CN103501907A - 对样本进行成像以供生物或化学分析的系统、方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于分析样本的射流装置。该射流装置包括流动池，流动池具有入口端口和出口端口以及在它们之间延伸的流动通道。流动池配置成保持感兴趣样本。射流装置还包括壳体，其中具有配置成容纳流动池的容纳空间。容纳空间的大小和形状设计成准许流动池相对于壳体浮动。射流装置还包括耦合到壳体的衬垫。衬垫具有入口通道和出口通道，并且包括可压缩材料。衬垫相对于容纳空间来定位，使得流动池的入口端口和出口端口分别与衬垫的入口通道和出口通道大致对齐。

Description

对样本进行成像以供生物或化学分析的系统、方法和设备
技术领域
本申请涉及并且要求美国临时申请序列号61/431425(律师档案号IP-0537-PRV(830-0537PR)，2011年1月10日提交)、61/431429(律师档案号IP-0540-PRV(830-0540PR)，2011年1月10日提交)、61/431439(律师档案号IP-0541-PRV(830-0541PR)，2011年1月11日提交)、61/431440(律师档案号IP-0542-PRV(830-0542PR)，2011年1月11日提交)、61/438486(律师档案号IP-0548-PRV(830-0548PR)，2011年2月1日提交)、61/438567(律师档案号IP-0591-PRV(830-0591PR)，2011年2月1日提交)、61/438530(律师档案号IP-0592-PRV(830-0592PR)，2011年2月1日提交)以及美国申请号13/273666(2011年10月14日提交)的权益。通过引用将上述申请的每个完整地结合到本文中。
本发明的实施例大致涉及生物或化学分析，以及更具体来说，涉及具有可在检测样本中的所需反应方面使用的射流装置、光学组件和/或其它设备的检验(assay)系统。
背景技术
用于生物或化学研究的各种检验协议涉及执行大量控制反应。在一些情况下，控制反应在支承表面上执行。然后，所需反应可被观测并且分析，以帮助识别所需反应中涉及的化学品的性质或特性。例如，在一些协议中，包括可识别标记(例如荧光标记)的化学组成部分可在控制条件下有选择地联结到另一个化学组成部分。可通过采用辐射以激发标记并且检测来自标记的光发射来观测这些化学反应。光发射还可通过其它手段、例如化学发光来提供。
这类协议的示例包括DNA测序。在一个合成测序(SBS)协议中，无性扩增子簇通过桥式PCR在流动通道的表面上形成。在生成无性扩增子簇之后，可对扩增子“线性化”以制作单链DNA(sstDNA)。一系列试剂流入流动池中，以便完成测序的循环。各测序循环将sstDNA延长具有唯一荧光标记的单核苷(例如A、T、G、C)。各核苷具有仅允许单碱基(base)掺入在一个循环中发生的可逆终止剂。在将核苷加入sstDNA簇之后，取得四个通道中的图像(即，对每个荧光标记各一个)。在成像之后，荧光标记和终止剂在化学上从sstDNA分裂，以及生长DNA链为另一个循环作好准备。试剂传递和光学检测的若干循环能够重复进行，以便确定无性扩增子的序列。
但是，配置成执行这类协议的系统可能只具有有限能力，并且可能不是节省成本的。因此，存在对能够按照节省成本、更简单或者以其它方式改进的方式在检验协议、例如以上SBS协议期间执行或者被使用的改进系统、方法和设备的一般需要。
发明内容
按照一个实施例，提供一种用于分析样本的射流装置。射流装置包括流动池，流动池具有入口端口和出口端口以及在它们之间延伸的流动通道。流动池配置成保持感兴趣样本。射流装置还包括壳体，其中具有配置成容纳流动池的容纳空间。容纳空间的大小和形状设计成准许流动池相对于壳体浮动。射流装置还包括耦合到壳体的衬垫。衬垫具有入口通道和出口通道，并且包括可压缩材料。衬垫相对于容纳空间来定位，使得流动池的入口端口和出口端口分别与衬垫的入口通道和出口通道大致对齐。
在另一个实施例中，提供可拆卸卡盘，该可拆卸卡盘配置成保持并且便于定位用于成像的流动池。卡盘包括可拆卸壳体，该可拆卸壳体具有配置成将流动池基本上保持在物平面之内的容纳空间。壳体包括面向相反方向的一对壳体边。容纳空间沿壳体边的至少一边延伸，使得流动池通过壳体边的所述至少一边暴露于壳体的外部。卡盘还包括盖构件，盖构件耦合到壳体并且包括衬垫。衬垫具有入口通道和出口通道，并且包括可压缩材料。衬垫配置成当流动池由壳体来保持时安装在流动池的外露部分之上。
在又一个实施例中，提供一种定位射流装置以供样本分析的方法。该方法包括将可拆卸射流装置定位在成像系统的支承表面上。该装置具有容纳空间、位于容纳空间中的流动池以及衬垫。流动池在容纳空间中沿物平面延伸，并且相对于物平面中的衬垫是可浮动的。该方法还包括在处于支承表面上的同时在容纳空间中移动流动池，使得流动池的入口端口和出口端口与衬垫的入口通道和出口通道大致对齐。
在另一个实施例中，提供一种定位射流装置以供样本分析的方法。该方法包括提供具有包括容纳空间的壳体以及位于所述容纳空间中的可浮动流动池的射流装置。壳体具有毗邻容纳空间定位的凹口。该方法还包括将射流装置定位在具有对齐构件的支承结构上。对齐构件通过对应凹口来插入。该方法还包括在容纳空间中移动流动池。当流动池在容纳空间中移动时，对齐构件接合流动池的边缘。
在另一个实施例中，提供一种射流装置支架，该射流装置支架配置成相对于相互垂直的X轴、Y轴和Z轴来定向样本区。装置支架包括配置成接收射流装置的支承结构。支承结构包括基础表面，该基础表面面向沿Z轴的方向并且配置成使装置定位在其上。装置支架还包括：沿XY平面的相应方向的多个参考表面；以及对齐组件，包括致动器和操作上耦合到致动器的可移动定位器臂。定位器臂具有接合端。致动器在内缩位置与偏置位置之间移动定位器臂，以便使接合端移动到以及离开参考表面。定位器臂配置成当定位器臂处于偏置位置时将装置保持成抵靠在参考表面上。
在另一个实施例中，提供一种射流装置支架，该射流装置支架包括具有用于接收射流装置的加载区域的支承结构。支承结构包括基础表面，该基础表面部分限定加载区域并且配置成使装置定位在其上。装置支架包括盖组件，盖组件耦合到支承结构并且配置成可拆卸地安装在装置之上。盖组件包括盖壳体，盖壳体具有壳体支柱以及联结壳体支柱的桥接部分。壳体支柱沿共同方向延伸，并且具有位于它们之间的查看空间。查看空间定位在加载区域上方。
在另一个实施例中，提供一种相对于相互垂直的X轴、Y轴和Z轴来定向样本区的方法。该方法包括提供对齐组件，对齐组件具有带接合端的可移动定位器臂。定位器臂在内缩位置与偏置位置之间是可移动的。该方法还包括将射流装置定位在面向沿Z轴的方向的基础表面上以及面向沿XY平面的相应方向的多个参考表面之间。该装置具有样本区。该方法还包括将定位器臂移动到偏置位置。定位器臂将装置压在参考表面上，使得装置被保持在固定位置。
在又一个实施例中，提供一种光学组件，该光学组件包括具有支承侧以及沿支承侧的元件容纳空间的基板。元件容纳空间至少部分地由参考表面来限定。光学组件还包括光学元件，该光学元件具有配置成反射光线或者使光线透射通过其中的光学表面。光学组件还包括安装装置，该安装装置具有元件保持器以及操作上耦合到保持器的偏置部件。保持器将光学元件保持为使得光学表面的空间部分面向参考表面，并且光学表面的通路部分超出支承侧之外延伸到光路中。偏置部件提供将光学表面保持在参考表面上的对齐力。在特定实施例中，元件容纳空间是从基板的支承侧延伸到基板中的某个深度的元件空腔。光学和参考表面能够具有配置成沿预定取向来定位光学表面的预定轮廓。
在另一个实施例中，提供一种组装光学行列(optical train)的方法。该方法包括提供一种基板，该基板具有支承侧以及沿支承侧的元件容纳空间。元件容纳空间至少部分地由参考表面来限定。该方法还包括将光学元件插入元件容纳空间中。光学元件具有配置成反射光线或者使光线透射通过其中的光学表面。光学表面具有面向参考表面的空间部分以及超出支承侧之外延伸到光路中的通路部分。该方法还包括提供将光学表面保持在参考表面上的对齐力。在特定实施例中，元件容纳空间是从基板的支承侧延伸到基板中的某个深度的元件空腔。光学和参考表面能够具有配置成沿预定取向来定位光学表面的预定轮廓。
在另一个实施例中，提供一种光学成像系统，该光学成像系统包括保持和移动对象的对象支架以及在检测器表面检测来自对象的光学信号的检测器。成像系统还包括配置成将光学信号引导到检测器表面上的光学行列。光学行列具有接近对象支架的物平面以及接近检测器表面的像平面。光学行列包括在成像位置与聚焦位置之间可旋转的反射镜(mirror)。成像系统还包括图像分析模块，该图像分析模块配置成当反射镜处于聚焦位置时分析在检测器表面所检测的测试图像。测试图像在测试图像中的聚焦位置具有最佳聚焦度。测试图像中的聚焦位置指示对象相对于物平面的位置。对象支架配置成基于聚焦位置将对象移动到物平面。
在另一个实施例中，提供一种用于控制光学成像系统的焦点的方法。该方法包括提供一种光学行列，该光学行列配置成将光学信号引导到检测器表面上。光学行列具有接近对象的物平面以及接近检测器表面的像平面。光学行列包括在成像位置与聚焦位置之间可旋转的反射镜。该方法还包括将反射镜旋转到聚焦位置，并且当反射镜处于聚焦位置时得到对象的测试图像。测试图像在测试图像的聚焦位置具有最佳聚焦度。聚焦位置指示对象相对于物平面的位置。该方法还包括基于聚焦位置将对象移动到物平面。
在另一个实施例中，提供一种光学成像系统，该光学成像系统包括配置成保持流动池的样本支架。流动池包括具有样本区的流动通道。成像系统还包括流动系统，该流动系统耦合到流动池，并且配置成通过流动通道将试剂来引导样本区。成像系统还包括配置成将激励光定向到样本区上的光学行列以及第一和第二光源。第一和第二光源相对于光学行列具有固定位置。第一和第二光源分别提供用于激发生物分子的第一和第二光学信号。成像系统还包括系统控制器，该系统控制器在通信上耦合到第一和第二光源以及流动系统。控制器配置成激活流动系统以使试剂流动到样本区，并且在预定合成时间周期之后激活第一和第二光源。光源能够是例如激光或半导体光源(SLS)，例如激光二极管或发光二极管(LED)。
在另一个实施例中，提供一种执行生物检验的方法。该方法包括使试剂流过具有样本区的流动通道。样本区包括配置成与试剂进行化学反应的生物分子。该方法还包括采用第一和第二光源来照射样本区。第一和第二光源分别提供第一和第二光学信号。生物分子在由第一或第二光源来照射时提供指示联结反应的光发射。该方法还包括检测来自样本区的光发射。光源能够是例如激光或半导体光源(SLS)，例如激光二极管或发光二极管(LED)。
在另一个实施例中，提供一种流动池，该流动池包括第一层，第一层具有安装表面以及面向相反方向并且限定它们之间的厚度的外表面。流动池还包括第二层，第二层具有通道表面以及面向相反方向并且限定它们之间的厚度的外表面。第二层具有沿通道表面延伸的开槽部分。第二层的通道表面固定到安装表面。流动池还包括通过通道表面的开槽部分和安装表面的平面段来限定的流动通道。流动通道包括成像部分。第二层的厚度沿成像部分是基本上均匀的，并且配置成通过其中传送光学信号。第一层的厚度沿成像部分是基本上均匀的，并且配置成准许通过其中均匀传递热能。
在另一个实施例中，提供一种光源模块，该光源模块包括：模块框架，具有光通道；以及光源，固定到模块框架，并且定向成沿光路通过光通道来引导光学信号。光源模块还包括光学元件，该光学元件固定到模块框架，并且相对于光源具有固定位置和预定取向。光学元件位于光通道中，使得光学元件处于光路中。
在另一个实施例中，提供一种激发光模块，该激发光模块包括模块框架以及固定到模块框架的第一和第二半导体光源(SLS)。第一和第二SLS相互之间具有固定位置。第一和第二SLS配置成提供不同的激发光学信号。激发光模块还包括光学元件，该光学元件固定到模块框架，并且相对于第一和第二SLS具有固定位置和预定取向。光学元件准许来自第一SLS的光学信号通过其中透射，并且反射来自第二SLS的光学信号。沿共同通路来引导所反射和透射的光学信号从模块框架。
在一个实施例中，提供一种执行生物或化学检验的方法。该方法包括建立具有样本区的射流装置与具有用于进行一个或多个检验的多个不同反应成分的反应成分存储单元之间的流体连接。反应成分包括样本生成成分和样本分析成分。该方法还包括在射流装置的样本区生成样本。生成操作包括使不同样本生成成分流动到样本区，并且控制样本区的反应条件以生成样本。该方法还包括分析样本区的样本。分析操作包括使至少一个样本分析成分流动到样本区。所述至少一个样本分析成分与样本发生反应，以便提供指示感兴趣事件的光学可检测信号。生成和分析操作由检验系统按照自动化方式进行。
在另一个实施例中，提供一种检验系统，该检验系统包括配置成保持射流装置并且建立与射流装置的流体连接的射流装置支架。检验系统还包括射流网络，该射流网络配置成以射流方式将射流装置连接到反应成分存储单元。检验系统还包括射流控制系统，该射流控制系统配置成有选择地使流体从存储单元流过射流装置。此外，检验系统包括具有射流控制模块的系统控制器。射流控制模块配置成指示射流控制系统执行下列步骤：(a)使不同样本生成成分从存储单元流动到样本区，并且控制样本区的反应条件以生成样本；以及(b)使至少一个样本分析成分从存储单元流动到样本区。所述至少一个样本分析成分配置成与样本发生反应，以便提供指示感兴趣事件的光学可检测信号。检验系统还包括成像系统，该成像系统配置成检测来自样本的光学可检测信号。通过有选择地控制射流装置支架、射流控制系统和成像系统，系统控制器配置成自动生成样本并且分析样本。
在另一个实施例中，提供一种执行生物或化学检验的方法。该方法包括：(a)提供具有样本区的射流装置和具有用于进行一个或多个检验的多个不同反应成分的反应成分存储单元，反应成分包括样本生成成分和样本分析成分；(b)按照预定协议使样本生成成分流动以在样本区生成样本；(c)有选择地控制样本区的反应条件，以便于生成样本；(d)使样本分析成分流动到样本区；以及(e)检测从样本区所发射的光学信号，光学信号指示样本分析成分与样本之间的感兴趣事件；其中(b)-(e)按照自动化方式进行。
附图说明
图1是按照一个实施例所形成的用于执行生物或化学检验的检验系统的框图。
图2是配置成执行按照一个实施例的生物或化学检验的工作站的侧视图。
图3是图2的工作站的正视图。
图4是按照一个实施例所形成的射流网络的简图。
图5是按照一个实施例所形成的流动池的透视图。
图6是沿图5的线条6-6所截取的图5所示流动池的截面。
图7是图5的流动池的平面图。
图8是流动通道的弯曲段的放大视图。
图9是按照一个实施例所形成的射流装置的透视图。
图10是图9的射流装置的另一个透视图。
图11是沿图9的线条11-11所截取的图9的射流装置的截面。
图12是按照另一个实施例所形成的射流装置的透视图。
图13是图12的射流装置的透视图。
图14是按照一个实施例所形成的射流装置的平面图。
图15是图14的射流装置的侧视图。
图16是按照一个实施例所形成的装置支架的局部分解图。
图17是图16的组装支架的透视图。
图18是可在图16的支架中使用的支承结构的透视图。
图19是图16的支架的俯视图。
图20是具有处于开启位置的盖组件的图16的支架的透视图。
图21是图16的支架的放大平面图。
图22是可在图16的支架中使用的盖组件的透视图。
图23是沿图22所示线条23-23所截取的盖组件的截面。
图24是可与图16的支架配合使用的流动系统的透视图。
图25是按照一个实施例、定位射流装置以供样本分析的方法的框图。
图26是示出按照一个实施例、定位射流装置以供样本分析的方法的框图。
图27是示出按照一个实施例、用于定向样本区的方法的框图。
图28是按照一个实施例所形成的流体存储系统的透视图。
图29是图28的流体存储系统的侧截面。
图30是可与图28的流体存储系统配合使用的移除(removal)组件的透视图。
图31是按照一个实施例所形成的反应成分托盘的透视图。
图32是图31所示托盘的俯视图。
图33是图31所示托盘的侧视图。
图34是图31所示托盘的正视图。
图35是可与图31的托盘配合使用的成分孔的侧截面。
图36是图35的成分孔的底视图。
图37是可与图31的托盘配合使用的成分孔的透视图。
图38是按照一个实施例的光学成像系统的简图。
图39是按照一个实施例的运动控制系统的透视图。
图40是可与图39的运动控制系统配合使用的元件的透视图。
图41是可在图38的成像系统中使用的光学基板的透视图。
图42是图41的基板的平面图。
图43是可在图38的成像系统中使用的、按照一个实施例所形成的光学元件的透视图。
图44是图43的光学元件的剖面图。
图45是图43的光学元件的正视图。
图46是安装操作期间的图43的光学元件的侧视图。
图47是示出按照一个实施例、组装光学行列的方法的框图。
图48是按照一个实施例所形成的光源模块的透视图。
图49是图48的光源模块的侧视图。
图50是图48的光源模块的平面图。
图51是按照一个实施例的图像聚焦系统的平面图。
图52是可在图51的图像聚焦系统中使用的可旋转反射镜组件的透视图。
图53是可在图51的图像聚焦系统中使用的处于成像位置的可旋转反射镜的示意图。
图54和图55示出可由图51的图像聚焦系统来得到的样本图像。
图56是处于聚焦位置的图53的可旋转反射镜的示意图。
图57和图58示出可由图51的图像聚焦系统来得到的测试图像。
图59是示出用于控制光学成像系统的焦点的方法的框图。
图60示出用于执行检验以供生物或化学分析的方法。
图61示出用于执行检验以供生物或化学分析的方法。
具体实施方式
本文所述的实施例包括用于检测样本中的所需反应以供生物或化学分析的各种系统、方法、组件和设备。在一些实施例中，所需反应提供由光学元件来检测的光学信号。光学信号可以是来自标记的光发射，或者可以是被样本反射或折射的透射光。例如，实施例可用于执行或者便于执行测序协议，其中在流动池中对sstDNA测序。在特定实施例中，本文所述的实施例还能够执行扩增协议，以便生成感兴趣样本以供测序。
如本文所使用的“所需反应”包括物质响应激励的化学、电学、物理和光学性质或质量中的至少一个的变化。例如，所需反应可以是化学变换、化学变化或者化学相互作用。在特定实施例中，所需反应由成像系统来检测。成像系统可包括将光学信号引导到传感器(例如CCD或CMOS)的光学组件。但是，在其它实施例中，成像系统可直接检测光学信号。例如，流动池可安装到CMOS传感器上。但是，预期也可以是电学性质的变化。例如，所需反应可以是溶液中的离子浓度的变化。
示范反应包括但不限于：化学反应，例如还原、氧化、添加、消除、重新排列、酯化、氨基化、醚化、环化或取代；联结相互作用，其中第一化学品联结到第二化学品；离解反应，其中两个或更多化学品相互分离；荧光；发光；化学发光；以及生物反应，例如核酸复制、核酸扩增、核酸杂交、核酸连结、磷酸化、酶催化、受体联结或者配体联结。所需反应还能够是质子的添加或消除，例如作为周围溶液或环境的pH的变化是可检测的。
