nekim otelotvorenjima, jedan par oznaka može biti podesiv za prvu talasnu dužinu ekscitacije, a drugi par oznaka može biti podesiv za drugu talasnu dužinu ekscitacije.
[0185] Iako su otelotvorenja prikazana u pogledu detekcije uzoraka koji uključuju biološke ili hemijske supstance podržane optičkim supstratom, razumeće se da se drugi uzorci mogu snimiti ovde opisanim otelotvorenjima. Ostali uzorci uključuju, ali nisu ograničeni na, biološke uzorke kao što su ćelije ili tkiva, elektronski čipovi kao što su oni koji se koriste u računarskim procesorima i slično. Primeri nekih od primena uključuju mikroskopiju, satelitske skenere, reprografiju visoke rezolucije, akviziciju fluorescentne slike, analizu i sekvenciranje nukleinskih kiselina, sekvenciranje DNK, sekvenciranje sintezom, snimanje mikro niza, snimanje holografski kodiranih mikročestica i slično.
[0187] Slika 1 je blok dijagram sistema za ispitivanje 100 za biološku ili hemijsku analizu formiran u skladu sa jednim otelotvorenjem. U nekim otelotvorenjima, sistem za analizu 100 je radna stanica koja može biti slična radnom uređaju ili stonom računaru. Na primer, najmanje većina sistema i komponenti za sprovođenje željenih reakcija može biti u okviru zajedničkog kućišta 117 sistema za ispitivanje 100. U drugim otelotvorenjima, sistem za ispitivanje 100 uključuje jednu ili više komponenti, sklopova ili sistema koji se udaljeno nalaze iz sistema za ispitivanje 100 (npr. udaljena baza podataka).
[0188] Sistem analize 100 može uključivati različite komponente, sklopove i sisteme (ili podsisteme) koji međusobno interaguju kako bi izvršili jednu ili više unapred određenih metoda ili protokola analize za biološku ili hemijsku analizu.
[0190] Na primer, sistem za ispitivanje 100 uključuje sistemski kontroler 102 koji može komunicirati sa različitim komponentama, sklopovima i sistemima (ili podsistemima) sistema za ispitivanje 100. Kao što je prikazano, sistem za ispitivanje 100 ima optički sklop 104, sklop izvora ekscitacije 106, sklop detektora 108 i držač fluidnog uređaja 110 koji podržava jedan ili više fluidnih uređaja 112 koji imaju uzorak na njemu. Fluidni uređaj može biti protočna ćelija, kao što je protočna ćelija 200 opisana u nastavku, ili fluidni uređaj 112 može biti fluidni uređaj 300 opisan u nastavku.
[0191] U nekim otelotvorenjima, optički sklop 104 je konfigurisan da usmeri upadnu svetlost iz sklopa izvora ekscitacije 106 na fluidne uređaje 112. Sklop izvora ekscitacije 106 može uključivati jedan ili više izvora svetlosti za ekscitaciju koji su konfigurisani tako da ekscitiraju oznake povezane sa uzorkom. Sklop izvora ekscitacije 106 takođe može biti konfigurisan tako da obezbedi upadnu svetlost koja se reflektuje i/ili prelama uzorcima. Kao što je prikazano, uzorci mogu da daju optičke signale koji uključuju emisiju svetlosti 116 i/ili prenosnu svetlost 118. Držač uređaja 110 i optički sklop 104 mogu se pomerati jedan u odnosu na drugi. U nekim otelotvorenjima, držač uređaja 110 uključuje sklop motora 132 koji pomera fluidni uređaj 112 u odnosu na optički sklop 104. U drugim otelotvorenjima, optički sklop 104 može se pomeriti pored ili alternativno na držač uređaja 110. Optički sklop 104 se takođe može konfigurisati tako da usmeri emisiju svetlosti 116 i/ili prenosnu svetlost 118 na sklop detektora 108. Sklop detektora 108 može da sadrži jedan ili više detektora snimanja. Detektori snimanja mogu biti, samo kao primer, CCD ili CMOS kamere ili fotomultiplikatorske cevi.
[0193] Takođe prikazano, sistem za ispitivanje 100 može uključivati sistem za kontrolu fluida 134 za kontrolu protoka fluida kroz fluidnu mrežu 135 (naznačeno čvrstim linijama) sistema za ispitivanje 100. Sistem fluidne kontrole 134 može isporučiti reakcione komponente (npr. reagense) ili druge tečnosti u fluidni uređaj 112 tokom, na primer, protokola sekvenciranja. Sistem za ispitivanje 100 takođe može uključivati sistem za skladištenje fluida 136 koji je konfigurisan da drži fluide koji se mogu koristiti u sistemu za ispitivanje 100 i sistem za kontrolu temperature 138 koji reguliše temperaturu fluida. Sistem za kontrolu temperature 138 takođe može generalno regulisati temperaturu sistema za ispitivanje 100 koristeći, na primer, toplotne module, hladnjake i duvaljke.
[0195] Takođe je prikazano da sistem za analizu 100 može uključivati korisnički interfejs 140 koji komunicira sa korisnikom. Na primer, korisnički interfejs 140 može da sadrži ekran 142 za prikazivanje ili traženje informacija od korisnika i uređaja za korisnički unos 144 za prijem korisničkih unosa. U nekim otelotvorenjima, ekran 142 i uređaj za korisnički unos 144 su isti uređaj (npr. ekran osetljiv na dodir). Kao što će biti detaljnije objašnjeno u nastavku, sistem za analizu 100 može komunicirati sa različitim komponentama kako bi izvršio željene reakcije. Sistem za analizu 100 se takođe može konfigurisati za analizu podataka o detekciji kako bi se korisniku pružile željene informacije.
[0197] Sistem fluidne kontrole 134 je konfigurisan tako da usmerava i reguliše protok jednog ili više fluida kroz fluidnu mrežu 135. Sistem za kontrolu fluida 134 može uključivati, na primer, pumpe i ventile koji su selektivno operativni za kontrolu protoka fluida. Fluidna mreža 135 može biti u fluidnoj komunikaciji sa fluidnim uređajem 112 i sistemom za skladištenje fluida 136. Na primer, odabrani fluidi se mogu izvući iz sistema za skladištenje fluida 136 i usmeriti na fluidni uređaj 112 na kontrolisan način, ili se fluidi mogu izvući iz fluidnog uređaja 112 i usmeriti ka, na primer, rezervoaru za otpad u sistemu za skladištenje fluida 136. Iako nije prikazan, sistem za kontrolu fluida 134 takođe može da sadrži senzore protoka koji detektuju brzinu protoka ili pritisak fluida unutar fluidne mreže. Senzori mogu komunicirati sa sistemskim kontrolerom 102.
[0199] Sistem za kontrolu temperature 138 je konfigurisan tako da reguliše temperaturu fluida u različitim regionima fluidne mreže 135, sistema za skladištenje fluida 136 i/ili fluidnog uređaja 112. Na primer, sistem za kontrolu temperature 138 može uključivati termocikler 113 koji se povezuje sa fluidnim uređajem 112 i kontroliše temperaturu fluida koji teče duž fluidnog uređaja 112. Iako nije prikazan, sistem za kontrolu temperature 138 može da sadrži senzore za detekciju temperature fluida ili drugih komponenti. Senzori mogu komunicirati sa sistemskim kontrolerom 102.
[0201] Sistem za skladištenje fluida 136 je u fluidnoj komunikaciji sa fluidnim uređajem 112 i može skladištiti različite reakcione komponente ili reaktante koji se koriste za sprovođenje željenih reakcija u njemu. Sistem za skladištenje tečnosti 136 može skladištiti tečnosti za pranje ili čišćenje fluidne mreže 135 ili fluidnog uređaja 112, kao i za razblaživanje reaktanata. Na primer, sistem za skladištenje fluida 136 može uključivati različite rezervoare za skladištenje reagenasa, enzima, drugih biomolekula, puferskih rastvora, vodenih i nepolarnih rastvora i slično.
[0202] Pored toga, sistem za skladištenje fluida 136 može uključivati i otpadne rezervoare za prijem otpadnih proizvoda.
[0203] Držač uređaja 110 je konfigurisan da uključi jedan ili više fluidnih uređaja 112, na primer, na najmanje jedan mehanički, električni i fluidni način. Držač uređaja 110 može držati fluidni uređaj(e) 112 u željenoj orijentaciji kako bi se olakšao protok fluida kroz fluidni uređaj 112 i/ili snimanje fluidnog uređaja 112.
[0205] Sistemski kontroler 102 može uključivati bilo koji sistem zasnovan na procesoru ili mikroprocesoru, uključujući sisteme koji koriste mikrokontrolere, računare sa smanjenim skupom instrukcija (RISC), integrisana kola specifična za aplikaciju (ASIC), polje programabilnog polja (FPGA), logička kola i bilo koje drugo kolo ili procesor koji mogu da izvršavaju funkcije opisane u ovom dokumentu. Gore navedeni primeri su samo primerni i stoga nisu nužno namenjeni ograničavanju definicije i/ili značenja termina sistemski kontrolor. U primernom otelotvorenju, sistemski kontrolor 102 izvršava skup instrukcija koje se čuvaju u jednom ili više elemenata za skladištenje, memorija ili modula kako bi se bar jedan od njih dobio i analizirao podatke o detekciji. Elementi za skladištenje mogu biti u obliku izvora informacija ili elemenata fizičke memorije u okviru sistema za analizu 100.
[0207] Skup uputstava može uključivati različite komande koje nalažu sistemu za ispitivanje 100 da izvrši specifične operacije kao što su metode i procesi različitih otelotvorenja opisanih u ovom dokumentu. Skup uputstava može biti u obliku softverskog programa. Kao što se ovde koristi, termini „softver“ i „firmver“ su zamenljivi i uključuju bilo koji računarski program sačuvan u memoriji za izvršenje od strane računara, uključujući RAM memoriju, ROM memoriju, EPROM memoriju, EEPROM memoriju i nepromenljivu RAM (NVRAM) memoriju. Gore navedeni tipovi memorije su samo primerni i stoga ne ograničavaju vrste memorije koje se mogu koristiti za skladištenje računarskog programa.
[0209] Softver može biti u različitim oblicima, kao što su sistemski softver ili aplikativni softver. Dalje, softver može biti u obliku zbirke odvojenih programa, ili programskog modula u okviru većeg programa ili dela programskog modula.
[0210] Softver takođe može uključivati modularno programiranje u obliku objektno orijentisanog programiranja. Nakon dobijanja podataka o detekciji, sistem za analizu 100 može automatski obraditi podatke o detekciji, obraditi ih kao odgovor na korisničke ulaze ili obraditi kao odgovor na zahtev druge mašine za obradu (npr. udaljeni zahtev putem komunikacione veze).
[0212] Sistemski kontroler 102 može biti povezan sa drugim komponentama ili podsistemima sistema za analizu 100 preko komunikacionih veza (označenih isprekidanim linijama). Sistemski kontroler 102 takođe može biti komunikativno povezan sa sistemima ili serverima van lokacije. Komunikacioni linkovi mogu biti ožičeni ili bežični. Sistemski kontroler 102 može primati korisničke ulaze ili komande, sa korisničkog interfejsa 140. Uređaj za korisnički unos 144 može da sadrži tastaturu, miš, ekran osetljiv na dodir i/ili sistem za prepoznavanje glasa i slično. Alternativno ili dodatno, uređaj za korisnički unos 144 može biti i displej 142.
[0214] Slika 1 takođe ilustruje blok dijagram sistemski kontrolor 102. U jednom otelotvorenju, sistemski kontroler 102 uključuje jedan ili više procesora ili modula koji mogu međusobno komunicirati. Sistemski kontroler 102 je konceptualno ilustrovan kao kolekcija modula, ali se može implementirati korišćenjem bilo koje kombinacije namenskih hardverskih ploča, DSP-ova, procesora itd. Alternativno, sistemski kontroler 102 može se implementirati korišćenjem računara sa jednom policom sa jednim procesorom ili više procesora, sa funkcionalnim operacijama raspoređenim između procesora. Kao dodatna opcija, dole opisani moduli mogu se implementirati korišćenjem hibridne konfiguracije u kojoj se određene modularne funkcije izvode korišćenjem namenskog hardvera, dok se preostale modularne funkcije izvode korišćenjem računara koji nije na polici i slično. Moduli se takođe mogu implementirati kao softverski moduli unutar jedinice za obradu.
[0216] Sistemski kontroler 102 može uključivati više modula 151-158 koji komuniciraju sa sistemskim kontrolnim modulom 150. Kontrolni modul sistema 150 može komunicirati sa korisničkim interfejsom 140. Iako su moduli 151-158 prikazani kao da komuniciraju direktno sa kontrolnim modulom sistema 150, moduli 151-158 takođe mogu direktno komunicirati jedni sa drugima, korisničkim interfejsom 140 ili drugim sistemima. Takođe, moduli 151-158 mogu komunicirati sa kontrolnim modulom sistema 150 preko drugih modula.
[0218] Mnoštvo modula 151-158 uključuje sistemske module 151-153 koji komuniciraju sa podsistemima. Fluidni kontrolni modul 151 može komunicirati sa fluidnim kontrolnim sistemom 134 za kontrolu ventila i senzora protoka fluidne mreže 135 za kontrolu protoka jednog ili više fluida kroz fluidnu mrežu 135. Modul za skladištenje tečnosti 152 može obavestiti korisnika kada je nivo tečnosti nizak ili kada se rezervoar za otpad mora zameniti. Modul za skladištenje tečnosti 152 takođe može komunicirati sa modulom za kontrolu temperature 153 tako da se tečnosti mogu skladištiti na željenoj temperaturi.
[0220] Mnoštvo modula 151-158 takođe može uključivati modul za analizu slike 158 koji prima i analizira podatke o detekciji (npr. podatke o slici) iz sklopa detektora 108. Obrađeni podaci o detekciji mogu se sačuvati za naknadnu analizu ili se mogu preneti na korisnički interfejs 140 kako bi se korisniku prikazale željene informacije. Moduli protokola 155-157 komuniciraju sa kontrolnim modulom sistema 150 za kontrolu rada podsistema prilikom sprovođenja unapred određenih protokola analize. Moduli protokola 155-157 mogu uključivati skupove uputstava za davanje instrukcija sistemu za analizu 100 za obavljanje specifičnih operacija u skladu sa unapred određenim protokolima.
[0222] Modul protokola 155 može biti konfigurisan za izdavanje komandi za generisanje uzorka unutar fluidnog uređaja 112. Na primer, modul protokola 155 može usmeriti sistem za skladištenje fluida 136 i sistem za kontrolu temperature 138 da generišu uzorak u području uzorka. U jednom određenom otelotvorenju, modul protokola 155 može izdati komande za obavljanje PCR-a mosta gde se klasteri klonskih amplikona formiraju na lokalizovanim područjima unutar kanala (ili trake) ćelije protoka.
[0224] Modul protokola 156 može biti modul sekvenciranja po sintezi (SBS) konfigurisan za izdavanje različitih komandi za obavljanje procesa sekvenciranja po sintezi. U nekim otelotvorenjima, SBS modul 156 takođe može obrađivati podatke o detekciji. Nakon generisanja amplikona putem PCR-a mosta, SBS modul 156 može pružiti uputstva za linearizaciju ili denaturaciju amplikona za pravljenje sstDNK i dodavanje prajmera za sekvenciranje tako da se prajmer za sekvenciranje može hibridizovati u univerzalnu sekvencu koja okružuje region od interesa. Svaki ciklus sekvenciranja proširuje sstDNK za jednu bazu i postiže se modifikovanom DNK polimerazom i smešom četiri vrste isporuka nukleotida koje se mogu uputiti SBS modulom 156. Različiti tipovi nukleotida imaju jedinstvene fluorescentne oznake, a svaki nukleotid ima reverzibilni terminator koji omogućava da se u svakom ciklusu pojavi samo jedno bazno uključivanje. Nakon dodavanja jedne baze u sstDNA, SBS modul 156 može uputiti korak ispiranja za uklanjanje neinkorporisanih nukleotida protokom rastvora za ispiranje kroz protočnu ćeliju. Modul SBS 156 može dodatno uputiti sklop izvora ekscitacije i sklop detektora da izvrše sesiju(e) slike za otkrivanje fluorescencije u svakom od četiri kanala (tj. po jedan za svaku fluorescentnu oznaku). Nakon snimanja, SBS modul 156 može naložiti isporuku deblokirajućeg reagensa za hemijsko cepanje fluorescentne oznake i terminatora iz sstDNA. SBS modul 156 može uputiti korak pranja kako bi se uklonio reagens za deblokiranje i produkti reakcije deblokiranja. Može uslediti još jedan sličan ciklus sekvenciranja. U takvom protokolu sekvenciranja, SBS modul 156 može uputiti sistem fluidne kontrole 134 da usmeri protok rastvora reagensa i enzima kroz fluidni uređaj 112.
[0226] U nekim otelotvorenjima, SBS modul 157 može biti konfigurisan za izdavanje različitih komandi za izvođenje koraka protokola pirosekvenciranja. Pirosekvenciranje otkriva oslobađanje neorganskog pirofosfata (PPi) jer su određeni nukleotidi ugrađeni u novi lanac (Ronaghi, M. i sar. (1996) „Real-time DNA sequencing using detection of pyrophosphate release“. Analytical Biochemistry 242(1), 84-9; Ronaghi, M. (2001) „Pyrosequencing sheds light on DNA sequencing.“ Genome Res.11(1), 3-11; Ronaghi, M. i sar. (1998) „A sequencing method based on realtime pyrophosphate.“ Science 281(5375), 363; američki patent br.6,210,891; američki patent br.6,258,568 i američki patent br.
[0227] 6,274,320. U pirosekvenciranju, oslobođeni PPi se može detektovati tako što se odmah konvertuje u adenozin trifosfat (ATP) pomoću ATP sulfurilaze, a nivo generisanog ATP se detektuje putem fotona proizvedenih luciferazom. U ovom slučaju, fluidni uređaj 112 može uključivati milione bušotina gde svaka bušotina ima jednu kuglu za hvatanje koja ima klonski pojačanu sstDNK na njoj. Svaka bušotina može uključivati i druge manje kuglice koje, na primer, mogu nositi imobilisane enzime (npr. ATP sulfurilazu i luciferazu) ili olakšati držanje kuglice u bušotini. SBS modul 157 može biti konfigurisan za izdavanje komandi fluidnom kontrolnom modulu 151 za pokretanje uzastopnih ciklusa fluida koji nose jednu vrstu nukleotida (npr.1. ciklus: A; 2. ciklus: G; 3. ciklus: C; 4. ciklus: T; 5. ciklus: A; 6. ciklus: G; 7. ciklus: C; 8. ciklus: T; i drugi). Kada se nukleotid ugradi u DNK, pirofosfat se oslobađa i time podstiče lančanu reakciju u kojoj nastaje eksplozija svetlosti. Eksplozija svetlosti može se detektovati detektorom uzoraka sklopa detektora. Podaci o detekciji mogu se saopštiti kontrolnom modulu sistema 150, modulu za analizu slike 158 i/ili modulu SBS 157 za obradu. Podaci o detekciji mogu se sačuvati za kasniju analizu ili ih može analizirati sistemski kontroler 102 i slika se može poslati na korisnički interfejs 140.
[0229] U nekim otelotvorenjima, korisnik može da obezbedi korisničke ulaze preko korisničkog interfejsa 140 da bi izabrao protokol analize koji će pokrenuti sistem analize 100. U drugim otelotvorenjima, sistem za ispitivanje 100 može automatski otkriti tip fluidnog uređaja 112 koji je umetnut u držač uređaja 110 i potvrditi sa korisnikom protokol ispitivanja koji treba pokrenuti. Alternativno, sistem za analizu 100 može ponuditi ograničen broj protokola za analizu koji bi se mogli pokrenuti sa utvrđenim tipom fluidnog uređaja 112. Korisnik može da izabere željeni protokol analize, a sistem analize 100 zatim može da izvrši izabrani protokol analize na osnovu unapred programiranih uputstava.
[0231] Slike 2 i 3 ilustruju radnu stanicu 160 formiranu u skladu sa jednim otelotvorenjem koja je konfigurisana za biološku i hemijsku analizu uzorka. Kao što je prikazano, radna stanica 160 je orijentisana u odnosu na međusobno okomite ose X, Y i Z. U ilustrovanom otelotvorenju, gravitaciona sila g se proteže paralelno sa Z-osom. Radna stanica 160 može uključivati kućište radne stanice 162 (ili oklop radne stanice) koje je prikazano fantomski na Slikama 2 i 3. Kućište 162 je konfigurisano da drži različite elemente radne stanice 160. Na primer, radna stanica 160 može da sadrži slične elemente kao što je gore opisano u odnosu na sistem za ispitivanje 100 (Slika 1). Kao što je prikazano, radna stanica 160 ima optičku palubu 164 koja ima više optičkih komponenti montiranih na nju. Optičke komponente mogu biti deo optičkog sklopa, kao što je optički sklop 602 opisan u vezi sa Slikom 38 i dr. Optička paluba 164 može imati fiksni položaj u odnosu na kućište 162.
[0233] Radna stanica 160 može uključivati i palubu za uzorke 166 koja je pokretno spojena sa optičkom palubom 164. Paluba za uzorke 166 može imati kliznu platformu 168 koja na njoj podržava fluidni uređaj koji ima uzorak od interesa. U ilustrovanom otelotvorenju, fluidni uređaj je fluidni uređaj 300 koji je detaljnije opisan u nastavku. Platforma 168 je konfigurisana da klizi u odnosu na optičku palubu 166 i, preciznije, u odnosu na sočivo za snimanje optičkog sklopa 602. U tu svrhu, platforma 168 može da klizi dvosmerno duž ose X tako da se fluidni uređaj 300 može postaviti na palubu za uzorke 166 i tako da sočivo za snimanje može da klizi preko fluidnog uređaja 300 da bi se snimio uzorak u njemu. U drugim otelotvorenjima, platforma 168 može biti stacionarna, a paluba za uzorke 166 može kliziti dvosmerno duž ose X da bi se fluidni uređaj 300 pozicionirao u odnosu na sočivo za snimanje optičkog sklopa 602. Dakle, platforma i paluba za uzorke mogu biti pokretne jedna u odnosu na drugu zbog pomeranja palube za uzorke, platforme ili oboje.
[0235] Takođe prikazano, radna stanica 160 može uključivati korisnički interfejs 172, računarski sistem 174 (Slika 2) i jedinice za skladištenje fluida 176 i 178 (Slika 4). Korisnički interfejs 172 može biti ekran osetljiv na dodir koji je konfigurisan da prikazuje informacije korisniku i takođe prima korisničke ulaze. Na primer, ekran osetljiv na dodir može primati komande za obavljanje unapred određenih protokola analize ili primati upite od korisnika. Računarski sistem 174 može uključivati procesore i module, kao što su sistemski kontroler 102 i moduli 151-158 opisani u vezi sa Slikom 1. Jedinice za skladištenje fluida 176 i 178 mogu biti deo većeg sistema za skladištenje fluida. Jedinica za skladištenje fluida 176 može biti za sakupljanje otpada koji je rezultat izvođenja testova, a jedinica za skladištenje fluida 178 može uključivati puferski rastvor.
[0237] Slika 4 je dijagram fluidne mreže 552 koji se može koristiti u radnoj stanici 160 (Slika 2). Kao što se ovde koristi, tečnosti mogu biti tečnosti, gelovi, gasovi ili njihova smeša. Takođe, fluid može biti smeša dva ili više fluida. Fluidna mreža 552 može uključivati više fluidnih komponenti (npr. vodovi fluida, pumpe, protočne ćelije ili drugi fluidni uređaji, razvodnici, rezervoari) konfigurisanih tako da kroz njih teče jedan ili više fluida. Kao što je prikazano, fluidna mreža 552 obuhvata mnoštvo fluidnih komponenti 553-561 međusobno povezanih kroz fluidne linije (označene čvrstim linijama). U ilustrovanom otelotvorenju, fluidna mreža 552 uključuje kontejner rastvora pufera 553, podlogu sa reagensom 554, ventil sa više priključaka 555, bajpasni ventil 556, senzor brzine protoka 557, ćeliju protoka 558, drugi senzor brzine protoka 559, pumpu 560 i rezervoar za otpad 561. Smerovi protoka fluida označeni su strelicama duž linija fluida. Pored fluidnih komponenti 553-561, fluidna mreža može uključivati i druge fluidne komponente.
[0239] Posuda za reagens 554 može biti slična posudi za reakcionu komponentu (ili jedinici za skladištenje reakcione komponente) 1020 koja je detaljnije opisana u nastavku. Posuda 1020 može uključivati različite posude (npr. bočice ili epruvete) koje sadrže reakcione komponente za izvođenje testova sa reljefima opisanim u ovom dokumentu. Rad ventila sa više priključaka 555 može se kontrolisati sistemom za ispitivanje, kao što je sistem za ispitivanje 100, za selektivno protok različitih fluida, uključujući njihove smeše, u ćeliju protoka 558. Ćelija protoka 558 može biti ćelija protoka 200 ili fluidni uređaj 300, koji su detaljnije opisani u nastavku, ili drugi pogodni fluidni uređaji.
[0241] Slike 5-60, koje su detaljnije opisane u nastavku, ilustruju različite elemente (npr. komponente, uređaje, sklopove, sisteme i slično) i metode koje se mogu koristiti sa radnom stanicom 160. Ovi elementi mogu međusobno sarađivati u snimanju uzorka, analizi podataka o detekciji i pružanju informacija korisniku radne stanice 160. Međutim, sledeći elementi i metode se takođe mogu koristiti nezavisno, u drugim aparatima ili sa drugim aparatima. Na primer, protočna ćelija 200 i fluidni uređaj 300 mogu se koristiti u drugim sistemima za analizu. Optički sklop 602 (i njegovi elementi) može se koristiti za ispitivanje drugih stavki, kao što su mikrosklopovi. Pored toga, držač uređaja 400 može se koristiti za držanje drugih fluidnih uređaja, kao što su laboratorijski uređaji na čipu. Sistemi za analizu sa ovim uređajima mogu ili ne moraju da sadrže optički sklop za otkrivanje željenih reakcija.
[0243] Slike 5-7 ilustruju protočnu ćeliju 200 formiranu u skladu sa jednim otelotvorenjem. Kao što je prikazano na Slikama 5-7, protočna ćelija 200 je orijentisana u odnosu na ose X, Y i Z. Protočna ćelija 200 je konfigurisana da drži uzorak od interesa 205 u protočnom kanalu 206. Uzorak 205 je ilustrovan kao mnoštvo DNK klastera koji se mogu snimiti tokom SBS protokola, ali se drugi uzorci mogu koristiti u alternativnim otelotvorenjima. Iako je ilustrovan samo jedan protočni kanal u obliku slova U 206, alternativna otelotvorenja mogu uključivati protočne ćelije koje imaju više protočnih kanala sa različito oblikovanim putanjama. Protočna ćelija 200 može biti u fluidnoj komunikaciji sa fluidnim sistemom (nije prikazan) koji je konfigurisan da isporučuje reagense u uzorak 205 u protočnom kanalu 206. U nekim otelotvorenjima, uzorak 205 može pružiti detektabilne karakteristike (npr. putem fluorescencije ili hemiluminiscencije) nakon što se pojave željene reakcije. Na primer, protočna ćelija 200 može imati jednu ili više oblasti ili regiona uzorka (tj. oblasti ili regiona u kojima se nalazi uzorak 205) iz kojih se emituju optički signali. U nekim otelotvorenjima, protočna ćelija 200 se takođe može koristiti za generisanje uzorka 205 za izvođenje biološkog ili hemijskog testa. Na primer, protočna ćelija 200 se može koristiti za generisanje klastera DNK pre izvođenja SBS protokola.
[0245] Kao što je prikazano na Slikama 5-7, protočna ćelija 200 može uključivati prvi sloj 202 i drugi sloj 204 koji su zajedno pričvršćeni i definišu protočni kanal 206 između. Prvi sloj 202 ima montažnu površinu 208 i vanjsku ili spoljašnju površinu 210 (Slike 5 i 6). Montažne i spoljne površine 208 i 210 su okrenute u suprotnim smerovima duž ose Z i između njih definišu debljinu Ti (Slike 5 i 6). Debljina Ti je u suštini ujednačena duž ravni XY, ali može varirati u alternativnim otelotvorenjima. Drugi sloj 204 ima površinu kanala 212 (Slika 6) i vanjsku ili spoljašnju površinu 214. Kanal i spoljašne površine 212 i 214 okrenuti su u suprotnim smerovima duž ose Z i između njih definišu debljinu T2 (Slika 6).
[0247] Takođe prikazan na Slici 5, prvi sloj 202 ima dimenziju ili dužinu Li izmerenu duž X-ose i drugu dimenziju ili širinu W) izmerenu duž Y-ose. U nekim otelotvorenjima, protočna ćelija 200 može se okarakterisati kao mikrouređaj.
[0248] Mikrouređaje može biti teško držati ili pomerati rukama pojedinca. Na primer, dužina Li protočne ćelije 200 može biti oko 100 mm, ili oko 50 mm, ili manje.
[0249] Konkretno, dužina Li je oko 30 mm ili manja. U nekim otelotvorenjima, širina Wi može biti oko 35 mm, ili oko 25 mm ili manje, ili, preciznije, širina W1 može biti oko 15 mm ili manje. Pored toga, kombinovana ili ukupna visina HT prikazana na Slici 7 (npr. zbir debljina Ti i T2) može biti oko 10 mm, ili oko 5 mm ili manje. Preciznije, visina HT može biti oko 2 mm ili oko 1,5 mm ili manje.
[0251] Protočna ćelija 200 uključuje ivice 231-234 koje su linearne u ilustrovanom otelotvorenju. Ivice 231 i 233 su razmaknute širinom Wi i produžavaju dužinu Li protočne ćelije 200. Ivice 232 i 234 su razmaknute dužinom Li i pružaju se duž širine Wi. Takođe prikazano, drugi sloj 204 može imati dimenziju ili dužinu L2 izmerenu duž ose X i drugu dimenziju ili širinu W2 izmerenu duž ose Y. U ilustrovanom otelotvorenju, ivice 231-234 definišu obim protočne ćelije 200 i protežu se duž zajedničke ćelijske ravni koja se proteže paralelno sa XY-ravnom. Takođe prikazan, drugi sloj 204 može imati ivice 241-244 koje su slično orijentisane kao ivice 231-234 kao što je prikazano na Slici 5.