激励能够是物理、光学、电学、磁和化学中的至少一个。例如，激励可以是激发物质中的荧光团的激发光。激励也可以是周围环境的变化，例如溶液中的某些生物分子(例如酶或离子)的浓度的变化。激励还可以是施加到预定义容积中的溶液的电流。另外，可通过摇动、振动或移动物质所在的反应室以创建力(例如向心力)，来提供激励。如本文所使用的词语“响应激励”预计被广义地解释，并且包括对激励的更直接响应(例如，当荧光团在吸收入射激发光之后发射特定波长的能量时)以及对激励的更间接响应，因为激励发起最终引起响应的一系列事件(例如焦磷酸测序中的碱基的结合最终引起化学发光)。激励可以是立即的(例如入射到荧光团的激发光)或者逐渐的(例如周围环境的温度的变化)。
如本文所使用的词语“指示所需反应的可移动”及其变体包括可用于便于确定所需反应是否已经发生的任何可检测事件、性质、质量或特性。所检测可移动可以是荧光或化学发光中生成的光信号。所检测可移动还可以是预定义容积中或者沿预定义区域的溶液的电性质的变化。所检测可移动可以是温度的变化。
各个实施例包括向样本提供反应成分。如本文所使用的“反应成分”或“反应剂”包括可用于得到所需反应的任何物质。例如，反应成分包括试剂、酶、样本、其它生物分子和缓冲溶液。反应成分通常被传递给溶液中的反应位点(例如样本所在的区域)或者在反应位点中被固定。反应成分可与感兴趣物质直接或间接地相互作用。
在特定实施例中，所需反应通过光学组件以光学方式来检测。光学组件可包括相互协作以将光学信号引导到成像装置(例如CCD、CMOS或光电倍增管)的光学元件的光学行列。但是，在备选实施例中，样本区可定位成毗邻在无需使用光学行列的情况下检测所需反应的可移动检测器。可移动检测器可以能够检测预定容积或区域中的预定事件、性质、质量或特性。例如，可移动检测器可以能够捕获预定义容积或区域的图像。可移动检测器可以能够检测溶液的预定义容积中或者沿预定义区域的离子浓度。示范可移动检测器包括：电荷耦合器件(CCD)(例如CCD照相装置)；光电倍增管(PMT)；诸如与纳米孔配合使用的之类的分子表征装置或检测器；诸如美国专利No.7595883中所述的之类的微电路布置，其通过引用将其完整地结合到本文中；以及具有包括化学敏感场效应晶体管(chemFET)、离子敏感场效应晶体管(ISFET)和/或金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)的场效应晶体管(FET)的CMOS制造传感器。
如本文所使用的术语“光学元件”包括影响光学信号的传播的各种部件。例如，光学元件可以是对光学信号进行重新引导、滤波、成形、放大或集中的至少一个。可被影响的光学信号包括样本上游的光学信号以及样本下游的光学信号。在荧光检测系统中，上游元件包括将激发辐射引导到样本的那些元件，而下游元件包括引导发射辐射离开样本的那些元件。光学元件可以是例如反射器、二向色镜、分束器、准直仪、透镜(lens)、滤光器(filter)、楔子、棱镜、反射镜、检测器等。光学元件还包括带通滤波器、光学楔子以及与本文所述相似的光学装置。
如本文所使用的术语“光学信号”或者“光信号”包括能够被检测的电磁能量。该术语包括来自标记生物或化学物质的光发射，并且还包括被光学物质折射或反射的透射光。包括激发辐射的入射到样本的光学或光信号以及由样本提供的光发射可具有一个或多个光谱图样。例如，一种以上类型的标记可在成像会话(session)中激发。在这类情况下，不同类型的标记可由共同激发光源来激发，或者可由不同激发光源在不同时间或者同时来激发。每种类型的标记可发射具有与其它标记的光谱图样不同的光谱图样的光学信号。例如，光谱图样可具有不同的发射谱。光发射可经过滤波以单独检测来自其它发射谱的光学信号。
如本文所使用，当术语“不同的”相对于光发射(包括发射谱或其它发射特性)来使用时，该术语可被广义解释为包括光发射是可区别或者可区分的。例如，光发射的发射谱可具有至少部分重叠的波长范围，只要一个发射谱的至少一部分没有完全重叠另一个发射谱。不同发射谱还可具有相同或相似的波长范围，但是具有可区分的不同强度。不同光学信号能够基于产生光学信号的激发光的不同特性来区分。例如，在荧光共振能量传递(FRET)成像中，光发射可以是相同的，但是光发射的原因(例如激发光学信号)可以是不同的。更具体来说，第一激发波长能够用于激发施体-受体对的施体荧光团，使得FRET引起从受体的发射，以及受体的激发还将直接引起从受体的发射。因此，光学信号的区分能够基于发射信号的观测与用于产生发射的激发波长的识别。不同的光发射可具有没有重叠的其它特性，例如发射各向异性或者荧光寿命。另外，光光发射经过滤波时，发射谱的波长范围可变窄。
光学元件可在光学组件中具有固定位置，或者可以有选择地是可移动的。如本文所使用，当术语“有选择地”结合“移动”及相似术语来使用时，该词语表示光学元件的位置可按照预期方式来改变。光学元件的位置和取向中的至少一个可以改变。例如，在特定实施例中，有选择地移动可旋转反射镜，以便于聚焦光学成像系统。
本文所述的不同部件和元件可以可拆卸地耦合。如本文所使用，当两个或更多部件或元件“可拆卸地耦合”(或者“可拆卸地安装”和其它相似术语)时，部件是在没有破坏所耦合元件的情况下易于分离的。例如，当部件可以在不费力或者无需使用工具(即，用手)或者无需在分离元件中花费大量时间的情况下相互分离时，部件能够是易于分离的。作为举例，在一些实施例中，光学装置可以可拆卸地安装到光学基板。另外，流动池和射流装置可以可拆卸地安装到装置支架。
成像会话包括对样本的至少一部分进行成像的时间周期。一个样本可经过或者经受多个成像会话。例如，一个样本可经过两个不同的成像会话，其中各成像会话尝试检测来自一个或多个不同标记的光学信号。作为一个具体示例，沿核酸样本的至少一部分的第一扫描可检测与核苷酸A和C关联的标记，以及沿样本的至少一部分的第二扫描可检测与核苷酸G和T关联的标记。在测序实施例中，独立会话能够在测序协议的独立循环中发生。各循环能够包括一个或多个成像会话。在其它实施例中，检测不同成像会话中的光学信号可包括扫描不同的样本。不同的样本可具有相同类型(例如两个微阵列芯片)或者不同类型(例如流动池和微阵列芯片)。
在成像会话期间，观测样本所提供的光学信号。各种类型的成像可与本文所述实施例配合使用。例如，本文所述的实施例可利用“分步照射”过程，其中对区域的区域单独成像。实施例还可配置成执行落射荧光成像和全内反射荧光(TIRF)成像中的至少一个。在其它实施例中，样本成像器是扫描时间延迟积分(TDI)系统。此外，成像会话可包括对一个或多个样本进行“行扫描”，使得跨样本来扫描光线的线性焦域。例如在美国专利No.7329860和美国专利发表No.2009/0272914中描述了行扫描的一些方法，通过引用将其每个的完整主题完整地结合到本文中。成像会话还可包括跨样本按照光栅图样来移动光线的点焦域。在备选实施例中，成像会话可包括检测在没有照射的情况下被生成并且完全基于样本中的标记的发射性质的光发射(例如样本中的放射性或化学发光成分)。在备选实施例中，流动池可安装到检测所需反应的成像器(例如CCD或CMOS)上。
如本文所使用的术语“样本”或“感兴趣样本”包括经过成像会话的各种感兴趣材料或物质，其中观测来自材料或物质的光学信号。在特定实施例中，样本可包括感兴趣生物或化学物质，以及可选地包括支承生物或化学物质的光学衬底或支承结构。因此，样本可以包括或者可以不包括光学衬底或支承结构。如本文所使用的术语“生物或化学物质”可包括适合于采用本文所述光学行列统来成像或检查的多种生物或化学物质。例如，生物或化学物质包括诸如核苷、核酸、多核苷酸、寡核苷酸、蛋白质、酶、多肽、抗体、抗原、配体、受体、多糖、碳水化合物、多磷酸盐、纳米孔、细胞器官、脂质层、细胞、组织、有机体之类的生物分子以及诸如上述种类的相似体或模仿体之类的化学化合物。其它化学物质包括能够用于标识的标记，其示例包括荧光标记以及下面更详细提出的其它标记。
不同类型的样本可包括以不同方式来影响入射光的不同光学衬底或支承结构。在特定实施例中，待检测样本能够附连到衬底或支承结构的一个或多个表面。例如，流动池可包括一个或多个流动通道。在流动池中，流动通道可通过流动池的顶层和底层来与周围环境分隔。因此，待检测光学信号从支承结构中投射，并且可通过具有不同折射率的多个材料层透射。例如，在检测来自流动通道的内底面的光学信号时以及在检测来自流动通道上方的光学信号时，预期被检测的光学信号可通过具有某个折射率的流体、通过具有不同折射率的一层或多层流动池以及通过具有不同折射率的周围环境进行传播。
如本文所使用的“射流装置”是一种设备，该设备包括按照预定方式来引导流体以进行所需反应的一个或多个流动通道。射流装置配置成以射流方式耦合到检验系统的射流网络。作为举例，射流装置可包括流动池或者芯片实验室装置。流动池一般沿表面保持样本以供外部成像系统进行成像。芯片实验室装置可保持样本，并且执行附加功能，例如使用集成检测器来检测所需反应。射流装置可以可选地包括在操作上耦合到流动通道的附加元件、例如壳体或成像器。在特定实施例中，通道可具有样本所在的通道表面，以及射流装置能够包括准许样本在所需反应发生之后被成像的透明材料。
在特定实施例中，射流装置具有微射流尺寸的通道。在这类通道中，流过其中的液体的表面张力和内聚力以及液体与通道表面之间的粘合力对液体的流动至少具有实质影响。例如，微射流通道的截面面积(垂直于流动方向所截取)可以为大约10μm2或以下。
在备选实施例中，本文所述的光学成像系统可用于扫描包括微阵列的样本。微阵列可包括附连到一个或多个衬底的不同探针分子的群体，使得不同探针分子能够按照相对位置来相互区分。阵列能够包括各位于衬底上的不同可寻址位置的不同探针分子或者探针分子的群体。备选地，微阵列能够包括独立光学衬底、例如微珠(bead)，各承载能够按照衬底与其附连的表面上的光学衬底的位置或者按照液体中的衬底的位置来识别的不同探针分子或者探针分子的群体。其中独立衬底位于表面上的示范阵列非限制性地包括可从Inc.(San Diego，CA)得到的BeadChip阵列，或者在孔中包含微珠的其它阵列，例如美国专利号6266459、6355431、6770441、6859570和7622294以及PCT公开号WO00/63437中所述的那些阵列，通过引用将其每个结合于此。具有表面上的微粒的其它阵列包括US2005/0227252、WO05/033681和WO04/024328中提出的那些阵列，通过引用将其每个结合于此。
能够使用本领域中已知的多种微阵列的任一种。典型微阵列包含位点、有时称作特征，各具有探针的群体。在各位点的探针的群体通常是同质的，其中具有单一种类的探针，但是在一些实施例中，群体各自可以是异质的。阵列的位点或特征通常是离散的，是被分隔的。独立位点能够是毗连的，或者它们相互之间能够具有空间。探针位点的大小和/或位点之间的间距能够改变，使得阵列能够是高密度、中等密度或者较低密度。高密度阵列表征为具有分隔小于大约15μm的位点。中等密度阵列具有分隔大约15至30μm的位点，而低密度阵列具有分隔大于30μm的位点。本发明中有用的阵列能够具有分隔小于100μm、50μm、10μm、5μm、1μm或0.5μm的位点。本发明的一个实施例的设备或方法能够用于以足以区分上述密度或密度范围的位点的分辨率来对阵列进行成像。
能够使用的市场销售微阵列的其它示例包括例如
Figure BDA0000379739870000132
微阵列或者按照有时称作VLSIPSTM(超大规模固定聚合物合成)的技术所合成的其它微阵列，如例如在美国专利号5324633、5744305、5451683、5482867、5491074、5624711、5795716、5831070、5856101、5858659、5874219、5968740、5974164、5981185、5981956、6025601、6033860、6090555、6136269、6022963、6083697、6291183、6309831、6416949、6428752和6482591中所述，通过引用将其每个结合于此。点样微阵列还能够用于按照本发明的一个实施例的方法中。示范点样微阵列是从AmershamBiosciences可得到的CodeLinkTM阵列。有用的另一个微阵列是使用诸如从Agilent Technologies可得到的SurePrintTM技术之类的喷墨打印方法来制造的微阵列。
本文所提出的系统和方法能够用于检测与微阵列所接触的样本中的特定目标分子的存在。这能够例如基于标记目标分析物与微阵列的特定探针的联结或者因特定探针的目标相关修改以结合、去除或者改变探针位置处的标记而被确定。若干检验的任一种能够用于使用微阵列来识别或表征目标，如例如在美国专利申请公开号2003/0108867、2003/0108900、2003/0170684、2003/0207295或者2005/0181394中所述，通过引用将其每个结合于此。
此外，本文所述的光学行列统可构造成包括如2007年3月30日提交的标题为“System and Devices for Sequence by Synthesis Analysis”的PCT申请PCT/US07/07991中所述的各种元件和组件和/或包括如2008年9月26日提交的标题为“Fluorescence Excitation and Detection System andMethod”的国际发表No.Wo2009/042862中所述的各种元件和组件，通过引用将其两者的完整主题完整地结合到本文中。在特定实施例中，光学行列统能够包括如美国专利No.7329860和WO2009/137435中所述的各种元件和组件，通过引用将其完整主题完整地结合到本文中。光学行列统还能够包括如2009年12月15日提交的美国专利申请No.12/638770中所述的各种元件和组件，通过引用将其完整主题完整地结合到本文中。
在特定实施例中，本文所述的方法和光学行列统可用于对核酸进行测序。例如，合成测试(SBS)协议是特别适用的。在SBS中，多个荧光标记修改核苷酸用于对光学衬底的表面(例如至少部分限定流动池中的通道的表面)上存在的扩增DNA的多个簇(可能数百万簇)进行测序。流动池可包含用于测序的核酸样本，其中流动池放置在适当流动池支架中。用于测序的样本能够采取单核酸分子的形式，其相互分隔以便是附连到核酸的一个或多个分子的簇或其它特征或者微珠形式的核酸分子的单独可溶解扩增群体。相应地，测序能够对例如前文所述之类的阵列来执行。核酸能够制备成，使得它们包括与未知目标序列相邻的寡核苷酸引物。为了发起第一SBS测序循环，能够由液流子系统(未示出)使一个或多个不同标记的核苷酸和DNA聚合酶等流入/流过流动池。每次能够添加单一类型的核苷酸，或者测序过程中使用的核苷酸能够专门设计成具有可逆终止性质，因而允许测序反应的各循环在若干类型的标记核苷酸(例如A、C、T、G)存在的情况下同时发生。核苷酸能够包括诸如荧光团之类的可检测标记组成部分。在四个核苷酸混合在一起的情况下，聚合酶能够选择要结合的正确碱基，并且各序列通过单碱基来扩展。能够通过使洗液流过流动池来冲洗掉未结合核苷酸。一个或多个激光器可激发核酸并且引起荧光。从核酸所发射的荧光基于结合碱基的荧光团，并且不同的荧光团可发射发射光的不同波长。去封闭剂(deblocking agent)能够添加到流动池，以便从被扩展和检测的DNA链中去除可逆终止剂基团。然后，能够通过使洗液流过流动池来冲洗掉去封闭剂。流动池则准备好测序的另一个循环，开始于引入标记核苷酸，如上所述。射流和检测步骤能够重复进行若干次，以便完成测序运行。例如在Bentley等人的Nature456:53-59(2008)、WO04/018497、US7057026、WO91/06678、WO07/123744、US7329492、US7211414、US7315019、US7405281和US2008/0108082中描述了示范测序方法，通过引用将其每个结合到本文中。
在一些实施例中，核酸能够附连到表面并且在测序之前或期间来扩增。例如，扩增能够使用桥式扩增来执行，以便在表面上形成核酸簇。例如在美国专利No.5641658、美国专利发表No.2002/0055100、美国专利No.7115400、美国专利发表No.2004/0096853、美国专利发表No.2004/0002090、美国专利发表No.2007/0128624和美国专利发表No.2008/0009420中描述了有用的桥式扩增方法。用于扩增表面上的核酸的另一种有用方法是滚环扩增(RCA)，例如如Lizardi等人的Nat.Genet.19:225-232(1998)和US2007/0099208A1中所述，通过引用将其每个结合到本文中。还能够使用对微珠的乳化PCR，例如如Dressman等人的Proc.Nat1.Acad.Sci.USA100:8817-8822(2003)、WO05/010145或者美国专利公开号2005/0130173或2005/0064460中所述，通过引用将其每个完整地结合到本文中。
可适用于本文所提出的方法和系统的使用的其它测序技术是焦磷酸测序、纳米孔测序和连接测序。在US6210891、US6258568、US6274320和Ronaghi的Genome Research11:3-11(2001)中描述了特别有用的示范焦磷酸测序技术和样本，通过引用将其每个结合到本文中。在Deamer等人的Acc.Chem.Res.35:817-825(2002)、Li等人的Nat.Mater.2:611-615(2003)、Soni等人的Clin Chem.53:1996-2001(2007)、Healy等人的Nanomed.2:459-481(2007)以及Cockroft等人的J.am.Chem.Soc.130:818-820和US7001792中描述了也是有用的示范纳米孔技术和样本，通过引用将其每个结合到本文中。具体来说，这些方法利用试剂传递的重复步骤。本文所提出的仪器或方法能够配置有贮液池、阀、射流管线和其它射流元件连同那些元件的控制系统，以便按照上述参考文献中提出的之类的所需协议来引入试剂并且检测光学信号。多种样本的任一种能够在这些系统中使用，例如具有通过乳化PCR所生成的微珠的衬底、具有零模式波导的衬底、具有集成CMOS检测器的衬底、具有脂质双层中的生物纳米孔的衬底、具有合成纳米孔的固态衬底以及本领域已知的其它衬底。在上述参考文献以及还在US2005/0042648、US2005/0079510、US2005/0130173和WO05/010145中的各种测序技术的上下文中描述了这类样本，通过引用将其每个结合到本文中。
例如当存在于支承结构之上或之内时按照各个实施例能够检测的示范标记包括但不限于发色团(chromophore)、发光体(luminophore)、荧光团(fluorophore)、光学编码纳米粒子、采用衍射光栅所编码的粒子、诸如Ru(bpy)32+之类的电化学发光标记或者能够基于光学特性来检测的组成部分。可以是有用的荧光体包括例如荧光镧系元素复合物，例如铕和铽、荧光素、若丹明、四甲基若丹明、曙红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀绿、Cy3、Cy5、芪、萤光黄、Cascade BlueTM、德克萨斯红、alexa染料、藻红蛋白、氟硼荧染料以及诸如Hargland的Molecular ProbesHandbook((Eugene，OR)，第六版)、The Synthegen catalog(Houston，TX)、Lakowicz的Principles of Fluorescence Spectroscopy(第二版，Plenum PressNew York(1999))或者WO98/59066中所述之类的本领域已知的其它荧光体，通过引用将其每个结合于此。在一些实施例中，一对标记可以是由第一激发波长可激发的，以及另一对标记可以是由第二激发波长可激发的。
虽然针对包括光学衬底所支承的生物或化学物质的样本的检测来例示实施例，但是将会理解，能够通过本文所述的实施例对其它样本来成像。其它示范示例包括但不限于诸如细胞或组织之类的生物生物标本、诸如计算机处理器中使用的之类的电子芯片等。部分应用的示例包括显微术、卫星扫描仪、高分辨率复印、荧光图像获取、核酸的分析和测序、DNA测序、合成测序、微阵列的成像、全息编码微粒子的成像等。
图1是按照一个实施例所形成的用于生物或化学分析的检验系统100的框图。在一些实施例中，检验系统100是可与桌上型或台式计算机相似的工作站。例如，用于进行所需反应的系统和元件的至少大多数能够处于检验系统100的共同壳体117之内。在其它实施例中，检验系统100包括远离检验系统100定位的一个或多个元件、组件或系统(例如远程数据库)。检验系统100可包括彼此交互以执行一个或多个预定方法或检验协议以供生物或化学分析的各种元件、组件和系统(或者子系统)。
例如，检验系统100包括系统控制器102，系统控制器102可与检验系统100的各种元件、组件和系统(或者子系统)进行通信。如所示，检验系统100具有光学组件104、激发源组件106、检测器组件108以及支承其上具有样本的一个或多个射流装置112的射流装置支架110。射流装置可以是流动池、例如以下所述的流动池200，或者射流装置112可以是以下所述的射流装置300。
在一些实施例中，光学组件104配置成把来自激发源组件106的入射光引导到射流装置112上。激发源组件106可包括配置成激发与样本关联的标记的一个或多个激发光源。激发源组件106还可配置成提供入射光，入射光由样本来反射和/或折射。如所示，样本可提供包括光发射116和/或透射光118的光学信号。装置支架110和光学组件104可相对彼此移动。在一些实施例中，装置支架110包括电动机组件132，电动机组件使射流装置112相对于光学部分104移动。在其它实施例中，作为补充或替代，光学组件104可移动到装置支架110。光学组件104还可配置成将光发射116和/或透射光118引导到检测器组件108。检测器组件108可包括一个或多个成像检测器。仅作为举例，成像检测器可以是CCD或CMOS照相装置或者光电倍增管。
还示出，检验系统100可包括射流控制系统134，以便控制整个检验系统100的射流网络135(通过实线表示)的流体流动。射流控制系统134可在例如测序协议期间将反应成分(例如试剂)或其它流体传递给射流装置112。检验系统100还可包括配置成保持可由检验系统100使用的流体的流体存储系统136以及调节流体的温度的温度控制系统138。温度控制系统138一般还可使用例如热模块、散热器和鼓风机来调节检验系统100的温度。
还示出，检验系统100可包括与用户进行交互的用户接口140。例如，用户接口140可包括显示或请求来自用户的信息的显示器142以及接收用户输入的用户输入装置144。在一些实施例中，显示器142和用户输入装置144是同一装置(例如触摸屏)。如下面将更详细论述，检验系统100可与各种元件进行通信，以便执行所需反应。检验系统100还可配置成分析检测数据，以便为用户提供所需信息。
射流控制系统134配置成引导和调节通过射流网络135的一个或多个流体的流动。射流控制系统134可包括例如是有选择地可操作以用于控制流体流动的泵和阀。射流网络135可与射流装置112和流体存储系统136进行流体通信。例如，选择流体可按照可控方式从流体存储系统136来吸取并且引导到射流装置112，或者流体可从射流装置112来吸取并且引导到例如流体存储系统136中的废液池。虽然未示出，但是射流控制系统134还可包括检测射流网络中的流体的流率或压力的流量传感器。传感器可与系统控制器102进行通信。
温度控制系统138配置成调节在射流网络135、流体存储系统136和/或射流装置112的不同区域的流体的温度。例如，温度控制系统138可包括热循环器113，热循环器113与射流装置112进行接口并且控制沿射流装置112流动的流体的温度。虽然未示出，温度控制系统138可包括检测流体或其它成分的温度的传感器。传感器可与系统控制器102进行通信。
流体存储系统136与射流装置112进行流体通信，并且可存储用于进行其中的所需反应的各种反应成分或者反应剂。流体存储系统136可存储用于冲洗或清洁射流网络135或射流装置112以及还用于稀释反应剂的流体。例如，流体存储系统136可包括存储试剂、酶、其它生物分子、缓冲溶液、水和无极溶液等的各种贮液池。此外，流体存储系统136还可包括用于接收废物的废液池。
装置支架110配置成例如按照机械、电和射流方式中的至少一种来接合一个或多个射流装置112。装置支架110可沿所需取向来保持射流装置112，以便于通过射流装置112的流体流动和/或射流装置112的成像。
系统控制器102可包括任何基于处理器或者基于微处理器的系统，其中包括使用微控制器、简化指令集计算机(RISC)、专用集成电路(ASIC)、现在可编程门阵列(FPGA)、逻辑电路以及能够运行本文所述功能的任何其它电路或处理器的系统。上述示例只是示范性的，并且因而不一定是要限制术语“系统控制器”的定义和/或含意。在示范实施例中，系统控制器102运行一个或多个存储部件、存储器或模块中存储的指令集，以便至少得到或分析检测数据。存储部件可采取检验系统100中的信息源或物理存储器部件的形式。
指令集可包括各种命令，这些命令指示检验系统100执行诸如本文所述各个实施例的方法和过程之类的特定操作。指令集可采取软件程序的形式。本文所使用的术语“软件”和“固件”是可互换的，并且包括存储器中存储供计算机执行的任何计算机程序，其中存储器包括RAM存储器、ROM存储器、EPROM存储器、EEPROM存储器和非易失性RAM(NVRAM)存储器。上述存储器类型只是示范性的，并且因而并不是限制可用于存储计算机程序的存储器的类型。
软件可采取诸如系统软件或应用软件之类的各种形式。此外，软件可采取独立程序的集合或者较大程序中的程序模块或者程序模块的一部分的形式。软件还可包括采取面向对象编程的形式的模块编程。在得到检测数据之后，检测数据可由检验系统100自动地处理、响应用户输入来处理或者响应另一个处理机所进行的请求(例如通过通信链路的远程请求)来处理。
系统控制器102可经由通信链路(通过虚线表示)连接到检验系统100的其它元件或者子系统。系统控制器102还可在通信上连接到非现场系统或服务器。通信链路可以是硬连线或无线的。系统控制器102可从用户接口140接收用户输入或命令。用户输入装置144可包括键盘、鼠标、触摸屏面板和/或语音识别系统等。作为替代或补充，用户输入装置144也可以是显示器142。
图1还示出系统控制器102的框图。在一个实施例中，系统控制器102包括能够相互通信的一个或多个处理器或模块。系统控制器102在概念上示为模块的集合，但是可利用专用硬件板、DSP、处理器等的任何组合来实现。备选地，系统控制器102可利用具有单个处理器或多个处理器的现货供应PC来实现，其中功能操作分布于处理器之间。作为另一选项，以下所述的模块可利用混合配置来实现，其中某些模块化功能利用专用硬件来执行，而其余模块化功能利用现货供应PC等执行。模块还可实现为处理单元中的软件模块。
系统控制器102可包括与系统控制模块150进行通信的多个模块151-158。系统控制模块150可与用户接口140进行通信。虽然模块151-158示为与系统控制模块150直接通信，但是模块151-158还可相互之间、与用户接口140或者其它系统直接通信。另外，模块151-158可通过其它模块与系统控制模块150进行通信。
多个模块151-158包括与子系统进行通信的系统模块151-153。射流控制模块151可与射流控制系统134进行通信，以便控制射流网络135的阀和流量传感器以用于控制通过射流网络135的一个或多个流体的流动。流体存储模块152可通知用户关于流体较低的时间或者必须更换废液池的时间。流体存储模块152还可与温度控制模块153进行通信，使得流体可在预期温度下存储。
多个模块151-158还可包括图像分析模块158，图像分析模块158接收并且分析来自检测器组件108的检测数据(例如图像数据)。经处理的检测数据可被存储以供后续分析，或者可传送给用户接口140以向用户显示所需信息。协议模块155-157与系统控制模块150进行通信，以便在进行预定检验协议时控制子系统的操作。协议模块155-157可包括用于指示检验系统100按照预定协议执行特定操作的指令集。
协议模块155可配置成发出用于在射流装置112中生成样本的命令。例如，协议模块155可指导流体存储系统136和温度控制系统138在样本区中生成样本。在一个特定实施例中，协议模块155可发射执行桥式PCR的命令，其中无性扩增子的簇在流动池的通道(或通路)中的定域区域上形成。
协议模块156可以是配置成发出用于执行合成测序过程的各种命令的合成测序(SBS)模块。在一些实施例中，SBS模块156还可处理检测数据。在通过桥式PCR生成扩增子之后，SBS模块156可提供使扩增子线性化或者改变性质的指令，以便进行sstDNA以及添加测序引物，使得测序引物可杂交成位于感兴趣区域两侧的通用序列。各测序循环将sstDNA扩展单碱基，并且通过修改DNA聚合酶以及其传递能够由SBS模块156所指示的四种类型的核苷酸的混合物来实现。不同类型的核苷酸具有唯一荧光标记，并且每个核苷酸具有仅允许单碱基结合在各循环中发生的可逆终止剂。在将单碱基添加到sstDNA之后，SBS模块156可指示冲洗步骤通过使洗液流过流动池去除未结合核苷酸。SBS模块156还可指示激发源组件和检测器组件执行图像会话，以便检测四个通道的每个中的荧光(即，各荧光标记一个)。在成像之后，SBS模块156可指示去封闭剂的传递，以便以化学方式从sstDNA分裂荧光标记和终止剂。SBS模块156可指示冲洗步骤去除去封闭剂和去封闭反应的产物。另一个类似测序循环可跟随。在这种测序协议中，SBS模块156可指示射流控制系统134引导通过射流装置112的试剂和酶溶液的流动。
在一些实施例中，SBS模块157可配置成发出用于执行焦磷酸测序协议的步骤的各种命令。当核苷酸结合到新生链时，焦磷酸测序检测无机焦磷酸盐(PPi)的释放(Ronaghi M.等人的(1996)“Real-time DNAsequencing using detection of pyrophosphate release”(Analytical Biochemistry242(1)，84-9)、Ronaghi M.的(2001)“Pyrosequencing sheds light on DNAsequencing”、Genome Res.11(1)，3-11、Ronaghi M.等人的(1998)“A sequencingmethod based on real-time pyrophosphate”(Science281(5375)，363)、美国专利No.6210891、美国专利No.6258568和美国专利No.6274320，通过引用将其公开完整地结合到本文中)。在焦磷酸测序中，所释放的PPi能够通过由三磷酸腺苷(ATP)硫酸化酶立即转换成ATP来检测，以及所生成的ATP水平经由荧光素酶产生光子来检测。在这种情况下，射流装置112可包括数百万孔，其中每个孔具有其上具有无性扩增sstDNA的单捕获微珠。每个孔还可包括例如可携带固定酶(例如硫酸化酶和荧光素酶)或者便于保持孔中的捕获微珠的其它较小微珠。SBS模块157可配置成向射流控制模块151发出运行携带单类型的核苷酸的流体的连续循环的命令(例如，第1循环：A；第2循环：G；第3循环：C；第4循环：T；第5循环：A；第6循环：G；第7循环：C；第8循环：T；等等)。当核苷酸结合到DNA时，释放焦磷酸盐，由此促成生成光猝发的连锁反应。光猝发可由检测器组件的样本检测器来检测。检测数据可传递给系统控制模块150、图像分析模块158和/或SBS模块157供处理。检测数据可被存储以供以后分析或者可由系统控制器来分析，以及图像可发送给用户接口140。
在一些实施例中，用户可通过用户接口140来提供用户输入，以便选择将要由检验系统100运行的检验协议。在其它实施例中，检验系统100可自动检测已经插入装置支架110的射流装置112的类型，并且与用户确认待运行检验协议。备选地，检验系统100可提供可随所确定类型的射流装置112来运行的有限数量的检验协议。用户可选择预期检验协议，并且检验系统100则可基于所编程指令来执行所选检验协议。
图2和图3示出按照一个实施例所形成的配置用于样本的生物和化学分析的工作站160。如所示，工作站160相对于相互垂直的X轴、Y轴和Z轴来定向。在所示实施例中，重力g与Z轴平行地延伸。工作站160可包括图2和图3中以剖视图示出的工作站外壳162(或者工作站壳体)。外壳162配置成保持工作站160的各种部件。例如，工作站160可包括与以上针对检验系统100(图1)所述相似的部件。如所示，工作站160具有对其安装了多个光学元件的光学甲板(deck)164。光学元件可以是诸如参照图38等所述的光学组件602之类的光学组件的组成部分。光学甲板164相对于外壳162可具有固定位置。
工作站160还可包括可移动地耦合到光学甲板164的样本甲板166。样本甲板166可具有支承其上的具有感兴趣样本的射流装置的滑动平台168。在所示实施例中，射流装置是以下更详细描述的射流装置300。平台168配置成相对于光学甲板166、以及更具体来说相对于光学组件602的成像透镜进行滑动。为此，平台168可沿X轴双向滑动，使得射流装置300可定位在样本甲板166上，并且使得成像透镜可在射流装置300之上滑动以对其中的样本进行成像。在其它实施例中，平台168可以是固定的，并且样本甲板166可沿X轴双向滑动，以便相对于光学组件602的成像透镜来定位射流装置300。因此，平台和样本甲板因样本甲板、平台或者它们两者的移动而能够是相互之间可移动的。
如图，工作站160可包括用户接口172、计算系统174(图2)和流体存储单元176、178(图4)。用户接口172可以是配置成向用户显示信息并且还接收用户输入的触摸屏。例如，触摸屏可接收执行预定检验协议的命令或者接收来自用户的查询。计算系统174可包括处理器和模块，例如参照图1所述的系统控制器102和模块151-158。流体存储单元176和178可以是较大流体存储系统的组成部分。流体存储单元176可用于收集产生于执行检验的废物，以及流体存储单元178可包括缓冲溶液。
图4是可在工作站160(图2)中使用的射流网络552的简图。如本文所使用的“流体”可以是液体、凝胶、气体或者它们的混合物。另外，流体能够是两种或更多流体的混合物。射流网络552可包括配置成具有流过其中的一个或多个流体的多个射流元件(例如流体管线、泵、流动池或者其它射流装置、歧管、贮液池)。如所示，射流网络552包括通过流体管线(通过实线表示)互连的多个射流元件553-561。在所示实施例中，射流网络552包括缓冲溶液容器553、试剂托盘554、多端口阀555、旁通阀556、流率传感器557、流动池558、另一个流率传感器559、泵560和废液池561。流体流动方向通过沿流体管线的箭头来表示。除了射流元件553-561之外，射流网络还可包括其它射流元件。
试剂托盘554可与以下更详细描述的反应成分托盘(或者反应成分存储单元)1020相似。托盘1020可包括各种容器(例如小瓶或管)，其中包含用于随本文所述实施例来执行检验的反应成分。多端口阀555的操作可由诸如检验系统100之类的检验系统来控制，以便有选择地使不同流体、包括其混合物流动到流动池558。流动池558可以是以下更详细描述的流动池200或射流装置300或者其它适当射流装置。
下面更详细描述的图5-60示出可与工作站160配合使用的各种部件(例如元件、装置、组件、系统等)和方法。这些部件可在对样本进行成像、分析检测数据以及向工作站160的用户提供信息中相互协作。但是，以下部件和方法也可单独使用、在其它设备中使用或者与其它设备配合使用。例如，流动池200和射流装置300可在其它检验系统中使用。光学组件602(及其部件)可用于检查其它物品，例如微电路。此外，装置支架400可用于保持诸如芯片实验室装置之类的其它射流装置。具有这些装置的检验系统可以包括或者可以不包括检测所需反应的光学组件。
图5-7示出按照一个实施例所形成的流动池200。如图5-7所示，流动池200相对于X轴、Y轴和Z轴来定向。流动池200配置成将感兴趣样本205保持在流动通道206中。样本205示为能够在SBS协议期间来成像的多个DNA簇，但是在备选实施例中可使用其它样本。虽然仅示出单个U形流动通道206，但是备选实施例可包括具有以不同方式成形的通路的多个流动通道。流动池200可与配置成将试剂传递给流动通道206中的样本205的射流系统(未示出)进行流体通信。在一些实施例中，在所需反应发生之后，样本205可提供可检测特性(例如通过荧光或者化学发光)。例如，流动池200可具有从其中发射光学信号的一个或多个样本区或区域(即，样本205所在的区或区域)。在一些实施例中，流动池200还可用于生成样本205以用于执行生物或化学检验。例如，流动池200可用于在SBS协议被执行之前生成DNA簇。