[0253] U ilustrovanom otelotvorenju, širina Wi je znatno veća od širine W2, a drugi sloj 204 je postavljen samo na deo montažne površine 208. Kao takva, montažna površina 208 obuhvata izložene delove za hvatanje 208A i 208B na suprotnim stranama drugog sloja 204. Širina W2 se pruža između delova za hvatanje 208A i 208B. Protočna ćelija 200 takođe može imati strane ćelija 256 i 258 koje su okrenute u suprotnim pravcima duž Z-ose. U ilustrovanom otelotvorenju, strana ćelije 256 uključuje delove za hvatanje 208A i 208B i spoljašnju površinu 214, a strana ćelije 258 uključuje spoljašnju površinu 210. Takođe je prikazano da se protočna ćelija 200 može prostirati po dužini između suprotnih krajeva prve i druge ćelije 246 i 248. U ilustrovanom otelotvorenju, ivice 232 i 242 su suštinski poravnate jedna sa drugom na prvom kraju ćelije 246, a ivice 234 i 244 su suštinski poravnate jedna sa drugom na suprotnom drugom kraju ćelije 248.
[0255] Kao što je prikazano na Slici 6, drugi sloj 204 ima najmanje jedan žlebljeni deo 216 koji se pruža duž površine kanala 212. U ilustrovanom otelotvorenju, površina kanala 212 je urezana da bi se formirao žlebljeni deo 216, ali žlebljeni deo 216 može biti formiran drugim procesima, kao što je mašinska obrada površine kanala 212. Za montažu protočne ćelije 200, površina kanala 212 drugog sloja 204 se montira i pričvršćuje na montažnu površinu 208 prvog sloja 202. Na primer, površine kanala i montaže 212 i 208 mogu se spojiti pomoću lepka (npr. smole aktivirane svetlošću) koji sprečava curenje iz protočne ćelije 200. U drugim otelotvorenjima, površine kanala i montaže 212 i 208 mogu se zajedno pričvrstiti drugim lepkovima ili mehanički blokirati i/ili držati zajedno.
[0256] Dakle, prvi sloj 202 je konfigurisan da pokrije žlebljeni deo 216 drugog sloja 204 kako bi se formirao protočni kanal 206. U ilustrovanom otelotvorenju, žlebljeni deo 216 može biti jedan kontinuirani žleb koji se u suštini proteže dužinom L2 prema prvom kraju, krive, a zatim se u suštini proteže dužinom L2 prema drugom kraju. Dakle, protočni kanal 206 može biti u suštini u obliku slova U.
[0258] Na Slikama 5-7 prikazan je uzorak 205 koji se nalazi samo duž montažne površine 208. Međutim, u drugim otelotvorenjima, uzorak 205 može se nalaziti na bilo kojoj površini koja definiše protočni kanal 206. Na primer, uzorak 205 se takođe može nalaziti na površini spajanja 212 žlebljenog dela 216 koji delimično definiše protočni kanal 206.
[0260] U ilustrovanom otelotvorenju, protočni kanal 206 može uključivati više segmenata kanala 250-252. Različiti segmenti kanala mogu imati različite dimenzije u odnosu na neposredno uzvodni ili nizvodni segment kanala. U ilustrovanom otelotvorenju, protočni kanal 206 može uključivati segment kanala 250, koji se takođe može nazvati segmentom snimanja 250. Segment kanala 250 može imati područje uzorka koje je konfigurisano da bude snimljeno sistemom za snimanje (nije prikazano). Protočni kanal 206 može imati i segmente kanala 251 i 252, koji se mogu nazivati i nesnimljenim segmentima 250 i 252. Kao što je prikazano, segmenti kanala 250 i 252 se pružaju paralelno jedan s drugim kroz protočnu ćeliju 200. Segmenti kanala 251 i 252 protočnog kanala 206 mogu biti dimenzionisani i oblikovani u odnosu na segment kanala 250 za kontrolu protoka fluida i gasova koji mogu da teku kroz njega.
[0262] Na primer, Slika 7 takođe ilustruje poprečne preseke C1-C3 segmenata kanala 250-252, respektivno, koji se uzimaju okomito na smer protoka Fi. U nekim otelotvorenjima, poprečni preseci C1-C3 mogu biti različite veličine (tj. različite površine poprečnog preseka) za kontrolu protoka fluida kroz protočni kanal 206. Na primer, poprečni presek Ci je veći od poprečnih preseka C2 i C3. Tačnije, segmenti kanala 250-252 protočnog kanala 206 mogu imati suštinski jednaku visinu Hi izmerenu između žlebljenog dela 216 površine kanala 212 (Slika 6) i montažne površine 208. Međutim, segmenti kanala 250-252 protočnog kanala 206 mogu imati različite širine W3-W5, respektivno. Širina W3 je veća od širina W4 i W5. Segment kanala 251 može činiti zakrivljeni segment ili segment lakta koji se fluidno spaja sa segmentima kanala 250 i 252. Poprečni presek C3 je manji od preseka Ci i C2. Na primer, širina W5 je manja od širina W3 i W4.
[0263] Slika 8 je uvećan prikaz zakrivljenog segmenta 251 i delova segmenata kanala 250 i 252. Kao što je gore opisano, segmenti kanala 250 i 252 mogu se pružati paralelno jedan sa drugim. Unutar protočnog kanala 206, može biti poželjno imati ujednačen protok preko područja uzorka. Na primer, tečnost može uključivati delove toka F2-F4. Dimenzije segmenata kanala 250-252 mogu se konfigurisati tako da delovi toka F2-F4 imaju suštinski jednake brzine protoka preko površine uzorka. U takvim otelotvorenjima, različiti delovi ili delovi uzorka 205 (Slika 5) mogu imati suštinski jednaku količinu vremena za reakciju sa reakcionim komponentama unutar fluida.
[0265] U tom cilju, zakrivljeni segment 251 protočnog kanala 206 može imati nekontinuiranu konturu koja se fluidno spaja sa segmentima kanala 250 i 252. Na primer, kao što je prikazano na Slici 8, zakrivljeni segment 251 može uključivati deo za sužavanje 270, srednji deo 276 i nizvodni deo 278. Kao što je prikazano, deo za sužavanje 270 ima širinu WSA koja se postepeno smanjuje. Preciznije, zakrivljeni segment 251 može uključivati bočne zidove 272 i 274 koji se pružaju jedan prema drugom pod suštinski jednakim uglom. Srednji deo 276 krive od dela za sužavanje 270 do nizvodnog dela 278. Srednji deo 276 ima širinu WSB koja se smanjuje u veličini, a zatim počinje da se povećava u veličini. Nizvodni deo 278 ima suštinski ujednačenu širinu WZD u celom i proteže se suštinski linearnom putanjom od srednjeg dela 276 do segmenta kanala 252. Drugim rečima, bočni zidovi 272 i 274 mogu se pružati paralelno jedan sa drugim kroz nizvodni deo 278.
[0267] Vraćajući se na Sliku 7, protočna ćelija 200 uključuje ulazne i izlazne otvore 222 i 224, respektivno. Ulazni i izlazni otvori 222 i 224 formiraju se samo kroz drugi sloj 204. Međutim, u alternativnim otelotvorenjima, ulazni i izlazni otvori 222 i 224 mogu se formirati samo kroz prvi sloj 202 ili kroz oba sloja 202 i 204. Protočni kanal 206 je u fluidnoj komunikaciji sa i proteže se između ulaznih i izlaznih otvora 222 i 224. Konkretno, ulazni i izlazni otvori 222 i 224 nalaze se jedan pored drugog na kraju ćelije 248 protočne ćelije 200 (ili blizu ivica 234 i 244). Na primer, razmak 282 koji razdvaja ulazni i izlazni otvor 222 i 224 može biti približno jednak širini W3. Preciznije, razmak 282 može biti oko 3 mm, oko 2 mm ili manji. Pored toga, segmenti kanala 250 i 252 mogu biti odvojeni razmakom 280. Razmak 280 može biti manji od širine W3 segmenta kanala 250 ili, preciznije, manji od širine W4 segmenta kanala 252. Dakle, putanja protočnog kanala 206 može biti u suštini u obliku slova U i, u ilustrovanom otelotvorenju, imati nekontinuiranu konturu duž zakrivljenog segmenta 251.
[0269] U alternativnim otelotvorenjima, protočni kanal 206 može imati različite putanje tako da ulazni i izlazni otvori 222 i 224 imaju različite lokacije u protočnoj ćeliji 200. Na primer, protočni kanal može da formira jednu traku koja se proteže od ulaznog otvora na jednom kraju protočne ćelije do izlaznog otvora na suprotnom kraju protočne ćelije.
[0271] Što se tiče Slike 6, u nekim otelotvorenjima, debljina T2 (Slika 6) drugog sloja 204 je suštinski ujednačena duž dela za snimanje 250. Ravnomerna debljina T2 duž dela za snimanje 250 može biti konfigurisana tako da prenosi optičke signale kroz njega. Pored toga, debljina Ti prvog sloja 202 je suštinski ujednačena duž dela za snimanje 250 i konfigurisana je tako da omogućava ravnomeran prenos toplotne energije kroz njega u protočni kanal 206.
[0273] Slike 9-11 ilustruju fluidni uređaj 300 formiran u skladu sa jednim otelotvorenjem. U ilustrativne svrhe, fluidni uređaj 300 je orijentisan u odnosu na međusobno okomite ose X, Y i Z prikazane na Slikama 9 i 10. Slike 9 i 10 su perspektivni prikazi fluidnog uređaja 300. Kao što je prikazano na Slikama 9 i 10, fluidni uređaj 300 uključuje kertridž (ili nosač protočne ćelije) 302 i protočnu ćeliju 200. Kertridž 302 je konfigurisan tako da drži protočnu ćeliju 200 i olakšava orijentaciju protočne ćelije 200 za sesiju snimanja.
[0275] U nekim otelotvorenjima, fluidni uređaj 300 i kertridž 302 mogu biti uklonjivi tako da kertridž 302 može biti uklonjen iz sistema za snimanje (nije prikazan) od strane pojedinca ili mašine bez oštećenja fluidnog uređaja 300 ili kertridža 302. Na primer, kertridž 302 se može konfigurisati tako da se više puta ubacuje i uklanja u sistem za snimanje bez oštećenja kertridža 302 ili prikazivanja kertridža 302 neprikladnim za predviđenu namenu. U nekim otelotvorenjima, fluidni uređaj 300 i kertridž 302 mogu biti dimenzionisani i oblikovani tako da ih pojedinac može držati u ruci. Pored toga, fluidni uređaj 300 i kertridž 302 mogu biti dimenzionisani i oblikovani tako da se mogu nositi automatizovanim sistemom.
[0276] Kao što je prikazano na Slikama 9 i 10, kertridž 302 može da sadrži kućište ili okvir nosača 304 i element poklopca 306 koji je spojen sa kućištem 304. Kućište 304 ima bočne strane kućišta ili nosača 303 i 305 koje su okrenute u suprotnim pravcima duž ose Z i imaju visinu H2 (prikazanu na Slici 11) koja se pruža između. Kao što je prikazano na Slici 9, kućište 304 obuhvata element mosta 324 na kraju opterećenja 316 fluidnog uređaja 300 i osnovni element 326 na suprotnom prijemnom kraju 318 fluidnog uređaja 300. Kućište 304 obuhvata i par razmaknutih produžetaka nogu 328 i 330 koji se pružaju između mosta i osnovnih elemenata 324 i 326. Element mosta 324 se proteže između produžetaka nogu 328 i 330 i spaja ih. Element mosta 324 može da sadrži udubljenje 321 (prikazano na Slici 10) koje se otvara ka spoljašnjosti fluidnog uređaja 300. Kao što je prikazano na Slici 9, produžeci nogu 328 i 330 mogu imati više elemenata hvataljke 371-374 koji su konfigurisani da prihvate ćelijsku stranu 256 protočne ćelije 200.
[0278] Takođe prikazano na Slici 9, fluidni uređaj 300 može imati prozor uređaja 315 koji u potpunosti prolazi kroz kertridž 302 duž Z-ose. U ilustrovanom otelotvorenju, prozor uređaja 315 je u suštini uokviren elementom mosta 324, elementom poklopca 306 i produžecima nogu 328 i 330. Prozor uređaja 315 obuhvata prostor za prijem 308 i mnoštvo udubljenja 320 i 322 koja su neposredno uz prostor za prijem 308. Prostor za prijem 308 je konfigurisan tako da prima protočnu ćeliju 200. Kada je protočna ćelija 200 postavljena unutar prostora za prijem 308, protočna ćelija 200 je izložena spoljašnjosti fluidnog uređaja 300 tako da se protočna ćelija 200 može posmatrati ili direktno uključiti duž strane kućišta 303, kao i na strani kućišta 305. Na primer, strana ćelije 258 (takođe prikazana na Slici 11) koja je okrenuta u suprotnom smeru duž ose Z u odnosu na stranu ćelije 256. Sistem za snimanje može posmatrati stranu ćelije 256 ili je može direktno uključiti druga komponenta duž strane kućišta 303. Isto tako, sistem za snimanje može posmatrati stranu ćelije 258 ili je može direktno uključiti druga komponenta duž strane kućišta 305.
[0280] Što se tiče Slika 9 i 10, element poklopca 306 može da sadrži kućište poklopca 340 i zaptivku 342 koji su međusobno spojeni. Zaptivka 342 obuhvata ulazne i izlazne prolaze 346 i 344 (prikazani na Slici 9) koji se nalaze jedan pored drugog. U ilustrovanom otelotvorenju, telo poklopca 340 i zaptivka 342 su zajedno oblikovani u jedinstvenu strukturu. Kada se formira, telo poklopca 340 i zaptivka 342 mogu imati različita svojstva stišljivosti. Na primer, posebno otelotvorenja, zaptivka 342 može da sadrži materijal koji je kompresibilniji od materijala tela poklopca 340. Međutim, u alternativnim otelotvorenjima, telo poklopca 340 i zaptivka 342 mogu biti odvojeni delovi koji su spojeni zajedno (npr. mehanički ili pomoću lepka). U drugim otelotvorenjima, telo poklopca 340 i zaptivka 342 mogu biti različiti delovi ili regioni jedne kontinuirane strukture.
[0282] Element poklopca 306 može biti pokretno spojen sa kućištem 304. Na primer, element poklopca 306 može biti rotirajuće spojen sa osnovnim elementom 326 kućišta 304. U takvim otelotvorenjima, zaptivka 342 se može rotirati oko ose rotacije Ri između montiranog položaja (prikazan na Slici 9) i isključenog položaja (prikazan na Slici 10). U drugim otelotvorenjima u kojima je element poklopca 306 pokretno spojen sa kućištem 304, element poklopca 306 može biti odvojiv od kućišta 304. Na primer, kada je pričvršćen na kućište 304, odvojivi poklopac može biti u montiranom položaju koji je sličan montiranom položaju kao što je prikazano na Slici 9. Kada nije pričvršćen za kućište 304, odvojivi poklopac se može potpuno ukloniti u odvojenom položaju.
[0284] Takođe prikazano na Slici 10, kućište 304 može definisati šupljinu kertridža 338 (Slika 10) koja je dostupna kada je element poklopca 306 u isključenom položaju. U nekim otelotvorenjima, identifikacioni predajnik 336 može biti postavljen unutar šupljine kertridža 338. Identifikacioni predajnik 336 je konfigurisan da prenese informacije o protočnoj ćeliji 200 čitaču. Na primer, identifikacioni predajnik 336 može biti RFID oznaka. Informacije koje pruža identifikacioni predajnik 336 mogu, na primer, identifikovati uzorak u protočnoj ćeliji 200, broj serije protočne ćelije ili uzorka, datum proizvodnje i/ili protokol analize koji treba izvršiti kada se protočna ćelija 200 ubaci u sistem za snimanje. Identifikacioni predajnik 336 može saopštiti i druge informacije.
[0286] Slika 11 je presek fluidnog uređaja 300 gledano po Y osi. U nekim otelotvorenjima, prostor za prijem 308 je dimenzionisan i oblikovan u odnosu na protočnu ćeliju 200 tako da se protočna ćelija 200 zadržava u prostoru, ali u najmanje nekim konfiguracijama može plutati u njemu. Kako se ovde koristi, termin „plutajući“ i slični termini uključuju komponentu kojoj je dozvoljeno da se kreće ograničenu udaljenost u najmanje jednom pravcu (npr. duž X, Y ili Z-osa). Na primer, protočna ćelija 200 može biti sposobna da se pomera unutar prostora za prijem 308 duž XY-ravni. Protočna ćelija 200 takođe može biti sposobna da se kreće u smeru duž ose Z unutar prostora za prijem 308. Pored toga, protočna ćelija 200 takođe može biti sposobna da se blago rotira unutar prostora za prijem 308. Konkretno, kućište 304 omogućava protočnoj ćeliji 200 da se pomeri, pomeri i blago rotira unutar prostora za prijem 308 u odnosu na bilo koju od osa X, Y i Z.
[0288] U nekim otelotvorenjima, prostor za prijem 308 se takođe može okarakterisati kao prostor u kojem fluidni uređaj 300 omogućava protočnoj ćeliji 200 da se slobodno kreće unutar kada fluidni uređaj 300 drži protočnu ćeliju 200. Dakle, dimenzije prostora za prijem 308 mogu se zasnivati na pozicijama referentnih površina fluidnog uređaja 300 koje mogu direktno uključiti protočnu ćeliju 200. Referentne površine mogu biti površine kućišta 304 ili elementa poklopca 306, uključujući zaptivku 342. Na primer, Slika 11 ilustruje mnoštvo referentnih površina 381-387. Referentne površine 381 i 382 elemenata hvataljke 371 i 372, respektivno, a referentna površina 383 zaptivke 342 može ograničiti kretanje protočne ćelije 200 izvan unapred određenog nivoa kada se protočna ćelija 200 drži unutar prostora za prijem 308. Referentna površina 384 zaptivke 342 i referentna površina 385 elementa mosta 324 mogu ograničiti kretanje protočne ćelije 200 duž XY-ravni. Pored toga, referentne površine 386 i 387 elementa mosta 324 i elementa poklopca 306, respektivno, takođe mogu ograničiti kretanje protočne ćelije 200 duž ose Z. Međutim, referentne površine 381-387 su samo primer i fluidni uređaj 300 može imati druge referentne površine koje ograničavaju kretanje protočne ćelije 200.
[0290] Da bi se sastavio fluidni uređaj 300, protočna ćelija 200 se može učitati u prostor za prijem 308. Na primer, protočna ćelija 200 može se pomeriti prema prozoru uređaja 315 duž strane kućišta 305. Ivica 234 (Slika 5) može se pomeriti između elementa hvataljke 372 i 373 i zaptivke 342. Strana ćelije 256 se zatim može rotirati prema elementima hvataljke 371-374 tako da se elementi hvataljke 371-374 povežu sa stranom ćelije 256. Ivica 232 (Slika 5) se zatim može pomeriti prema elementu mosta 324 i, preciznije, referentnoj površini 385 elementa mosta 324. U nekim otelotvorenjima, element mosta 324 može biti skrenut ili savijen kako bi se obezbedilo više prostora za pozicioniranje kraja ćelije 246 (slike) na njemu. Kada se protočna ćelija 200 učita u kertridž 302, kućište 304 i poklopac 306 mogu efikasno zahvatiti obod protočne ćelije 200 tako da je protočna ćelija 200 ograničena da se kreće samo unutar prostora za prijem 308.
[0292] U alternativnim otelotvorenjima, kraj ćelije 246 može se prvo umetnuti pozicioniranjem elementa mosta 324, a zatim zaptivkom 342. U drugim otelotvorenjima, protočna ćelija 200 može se približiti strani kućišta 303. Elementi hvataljke 371-374 mogu imati sužene ili ukošene površine koje omogućavaju da se protočna ćelija 200 uvuče u položaj unutar prostora za prijem 308.
[0294] Pre, posle ili tokom punjenja protočne ćelije 200, element poklopca 306 se može pomeriti u isključeni položaj tako da se identifikacioni predajnik 336 (Slika 10) može postaviti sa šupljinom kertridža 338 (Slika 10). Kada je zaptivka 342 u montiranom položaju, ulazni i izlazni prolazi 346 i 344 mogu imati unapred određenu lokaciju i orijentaciju u odnosu na kućište 304 i prostor za prijem 308. Zaptivka 342 se može montirati preko protočne ćelije 200 duž izloženog dela protočne ćelije 200 (tj. na stranu ćelije 256). Ulazni i izlazni prolazi 346 i 344 mogu se generalno poravnati sa ulaznim i izlaznim otvorima 224 i 222 (Slika 5).
[0296] Međutim, treba napomenuti da je ilustrovani fluidni uređaj 300 samo jedno posebno otelotvorenje, a fluidni uređaj 300 može imati različite konfiguracije u alternativnim otelotvorenjima. Na primer, u alternativnim otelotvorenjima, protočna ćelija 200 ne sme biti izložena spoljašnjosti fluidnog uređaja 300 duž svake od strana kućišta 303 i 305. Umesto toga, protočna ćelija 200 može biti izložena spoljašnjosti samo uz jednu od strana kućišta (npr. strana kućišta 303). Pored toga, u alternativnim otelotvorenjima, element poklopca 306 ne može biti rotirajuće spojen sa kućištem 304. Na primer, element poklopca 306 može biti potpuno odvojiv.
[0298] Slike 12-15 ilustruju fluidne uređaje 900 i 920 formirane u skladu sa alternativnim otelotvorenjima koja se takođe mogu koristiti u sistemima za ispitivanje, kao što su sistem za ispitivanje 100 (Slika 1) i radna stanica 160 (Slika 2). Fluidni uređaji 900 i 920 mogu imati slične karakteristike kao fluidni uređaj 300.
[0299] Na primer, kao što je prikazano, na Slikama 12 i 13, fluidni uređaj 900 može uključivati kertridž (ili nosač protočne ćelije) 902 i protočnu ćeliju 200. Kertridž 902 je konfigurisan tako da drži protočnu ćeliju 200 i olakšava orijentaciju protočne ćelije 200 za sesiju snimanja. Kertridž 902 sadrži kućište 904 i element poklopca 906 koji je pokretno montiran na kućište 904. Element poklopca 906 je u montiranom položaju na Slici 12, a u isključenom položaju na Slici 13.
[0301] Takođe prikazan na Slikama 12 i 13, fluidni uređaj 900 može da sadrži zaptivni element 910 koji pokriva ulazne i izlazne otvore 222 i 224 (Slika 13) protočne ćelije 200. U nekim otelotvorenjima, zaptivni element 910 je konfigurisan tako da olakša zadržavanje fluida unutar protočnog kanala 206 tako da uzorak 205 (Slika 5) unutar protočnog kanala 206 ostane u okruženju fluida. Međutim, u nekim otelotvorenjima, zaptivni element 910 može biti konfigurisan tako da spreči ulazak neželjenih materijala u protočni kanal 206. Kao što je prikazano na Slikama 12 i 13, zaptivni element 910 je jedan komad trake koji se proteže između krajeva ćelije 246 i 248 (Slika 13). Deo za prepust 912 može se protezati od kraja ćelije 246. U alternativnim otelotvorenjima, zaptivni element 910 može biti više od jednog komada trake (npr. jedan komad trake za svaki od ulaznih i izlaznih otvora 222 i 224) ili zaptivni element 910 može biti drugi elementi koji mogu pokriti ulazne i izlazne otvore 222 i 224. Na primer, zaptivni element 910 može da sadrži čepove.
[0303] U nekim otelotvorenjima, zaptivni element 910 pokriva ulazne i izlazne otvore 222 i 224 kada fluidni uređaj 900 nije montiran na sistem za ispitivanje. Na primer, zaptivni element 910 može se koristiti kada se fluidni uređaj 900 skladišti ili transportuje, ili kada se uzorak uzgaja ili generiše unutar protočne ćelije 200. U takvim slučajevima, zaptivni element 910 može biti pričvršćen za protočnu ćeliju 200 i kućište 904 kao što je prikazano na Slici 13. Preciznije, zaptivni element 910 može se spojiti i produžiti duž strane ćelije 256 i pokriti ulazne i izlazne otvore 222 i 224. Zaptivni element 910 takođe može biti spojen sa osnovnim elementom 914 kućišta 904. Element poklopca 906 se zatim može pomeriti u montirani položaj kao što je prikazano na Slici 12 tako da je zaptivni element 910 u sendviču između ulaznih i izlaznih otvora 222 i 224 i elementa poklopca 906. Element poklopca 906 može olakšati sprečavanje nenamernog uklanjanja zaptivnog elementa 910. U alternativnim otelotvorenjima, zaptivni element 910 može pokrivati ulazne i izlazne prolaze 916 i 918 elementa poklopca 906.
[0305] Na Slikama 14 i 15 prikazan je fluidni uređaj 920, koji takođe može imati slične karakteristike kao fluidni uređaji 300 i 900. Kao što je prikazano, fluidni uređaj 920 uključuje kertridž (ili nosač protočne ćelije) 922 i protočnu ćeliju 200. Kertridž 922 sadrži kućište 924 i element poklopac 925 koji je pokretno montiran na kućište 924. Element poklopca 925 je prikazan samo u montiranom položaju na Slikama 14 i 15. Kućište 924 i element poklopca 925 mogu biti slični kućištima 204 i 904 i elementu poklopca 306 i 906 koji su gore opisani.
[0307] Međutim, kućište 924 može uključivati i projekcije peraja 926 i 928. Projekcije peraja 926 i 928 su dimenzionisane i oblikovane tako da ih hvata pojedinačni ili robotski uređaj, kao kada se fluidni uređaj 920 ubacuje ili uklanja iz držača uređaja (nije prikazano). U nekim otelotvorenjima, projekcije peraja 926 i 928 mogu sprečiti pomeranje sklopa poklopca (nije prikazano) u zatvoreni položaj ako fluidni uređaj 920 nije pravilno postavljen. Projekcije peraja 926 i 928 mogu uključivati taktilne karakteristike 927 i 929 koje su konfigurisane tako da ih pojedinac može uhvatiti. U ilustrovanom otelotvorenju, projekcije peraja 926 i 928 nalaze se na prijemnom kraju 930 fluidnog uređaja 920. Element poklopca 925 može se protezati između projekcija peraja 926 i 928. Međutim, projekcije peraja 926 i 928 mogu imati i druge lokacije duž kertridža 902.
[0309] Na Slikama 16-24 prikazane su različite karakteristike držača fluidnog uređaja 400 formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem. Slika 16 je delimično eksplodiran pogled na držač 400. Kada se montira, držač 400 se može koristiti za držanje fluidnog uređaja 300 (Slika 9) i protočne ćelije 200 (Slika 5) u željenoj orijentaciji tokom snimanja. Pored toga, držač 400 može obezbediti interfejs između fluidnog uređaja 300 i sistema za snimanje (nije prikazan) u kojem držač 400 može biti konfigurisan da usmerava tečnosti kroz protočnu ćeliju 200 i obezbeđuje ili uklanja toplotnu energiju iz protočne ćelije 200. Iako je držač 400 prikazan kao držač fluidnog uređaja 300, držač 400 može biti konfigurisan tako da drži druge fluidne uređaje, kao što su laboratorijski uređaji na čipu ili protočne ćelije bez kertridža.
[0310] Kao što je prikazano na Slici 16, držač 400 može da sadrži sklop poklopca 404 koji se skida i potpornu strukturu 402. U nekim otelotvorenjima, držač 400 može uključivati i strukturu ploče 406 i pokretnu platformu 408.
[0311] Struktura ploče 406 je operativno spojena sa sklopom poklopca 404 i uključuje otvor 410 kroz njega. Isto tako, platforma 408 uključuje otvor 412 kroz nju.
[0312] Potporna struktura 402 može da sadrži hladnjak 414 i toplotni modul (ili termocikler) 416 koji je montiran na hladnjak 414. Toplotni modul 416 obuhvata osnovni deo 418 i postolje 420. Kada se montira držač 400, potporna struktura 402, platforma 408 i struktura ploče 406 se slažu jedna u odnosu na drugu. Kao takav, otvor 412 je dimenzionisan i oblikovan tako da primi osnovni deo 418, a otvor 410 je dimenzionisan i oblikovan tako da primi postolje 420. Kada se montira, sklop poklopca 404 može se operativno spojiti sa strukturom ploče 406 i potpornom strukturom 402.
[0314] Na Slici 17 prikazan je montirani držač 400. U ilustrovanom otelotvorenju, panel 424 je postavljen preko strukture ploče 406 (Slika 16). Kao što je prikazano na Slikama 16 i 17, sklop poklopca 404 uključuje kućište poklopca 435 koje je spojeno sa strukturom ploče 406. Kućište poklopca 435 može biti u suštini u obliku slova U sa parom razmaknutih nogu kućišta 436 i 438 koje se pružaju u zajedničkom pravcu. Noge kućišta 436 i 438 mogu biti rotirajuće spojene sa strukturom ploče 406 na spojevima 437 i 439. Poklopac kućišta 435 takođe može uključivati deo mosta 440 koji se proteže između i spaja noge kućišta 436 i 438. Na ovaj način, sklop poklopca 404 može se konfigurisati tako da obezbedi prostor za gledanje 442 (Slika 17). Prostor za gledanje 442 može biti dimenzionisan i oblikovan tako da omogućava sočivu za snimanje (nije prikazano) da se kreće u smeru Dx (Slika 17) duž i preko protočne ćelije 200.
[0316] U ilustrovanom otelotvorenju, sklop poklopca 404 je pokretan u odnosu na strukturu ploče 406 ili potpornu strukturu 402 između otvorenog položaja (prikazan na Slici 16) i zatvorenog položaja (prikazan na Slici 17). U otvorenom položaju, sklop poklopca 404 se povlači ili uvlači kako bi se omogućio pristup regionu utovara 422 (prikazano na Slici 18) držača 400, tako da se fluidni uređaj 300 može ukloniti ili umetnuti u region utovara 422. U zatvorenom položaju preko fluidnog uređaja 300 montira se sklop poklopca 404. Konkretno, sklop poklopca 404 uspostavlja fluidnu vezu sa fluidnim uređajem 300 u zatvorenom položaju i pritiska protočnu ćeliju 200 na potpornu strukturu 402.
[0318] Kao što je prikazano na Slici 16, u nekim otelotvorenjima, držač 400 uključuje mehanizam za spajanje 450 kako bi se olakšalo držanje sklopa poklopca 404 u zatvorenom položaju. Na primer, mehanizam za spajanje 450 može uključivati element 452 kojim upravlja rukovalac i koji uključuje dugme 453 koje je povezano sa parom otvora zasuna 456 i 458. Mehanizam za spajanje 450 takođe uključuje par krajeva zasuna 454 i 455 koji se protežu od spojne površine 460 kućišta poklopca 435. Kućište poklopca 435 može biti usmereno u otvoreni položaj opružnim elementima 464 i 466. Kada pojedinac ili mašina pomeri sklop poklopca 404 u zatvoreni položaj, krajevi zasuna 454 i 455 se ubacuju u otvore zasuna 456 i 458, respektivno, i drže element 452 kojim upravlja rukovalac. Da biste pomerili sklop poklopca 404 u otvoreni položaj, pojedinac ili mašina mogu aktivirati dugme 453, na primer, pritiskom na dugme 453 prema unutra. Pošto je kućište poklopca 435 pristrasno opružnim elementima 464 i 466, kućište poklopca 435 se rotira dalje od panela 424 (Slika 17) oko spojeva 437 i 439.