如图5-7所示，流动池200能够包括固定在一起并且限定它们之间的流动通道206的第一层202和第二层204。第一层202具有安装表面208以及外或外部表面210(图5和图6)。安装和外表面208、210沿Z轴面向相反方向，并且限定它们之间的厚度T1(图5和图6)。厚度T1沿XY平面是基本上均匀的，但是在备选实施例中可改变。第二层204具有通道表面212(图6)和外或外部表面214。通道和外表面212、214沿Z轴面向相反方向，并且限定它们之间的厚度T2(图6)。
又如图5所示，第一层202具有沿X轴所测量的尺寸或长度L1或者沿Y轴所测量的另一个尺寸或宽度W1。在一些实施例中，流动池200可表征为微装置。微装置可能难以通过个人的手来保持或移动。例如，流动池200的长度L1可以是大约100mm或者大约50mm或以下。在特定实施例中，长度L1大约为30mm或以下。在一些实施例中，宽度W1可以是大约35mm或者大约25mm或以下，更具体来说，宽度W1可以是大约15mm或以下。此外，图7所示的组合或总高度HT(例如厚度T1和T2之和)可以是大约10mm或者大约5mm或以下。更具体来说，高度HT可以是大约2mm或者大约1.5mm或以下。
流动池200包括在所示实施例中是线性的边缘231-234。边缘231和233间隔开宽度W1，并且延伸流动池200的长度L1。边缘232和234间隔开长度L1，并且沿宽度W1延伸。还示出，第二层202可具有沿X轴所测量的尺寸或长度L2或者沿Y轴所测量的另一个尺寸或宽度W2。在所示实施例中，边缘231-234限定流动池200的周长，并且沿共同池平面延伸，其中池平面与XY平面平行地延伸。还示出，第二层204可具有与如图5所示边缘231-234相似地定向的边缘241-244。
在所示实施例中，宽度W1基本上大于宽度W2，以及第二层204仅定位在安装表面208的一部分上。因此，安装表面208包括第二层204的相对侧上的外露夹持部分208A和208B。宽度W2在夹持部分208A与208B之间延伸。流动池200还可具有沿Z轴面向相反方向的池边256和258。在所示实施例中，池边256包括夹持部分208A、208B和外部表面214，以及池边258包括外部表面210。还示出，流动池200可在相对的第一与第二池端246、248之间纵向延伸。在所示实施例中，边缘232和242在第一池端246相互之间基本上齐平，以及边缘234和244在相对第二池端248相互之间基本上齐平。
如图6所示，第二层204具有沿通道表面212延伸的至少一个开槽部分216。在所示实施例中，蚀刻通道表面212以形成开槽部分216，但是开槽部分216可通过诸如机械加工通道表面212之类的其它过程来形成。为了组装流动池200，第二层204的通道表面212安装到并且固定到第一层202的安装表面208。例如，通道和安装表面212、208可使用防止来自流动池200的泄漏的粘合剂(例如光激活树脂)联结在一起。在其它实施例中，通道和安装表面212、208可通过其它粘合剂或者机械互锁固定在一起和/或保持在一起。因此，第一层202配置成覆盖第二层204的开槽部分216，以便形成流动通道206。在所示实施例中，开槽部分216可以基本上朝第一端延伸长度L2、弯曲并且然后基本上朝第二端延伸长度L2的单个连续凹槽。因此，流动通道206可以是基本上U形的。
图5-7中，样本205示为仅沿安装表面208来定位。但是，在其它实施例中，样本205可在限定流动通道206的任何表面上定位。例如，样本205还可在部分限定流动通道206的开槽部分216的配对表面(mating surface)212上定位。
在所示实施例中，流动通道206可包括多个通道段250-252。不同的通道段相对于直接上游或下游通道段可具有不同尺寸。在所示实施例中，流动通道206可包括通道段250，通道段250又可称作成像段250。通道段250可具有配置成由成像系统(未示出)来成像的样本区。流动通道206还可具有通道段251和252，它们又可称作非成像段250和252。如所示，通道段250和252通过流动池200相互平行地延伸。流动通道206的通道段251和252可相对于通道段250来确定大小和成形，以便控制可通过其中流动的流体和气体的流动。
例如，图7还分别示出垂直于流动方向F1来截取的通道段250-252的截面C1-C3。在一些实施例中，截面C1-C3可按不同方式确定大小(即，不同截面面积)，以便控制通过流动通道206的流体的流动。例如，截面C1的尺寸大于截面C2和C3。更具体来说，流动通道206的通道段250-252可具有在通道表面212(图6)的开槽部分216与安装表面208之间所测量的基本上相等的高度H1。但是，流动通道206的通道段250-252可分别具有不同宽度W3-W5。宽度W3大于宽度W4和W5。通道段251可构成以射流方式联结通道段250和252的弯曲段或肘状段。截面C3小于截面C1和C2。例如，宽度W5小于宽度W3和W4。
图8是弯曲段251以及通道段250和252的部分的放大视图。如上所述，通道段250和252可相互平行地延伸。在流动通道206中，可预期具有跨样本区的均匀流动。例如，流体可包括流部分F2-F4。通道段250-252的尺寸可配置成使得流部分F2-F4具有跨样本区的基本上相等的流率。在这类实施例中，样本205(图5)的不同段或部分可具有基本上相等的时间量，以便与流体中的反应成分发生反应。
为此，流动通道206的弯曲段251可具有以射流方式联结通道段250和252的非连续轮廓。例如，如图8所示，弯曲段251可包括锥形部分270、中间部分276和下游部分278。如所示，锥形部分270具有尺寸逐渐减小的宽度W5A。更具体来说，弯曲段251可包括以基本上相等的角度相互之间向内延伸的侧壁272和274。中间部分276从锥形部分270弯曲到下游部分278。中间部分276具有先尺寸减小并且然后尺寸开始增加的宽度W5B。下游部分278始终具有基本上均匀的宽度W5C，并且沿基本上线性的通路从中间部分276延伸到通道段252。换言之，侧壁272和274可在整个下游部分278相互平行地延伸。
回到图7，流动池200分别包括入口端口和出口端口222、224。入口端口和出口端口222、224仅通过第二层204来形成。但是，在备选实施例中，入口端口和出口端口222、224可以仅通过第一层或者通过两个层202和204来形成。流动通道206与入口端口和出口端口222、224进行流体通信并且在它们之间延伸。在特定实施例中，入口端口和出口端口222、224相互接近地定位在流动池200的池端248(或者接近边缘234和244)。例如，分隔入口端口和出口端口222、224的间距282可大致等于宽度W3。更具体来说，间距282可以是大约3mm、大约2mm或以下。此外，通道段250和252可通过间距280来分隔。间距280可小于通道段250的宽度W3，或者更具体来说，小于通道段252的宽度W4。因此，流动通道206的通路可以是基本上U形的，并且在所示实施例中，沿弯曲段251具有非连续轮廓。
在备选实施例中，流动通道206可具有各种通路，使得入口端口和出口端口222、224在流动池200中具有不同位置。例如，流动通道可形成从流动池的一端的入口端口延伸到流动池的相对端的出口端口的单个通路。
针对图6，在一些实施例中，第二层204的厚度T2(图6)沿成像部分250是基本上均匀的。沿成像部分250的均匀厚度T2可配置成透射通过其中的光学信号。此外，第一层202的厚度T1沿成像部分250是基本上均匀的，并且配置成准许通过其中将热能均匀传递到流动通道206中。
图9-11示出按照一个实施例所形成的射流装置300。为了便于说明，射流装置300相对于图9和图10所示的相互垂直的X轴、Y轴和Z轴来定向。图9和图10是射流装置300的透视图。如图9和图10所示，射流装置300包括卡盘(或者流动池载体)302和流动池200。卡盘302配置成保持流动池200，并且便于定向流动池200以供成像会话。
在一些实施例中，射流装置300和卡盘302可以是可拆卸的，使得卡盘302可通过个人或机器从成像系统(未示出)移开，而没有对射流装置300或卡盘302的损坏。例如，卡盘302可配置成对于成像系统重复地插入和移开，而无需损坏卡盘302或者使卡盘302不适合于其预计目的。在一些实施例中，射流装置300和卡盘302可的大小和形状设置成以便由个人手持。此外，射流装置300和卡盘302可的大小和形状设置成以便由自动化系统携带。
如图9和图10所示，卡盘302可包括壳体或载体框架304以及耦合到壳体304的盖构件306。壳体304具有壳体或载体边303和305，它们沿Z轴面向相反方向并且具有在它们之间延伸的高度H2(图11所示)。如图9所示，壳体304包括在射流装置300的加载端316的桥式构件324以及在射流装置300的相对接收端318的基础构件326。壳体304还包括在桥式构件324与基础构件326之间延伸的一对间隔开的支柱扩展328和330。桥式构件324在支柱扩展328与330之间延伸并且将其联结。桥式构件324可包括朝射流装置300的外部开放的凹口321(图10所示)。如图9所示，支柱扩展328和330可具有配置成夹持流动池200的池边256的多个夹持构件371-374。
如图9所示，射流装置300可具有沿Z轴完全经过卡盘302的装置窗口315。在所示实施例中，装置窗口315基本上由桥式构件324、盖构件306和支柱扩展328、330来构成。装置窗口315包括容纳空间308以及与容纳空间308毗邻的多个凹口320、322。容纳空间308配置成容纳流动池200。当流动池200定位在容纳空间308中时，流动池200暴露于射流装置300的外部，使得流动池20可沿壳体边303以及还有壳体边305来查看或者直接接合。例如，池边258(又如图11所示)沿Z轴相对于池边256面向相反方向。池边256可由成像系统来查看或者由另一个元件沿壳体边303直接接合。同样，池边258可由成像系统来查看或者由另一个元件沿壳体边305直接接合。
针对图9和图10，盖构件306可包括相互耦合的盖体340和衬垫342。衬垫342包括定位成相互接近的入口通道和出口通道346、344(图9所示)。在所示实施例中，盖体340和衬垫342共同铸造为整体结构。在被形成时，盖体340和衬垫342可具有不同的可压缩性质。例如，在特定实施例中，衬垫342可包括比盖体340的材料更为可压缩的材料。但是，在备选实施例中，盖体340和衬垫342可以是耦合在一起(例如机械地或者使用粘合剂)的独立部分。在其它实施例中，盖体340和衬垫342可以是单个连续结构的不同部分或区域。
盖构件306可可移动地耦合到壳体304。例如，盖构件306可以旋转地耦合到壳体304的基础构件326。在这类实施例中，衬垫342是围绕安装位置(图9所示)与脱离位置(图10所示)之间的旋转轴R1可旋转的。在盖构件306可移动地耦合到壳体304的其它实施例中，盖构件306可以是与壳体304可分离的。例如，在附连到壳体304时，可分离盖构件可处于与图9所示安装位置相似的安装位置。在未附连到壳体304时，可分离盖构件可在脱离位置完全移开。
又如图10所示，壳体304可限定当盖构件306处于脱离位置时是可接近的卡盘空腔338(图10)。在一些实施例中，标识发射器336可定位在卡盘空腔338中。标识发射器336配置成向读取器传递与流动池200有关的信息。例如，标识发射器336可以是RFID标签。由标识发射器336所提供的信息例如可识别流动池200中的样本、流动池或样本的批号、制造日期和/或当流动池200被插入成像系统时执行的检验协议。标识发射器335也可传递其它信息。
图11是沿Y轴所查看的射流装置300的截面。在一些实施例中，容纳空间308相对于流动池200来确定大小和成形，使得流动池200保留在空间中，但是在至少一些配置中可在其中浮动。如本文所使用的术语“浮动”及相似术语包括准许元件沿至少一个方向(例如沿X、Y或Z轴)移动有限距离。例如，流动池200可以能够在容纳空间308中沿XY平面移位。流动池200还可以能够在容纳空间308中沿Z轴的方向移动。此外，流动池200还能够在容纳空间308中略微旋转。在特定实施例中，壳体304准许流动池200在容纳空间308中相对于X轴、Y轴和Z轴的任一个移位、移动并且略微旋转。
在一些实施例中，容纳空间308还可表征为当射流装置300正保持流动池200时、射流装置300允许流动池200在其中自由移动的空间。因此，容纳空间308的尺寸可基于能够直接接合流动池200的射流装置300的参考表面的位置。参考表面可以是壳体304或者包括衬垫342的盖构件306的表面。例如，图11示出多个参考表面381-387。当流动池200保持在容纳空间308中时，夹持构件371和372各个的参考表面381和382以及衬垫342的参考表面383可限制流动池200超出预定水平的移动。衬垫342的参考表面384以及桥式构件324的参考表面385可限制流动池200沿XY平面的移动。此外，桥式构件324和盖构件306各自的参考表面386和387也可限制流动池200沿Z轴的移动。但是，参考表面381-387只是示范性的，并且射流装置300可具有限制流动池200的移动的其它参考表面。
为了组装射流装置300，可将流动池200加载到容纳空间308中。例如，流动池200可沿壳体边305朝装置窗口315前进。边缘234(图5)可在夹持构件372、373与衬垫342之间前进。池边256则可朝夹持构件371-374旋转，使得夹持构件371-374与池边256交界。边缘232(图5)则可朝桥式构件324以及更具体来说朝桥式构件324的参考表面385移动。在一些实施例中，桥式构件324可偏转或弯曲，以便提供用于在其上定位池端246(图5)的更大空间。在将流动池200加载到卡盘302中时，壳体304和盖构件306可有效地夹持流动池200的周边，使得将流动池200限定成仅在容纳空间308中移动。
在备选实施例中，池端246可首先由桥式构件324并且然后由衬垫342来插入定位。在其它实施例中，流动池200可接近壳体边303。夹持构件371-374可具有准许流动池200在容纳空间308中卡入到位的锥形或斜角表面。
在加载流动池200之前、之后或期间，盖构件306可移动到脱离位置，使得标识发射器336(图10)可随卡盘空腔338(图10)来定位。当衬垫342处于安装位置时，入口通道和出口通道346、344可相对于壳体304和容纳空间308具有预定位置和取向。衬垫342可沿流动池200的外露部分(即，池边256)安装在流动池200之上。入口通道和出口通道346、344可与入口端口和出口端口224、222(图5)一般对齐。
但是，应当注意，所示射流装置300只是一个特定实施例，并且射流装置300在备选实施例中可具有不同配置。例如，在备选实施例中，流动池200可以不沿壳体边303和305的每个暴露于射流装置300的外部。流动池200而是可以仅沿壳体边之一(例如壳体边303)暴露于外部。此外，在备选实施例中，盖构件306可以没有旋转地耦合到壳体304。例如，盖构件306可以是完全可分离的。
图12-15示出按照备选实施例所形成的、也可在检验系统、例如检验系统100(图1)和工作站160(图2)中使用的射流装置900和920。射流装置900和920可包括与射流装置300相似的特征。例如，如图12和图13所示，射流装置900可包括卡盘(或者流动池载体)902和流动池200。卡盘902配置成保持流动池200，并且便于定向流动池200以供成像会话。卡盘902包括壳体904以及可移动地安装到壳体904的盖构件906。盖构件906在图12中处于安装位置，而在图13中处于脱离位置。
又如图12和图13所示，射流装置900可包括覆盖流动池200的入口端口和出口端口222、224(图13)的密封构件910。在一些实施例中，密封构件910配置成便于将流体保留在流动通道206中，使得流动通道206中的样本205(图5)保持在流体环境中。但是，在一些实施例中，密封构件910可配置成防止不希望的材料进入流动通道206。如图12和图13所示，密封构件910是在池端246与248(图13)之间延伸的单条胶带。悬挂部分912可背离池端246延伸。在备选实施例中，密封构件910可以是多于一条胶带(例如入口端口和出口端口222、224的每个一条胶带)，或者密封构件910可以是能够覆盖入口端口和出口端口222、224的其它部件。例如，密封构件910可包括塞子。
在一些实施例中，当射流装置900没有安装到检验系统时，密封构件910覆盖入口端口和出口端口222、224。例如，当射流装置900被存储或运输时，或者当样本在流动池200中生长或生成时，可使用密封构件910。在这类情况下，密封构件910可固定到流动池200和壳体904，如图13所示。更具体来说，密封构件910可耦合到池边256并且沿其延伸，以及覆盖入口端口和出口端口222、224。密封构件910还可耦合到壳体904的基础构件914。盖构件906则可如图12所示移动到安装位置，使得密封构件910夹合在入口端口和出口端口222、224与盖构件906之间。盖构件906可便于防止密封构件910被无意地移开。在备选实施例中，密封构件910可覆盖盖构件906的入口通道和出口通道916、918。
图14和图15示出也可具有与射流装置300和900相似的特征的射流装置920。如所示，射流装置920包括卡盘(或者流动池载体)922和流动池200。卡盘922包括壳体924以及可移动地安装到壳体924的盖构件925。盖构件925在图14和图15中仅示为处于安装位置。壳体924和盖构件925可与上述壳体204、904和盖构件306、906相似。
但是，壳体924还可包括鳍片凸块926和928。鳍片凸块926和928的大小和形状设置成以便例如在射流装置920被插入装置支架(未示出)或者从其中移开时由个人或机器人装置来夹持。在一些实施例中，如果射流装置920没有正确定位，则鳍片凸块926和928可防止盖组件(未示出)移动到闭合位置。鳍片凸块926和928可包括配置成由个人来夹持的触觉特征927和929。在所示实施例中，鳍片凸块926和928位于射流装置920的接收端930。盖构件925可在鳍片凸块926与928之间延伸。但是，鳍片凸块926和928可具有沿卡盘902的其它位置。
图16-24示出按照一个实施例所形成的射流装置支架400的各种特征。图16是支架400的局部分解图。在被组装时，支架400可用于在成像会话期间将射流装置300(图9)和流动池200(图5)保持在所需取向。此外，支架400可提供射流装置300与成像系统(未示出)之间的接口，其中支架400可配置成引导流体通过流动池200，并且对流动池200提供或去除热能。虽然支架400示为保持射流装置300，但是支架400可配置成在没有卡盘的情况下保持其它射流装置，例如芯片实验室装置或流动池。