[0320] U alternativnim otelotvorenjima, mehanizam za spajanje 450 može uključivati druge elemente kako bi se olakšalo držanje sklopa poklopca 404 u zatvorenom položaju. Na primer, krajevi zasuna 454 i 455 mogu se zameniti magnetnim elementima ili elementima koji formiraju interferenciju koja odgovara otvorima.
[0322] Slika 18 je izolovani perspektivni prikaz toplotnog modula 416 i hladnjaka 414 potporne strukture 402. Toplotni modul 416 može biti konfigurisan za kontrolu temperature protočne ćelije 200 za unapred određene vremenske periode. Na primer, toplotni modul 416 može biti konfigurisan da podigne temperaturu protočne ćelije 200 tako da DNK u uzorku može denaturisati. Pored toga, toplotni modul 416 može biti konfigurisan tako da uklanja toplotnu energiju i tako snižava temperaturu protočne ćelije 200. Kao što je prikazano, postolje 420 uključuje osnovnu površinu 430 koja je dimenzionisana i oblikovana tako da se povezuje sa protočnom ćelijom 200 (Slika 5). Osnovna površina 430 je okrenuta u smeru duž Z-ose. Postolje 420 takođe može uključivati više elemenata za poravnanje 431-433 koji su postavljeni oko osnovne površine 430. U ilustrovanom otelotvorenju, elementi za poravnanje 431-433 imaju fiksne položaje u odnosu na osnovnu površinu 430. Elementi za poravnanje 431-433 imaju odgovarajuće referentne površine koje su konfigurisane da angažuju ćeliju protoka 200 i olakšaju pozicioniranje ćelije protoka 200 za snimanje. Na primer, referentne površine elemenata za poravnavanje 431-433 mogu biti okrenute u odgovarajućim pravcima duž XY-ravni i kao takve mogu biti konfigurisane tako da ograničavaju kretanje protočne ćelije 200 duž XY-ravni. Potporna struktura 402 može uključivati najmanje deo regiona utovara 422. Region utovara 422 može biti delimično definisano osnovnom površinom 430 i referentnim površinama elemenata za poravnanje 431-433.
[0324] Slike 19 i 20 ilustruju sklop za poravnanje 470 koji se može koristiti sa držačem 400 u skladu sa jednim otelotvorenjem. Slika 19 je planski prikaz držača 400 u kojem je kućište poklopca 435 prikazano fantomski kako bi se ilustrovao sklop za poravnanje 470. Slika 20 je perspektivni prikaz držača 400 u kojem je sklop poklopca 404 u otvorenom položaju. (Na Slikama 19 i 20, panel 424 (Slika 17) je uklonjena u ilustrativne svrhe.)
[0326] Fluidni uređaj 300 se učitava u region utovara 422 na Slikama 19 i 20. Kada je fluidni uređaj 300 opterećen, protočna ćelija 200 se postavlja na osnovnu površinu 430 (Slika 18), a elementi za poravnanje 432, 433 i 431 se pomeraju kroz udubljenja 320, 322 i 321 (Slike 9 i 10) kertridža 302. Preciznije, prozor uređaja 315 (Slika 9) duž strane kućišta 305 može biti dimenzionisan i oblikovan tako da bude veći od oboda osnovne površine 430. Kao takav, može se dozvoliti da kertridž 302 ili kućište 304 padne oko osnovne površine 430, ali je sprečen pad protočne ćelije 200 od strane osnovne površine 430. Na ovaj način, strana ćelije 258 protočne ćelije 200 može se pritisnuti na osnovnu površinu 430 tako da toplotni modul 416 može kontrolisati temperaturu protočne ćelije 200. Kada se protočna ćelija 200 montira na osnovnu površinu 430, referentne površine 381-383 (Slika 11) kertridža 302 se pritiskaju na ćelijsku stranu 256 (Slika 1111). U ovom trenutku, ćelijska ravan protočne ćelije 200 koja se proteže duž uzorka 205 može biti suštinski poravnata sa objektnom ravni sistema za snimanje.
[0328] U ilustrovanom otelotvorenju, kada se fluidni uređaj 300 učita u region utovara 422, identifikacioni čitač sistema za analizu može otkriti informacije sa identifikacionog predajnika 336 (Slika 10). Na primer, držač 400 može da sadrži identifikacioni čitač (nije prikazan) u strukturi ploče 406 u blizini identifikacionog predajnika 336. Do identifikacionog očitavanja može doći pre nego što se sklop poklopca 404 montira na fluidni uređaj 300.
[0330] Pozivajući se na Slike 19 i 20, sklop za poravnanje 470 uključuje različite elemente koji zajedno sarađuju u orijentaciji i pozicioniranju protočne ćelije 200 za snimanje. Na primer, sklop za poravnanje 470 uključuje pokretni krak lokatora 472 i aktuator 474 koji je operativno spojen sa krakom lokatora 472. Kao što je prikazano, aktuator 474 sadrži polugu 476 i element igle 478 koji je spojen sa kućištem poklopca 435. U ilustrovanom otelotvorenju, poluga 476 se može rotirati oko ose rotacije R2 (Slika 19). Poluga 476 može biti u obliku slova L, sa prvim nastavkom 480 konfigurisanim za uključivanje elementa igle 478 i drugim nastavkom 482 konfigurisanim za uključivanje kraka lokatora 472. Krak lokatora 472 se takođe može rotirati oko ose rotacije R3 (Slika 19) i uključuje prst 484 koji ima kraj angažovanja 486. Sklop za poravnanje 470 takođe uključuje element za poravnavanje 490 (npr. spiralnu oprugu) koji zahvata prst 484. Kraj angažovanja 486 je konfigurisan za angažovanje kertridža 302 fluidnog uređaja 300. U alternativnim otelotvorenjima, kraj angažovanja 486 može biti konfigurisan tako da direktno angažuje protočnu ćeliju 200.
[0332] Sklop za poravnanje 470 je u angažovanom rasporedu na Slici 19 i u povučenom rasporedu na Slici 20. Krak lokatora 472 je u uvučenom položaju kada je sklop za poravnanje 470 u uvučenom rasporedu i u poravnatom položaju kada je sklop za poravnanje 470 u angažovanom rasporedu. Da bi se poravnala protočna ćelija 200 u region utovara 422, sklop za poravnanje 470 se menja iz povučenog rasporeda u angažovani raspored. Na primer, kada se kućište poklopca 435 pomeri u otvoreni položaj prikazan na Slici 20, element igle 478 aktivira prvi produžetak 480 poluge 476, zbog čega se poluga 476 okreće oko ose R2 u smeru suprotnom od kazaljke na satu (kao što je prikazano na Slici 19). Kućište poklopca 435 može se održavati u otvorenom položaju opružnim elementima 464 i 466 (Slika 16). Kada se poluga 476 rotira, drugi nastavak 482 rotira oko ose R2 i uključuje krak lokatora 472. Krak lokatora 472 se rotira oko ose R3 u smeru kazaljke na satu (kao što je prikazano na Slici 19). Kada se krak lokatora 472 rotira, krak lokatora 472 se pomera u uvučeni položaj. Kada se pomeri u uvučeni položaj, kraj angažovanja 486 se pomera dalje od referentnih površina elemenata za poravnavanje 431-433.
[0334] Da biste promenili sklop za poravnanje 470 iz izvučenog rasporeda u angažovani raspored, kućište poklopca 435 može se rotirati prema fluidnom uređaju 300 i montirati preko protočne ćelije 200. Kada se kućište poklopca 435 pomeri prema fluidnom uređaju 300, element igle 478 se rotira dalje od prvog nastavka 480 poluge 476. Kada se drugi nastavak 482 odmakne od kraka lokatora 472, potencijalna energija uskladištena u elementu za poravnavanje 490 može prouzrokovati da se krak lokatora 472 rotira u smeru suprotnom od kazaljke na satu tako da kraj angažovanja 486 pritisne na kertridž 302. Kao takav, krak lokatora 472 se pomera u pristrasan položaj. Kada se pomeri u pristrasan položaj, kraj angažovanja 486 se pomera prema referentnim površinama elemenata za poravnavanje 431-433.
[0336] Slika 21 je uvećani planski prikaz fluidnog uređaja 300 u regionu utovara 422 kada se kraj za angažovanje 486 kraka lokatora 472 pritisne na kertridž 302. Kraj angažovanja 486 može biti konfigurisan tako da se kreće unutar XY-ravnine između uvučenih i pristrasnih položaja. Kada se kraj angažovanja 486 pomeri prema pristrasnom položaju i pritisne na kertridž 302, kraj angažovanja 486 obezbeđuje silu FxY na kertridž 302. Kertridž 302 može da se pomera duž XY-ravnine i/ili da pritisne protočnu ćeliju 200 na referentne površine elemenata za poravnanje 431-433. Sila FxY ima X-komponentu i Y-komponentu. X-komponenta može pritisnuti protočnu ćeliju 200 na element za poravnanje 431, a Y-komponenta može pritisnuti protočnu ćeliju 200 na elemente za poravnanje 432 i 433. Kao takav, element za poravnanje 431 može zaustaviti kretanje protočne ćelije 200 u smeru duž ose X, a elementi za poravnanje 432 i 433 mogu zaustaviti kretanje protočne ćelije 200 u smeru duž ose Y.
[0338] Pre nego što se sklop za poravnanje 470 promeni u angažovani raspored, ulazni i izlazni prolazi 346 i 344 elemenata poklopca 306 mogu se približno poravnati sa ulaznim i izlaznim otvorima 224 i 222 (Slika 7) protočne ćelije 200. Nakon promene sklopa za poravnanje 470 u angažovani raspored, ulazni i izlazni prolazi 346 i 344 se efikasno (ili operativno) poravnavaju sa ulaznim i izlaznim otvorima 224 i 222 tako da fluid može efikasno da teče kroz njih.
[0340] Shodno tome, sklop poklopca 404 može biti operativno spojen sa sklopom za poravnanje 470 tako da jedan korak ili radnja uzrokuje da sklop za poravnanje 470 uključi fluidni uređaj 300. Preciznije, pošto je sklop poklopca 404 montiran preko uređaja u zatvorenom položaju, aktuator 474 pomera krak lokatora 472 u pristrasan položaj. U pristrasnom položaju, krak lokatora 472 drži protočnu ćeliju 200 prema referentnim površinama elemenata za poravnanje 431-433 u fiksnom položaju duž XY-ravnine. Kada je sklop poklopca 404 u zatvorenom položaju, prostor za gledanje 442 (Slika 17) može se nalaziti iznad protočne ćelije 200 tako da se sočivo za snimanje može kretati duž protočne ćelije 200 kako bi se snimio protočni kanal 206. Kako se sklop poklopca 404 pomera u otvoreni položaj, aktuator 474 pomera krak lokatora 472 u uvučeni položaj. Međutim, u ilustrovanom otelotvorenju, protočna ćelija 200 ostaje u položaju kada se krak lokatora 472 uvuče. Shodno tome, protočna ćelija 200 može biti plutajuća u odnosu na različite elemente. Na primer, protočna ćelija 200 može biti plutajuća u odnosu na element poklopac 306 i zaptivku 342 kada je element poklopac 306 u montiranom položaju. Protočna ćelija 200 takođe može biti plutajuća u odnosu na sklop poklopca 404 i osnovnu površinu 430.
[0342] U nekim otelotvorenjima, sklop za poravnanje 470 i sklop poklopca 404 mogu raditi u unapred određenom redosledu. Na primer, posebno krak lokatora 472 je konfigurisan da drži protočnu ćeliju 200 naspram elemenata za poravnanje 431-433 u fiksnom položaju pre nego što sklop poklopca 404 dostigne zatvoreni položaj. Kada sklop poklopca 404 dostigne zatvoreni položaj, sklop poklopca 404 može olakšati pritiskanje protočne ćelije 200 na osnovnu površinu 430 i takođe pritiskanje ulaznih i izlaznih prolaza 346 i 344 na ulazne i izlazne otvore 224 i 222. Generalno, sklop za poravnanje 470 može se konfigurisati tako da pozicionira protočnu ćeliju 200 u x i y dimenzijama nakon što osnovna površina 430 pozicionira protočnu ćeliju 200 u z dimenziji. Alternativno, sklop za poravnanje se može konfigurisati tako da prvo pozicionira protočnu ćeliju 200 u x i y dimenzijama, a zatim u z dimenziji. Dakle, poravnanje u dimenzijama x, y i z može se pojaviti sekvencijalno i u različitim redosledima kao odgovor na jedan korak ili pokret koji je izvršio korisnik.
[0344] U alternativnim otelotvorenjima, sklop za poravnanje 470 ne može biti operativno spojen sa sklopom poklopca 404 kao što je gore opisano. Umesto toga, sklop za poravnanje 470 i sklop poklopca 404 mogu da rade nezavisno jedan od drugog. Kao takav, od pojedinca se može zahtevati da izvrši više koraka kako bi poravnao protočnu ćeliju 200 i fluidno spojio protočnu ćeliju 200. Na primer, sklop za poravnanje 470 može zasebno aktivirati pojedinac, čime se pomera krak lokatora 472 da bi se poravnala protočna ćelija 200. Nakon poravnanja protočne ćelije 200, pojedinac zatim može spustiti sklop poklopca 404 na protočnu ćeliju 200. Pored toga, sklop za poravnanje 470 može da sadrži dodatne i/ili druge komponente osim gore opisanih.
[0346] Slika 22 je izolovani perspektivni prikaz sklopa poklopca 404 u zatvorenom položaju. Na Slici 22 prikazane su dimenzije prostora za gledanje 442. Kao što je prikazano, kućište poklopca 435 može imati gornju površinu 492.
[0347] Prostor za gledanje 442 može imati dubinu DP koja se meri od gornje površine 492 do fluidnog uređaja 300 ili protočne ćelije 200. Prostor za gledanje 442 takođe može imati širinu koju smo izmerili duž Y-ose i dužinu L6 izmerenu duž X-ose. Dimenzije prostora za gledanje 442 mogu biti dimenzionisane tako da se sočivo za snimanje (nije prikazano) može kretati kroz protočnu ćeliju 200. Preciznije, sočivo za snimanje može ući u prostor za gledanje 442 kroz pristupni otvor 443 i kretati se u smeru duž ose X preko protočne ćelije 200.
[0349] Slika 23 je presek sklopa poklopca 404 uzet duž linije 23-23 na Slici 22. U ilustrovanom otelotvorenju, sklop poklopca 404 može uključivati više kompresionih krakova 494 i 496. Kompresioni kraci 494 i 496 su konfigurisani tako da obezbeđuju odgovarajuće pritisne sile FCi i FC2 na strani kućišta 303 fluidnog uređaja 300. U ilustrovanom otelotvorenju, kompresioni kraci 494 i 496 pritiskaju na kertridž 302. Međutim, u alternativnim otelotvorenjima, kompresioni krakovi 494 i 496 mogu pritisnuti protočnu ćeliju 200.
[0351] Pritisne sile FCi i FC2 pritiskaju kućište 304 fluidnog uređaja 300 i time pritiskaju ćelijsku stranu 256 (Slika 9) protočne ćelije 200 na toplotni modul 416.
[0352] Kao takva, protočna ćelija 200 može održavati intimni kontakt sa osnovnom površinom 430 za prenos toplotne energije između. U ilustrovanom otelotvorenju, kompresioni kraci 494 i 496 rade nezavisno jedan od drugog. Na primer, svaki od kompresionih krakova 494 i 496 je operativno spojen sa odgovarajućim kompresionim oprugama 495 i 497.
[0354] Kao što je prikazano na Slici 23, kompresioni kraci 494 i 496 se pružaju prema prostoru za gledanje 442 i regionu utovara 422. Kompresioni kraci 494 i 496 mogu zahvatiti stranu kućišta 303 kada se sklop poklopca 404 pomeri u zatvoreni položaj. Kako kompresioni kraci 494 i 496 pritiskaju na stranu kućišta 303, otpor sa strane kućišta 303 može prouzrokovati da se kompresioni kraci 494 i 496 rotiraju oko osa R4 i R5. Svaka od kompresionih opruga 495 i 497 može da se odupre rotaciji odgovarajućeg kompresionog kraka, čime se obezbeđuje odgovarajuća sila pritiska Fc na stranu kućišta 303. Shodno tome, kompresioni krakovi 494 i 496 su nezavisno pristrasni jedan u odnosu na drugi.
[0356] Slika 24 je izolovani perspektivni prikaz protočnog sklopa 500 sklopa poklopca 404 (Slika 16). Protočni sklop 500 obuhvata razvodno telo 502 i uzvodne i nizvodne protočne vodove 504 i 506. Kao što je prikazano na Slici 16, razvodno telo 502 može se protezati između nogu kućišta 436 i 438. Vraćajući se na Sliku 24, protočni vodovi 504 i 506 su mehanički i fluidno spojeni sa razvodnim telom 502 na otvorima tela 508 i 510, respektivno. Protočni vodovi 504 i 506 obuhvataju i krajeve voda 514 i 516 koji su konfigurisani tako da se ubacuju u ulazne i izlazne prolaze 346 i 344 zaptivke 342.
[0358] Kao što je prikazano na Slici 24, protočni sklop 500 je u montiranom položaju u odnosu na zaptivku 342. U montiranom položaju, krajevi voda 514 i 516 se ubacuju u ulazne i izlazne prolaze 346 i 344, respektivno, tako da fluid može teći kroz protočnu ćeliju 200. Pored toga, u montiranom položaju, sklop protoka 500 može pritisnuti zaptivku 342 (Slika 9) na protočnu ćeliju 200 tako da se spoj fluida efikasno zapečati. U tu svrhu, protočni sklop 500 može uključivati opružne opruge 520 i 522. Oružne opruge 520 i 522 su konfigurisane tako da pritiskaju unutrašnjost kućišta poklopca 435 (Slika 16) i obezbeđuju silu Fc3 na zaptivku 342. Mehanizam za spajanje 450 (Slika 16) može olakšati održavanje zaptivke na zaptivki 342.
[0359] Shodno tome, sklop poklopca 404 može pritisnuti kućište 304 fluidnog uređaja 300 na tri odvojene tačke kompresije. Preciznije, zaptivka 342 može predstavljati prvu tačku kompresije Pi (prikazana na Slici 24) kada je zahvaćena krajevima voda 514 i 516, a krakovi kompresije 494 i 496 mogu doći u kontakt sa fluidnim uređajem 300 na drugoj i trećoj tački kompresije P2 i P3 (prikazana na Slici 23). Kao što je prikazano na Slikama 22-24, tri tačke kompresije P1-P3 su raspoređene oko protočne ćelije 200. Štaviše, sklop poklopca 404 nezavisno obezbeđuje sile pritiska Fci-Fc3 na tačkama kompresije P1-P3. Kao takav, sklop poklopca 404 može biti konfigurisan tako da obezbedi suštinski ujednačenu silu pritiska na fluidni uređaj 300 tako da se protočna ćelija 200 ravnomerno pritisne na osnovnu površinu 430 i da se fluidni spoj zatvori od curenja.
[0361] Slika 25 je blok dijagram metode 530 pozicioniranja fluidnog uređaja za analizu uzorka. Metoda 530 uključuje pozicioniranje na 532 uklonjivog fluidnog uređaja na osnovnoj površini. Fluidni uređaj može biti sličan gore opisanom fluidnom uređaju 300. Na primer, fluidni uređaj može uključivati prostor za prijem, protočnu ćeliju koja se nalazi unutar prostora za prijem i zaptivku. Protočna ćelija može se protezati duž ravni objekta u prostoru za prijem i biti plutajuća u odnosu na zaptivku unutar ravni objekta. Metoda 530 takođe uključuje pomeranje protočne ćelije na 534 unutar prostora za prijem dok je na osnovnoj površini tako da su ulazni i izlazni otvori protočne ćelije približno poravnati sa ulaznim i izlaznim prolazima zaptivke. Operacija pomeranja 534 može uključivati aktiviranje kraka lokatora da pritisne ćeliju protoka na elemente za poravnanje.
[0363] Slika 26 je blok dijagram koji ilustruje metodu 540 pozicioniranja fluidnog uređaja za analizu uzorka. Fluidni uređaj 300 može biti sličan gore opisanom fluidnom uređaju 300. Metoda 540 uključuje obezbeđivanje fluidnog uređaja na 542 koji ima kućište uređaja koje uključuje prostor za prijem i plutajuću protočnu ćeliju koja se nalazi unutar prostora za prijem. Kućište uređaja može uključivati udubljenja koja se nalaze neposredno pored prostora za prijem. Metoda takođe uključuje pozicioniranje na 544 fluidnog uređaja na potpornoj strukturi koja ima elemente za poravnanje. Elementi za poravnanje se mogu umetnuti kroz odgovarajuća udubljenja. Pored toga, metoda 540 može uključivati pomeranje protočne ćelije na 546 unutar prostora za prijem. Kada se protočna ćelija pomeri unutar prostora za prijem, elementi za poravnanje mogu da angažuju ivice protočne ćelije. Operacija pomeranja 546 može uključivati aktiviranje kraka lokatora da pritisne ćeliju protoka na elemente za poravnanje.
[0365] Slika 27 je blok dijagram koji ilustruje metodu 550 za orijentaciju područja uzorka u odnosu na međusobno okomite ose X, Y i Z. Metoda 550 uključuje obezbeđivanje sklopa za poravnanje na 552. Sklop za poravnanje može biti sličan gore opisanom sklopu za poravnanje 470. Preciznije, sklop za poravnanje može uključivati pokretni krak lokatora koja ima kraj angažovanja. Krak lokatora može biti pokretna između uvučenih i pristrasnih položaja. Metoda 550 takođe uključuje postavljanje fluidnog uređaja na 554 na osnovnu površinu koja je okrenuta u smeru duž Z-ose i između više referentnih površina koje su okrenute u odgovarajućim smerovima duž XY-ravni. Pored toga, metoda 550 može uključivati pomeranje kraka lokatora na 556 u pristrasan položaj. Krak lokatora može pritisnuti uređaj na referentne površine tako da se uređaj drži u fiksnom položaju.
[0367] Slike 28-37 ilustruju različite karakteristike sistema za skladištenje fluida 1000 (Slika 28). Sistem za skladištenje 1000 je konfigurisan za skladištenje i regulisanje temperature različitih fluida koji se mogu koristiti tokom unapred određenih testova. Sistem za skladištenje 1000 može se koristiti na radnoj stanici 160 (Slika 2) i ograđen kućištem 162 (Slika 3). Kao što je prikazano na Slici 28, sistem za skladištenje 1000 uključuje kućište 1002 sa osnovnim omotačem (ili prvim omotačem) 1004 i gornjim omotačem (ili drugim omotačem) 1006 koji su spojeni i definišu sistemsku šupljinu 1008 između njih. Kućište 1002 takođe može da sadrži sistemska vrata 1010 koja su konfigurisana tako da se otvaraju i omogućavaju pristup sistemskoj šupljini 1008. Takođe prikazano, sistem za skladištenje 1000 može uključivati sklop za kontrolu temperature 1012 koji je spojen sa zadnjim delom kućišta 1002 i pogonski motor lifta 1014 koji se nalazi na gornjem omotaču 1006.
[0369] Slika 29 je bočni poprečni presek sistema za skladištenje 1000 i detaljnije ilustruje sistemsku šupljinu 1008. Sistem za skladištenje 1000 takođe može da sadrži posudu za reakcionu komponentu (ili jedinicu za skladištenje reakcione komponente) 1020 i sklop za uklanjanje tečnosti 1022 koji uključuje mehanizam lifta 1024. Posuda 1020 je konfigurisana da drži više cevi ili posuda za skladištenje tečnosti. Mehanizam lifta 1024 uključuje pogonski motor 1014 i konfigurisan je za dvosmerno pomeranje komponenti sklopa za uklanjanje 1022 duž ose Z. Na Slici 29, posuda 1020 se nalazi u položaju za uklanjanje fluida tako da se fluid koji posuda 1020 drži može ukloniti i isporučiti, na primer, fluidnom uređaju za izvođenje željene reakcije ili za ispiranje protočnih kanala fluidnog uređaja.
[0371] Takođe je prikazano da sklop za kontrolu temperature 1012 može da štrči u sistemsku šupljinu 1008. Sklop za kontrolu temperature 1012 je konfigurisan za kontrolu ili regulaciju temperature unutar sistemske šupljine 1008. U ilustrovanom otelotvorenju, sklop za kontrolu temperature 1012 uključuje sklop termoelektričnog hlađenja (TEC).
[0373] Slika 30 je perspektivni prikaz sklopa za uklanjanje 1022. Kao što je prikazano, sklop za uklanjanje 1022 može da sadrži par suprotnih vodilica 1032 i 1034. Suprotne vodilice 1032 i 1034 su konfigurisane tako da primaju i usmeravaju posudu 1020 u položaj za uklanjanje tečnosti prikazan na Slici 29. Vodilice 1032 i 1034 mogu uključivati projektovane karakteristike ili grebene 1035 koji se uzdužno pružaju duž vodilica 1032 i 1034. Vodilice 1032 i 1034 su konfigurisane tako da budu pričvršćene za osnovni omotač 1004 (Slika 28). Sklop za uklanjanje 1022 takođe uključuje potporne grede (ili stubove) 1036 i 1038 koje se pružaju u smeru duž ose Z. Vodilica 1040 sklopa za uklanjanje može biti spojena na potporne grede 1036 i 1038 na povišenom rastojanju Dz i projektovati se odatle duž XY-ravni. U ilustrovanom otelotvorenju, vodilica 1040 je pričvršćena na potporne grede 1036 i 1038.
[0375] Mehanizam lifta 1024 obuhvata strukturne nosače 1041 i 1042, olovni vijak 1044 koji se pruža između strukturnih nosača 1041 i 1042, i etapni sklop 1046 koji obuhvata transportnu platformu 1048. Strukturni nosači 1041 i 1042 su pričvršćeni za suprotne krajeve potpornih greda 1036 i 1038 i konfigurisani su tako da podržavaju mehanizam lifta 1024 tokom rada. Navoji olovnog vijka 1044 su operativno spojeni sa etapnim sklopom 1046 tako da kada se vodeći vijak 1044 rotira, etapni sklop 1046 se kreće u linearnom smeru duž Z- ose (označeno dvostrukim strelicama).
[0376] Transportna platforma 1048 je konfigurisana da drži niz cevi sipera 1050. Cevi sipera 1050 mogu biti u fluidnoj komunikaciji sa sistemskom pumpom (nije prikazana) koja je konfigurisana da usmerava protok fluida kroz cevi sipera 1050. Kao što je prikazano, cevi sipera 1050 uključuju distalne delove 1052 koji su konfigurisani da se ubace u bušotine komponenti 1060 (prikazane na Slici 31) posude 1020. Distalni delovi 1052 se protežu kroz odgovarajuće otvore 1053 vodilice 1040.
[0378] Mehanizam lifta 1024 je konfigurisan tako da pomera cevi sipera 1050 između povučenih i deponovanih nivoa. Na deponovanom nivou (prikazanom na Slikama 50 i 51), distalni delovi 1052 cevi sipera 1050 se ubacuju u bušotine komponenti 1060 da bi se uklonila tečnost. Na izvučenom nivou, distalni delovi 1052 se potpuno uklanjaju iz posude 1020 tako da se posuda 1020 može ukloniti iz sistemske šupljine 1008 (Slika 28) bez oštećenja cevi sipera 1050 ili posude 1020. Preciznije, kada pogonski motor 1014 rotira olovni vijak 1044, etapni sklop 1046 se kreće duž ose Z u smeru koji je određen smerom rotacije olovnog vijka 1044. Shodno tome, transportna platforma 1048 se kreće duž ose Z dok drži cevi sipera 1050. Ako transportna platforma 1048 napreduje prema vodilici 1040, distalni delovi 1052 prolaze kroz odgovarajuće otvore 1053 vodilice 1040 prema posudi 1020. Vodeća ploča 1040 je konfigurisana tako da spreči da se distalni delovi 1052 ne poravnaju sa bušotinama komponenti 1060 pre nego što se u njih ubace distalni delovi 1052. Kada mehanizam lifta 1024 pomeri sklop faze 1046 dalje od vodeće ploče 1040, rastojanje (AZ) između transportne platforme 1048 i vodeće ploče 1040 se povećava dok se distalni delovi 1052 ne povuku iz bušotina komponenti 1060 posude 1020.
[0380] Na Slici 30 prikazane su dodatne karakteristike za upravljanje mehanizmom lifta 1024. Na primer, fazni sklop 1046 može da sadrži i vodilicu 1058 (takođe prikazana na Slici 29) koja je pričvršćena i proteže se od transportne platforme 1048 u smeru koji je paralelan sa cevima sipera 1050. Vodilica 1058 se takođe proteže kroz odgovarajući otvor 1053 vodeće ploče 1040. U ilustrovanom otelotvorenju, vodilica 1058 se proteže na veće rastojanje od cevi sipera 1050 tako da vodilica 1058 dostiže pod 1020 pre nego što se cevi sipera 1050 ubace u bušotine komponenti 1060. Stoga, ako je posuda 1020 neusklađena u odnosu na cevi sipera 1050, vodilica 1058 može da zahvati posudu 1020 i podesi položaj posude 1020 tako da su bušotine komponenti 1060 pravilno poravnate sa odgovarajućim cevima sipera 1050 pre nego što se cevi sipera 1050 ubace u nju.
[0382] Pored gore navedenog, sklop za uklanjanje 1022 može da sadrži senzor položaja 1062 i senzor lokacije (nije prikazan). Senzor položaja 1062 je konfigurisan da primi zastavu 1063 (prikazanu na Slici 34) posude 1020 kako bi se utvrdilo da je posuda 1020 prisutna u sistemskoj šupljini 1008 (Slika 28) i najmanje približno poravnata za prijem cevi sipera 1050. Senzor lokacije može detektovati zastavu 1064 sklopa faze 1046 kako bi odredio nivo sklopa faze 1046. Ako zastava 1064 nije dostigla nivo praga duž ose Z, senzor lokacije može komunicirati sa radnom stanicom 160 (ili drugim sistemom za analizu) kako bi obavestio korisnika da posuda 1020 nije spreman za uklanjanje. Radna stanica 160 takođe može sprečiti korisnika da otvori vrata sistema 1010.