如图16所示，支架400可包括可拆卸盖组件404和支承结构402。在一些实施例中，支架400还可包括板结构406和可移动平台408。板结构406在操作上耦合到盖组件404，并且包括通过其中的开口410。同样，平台408包括通过其中的开口412。支承结构402可包括散热器414以及安装到散热器414上的热模块(或者热循环器)416。热模块416包括基础部分418和基座420。在组装支架400时，支承结构402、平台408和板结构406相互堆叠。因此，开口412的大小和形状设置成以接收基础部分418，以及开口410的大小和形状设置成以接收基座420。在组装时，盖组件404可在操作上耦合到板结构406和支承结构402。
图17示出已组装支架400。在所示实施例中，面板424定位在板结构406(图16)之上。如图16和图17所示，盖组件404包括耦合到板结构406的盖壳体435。盖壳体435可以上基本上U形的，其中具有沿共同方向延伸的一对间隔开的壳体支柱436和438。壳体支柱436和438可在接头437和439旋转地耦合到板结构406。盖壳体435还可包括在壳体支柱436与438之间延伸并且将其联结的桥式部分440。这样，盖组件404可配置成提供查看空间442(图17)。查看空间442可确定大小和成形以准许成像透镜(未示出)沿流动池200并且在流动池200之上沿方向DX(图17)移动。
在所示实施例中，盖组件404相对于板结构406或者支承结构402在开启位置(图16所示)与闭合位置(图17所示)之间是可移动的。在开启位置，盖组件404被收回或内缩，以便准许接近支架400的加载区域422(图18所示)，使得射流装置300可从加载区域422移开或者插入其中。在闭合位置，盖组件404安装在射流装置300之上。在特定实施例中，盖组件404建立与闭合位置的射流装置300的流体连接，并且将流动池200压在支承结构402上。
如图16所示，在一些实施例中，支架400包括耦合机构450，以便于将盖组件404保持在闭合位置。例如，耦合机构450可包括操作员控制部件452，操作员控制部件452包括耦合到一对锁扣开口456和458的按钮453。耦合机构450还包括背离盖壳体435的吻合面460凸出的一对锁扣端454和455。盖壳体435可通过弹簧部件464和466来偏置到开启位置。当盖组件404由个人或机器移入闭合位置时，锁扣端454和455分别插入锁扣开口456和458，并且夹持操作员控制部件452。为了将盖组件404移入开启位置，个人或机器可通过例如向内按下按钮453来起动按钮453。由于盖壳体435由弹簧部件464和466来偏置，所以盖壳体435背离面板424(图17)围绕接头437和439旋转。
在备选实施例中，耦合机构450可包括便于将盖组件404保持在闭合位置的其它部件。例如，锁扣端454和455可由磁性部件或者形成与开口的干涉配合的部件来替代。
图18是支承结构402的热模块416和散热器414的隔离透视图。热模块416可配置成将流动池200的温度控制预定时间周期。例如，热模块416可配置成升高流动池200的温度，使得样本中的DNA可改变性质。此外，热模块416可配置成去除热能，由此降低流动池200的温度。如所示，基座420包括基础表面430，基础表面430的大小和形状设置成以与流动池200(图5)进行接口。基础表面430面向沿Z轴的方向。基座420还可包括定位在基础表面430周围的多个对齐构件431-433。在所示实施例中，对齐构件431-433相对于基础表面430具有固定位置。对齐构件431-433具有对应参考表面，对应参考表面配置成接合流动池200并且便于定位流动池200供成像。例如，对齐构件431-433的参考表面可沿XY平面面向相应方向，并且因此可配置成限制流动池200沿XY平面的移动。支承结构402可包括加载区域422的至少一部分。加载区域422可部分由基础表面430以及对齐构件431-433的参考表面来限定。
图19和图20示出可与按照一个实施例的支架400配合使用的对齐组件470。图19是支架400的平面图，其中盖壳体435以虚线示出，以便示出对齐组件470。图20是支架400的透视图，其中盖组件404处于开启位置。(在图19和图20中，面板424(图17)为了便于说明而被去除。)
射流装置300在图19和图20中加载到加载区域422。当加载射流装置300时，将流动池200放置到基础表面430(图18)上，而对齐构件432、433和431通过卡盘302的凹口320、322和321(图9和图10)前进。更具体来说，沿壳体边305的装置窗口315(图9)可的大小和形状设置成为大于基础表面430的周长。因此，可允许卡盘302或壳体304下落在基础表面430周围，但是由基础表面430阻止流动池200下落。这样，可将流动池200的池边258压在基础表面430上，使得热模块416可控制流动池200的温度。当流动池200安装在基础表面430上时，将卡盘302的参考表面381-383(图11)压在池边256(图11)上。这时，沿样本205延伸的流动池200的池平面可与成像系统的物平面基本上对齐。
在所示实施例中，当射流装置300加载到加载区域422中时，检验系统的标识读取器可检测来自标识发射器336(图10)的信息。例如，支架400可包括板结构406中接近标识发射器336的的标识读取器(未示出)。标识读取可在盖组件404安装到射流装置300上之前发生。
参照图19和图20，对齐组件470包括在定向和定位流动池200供成像中共同协作的各种部件。例如，对齐组件470包括可移动定位器臂472以及操作上耦合到定位器臂472的致动器474。如所示，致动器474包括杠杆476以及耦合到盖壳体435的插销部件478。在所示实施例中，杠杆476是围绕旋转轴R2(图19)可旋转的。杠杆476可以是L形的，其中具有配置成接合插销部件478的第一扩展480以及配置成接合定位器臂472的第二扩展482。定位器臂472也是围绕旋转轴R3(图19)可旋转的，并且包括具有接合端486的拨爪484。对齐组件470还包括接合拨爪484的偏置部件490(例如线圈弹簧)。接合端486配置成接合射流装置300的卡盘302。在备选实施例中，接合端486可配置成直接接合流动池200。
对齐组件470在图19中处于接合布置以及在图20中处于收回布置。定位器臂472在对齐组件470处于收回布置时处于内缩位置，以及在对齐组件470处于接合布置时处于偏置位置。为了对齐加载区域422中的流动池200，对齐组件470从收回布置改变成接合布置。例如，当盖壳体435移动到图20所示的开启位置时，插销部件478接合杠杆476的第一扩展480，从而使杠杆476沿逆时针方向围绕轴R2旋转(如图19所示)。盖壳体435可通过弹簧部件464和466(图16)来保持在开启位置。当旋转杠杆476时，第二扩展482围绕轴R2旋转，并且接合定位器臂472。定位器臂472沿顺时针方向围绕轴R3旋转(如图19所示)。当旋转定位器臂472时，定位器臂472移动到内缩位置。当移动到内缩位置时，接合端486背离对齐构件431-433的参考表面移动。
为了将对齐组件470从收回布置改变成接合布置，盖壳体435可朝射流装置300旋转，并且安装在流动池200之上。当盖壳体435朝射流装置300移动时，插销部件478背离杠杆476的第一扩展480旋转。当第二扩展482背离定位器臂472移动时，偏置部件490中存储的潜在能量可使定位器臂472沿逆时针方向旋转，使得接合端486压在卡盘302上。因此，定位器臂472移动到偏置位置。当移动到偏置位置时，接合端486朝对齐构件431-433的参考表面移动。
图21是在将定位器臂472的接合端486压在卡盘302上时的加载区域422中的射流装置300的放大平面图。接合端486可配置成在XY平面中在内缩位置与偏置位置之间移动。当接合端486朝偏置位置移动并且压在卡盘302上时，接合端486提供针对卡盘302的力FXY。卡盘302可沿XY平面移位，和/或将流动池200压在对齐构件431-433的参考表面上。力FXY具有X分量和Y分量。X分量可将流动池200压在对齐构件431上，以及Y分量可将流动池200压在对齐构件432和433上。因此，对齐构件431可停止流动池200沿X轴的方向的移动，以及对齐构件432和433可停止流动池200沿Y轴的方向的移动。
在对齐组件470改变成接合布置之前，盖构件306的入口通道和出口通道346、344可与流动池200各自的入口端口和出口端口224、222(图7)大致对齐。在对齐组件4700改变成接合布置之后，入口通道和出口通道346、344与入口端口和出口端口224、222有效地(effectively)(或者在操作上)对齐，使得流体可有效地流过其中。
相应地，盖组件404可在操作上耦合到对齐组件470，使得一个步骤或动作使对齐组件470接合射流装置300。更具体来说，当盖组件404安装在闭合位置的装置之上时，致动器474将定位器臂472移动到偏置位置。在偏置位置，定位器臂472将流动池200针对对齐构件431-433的参考表面保持在沿XY平面的固定位置。当盖组件404处于闭合位置时，查看空间442(图17)可位于流动池200之上，使得成像透镜可沿流动池200移动，以便对流动通道206进行成像。当盖组件404移动到开启位置时，致动器474将定位器臂472移动到内缩位置。但是，在所示实施例中，流动池200在定位器臂472内缩时保持到位。相应地，流动池200相对于各种部件可以是可浮动的。例如，当盖构件306处于安装位置时，流动池200相对于盖构件306和衬垫342可以是可浮动的。流动池200相对于盖组件404和基础表面430也可以是可浮动的。
在一些实施例中，对齐组件470和盖组件404可工作在预定序列。例如，在特定实施例中，定位器臂472配置成在盖组件404到达闭合位置之前针对对齐构件431-433将流动池200保持在固定位置。当盖组件404到达闭合位置时，盖组件404可便于将流动池200压在基础表面430上，并且还将入口通道和出口通道346、344压在入口端口和出口端口224、222上。一般来说，对齐组件470能够配置成在基础表面430沿z维度来定位流动池200之后沿x维度和y维度来定位流动池200。备选地，对齐组件能够配置成首先沿x维度和y维度并且然后沿z维度来定位流动池200。因此，x、y和z维度的对齐能够响应用户所执行的单个步骤或运动而依次地并且按照各种顺序发生。
在备选实施例中，对齐组件470可以没有在操作上耦合到盖组件404，如上所述。对齐组件470和盖组件404而是可相互无关地进行操作。因此，可要求个人执行多个步骤以对齐流动池200并且以射流方式耦合流动池200。例如，对齐组件470能够由个人单独起动，由此移动定位器臂472以对齐流动池200。在对齐流动池200之后，个人则可将盖组件404降低到流动池200上。此外，对齐组件470可包括除了以上所述之外的附加和/或其它组件。
图22是闭合位置的盖组件404的隔离透视图。图22示出查看空间442的尺寸。如所示，盖壳体435可具有顶面492。查看空间442可具有从顶面492至射流装置300或流动池200来测量的深度Dp。查看空间442还可具有沿Y轴所测量的宽度W6以及沿X轴所测量的长度L6。查看空间442的尺寸可确定大小成使得成像透镜(未示出)可通过其中在流动池200之上移动。更具体来说，成像透镜可通过检修孔443进入查看空间442。并且沿X轴的方向在流动池200之上移动。
图23是沿图22的线条23-23所截取的盖组件404的截面。在所示实施例中，盖组件404可包括多个压缩臂494和496。压缩臂494和496配置成提供针对射流装置300的壳体边303的相应压缩力FC1和FC2。在所示实施例中，压缩臂494和496压在卡盘302上。但是，在备选实施例中，压缩臂494和496可以压在流动池200上。
压缩力FC1和FC2压迫射流装置300的壳体304，由此将流动池200的池边256(图9)压在热模块416上。因此，流动池200可保持与基础表面430的密切接触，以用于在它们之间传递热能。在所示实施例中，压缩臂494和496相互无关地进行操作。例如，压缩臂494和496的每个在操作上耦合到相应压缩弹簧495和497。
如图23所示，压缩臂494和496朝查看空间442和加载区域422延伸。当盖组件404移动到闭合位置时，压缩臂494和496可接合壳体边303。当压缩臂494和496压在壳体边303上时，来自壳体边303的阻力可使压缩臂494和496围绕轴R4和R5旋转。压缩弹簧495和497的每个都可抵制相应压缩臂的旋转，由此提供针对壳体边303的对应压缩力FC。相应地，压缩臂494和496相互之间单独偏置。
图24是盖组件404(图16)的流动组件500的隔离透视图。流动组件500包括歧管主体502以及上游和下游流动管线504、506。如图16所示，歧管主体502可在壳体支柱436与438之间延伸。回到图24，流动管线504和506分别在主体端口508、510以机械和射流方式耦合到歧管主体502。流动管线504和506还包括配置成插入衬垫的入口通道和出口通道346、344的管线端514、516。
如图24所示，流动组件500相对于衬垫342处于安装位置。在安装位置，管线端514和516分别插入入口通道和出口通道346、344，使得流体可流过流动池200。此外，在安装位置，流动组件500可将衬垫342(图9)压在流动池200上，使得有效地密封流体连接。为此，流动组件500可包括偏置弹簧520和522。偏置弹簧520和522配置成压在盖壳体435(图16)的内部，并且提供针对衬垫342的力FC3。耦合机构450(图16)可便于保持针对衬垫342的密封。
相应地，盖组件404可在三个独立压缩点压在射流装置300的壳体304上。更具体来说，衬垫342在被管线端415和516接合时可构成第一压缩点P1(图24所示)，而压缩臂494和496可在第二和第三压缩点P2和P3(图23所示)接触射流装置300。如图22-24所示，三个压缩点P1-P3围绕流动池200分布。此外，盖组件404在压缩点P1-P3独立地提供压缩力FC1-FC3。因此，盖组件404可配置成提供针对射流装置300的基本上均匀的压缩力，使得流动池200均匀地压在基础表面430上，并且密封射流连接以免泄漏。
图25是定位射流装置以供样本分析的方法530的框图。方法530包括在532将可拆卸射流装置定位在基础表面上。射流装置可与上述射流装置300相似。例如，射流装置可包括容纳空间、位于容纳空间中的流动池以及衬垫。流动池可在容纳空间中沿物平面延伸，并且相对于物平面中的衬垫是可浮动的。方法530还包括在534，在处于基础表面上的同时在容纳空间中移动流动池，使得流动池的入口端口和出口端口与衬垫的入口通道和出口通道大致对齐。移动操作534可包括促动定位器臂，以便将流动池压在对齐构件上。
图26是示出定位射流装置以供样本分析的方法540的框图。射流装置300可与上述射流装置300相似。方法540包括在542提供具有装置壳体的射流装置，其中装置壳体包括容纳空间以及位于容纳空间中的可浮动流动池。装置壳体可包括毗邻容纳空间定位的凹口。该方法还包括在544将射流装置定位在具有对齐构件的支承结构上。对齐构件可通过对应凹口来插入。此外，方法540可包括在546，在容纳空间中移动流动池。当流动池在容纳空间中移动时，对齐构件可接合流动池的边缘。移动操作546可包括促动定位器臂，以便将流动池压在对齐构件上。
图27是示出用于相对于相互垂直的X轴、Y轴和Z轴来定向样本区的方法550的框图。方法550包括在552提供对齐组件。对齐组件可与上述对齐组件470相似。更具体来说，对齐组件可包括具有接合端的可移动定位器臂。定位器臂在内缩位置与偏置位置之间可以是可移动的。方法550还包括在554，将射流装置定位在面向沿Z轴的方向的基础表面上以及面向沿XY平面的相应方向的多个参考表面之间。此外，方法550可包括在556将定位器臂移动到偏置偏置。定位器臂能够将装置压在参考表面上，使得装置被保持在固定位置。
图28-37示出流体存储系统1000(图28)的各种特征。存储系统1000配置成存储和调节可在预定检验期间使用的各种流体的温度。存储系统1000可由工作站160(图2)来使用并且由外壳162(图3)来包含。如图28所示，存储系统1000包括外罩1002，其中具有耦合在一起并且限定它们之间的系统空腔1008的基壳(或者第一壳)1004和顶壳(或者第二壳)1006。外罩1002还可包括系统门1010，系统门1010配置成开启并且提供到系统空腔1008的入口。如所示，存储系统1000可包括耦合到外罩1002背部的温度控制组件1012以及位于顶壳1006上的升降台驱动电动机1014。
图29是存储系统1000的侧截面，并且一般详细示出系统空腔1008。存储系统1000还可包括反应成分托盘(或者反应成分存储单元)1020以及包括升降台机构1024的流体移除组件1022。托盘1020配置成保持用于存储流体的多个管或容器。升降台机构1024包括驱动电动机1014，并且配置成沿Z轴双向移动移除组件1022的元件。图29中，托盘1020位于液体迁移位置，使得托盘1020所保持的流体可被迁移并且传递给例如射流装置，以用于执行所需反应或者用于冲刷射流装置的流动通道。
还示出，温度控制组件1012可投入系统空腔1008中。温度控制组件1012配置成控制或调节系统空腔1008中的温度。在所示实施例中，温度控制组件1012包括热电冷却(TEC)组件。
图30是移除组件1022的透视图。如所示，移除组件1022可包括一对相对导轨1032和1034。相对导轨1032和1034配置成接收托盘1020并且将其引导到图29所示的流体迁移位置。导轨1032和1034可包括沿导轨1032和1034纵向延伸的凸起特征或凸缘1035。导轨1032和1034配置成固定到基壳1004(图28)。移除组件1022还包括沿Z轴的方向延伸的支承梁(或支杆)1036和1038。移除组件的导向板1040可在升高距离DZ耦合到支承梁1036和1038，并且从其中沿XY平面凸出。在所示实施例中，导向板1040固定到支承梁1036和1038。
升降台机构1024包括结构支承1041和1042、在结构支承1041和1042之间延伸的导螺杆(lead screw)1044以及包括传输平台1048的台架组件1046。结构支承1041和1042固定到支承梁1036和1038的相对端，并且配置成在操作期间支承升降台机构1024。导螺杆1044的螺纹在操作上耦合到台架组件1046，使得当导螺杆1044旋转时，台架组件1046沿Z轴的线性方向(通过双箭头表示)移动。
传输平台1048配置成保持吸管阵列1050。吸管1050可与配置成引导流体通过吸管1050流动的系统泵(未示出)进行流体通信。如所示，吸管1050包括配置成插入托盘1020的成分孔1060(图31所示)的远端部分1052。远端部分1052通过导向板1040的对应开口1053延伸。