[0384] Dalje, kada se distalni delovi 1052 cevi sipera 1050 inicijalno ubace u bušotine komponenti 1060, cevi sipera 1050 mogu probiti zaštitne folije koje pokrivaju bušotine komponenti 1060. U nekim slučajevima, folije mogu zahvatiti cevi sipera 1050. Kada se cevi sipera 1050 naknadno izvuku iz odgovarajućih bušotina komponenti 1060, hvatanje zaštitnih folija može kolektivno podići posudu 1020. Međutim, u ilustrovanom otelotvorenju, grebeni 1035 su konfigurisani tako da drže osnovnu posudu 1070 (Slika 31) i sprečavaju podizanje osnovne posude 1070 u smeru duž ose Z. Na primer, grebeni 1035 mogu da uhvate usnu 1071 osnove posude 1070.
[0386] Slike 31-34 ilustruju različite poglede na posudu 1020. Posuda 1020 je konfigurisan da drži veći broj bušotina komponenti 1060. Bušotine komponenti 1060 mogu uključivati različite reakcione komponente, kao što su, ali ne ograničavajući se na, jedan ili više uzoraka, polimeraze, prajmeri, denaturanti, linearizacione mešavine za linearizaciju DNK, enzimi pogodni za određeni test (npr. amplifikacija klastera ili SBS), nukleotidi, mešavine cepanja, oksidacioni zaštitni agensi i drugi reagensi. U nekim otelotvorenjima, posuda 1020 može sadržati sve fluide koji su neophodni za izvođenje unapred određenog testa.
[0387] Konkretno, posuda 1020 može sadržati sve reakcione komponente neophodne za generisanje uzorka (npr. DNK klastere) unutar protočne ćelije i vršenje analize uzorka (npr. SBS). Test se može izvršiti bez uklanjanja ili zamene bilo koje od bušotina komponenti 1060.
[0389] Bušotine komponenti 1060 obuhvataju bušotine pravougaonih komponenti 1060A (prikazane na Slikama 35-36) i bušotine cevnih komponenti 1060B (prikazane na Slici 37). Posuda 1020 sadrži osnovnu posudu 1070 i poklopac posude 1072 spojen sa osnovnom posudom 1070. Kao što je prikazano na Slikama 31 i 32, poklopac posude 1072 uključuje ručku 1074 koja je dimenzionisana i oblikovana tako da je hvata korisnik posude 1020. Poklopac posude 1072 takođe može da sadrži udubljenje za hvatanje 1076 koje je dimenzionisano i oblikovano tako da prima jedan ili više prstiju korisnika.
[0391] Kao što je prikazano na Slikama 31 i 32, poklopac posude 1072 može uključivati više otvora za cevi 1080 koji su poravnati sa odgovarajućim bušotinama komponenti 1060. Otvori za cevi 1080 mogu biti oblikovani tako da usmeravaju cevi sipera 1050 (primerne cevi sipera 1050 prikazane su na Slici 31) u odgovarajuće bušotine komponenti 1060. Kao što je prikazano na Slici 32, poklopac posude 1072 takođe uključuje otvor za iglu 1082 koji je dimenzionisan i oblikovan tako da prima vodilicu 1058. Vodilica 1058 je konfigurisana tako da obezbeđuje manja podešavanja položaja posude 1020 ako se vodilica 1058 približava i ulazi u otvor igle 1082 na neusklađen način. Takođe prikazano, posuda 1020 može da sadrži identifikacionu oznaku 1084 duž površine poklopca posude 1072. Identifikaciona oznaka 1084 je konfigurisana tako da bude detektovana od strane čitača kako bi korisniku pružila informacije o tečnostima koje se nalaze u bušotinama komponente 1060.
[0393] Kao što je prikazano na Slikama 33 i 34, otvori cevi 1080 su barem delimično definisani felnama 1086 koje štrče sa površine 1073 poklopca posude 1072. Felne 1086 projektuje malu udaljenost od površine 1073 kako bi se sprečilo nenamerno mešanje fluida koji se slučajno talože na poklopac posude 1072. Isto tako, identifikaciona oznaka 1084 može se pričvrstiti na podignuti deo 1088 poklopca posude 1072. Podignuti deo 1088 takođe može zaštititi identifikacionu oznaku 1084 od nenamernog kontakta sa tečnostima.
[0394] Na Slici 35 prikazan je bočni poprečni prikaz bušotine komponente 1060A, a na Slici 36 donji perspektivni prikaz bušotine komponente 1060A. Kao što je prikazano, bušotina komponente 1060A obuhvata suprotni prvi i drugi kraj 1091 i 1092 i rezervoar 1090 (Slika 35) koji se proteže između. Rezervoar 1090 ima dubinu DR (Slika 35) koja se povećava kako se rezervoar 1090 proteže od drugog kraja 1092 do prvog kraja 1091. Bušotina komponente 1060A je konfigurisana tako da prima cev sipera 1050 u dubljem delu rezervoara 1090. Kao što je prikazano na Slici 36, bušotina komponente 1060A uključuje mnoštvo projekcija 1094 duž spoljašnje površine koje su konfigurisane tako da se oslanjaju na površinu osnovne posude 1070.
[0396] Slika 37 je perspektivni prikaz bušotine komponente 1060B. Kao što je prikazano, bušotina komponente 1060B takođe može uključivati mnoštvo projekcija 1096 oko spoljašnje površine bušotine komponente 1060B. Bušotina komponente 1060B se pruža uzduž uzdužne ose 1097 i ima profil koji se sužava kao bušotina komponente 1060B koja se pruža uzdužno do dna 1098. Dno 1098 može imati suštinski ravnu površinu.
[0398] Slika 61 ilustruje metodu 960 za izvođenje testa za biološku ili hemijsku analizu. U nekim otelotvorenjima, test može uključivati protokol generisanja uzorka i protokol analize uzorka. Na primer, protokol generisanja uzorka može uključivati generisanje klastera DNK putem amplifikacije mosta, a protokol analize uzorka može uključivati analizu sekvenciranjem putem sinteze (SBS) korišćenjem klastera DNK. Operacije generisanja uzorka i analize uzorka mogu se sprovesti u okviru zajedničkog sistema za analizu, kao što je sistem za analizu 100 ili radna stanica 160, i bez intervencije korisnika između operacija. Na primer, korisnik može da učita fluidni uređaj u sistem za analizu. Sistem za analizu može automatski generisati uzorak za analizu i sprovesti korake za sprovođenje analize.
[0400] Što se tiče Slike 61, metoda 960 uključuje uspostavljanje na 962 fluidne veze između fluidnog uređaja koji ima površinu uzorka i jedinice za skladištenje reakcione komponente koja ima više različitih reakcionih komponenti. Komponente reakcije mogu biti konfigurisane za sprovođenje jednog ili više testova. Fluidni uređaj može biti, na primer, fluidni uređaj 300 ili protočna ćelija 200 opisana gore. U nekim otelotvorenjima, područje uzorka uključuje više reakcionih komponenti (npr. prajmera) imobilisanih na njima. Jedinica za skladištenje može biti, na primer, gore opisana jedinica za skladištenje 1020. Komponente reakcije mogu uključivati komponente generisanja uzorka koje su konfigurisane da se koriste za generisanje uzorka i komponente analize uzorka koje su konfigurisane da se koriste za analizu uzorka. Konkretno, komponente generisanja uzorka uključuju reakcione komponente za izvođenje amplifikacije mosta kao što je gore opisano. Pored toga, posebno otelotvorenja, komponente analize uzorka uključuju reakcione komponente za obavljanje SBS analize kao što je gore opisano.
[0402] Metoda 960 obuhvata i generisanje uzorka na 964 na području uzorka fluidnog uređaja. Operacija generisanja 964 može uključivati protok različitih komponenti generisanja uzorka do područja uzorka i kontrolu uslova reakcije na području uzorka za generisanje uzorka. Na primer, termocikler se može koristiti za olakšavanje hibridizacije nukleinskih kiselina. Međutim, po želji se mogu koristiti izotermne metode. Pored toga, brzina protoka fluida se može kontrolisati kako bi se omogućila hibridizacija ili druge željene hemijske reakcije. Konkretno, operacija generisanja 964 uključuje sprovođenje više ciklusa amplifikacije mosta kako bi se generisao klaster DNK.
[0404] Primer protokola za pojačanje mosta može uključivati sledeće korake. Protočna ćelija se postavlja u fluidnu komunikaciju sa jedinicom za skladištenje reakcionih komponenti. Protočna ćelija uključuje jednu ili više površina na koje su pričvršćeni parovi prajmera. Rastvor koji ima smešu ciljnih nukleinskih kiselina različitih sekvenci se kontaktira sa čvrstim nosačem. Ciljne nukleinske kiseline mogu imati zajednička mesta prajmera koja su komplementarna parovima prajmera na površini protočne ćelije tako da se ciljne nukleinske kiseline vezuju za prvi prajmer parova prajmera na površini protočne ćelije. Rastvor za proširenje koji sadrži polimerazu i nukleotide može se uvesti u ćeliju protoka tako da se prvi proizvod amplifikacije, koji je komplementaran ciljnoj nukleinskoj kiselini, formira proširenjem prvog prajmera. Rastvor za proširenje se može ukloniti i zameniti rastvorom za denaturaciju. Rastvor za denaturaciju može uključivati hemijske denaturante kao što su natrijum hidroksid i/ili formamid. Rezultirajući uslovi denaturacije oslobađaju originalnu nit ciljne nukleinske kiseline, koja se zatim može ukloniti iz protočne ćelije uklanjanjem rastvora za denaturaciju i njegovom zamenom rastvorom za produženje. U prisustvu rastvora za proširenje, prvi proizvod za amplifikaciju, koji je pričvršćen za nosač, zatim može da se hibridizuje sa drugim prajmerom parova prajmera pričvršćenih za površinu protočne ćelije, a drugi proizvod za amplifikaciju koji se sastoji od pričvršćene sekvence nukleinske kiseline komplementarne prvom proizvodu za amplifikaciju može se formirati proširenjem drugog prajmera. Ponovljena isporuka rastvora za denaturaciju i rastvora za proširenje može se koristiti za formiranje klastera ciljne nukleinske kiseline na diskretnim lokacijama na površini protočne ćelije. Iako je gore navedeni protokol prikazan hemijskom denaturacijom, razumeće se da se termička denaturacija može sprovesti umesto toga, iako sa sličnim prajmerima i ciljnim nukleinskim kiselinama. Dalji opis metoda amplifikacije koje se mogu koristiti za proizvodnju klastera imobilisanih molekula nukleinske kiseline dat je, na primer, u američkom patentu br.7,115,400; američkoj publikaciji br.2005/0100900; WO 00/18957; ili WO 98/44151.
[0406] Metoda 960 takođe uključuje analizu uzorka na 966 na području uzorka. Generalno, operacija analize 966 može uključivati otkrivanje bilo koje detektabilne karakteristike na području uzorka. Konkretno, operacija analize 966 uključuje protok najmanje jedne komponente analize uzorka u područje uzorka.
[0407] Komponenta analize uzorka može reagovati sa uzorkom kako bi pružila optički detektabilne signale koji ukazuju na događaj od interesa (ili željenu reakciju). Na primer, komponente analize uzorka mogu biti fluorescentno označeni nukleotidi koji se koriste tokom SBS analize. Kada se ekscitirana svetlost pojavi na uzorku koji ima fluorescentno označene nukleotide ugrađene u njega, nukleotidi mogu emitovati optičke signale koji su indikativni za tip nukleotida (A, G, C ili T), a sistem za snimanje može detektovati optičke signale.
[0409] Posebno koristan SBS protokol koristi modifikovane nukleotide koji imaju uklonjive 3’ blokove, na primer, kao što je opisano u WO 04/018497, US 2007/0166705A1 i US 7,057,026. Ponovljeni ciklusi SBS reagensa mogu se isporučiti u protočnu ćeliju koja ima na nju pričvršćene ciljne nukleinske kiseline, na primer, kao rezultat gore navedenog protokola za pojačavanje mosta. Klasteri nukleinskih kiselina se mogu konvertovati u jednolančani oblik korišćenjem linearizacionog rastvora. Rešenje za linearizaciju može da sadrži, na primer, restriktivnu endonukleazu koja može da cepa jedan lanac svakog klastera. Druge metode cepanja mogu se koristiti kao alternativa restrikcionim enzimima ili enzimima za nikiranje, uključujući, između ostalog, hemijsko cepanje (npr. cepanje diolne veze sa periodatom), cepanje abaznih mesta cepanjem sa endonukleazom (na primer „KORISNIK“, kako ga snabdeva NEB, Ipswich, MA, USA, broj dela M5505S), izlaganjem toploti ili alkalijama, cepanje ribonukleotida ugrađenih u produkte amplifikacije koji se inače sastoje od deoksiribonukleotida, fotohemijsko cepanje ili cepanje peptidnog linkera. Nakon koraka linearizacije, prajmer za sekvenciranje se može isporučiti u protočnu ćeliju pod uslovima za hibridizaciju prajmera za sekvenciranje do ciljnih nukleinskih kiselina koje treba sekvencirati.
[0411] Protočna ćelija se zatim može kontaktirati sa SBS reagensom za proširenje koji ima modifikovane nukleotide sa uklonjivim blokovima od 3’i fluorescentnim oznakama pod uslovima za proširenje prajmera hibridizovanog na svaku ciljnu nukleinsku kiselinu jednim dodavanjem nukleotida. Svakom prajmeru se dodaje samo jedan nukleotid jer jednom kada je modifikovani nukleotid ugrađen u rastući polinukleotidni lanac komplementaran regionu šablona koji se sekvencira, ne postoji slobodna 3'-OH grupa dostupna za usmeravanje daljeg proširenja sekvence i stoga polimeraza ne može da doda dalje nukleotide.
[0412] Reagens za proširenje SBS-a može se ukloniti i zameniti komponentama reagensa za skeniranje koje štite uzorak pod ekscitacijom zračenjem. Primerne komponente za reagens za skeniranje opisane su u američkoj publikaciji US 2008/0280773 A1 i US Ser. br.13/018,255. Proširene nukleinske kiseline se zatim mogu fluorescentno detektovati u prisustvu reagensa za skeniranje. Kada se detektuje fluorescencija, 3' blok se može ukloniti pomoću deblokirajućeg reagensa koji odgovara korišćenoj grupi za blokiranje. Primerni deblokirajući reagensi koji su korisni za odgovarajuće blokadne grupe opisani su u W004018497, US 2007/0166705A1 i US7057026. Deblokirajući reagens se može isprati ostavljajući ciljne nukleinske kiseline hibridizovane u proširene prajmere koji imaju 3’ OH grupe koje su sada kompetentne za dodavanje dodatnog nukleotida. Shodno tome, ciklusi dodavanja reagensa za produženje, reagensa za skeniranje i deblokirajućeg reagensa, sa opcionim pranjem između jednog ili više koraka, mogu se ponoviti dok se ne dobije željena sekvenca. Gore navedeni ciklusi se mogu sprovesti korišćenjem jednog koraka isporuke reagensa za produženje po ciklusu kada svaki od modifikovanih nukleotida ima drugačiju etiketu pričvršćenu na njega, za koju se zna da odgovara određenoj bazi. Različite oznake olakšavaju diskriminaciju između osnova dodatih tokom svakog koraka uključivanja.
[0413] Alternativno, svaki ciklus može uključivati odvojene korake isporuke reagensa za produženje, nakon čega slede odvojeni koraci isporuke i detekcije reagensa za skeniranje, u kom slučaju dva ili više nukleotida mogu imati istu oznaku i mogu se razlikovati na osnovu poznatog redosleda isporuke.
[0415] Nastavljajući sa primerom klastera nukleinskih kiselina u protočnoj ćeliji, nukleinske kiseline se mogu dalje tretirati kako bi se dobilo drugo očitavanje sa suprotnog kraja metodom poznatom kao upareno krajnje sekvenciranje.
[0416] Metodologija za sekvenciranje uparenog kraja opisana je u publikaciji PCT WO07010252, PCT aplikaciji serijski br. PCTGB2007/003798 i publikacija američke patentne prijave US 2009/0088327. U jednom primeru, može se izvršiti niz koraka na sledeći način; generisati klastere kao što je gore navedeno, linearizovati kao što je gore navedeno, hibridizovati prvi prajmer za sekvenciranje i izvršiti ponovljene cikluse proširenja, skeniranja i deblokiranja, takođe kao što je gore navedeno, „obrnuti“ ciljne nukleinske kiseline na površini ćelije protoka sintezom komplementarne kopije, linearizovati resintetizovanu nit, hibridizovati prvi prajmer za sekvenciranje i izvršiti ponovljene cikluse proširenja, skeniranja i deblokiranja, takođe kao što je gore navedeno. Korak inverzije se može izvršiti isporukom reagensa kao što je gore navedeno za jedan ciklus pojačanja mosta.
[0418] Iako je gore navedena operacija analize u vezi sa određenim SBS protokolom, razumeće se da se drugi protokoli za sekvenciranje bilo koje od različitih drugih molekularnih analiza mogu sprovesti po želji. Odgovarajuća modifikacija aparata i metoda za prilagođavanje različitim analizama biće očigledna s obzirom na nastavu navedenu u ovom dokumentu i ono što je poznato o određenoj metodi analize.
[0420] U nekim otelotvorenjima, metoda 960 je konfigurisana tako da se sprovodi uz minimalnu intervenciju korisnika. Operacije generisanja i analize 964 i 966 mogu se sprovesti na automatizovan način pomoću sistema za analizu. Na primer, u nekim slučajevima, korisnik može samo da učita fluidni uređaj i jedinicu za skladištenje i aktivira sistem za analizu da bi izvršio metodu 960. U nekim otelotvorenjima, tokom operacija generisanja i analize 964 i 966, skladišna jedinica i fluidni uređaj ostaju u fluidnoj komunikaciji od početka operacije generisanja i tokom cele operacije analize dok se uzorak dovoljno ne analizira. Drugim rečima, fluidni uređaj i jedinica za skladištenje mogu ostati u fluidnoj komunikaciji od pre generisanja uzorka do nakon analize uzorka. U nekim otelotvorenjima, držač uređaja kontinuirano drži fluidni uređaj od početka rada generatora i tokom celog rada analize dok se uzorak dovoljno ne analizira. Tokom tog vremena, držač uređaja i sočivo za snimanje mogu se automatski pomerati jedan u odnosu na drugi. Jedinica za skladištenje i fluidni uređaj mogu ostati u fluidnoj komunikaciji kada se fluidni uređaj i sočivo za snimanje automatski pomeraju jedan u odnosu na drugi. U nekim otelotvorenjima, sistem ispitivanja se nalazi u kućištu radne stanice, a operacije generisanja i analize 964 i 966 se sprovode isključivo u kućištu radne stanice.
[0422] Slika 38 je šematska ilustracija optičkog sistema za snimanje 600 formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem. Sistem za snimanje 600 obuhvata optički sklop 602, modul izvora svetlosti (ili ekscitirano svetlo) ili sklop 604, ćeliju protoka 606 koja ima površinu uzorka 608 i detektore za snimanje 610 i 612.
[0423] Modul izvora svetlosti 604 obuhvata prve i druge izvore svetlosti ekscitacije 614 i 616 koji su konfigurisani tako da osvetljavaju područje uzorka 608 različitim spektrima ekscitacije. Konkretno, prvi i drugi izvori svetlosti ekscitacije 614 i 616 sadrže prve i druge poluprovodničke izvore svetlosti (SLS). SLS-ovi mogu uključivati svetleće diode (LED) ili laserske diode. Međutim, drugi izvori svetlosti mogu se koristiti u drugim otelotvorenjima, kao što su laseri ili lučne lampe. Prvi i drugi SLS mogu imati fiksne položaje u odnosu na optički sklop 602.
[0425] Kao što je prikazano, optički sklop 602 može uključivati više optičkih komponenti. Na primer, optički sklop 602 može uključivati sočiva 621-627, emisione filtere 631-634, filtere za ekscitaciju 635 i 636 i ogledala 641-645. Više optičkih komponenti je raspoređeno tako da najmanje jedna od (a) usmerava svetlo za ekscitaciju prema području uzorka 608 protočne ćelije 606 ili (b) prikuplja svetlo emisije iz područja uzorka 608. Takođe prikazano, sistem za snimanje 600 može uključivati i protočni sistem 652 koji je u fluidnoj komunikaciji sa protočnom ćelijom 606 i sistemski kontroler 654 koji je komunikativno spojen sa prvim i drugim izvorima svetlosti ekscitacije 614 i 616 i sistemom protoka 652. Regulator 654 je konfigurisan tako da aktivira protočni sistem 652 za protok reagensa u područje uzorka 608 i aktivira prvi i drugi SLS nakon unapred određenog vremenskog perioda.
[0427] Na primer, Slika 60 ilustruje metodu 900 za izvođenje testa za biološku ili hemijsku analizu. Konkretno, test može uključivati protokol sekvenciranja sintezom (SBS). Metoda 900 uključuje protočne reagense kroz kanal protočne ćelije na 902. Protočna ćelija može imati površinu uzorka koja uključuje uzorak sa biomolekulama konfigurisanim da hemijski reaguje sa reagensima. Metoda 900 takođe uključuje osvetljavanje područja uzorka na 904 sa prvim i drugim poluprovodničkim izvorima svetlosti (SLS). Prvi i drugi SLS pružaju prvi i drugi ekscitacioni spektar, respektivno. Biomolekule uzorka mogu da obezbede emisije svetlosti koje ukazuju na vezujuću reakciju kada su osvetljene prvim ili drugim SLS-om. Pored toga, metoda 900 uključuje otkrivanje emisija svetlosti iz područja uzorka na 906. Opciono, metoda 900 može uključivati pomeranje protočne ćelije na 908 u odnosu na sočivo za snimanje i ponavljanje operacija osvetljavanja i otkrivanja 904 i 906. Koraci prikazani na Slici 60 i gore prikazani primeri mogu se ponoviti za više ciklusa metode sekvenciranja.
[0429] Slike 39 i 40 ilustruju različite karakteristike sistema za kontrolu kretanja 700 formiranog u skladu sa jednim otelotvorenjem koje se može koristiti sa sistemom za snimanje 600. Sistem za kontrolu kretanja 700 obuhvata optičku osnovnu ploču 702 i palubu za uzorke 708 koja je pokretno spojena sa osnovnom pločom 702. Kao što je prikazano, osnovna ploča 702 ima noseću stranu 704 i donju stranu 705. Noseća i donje strane 704 i 705 okrenuti su u suprotnim smerovima duž ose Z. Osnovna ploča 702 je konfigurisana tako da podržava većinu optičkih komponenti optičkog sklopa 602 (Slika 38) na nosećoj strani 704. Osnovna ploča 702 i paluba za uzorke 708 mogu biti pokretno spojene jedna sa drugom srednjim nosačem 715 i čeonom pločom 722 tako da se držač uzorka 650 može suštinski rotirati oko X i Y ose, pomerati duž Y ose i kliziti duž X ose.
[0431] Slika 40 je izolovani perspektivni prikaz međuoslonca 715, sklopa motora 724 i pokretne platforme 726 palubnog uzorka 708 (Slika 39). Sklop motora 724 je operativno spojen sa platformom 726 i konfigurisan je da dvosmerno klizi platformu 726 duž ose X. Kao što je prikazano, srednji nosač 715 uključuje kraj repa 728 i kraj za snimanje 730. Srednji nosač 715 može uključivati igle 746 i 748 u blizini kraja za snimanje 730 koje se projektuju jedna od druge duž Y-ose. Blizu kraja snimanja 730, srednji nosač 715 može uključivati otvor za sočivo 750 koji je dimenzionisan i oblikovan tako da omogućava sočivu za snimanje 623 (Slika 38) da se produži kroz njega. U ilustrovanom otelotvorenju, igle 746 i 748 imaju zajedničku liniju 755 koja se proteže kroz njih i takođe se proteže kroz otvor sočiva 750.
[0433] Vraćajući se na sliku 39, platforma 726 je spojena sa donjom stranom 705 kroz srednji nosač 715. Shodno tome, težina palube za uzorke 708 može biti poduprta osnovnom pločom 702. Pored toga, sistem za kontrolu kretanja 700 može uključivati više uređaja za poravnanje 733, 735, 737 i 739 koji su konfigurisani za pozicioniranje držača uzorka 650. U prikazanom otelotvorenju, uređaji za poravnanje 733, 735, 737 i 739 su mikrometri. Uređaj za poravnanje 733 je operativno spojen sa krajem repa 728 srednjeg nosača 715. Kada je uređaj za poravnanje 733 aktiviran, kraj repa 728 se može pomeriti u smeru duž ose Z. Shodno tome, srednji nosač 715 može se rotirati oko klinova 746 i 748 (Slika 40) ili, preciznije, oko voda 755. Kada se aktiviraju uređaji za poravnanje 735 i 737, držač uzorka 650 može da se pomera duž Y-ose prema uputstvima. Kada je uređaj za poravnanje 739 aktiviran, držač uzorka 650 može se rotirati oko ose rotacije R7 koja se pruža paralelno sa X-osom.
[0435] Na Slikama 41-42 prikazan je perspektivni prikaz, odnosno prikaz tlocrta, optičke osnovne ploče 702 koja se može koristiti sa sistemom za snimanje 600 (Slika 38). U nekim otelotvorenjima sistema za snimanje 600, jedna ili više optičkih komponenti 621-627, 631-636 i 641-645 (Slika 38) mogu imati fiksni položaj u optičkom sklopu 602 tako da se fiksna (ili statička) optička komponenta ne pomera tokom rada sistema za snimanje 600. Na primer, osnovna ploča 702 je konfigurisana tako da podržava više optičkih komponenti i drugih delova sistema za snimanje 600. Kao što je prikazano, osnovna ploča 702 predstavlja suštinski unitarnu strukturu koja ima noseću stranu (ili površinu) 704 koja je okrenuta u smeru duž Z-ose. U ilustrovanom otelotvorenju, noseća strana 704 nije kontinuirano glatka, ali može imati različite platforme 716-718, udubljenja (ili prostore za prijem) 719-721 i prostore za prijem komponenti 711-714 koji se nalaze za uređenje optičkog sklopa 602 u unapred određenoj konfiguraciji. Kao što je prikazano na Slici 42, svaki od prostora za prijem komponenti 711-714 ima odgovarajuće referentne površine 781-784. U nekim otelotvorenjima, referentne površine 781-784 mogu olakšati orijentaciju i držanje odgovarajućih optičkih komponenti u željenim položajima.
[0437] Na Slikama 43 i 44 prikazan je pogled iz prednje perspektive i presek iz zadnje perspektive, redom, optičkog uređaja 732. Kao što je prikazano na Slici 43, optički uređaj 732 je orijentisan u odnosu na međusobno okomite ose 791-793. Osa 791 može da se proteže duž pravca gravitacione sile i/ili paralelno sa Z-osom prikazanom gore. Konkretno, optički uređaj 732 je konfigurisan tako da bude postavljen unutar prostora za prijem komponente 713 (Slika 43) osnovne ploče 702 (samo deo osnovne ploče 702 je prikazan na Slikama 43 i 44).
[0439] Prostor za prijem komponenti 713 ima jednu ili više površina koje definišu pristupačan prostorni region u kojem se može držati optička komponenta. Ove jedna ili više površina mogu uključivati referentne površine opisane u nastavku. U ilustrovanom otelotvorenju, prostor za prijem komponente 713 je šupljina komponente osnovne ploče 701 koja se proteže na dubinu unutar osnovne ploče 702. Međutim, osnovna ploča 702 može formirati prostor za prijem komponenti na druge načine. Na primer, na sličan način na koji osnovna ploča 702 može formirati šupljinu, osnovna ploča 702 takođe može imati jednu ili više podignutih platformi, uključujući površine koje okružuju i definišu prostor za prijem komponenti. Shodno tome, osnovna ploča 702 može biti oblikovana tako da delimično ili isključivo obezbeđuje prostor za prijem komponenti. Osnovna ploča 702 može da sadrži referentnu površinu. U alternativnim otelotvorenjima, bočni zidovi se mogu montirati na osnovnu ploču 702 i konfigurisati tako da definišu prostorni region. Pored toga, drugi optički uređaji montirani na osnovnu ploču 702 mogu definisati prostore za prijem komponenti. Kao što se ovde koristi, kada element „definiše“ prostor za prijem komponente, element može isključivo definisati prostor za prijem komponente ili može samo delimično definisati prostor za prijem komponente.
[0440] Optički uređaj 732 može biti uklonjivo montiran na osnovnu ploču 702 u prostoru za prijem komponenti 713, ali može biti konfigurisan tako da ostane u fiksnom položaju tokom rada sistema za snimanje. Međutim, u alternativnom otelotvorenju, optički uređaj 732 nije pozicioniran unutar prostora za prijem komponenti 713, već može biti pozicioniran na drugom mestu, kao što je platforma na nosećoj strani 704. U ilustrovanom otelotvorenju, optički uređaj 732 uključuje montažni uređaj 734 i optičku komponentu 736 koja je konfigurisana da reflektuje i/ili prenosi svetlost kroz njega. Montažni uređaj 734 je konfigurisan tako da olakša držanje optičke komponente 736 u željenoj orijentaciji i takođe uklonjivo montira optičku komponentu 736 na osnovnu ploču 702. Montažni uređaj 734 uključuje držač komponente 738 i element za poravnavanje 740 koji je operativno povezan sa držačem 738.
[0442] U ilustrovanom otelotvorenju, optička komponenta 736 sadrži optički filter koji prenosi optičke signale kroz njega tokom filtriranja za unapred određeni spektar. Međutim, druge optičke komponente mogu se koristiti u alternativnim otelotvorenjima, kao što su sočiva ili ogledala. Kao što je prikazano, optička komponenta 736 može uključivati optičke površine 742 i 744 koje su okrenute u suprotnim pravcima i definišu debljinu T3 optičke komponente 736 između njih. Kao što je prikazano, optičke površine 742 i 744 mogu biti kontinuirano glatke i ravne površine koje se pružaju paralelno jedna s drugom tako da je debljina T3 suštinski ujednačena. Međutim, optičke površine 742 i 744 mogu imati druge konture u alternativnim otelotvorenjima. Optička komponenta 736 može imati više ivica komponenti 751-754 (Slika 43) koje definišu obim ili periferiju. Periferija okružuje optičke površine 742 i 744. Kao što je prikazano, periferija je suštinski pravougaona, ali se druge geometrije mogu koristiti u alternativnim otelotvorenjima (npr. kružna).
[0444] Držač 738 olakšava držanje optičke komponente 736 u željenoj orijentaciji. U ilustrovanom otelotvorenju, držač 738 je konfigurisan tako da zahvati optičku površinu 742 i proteže se oko najmanje dela periferije kako bi zadržao optičku komponentu 736. Na primer, držač 738 može da sadrži deo zida 756 i produžetak okvira 758 koji se proteže od dela zida 756 duž periferije optičke komponente 736 (npr. ivica komponente 752 (Slika 43)). U ilustrovanom otelotvorenju, produžetak okvira 758 može formirati nosač koji ograničava kretanje optičke komponente 736. Preciznije, produžetak okvira 758 može uključivati proksimalni krak 760 i distalni krak 762. Proksimalni krak 760 se pruža od dela zida 756 duž ivice komponente 752 i ose 791. Distalni krak 762 se proteže od proksimalnog kraka 760 duž ivice komponente 751. Distalni krak 762 uključuje projekciju ili funkciju 764 koja se proteže prema i zahvata optičku komponentu 736. Takođe prikazano, držač 738 može da sadrži element hvataljke 766 koji se nalazi nasuprot produžetka okvira 758. Element hvataljke 766 i produžetak okvira 758 mogu sarađivati u ograničavanju kretanja optičke komponente 736 duž ose 793. Držač 738 može zahvatiti deo periferije optičke komponente 736.