升降台机构1024配置成在收回水平与沉降水平之间移动吸管1050。在存放水平(图50和图51所示)，吸管1050的远端部分1052插入成分孔1060，以便从其中去除流体。在收回水平，远端部分1052从托盘1020完全移开，使得托盘1020可从系统空腔1008(图28)移开，而没有对托盘1020的吸管1050的损坏。更具体来说，当驱动电动机1014使导螺杆1044旋转时，台架组件1046沿Z轴在由导螺杆1044的旋转方向所确定的方向移动。因此，传输平台1048在保持吸管1050的同时沿Z轴移动。如果传输平台1048朝导向板1040前进，则远端部分1052通过导向板1040的对应开口1053朝托盘1020滑动。导向板1040配置成在远端部分1052插入其中之前防止远端部分1052变为与成分孔1060未对齐。当升降台机构1024背离导向板1040移动台架组件1046时，传输平台1048与导向板1040之间的距离(ΔZ)增加，直到远端部分1052从托盘1020的成分孔1060收回。
图30示出用于操作升降台机构1024的其它特征。例如，台架组件1046还可包括导向销1058(又如图29所示)，导向销1058固定到传输平台1048并且从其中沿平行于吸管1050的方向延伸。导向销1058还通过导向板1040的对应开口1053延伸。在所示实施例中，导向销1058延伸比吸管1050更大的距离，使得导向销1058在吸管1050插入成分孔1060之前到达托盘1020。因此，如果托盘1020相对于吸管1050不对齐，则导向销1058可接合托盘1020并且调整托盘1020的位置，使得成分孔1060在吸管插入其中之前与对应吸管1050正确对齐。
除了上述之外，移除组件1022还包括定位传感器1062和位置传感器(未示出)。定位传感器1062配置成接收托盘1020的标志1063(图34所示)，以便确定托盘1020存在于系统空腔1008(图28)中并且至少大致对齐以用于接收吸管1050。位置传感器可检测台架组件1046的标志1064，以便确定台架组件1046的水平。如果标志1064沿Z轴尚未到达阈值水平，则位置传感器可与工作站160(或者其它检验系统)进行通信，以便通知用户关于托盘1020没有准备好迁移。工作站160还可防止用户开启系统门1010。
此外，当吸管1050的远端部分1052最初插入成分孔1060时，吸管1050可刺穿覆盖成分孔1060的保护箔。在一些情况下，箔可夹持吸管1050。当吸管1050随后从对应成分孔1060收回时，保护箔的夹持可共同升高托盘1020。但是，在所示实施例中，凸缘1035配置成夹持托盘基底1070(图31)，并且防止托盘基底1070沿Z轴的方向被升高。例如，凸缘1035可夹持托盘基底1070的边缘1071。
图31-34示出托盘1020的不同视图。托盘1020配置成保持多个成分孔1060。成分孔1060可各种反应成分，非限制性地例如一个或多个样本、聚合酶、引物、变性剂、用于线性化DNA的线性化混合、适合于特定检验(例如簇扩增或SBS)的酶、核苷酸、分裂混合物、氧化保护剂和其它试剂。在一些实施例中，托盘1020可保持执行预定检验所需的全部流体。在特定实施例中，托盘1020可保持在流动池中生成样本(例如DNA簇)并且执行样本分析(例如SBS)所需的所部反应成分。检验可在没有移开或更换成分孔1060的任一个的情况下执行。
成分孔1060包括矩形成分孔1060A(图35-36所示)和管状成分孔1060B(图37所示)。托盘1020包括托盘基底1070以及耦合到托盘基底1070的托盘盖1072。如图31和图32所示，托盘盖1072包括手柄1074，手柄1074的大小和形状设置成以便由托盘1020的用户来夹持。托盘盖1072还可包括夹持凹口1076，夹持凹口1076的大小和形状设置成以便接收用户的一个或多个手指。
如图31和图32所示，托盘盖1072可包括与对应成分孔1060对齐的多个管开口1080。管开口1080可被成形以便将吸管1050(图31中示出示范吸管1050)引导到对应成分孔1060中。如图32所示，托盘盖1072还包括插销开口1082，插销开口1082的大小和形状设置成以便接收导向销1058。导向销1058配置成在导向销1058按照未对齐方式接近并且进入插销开口1082时提供对托盘1020的位置的小调整。如所示，托盘1020可包括沿托盘盖1072的表面的标识标签1084。标识标签1084配置成由读取器来检测，以便为用户提供与成分孔1060所保持的流体有关的信息。
如图33和图34所示，管开口1080至少部分由从托盘盖1072的表面1073凸出的轮缘1086来限定。轮缘1086背离表面1073凸出小距离，以便防止偶尔沉积到托盘盖1072上的流体的无意混合。同样，标识标签1084可附连到托盘盖1072的升高部分1088。升高部分1088还可防止标识标签1084无意地接触流体。
图35示出成分孔1060A的侧截面图，以及图36示出成分孔1060A的底视图。如所示，成分孔1060A包括相对的第一和第二端1091、1092以及在它们之间延伸的贮液池1090(图35)。贮液池1090具有随着贮液池1090从第二端1092延伸到第一端1091而增加的深度DR(图35)。成分孔1060A配置成在贮液池1090的较深部分中接收吸管1050。如图36所示，成分孔1060A沿外部表面包括配置成搁置在托盘基底1070的表面上的多个凸块1094。
图37是成分孔1060B的透视图。如所示，成分孔1060B还可在成分孔1060B的外部表面周围包括多个凸块1096。成分孔1060B沿纵轴1097延伸，并且具有随着成分孔1060B纵向延伸到底部1098而变细的剖面。底部1098可具有基本上平坦的表面。
图61示出用于执行检验以供生物或化学分析的方法960。在一些实施例中，检验可包括样本生成协议和样本分析协议。例如，样本生成协议可包括通过桥式扩增来生成DNA簇，以及样本分析协议可包括使用DNA簇的合成测序(SBS)分析。样本生成和样本分析操作可在诸如检验系统100或工作站160之类的公共检验系统中并且在无需操作之间的用户介入的情况下进行。例如，用户可以能够将射流装置加载到检验系统。检验系统可自动生成样本供分析，并且执行用于执行分析的步骤。
针对图61，方法960包括在962建立具有样本区的射流装置与具有多个不同反应成分的反应成分存储单元之间的流体连接。反应成分可配置用于进行一个或多个检验。射流装置可以是例如上述射流装置300或流动池200。在一些实施例中，样本区包括其上固定的多个反应成分(例如引物)。存储单元可以是例如上述存储单元1020。反应成分可包括配置成用于生成样本的样本生成成分以及配置成用于分析样本的样本分析成分。在特定实施例中，样本生成成分包括用于执行如上所述桥式扩增的反应成分。此外，在特定实施例中，样本分析成分包括用于执行如上所述SBS分析的反应成分。
方法960还包括在964，在射流装置的样本区生成样本。生成操作964可包括使不同样本生成成分流动到样本区，并且控制样本区的反应条件以生成样本。例如，热循环器可用于便于杂交核酸。但是，根据需要能够使用等温方法。此外，流体的流率可控制成准许杂交或者其它预期化学反应。在特定实施例中，生成操作964包括进行多个桥式扩增循环，以便生成DNA簇。
用于桥式扩增的示范协议能够包括下列步骤。流动池放置成与反应成分存储单元进行流体通信。流动池包括引物对与其附连的一个或多个表面。具有不同序列的目标核酸的混合物的溶液与固体支承接触。目标核酸能够具有共同引发位点，共同引发位点是对流动池表面上的引物对的补充，使得目标核酸联结到流动池表面上的引物对的第一引物。包含聚合酶和核苷酸的扩展溶液能够引入流动池，使得作为对目标核酸的补充的第一扩增产物通过第一引物的扩展来形成。扩展溶液能够被去除并且用变性溶液替代。变性溶液能够包括化学变性剂，例如氢氧化钠和/或甲酰胺。所产生的变性条件释放目标核酸的原始链，这则能够通过去除变性溶液并且用扩展溶液替代它从流动池中去除。在扩展溶液存在的情况下，附连到支承的第一扩增产物则能够与附连到流动池表面的引物对的第二引物杂交，以及包含对第一扩增产物的补充的附连核酸序列的第二扩增产物能够通过第二引物的扩展来形成。变性溶液和扩展溶液的反复传递能够用于在流动池表面的离散位置形成目标核酸的簇。虽然上述协议使用化学变性来例示，但是将会理解，热变性能够采用类似引物和目标核酸来执行。例如在美国专利No.7115400、美国发表No.2005/0100900、WO00/18957或WO98/44151中提供了能够用于产生固定核酸分子的簇的扩增方法的进一步描述，通过引用将其每个结合到本文中。
方法960还包括在966分析样本区的样本。一般来说，分析操作966可包括检测样本区的任何可检测特性。在特定实施例中，分析操作966包括使至少一个样本分析成分流动到样本区。样本分析成分可与样本发生反应，以便提供指示感兴趣事件(或者所需反应)的光学可检测信号。例如，样本分析成分可以是SBS分析期间所使用的荧光标记核苷酸。当激发光入射到其中结合了荧光标记核苷酸的样本时，核苷酸可发射指示核苷酸类型(A、G、C或T)的光学信号，以及成像系统可检测光学信号。
一种特别有用的SBS协议利用具有可去除3’块(3’block)的修改核苷酸，例如如WO04/018497、US2007/0166705A1和US7057026中所述，通过引用将其每个结合到本文中。例如，由于上述桥式扩增协议，SBS试剂的重复循环能够传递给具有与其附连的目标核酸的流动池。核酸簇能够使用线性化溶液来转换成单链形式。线性化溶液能够包含例如能够分裂各簇的一个链的限制性内切酶。其它分裂方法能够用作对限制酶或切口酶的备选，其中还包括化学分裂(例如与高碘酸盐的二醇交联的分裂)、通过与核酸内切酶的分裂(例如NEB(Ipswich，MA，USA，零件号M5505S)所提供的‘USER’)、通过暴露于热或碱的无碱基位点的分裂、结合到原本由脱氧核苷酸所组成的扩增产物中的核糖核酸的分裂、光化学分裂或肽键的分裂等。在线性化步骤之后，测序引物能够在测序引物杂交到待测序目标核酸的条件下传递给流动池。
流动池则能够在通过单核苷酸添加来扩展杂交到各目标核酸的引物的条件下与具有带可去除3’块和荧光标记的修改核苷酸的SBS扩展试剂接触。仅将单核苷酸添加到各引物，因为一旦修改核苷酸已经结合到对被测试模板的区域的补充的生长多核苷酸链，则不存在可用于引导进一步序列扩展的自由3’-OH基团，并且因此聚合酶不能添加其它核苷酸。SBS扩展试剂能够被去除并且用包含在采用辐射的激发下保护样本的成分的扫描试剂替代。在美国发表US2008/0280773A1和美国序号13/018255中描述了用于扫描试剂的示范元件，通过引用将其每个结合到本文中。扩展核酸则能够在扫描试剂存在的情况下以荧光方式来检测。一旦检测到荧光，则3’块可使用适合于所使用封闭基团(blocking group)的去封闭剂被去除。在WO04018497、US2007/0166705A1和US7057026中描述了可用于相应封闭基团的示范去封闭剂，通过引用将其每个结合到本文中。能够冲洗掉去封闭剂，从而留下杂交到具有3’OH基团的扩展引物的目标核苷酸，其这时有能力添加另一核苷酸。相应地，添加扩展试剂、扫描试剂和去封闭剂的循环能够重复进行，直至得到预期序列，其中在这些步骤的一个或多个之间具有可选冲洗。当修改核苷酸的每个具有与其附连的、已知为对应于特定碱基的不同标记时，上述循环能够每个循环使用单扩展试剂传递步骤来执行。不同标记便于辨别各结合步骤期间所添加的碱基。备选地，各循环能够包括扩展试剂传递的独立步骤，之后接着扫描试剂传递和检测的独立步骤，在这种情况下，核苷酸的两个或更多能够具有相同标记，并且能够基于已知传递顺序来区分。
继续进行流动池中的核酸簇的示例，核酸能够进一步处理以得到从称作成对端测序的方法中的相对端的第二读取。在PCT公开WO07010252、PCT申请序号PCTGB2007/003798和美国专利申请公开US2009/0088327中描述了成对端测序的方法，通过引用将其每个结合到本文中。在一个示例中，一系列步骤可执行如下：如上所述生成簇，如上所述进行线性化，杂交第一测序引物并且执行重复的扩展循环，又如上所述进行扫描和去封闭，通过合成补充副本来“反转”流动池表面上的目标核酸，线性化再合成链，杂交第一测序引物并且执行重复的扩展循环，扫描和去封闭，又如上所述。如果如上所述传递试剂用于桥式扩增的单一循环，则反转步骤能够执行。
虽然以上针对特定SBS协议例示了分析操作，但是将会理解，能够根据需要执行用于对各种其它分子分析的任一个进行测序的其它协议。根据本文所提出的理论，对设备和方法进行适当修改以适应各种分析将是显而易见的，并且这关于特定分析方法是已知的。
在一些实施例中，方法960配置成以最小用户介入进行。生成和分析操作964、966可由检验系统按照自动化方式进行。例如，在一些情况下，用户可以仅加载射流装置和存储单元，并且激活检验系统来执行方法960。在一些实施例中，在生成和分析操作964、966期间，存储单元和射流装置从生成操作开始并且在整个分析操作中保持流体通信，直到充分分析样本为止。换言之，射流装置和存储单元从生成样本之前一直到分析样本之后可保持流体通信。在一些实施例中，射流装置从生成操作开始并且在整个分析操作中由装置支架持续保持，直到充分分析样本为止。在这种时间期间，装置支架和成像透镜相互之间可自动移动。存储单元和射流装置可在射流装置和成像透镜相互之间自动移动时保持流体通信。在一些实施例中，检验系统包含在工作站壳体中，以及生成和分析操作964、966在工作站壳体中专门进行。
图38是按照一个实施例所形成的光学成像系统600的示意图。成像系统600包括光学组件602、光源(或激发光)模块或组件604、具有样本区608的流动池606以及成像检测器610和612。光源模块604包括配置成采用不同激发光谱来照射样本区608的第一和第二激发光源614、616。在特定实施例中，第一和第二激发光源614、616包括第一和第二半导体光源(SLS)。SLS可包括发光二极管(LED)或激光二极管。但是，在其它实施例中可使用其它光源，例如激光器或弧光灯。第一和第二SLS相对于光学组件602可具有固定位置。
如所示，光学组件602可包括多个光学元件。例如，光学组件602可包括透镜621-627、发射滤镜631-634、激发滤镜635和636以及反射镜641-645。多个光学元件设置成执行下列步骤中的至少一个：(a)朝流动池606的样本区608引导激发光；或者(b)收集来自样本区608的发射光。还示出，成像系统600还可包括：流动系统652，与流动池606进行流体通信；以及系统控制器654，在通信上耦合到第一和第二激发光源614、616以及流动系统652。控制器654配置成激活流动系统652以使试剂流动到样本区608，并且在预定时间周期之后激活第一和第二SLS。
例如，图60示出用于执行检验以供生物或化学分析的方法900。在特定实施例中，检验可包括合成测序(SBS)协议。方法900包括在902使试剂流过流动池的流动通道。流动池可具有样本区，该样本区包括具有配置成与试剂进行化学反应的生物分子的样本。方法900还包括在904采用第一和第二半导体光源(SLS)来照射样本区。第一和第二SLS分别提供第一和第二激发光谱。样本的生物分子在由第一或第二SLS所照射时可提供指示联结反应的光发射。此外，方法900包括在906检测来自样本区的光发射。可选地，方法900可包括在908相对于成像透镜来移动流动池，并且重复进行照射和检测操作904、906。图60所示并且如上所述的步骤能够对于测序方法的多次循环重复进行。
图39和图40示出按照一个实施例所形成的可与成像系统600配合使用的运动控制系统700的各种特征。运动控制系统700包括光学基板702以及可移动地耦合到基板702的样本甲板708。如所示，基板702具有支承侧704和底边705。支承和底边704、705沿Z轴面向相反方向。基板702配置成在支承侧704上支承光学组件602(图38)的大多数光学元件。基板702和样本甲板708可通过中间支承715和面板722相互之间可移动地耦合，使得样本支架650可围绕X轴和Y轴充分旋转、沿Y轴移位以及沿X轴滑动。
图40是样本甲板708(图39)的中间支承715、电动机组件724和可移动平台726的隔离透视图。电动机组件724在操作上耦合到平台726，并且配置成使平台726沿X轴双向滑动。如所示，中间支承715包括尾端728和成像端730。中间支承715可包括沿Y轴相互背离凸出的接近成像端730的插销746和748。接近成像端730，中间支承715可包括透镜开口750，透镜开口750的大小和形状设置成以允许成像透镜623(图38)通过其中延伸。在所示实施例中，插销746和478具有通过其中延伸的、还通过透镜开口750延伸的公共管线755。
回到图39，平台726通过中间支承715耦合到底边705。相应地，样本甲板708的重量可由基板702来支承。此外，运动控制系统700可包括配置成定位样本支架650的多个对齐装置733、735、737和739。在所示实施例中，对齐装置733、735、737和739是测微计。对齐装置733在操作上耦合到中间支承715的尾端728。当激活对齐装置733时，尾端728可沿Z轴的方向移动。因此，中间支承715可围绕插销746和748(图40)或者更具体来说围绕管线755旋转。当激活对齐装置735和737时，样本支架650可根据引导沿Y轴移位。当激活对齐装置739时，样本支架650可围绕平行于X轴延伸的旋转轴R7旋转。
图41-42分别示出可与成像系统600(图38)配合使用的光学基板702的透视图和平面图。在成像系统600的一些实施例中，光学元件621-627、631-636和641-645(图38)的一个或多个能够在光学组件602中具有固定位置，使得固定的或(静态的)光学元件在成像系统600的操作期间没有移动。例如，基板702配置成支承成像系统600的多个光学元件和其它部分。如所示，基板702构成具有面向沿Z轴的方向的支承侧(或表面)704的基本上整体的结构。在所示实施例中，支承侧704不是连续平滑的，而是可具有定位成将光学组件602设置在预定配置的各种平台716-718、凹坑(或者容纳空间)719-721以及元件容纳空间711-714。如图42所示，元件容纳空间711-714的每个具有相应参考表面781-784。在一些实施例中，参考表面781-784能够便于将对应光学元件定向并且保持在预期位置。
图43和图44分别示出光学装置732的正视图和后剖面图。如图43所示，光学装置732相对于相互垂直的轴791-793来定向。轴791可沿重力方向和/或如上所述平行于Z轴延伸。在特定实施例中，光学装置732配置成定位在基板702(图43和图44中仅示出基板702的一部分)的元件容纳空间713(图43)中。