[0446] Kao što je prikazano na Slikama 43 i 44, zidni deo 756 je konfigurisan tako da zahvati optičku površinu 742. Na primer, zidni deo 756 ima površinu spajanja 770 (Slika 43) koja je okrenuta prema optičkoj komponenti 736. U nekim otelotvorenjima, zidni deo 756 uključuje više orijentacionih karakteristika 771-773 (Slika 43) duž površine spajanja 770. Orijentacione karakteristike 771-773 su konfigurisane tako da direktno angažuju optičku površinu 742 optičke komponente 736. Kada orijentacione karakteristike 771- 773 direktno zahvataju optičku površinu 742, optička površina 742 (a samim tim i optička komponenta 736) se postavlja u željenu orijentaciju u odnosu na držač 738. Kao što je prikazano na Slici 43, referentna površina 783 prostora za prijem komponenti 713 uključuje i mnoštvo orijentacionih karakteristika 761-763. Orijentacione karakteristike 761-763 su konfigurisane tako da direktno angažuju optičku površinu 744. Pored toga, orijentacione karakteristike 761-763 mogu biti raspoređene tako da se svaka orijentaciona karakteristika 761-763 generalno suprotstavlja odgovarajućoj orijentacionoj karakteristici 771-773.
[0448] Takođe prikazan na Slici 44, zidni deo 756 ima površinu koja se ne spaja 774 koja je okrenuta u suprotnom smeru u odnosu na površinu spajanja 770 (Slika 43). Zidni deo 756 obuhvata projekciju elementa 776 koja se pruža dalje od površine koja se ne spaja 774 i optičke komponente 736. Element za poravnavanje 740 je konfigurisan da se poveže sa projekcijom elementa 776. U ilustrovanom otelotvorenju, projekcija elementa 776 i element za poravnavanje 740 se protežu u prorez 778 prostora za prijem komponente 713. Utor 778 je dimenzionisan i oblikovan tako da prima element za poravnavanje 740. Utor 778 ima površinu elementa 780 koja zahvata element za poravnavanje 740.
[0450] Na Slici 45 prikazan je izolovan prednji pogled na optički uređaj 732, a na slici 46 prikazano je kako se optički uređaj 732 može uklonjivo montirati na osnovnu ploču 702. Za uklonjivu montažu optičke komponente 736, optička komponenta 736 može biti postavljena unutar prostora za prijem komponente 789 montažnog uređaja 734 koji je generalno definisan zidnim delom 756 (Slika 46), produžetkom okvira 758 i elementom hvataljke 766. Konkretno, kada je optička komponenta 736 postavljena unutar montažnog uređaja 734, optička komponenta 736 se slobodno drži unutar prostora za prijem komponente 789. Na primer, optička komponenta 736 ne sme da formira interferenciju koja odgovara držaču 738. Umesto toga, tokom operacije montaže, optička komponenta 736 može se držati unutar prostora za prijem komponente 789 zidnim delom 756, produžetkom okvira 758, elementom hvataljke 766 i, na primer, rukom pojedinca. Međutim, u alternativnim otelotvorenjima, optička komponenta 736 može formirati interferenciju koja odgovara držaču 738 ili može biti ograničena u prostoru koji je definisan samo držačem 738.
[0452] Što se tiče Slike 46, tokom operacije montaže, element za poravnavanje 740 može se inicijalno komprimovati tako da se montažni uređaj 734 može očistiti i ubaciti u prostor za prijem komponente 713. Na primer, element za poravnavanje 740 može biti komprimovan prstom pojedinca kako bi se smanjila veličina optičkog uređaja 732, ili element za poravnavanje 740 može biti komprimovan tako što će se prvo pritisnuti element za poravnavanje 740 na površinu elementa 780, a zatim pomeriti držač 738 u prostor za prijem komponente 713. Kada se optički uređaj 732 postavi u prostor za prijem komponenti 713, uskladištena mehanička energija komprimovanog elementa za poravnavanje 740 može pomeriti držač 738 i optičku komponentu 736 prema referentnoj površini 783 sve dok optička površina 744 direktno ne zahvati referentnu površinu 783. Preciznije, optička površina 744 može direktno uključiti orijentacione karakteristike 761-763 (slika 43) referentne površine 783. Kao što je prikazano na Slici 46, kada se montira optička komponenta 736, može postojati mali razmak Gi između optičke površine 742 i površine spajanja 770 (Slika 43) zbog orijentacionih karakteristika 771-773 (Slika 43), a između optičke površine 744 i referentne površine 783 može postojati mali razmak G2 zbog orijentacionih karakteristika 761-763 (Slika 43).
[0454] U montiranom položaju, element za poravnavanje 740 obezbeđuje silu poravnanja FA koja drži optičku površinu 744 naspram referentne površine 783. Optičke i referentne površine 744 i 783 mogu se konfigurisati za pozicioniranje optičke komponente 736 u unapred određenoj orijentaciji. Sila poravnanja FA je dovoljna da zadrži optičku komponentu 736 u unapred određenoj orijentaciji tokom rada sistema za snimanje. Drugim rečima, montažni uređaj 734 i referentna površina 783 mogu sprečiti kretanje optičke komponente 736 u smeru duž ose 792. Pored toga, u montiranom položaju, projekcija 764 (Slika 43) može pritisnuti ivicu komponente 751 (Slika 43) kako bi se sprečilo kretanje optičke komponente 736 u smeru duž ose 791. Produžetak okvira 758 i element hvataljke 766 mogu sprečiti ili ograničiti kretanje optičke komponente 736 u smeru duž ose 793.
[0455] Shodno tome, prostor za prijem komponente 713 i montažni uređaj 734 mogu biti konfigurisani jedan u odnosu na drugi da drže optičku komponentu 736 u unapred određenoj orijentaciji tokom snimanja.
[0457] Kao što je prikazano na Slici 45, kada je optička komponenta 736 u montiranom položaju, prostorni deo 798 optičke površine 744 može biti okrenut i povezan sa referentnom površinom 783, a putni deo 799 optičke površine 744 može se proširiti izvan noseće strane 704 u optičku putanju uzetu optičkim signalima. Takođe prikazano na Slici 46, prostor za prijem komponente 713 može proširiti dubinu Dc u osnovnu ploču 702 sa noseće strane 704.
[0459] Element za poravnanje 740 može da sadrži bilo koji elastični element sposoban da skladišti mehaničku energiju kako bi obezbedio silu poravnanja FA. U ilustrovanom otelotvorenju, elastični element sadrži spiralnu oprugu koja gura optičku površinu 744 prema referentnoj površini 783 kada je komprimovana.
[0460] Međutim, u alternativnim otelotvorenjima, elastični element i prostor za prijem komponenti mogu biti konfigurisani tako da elastični element povlači optičku površinu prema referentnoj površini kada se produži. Na primer, spiralna opruga može imati suprotne krajeve u kojima je jedan kraj pričvršćen za površinu elementa u prorezu koji se proteže od referentne površine, a drugi kraj je pričvršćen za držač. Kada je spiralna opruga izvučena, spiralna opruga može obezbediti silu poravnanja koja povlači optičku komponentu prema referentnoj površini. U ovom alternativnom otelotvorenju, može se koristiti i gumena traka.
[0462] U alternativnim otelotvorenjima, montažni uređaj 734 može se koristiti za pričvršćivanje optičke komponente 736 na osnovnu ploču 702 pomoću lepka. Preciznije, montažni uređaj 734 može držati optičku komponentu 736 na referentnoj površini 783. Lepak se može deponovati u razmak G2 između optičke površine 744 i referentne površine 783. Nakon očvršćavanja lepka, montažni uređaj 734 se može ukloniti dok optička komponenta 736 ostaje pričvršćena na referentnu površinu 783 lepkom.
[0464] Slika 47 je blok dijagram koji ilustruje metodu 800 sastavljanja optičkog sklopa. Metoda 800 uključuje obezbeđivanje optičke osnovne ploče na 802 koja ima prostor za prijem komponenti. Osnovna ploča i prostor za prijem komponenti mogu biti slični osnovnoj ploči 702 i prostoru za prijem komponenti 713 koji su gore opisani. Metoda 800 takođe uključuje ubacivanje optičke komponente na 804 u prostor za prijem komponenti. Optička komponenta može biti slična gore opisanoj optičkoj komponenti 736 i uključuje optičku površinu koja je konfigurisana da reflektuje ili prenosi svetlost kroz nju. Optička površina može imati prostorni deo koji je okrenut prema referentnoj površini prostora za prijem komponenti i deo putanje koji se proteže izvan noseće strane u optičku putanju. Metoda 800 takođe uključuje obezbeđivanje sile poravnanja na 806 koja drži optičku površinu uz referentnu površinu za orijentaciju optičke komponente.
[0465] Optičke i referentne površine mogu biti konfigurisane tako da drže optičku komponentu u unapred određenoj orijentaciji kada je predviđena sila poravnanja. U nekim otelotvorenjima, metoda 800 takođe može uključivati uklanjanje optičke komponente na 808 i, opciono, umetanje različite optičke komponente na 810 u prostor za prijem komponente. Različite optičke komponente mogu imati iste ili različite optičke kvalitete. Drugim rečima, različita optička komponenta može biti zamena koja ima iste optičke osobine ili različita optička komponenta može imati različite optičke osobine.
[0467] Slike 48 i 49 pružaju perspektivni pogled i bočni pogled, respektivno, na izvor svetlosti (ili modul ekscitacije) 604. Kao što se ovde koristi, modul izvora svetlosti uključuje jedan ili više izvora svetlosti (npr. lasere, lučne lampe, led diode, laserske diode) koji su pričvršćeni za okvir modula i takođe uključuje jednu ili više optičkih komponenti (npr. sočiva ili filtera) koje su pričvršćene za okvir modula u fiksnom i unapred određenom položaju u odnosu na navedeni jedan ili više izvora svetlosti. Moduli izvora svetlosti mogu biti konfigurisani tako da budu uklonjivo spojeni unutar sistema za snimanje tako da korisnik može relativno brzo instalirati ili zameniti modul izvora svetlosti. Konkretno, modul izvora svetlosti 604 predstavlja SLS modul 604 koji uključuje prvi i drugi SLS 614 i 616. Kao što je prikazano, SLS modul 604 uključuje okvir modula 660 i poklopac modula 662. Mnoštvo komponenti za snimanje može se pričvrstiti na okvir modula 660 u fiksnim položajima jedna u odnosu na drugu. Na primer, prvi i drugi SLSS 614 i 616, filter za ekscitaciju 635 i sočiva 624 i 625 mogu se montirati na okvir modula 660. Pored toga, SLS modul 604 može uključivati prvi i drugi hladnjak 664 (slika 48) i 666 koji su konfigurisani za prenos toplotne energije sa prvog i drugog SLS 614 i 616, respektivno.
[0469] SLS modul 604 i okvir modula 660 mogu biti dimenzionisani i oblikovani tako da pojedinac može držati SLS modul 604 rukama pojedinca i lako manipulisati za ugradnju u sistem za snimanje 600. Kao takav, SLS modul 604 ima težinu koju odrasla osoba može da podrži.
[0471] SLS modul 604 je konfigurisan tako da bude postavljen unutar prostora za prijem modula 719 (Slika 41) i uklonjivo spojen sa osnovnom pločom 702 (Slika 41). Kao što je prikazano, okvir modula 660 ima više strana, uključujući montažnu stranu 670 i angažovanu površinu 671 (Slika 48). U ilustrovanom otelotvorenju, okvir modula 660 je u suštini pravougaonog ili blok-oblika, ali okvir modula 660 može imati druge oblike u alternativnim otelotvorenjima. Montažna strana 670 je konfigurisana tako da se montira na osnovnu ploču 702 u prostoru za prijem modula 719. Kao takav, najmanje deo prostora za prijem modula 719 može biti oblikovan tako da prima i drži SLS modul 604. Slično prostoru za prijem komponenti 713, prostor za prijem modula 719 može biti definisan jednom ili više površina koje obezbeđuju pristupačan prostorni region u kome se može držati SLS modul 604. Površine mogu biti od osnovne ploče 702. Na primer, u ilustrovanom otelotvorenju, prostor za prijem modula 719 je udubljenje osnovne ploče 702.
[0472] Montažna strana 670 može imati konturu koja značajno dopunjuje osnovnu ploču 702 i, preciznije, prostor za prijem modula 719. Na primer, montažna strana 670 može biti suštinski ravna i uključivati iglu za navođenje 672 (Slika 49) koja se iz nje projicira i koja je konfigurisana da se umetne u odgovarajući otvor (nije prikazan) na osnovnoj ploči 702. Igla za navođenje 672 može biti pričvršćivač (npr. šraf) konfigurisan da olakša uklonjivo spajanje okvira modula 660 na osnovnu ploču 702. Konkretno, igla za navođenje 672 se ubacuje u osnovnu ploču 702 pod neortogonalnim uglom. Kao što je prikazano na Slici 49, hladnjak 666 može biti spojen na okvir modula 660 tako da postoji pomak 676 od montažne strane 670 do hladnjaka 666.
[0474] Okvir modula 660 može uključivati prvi i drugi svetlosni prolaz 682 i 684 koji se ukrštaju na preseku prolaza 685. SLSS 614 i 616 mogu biti pričvršćeni za okvir modula 660 i imaju fiksne položaje jedan u odnosu na drugi. SLSS 614 i 616 su orijentisani tako da su optički signali suštinski usmereni duž optičkih putanja kroz odgovarajuće svetlosne prolaze 682 i 684 prema preseku prolaza 685.
[0475] Optičke putanje mogu biti usmerene prema filteru za ekscitaciju 635. U ilustrovanom otelotvorenju, optičke putanje su upravne jedna na drugu dok ne dođu do filtera za ekscitaciju 635. Filter za ekscitaciju 635 je orijentisan tako da reflektuje barem deo optičkih signala koje generiše SLS 616 i prenosi barem deo optičkih signala koje generiše SLS 614. Kao što je prikazano, optički signali iz svakog od SLS 614 i 616 su usmereni zajedničkom putanjom i izlaze iz SLS modula 604 kroz zajednički prozor modula 674. Prozor modula 674 se proteže kroz angažovanu površinu 671.
[0477] Slika 50 je planski prikaz SLS modula 604 montiranog na osnovnu ploču 702. U ilustrovanom otelotvorenju, SLS modul 604 je konfigurisan tako da počiva na osnovnoj ploči 702 tako da gravitaciona sila g olakšava držanje SLS modula 604 na njemu. Kao takav, SLS modul 604 može da obezbedi integrisani uređaj koji se lako uklanja ili odvaja od optičkog sklopa 600. Na primer, nakon uklanjanja kućišta (nije prikazano) sistema za ispitivanje ili nakon prijema pristupa optičkom sklopu, SLS modul 604 može zgrabiti pojedinac i ukloniti ili zameniti. Kada se SLS modul 604 nalazi na osnovnoj ploči 702, angažovana površina 671 može uključiti optički uređaj 680. Optički uređaj 680 može biti u blizini prozora modula 674 tako da se optički signali koje generiše SLS modul 604 prenose preko optičkog uređaja 680.
[0479] Iako je opisano da ilustrovano otelotvorenje koristi SLS modul sa prvim i drugim SLS, ekscitaciono svetlo može biti usmereno na uzorak na druge načine. Na primer, SLS modul 604 može uključivati samo jedan SLS i drugu optičku komponentu (npr. sočivo ili filter) koji imaju fiksne međusobne položaje u okviru modula. Isto tako, može se koristiti više od dva SLS-a. Na sličan način, svetlosni moduli mogu da sadrže samo jedan laser ili više od dva lasera.
[0481] Međutim, ovde opisana otelotvorenja nisu ograničena samo na modularne sisteme ekscitacije, kao što je SLS modul 604. Na primer, sistem za snimanje 600 može koristiti izvor svetlosti koji nije montiran na okvir modula. Preciznije, laser se može direktno montirati na osnovnu ploču ili drugi deo sistema za snimanje ili se može montirati na okvir koji se, zauzvrat, montira unutar sistema za snimanje.
[0483] Vraćajući se na Sliku 38, sistem za snimanje 600 može imati sistem za fokusiranje slike 840 koji uključuje držač objekta ili uzorka 650, optičku traku 842 i detektor slike 610. Optički niz 842 je konfigurisan za usmeravanje optičkih signala iz držača uzorka 650 (npr. emisije svetlosti iz područja uzorka 608 protočne ćelije 606) na površinu detektora 844 detektora slike 610. Kao što je prikazano na Slici 38, optički voz 842 obuhvata optičke komponente 623, 644, 634, 633, 621, 631 i 642. Optički voz 842 može da sadrži i druge optičke komponente. U ilustrovanoj konfiguraciji, optički voz 842 ima objekat ili ravan uzorka 846 koja se nalazi u blizini držača uzorka 650 i ravan slike 848 koja se nalazi u blizini površine detektora 844. Detektor slike 610 je konfigurisan za dobijanje slika predmeta ili uzoraka na površini detektora 844.
[0485] U nekim otelotvorenjima, sistem za fokusiranje slike 840 je konfigurisan za pomeranje ravni slike 848 u odnosu na detektor 610 i snimanje testne slike. Preciznije, ravan slike 848 se može pomeriti tako da se ravan slike 848 pruža na neparalelni način u odnosu na površinu detektora 844 i preseca površinu detektora 844. Lokacija preseka može se odrediti analizom probne slike. Lokacija se zatim može koristiti za određivanje stepena fokusa sistema za snimanje 600.
[0486] Konkretno, sistem fokusiranja slike 840 koristi rotirajuće ogledalo koje je operativno spojeno sa aktuatorom za pomeranje rotirajućeg ogledala. Međutim, sistem za fokusiranje slike 840 može pomeriti druge optičke komponente koje usmeravaju optičke signale na površinu detektora 844, ili sistem za fokusiranje slike 840 može pomeriti detektor 610. U svakom slučaju, ravnina slike 848 može se relativno pomeriti u odnosu na površinu detektora 844. Na primer, sistem za fokusiranje slike 840 može pomeriti sočivo.
[0488] Konkretno, detektor slike 610 je konfigurisan za dobijanje testnih slika pomoću rotirajućeg ogledala 642 za određivanje stepena fokusa sistema za snimanje 600. Kao rezultat utvrđenog stepena fokusa, sistem za snimanje 600 može pomeriti držač uzorka 650 tako da se predmet ili uzorak nalazi unutar ravni uzorka 846. Na primer, držač uzorka 650 može biti konfigurisan tako da pomera površinu uzorka 608 u pravcu z na unapred određeno rastojanje (kao što je naznačeno sa Az).
[0490] Slika 51 je planski prikaz koji ilustruje nekoliko komponenti u sistemu za fokusiranje slike 840. Kao što je prikazano, sistem za fokusiranje slike 840 uključuje rotirajući sklop ogledala 850 koji uključuje ogledalo 642, montažni sklop 852 sa montiranim ogledalom 642 i aktuator ili rotacioni mehanizam 854 koji je konfigurisan da rotira montažni sklop 852 i ogledalo 642 oko ose rotacije Rf.
[0491] Ogledalo 642 je konfigurisano tako da reflektuje optičke signale 863 koji se primaju iz područja uzorka 608 (Slika 38) prema detektoru slike 610 i na površinu detektora 844. U ilustrovanom otelotvorenju, ogledalo 642 reflektuje optičke signale 863 direktno na površinu detektora 844 (tj. nema interventnih optičkih komponenti koje preusmeravaju optičke signale 863). Međutim, u alternativnim otelotvorenjima mogu postojati dodatne optičke komponente koje utiču na širenje optičkih signala 863.
[0493] U ilustrovanom otelotvorenju, sistem fokusiranja slike 840 takođe uključuje pozitivne graničnike 860 i 862 koji su konfigurisani da spreče rotaciju ogledala 642 izvan unapred određenih rotacionih položaja. Pozitivni graničnici 860 i 862 imaju fiksne položaje u odnosu na osu Re. Montažni sklop 852 je konfigurisan tako da se okreće oko ose Re između pozitivnih graničnika 860 i 862 u zavisnosti od toga da li se dobijaju uzorci slika ili probne slike. Shodno tome, ogledalo 642 se može okretati između položaja za ispitivanje (ili orijentacije) i položaja za snimanje (ili orijentacije). Samo kao primer, ogledalo 642 se može rotirati od približno 5° do približno 12° oko ose Re između različitih rotacionih položaja. Konkretno, ogledalo 642 se može rotirati približno 8° oko ose Re.
[0495] Slika 52 je perspektivni prikaz sklopa retrovizora 850. Kao što je prikazano, montažni sklop 852 uključuje unutrašnji okvir 864 i nosač 866.
[0496] Unutrašnji okvir 864 je konfigurisan tako da se upari sa ogledalom 642, kao i sa nosačem 866. Unutrašnji okvir 864 i potporni nosač 866 mogu međusobno da interaguju i mnoštvo podešenih vijaka 868 kako bi se obezbedila manja podešavanja orijentacije ogledala 642. Kao takav, montažni sklop 852 može predstavljati sklop za montažu kardanskog retrovizora. Takođe je prikazano da je montažni sklop 852 spojen sa rotacionim mehanizmom 854. U ilustrovanom otelotvorenju, rotacioni mehanizam 854 se sastoji od motora sa direktnim pogonom. Međutim, mogu se koristiti različiti alternativni rotacioni mehanizmi, kao što su jednosmerni (DC) motori, solenoidni pogoni, linearni aktuatori, piezoelektrični motori i slično. Takođe prikazano na Slici 52, pozitivno zaustavljanje 860 može imati fiksni položaj u odnosu na rotacioni mehanizam 854 i osu Re.
[0498] Kao što je gore rečeno, rotacioni mehanizam 854 je konfigurisan da rotira ili okrene retrovizor 642 oko ose Re. Kao što je prikazano na Slici 52, ogledalo 642 ima geometrijski centar C koji se proteže duž ose Re. Geometrijski centar C ogledala 642 je pomaknut u odnosu na osu Re. U nekim otelotvorenjima, rotacioni mehanizam 854 je konfigurisan tako da pomera ogledalo 642 između ispitnog položaja i položaja snimanja za manje od 500 milisekundi. Konkretno, rotacioni mehanizam 854 je konfigurisan tako da pomera ogledalo 642 između ispitnog položaja i položaja snimanja za manje od 250 milisekundi ili manje od 160 milisekundi.
[0500] Slika 53 je šematski dijagram ogledala 642 u poziciji snimanja. Kao što je prikazano, optički signali 863 iz područja uzorka 608 (Slika 38) reflektuju se ogledalom 642 i usmereni su prema površini detektora 844 detektora slike 610. U zavisnosti od konfiguracije optičkog sklopa 842 i z-položaja držača uzorka 610, područje uzorka 608 može biti dovoljno izoštreno ili nedovoljno izoštreno (tj. izvan izoštravanja). Na Slici 53 prikazane su dve ravni slika 848A i 848B. Ravan slike 848A se značajno podudara sa površinom detektora 844 i kao takva, odgovarajuća slika uzorka ima prihvatljiv ili dovoljan stepen fokusa. Međutim, ravan slike 848B je udaljena od površine detektora 844. Shodno tome, slika uzorka dobijena kada je ravan slike 848B udaljena od površine detektora 844 možda neće imati dovoljan stepen fokusa.
[0502] Slike 54 i 55 ilustruju uzorke slika 870 i 872, respektivno. Uzorak slike 870 je slika koju detektuje detektor slike 610 kada se ravni slike 848A poklapaju sa površinom detektora 844. Uzorak slike 872 je slika koju detektuje detektor slike 610 kada se ravan slike 848B ne podudara sa površinom detektora 844. (Uzorci slika 870 i 872 uključuju klastere DNK koji obezbeđuju emisije fluorescentne svetlosti kada su ekscitirani unapred određenim spektrima ekscitacije.) Kao što je prikazano na Slikama 54 i 55, slika uzorka 870 ima prihvatljiv stepen fokusa u kojem je jasno definisan svaki od klastera duž slike uzorka 870, a slika uzorka 872 nema prihvatljiv stepen fokusa u kojem je jasno definisan svaki od klastera.
[0504] Slika 56 je šematski dijagram ogledala 642 u položaju za fokusiranje. Kao što je prikazano, ogledalo 642 u položaju za fokusiranje je rotirano oko ose Re ugao 9. Opet, optički signali 863 sa površine uzorka 608 (Slika 38) reflektuju se ogledalom 642 i usmereni su prema površini detektora 844 detektora slike 610. Međutim, optički voz 842 na Slici 56 je raspoređen tako da je ravnina slike 848 pomerena u odnosu na površinu detektora 844. Preciznije, ravan slike 848 se ne pruža paralelno sa površinom detektora 844 i, umesto toga, preseca površinu detektora 844 na preseku ravni PL, dok je ogledalo 642 u položaju fokusiranja, sistem za snimanje 600 može dobiti probnu sliku područja uzorka 608. Kao što je prikazano na Slici 56, preseci ravni PI mogu se pojaviti na različitim lokacijama na površini detektora 844 u zavisnosti od stepena u kojem je područje uzorka 608 u fokusu tokom snimanja.
[0506] Na primer, Slike 57 i 58 ilustruju testne slike 874 i 876, respektivno. Testna slika 874 predstavlja sliku dobijenu kada je područje uzorka 608 u fokusu, a testna slika 876 predstavlja sliku dobijenu kada je optički niz 842 van fokusa. Kao što je prikazano, testna slika 874 ima fokusirani region ili lokaciju FLi koja se nalazi na udaljenosti XDi od referentne ivice 880, a testna slika 876 ima fokusirani region ili lokaciju FL2 koja se nalazi na udaljenosti XD2 od referentne ivice 880. Fokusirane lokacije FLi i FL2 mogu se odrediti modulom za analizu slike 656 (Slika 38).
[0508] Da bi se identifikovale fokusirane lokacije FLi i FL2 na testnim slikama 874 i 876, modul za analizu slike 656 može odrediti lokaciju optimalnog stepena fokusa na odgovarajućoj testnoj slici. Preciznije, modul za analizu 656 može odrediti rezultat fokusa za različite tačke duž x-dimenzije ispitnih slika 874 i 876. Modul analize 656 može izračunati rezultat fokusa u svakoj tački na osnovu jednog ili više parametara kvaliteta slike. Primeri parametara kvaliteta slike uključuju kontrast slike, veličinu tačke, odnos signala i šuma slike i srednju kvadratnu grešku između piksela unutar slike. Na primer, prilikom izračunavanja rezultata fokusa, modul analize 656 može izračunati koeficijent varijacije u kontrastu unutar slike. Koeficijent varijacije u kontrastu predstavlja količinu varijacije između intenziteta piksela na slici ili izabranog dela slike. Kao dodatni primer, prilikom izračunavanja rezultata fokusa, modul analize 656 može izračunati veličinu tačke izvedene iz slike. Tačka se može predstaviti kao Gausova tačka, a veličina se može meriti kao maksimum polovine pune širine (FWHM), u kom slučaju je manja veličina tačke obično u korelaciji sa poboljšanim fokusom.
[0510] Nakon određivanja fokusirane lokacije FL na testnoj slici, modul za analizu 656 zatim može izmeriti ili odrediti rastojanje XD da je fokusirana lokacija FL razdvojena ili odvojena od referentne ivice 880. Rastojanje XD se zatim može povezati sa z-položajem površine uzorka 608 u odnosu na ravan uzorka 846. Na primer, modul za analizu 656 može odrediti da rastojanje XD2 prikazano na slici 58 odgovara području uzorka 608 da se nalazi na rastojanju Az od ravni uzorka 846. Kao takav, držač uzorka 650 se zatim može pomeriti na rastojanje Az da bi se područje uzorka 608 pomerilo unutar ravni uzorka 846. Shodno tome, fokusirane lokacije FL na probnim slikama mogu ukazivati na položaj površine uzorka 608 u odnosu na ravan uzorka 846. Kao što se ovde koristi, fraza „koja ukazuje na položaj objekta (ili uzorka) u odnosu na ravan objekta (ili uzorka)“ uključuje korišćenje faktora (npr. fokusirane lokacije) kako bi se obezbedio pogodniji model ili algoritam za određivanje udaljenosti Az.
[0511] Slika 59 je blok dijagram koji ilustruje metodu 890 za kontrolu fokusa optičkog sistema za snimanje. Metoda 890 uključuje obezbeđivanje optičkog voza na 892 koji ima rotirajuće ogledalo koje je konfigurisano za usmeravanje optičkih signala na površinu detektora. Površina detektora može biti slična površini detektora 844. Optički voz može imati ravan objekta, kao što je ravan uzorka 846, koja je blizu objekta. Optički voz takođe može imati ravan slike, kao što je ravan slike 848, koja je blizu površine detektora. Rotirajuće ogledalo može biti rotirajući između položaja snimanja i položaja fokusiranja.
[0513] Metoda 890 takođe uključuje rotiranje ogledala na 894 u položaj za fokusiranje i dobijanje probne slike objekta na 896 kada je ogledalo u položaju za fokusiranje. Testna slika može imati optimalan stepen fokusa na fokusiranoj lokaciji. Fokusirana lokacija može ukazivati na položaj objekta u odnosu na ravan objekta. Pored toga, metoda 890 takođe može uključivati pomeranje objekta na 898 prema ravni objekta na osnovu fokusirane lokacije.
[0515] Podrazumeva se da je gore navedeni opis namenjen da bude ilustrativan, a ne restriktivan. Na primer, gore opisana otelotvorenja (i/ili njihovi aspekti) mogu se koristiti u kombinaciji jedni sa drugima. Pored toga, mogu se izvršiti mnoge izmene na otelotvorenjima bez odstupanja od opsega pronalaska kako bi se prilagodila određena situacija ili materijal. Iako su ovde opisane specifične komponente i procesi namenjeni definisanju parametara različitih otelotvorenja, oni ni u kom slučaju ne ograničavaju i predstavljaju primer otelotvorenja. Mnoga druga otelotvorenja biće očigledna stručnjacima nakon pregleda gore navedenog opisa. Obim pronalaska je definisan priloženim patentnim zahtevima. U priloženim patentnim zahtevima, termini „uključujući“ i „u kojima“ se koriste kao jednostavni engleski ekvivalenti odgovarajućih termina „koji sadrže“ i „pri čemu“. Štaviše, u sledećim patentnim zahtevima, termini „prvi“, „drugi“ i „treći“ itd. koriste se samo kao oznake i nisu namenjeni nametanju numeričkih zahteva na njihove objekte.
[0517] _____________________

Claims (12)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Radna stanica (160) koja sadrži:
optičku palubu (164) koja ima više optičkih komponenti montiranih na nju;
paluba za uzorke (166) koja ima platformu (168), čija platforma (168) može da klizi u odnosu na optičku palubu (166), koja podržava fluidni uređaj (300) na njoj; i sistem za skladištenje fluida (1000) koji sadrži:
jedinice za skladištenje fluida (176) i (178);
kućište (1002) sa osnovnim omotačem (1004) i gornjim omotačem (1006) koji su spojeni i definišu sistemsku šupljinu (1008) između njih;
vrata (1010) konfigurisana za otvaranje i obezbeđivanje pristupa sistemskoj šupljini (1008); sklop za kontrolu temperature (1012) za regulisanje temperature unutar šupljine (1008);
posuda za reakcionu komponentu (1020) konfigurisana da drži više cevi ili kontejnera za skladištenje fluida;
pogonski motor lifta (1014); i
sklop za uklanjanje tečnosti (1022) koji se nalazi u sistemskoj šupljini (1008) i sadrži:
mehanizam lifta (1024) uključujući pogonski motor lifta (1014) i konfigurisan je za pomeranje komponenti sklopa za uklanjanje (1022) dvosmerno duž ose Z, navedeni mehanizam lifta (1024) dalje uključuje strukturne nosače (1041) i (1042), olovni vijak (1044) koji se proteže između strukturnih nosača (1041) i (1042), i
fazni sklop (1046) koji ima transportnu platformu (1048) konfigurisanu da drži niz cevi sipera (1050),
naznačena time što je pogonski motor lifta (1014) konfigurisan tako da pomera transportnu platformu (1048) duž ose Z dok drži cevi sipera (1050), pri čemu svaka cev sipera niza cevi sipera (1050) uključuje distalni deo (1052) koji je
konfigurisan da se ubaci u bušotinu komponentne (1060) posude za reakcionu komponentu (1020).
2. Sistem prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što posuda za reakcionu komponentu (1020) sadrži više bušotina komponenti (1060) za skladištenje fluida, pri čemu je mehanizam lifta (1024) konfigurisan tako da pomera niz cevi sipera (1050) između povučenih i deponovanih nivoa, pri čemu se na deponovanom nivou distalni delovi (1052) cevi sipera niza cevi sipera (1050) ubacuju u bušotine komponenti (1060) da bi se iz njih uklonio fluid, i pri čemu se na izvučenom nivou distalni delovi (1052) cevi sipera niza cevi sipera (1050) potpuno uklanjaju iz posude za reakcionu komponentu (1020).
3. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 2, naznačen time što sistem za skladištenje fluida (1000) sadrži vodeću ploču (1040), pri čemu se distalni delovi (1052) niza cevi sipera (1050) protežu kroz odgovarajuće otvore (1053) vodeće ploče (1040).
4. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačen time što sistem za skladištenje fluida (1000) sadrži senzor položaja (1062), konfigurisan da primi zastavu (1063) posude za reakcionu komponentu (1020) kako bi se utvrdilo da je posuda za reakcionu komponentu (1020) prisutna u sistemskoj šupljini (1008) i da je barem približno poravnata za prijem cevi sipera (1050).
5. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 3 do 4, naznačen time što sklop za uklanjanje fluida (1022) dalje sadrži više potpornih greda (1036, 1038) koje se protežu u smeru duž ose Z i pri čemu je vodilica (1040) pričvršćena na više potpornih greda (1036, 1038).
6. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačen time što je niz cevi sipera (1050) u fluidnoj komunikaciji sa sistemskom pumpom koja treba da usmeri protok fluida kroz niz cevi sipera (1050).
7. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačen time što mnoštvo optičkih komponenti čini optički sklop (602) i pri čemu klizna platforma (168) treba da klizi u odnosu na sočivo za snimanje optičkog sklopa (602) optičke palube (166).
8. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7, naznačen time što klizna platforma (168) treba da klizi dvosmerno duž ose X.
9. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, naznačen time što paluba za uzorke (166) treba da klizi dvosmerno duž ose X.
10. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time što sklop za uklanjanje tečnosti (1022) dalje sadrži par suprotnih vodilica (1032, 1034) konfigurisanih za prijem i usmeravanje posude sa reakcionom komponentom (1020) u položaj za uklanjanje tečnosti u šupljini (1008) i pri čemu su suprotne vodilice (1032, 1034) konfigurisane tako da budu pričvršćene za osnovni omotač (1004).
11. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, naznačen time što sklop za kontrolu temperature (1012) sadrži termoelektrični sklop za hlađenje.
12. Sistem prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 11, naznačen time što mnoštvo bušotina komponenti (1060) uključuje jednu ili više komponenti izabranih iz grupe koja se sastoji od polimeraze, nukleotida, mešavine cepanja i oksidacionog zaštitnog sredstva.
RS20251354A 2011-01-10 2011-10-21 Aparati za snimanje uzorka za biološku ili hemijsku analizu RS67604B1 (sr)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161431429P 2011-01-10 2011-01-10
US201161431425P 2011-01-10 2011-01-10
US201161431440P 2011-01-11 2011-01-11
US201161431439P 2011-01-11 2011-01-11
US201161438530P 2011-02-01 2011-02-01
US201161438486P 2011-02-01 2011-02-01
US201161438567P 2011-02-01 2011-02-01
US13/273,666 US8951781B2 (en) 2011-01-10 2011-10-14 Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
EP20162774.2A EP3714978B1 (en) 2011-01-10 2011-10-21 Apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67604B1 true RS67604B1 (sr) 2026-01-30

Family

ID=45094202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251354A RS67604B1 (sr) 2011-01-10 2011-10-21 Aparati za snimanje uzorka za biološku ili hemijsku analizu

Country Status (12)

Country Link
US (9) US8951781B2 (sr)
EP (4) EP3378564B1 (sr)
JP (4) JP3192220U (sr)
CN (1) CN103501907B (sr)
AU (1) AU2011354719B2 (sr)
CA (4) CA3112069C (sr)
DK (1) DK2663402T3 (sr)
ES (2) ES2793230T3 (sr)
PL (1) PL2663402T3 (sr)
PT (1) PT2663402T (sr)
RS (1) RS67604B1 (sr)
WO (1) WO2012096703A1 (sr)

Families Citing this family (459)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039817B2 (en) 2008-05-05 2011-10-18 Illumina, Inc. Compensator for multiple surface imaging
US8383345B2 (en) 2008-09-12 2013-02-26 University Of Washington Sequence tag directed subassembly of short sequencing reads into long sequencing reads
AU2011221244B2 (en) * 2010-02-23 2014-02-13 Rheonix, Inc. Self-contained biological assay apparatus, methods, and applications
US9102979B2 (en) * 2010-02-23 2015-08-11 Rheonix, Inc. Self-contained biological assay apparatus, methods, and applications
US10787701B2 (en) 2010-04-05 2020-09-29 Prognosys Biosciences, Inc. Spatially encoded biological assays
EP2556171B1 (en) 2010-04-05 2015-09-02 Prognosys Biosciences, Inc. Spatially encoded biological assays
US20190300945A1 (en) 2010-04-05 2019-10-03 Prognosys Biosciences, Inc. Spatially Encoded Biological Assays
US9719068B2 (en) 2010-05-06 2017-08-01 Children's Hospital Medical Center Methods and systems for converting precursor cells into intestinal tissues through directed differentiation
US9074251B2 (en) 2011-02-10 2015-07-07 Illumina, Inc. Linking sequence reads using paired code tags
CN202379991U (zh) * 2011-01-10 2012-08-15 伊鲁米那股份有限公司 核酸测序系统
US8951781B2 (en) 2011-01-10 2015-02-10 Illumina, Inc. Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
EP2670894B1 (en) 2011-02-02 2017-11-29 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Massively parallel continguity mapping
GB201106254D0 (en) 2011-04-13 2011-05-25 Frisen Jonas Method and product
AU2012328662B2 (en) 2011-10-28 2015-12-17 Illumina, Inc. Microarray fabrication system and method
WO2013096692A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Illumina, Inc. Apparatus and methods for kinetic analysis and determination of nucleic acid sequences
IN2014DN07992A (sr) 2012-04-03 2015-05-01 Illumina Inc
US9444880B2 (en) 2012-04-11 2016-09-13 Illumina, Inc. Cloud computing environment for biological data
US20130274148A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Illumina, Inc. Portable genetic detection and analysis system and method
CN103424304B (zh) * 2012-05-18 2015-08-26 光宝科技股份有限公司 分析卡匣
US9012022B2 (en) 2012-06-08 2015-04-21 Illumina, Inc. Polymer coatings
US8895249B2 (en) 2012-06-15 2014-11-25 Illumina, Inc. Kinetic exclusion amplification of nucleic acid libraries
ES3019910T3 (en) 2012-10-17 2025-05-21 10X Genomics Sweden Ab Methods and product for optimising localised or spatial detection of gene expression in a tissue sample
CA2889415C (en) * 2012-10-24 2020-06-02 Genmark Diagnostics, Inc. Integrated multiplex target analysis
US20140322706A1 (en) 2012-10-24 2014-10-30 Jon Faiz Kayyem Integrated multipelx target analysis
US9683230B2 (en) 2013-01-09 2017-06-20 Illumina Cambridge Limited Sample preparation on a solid support
US9512422B2 (en) 2013-02-26 2016-12-06 Illumina, Inc. Gel patterned surfaces
EP2970951B1 (en) 2013-03-13 2019-02-20 Illumina, Inc. Methods for nucleic acid sequencing
US9146248B2 (en) 2013-03-14 2015-09-29 Intelligent Bio-Systems, Inc. Apparatus and methods for purging flow cells in nucleic acid sequencing instruments
US9591268B2 (en) 2013-03-15 2017-03-07 Qiagen Waltham, Inc. Flow cell alignment methods and systems
US20140274747A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Illumina, Inc. Super resolution imaging
US9193998B2 (en) 2013-03-15 2015-11-24 Illumina, Inc. Super resolution imaging
US9222623B2 (en) 2013-03-15 2015-12-29 Genmark Diagnostics, Inc. Devices and methods for manipulating deformable fluid vessels
KR20140141879A (ko) * 2013-05-31 2014-12-11 삼성전자주식회사 자동화된 핵산 분석 시스템
CN105473744B (zh) 2013-06-25 2020-06-19 普罗格诺西斯生物科学公司 采用微流控装置的空间编码生物分析
CN105431554B (zh) 2013-07-01 2019-02-15 Illumina公司 无催化剂的表面官能化和聚合物接枝
AU2014284560B2 (en) 2013-07-03 2020-03-26 Illumina, Inc. Sequencing by orthogonal synthesis
MX370560B (es) 2013-08-08 2019-12-17 Illumina Inc Sistema de fluidos para distribución de reactivo a una celda de flujo.
WO2015031596A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Illumina, Inc. Optical alignment tool
AU2014312043A1 (en) 2013-08-30 2016-02-25 Illumina France Manipulation of droplets on hydrophilic or variegated-hydrophilic surfaces
US9352315B2 (en) 2013-09-27 2016-05-31 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Method to produce chemical pattern in micro-fluidic structure
USD881409S1 (en) 2013-10-24 2020-04-14 Genmark Diagnostics, Inc. Biochip cartridge
US9498778B2 (en) 2014-11-11 2016-11-22 Genmark Diagnostics, Inc. Instrument for processing cartridge for performing assays in a closed sample preparation and reaction system
US10540783B2 (en) 2013-11-01 2020-01-21 Illumina, Inc. Image analysis useful for patterned objects
CA2928209C (en) 2013-12-03 2023-09-26 Illumina, Inc. Methods and systems for analyzing image data
CA3171807A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Illumina, Inc. Substrates comprising nano-patterning surfaces and methods of preparing thereof
EP3083994B1 (en) 2013-12-20 2021-08-18 Illumina, Inc. Preserving genomic connectivity information in fragmented genomic dna samples
BR112016014923B1 (pt) 2013-12-23 2022-11-16 Illumina, Inc Arranjo, método para produção de um arranjo e método para detecção de ácidos nucleicos
BR122022007092B8 (pt) 2014-02-18 2023-01-31 Illumina Inc Método para construir um perfil de dna, método para construir uma biblioteca de ácido nucléico, biblioteca de ácido nucléico, pluralidade de iniciadores e kit
US10767219B2 (en) 2014-03-11 2020-09-08 Illumina, Inc. Disposable, integrated microfluidic cartridge and methods of making and using same
WO2015151738A1 (ja) * 2014-04-03 2015-10-08 株式会社日立ハイテクノロジーズ 分析装置
WO2015161219A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 SFC Fluidics, Inc. Microdialysis platform
EP3143161B1 (en) 2014-05-16 2021-04-21 Illumina, Inc. Nucleic acid synthesis techniques
WO2015183871A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Illumina, Inc. Systems and methods for biochemical analysis including a base instrument and a removable cartridge
EP3149156B1 (en) 2014-05-28 2021-02-17 Children's Hospital Medical Center Methods and systems for converting precursor cells into gastric tissues through directed differentiation
US20150353989A1 (en) 2014-06-09 2015-12-10 Illumina Cambridge Limited Sample preparation for nucleic acid amplification
WO2015189636A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Illumina Cambridge Limited Methods and compositions for preparing sequencing libraries
US10829814B2 (en) 2014-06-19 2020-11-10 Illumina, Inc. Methods and compositions for single cell genomics
DK3161152T3 (en) 2014-06-30 2019-03-25 Illumina Inc Methods and compositions using one-sided transposition
EP3183577B1 (en) 2014-08-21 2020-08-19 Illumina Cambridge Limited Reversible surface functionalization
WO2016040602A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Epicentre Technologies Corporation Reduced representation bisulfite sequencing using uracil n-glycosylase (ung) and endonuclease iv
CA2960721C (en) 2014-10-09 2023-09-05 Illumina, Inc. Method and device for separating immiscible liquids to effectively isolate at least one of the liquids
US9897791B2 (en) * 2014-10-16 2018-02-20 Illumina, Inc. Optical scanning systems for in situ genetic analysis
EP3207123A1 (en) 2014-10-17 2017-08-23 Children's Hospital Center D/b/a Cincinnati Children's Hospital Medical Center In vivo model of human small intestine using pluripotent stem cells and methods of making and using same
US11873480B2 (en) 2014-10-17 2024-01-16 Illumina Cambridge Limited Contiguity preserving transposition
SG10202008509WA (en) 2014-10-31 2020-10-29 Illumina Cambridge Ltd Novel polymers and dna copolymer coatings
EP3215616B1 (en) 2014-11-05 2019-12-18 Illumina Cambridge Limited Reducing dna damage during sample preparation and sequencing using siderophore chelators
GB201419731D0 (en) 2014-11-05 2014-12-17 Illumina Cambridge Ltd Sequencing from multiple primers to increase data rate and density
US9598722B2 (en) 2014-11-11 2017-03-21 Genmark Diagnostics, Inc. Cartridge for performing assays in a closed sample preparation and reaction system
KR102590448B1 (ko) 2014-11-11 2023-10-17 일루미나 케임브리지 리미티드 핵산의 모노클로날 클러스터를 형성시키고 시퀀싱하기 위한 방법 및 어레이
US10005080B2 (en) 2014-11-11 2018-06-26 Genmark Diagnostics, Inc. Instrument and cartridge for performing assays in a closed sample preparation and reaction system employing electrowetting fluid manipulation
CN114438172B (zh) 2014-12-15 2025-02-21 亿明达股份有限公司 用于基底上的单分子放置的组合物和方法
WO2016149122A2 (en) * 2015-03-13 2016-09-22 Illumina, Inc. Reading and writing codes using optical devices
US10576471B2 (en) 2015-03-20 2020-03-03 Illumina, Inc. Fluidics cartridge for use in the vertical or substantially vertical position
WO2016154193A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Illumina, Inc. Methods, carrier assemblies, and systems for imaging samples for biological or chemical analysis
ES2846730T3 (es) 2015-03-31 2021-07-29 Illumina Cambridge Ltd Concatemerización en superficie de moldes
CN113186256B (zh) 2015-04-10 2025-05-23 十程基因技术瑞典公司 生物样本的空间区别、多重核酸分析
EP3696536A1 (en) 2015-04-14 2020-08-19 Illumina, Inc. A method of manufacturing a substrate and a method of analyzing biomolecules capable of generating light emissions
EP3822365B1 (en) 2015-05-11 2022-11-30 Illumina, Inc. Platform for discovery and analysis of therapeutic agents
EP3303614B1 (en) 2015-05-29 2020-03-11 Illumina Cambridge Limited Enhanced utilization of surface primers in clusters
WO2016196358A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Epicentre Technologies Corporation Methods of analyzing nucleic acids
CA3155603C (en) * 2015-06-09 2023-03-28 Gen-Probe Incorporated Methods and devices for calibrating and/or monitoring optical measurement devices
EP3878974A1 (en) 2015-07-06 2021-09-15 Illumina Cambridge Limited Sample preparation for nucleic acid amplification
GB2556713B (en) 2015-07-06 2021-06-23 Illumina Inc Balanced AC modulation for driving droplet operations electrodes
CN107924121B (zh) 2015-07-07 2021-06-08 亿明达股份有限公司 经由纳米压印的选择性表面图案化
US20180207920A1 (en) 2015-07-17 2018-07-26 Illumina, Inc. Polymer sheets for sequencing applications
WO2017019456A2 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Illumina, Inc. Spatial mapping of nucleic acid sequence information
KR102189965B1 (ko) 2015-07-30 2020-12-11 일루미나, 인코포레이티드 뉴클레오타이드의 직교 디블로킹
CN108138229B (zh) 2015-08-14 2022-07-26 亿明达股份有限公司 使用磁响应式传感器确定遗传特征的系统和方法
US10976334B2 (en) 2015-08-24 2021-04-13 Illumina, Inc. In-line pressure accumulator and flow-control system for biological or chemical assays
EP3383538B1 (en) 2015-12-01 2022-03-09 Illumina, Inc. Liquid storage and delivery mechanisms
DK3384046T3 (da) 2015-12-01 2021-07-12 Illumina Inc Digitalt mikrofluidisk system til enkeltcelleisolering og karakterisering af analytter
JP2019508669A (ja) 2016-01-11 2019-03-28 イラミーナ インコーポレーテッド マイクロフルオロメータ、流体システム、およびフローセルラッチクランプモジュールを有する検出装置
US20170274374A1 (en) 2016-03-28 2017-09-28 Ilumina, Inc. Multi-plane microarrays
US11326206B2 (en) 2016-04-07 2022-05-10 Pacific Biosciences Of California, Inc. Methods of quantifying target nucleic acids and identifying sequence variants
ES2786974T3 (es) 2016-04-07 2020-10-14 Illumina Inc Métodos y sistemas para la construcción de bibliotecas de ácidos nucleicos normalizadas
ES2929758T3 (es) 2016-05-05 2022-12-01 Childrens Hospital Med Ct Métodos para la fabricación in vitro de tejido del fondo gástrico y composiciones relacionadas con el mismo
CN109313396B (zh) 2016-05-18 2022-11-22 Illumina公司 使用图案化疏水性表面进行的自组装图案化
WO2018017771A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Automated clinical analyzer system and method
ES2873723T3 (es) 2016-07-22 2021-11-03 Univ Oregon Health & Science Colecciones de genoma completo de células individuales y métodos de indexación combinatoria para prepararlas
JP6828140B2 (ja) 2016-08-15 2021-02-10 オムニオム インコーポレイテッドＯｍｎｉｏｍｅ， Ｉｎｃ． 核酸をシーケンシングするための方法及びシステム
WO2018064116A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Illumina, Inc. Methods and systems for data compression
US11530352B2 (en) 2016-10-03 2022-12-20 Illumina, Inc. Fluorescent detection of amines and hydrazines and assaying methods thereof
US20180099276A1 (en) * 2016-10-07 2018-04-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Analysis system and method for testing a sample
KR20190066619A (ko) 2016-10-07 2019-06-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 샘플을 테스트하기 위한 방법 및 분석 시스템
RU2771563C2 (ru) * 2016-10-14 2022-05-05 Иллюмина, Инк. Картриджный узел
SG11201903697WA (en) 2016-11-04 2019-05-30 Childrens Hospital Med Ct Liver organoid compositions and methods of making and using same
GB201619458D0 (en) 2016-11-17 2017-01-04 Spatial Transcriptomics Ab Method for spatial tagging and analysing nucleic acids in a biological specimen
MY192618A (en) * 2016-11-23 2022-08-29 Illumina Inc Flow cell assembly securement system and method
NL2017853B1 (en) * 2016-11-23 2018-05-28 Illumina Inc Flow cell assembly securement system and method
US10718786B2 (en) 2016-11-23 2020-07-21 Illumina, Inc. Flow cell assembly securement system and method
KR102807995B1 (ko) 2016-12-05 2025-05-16 칠드런즈 호스피탈 메디칼 센터 결장 유사장기 및 이를 제조 및 사용하는 방법
CN108265112B (zh) 2016-12-30 2023-04-25 深圳市真迈生物科技有限公司 对序列测定反应进行控制的方法、序列测定系统和控制装置
EP3562962B1 (en) 2016-12-30 2022-01-05 Omniome, Inc. Method and system employing distinguishable polymerases for detecting ternary complexes and identifying cognate nucleotides
GB201704769D0 (en) * 2017-01-03 2017-05-10 Illumina Inc Flowcell cartridge with floating seal bracket
GB201704754D0 (en) 2017-01-05 2017-05-10 Illumina Inc Kinetic exclusion amplification of nucleic acid libraries
GB201704771D0 (en) * 2017-01-05 2017-05-10 Illumina Inc Modular optical analytic systems and methods
GB201704758D0 (en) 2017-01-05 2017-05-10 Illumina Inc Reagent channel mixing systema and method
GB201704772D0 (en) 2017-01-05 2017-05-10 Illumina Inc Automated volumetric reagent delivery testing
KR102629171B1 (ko) 2017-01-06 2024-01-25 일루미나, 인코포레이티드 페이징 보정
EP3568490B1 (en) 2017-01-10 2021-03-10 Omniome, Inc. Polymerases engineered to reduce nucleotide-independent dna binding
EP3571613A1 (en) 2017-01-17 2019-11-27 Illumina, Inc. Oncogenic splice variant determination
SG11201906567YA (en) 2017-01-20 2019-08-27 Omniome Inc Allele-specific capture of nucleic acids
EP3571319A1 (en) 2017-01-20 2019-11-27 Omniome, Inc. Process for cognate nucleotide detection in a nucleic acid sequencing workflow
WO2018136118A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Omniome, Inc. Genotyping by polymerase binding
CN109414673B (zh) 2017-02-01 2021-09-07 伊鲁米那股份有限公司 具有响应于多个激发频率的基准的系统和方法
GB201701689D0 (en) 2017-02-01 2017-03-15 Illumia Inc System and method with fiducials of non-closed shapes
GB201701691D0 (en) 2017-02-01 2017-03-15 Illumina Inc System and method with reflective fiducials
GB201701688D0 (en) 2017-02-01 2017-03-15 Illumia Inc System and method with fiducials in non-recliner layouts
GB201701686D0 (en) 2017-02-01 2017-03-15 Illunina Inc System & method with fiducials having offset layouts
WO2018152162A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Omniome, Inc. Distinguishing sequences by detecting polymerase dissociation
EP3602362B1 (en) 2017-03-30 2024-07-31 Illumina, Inc. Genomic data analysis system and method
WO2018187013A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Omniome, Inc. Fluidic apparatus and methods useful for chemical and biological reactions
JP7248586B2 (ja) 2017-04-14 2023-03-29 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター 複数ドナー幹細胞組成物およびそれを作製する方法
AU2018259202B2 (en) 2017-04-23 2022-03-24 Illumina Cambridge Limited Compositions and methods for improving sample identification in indexed nucleic acid libraries
US10161003B2 (en) 2017-04-25 2018-12-25 Omniome, Inc. Methods and apparatus that increase sequencing-by-binding efficiency
US9951385B1 (en) 2017-04-25 2018-04-24 Omniome, Inc. Methods and apparatus that increase sequencing-by-binding efficiency
RU2770879C2 (ru) 2017-06-07 2022-04-22 Орегон Хэлт Энд Сайенс Юниверсити Полногеномные библиотеки отдельных клеток для бисульфитного секвенирования
CN111032882A (zh) 2017-06-20 2020-04-17 伊鲁米那股份有限公司 解决扩增反应中低效的方法和组合物
AU2018302034B2 (en) 2017-07-18 2021-05-20 Pacific Biosciences Of California, Inc. Method of chemically modifying plastic surfaces
WO2019027767A1 (en) 2017-07-31 2019-02-07 Illumina Inc. SEQUENCING SYSTEM COMPRISING AGGREGATION OF MULTIPLEXED BIOLOGICAL SAMPLES
WO2019028047A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Illumina, Inc SPATIAL INDEXING OF GENETIC MATERIAL AND PREPARATION OF PHARMACOTOQUE USING HYDROGEL BALLS AND FLOW CELLS
CN107369485B (zh) * 2017-08-04 2023-07-04 成都天翔环境股份有限公司 废树脂转运槽车卸料系统、废料输送系统以及转运槽车
CN107287106A (zh) * 2017-08-10 2017-10-24 卡尤迪生物科技宜兴有限公司 使用定量pcr和数字pcr进行核酸检测的新颖方法和系统
JP2021500531A (ja) * 2017-08-15 2021-01-07 オムニオム インコーポレイテッドＯｍｎｉｏｍｅ， Ｉｎｃ． 化学的および生物学的検体の検出に有用なスキャン装置および方法
GB2565564B (en) * 2017-08-16 2020-04-08 Peratech Holdco Ltd Detecting force
WO2019036055A2 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Ignite Biosciences, Inc. METHODS OF SELECTING BINDING REAGENTS
TWI738328B (zh) 2017-09-28 2021-09-01 美商伊路米納有限公司 流體施配器總成與用於將流體施配至流體匣中的方法
WO2019074793A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Children's Hospital Medical Center OESOPHAGIAN TISSUE COMPOSITIONS AND / OR ORGANOIDS AND METHODS OF MAKING SAME
EP3697932A1 (en) 2017-10-19 2020-08-26 Omniome, Inc. Simultaneous background reduction and complex stabilization in binding assay workflows
EP3710277A4 (en) 2017-11-14 2021-08-04 Illumina, Inc. DISTRIBUTION OF DROPS
WO2019126626A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Children's Hospital Medical Center Digitalized human organoids and methods of using same
KR102871187B1 (ko) 2017-12-29 2025-10-14 노틸러스 서브시디어리, 인크. 단백질 식별을 위한 디코딩 접근법
CN113801784B (zh) * 2018-01-23 2024-07-30 深圳市真迈生物科技有限公司 核酸加载装置及用途
TWI699494B (zh) * 2018-01-24 2020-07-21 美商伊路米納有限公司 流體緩衝
KR102383799B1 (ko) 2018-04-02 2022-04-05 일루미나, 인코포레이티드 서열-기반의 유전 검사용 대조군을 제조하기 위한 조성물 및 방법
CN110343612B (zh) * 2018-04-08 2021-07-13 上海交通大学 基于多色荧光可逆终止核苷酸的dna单分子测序系统与装置
US20190338352A1 (en) 2018-04-19 2019-11-07 Omniome, Inc. Accuracy of base calls in nucleic acid sequencing methods
EP4234718A3 (en) 2018-04-26 2023-11-29 Pacific Biosciences Of California, Inc. Methods and compositions for stabilizing nucleic acid-nucleotide-polymerase complexes
EP3794012B1 (en) 2018-05-15 2023-10-18 Illumina Inc. Compositions and methods for chemical cleavage and deprotection of surface-bound oligonucleotides
NL2021147B1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 Illumina Inc Flow cell with flexible connection
WO2019221913A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 Illumina, Inc. Flow cell with flexible connection
AU2019270185A1 (en) 2018-05-17 2020-01-16 Illumina, Inc. High-throughput single-cell sequencing with reduced amplification bias
US11180794B2 (en) 2018-05-31 2021-11-23 Omniome, Inc. Methods and compositions for capping nucleic acids
CA3101337A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Omniome, Inc. Increased signal to noise in nucleic acid sequencing
DK3810774T3 (da) 2018-06-04 2023-12-11 Illumina Inc Enkeltcelletransskriptom-biblioteker med højt throughput og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse
NL2021377B1 (en) 2018-07-03 2020-01-08 Illumina Inc Interposer with first and second adhesive layers
AU2019312152A1 (en) 2018-07-24 2021-02-18 Pacific Biosciences Of California, Inc. Serial formation of ternary complex species
AU2019311783A1 (en) 2018-07-26 2021-02-04 Children's Hospital Medical Center Hepato-biliary-pancreatic tissues and methods of making same
CA3107770C (en) 2018-08-16 2023-09-05 Emd Millipore Corporation Closed bioprocessing device
CN113366117B (zh) 2018-08-28 2025-08-05 10X基因组学股份有限公司 用于生物样品中转座酶介导的空间标记和分析基因组dna的方法
US11519033B2 (en) 2018-08-28 2022-12-06 10X Genomics, Inc. Method for transposase-mediated spatial tagging and analyzing genomic DNA in a biological sample
US20210317524A1 (en) 2018-08-28 2021-10-14 10X Genomics, Inc. Resolving spatial arrays
JP2021535753A (ja) 2018-09-12 2021-12-23 チルドレンズ ホスピタル メディカル センター 造血幹細胞およびその派生体の生成のためのオルガノイド組成物
WO2020060811A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Omniome, Inc. Engineered polymerases for improved sequencing
WO2020072641A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-09 Instrumentation Laboratory Company Disposable hemolysis sensor
CN109465047B (zh) * 2018-11-06 2019-07-30 东南大学 纳米孔检测芯片的便携式装夹装置
CN113316638A (zh) 2018-11-20 2021-08-27 诺迪勒思生物科技公司 亲和试剂的设计和选择
BR112020026401A2 (pt) * 2018-11-26 2021-03-23 Illumina, Inc. sistemas de célula de fluxo e métodos relacionados ao mesmo
GB2578528B (en) 2018-12-04 2021-02-24 Omniome Inc Mixed-phase fluids for nucleic acid sequencing and other analytical assays
CN112654718B (zh) 2018-12-05 2025-07-22 伊卢米纳剑桥有限公司 通过桥式扩增进行簇生成的方法和组合物
CN113767177B (zh) 2018-12-10 2025-01-14 10X基因组学有限公司 生成用于空间分析的捕获探针
US12529094B2 (en) 2018-12-10 2026-01-20 10X Genomics, Inc. Imaging system hardware
GB201820300D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 10X Genomics Inc Method for spatial tagging and analysing genomic DNA in a biological specimen
CN113167806B (zh) 2018-12-13 2023-10-17 深圳华大智造科技股份有限公司 便携式加样装置
GB201820341D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 10X Genomics Inc Method for transposase-mediated spatial tagging and analysing genomic DNA in a biological specimen
KR102872035B1 (ko) 2018-12-18 2025-10-16 일루미나 케임브리지 리미티드 단일 표면 프라이머를 사용하는 페어드 엔드 서열분석을 위한 방법 및 조성물
KR20210106880A (ko) 2018-12-19 2021-08-31 일루미나, 인코포레이티드 폴리뉴클레오티드 클러스터 클론형성능 우선성을 개선하는 방법
WO2020129100A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Pirelli Tyre S.P.A. Method and station for checking tyres
US11041199B2 (en) 2018-12-20 2021-06-22 Omniome, Inc. Temperature control for analysis of nucleic acids and other analytes
US11293061B2 (en) 2018-12-26 2022-04-05 Illumina Cambridge Limited Sequencing methods using nucleotides with 3′ AOM blocking group
US11926867B2 (en) 2019-01-06 2024-03-12 10X Genomics, Inc. Generating capture probes for spatial analysis
US11649485B2 (en) 2019-01-06 2023-05-16 10X Genomics, Inc. Generating capture probes for spatial analysis
US11493441B2 (en) * 2019-01-15 2022-11-08 Wyatt Technology Corporation Flow cell, read head, and skid attachment
EP3921418A4 (en) 2019-02-06 2023-02-08 Singular Genomics Systems, Inc. Compositions and methods for nucleic acid sequencing
EP3924513B1 (en) 2019-02-14 2023-04-12 Pacific Biosciences of California, Inc. Mitigating adverse impacts of detection systems on nucleic acids and other biological analytes
WO2020172444A1 (en) 2019-02-20 2020-08-27 Omniome, Inc. Scanning apparatus and methods for detecting chemical and biological analytes
WO2020176788A1 (en) 2019-02-28 2020-09-03 10X Genomics, Inc. Profiling of biological analytes with spatially barcoded oligonucleotide arrays
SG11202102530QA (en) 2019-03-01 2021-04-29 Illumina Inc High-throughput single-nuclei and single-cell libraries and methods of making and of using
WO2020190509A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 10X Genomics, Inc. Methods for using spatial arrays for single cell sequencing
NL2023314B1 (en) 2019-03-21 2020-09-28 Illumina Inc Artificial intelligence-based quality scoring
NL2023310B1 (en) 2019-03-21 2020-09-28 Illumina Inc Training data generation for artificial intelligence-based sequencing
NL2023316B1 (en) 2019-03-21 2020-09-28 Illumina Inc Artificial intelligence-based sequencing
WO2020191387A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Illumina, Inc. Artificial intelligence-based base calling
NL2023311B9 (en) 2019-03-21 2021-03-12 Illumina Inc Artificial intelligence-based generation of sequencing metadata
NL2023312B1 (en) 2019-03-21 2020-09-28 Illumina Inc Artificial intelligence-based base calling
US11210554B2 (en) 2019-03-21 2021-12-28 Illumina, Inc. Artificial intelligence-based generation of sequencing metadata
EP3887542A1 (en) 2019-03-22 2021-10-06 10X Genomics, Inc. Three-dimensional spatial analysis
US11421271B2 (en) 2019-03-28 2022-08-23 Illumina Cambridge Limited Methods and compositions for nucleic acid sequencing using photoswitchable labels
EP3963091A4 (en) 2019-04-29 2023-07-19 Nautilus Biotechnology, Inc. METHODS AND SYSTEMS FOR ON-CHIP INTEGRATED SINGLE MOLECULE DETECTION
EP3966307B1 (en) * 2019-05-07 2024-11-20 Bio-Rad Laboratories, Inc. System and method for automated single cell processing
WO2020243579A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 10X Genomics, Inc. Methods of detecting spatial heterogeneity of a biological sample
CA3141814A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Children's Hospital Medical Center Shaped organoid compositions and methods of making same
WO2020243613A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Children's Hospital Medical Center Methods of generating and expanding hematopoietic stem cells
WO2020252186A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Omniome, Inc. Calibrated focus sensing
WO2021011803A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Omniome, Inc. Synthetic nucleic acids having non-natural structures
US10656368B1 (en) 2019-07-24 2020-05-19 Omniome, Inc. Method and system for biological imaging using a wide field objective lens
US11590499B2 (en) * 2019-08-21 2023-02-28 Life Technologies Corporation Systems and methods for providing fluidic access to a flow cell
TW202124406A (zh) 2019-09-10 2021-07-01 美商歐姆尼歐美公司 核苷酸之可逆修飾
US12226767B2 (en) * 2019-09-18 2025-02-18 Illumina, Inc. Systems and related sample loading manifold assemblies
MX2021006292A (es) 2019-09-18 2021-08-24 Illumina Inc Sistemas y unidades múltiples de bomba relacionadas.