元件容纳空间713具有限定其中可保持光学元件的可访问空间区域的一个或多个表面。这一个或多个表面可包括以下所述的参考表面。在所示实施例中，元件容纳空间713是在基板702中延伸某个深度的基板701的元件空腔。但是，基板702可按照其它方式来形成元件容纳空间。例如，按照基板702可形成空腔的相似方式，基板702还可具有一个或多个升高平台，其中包括围绕并且限定元件容纳空间的表面。相应地，基板702可成形成以部分地或专门地提供元件容纳空间。基板702可包括参考表面。在备选实施例中，侧壁可安装在基板702上并且配置成限定空间区域。此外，安装到基板702的其它光学装置可限定元件容纳空间。如本文所使用，当部件“限定”元件容纳空间时，部件可专门限定元件容纳空间，或者可以仅部分限定元件容纳空间。
光学装置732能够可拆卸地安装到基板702的元件容纳空间713中，但是可配置成在成像系统的操作期间保留在固定位置。但是，在备选实施例中，光学装置732不是定位在元件容纳空间713中，而是可定位在其它位置，例如在支承侧704的平台上。在所示实施例中，光学装置732包括安装装置734以及配置成反射和/或透射通过其中的光线的光学元件736。安装装置734配置成便于将光学元件736保持在所需取向并且还将光学元件736可拆卸地安装到基板702。安装装置734包括元件保持器738以及在操作上耦合到保持器738的偏置部件740。
在所示实施例中，光学元件736包括滤光器，滤光器在对预定光谱进行过滤的同时透射通过其中的光学信号。但是，在备选实施例中可使用其它光学元件，例如透镜或反射镜。如所示，光学元件736可包括面向相反方向并且限定它们之间的光学元件736的厚度T3的光学表面742和744。如所示，光学表面742和744可以是相互之间平行延伸的连续平滑和平坦表面，使得厚度T3是基本上均匀的。但是，光学表面742和744在其它实施例中可具有其它轮廓。光学元件736可具有限定周长或周边的多个元件边缘751-754(图43)。周边围绕光学表面742和744。如所示，周边是基本上矩形的，但是在备选实施例中可使用其它几何形状(例如圆形)。
保持器738便于将光学元件736保持在所需取向。在所示实施例中，保持器738配置成接合光学表面742，并且围绕周边的至少一部分延伸，以便保持光学元件736。例如，保持器738可包括壁部分756以及沿光学元件736的周边(例如元件边缘752(图43))从壁部分756延伸的框架扩展758。在所示实施例中，框架扩展758可形成限制光学元件736的移动的托架。更具体来说，框架扩展758可包括近端臂760和远端臂762。近端臂760沿元件边缘752和轴791从壁部分756延伸。远端臂762沿元件边缘751从近端臂760延伸。远端臂762包括延伸到并且接合光学元件736的凸块或特征764。如所示，保持器738可包括与框架扩展758相对定位的夹持构件766。夹持构件766和框架扩展758可在限制光学元件736沿轴793移动方面进行协作。保持器738可夹持光学元件736的周边的一部分。
如图43和图44所示，壁部分756配置成接合光学表面742。例如，壁部分756具有面向光学元件736的配对表面770(图43)。在一些实施例中，壁部分756包括沿配对表面770的多个取向特征771-773(图43)。取向特征771-773配置成直接接合光学元件736的光学表面742。当取向特征771-773直接接合光学表面742时，光学表面742(以及因此光学元件736)相对于保持器738定位在所需取向。如图43所示，元件容纳空间713的参考表面783还包括多个取向特征761-763。取向特征761-763配置成直接接合光学表面744。此外，取向特征761-763可设置成使得取向特征761-763的每个一般与取向特征771-773的对应一个相对。
又如图44所示，壁部分756具有相对于配对表面770(图43)面向相反方向的非配对表面774。壁部分756包括背离非配对表面774和光学元件736延伸的部件凸块776。偏置部件740配置成耦合到部件凸块776。在所示实施例中，部件凸块776和偏置部件740延伸到元件容纳空间713的狭槽778中。狭槽778的大小和形状设置成以接收偏置部件740。狭槽778具有接合偏置部件740的部件表面780。
图45示出光学装置732的隔离正视图，以及图46示出光学装置732可如何可拆卸地安装到基板702。为了可拆卸地安装光学元件736，光学元件736可定位在一般由壁部分756(图46)、框架扩展758和夹持构件766来限定的安装装置734的元件容纳空间789中。在特定实施例中，当光学元件736定位在安装装置734中时，光学元件736自由地保持在元件容纳空间789中。例如，光学元件736可以不形成与保持器738的干涉配合。而是代之以在安装操作期间，光学元件736可由壁部分756、框架扩展758、夹持构件766以及例如个人的手来保持在元件容纳空间789中。但是，在备选实施例中，光学元件736可形成与保持器738的干涉配合，或者可限制在仅由保持器738所限定的空间中。
针对图46，在安装操作期间，偏置部件740最初可经过压缩，使得安装装置734可清除(clear)并且被插入元件容纳空间713中。例如，偏置部件740可由个人的手指来压缩以减小光学装置732的尺寸，或者偏置部件740可通过首先将偏置部件740压在部件表面780上并且然后使保持器738前进到元件容纳空间713中来压缩。一旦光学装置732放置在元件容纳空间713中，压缩偏置部件740的所存储机械能可使保持器738和光学元件736朝参考表面783移动，直到光学表面744直接接合参考表面783。更具体来说，光学表面744可直接接合参考表面783的取向特征761-763(图43)。如图46所示，当安装光学元件736时，小间隙G1因取向特征771-773(图43)而可能存在于光学表面742与配对表面770(图43)之间，以及小间隙G2因取向手761-763(图43)而可能存在于光学表面744与参考表面783之间。
在安装位置，偏置部件740提供将光学表面744保持在参考表面783上的对齐力FA。光学和参考表面744、783可配置成将光学元件736定位在预定取向。对齐力FA足以在整个成像系统的操作中将光学元件736保持在预定取向。换言之，安装装置734和参考表面783可防止光学元件736沿轴792的方向移动。此外，在安装位置，凸块764(图43)可压在元件边缘751(图43)上，以便防止光学元件736沿轴791的方向移动。框架扩展758和夹持构件766可防止或限制光学元件736沿轴793的方向移动。相应地，元件容纳空间713和安装装置734可在成像会话期间相对彼此来配置成将光学元件736保持在预定取向。
如图45所示，当光学元件736处于安装位置时，光学表面744的空间部分798可面向参考表面783并且与其交界，而光学表面744的通路部分799可超出支承侧704延伸到光学信号所采取的光路中。如图46所示，元件容纳空间713可从支承侧704延伸到基板702中的深度DC。
偏置部件740可包括能够存储提供对齐力FA的机械能的任何弹性构件。在所示实施例中，弹性构件包括线圈弹簧，线圈弹簧在被压缩时将光学表面744推压在参考表面783上。但是，在备选实施例中，弹性构件和元件容纳空间可配置成使得弹性构件在被展开时将光学表面拉靠在参考表面上。例如，线圈弹簧可具有相对端，其中一端附连到从参考表面延伸的狭槽中的部件表面，而另一端附连到保持器。当线圈弹簧被展开时，线圈弹簧可提供对齐力，该对齐力将光学元件拉靠在参考表面上。在这个备选实施例中，还可使用橡胶带。
在备选实施例中，安装装置734可用于使用粘合剂将光学元件736固定到基板702。更具体来说，光学元件736可由安装装置734来保持在参考表面783上。粘合剂可沉积到光学表面744与参考表面783之间的间隙G2中。在粘合剂固化之后，可在光学元件736通过粘合剂保持固定到参考表面783的同时移开安装装置734。
图47是示出组装光学行列的方法800的框图。方法800包括在802提供具有元件容纳空间的光学基板。基板和元件容纳空间可与上述基板702和元件容纳空间713相似。方法800还包括在804将光学元件插入元件容纳空间中。光学元件可与上述光学元件736相似，并且包括配置成反射或透射通过其中的光线的光学表面。光学表面可具有面向元件容纳空间的参考表面的空间部分以及超出支承侧之外延伸到光路中的通路部分。方法800还包括在806提供将光学表面保持在参考表面上的对齐力以定向光学元件。光学和参考表面可配置成在提供对齐力时将光学元件保持在预定取向。在一些实施例中，方法800还可包括在808移开光学元件，以及可选地在810将不同的光学元件插入元件容纳空间中。不同的光学元件可具有相同或不同的光学质量。换言之，不同的光学元件可以是具有相同光学质量的取代物，或者不同的光学元件可具有不同的光学质量。
图48和图49分别提供光源(或激发光模块)604的透视图和侧视图。如本文所使用的“光源模块”包括固定到模块框架的一个或多个光源(例如激光器、弧光灯、LED、激光二极管)，并且还包括按照相对于所述一个或多个光源的固定和预定位置来固定到模块框架的一个或多个光学元件(例如透镜或滤光器)。光源模块可配置成可拆卸地耦合在成像系统中，使得用户可比较迅速地安装或更换光源模块。在特定实施例中，光源模块604构成包括第一和第二SLS614、616的SLS模块604。如所示，SLS模块604包括模块框架660和模块盖662。多个成像元件可按照相互之间的固定位置来固定到模块框架660。例如，第一和第二SLS614和616、激发滤光器635以及透镜624和625可安装到模块框架660上。另外，SLS模块604可包括配置成传递分别来自第一和第二SLS614和616的热能的第一和第二散热器664(图48)、666。
SLS模块604和模块框架660的大小和形状可设计成使得个人可采用个人的手来保持SLS模块604并且易于操控以用于安装到成像系统600中。因此，SLS模块604具有成年人可支承的重量。
SLS模块604配置成放置在模块容纳空间719(图41)中并且可拆卸地耦合到基板702(图41)。如所示，模块框架660具有包括安装边670和接合面671(图48)的多个边。在所示实施例中，模块框架660是基本上矩形或者块形的，但是模块框架660在备选实施例中可具有其它形状。安装边670配置成安装到基板702的模块容纳空间719中。因此，模块容纳空间719的至少一部分可成形以接收和保持SLS模块604。与元件容纳空间713相似，模块容纳空间719可由提供其中可保持SLS模块604的可接近空间区域的一个或多个表面来限定。表面可属于基板702。例如，在所示实施例中，模块容纳空间719是基板702的凹坑。安装边670可具有基本上补充基板702以及更具体来说补充模块容纳空间719的轮廓。例如，安装边670可以是基本上平坦的，并且包括从其中凸出的配置成插入基板702中的对应孔(未示出)的导销672(图49)。导销762可以是配置成便于将模块框架660可拆卸地耦合到基板702的紧固件(例如螺杆)。在特定实施例中，导销762以非正交角插入基板702。如图49所示，散热器666可耦合到模块框架660，使得存在从安装边670到散热器666的偏移676。
模块框架660可包括在通道相交点685彼此相交的第一和第二光通道682和684。SLS614和616可固定到模块框架660，并且相互之间具有固定位置。SLS614和616定向成使得光学信号基本上通过相应光通道682和684沿光路引导到通道相交点685。光路可被引导到激发滤光器635。在所示实施例中，光路相互垂直，直至到达激发滤光器635。激发滤光器635定向成反射由SLS616所生成的光学信号的至少一部分，并且透射由SLS614所生成的光学信号的至少一部分。如所示，来自SLS614和616的每个的光学信号沿共同通路来引导，并且通过共同模块窗口674离开SLS模块604。模块窗口674通过接合面671延伸。
图50是安装到基板702上的SLS模块604的平面图。在所示实施例中，SLS模块604配置成搁置在基板702上，使得重力g便于将SLS模块604保持在其上。因此，SLS模块604可提供易于从光学组件600移开或分离的集成装置。例如，在移开检验系统的壳体(未示出)之后或者在接收到光学组件的入口之后，SLS模块604可由个人来抓取并且移开或更换。当SLS模块604位于基板702上时，接合面671可接合光学装置680。光学装置680可与模块窗口674相邻，使得由SLS模块604所生成的光学信号通过光学装置680来透射。
虽然所示实施例描述为使用具有第一和第二SLS的SLS模块，但是激发光可按照其它方式来引导到样本上。例如，SLS模块604可以仅包括在模块框架中相互之间具有固定位置的一个SLS以及另一个光学元件(例如透镜或滤光器)。同样，可使用两个以上SLS。按照相似方式，光模块可以仅包括一个激光器或者两个以上激光器。
但是，本文所述的实施例并不局限于仅具有模块化激发系统、例如SLS模块604。例如，成像系统600可使用没有安装到模块框架的光源。更具体来说，激光器可直接安装到基板或者成像系统的另一部分，或者可安装到框架，其中框架又安装在成像系统中。
回到图38，成像系统600可具有图像聚焦系统840，图像聚焦系统840包括对象或样本支架650、光学行列842和成像检测器610。光学行列842配置成把来自样本支架650的光学信号(例如来自流动池606的样本区608的光发射)引导到成像检测器610的检测器表面844。如图38所示，光学行列842包括光学元件623、644、634、633、621、631和642。光学行列842可包括其它光学元件。在所示配置中，光学行列842具有定位成接近样本支架650的对象或样本平面846以及定位成接近检测器表面844的像平面848。图像检测器610配置成在检测器表面844得到对象或样本图像。
在一些实施例中，图像聚焦系统840配置成相对于检测器610来移动像平面848，并且捕获测试图像。更具体来说，像平面848可移动成使得像平面848相对于检测器表面844以非平行方式延伸，并且与检测器表面844相交。相交点的位置可通过分析测试图像来确定。该位置则可用于确定成像系统600的聚焦度。在特定实施例中，图像聚焦系统840利用可旋转反射镜，其在操作上耦合到用于移动可旋转反射镜的致动器。但是，图像聚焦系统840可移动将光学信号引导到检测器表面844的其它光学元件，或者图像聚焦系统840可移动检测器610。在任一种情况下，像平面848可相对于检测器表面844来相对地移动。例如，图像聚焦系统840可移动透镜。
在特定实施例中，成像检测器610配置成使用可旋转反射镜642来得到测试图像，以便确定成像系统600的聚焦度。由于所确定的聚焦度，成像系统600可移动样本支架650，使得对象或样本位于样本平面846之内。例如，样本支架650可配置成沿z方向将样本区608移动预定距离(如Δz表示)。
图51是示出图像聚焦系统840中的若干元件的平面图。如所示，图像聚焦系统840包括：可旋转反射镜组件850，包括反射镜642；安装组件852，具有其上安装的反射镜642；以及致动器或旋转机构854，配置成使安装组件852和反射镜642围绕旋转轴R6旋转。反射镜642配置成把从样本区608(图38)所接收的光学信号863朝图像检测器610反射并且反射到检测器表面844上。在所示实施例中，反射镜642将光学信号863直接反射到检测器表面844上(即，不存在重新引导光学信号863的中间光学元件)。但是，在备选实施例中，可存在影响光学信号863的传播的附加光学元件。
在所示实施例中，图像聚焦系统840还包括前挡块(positivestop)860和862，前挡块860和862配置成防止反射镜642旋转超出预定旋转位置。前挡块860和862相对于轴R6具有固定位置。安装组件852配置成根据是否得到样本图像或测试图像来围绕轴R6在前挡块860与862之间枢轴转动。相应地，反射镜642可在测试位置(或取向)与成像位置(或取向)之间旋转。仅作为举例，反射镜642可围绕轴R6在不同旋转位置之间旋转大约5°至大约12°。在特定实施例中，反射镜642可围绕轴R6旋转大致8°。
图52是反射镜组件850的透视图。如所示，安装组件852包括内部框架864和支承托架866。内部框架864配置成耦合到反射镜642以及还耦合到支承托架866。内部框架864和支承托架866可在相互之间以及与多个定位螺杆868进行交互，以便提供对反射镜642的取向的小调整。因此，安装组件852可构成万向反射镜安装组件。还示出，安装组件852耦合到旋转机构854。在所示实施例中，旋转机构854包括直接驱动电动机。但是，可使用多种备选旋转机构，例如直流(DC)电动机、螺线管驱动器、线性致动器、压电电动机等。如图52所示，前挡块860相对于旋转机构854和轴R6可具有固定位置。
如上所述，旋转机构854配置成使反射镜642围绕轴R6旋转或者枢轴转动。如图52所示，反射镜642具有沿轴R6延伸的几何中心C。反射镜642的几何中心C相对于轴R6偏移。在一些实施例中，旋转机构854配置成使反射镜642在测试位置与成像位置之间移动不到500毫秒。在特定实施例中，旋转机构854配置成使反射镜642在测试位置与成像位置之间移动不到250毫秒或者不到160毫秒。
图53是成像位置的反射镜642的示意图。如所示，来自样本区608(图38)的光学信号863被反射镜642反射，并且引导到成像检测器610的检测器表面844。根据光学行列842的配置以及样本支架610的z位置，样本区608可以充分对焦或者不是充分对焦(即，散焦)。图53示出两个像平面848A和848B。像平面848A与检测器表面844基本上重合，并且因此对应样本图像具有可接受或者充分的聚焦度。但是，像平面848B与检测器表面844间隔开。相应地，当像平面848B与检测器表面844间隔开时所得到的样本图像可能没有充分聚焦度。
图54和图55分别示出样本图像870和872。样本图像870是当像平面848A与检测器表面844重合时由图像检测器610所检测的图像。样本图像872是当像平面848B与检测器表面844不重合时由图像检测器610所检测的图像。(样本图像870和872包括在通过预定激发光谱所激发时提供荧光发射的DNA簇。)如图54和图55所示，样本图像870具有清楚地定义沿样本图像870的每个簇的可接受聚焦度，以及样本图像872没有清楚地定义每个簇的可接受聚焦度。
图56是聚焦位置的反射镜642的示意图。如所示，聚焦位置的反射镜642围绕轴R6旋转了角度θ。来自样本区608(图38)的光学信号863再次被反射镜642反射，并且引导到成像检测器610的检测器表面844。但是，图56中的光学行列842设置成使得像平面848相对于检测器表面844移动。更具体来说，像平面848不与检测器表面844平行地延伸，而是在平面相交点PI与检测器表面844相交。当反射镜642处于聚焦位置时，成像系统600可得到样本区608的测试图像。如图56所示，平面相交点PI可在检测器表面844的不同位置出现，这取决于样本区608在成像会话期间是对焦的程度。