CN114761992B (zh) 2019-10-01 2023-08-08 10X基因组学有限公司 用于识别组织样品中的形态学模式的系统和方法
EP4045683B1 (en) 2019-10-18 2025-02-19 Pacific Biosciences of California, Inc. Methods for capping nucleic acids
US12157124B2 (en) 2019-11-06 2024-12-03 10X Genomics, Inc. Imaging system hardware
US20210139867A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Omniome, Inc. Engineered polymerases for improved sequencing by binding
EP4055185A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 10X Genomics, Inc. Spatially-tagged analyte capture agents for analyte multiplexing
AU2020388047A1 (en) 2019-11-18 2022-06-23 10X Genomics, Inc. Systems and methods for tissue classification
EP4538971A3 (en) 2019-11-21 2025-07-16 10x Genomics, Inc. Spatial analysis of analytes
DE202019106694U1 (de) 2019-12-02 2020-03-19 Omniome, Inc. System zur Sequenzierung von Nukleinsäuren in Fluidschaum
CN114008199A (zh) 2019-12-19 2022-02-01 伊路敏纳公司 高通量单细胞文库及其制备和使用方法
US11498078B2 (en) 2019-12-23 2022-11-15 Singular Genomics Systems, Inc. Flow cell receiver and methods of use
US11747262B2 (en) 2019-12-23 2023-09-05 Singular Genomics Systems, Inc. Flow cell carrier and methods of use
TWI902731B (zh) * 2019-12-30 2025-11-01 美商伊路米納有限公司 與流動池一同使用之致動系統及設備
US12405264B2 (en) 2020-01-17 2025-09-02 10X Genomics, Inc. Electrophoretic system and method for analyte capture
US12112833B2 (en) 2020-02-04 2024-10-08 10X Genomics, Inc. Systems and methods for index hopping filtering
EP4100161B1 (en) 2020-02-04 2024-07-10 Pacific Biosciences of California, Inc. Flow cells and methods for their use
CN115428088A (zh) 2020-02-13 2022-12-02 10X基因组学有限公司 用于基因表达和dna染色质可及性的联合交互式可视化的系统和方法
US12215379B2 (en) 2020-02-17 2025-02-04 10X Genomics, Inc. In situ analysis of chromatin interaction
US12354008B2 (en) 2020-02-20 2025-07-08 Illumina, Inc. Knowledge distillation and gradient pruning-based compression of artificial intelligence-based base caller
AU2021225020A1 (en) 2020-02-21 2022-08-18 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for integrated in situ spatial assay
AU2021230282A1 (en) 2020-03-03 2022-09-22 Pacific Biosciences Of California, Inc. Methods and compositions for sequencing double stranded nucleic acids
US11768175B1 (en) 2020-03-04 2023-09-26 10X Genomics, Inc. Electrophoretic methods for spatial analysis
US12188085B2 (en) 2020-03-05 2025-01-07 10X Genomics, Inc. Three-dimensional spatial transcriptomics with sequencing readout
CN115209856A (zh) * 2020-03-16 2022-10-18 美国西门子医学诊断股份有限公司 样本保持器、pcr站组件和操作pcr测试系统的方法
CN115315629B (zh) * 2020-04-08 2025-11-25 株式会社日立高新技术 自动分析装置
EP4146822A1 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Pacific Biosciences of California, Inc. Compositions and methods for modifying polymerase-nucleic acid complexes
US11188778B1 (en) 2020-05-05 2021-11-30 Illumina, Inc. Equalization-based image processing and spatial crosstalk attenuator
US20230203592A1 (en) 2020-05-05 2023-06-29 Akershus Universitetssykehus Hf Compositions and methods for characterizing bowel cancer
US12209266B2 (en) 2020-05-12 2025-01-28 Illumina, Inc. Generating nucleic acids with modified bases using recombinant terminal deoxynucleotidyl transferase
US12416603B2 (en) 2020-05-19 2025-09-16 10X Genomics, Inc. Electrophoresis cassettes and instrumentation
EP4153775B1 (en) 2020-05-22 2024-07-24 10X Genomics, Inc. Simultaneous spatio-temporal measurement of gene expression and cellular activity
EP3916394B1 (en) * 2020-05-29 2025-07-02 Roche Diagnostics GmbH Module for an automated laboratory system
US12031177B1 (en) 2020-06-04 2024-07-09 10X Genomics, Inc. Methods of enhancing spatial resolution of transcripts
ES2981265T3 (es) 2020-06-08 2024-10-08 10X Genomics Inc Métodos para determinar un margen quirúrgico y métodos de uso del mismo
WO2021252617A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Illumina, Inc. Methods for increasing yield of sequencing libraries
WO2021252747A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 1Ox Genomics, Inc. Fluid delivery methods
EP4165549A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Nautilus Biotechnology, Inc. Methods and systems for computational decoding of biological, chemical, and physical entities
MX2022016492A (es) 2020-06-22 2023-03-06 Illumina Cambridge Ltd Nucleosidos y nucleotidos con grupo de bloqueo de acetal 3'.
JP2023532231A (ja) 2020-06-30 2023-07-27 イルミナ インコーポレイテッド 傷なしｄｎａを生成するための触媒的に制御された合成による配列決定
US12168801B1 (en) 2020-07-02 2024-12-17 10X Genomics, Inc. Hybrid/capture probe designs for full-length cDNA
AU2021306281A1 (en) 2020-07-08 2023-01-05 Illumina, Inc. Beads as transposome carriers
US11492662B2 (en) 2020-08-06 2022-11-08 Singular Genomics Systems, Inc. Methods for in situ transcriptomics and proteomics
EP4121557A4 (en) 2020-08-06 2024-05-01 Singular Genomics Systems, Inc. Spatial sequencing
KR20230051508A (ko) 2020-08-18 2023-04-18 일루미나, 인코포레이티드 핵산의 서열-특이적 표적화된 전위 및 선택과 분류
GB202013141D0 (en) 2020-08-21 2020-10-07 Univ College Cardiff Consultants Ltd A screening method for the detection of DNA damage
EP4209572A4 (en) * 2020-09-04 2024-08-07 MGI Tech Co., Ltd. FLOW CYTOMETER, INPUT AND OUTPUT DEVICE FOR FLOW CYTOMETRY AND SAMPLE ANALYSIS SYSTEM
KR20230069135A (ko) 2020-09-11 2023-05-18 일루미나 케임브리지 리미티드 헤어핀 어댑터를 사용하여 시퀀싱 라이브러리에서 표적 서열을 농축시키는 방법
US20230351619A1 (en) 2020-09-18 2023-11-02 10X Genomics, Inc. Sample handling apparatus and image registration methods
US12031179B2 (en) 2020-10-30 2024-07-09 Singular Genomics Systems, Inc. Methods and compositions for reducing nucleotide impurities
US12071667B2 (en) 2020-11-04 2024-08-27 10X Genomics, Inc. Sequence analysis using meta-stable nucleic acid molecules
US11692217B2 (en) 2020-11-11 2023-07-04 Nautilus Subsidiary, Inc. Affinity reagents having enhanced binding and detection characteristics
WO2022108790A1 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Singular Genomics Systems, Inc. Multiport disconnect couplings
US12509717B2 (en) 2020-12-11 2025-12-30 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for multimodal in situ analysis
EP4264231A4 (en) 2020-12-16 2024-11-13 Singular Genomics Systems, Inc. Kinematic imaging system
US20220195516A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Illumina Cambridge Limited Methods, systems and compositions for nucleic acid sequencing
WO2022140028A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 10X Genomics, Inc. Methods, compositions, and systems for capturing probes and/or barcodes
CN116601469A (zh) 2020-12-21 2023-08-15 奇异基因组学系统公司 用于多色成像的系统和方法
US12060603B2 (en) 2021-01-19 2024-08-13 10X Genomics, Inc. Methods for internally controlled in situ assays using padlock probes
US20220227890A1 (en) 2021-01-21 2022-07-21 Nautilus Biotechnology, Inc. Systems and methods for biomolecule preparation
US20220235403A1 (en) 2021-01-26 2022-07-28 10X Genomics, Inc. Nucleic acid analog probes for in situ analysis
ES2989523T3 (es) 2021-02-19 2024-11-26 10X Genomics Inc Método de uso de un dispositivo modular de soporte para ensayos
US20220282319A1 (en) 2021-03-03 2022-09-08 10X Genomics, Inc. Analyte detection in situ using nucleic acid origami
IL305336B2 (en) 2021-03-11 2025-09-01 Nautilus Subsidiary Inc Systems and methods for preserving biomolecules
WO2022192671A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Singular Genomics Systems, Inc. Nanoarrays and methods of use thereof
US11884977B2 (en) 2021-03-12 2024-01-30 Singular Genomics Systems, Inc. Nanoarrays and methods of use thereof
US20220333178A1 (en) 2021-03-22 2022-10-20 Illumina Cambridge Limited Methods for improving nucleic acid cluster clonality
CA3214282A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Illumina, Inc. Compositions and methods for assessing dna damage in a library and normalizing amplicon size bias
KR20230161979A (ko) 2021-03-29 2023-11-28 일루미나, 인코포레이티드 개선된 라이브러리 제조 방법
CN117043867B (zh) 2021-04-02 2025-11-28 因美纳有限公司 用于检测用于测序的核苷酸样品玻片内的气泡的机器学习模型
FR3121936A1 (fr) 2021-04-20 2022-10-21 Naos Institute Of Life Science Methode de criblage d’ingredients et de compositions topiques ecobiologiques, et son utilisation pour realiser un soin cosmetique de restauration du microbiote cutane
EP4334706A4 (en) * 2021-05-05 2025-08-06 Singular Genomics Systems Inc MULTIOMICS ANALYSIS DEVICE AND METHODS OF USE THEREOF
WO2022240764A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Pacific Biosciences Of California, Inc. Single-molecule seeding and amplification on a surface
CN117858959A (zh) 2021-05-10 2024-04-09 加利福尼亚太平洋生物科学股份有限公司 滚环扩增期间的dna扩增缓冲液补充
CN117396613A (zh) 2021-06-01 2024-01-12 10X基因组学有限公司 用于分析物检测和探针解析的方法和组合物
CN117751197A (zh) 2021-06-02 2024-03-22 10X基因组学有限公司 使用不对称可环化探针的样品分析
WO2022256503A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 10X Genomics, Inc. Methods, compositions, kits, and systems for enhancing analyte capture for spatial analysis
US20220403450A1 (en) 2021-06-03 2022-12-22 Illumina Software, Inc. Systems and methods for sequencing nucleotides using two optical channels
EP4355476A1 (en) 2021-06-15 2024-04-24 Illumina, Inc. Hydrogel-free surface functionalization for sequencing
WO2022272260A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Illumina, Inc. Compositions, methods, kits, cartridges, and systems for sequencing reagents
US20220412998A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Nautilus Biotechnology, Inc. Methods and systems for assay refinement
US20220414853A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Illumina, Inc. Fiducials for use in registration of a patterned surface
EP4359129A1 (en) 2021-06-25 2024-05-01 Illumina, Inc. Linear fourier fiducial
WO2023278966A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Illumina, Inc. Machine-learning model for generating confidence classifications for genomic coordinates
CA3224402A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Eric Jon Ojard Signal-to-noise-ratio metric for determining nucleotide-base calls and base-call quality
WO2023288225A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 10X Genomics, Inc. Methods for preparing polymerized matrix with controllable thickness
US11455487B1 (en) 2021-10-26 2022-09-27 Illumina Software, Inc. Intensity extraction and crosstalk attenuation using interpolation and adaptation for base calling
EP4374343B1 (en) 2021-07-19 2025-12-03 Illumina, Inc. Intensity extraction with interpolation and adaptation for base calling
US20230021577A1 (en) 2021-07-23 2023-01-26 Illumina Software, Inc. Machine-learning model for recalibrating nucleotide-base calls
EP4373958A1 (en) 2021-07-23 2024-05-29 Illumina, Inc. Methods for preparing substrate surface for dna sequencing
US12139751B2 (en) 2021-07-30 2024-11-12 10X Genomics, Inc. Circularizable probes for in situ analysis
WO2023009842A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for synchronizing reactions in situ
US12460251B2 (en) 2021-08-03 2025-11-04 10X Genomics, Inc. Stabilization and/or compaction of nucleic acid molecules
EP4381095A1 (en) 2021-08-03 2024-06-12 10X Genomics, Inc. Nucleic acid concatemers and methods for stabilizing and/or compacting the same
US12391984B2 (en) 2021-08-03 2025-08-19 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for rolling circle amplification
US12529096B2 (en) 2021-08-03 2026-01-20 10X Genomics, Inc. Stabilization and/or compaction of nucleic acid structures
WO2023023484A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 10X Genomics, Inc. Probes comprising a split barcode region and methods of use
CN113546712B (zh) * 2021-08-18 2024-08-30 深圳太古语科技有限公司 用于基因测序仪的流动池载台
CN118103750A (zh) 2021-08-31 2024-05-28 伊鲁米纳公司 具有增强的孔成像分辨率的流动池
EP4396376A1 (en) 2021-09-01 2024-07-10 Illumina, Inc. Amplitude modulation for accelerated base calling
AU2022341171B2 (en) 2021-09-09 2026-02-12 Nautilus Subsidiary, Inc. Characterization and localization of protein modifications
GB202112907D0 (en) 2021-09-10 2021-10-27 Res & Innovation Uk Methods of biomolecule display
US20230088338A1 (en) 2021-09-10 2023-03-23 Illumina, Inc. Sequencer focus quality metrics and focus tracking for periodically patterned surfaces
US20230080069A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Applied Materials, Inc. Flow-cell designs for biological imaging
WO2023044229A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Illumina, Inc. Automatically identifying failure sources in nucleotide sequencing from base-call-error patterns
USD1064308S1 (en) 2021-09-17 2025-02-25 10X Genomics, Inc. Sample handling device
WO2023049558A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Illumina, Inc. A graph reference genome and base-calling approach using imputed haplotypes
CA3227592A1 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Gregory KAPP Methods and systems for determining polypeptide interactions
WO2023049212A2 (en) 2021-09-22 2023-03-30 Illumina, Inc. State-based base calling
CN118159890A (zh) 2021-09-27 2024-06-07 贝克曼库尔特有限公司 可调节式安装设备
CA3232183A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Nautilus Subsidiary, Inc. Highly multiplexable analysis of proteins and proteomes
WO2023069927A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Illumina, Inc. Methods for capturing library dna for sequencing
WO2023076833A1 (en) 2021-10-26 2023-05-04 Singular Genomics Systems, Inc. Multiplexed targeted amplification of polynucleotides
WO2023081728A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Nautilus Biotechnology, Inc. Systems and methods for surface structuring
WO2023081485A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Pacific Biosciences Of California, Inc. Stepwise sequencing of a polynucleotide with a homogenous reaction mixture
EP4305195A2 (en) 2021-12-01 2024-01-17 10X Genomics, Inc. Methods, compositions, and systems for improved in situ detection of analytes and spatial analysis
JP2024543762A (ja) 2021-12-02 2024-11-26 イルミナ インコーポレイテッド ヌクレオチド塩基コールを決定するためのクラスタ固有シグナル補正の生成
EP4441711A1 (en) 2021-12-20 2024-10-09 10X Genomics, Inc. Self-test for pathology/histology slide imaging device
US20230193147A1 (en) 2021-12-21 2023-06-22 Illumina Cambridge Limited Wax-microsphere matrix compositions and methods of making and using the same
WO2023122589A2 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Nautilus Subsidiary, Inc. Systems and methods for carrying out highly multiplexed bioanalyses
US20230215515A1 (en) 2021-12-23 2023-07-06 Illumina Software, Inc. Facilitating secure execution of external workflows for genomic sequencing diagnostics
WO2023122363A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Illumina Software, Inc. Dynamic graphical status summaries for nucelotide sequencing
WO2023129898A2 (en) 2021-12-27 2023-07-06 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for rolling circle amplification
US20230207050A1 (en) 2021-12-28 2023-06-29 Illumina Software, Inc. Machine learning model for recalibrating nucleotide base calls corresponding to target variants
JP2025504332A (ja) 2021-12-29 2025-02-12 イルミナ インコーポレイテッド ゲノム分析アプリケーションのためのバリアント分析モデルバージョンの自動切り替え
US12497653B2 (en) 2022-01-21 2025-12-16 10X Genomics, Inc. Multiple readout signals for analyzing a sample
US20240254537A1 (en) 2022-02-23 2024-08-01 Insitro, Inc. Pooled optical screening and transcriptional measurements of cells comprising barcoded genetic perturbations
KR20240152324A (ko) 2022-02-25 2024-10-21 일루미나, 인코포레이티드 뉴클레오티드 서열분석을 위한 교정 서열
CA3224595A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Steven Norberg Machine-learning models for detecting and adjusting values for nucleotide methylation levels
US20250188521A1 (en) 2022-03-10 2025-06-12 Singular Genomics Systems, Inc. Nucleic acid delivery scaffolds
WO2023183764A1 (en) 2022-03-22 2023-09-28 Illumina Cambridge Limited Substrate with orthogonally functional nanodomains
US20230343414A1 (en) 2022-03-25 2023-10-26 Illumina, Inc. Sequence-to-sequence base calling
US12092578B2 (en) 2022-03-29 2024-09-17 Nautilus Subsidiary, Inc. Integrated arrays for single-analyte processes
WO2023192616A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for targeted masking of autofluorescence
EP4504969A1 (en) 2022-04-06 2025-02-12 10X Genomics, Inc. Methods for multiplex cell analysis
WO2023196572A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Illumina Singapore Pte. Ltd. Altered cytidine deaminases and methods of use
EP4515026A1 (en) 2022-04-25 2025-03-05 Nautilus Subsidiary, Inc. Systems and methods for assessing and improving the quality of multiplex molecular assays
EP4515547A1 (en) 2022-04-26 2025-03-05 Illumina, Inc. Machine-learning models for selecting oligonucleotide probes for array technologies
US20230348967A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Illumina Cambridge Limited Methods and systems for encapsulating lyophilised microspheres
WO2023215612A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 10X Genomics, Inc. Analysis of antigen and antigen receptor interactions
WO2023220627A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 Illumina Software, Inc. Adaptive neural network for nucelotide sequencing
WO2023239917A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Illumina, Inc. Dependence of base calling on flow cell tilt
EP4540607A1 (en) 2022-06-17 2025-04-23 10X Genomics, Inc. Catalytic de-crosslinking of samples for in situ analysis
US20250376716A1 (en) 2022-06-21 2025-12-11 Nautilus Subsidiary, Inc. Method for detecting analytes at sites of optically non-resolvable distances
GB202209189D0 (en) 2022-06-22 2022-08-10 Broken String Biosciences Ltd Methods and compositions for nucleic acid sequencing
JP2025523520A (ja) 2022-06-24 2025-07-23 イルミナ インコーポレイテッド 候補スプリットグループをインテリジェントに同定しスコアリングすることによるスプリットリードアラインメントの改善
IL317959A (en) 2022-06-27 2025-02-01 Illumina Inc Creating and implementing a genome structural variation graph
IL317961A (en) 2022-06-27 2025-02-01 Illumina Inc Accelerators for genotype imputation mode
WO2024006705A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Illumina Software, Inc. Improved human leukocyte antigen (hla) genotyping
EP4562638A1 (en) 2022-07-26 2025-06-04 Illumina, Inc. Rapid single-cell multiomics processing using an executable file
WO2024025806A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Illumina, Inc. Motion feedback using patterned flowcells
CN119677856A (zh) 2022-08-12 2025-03-21 10X基因组学有限公司 Puma1聚合酶及其用途
CN119677873A (zh) 2022-08-16 2025-03-21 10X基因组学有限公司 Ap50聚合酶及其用途
DE102022209394A1 (de) * 2022-09-09 2024-03-14 Robert Bosch Gesellschaft mit beschränkter Haftung Aufnahmevorrichtung, Analysegerät und Verfahren zum Herstellen einer Aufnahmevorrichtung
WO2024059655A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Nautilus Subsidiary, Inc. Characterizing accessibility of macromolecule structures
EP4594012A1 (en) 2022-09-26 2025-08-06 Illumina, Inc. Flow cell based motion system calibration and control methods
WO2024073599A1 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Nautilus Subsidiary, Inc. Preparation of array surfaces for single-analyte processes
EP4595060A1 (en) 2022-09-29 2025-08-06 Illumina, Inc. A target-variant-reference panel for imputing target variants
CN118974831A (zh) 2022-09-30 2024-11-15 因美纳有限公司 用于细化结构变体检出的机器学习模型
EP4594482A1 (en) 2022-09-30 2025-08-06 Illumina, Inc. Cytidine deaminases and methods of use in mapping modified cytosine nucleotides
EP4594343A1 (en) 2022-09-30 2025-08-06 Illumina, Inc. Methods of using cpg binding proteins in mapping modified cytosine nucleotides
CN120153070A (zh) 2022-09-30 2025-06-13 因美纳有限公司 解旋酶-胞苷脱氨酶复合物及其使用方法
WO2024077096A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Illumina, Inc. Integrating variant calls from multiple sequencing pipelines utilizing a machine learning architecture
EP4602608A1 (en) 2022-10-11 2025-08-20 Illumina, Inc. Detecting and correcting methylation values from methylation sequencing assays
EP4602344A1 (en) 2022-10-14 2025-08-20 10X Genomics, Inc. Methods for analysis of biological samples
US20240167081A1 (en) 2022-11-08 2024-05-23 10X Genomics,Inc. Immobilization methods and compositions for in situ detection
EP4573210A1 (en) 2022-11-16 2025-06-25 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for assessing performance of in situ assays
EP4619736A1 (en) 2022-11-18 2025-09-24 10X Genomics, Inc. Systems and methods for actively mitigating vibrations
US20240177802A1 (en) 2022-11-30 2024-05-30 Illumina, Inc. Accurately predicting variants from methylation sequencing data
EP4630153A1 (en) 2022-12-07 2025-10-15 Illumina, Inc. Etch-free photoresist patterning in multi-depth nanowells
EP4630816A1 (en) 2022-12-09 2025-10-15 Nautilus Subsidiary, Inc. A method comprising performing on a single-analyte array at least 50 cycles of a process
US20240209419A1 (en) 2022-12-14 2024-06-27 Illumina, Inc. Systems and Methods for Capture and Enrichment of Clustered Beads on Flow Cell Substrates
WO2024130000A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Nautilus Subsidiary, Inc. Inhibition of photon phenomena on single molecule arrays
WO2024130203A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for assessing performance
US20240218424A1 (en) 2022-12-21 2024-07-04 10X Genomics, Inc. Methods for tethering ribonucleic acids in biological samples
US20240263219A1 (en) 2023-01-06 2024-08-08 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for in situ analysis of variant sequences
WO2024151373A1 (en) 2023-01-12 2024-07-18 Nautilus Subsidiary, Inc. Characterization of glycans and glycoconjugates
CN119404215A (zh) 2023-01-27 2025-02-07 因美纳有限公司 抖动校正图像分析
AU2024219208A1 (en) 2023-02-06 2025-01-16 Illumina, Inc. Determining and removing inter-cluster light interference
WO2024206122A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 Nautilus Subsidiary, Inc. Improved transfer of nanoparticles to array surfaces
WO2024206848A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Illumina, Inc. Tandem repeat genotyping
WO2024229260A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for spatial assay
CA3260664A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Illumina, Inc. MACHINE LEARNING MODEL FOR RECALIBRATING GENOTYPE CALLS FROM EXISTING SEQUENCING DATA FILES
US20240394902A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Nautilus Subsidiary, Inc. Systems and methods for machine vision
WO2024249200A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 Illumina, Inc. Methods for preserving methylation status during clustering
WO2024249940A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Illumina, Inc. Improving structural variant alignment and variant calling by utilizing a structural-variant reference genome
WO2024249961A1 (en) 2023-06-01 2024-12-05 Singular Genomics Systems, Inc. Methods and probes for detecting polynucleotide sequences in cells and tissues
WO2024249973A2 (en) 2023-06-02 2024-12-05 Illumina, Inc. Linking human genes to clinical phenotypes using graph neural networks
FR3149522A1 (fr) * 2023-06-07 2024-12-13 Horiba Abx Sas Dispositif de maintien d’une cartouche microfluidique
CN121359206A (zh) 2023-06-27 2026-01-16 因美纳有限公司 使用甲基化水平估计的变体检出
WO2025006431A1 (en) 2023-06-28 2025-01-02 Illumina, Inc. Photoresist patterning in multi-depth nanowells
WO2025006466A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Illumina, Inc. Systems and methods of sequencing polynucleotides with four labeled nucleotides
WO2025006874A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Illumina, Inc. Machine-learning model for recalibrating genotype calls corresponding to germline variants and somatic mosaic variants
WO2025006464A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Illumina, Inc. Systems and methods of sequencing polynucleotides with alternative scatterplots
WO2025006460A1 (en) 2023-06-30 2025-01-02 Illumina, Inc. Systems and methods of sequencing polynucleotides with modified bases
WO2025010160A1 (en) 2023-07-06 2025-01-09 Pacific Biosciences Of California, Inc. Methods and compositions for stabilizing concatemers
US12319956B2 (en) 2023-07-31 2025-06-03 10X Genomics, Inc. Methods and systems for targeted RNA cleavage and target RNA-primed rolling circle amplification
WO2025043159A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Nautilus Subsidiary, Inc. Compositions and methods for detecting binding interactions under equilibrium or non-equilibrium conditions
WO2025054389A1 (en) 2023-09-07 2025-03-13 Illumina, Inc. Identification of methylated cytosine using landmarks
EP4520821A1 (en) 2023-09-08 2025-03-12 The Regents Of The University Of Michigan Microrna-derived rnas and polypeptides and uses thereof
WO2025072783A1 (en) 2023-09-28 2025-04-03 Illumina, Inc. Altered cytidine deaminases and methods of use
WO2025072870A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Illumina, Inc. Tracking and modifying cluster location on nucleotide-sample slides in real time
WO2025072833A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Illumina, Inc. Predicting insert lengths using primary analysis metrics
WO2025081064A2 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Illumina, Inc. Thermophilic deaminase and methods for identifying modified cytosine
WO2025090883A1 (en) 2023-10-27 2025-05-01 Illumina, Inc. Detecting variants in nucleotide sequences based on haplotype diversity
WO2025111463A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 10X Genomics, Inc. Methods for processing ribonucleic acids in biological samples
WO2025117738A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Illumina, Inc. Methods of improving unique molecular index ligation efficiency
US20250189519A1 (en) 2023-12-11 2025-06-12 Nautilus Subsidiary, Inc. Methods and compositions of particle-based arrays
US20250201342A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 Illumina, Inc. Minimal residual disease (mrd) models for determining likelihoods or probabilities of a subject comprising cancer
US20250201346A1 (en) 2023-12-18 2025-06-19 Illumina, Inc. Using machine learning models for detecting minimum residual disease (mrd) in a subject
WO2025137222A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Illumina, Inc. Methylation detection assay
WO2025137166A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Nautilus Subsidiary, Inc. Fluidic devices for single-analyte assays
US20250210137A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Illumina, Inc. Directly determining signal-to-noise-ratio metrics for accelerated convergence in determining nucleotide-base calls and base-call quality
WO2025137268A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 Pacific Biosciences Of California, Inc. Methods and compositions for reducing gc bias
US20250207203A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 10X Genomics, Inc. In situ detection of copy number variations in biological samples
US20250210141A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Illumina, Inc. Enhanced mapping and alignment of nucleotide reads utilizing an improved haplotype data structure with allele-variant differences
GB202319988D0 (en) 2023-12-22 2024-02-07 Broken String Biosciences Ltd Methods of detecting dsbs and mutations
US20250215493A1 (en) 2023-12-28 2025-07-03 Illumina, Inc. Nucleotides with enzymatically cleavable 3'-o-glycoside blocking groups for sequencing
WO2025160089A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Illumina, Inc. Custom multigenome reference construction for improved sequencing analysis of genomic samples
WO2025174774A1 (en) 2024-02-12 2025-08-21 Illumina, Inc. Determining offline corrections for sequence specific errors caused by low complexity nucleotide sequences
WO2025174708A1 (en) 2024-02-13 2025-08-21 Illumina, Inc. Design and method for cross-sequencing platform compatibility of flow cells
EP4603180A1 (en) * 2024-02-15 2025-08-20 Roche Diagnostics International AG Techniques for synthesizing a macromolecule from a sample
WO2025184234A1 (en) 2024-02-28 2025-09-04 Illumina, Inc. A personalized haplotype database for improved mapping and alignment of nucleotide reads and improved genotype calling
WO2025193747A1 (en) 2024-03-12 2025-09-18 Illumina, Inc. Machine-learning models for ordering and expediting sequencing tasks or corresponding nucleotide-sample slides
WO2025194033A1 (en) 2024-03-15 2025-09-18 10X Genomics, Inc. Systems and methods for covering and sealing an open well
WO2025199236A1 (en) 2024-03-22 2025-09-25 Nautilus Subsidiary, Inc. Plasmonic particle systems for single-analyte assays
WO2025212338A1 (en) 2024-04-01 2025-10-09 Nautilus Subsidiary, Inc. Nanostructures for modulation of analyte conformation
WO2025240241A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Illumina, Inc. Modifying sequencing cycles during a sequencing run to meet customized coverage estimations for a target genomic region
WO2025240924A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Illumina, Inc. Blind equalization systems for base calling applications
WO2025240905A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 The Broad Institute, Inc. Imaging-free high-resolution spatial macromolecule abundance reconstruction
WO2025240918A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 10X Genomics, Inc. Systems and methods for generating codebooks
WO2025250996A2 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Illumina, Inc. Call generation and recalibration models for implementing personalized diploid reference haplotypes in genotype calling
WO2025255457A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for improved on-target spatial profiling
WO2025264836A1 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Illumina, Inc. Methods for increasing sequencing quality of gc-rich regions
WO2025264831A1 (en) 2024-06-18 2025-12-26 Illumina, Inc. Methods for increasing sequencing quality of gc-rich regions
WO2025264702A1 (en) 2024-06-18 2025-12-26 10X Genomics, Inc. 3d hydrogels for nucleic acid sequencing
WO2026006314A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Illumina, Inc. Tagging target regions prior to nucleotide sequencing
WO2026006771A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Illumina, Inc. Cluster-filtering scores
WO2026006774A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Illumina, Inc. Altered cytidine deaminases and methods of use
WO2026030370A1 (en) 2024-07-30 2026-02-05 Illumina, Inc. Generating adaptive intensity value decision boundaries for nucleotide sequencing
WO2026030369A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for in situ analyte detection

Family Cites Families (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4099921A (en) 1977-03-28 1978-07-11 Instrumentation Specialties Company Chemical analyzer
US4264810A (en) * 1977-12-24 1981-04-28 Nippon Kogaku K. K. Focus detecting apparatus
JPS5841358A (ja) 1981-09-04 1983-03-10 Hitachi Ltd 自動分析装置
US4478094A (en) 1983-01-21 1984-10-23 Cetus Corporation Liquid sample handling system
US4681742A (en) 1984-10-01 1987-07-21 Cetus Corporation Assay tray
JPS645164U (sr) 1987-06-25 1989-01-12
EP0311440B1 (en) 1987-10-09 1992-06-24 Seiko Instruments Inc. Apparatus for carrying out a liquid reaction
US5306510A (en) 1988-01-14 1994-04-26 Cyberlab, Inc. Automated pipetting system
US4863243A (en) 1988-05-09 1989-09-05 Eastman Kodak Company Mount for an optical element including a holder with a generally semicylindrical surface
JPH0239161U (sr) 1988-09-07 1990-03-15
JPH02309929A (ja) * 1989-05-24 1990-12-25 Sumitomo Electric Ind Ltd 肝機能検査装置
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
EP0450060A1 (en) 1989-10-26 1991-10-09 Sri International Dna sequencing
US5252743A (en) 1989-11-13 1993-10-12 Affymax Technologies N.V. Spatially-addressable immobilization of anti-ligands on surfaces
DE4041905A1 (de) * 1990-12-27 1992-07-02 Boehringer Mannheim Gmbh Testtraeger-analysesystem
CA2118806A1 (en) 1991-09-18 1993-04-01 William J. Dower Method of synthesizing diverse collections of oligomers
JP3939338B2 (ja) 1991-11-22 2007-07-04 アフィメトリックス， インコーポレイテッド ポリマー合成に対する組合わせの戦略
US5324633A (en) 1991-11-22 1994-06-28 Affymax Technologies N.V. Method and apparatus for measuring binding affinity
US5491074A (en) 1993-04-01 1996-02-13 Affymax Technologies Nv Association peptides
US5858659A (en) 1995-11-29 1999-01-12 Affymetrix, Inc. Polymorphism detection
US6090555A (en) 1997-12-11 2000-07-18 Affymetrix, Inc. Scanned image alignment systems and methods
US5578832A (en) 1994-09-02 1996-11-26 Affymetrix, Inc. Method and apparatus for imaging a sample on a device
JP3002709U (ja) 1994-04-04 1994-10-04 株式会社ニチリョー 自動分注装置
DE69503126T2 (de) 1994-05-05 1998-11-12 Beckman Instruments Inc Repetitive oligonukleotide matrix
US5571639A (en) 1994-05-24 1996-11-05 Affymax Technologies N.V. Computer-aided engineering system for design of sequence arrays and lithographic masks
US5641658A (en) 1994-08-03 1997-06-24 Mosaic Technologies, Inc. Method for performing amplification of nucleic acid with two primers bound to a single solid support
US6090592A (en) 1994-08-03 2000-07-18 Mosaic Technologies, Inc. Method for performing amplification of nucleic acid on supports
US5795716A (en) 1994-10-21 1998-08-18 Chee; Mark S. Computer-aided visualization and analysis system for sequence evaluation
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US5599695A (en) 1995-02-27 1997-02-04 Affymetrix, Inc. Printing molecular library arrays using deprotection agents solely in the vapor phase
US5578270A (en) 1995-03-24 1996-11-26 Becton Dickinson And Company System for nucleic acid based diagnostic assay
US5624711A (en) 1995-04-27 1997-04-29 Affymax Technologies, N.V. Derivatization of solid supports and methods for oligomer synthesis
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US5968740A (en) 1995-07-24 1999-10-19 Affymetrix, Inc. Method of Identifying a Base in a Nucleic Acid
US6022963A (en) 1995-12-15 2000-02-08 Affymetrix, Inc. Synthesis of oligonucleotide arrays using photocleavable protecting groups
WO1997043611A1 (en) 1996-05-16 1997-11-20 Affymetrix, Inc. Systems and methods for detection of labeled materials
GB9620209D0 (en) 1996-09-27 1996-11-13 Cemu Bioteknik Ab Method of sequencing DNA
EP0946286B1 (en) 1996-11-14 2003-03-19 Affymetrix, Inc. Chemical amplification for the synthesis of patterned arrays
GB9626815D0 (en) 1996-12-23 1997-02-12 Cemu Bioteknik Ab Method of sequencing DNA
WO1998038490A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Cellomics, Inc. A system for cell-based screening
US7622294B2 (en) 1997-03-14 2009-11-24 Trustees Of Tufts College Methods for detecting target analytes and enzymatic reactions
US6023540A (en) 1997-03-14 2000-02-08 Trustees Of Tufts College Fiber optic sensor with encoded microspheres
US6327410B1 (en) 1997-03-14 2001-12-04 The Trustees Of Tufts College Target analyte sensors utilizing Microspheres
WO1998044151A1 (en) 1997-04-01 1998-10-08 Glaxo Group Limited Method of nucleic acid amplification
JP2001517948A (ja) 1997-04-01 2001-10-09 グラクソ、グループ、リミテッド 核酸配列決定法
CA2294053A1 (en) 1997-06-25 1998-12-30 Orchid Biocomputer, Inc. Methods for the detection of multiple single nucleotide polymorphisms in a single reaction
DE69838521T2 (de) 1997-07-07 2008-05-21 Medical Research Council Methode zur Erhöhung der Konzentration von Nucleinsäuremolekülen
CN1224600A (zh) * 1997-08-06 1999-08-04 仓敷纺织株式会社 调节作用于生物体上的压力的压力调节装置和方法
US6838051B2 (en) 1999-05-03 2005-01-04 Ljl Biosystems, Inc. Integrated sample-processing system
US6323035B1 (en) 1997-09-24 2001-11-27 Glaxo Wellcome, Inc. Systems and methods for handling and manipulating multi-well plates
US6120985A (en) 1997-10-31 2000-09-19 Bbi Bioseq, Inc. Pressure-enhanced extraction and purification
AU1287799A (en) 1997-10-31 1999-05-24 Affymetrix, Inc. Expression profiles in adult and fetal organs
US6428752B1 (en) 1998-05-14 2002-08-06 Affymetrix, Inc. Cleaning deposit devices that form microarrays and the like
JP2002502588A (ja) 1998-02-06 2002-01-29 アフィメトリックス インコーポレイテッド 製造プロセスにおける品質管理の方法
US6132685A (en) 1998-08-10 2000-10-17 Caliper Technologies Corporation High throughput microfluidic systems and methods
JP3728940B2 (ja) 1998-09-21 2005-12-21 松下電器産業株式会社 分注装置
AR021833A1 (es) 1998-09-30 2002-08-07 Applied Research Systems Metodos de amplificacion y secuenciacion de acido nucleico
JP2000121511A (ja) 1998-10-13 2000-04-28 Hitachi Koki Co Ltd 自動分離抽出装置及びその制御方法
US20020176801A1 (en) 1999-03-23 2002-11-28 Giebeler Robert H. Fluid delivery and analysis systems
AU4476900A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Illumina, Inc. Detection of nucleic acid reactions on bead arrays
US20030215821A1 (en) 1999-04-20 2003-11-20 Kevin Gunderson Detection of nucleic acid reactions on bead arrays
US20030108867A1 (en) 1999-04-20 2003-06-12 Chee Mark S Nucleic acid sequencing using microsphere arrays
US6355431B1 (en) 1999-04-20 2002-03-12 Illumina, Inc. Detection of nucleic acid amplification reactions using bead arrays
CA2369363A1 (en) 1999-04-29 2000-11-09 Marcy Engelstein Device for rapid dna sample processing with integrated liquid handling, thermocycling, and purification
US6225109B1 (en) 1999-05-27 2001-05-01 Orchid Biosciences, Inc. Genetic analysis device
JP3640840B2 (ja) 1999-07-16 2005-04-20 アロカ株式会社 核酸断片の分離方法及び核酸シークエンス前処理装置
US6423536B1 (en) 1999-08-02 2002-07-23 Molecular Dynamics, Inc. Low volume chemical and biochemical reaction system
US6274320B1 (en) 1999-09-16 2001-08-14 Curagen Corporation Method of sequencing a nucleic acid
AU7597900A (en) 1999-09-21 2001-04-24 Genome Therapeutics Corporation Device for rapid dna sample processing with integrated liquid handling, thermocycling, and purification
US7582420B2 (en) 2001-07-12 2009-09-01 Illumina, Inc. Multiplex nucleic acid reactions
US7611869B2 (en) 2000-02-07 2009-11-03 Illumina, Inc. Multiplexed methylation detection methods
US6770441B2 (en) 2000-02-10 2004-08-03 Illumina, Inc. Array compositions and methods of making same
US7001792B2 (en) 2000-04-24 2006-02-21 Eagle Research & Development, Llc Ultra-fast nucleic acid sequencing device and a method for making and using the same
JP3638503B2 (ja) 2000-06-12 2005-04-13 アークレイ株式会社 カートリッジ式容器を用いる測定装置および測定方法並びに記録媒体
AU8288101A (en) 2000-07-07 2002-01-21 Visigen Biotechnologies Inc Real-time sequence determination
US20030160957A1 (en) * 2000-07-14 2003-08-28 Applera Corporation Scanning system and method for scanning a plurality of samples
US7277166B2 (en) * 2000-08-02 2007-10-02 Honeywell International Inc. Cytometer analysis cartridge optical configuration
US7000330B2 (en) 2002-08-21 2006-02-21 Honeywell International Inc. Method and apparatus for receiving a removable media member
GB2368903A (en) 2000-11-08 2002-05-15 Proimmune Ltd Analysis of biological and biochemical assays
EP1354064A2 (en) 2000-12-01 2003-10-22 Visigen Biotechnologies, Inc. Enzymatic nucleic acid synthesis: compositions and methods for altering monomer incorporation fidelity
AR031640A1 (es) 2000-12-08 2003-09-24 Applied Research Systems Amplificacion isotermica de acidos nucleicos en un soporte solido
WO2002049761A2 (en) 2000-12-18 2002-06-27 Protedyne Corporation Automated laboratory system and method
GB0117706D0 (en) 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Automated semi-solid matrix assay and liquid handler apparatus for the same
JP4148778B2 (ja) 2001-03-09 2008-09-10 バイオミクロ システムズ インコーポレイティッド アレイとのミクロ流体的インターフェース機器
US20030059823A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Juki Corporation Hybridization apparatus and method for detecting nucleic acid in sample using the same
US6672344B1 (en) 2001-10-26 2004-01-06 Perseptive Biosystems, Inc. Robotic system having positionally adjustable multiple probes
GB0127564D0 (en) 2001-11-16 2002-01-09 Medical Res Council Emulsion compositions
US7057026B2 (en) 2001-12-04 2006-06-06 Solexa Limited Labelled nucleotides
JP4080208B2 (ja) 2002-01-22 2008-04-23 フジノン株式会社 反射鏡の保持構造
JP2005516220A (ja) 2002-01-25 2005-06-02 イノベイダイン・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 低容量かつ非接触な液体の分注方法
US20040002090A1 (en) 2002-03-05 2004-01-01 Pascal Mayer Methods for detecting genome-wide sequence variations associated with a phenotype
CA2480990A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Sequenom, Inc. Methods and devices for performing chemical reactions on a solid support
JP2004017212A (ja) 2002-06-17 2004-01-22 Sumitomo Heavy Ind Ltd ダイプレス抜機
JP2004028681A (ja) 2002-06-24 2004-01-29 Juki Corp 液体分注装置用ヘッド
US7125722B2 (en) 2002-07-03 2006-10-24 Abbott Laboratories Apparatus and method for handling fluids for analysis
US20050227252A1 (en) 2002-08-20 2005-10-13 Moon John A Diffraction grating-based encoded articles for multiplexed experiments
EP1530578B1 (en) 2002-08-23 2013-03-13 Illumina Cambridge Limited Modified nucleotides for polynucleotide sequencing
WO2004024328A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Cyvera Corporation Method and apparatus for aligning elongated microbeads in order to interrogate the same
US7595883B1 (en) 2002-09-16 2009-09-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Biological analysis arrangement and approach therefor
JP4016811B2 (ja) 2002-11-15 2007-12-05 日立工機株式会社 自動分注装置
US7161665B2 (en) 2002-12-18 2007-01-09 University Of Wyoming High resolution imaging fountain flow cytometry
US20040132209A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-08 Alexanian Ara J. Multi-chamber treatment apparatus and method
US20050221281A1 (en) 2003-01-08 2005-10-06 Ho Winston Z Self-contained microfluidic biochip and apparatus
DE20301279U1 (de) * 2003-01-28 2003-04-10 HTI bio-X GmbH, 85560 Ebersberg Reaktionsgefäß
JP4480715B2 (ja) 2003-01-29 2010-06-16 ４５４ コーポレーション 二重末端シーケンシング
US7025935B2 (en) 2003-04-11 2006-04-11 Illumina, Inc. Apparatus and methods for reformatting liquid samples
JP3733124B2 (ja) 2003-04-14 2006-01-11 アロカ株式会社 液体貯留部
JP4268968B2 (ja) 2003-04-15 2009-05-27 ユニバーサル・バイオ・リサーチ株式会社 分注用シリンダ、大容量分注装置および大容量分注装置の使用方法
JP2004325329A (ja) 2003-04-25 2004-11-18 Hitachi High-Technologies Corp 分注方法及び分注装置
TW579430B (en) 2003-05-02 2004-03-11 Dr Chip Biotechnology Inc Automatic micro-fluid hybridization chip platform
US7055695B2 (en) * 2003-06-02 2006-06-06 Caliper Life Sciencee, Inc. Container providing a controlled hydrated environment
US20050181394A1 (en) 2003-06-20 2005-08-18 Illumina, Inc. Methods and compositions for whole genome amplification and genotyping
EP1641809B2 (en) 2003-07-05 2018-10-03 The Johns Hopkins University Method and compositions for detection and enumeration of genetic variations
CA2536633A1 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Icagen, Inc. Fused ring heterocycles as potassium channel modulators
CN100365418C (zh) 2003-09-16 2008-01-30 山东省科学院生物研究所 用于固定化酶生物传感器分析仪的流动注射装置
US20050220675A1 (en) 2003-09-19 2005-10-06 Reed Mark T High density plate filler
US20050064435A1 (en) 2003-09-24 2005-03-24 Xing Su Programmable molecular barcodes
WO2005033681A1 (en) 2003-10-01 2005-04-14 Cyvera Corporation Optical reader for diffraction grating-based encoded optical identification elements
US7695952B2 (en) * 2003-11-07 2010-04-13 Nanosphere, Inc. Disposable sample processing module for detecting nucleic acids
WO2005114223A2 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Caliper Life Sciences, Inc. Automat system for handling microfluidic devices
US7302146B2 (en) 2004-09-17 2007-11-27 Pacific Biosciences Of California, Inc. Apparatus and method for analysis of molecules
KR100601966B1 (ko) 2004-10-07 2006-07-18 삼성전자주식회사 마이크로 칩 유니트 및 상기 마이크로 칩 유니트를이용하여 생화학 반응을 수행하는 방법
WO2006064199A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Solexa Limited Improved method of nucleotide detection
GB0427236D0 (en) 2004-12-13 2005-01-12 Solexa Ltd Improved method of nucleotide detection
KR100657298B1 (ko) 2004-12-18 2006-12-14 삼성전자주식회사 미러 지지 장치, 이를 구비하는 광주사장치 및 전자사진방식 화상형성장치
JP2006194689A (ja) 2005-01-12 2006-07-27 Olympus Corp 分注装置、液面検出方法および培養処理装置
JP4633484B2 (ja) 2005-01-19 2011-02-16 オリンパス株式会社 光学素子の支持機構
JP2008534915A (ja) 2005-01-19 2008-08-28 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 複数窪み容器の位置決め装置、システム、コンピュータ・プログラム生成物、及び方法
US20060180489A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-17 Cytyc Corporation Slide tray
US7932081B2 (en) 2005-03-10 2011-04-26 Gen-Probe Incorporated Signal measuring system for conducting real-time amplification assays
IES20050304A2 (en) * 2005-05-11 2006-11-15 Haemoglobal Biotech Ltd A mobile chemistry and haematology analyser with an intergrated diagnostic databank
WO2006132666A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Decision Biomarkers, Inc. Assays based on liquid flow over arrays
KR100971096B1 (ko) 2005-06-09 2010-07-20 맥도널드, 디트윌러 앤드 어소시에이츠 엘티디. 경량의 공간-피딩된 능동 위상 어레이 안테나 시스템
CA2611671C (en) 2005-06-15 2013-10-08 Callida Genomics, Inc. Single molecule arrays for genetic and chemical analysis
CN1333231C (zh) 2005-07-01 2007-08-22 清华大学 一种用线阵ccd测量光束中心位置的方法
GB0514910D0 (en) 2005-07-20 2005-08-24 Solexa Ltd Method for sequencing a polynucleotide template
JP2009503555A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ヘリコス バイオサイエンシーズ コーポレイション マルチチャネルフローセル
US7405281B2 (en) 2005-09-29 2008-07-29 Pacific Biosciences Of California, Inc. Fluorescent nucleotide analogs and uses therefor
JP4981295B2 (ja) 2005-10-04 2012-07-18 キヤノン株式会社 Ｄｎａ処理方法およびｄｎａ処理装置
GB0522310D0 (en) 2005-11-01 2005-12-07 Solexa Ltd Methods of preparing libraries of template polynucleotides
US7329860B2 (en) 2005-11-23 2008-02-12 Illumina, Inc. Confocal imaging methods and apparatus
CN1794034A (zh) 2005-12-21 2006-06-28 天津理工大学 紧凑型光学扫描检测系统
CN103235147B (zh) 2005-12-21 2015-08-12 梅索斯卡莱科技公司 分析装置的液体分配器
US20070179436A1 (en) 2005-12-21 2007-08-02 Braig James R Analyte detection system with periodic sample draw and laboratory-grade analyzer
JP2009521683A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド アナライザーシステム
US20070154895A1 (en) 2005-12-30 2007-07-05 Caliper Life Sciences, Inc. Multi-assay microfluidic chips
JP5009533B2 (ja) 2006-01-20 2012-08-22 凸版印刷株式会社 試薬用容器
US8192698B2 (en) 2006-01-27 2012-06-05 Parker-Hannifin Corporation Sampling probe, gripper and interface for laboratory sample management systems
BE1016981A3 (fr) 2006-02-08 2007-11-06 Fn Herstal Sa Viseur ameliore a pont rouge mobile.
EP2021503A1 (en) 2006-03-17 2009-02-11 Solexa Ltd. Isothermal methods for creating clonal single molecule arrays
US7998708B2 (en) * 2006-03-24 2011-08-16 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
EP3373174A1 (en) 2006-03-31 2018-09-12 Illumina, Inc. Systems and devices for sequence by synthesis analysis
DE102006022511B3 (de) 2006-05-11 2007-08-16 Fachhochschule Jena Vorrichtung zur Fassung einer planaren ein- oder mehrteiligen Mikroreaktionskammer
JP4964518B2 (ja) 2006-06-30 2012-07-04 株式会社サカエ 自動分析装置
WO2008030433A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Chip and cartridge design configuration for performing micro-fluidic assays
JP4912096B2 (ja) * 2006-09-07 2012-04-04 ローム株式会社 マイクロチップ検査装置
US7754429B2 (en) 2006-10-06 2010-07-13 Illumina Cambridge Limited Method for pair-wise sequencing a plurity of target polynucleotides
WO2008051530A2 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Pacific Biosciences Of California, Inc. Polymerase enzymes and reagents for enhanced nucleic acid sequencing
US7753095B2 (en) 2006-12-15 2010-07-13 Helicos Biosciences Corporation Storing and handling liquid reagents
EP2115433A1 (en) 2007-02-08 2009-11-11 Koninklijke Philips Electronics N.V. Biosensor with evanescent waveguide and integrated sensor
GB0704490D0 (en) * 2007-03-08 2007-04-18 Bg Res Ltd Improvements in thermal cyclers
US9186677B2 (en) 2007-07-13 2015-11-17 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US8105783B2 (en) * 2007-07-13 2012-01-31 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US8287820B2 (en) * 2007-07-13 2012-10-16 Handylab, Inc. Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system
US8133671B2 (en) * 2007-07-13 2012-03-13 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
JP5272205B2 (ja) 2007-09-25 2013-08-28 和光純薬工業株式会社 試薬容器
EP2201352B2 (en) 2007-09-28 2018-08-29 Illumina, Inc. Fluorescence excitation and detection system and method
CA2701794C (en) 2007-10-02 2017-10-31 Theranos, Inc. Modular point-of-care devices and uses thereof
US20090139311A1 (en) 2007-10-05 2009-06-04 Applied Biosystems Inc. Biological Analysis Systems, Devices, and Methods
CN101397863A (zh) 2007-12-01 2009-04-01 莫兵刚 全封闭离合式防盗锁
WO2009105609A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Fluidigm Corporation Integrated carrier for microfluidic device
JP2009229194A (ja) 2008-03-21 2009-10-08 Toshiba Corp 試薬容器及びこれを備える自動分析装置
US20090262355A1 (en) 2008-03-27 2009-10-22 Plexera, Llc Surface plasmon resonance system and apparatus for interrogating a microarray
CN201222492Y (zh) 2008-04-03 2009-04-15 东捷科技股份有限公司 固定装置及其系统
US8961902B2 (en) 2008-04-23 2015-02-24 Bioscale, Inc. Method and apparatus for analyte processing
US8039817B2 (en) 2008-05-05 2011-10-18 Illumina, Inc. Compensator for multiple surface imaging
US7995208B2 (en) 2008-08-06 2011-08-09 Ftrx Llc Monolithic interferometer with optics of different material
CN102203605B (zh) 2008-08-27 2014-07-23 生命技术公司 处理生物样品的设备和方法
US9034257B2 (en) * 2008-10-27 2015-05-19 Nodality, Inc. High throughput flow cytometry system and method
US8169006B2 (en) 2008-11-29 2012-05-01 Electronics And Telecommunications Research Institute Bio-sensor chip for detecting target material
US20100157086A1 (en) 2008-12-15 2010-06-24 Illumina, Inc Dynamic autofocus method and system for assay imager
US8168134B2 (en) 2008-12-24 2012-05-01 Life Technologies Corporation Biological analysis systems, devices and methods
EP2384438A2 (en) 2008-12-30 2011-11-09 Redhorse Fluidics Systems, devices, methods and kits for fluid handling
US20100313995A1 (en) 2009-06-15 2010-12-16 Cory Gerdts Robot for orchestrating microfluidics experiments
WO2011026128A2 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Life Technologies Corporation Flowcells and methods of filling and using same
CN201550179U (zh) 2009-10-12 2010-08-11 上海祥网瑞电子科技有限公司 带可旋转镜片平面图像采集器
CA2994889C (en) * 2009-12-07 2019-01-22 Meso Scale Technologies, Llc Assay cartridges and methods of using the same
US8574832B2 (en) 2010-02-03 2013-11-05 Massachusetts Institute Of Technology Methods for preparing sequencing libraries
US8951781B2 (en) 2011-01-10 2015-02-10 Illumina, Inc. Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
US9115353B2 (en) 2011-01-31 2015-08-25 Illumina, Inc. Method for nucleotide detection
US8687180B2 (en) * 2012-06-07 2014-04-01 Molecular Devices, Llc System, method, and device for determining a focal position of an objective in a microscopy imaging system
US9146248B2 (en) 2013-03-14 2015-09-29 Intelligent Bio-Systems, Inc. Apparatus and methods for purging flow cells in nucleic acid sequencing instruments

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011354719A1 (en) 2013-07-11
EP3378564A1 (en) 2018-09-26
DK2663402T3 (da) 2021-06-21
CN103501907A (zh) 2014-01-08
US20200290043A1 (en) 2020-09-17
WO2012096703A1 (en) 2012-07-19
PT2663402T (pt) 2021-05-07
ES2864585T3 (es) 2021-10-14
EP3714978C0 (en) 2025-12-10
US20230311119A1 (en) 2023-10-05
US20220226819A1 (en) 2022-07-21
CA3112069C (en) 2023-01-10
CA3035218C (en) 2022-02-22
CA2824664A1 (en) 2012-07-19
EP2663402A1 (en) 2013-11-20
CA2889301C (en) 2019-04-16
US20250033046A1 (en) 2025-01-30
US11117130B2 (en) 2021-09-14
JP3187947U (ja) 2013-12-26
US11697116B2 (en) 2023-07-11
US12502669B2 (en) 2025-12-23
US8951781B2 (en) 2015-02-10
CN103501907B (zh) 2015-06-17
US12151241B2 (en) 2024-11-26
CA2824664C (en) 2015-08-18
CA3112069A1 (en) 2012-07-19
ES2793230T3 (es) 2020-11-13
JP3192220U (ja) 2014-08-07
EP4691642A2 (en) 2026-02-11
PL2663402T3 (pl) 2021-09-27
CA3035218A1 (en) 2012-07-19
US20120270305A1 (en) 2012-10-25
JP3187948U (ja) 2013-12-26
AU2011354719B2 (en) 2014-10-09
JP3187946U (ja) 2013-12-26
US20150151297A1 (en) 2015-06-04
EP3714978A1 (en) 2020-09-30
EP3714978B1 (en) 2025-12-10
CA2889301A1 (en) 2012-07-19
US20250288993A1 (en) 2025-09-18
US11559805B2 (en) 2023-01-24
EP2663402B1 (en) 2021-03-24
US11938479B2 (en) 2024-03-26
US10220386B2 (en) 2019-03-05
US20240189817A1 (en) 2024-06-13
EP3378564B1 (en) 2020-03-18
US20190151845A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12502669B2 (en) Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
AU2014259551B2 (en) Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
HK40037782B (en) Apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
HK40037782A (en) Apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
AU2016200298B2 (en) Systems, methods, and apparatuses to image a sample for biological or chemical analysis
HK1261313B (en) Fluidic device holder
HK1261313A1 (en) Fluidic device holder
HK1168898B (en) Methods to image a sample for biological or chemical analysis