例如，图57和图58分别示出测试图像874和876。测试图像874表示当样本区608是对焦时所得到的图像，而测试图像876表示当光学行列842是散焦时所得到的图像。如所示，测试图像874具有位于离开参考边缘880某个距离XD1的聚焦区域或位置FL1，以及测试图像876具有位于离开参考边缘880某个距离XD2的聚焦区域或位置FL2。聚焦位置FL1和FL2可由图像分析模块656(图38)来确定。
为了识别测试图像874和876中的聚焦位置FL1和FL2，图像分析模块656可确定对应测试图像中的最佳聚焦度的位置。更具体来说，分析模块656可确定沿测试图像874和876的x维的不同点的焦点得分(focus score)。分析模块656可基于一个或多个图像质量参数来计算各点处的焦点得分。图像质量参数的示例包括图像对比度、光点大小、图像信噪比以及图像中的像素之间的均方误差。作为举例，当计算焦点得分时，分析模块656可计算图像中的对比度的变化系数。对比度的变化系数表示图像或者图像的选择部分的像素强度之间的变化量。作为另一示例，当计算焦点得分时，分析模块656可计算从图像所得出的光点的大小。光点能够表示为高斯光点，以及大小能够作为半峰全宽(FWHM)来测量，在这种情况下，较小光点大小通常与改进焦点相互关联。
在确定测试图像中的聚焦位置FL之后，分析模块656则可测量或确定聚焦位置FL与参考边缘880间隔开或者分隔的距离XD。距离XD则可相对于样本平面846与样本区608的z位置相互关联。例如，分析模块656可确定图58所示距离XD2对应于位于离样本平面846某个距离Δz的样本区608。因此，样本支架650则可移动距离Δz，以便使样本区608在样本平面846中移动。相应地，测试图像中的聚焦位置FL可指示样本区608相对于样本平面846的位置。如本文所使用的词语“指示对象(或样本)相对于对象(或样本)平面的位置”包括使用因素(例如聚焦位置)来提供用于确定距离Δz的更适当模型或算法。
图59是示出用于控制光学成像系统的焦点的方法890的框图。方法890包括在892提供一种光学行列，该光学行列具有配置成将光学信号引导到检测器表面上的可旋转反射镜。检测器表面可与检测器表面844相似。光学行列可具有接近对象的物平面、例如样本平面846。光学行列还可具有接近检测器表面的像平面、例如像平面848。可旋转反射镜在成像位置与聚焦位置之间可以是可旋转的。
方法890还包括在894将反射镜旋转到聚焦位置，以及在896，当反射镜处于聚焦位置时得到对象的测试图像。测试图像在聚焦位置可具有最佳聚焦度。聚焦位置可指示对象相对于物平面的位置。此外，方法890还可包括在898基于聚焦位置将对象移动到物平面。
要理解，预计以上描述是说明性而不是限制性的。例如，上述实施例(和/或其方面)可相互结合使用。另外，可对实施例进行许多修改以便适合具体情况或材料，而没有背离本发明的范围。虽然本文所述的特定元件和过程预计定义各个实施例的参数，但是它们决不是限制性的，而是示范实施例。通过阅读以上描述，许多其它实施例将是本领域的技术人员显而易见的。因此，本发明的范围应当参照所附权利要求连同这类权利要求涵盖的完整等效范围共同确定。在所附权利要求书中，术语“包括”和“其中”用作相应术语“包含”和“其中”的普通英语等效体。此外，在以下权利要求书中，术语“第一”、“第二”和“第三”等只用作标号，而不是意在对其对象施加数字要求。此外，以下权利要求书的限制并不是按照器件加功能格式编写的，并且不是意在根据35U.S.C.§112第六节来解释，除非这类要求权益的限制明确使用词语“用于...的器件”之后接着没有其它结构的功能的陈述。

Claims (58)

1.一种用于分析样本的射流装置，所述射流装置包括：
流动池，包括入口端口和出口端口以及它们之间延伸的流动通道，所述流动池配置成保持感兴趣样本；
壳体，具有配置成容纳所述流动池的容纳空间，所述容纳空间的大小和形状设置成以准许所述流动池相对于所述壳体浮动；以及
衬垫，耦合到所述壳体，所述衬垫具有入口通道和出口通道，并且包括可压缩材料，所述衬垫相对于所述容纳空间来定位，使得所述流动池的入口端口和出口端口分别与所述衬垫的入口通道和出口通道大致对齐。
2.如权利要求1所述的射流装置，还包括旋转地耦合到所述壳体并且包括所述衬垫的盖构件，所述衬垫在围绕旋转轴在安装位置与脱离位置之间是可旋转的，所述入口通道和出口通道在所述衬垫处于所述安装位置时与所述入口端口和出口端口大致对齐。
3.如权利要求1所述的射流装置，其中，所述流动池具有沿池平面延伸并且限定所述流动池的周长的多个边缘，所述衬垫配置成当所述入口通道和出口通道大致对齐时压在所述边缘之一上，所述衬垫限制所述容纳空间中的所述流动池沿所述池平面的移动。
4.如权利要求3所述的射流装置，其中，所述流动池具有面向相反方向的第一池边和第二池边，所述第一池边和第二池边沿所述池平面延伸，其中所述衬垫还压在所述第一池边和第二池边之一上，由此限制沿垂直于所述池平面的方向的移动。
5.如权利要求1所述的射流装置，其中，所述流动通道包括成像部分和非成像部分，其中成像和非成像部分通过弯曲部分以射流方式联结，所述成像和非成像部分相互平行地延伸，
其中，所述入口端口与所述流动通道的所述成像部分进行流体通信，并且所述出口端口与所述流动通道的所述非成像部分进行流体通信。
6.如权利要求5所述的射流装置，其中，所述流动通道的所述成像部分的宽度大于所述流动通道的所述非成像部分的宽度。
7.如权利要求5所述的射流装置，其中，多个DNA簇处于所述流动通道的所述成像部分的表面上。
8.如权利要求5所述的射流装置，其中，所述所述流动通道的弯曲部分包括锥形部分、中间部分和下游部分，
其中所述锥形部分将所述成像部分与所述中间部分连接，以及
所述锥形部分的宽度的大小从所述流动通道的所述成像部分到所述中间部分逐渐减小。
9.如权利要求5所述的射流装置，其中，所述流动通道的表面包括透明材料。
10.一种定位射流装置以供样本分析的方法，所述方法包括：
提供具有包括容纳空间的壳体以及位于所述容纳空间中的可浮动流动池的射流装置，所述壳体具有位置上与所述容纳空间毗邻的凹口；
将所述射流装置定位在具有对齐构件的支承结构上，所述对齐构件通过对应凹口来插入；
在所述容纳空间中移动所述流动池，所述对齐构件当所述流动池在所述容纳空间中移动时接合所述流动池的边缘。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述移动流动池包括促动定位器臂，以便将所述流动池压在所述对齐构件上。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述流动池具有面向相反方向的第一池边和第二池边，所述第一池边和第二池边沿物平面延伸，所述方法还包括将盖构件压在所述第一池边和第二池边之一上，以便限制沿垂直于所述物平面的方向的移动。
13.一种配置成相对于相互垂直的X轴、Y轴和Z轴来定向射流装置的射流装置支架，所述装置支架包括：
支承结构，配置成接收射流装置，所述支承结构包括面向沿所述Z轴的方向的基础表面，并且配置成使所述射流装置定位在其上；
多个参考表面，面向沿XY平面的相应方向；
对齐组件，包括致动器以及操作上耦合到所述致动器的可移动定位器臂，所述定位器臂具有接合端，所述致动器使所述定位器臂在内缩位置与偏置位置之间移动，以便使所述接合端背离和朝向所述参考表面移动，其中所述定位器臂配置成当所述定位器臂处于所述偏置位置时将所述射流装置保持在所述参考表面上。
14.如权利要求13所述的射流装置支架，其中，当所述定位器臂在所述内缩位置与偏置位置之间移动时，所述接合端在所述XY平面中移动。
15.如权利要求13所述的射流装置支架，其中，所述参考表面包括第一参考表面和第二参考表面，所述第一参考表面停止所述射流装置沿所述X轴的方向的移动，以及所述第二参考表面停止所述射流装置沿所述Y轴的方向的移动，所述接合端沿所述X轴和Y轴的方向移动。
16.如权利要求13所述的射流装置支架，还包括操作上耦合到所述致动器的可拆卸盖组件，所述致动器当所述盖组件安装在所述射流装置之上时使所述定位器臂移动到所述偏置位置，所述致动器在所述盖组件从所述射流装置卸下时使所述定位器臂移动到所述内缩位置。
17.如权利要求16所述的射流装置支架，其中，所述盖组件配置成接合所述射流装置并且将其保持在所述基础表面上。
18.如权利要求17所述的射流装置支架，其中，所述定位器臂配置成在所述盖组件将所述射流装置保持在所述基础表面上之前将所述装置保持在所述参考平面上沿所述XY平面的固定位置中。
19.如权利要求13所述的射流装置支架，还包括其中包括具有射流端口的流动系统的可拆卸盖组件，所述射流端口配置成当所述盖组件安装在所述射流装置之上时接合所述射流装置的对应入口端口和出口端口。
20.如权利要求19所述的射流装置支架，其中，所述流动系统还包括可拆卸流体存储装置，所述流体存储装置包括托盘和所述托盘中的多个成分孔，所述多个孔的单独孔在所述孔的顶部具有开口。
21.如权利要求20所述的射流装置支架，其中，所述可拆卸流体存储装置处于流体存储系统中，所述流体存储系统包括
(a)具有空腔的外罩；
(b)温度控制组件，配置成调节所述空腔中的温度；以及
(c)流体移除组件，包括用于所述可拆卸流体存储装置的夹持器、升降台机构和吸管阵列，
其中所述升降台机构包括使所述吸管阵列相对于所述夹持器双向移动的驱动电动机。
22.如权利要求21所述的核酸测序系统，其中，所述多个成分孔包括包含聚合酶的孔、包含引物核酸的孔、包含核酸变性剂的孔、包含具有可逆终止剂组成部分和荧光标记的核苷酸的孔以及包含待测序核酸样本的孔。
23.如权利要求21所述的核酸测序系统，其中，所述单独成分孔的顶部的所述开口包括背离所述托盘的上表面凸出某个距离的轮缘。
24.如权利要求21所述的核酸测序系统，其中，所述流体存储装置还包括覆盖单独孔的顶部的所述开口的保护箔，以及所述吸管配置成刺穿所述保护箔。
25.如权利要求13所述的射流装置支架，还包括配置成接合所述射流装置并且将其保持在所述基础表面上的可拆卸盖组件，其中所述盖组件包括围绕查看空间的基本上U形的盖壳体，所述查看空间当所述定位器臂将所述射流装置保持在所述参考表面上时位于所述射流装置之上。
26.如权利要求13所述的射流装置支架，还包括其中包括标识读取器的可拆卸盖组件，所述标识读取器配置成当所述盖组件安装在所述射流装置之上时定位成接近标识发射器。
27.如权利要求13所述的射流装置支架，其中，所述支承结构包括具有所述基础表面的热模块，所述热模块配置成通过所述基础表面来传递热能。
28.如权利要求27所述的射流装置支架，其中，所述热模块包括具有所述参考表面的对齐构件，所述对齐构件相对于所述基础表面具有固定位置。
29.如权利要求13所述的射流装置支架，其中，所述定位器臂直接接合所述射流装置的壳体，以及所述参考表面直接接合由所述壳体可浮动地保持的流动池。
30.如权利要求26所述的射流装置，还包括耦合到所述支承结构并且配置成可拆卸地安装在所述射流装置之上的盖组件，所述盖组件包括具有壳体支柱的盖壳体以及联结所述壳体支柱的桥式部分，所述壳体支柱沿共同方向延伸并且具有位于它们之间的查看空间，所述查看空间定位在所述基础表面上方。
31.如权利要求30所述的射流装置，其中，所述壳体支柱可旋转地耦合到所述支承结构，使得所述桥式部分对所述支承结构是可移动的。
32.如权利要求30所述的射流装置支架，其中，所述盖壳体具有顶面，所述查看空间具有从所述顶面到所述射流装置所测量的深度，其中所述查看空间的大小和形状设置成以便接收延伸到所述顶面之下的所述深度的成像透镜。
33.如权利要求30所述的射流装置支架，其中，所述盖组件包括从所述盖壳体延伸到所述加载区域的多个压缩臂，所述压缩臂配置成将所述射流装置压向所述基础表面，并且相互之间单独偏置。
34.如权利要求30所述的射流装置支架，其中，所述盖组件包括具有耦合到所述盖壳体的射流端口的流动系统，所述射流端口配置成当所述盖组件安装在所述装置之上时接合所述射流装置的对应入口端口和出口端口。
35.一种相对于相互垂直的X轴、Y轴和Z轴来定向样本区的方法，所述方法包括：
提供包括具有接合端的可移动定位器臂的对齐组件，所述定位器臂在内缩位置与偏置位置之间是可移动的；
将射流装置定位在面向沿Z轴的方向的基础表面上以及面向沿XY平面的相应方向的多个参考表面之间，所述装置具有样本区；
将所述定位器臂移动到所述偏置位置，所述定位器臂将所述装置压在所述参考表面上，使得所述装置保持在固定位置。
36.如权利要求35所述的方法，其中，所述移动定位器臂包括当所述定位器臂在所述内缩位置与偏置位置之间移动时使所述接合端在所述XY平面中移动。
37.如权利要求35所述方法，其中，所述定位器臂在操作上耦合到盖组件，所述方法还包括当所述定位器臂移动到所述偏置位置时将所述盖组件安装在所述装置之上，所述定位器臂配置成当所述盖组件从所述装置卸下时移动到所述内缩位置。
38.如权利要求37所述的方法，其中，所述安装盖组件包括在所述定位臂移动到所述偏置位置之后将所述盖组件安装在所述装置之上。
39.如权利要求35所述的方法，其中，所述将定位器臂移动到偏置位置包括将所述射流装置的壳体与所述定位器臂直接接合，所述参考表面直接接合由所述壳体可浮动地保持的流动池。
40.一种光学组件，包括：
具有支承侧以及沿所述支承侧的元件容纳空间的基板，所述元件容纳空间至少部分地由参考表面来限定；
光学元件，具有配置成反射光线或者使光线透射通过其中的光学表面；以及
包括元件保持器以及操作上耦合到所述保持器的偏置部件的安装装置，所述保持器保持所述光学元件，使得所述光学表面的空间部分面向所述参考表面并且所述光学表面的通路部分超出所述支承侧延伸到光路中，所述偏置部件提供将所述光学表面保持在所述参考表面上的对齐力。
41.如权利要求40所述的光学组件，其中，所述偏置部件包括配置成在被压缩时存储机械能的弹性构件。
42.如权利要求41所述的光学组件，其中，所述弹性构件包括线圈弹簧。
43.如权利要求40所述的光学组件，其中，所述光学元件具有围绕所述光学表面的周边，所述保持器围绕所述周边的一部分延伸以保持所述光学元件。
44.如权利要求40所述的光学组件，其中，所述保持器包括朝所述参考表面凸出的对齐特征，所述对齐特征在所述偏置部件提供所述对齐力时接合所述基板的补充凹口。
45.如权利要求40所述的光学组件，其中，所述光学元件包括滤光器或反射镜。
46.如权利要求40所述的光学组件，其中，所述元件容纳空间是第一元件容纳空间，并且所述光学组件包括第二元件容纳空间，所述安装装置和所述光学元件构成位于所述第一元件容纳空间中的第一光学装置，所述光学组件还包括位于所述第二元件容纳空间中的第二光学装置。
47.如权利要求46所述的光学组件，其中，所述第一光学装置包括激发光模块，所述激发光模块包括：
模块框架；
固定到所述模块框架并且相互之间具有固定位置的第一和第二半导体光源(SLS)，所述第一和第二配置成提供不同的激发光学信号；以及
固定到所述模块框架并且相对于所述第一和第二SLS具有固定位置和预定取向的光学元件，所述光学元件准许来自所述第一SLS的所述光学信号通过其中透射，并且反射来自所述第二SLS的所述光学信号，所述反射和透射的光学信号沿共同通路从所述模块框架来引导。
48.如权利要求47所述的光学组件，其中，所述第二光学装置包括滤光器或反射镜。
49.如权利要求48所述的光学组件，还包括所述模块框架中的模块窗口，其中所述模块窗口定向成将所述光学元件所反射的光学信号传送给所述第二光学装置，并且还定向成将所述光学元件所透射光学信号传送给所述第二光学装置。
50.如权利要求49所述的光学组件，其中，所述模块框架包括在通道相交点彼此相交的第一和第二光通道，所述第一和第二SLS分别定位在所述第一和第二光通道中，以及所述光学元件定位在所述通道相交点。
51.如权利要求50所述的光学组件，其中，来自所述SLS的所述光路相互垂直，直至到达所述激发滤光器为止。
52.如权利要求40所述的光学组件，其中，所述保持器和所述偏置部件位于所述元件容纳空间中。
53.一种组装光学行列的方法，所述方法包括：
提供具有支承侧以及沿所述支承侧的元件容纳空间的基板，所述元件容纳空间至少部分地由参考表面来限定；
将光学元件插入所述元件容纳空间，所述光学元件具有配置成反射光线或者使光线透射通过其中的光学表面，所述光学表面具有面向所述参考表面的空间部分以及超出所述支承侧延伸到光路中的通路部分；以及
提供将所述光学表面保持在所述参考表面上的对齐力。
54.如权利要求53所述的方法，其中，所述对齐力由配置成在被压缩时存储机械能的弹性构件来提供。
55.如权利要求53所述的方法，还包括采用具有配置成被压在所述参考表面上的对应参考表面的另一个光学元件来替代所述光学元件。
56.如权利要求53所述的方法，其中，所述对齐力由将所述光学元件推压在所述参考表面上或者将所述光学元件拉靠在所述参考表面上的弹性构件来提供。
57.一种光学成像系统，包括：
对象支架，保持和移动对象；
检测器，在检测器表面检测来自所述对象的光学信号；
光学行列，配置成将所述光学信号引导到所述检测器表面上，所述光学行列具有接近所述对象支架的物平面以及接近所述检测器表面的像平面，所述光学行列包括在成像位置与聚焦位置之间是可旋转的反射镜；以及
图像分析模块，配置成当所述反射镜处于所述聚焦位置时分析在所述检测器表面所检测的测试图像，所述测试图像在所述测试图像中的聚焦位置具有最佳聚焦度，所述测试图像中的所述聚焦位置指示所述对象相对于所述物平面的位置，其中所述对象支架配置成基于所述聚焦位置使所述对象朝所述物平面移动。
58.一种光学成像系统，包括：
对象支架，保持和移动对象；
检测器，在检测器表面检测来自所述对象的光学信号；
具有配置成将所述光学信号引导到所述检测器表面上的多个光学元件的光学行列，所述光学行列具有接近所述对象支架的物平面以及接近所述检测器表面的像平面，其中所述检测器或者所述光学元件之一构成在成像位置与聚焦位置之间是可移动的可移动光学装置；
致动器，操作上耦合所述可移动光学装置，所述致动器配置成使所述可移动光学装置在成像与聚焦位置之间移动；
图像分析模块，配置成当所述可移动光学装置处于所述聚焦位置时分析在所述检测器表面所检测的测试图像，所述测试图像在所述测试图像中的聚焦位置具有最佳聚焦度，所述测试图像中的所述聚焦位置指示所述对象相对于所述物平面的位置，其中所述对象支架配置成基于所述聚焦位置使所述对象朝所述物平面移动。
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