PT90197B

PT90197B - Processo para a preparacao de uma composicao anti-inflamatoria hidratante para a pele

Info

Publication number: PT90197B
Application number: PT90197A
Authority: PT
Inventors: Navin Manohar Geria
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1988-04-04
Filing date: 1989-04-04
Publication date: 1994-06-30
Also published as: DK159689D0; MX166589B; NZ228564A; DK159689A; US4992478A; AU615042B2; AU3232889A; NO891380L; JPH0215022A; PT90197A; EP0336902A3; PH25897A; ZA892366B; NO891380D0; KR890015730A; FI891593A7; EP0336902A2; FI891593A0

Description

Descrição referente à patente de Invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Mor ris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventor: Navin Manohar Geria residente nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

UMA COMPOSIÇÃO ANTI-INPLAMATÓRIA HIDRATANTE PARA A PELE

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A pele seca é originada por um teor inadequado de humidade no stratum coraeum. 0 stratum comum é uma membrana multicelular de células planas metabolicamente activas que constituem a camada exterior da pele. A membrana é dinâmica, a renova-se a si própria constantemente à medida que as células da superfície se perdem pelo processo de descamação, sendo a sua substituição feita a uma velocidade equivalente, a partir das células da epiderme subjacentes. Este processo mantém um número de células essencialmente constante e mantém também uma espessura constante para o stratum corneum.

teor em égua do stratum corneum . - 1 não deve ser inferior a 10# aproximadamente para a hidratação normal da pele. Para este nível de humidade, a ceratina (camada cómea da pele) amacia e atinge um estado plástico. Este nível de humidade ocorre na pele normal quando possui Uma humidade relativa de 60#. Num ambiente interior normal, o teor de humidade do stratum corneum está compreendido entre 10 e 15#. Para um valer de 95# de humidade relativa do stratum corneum aumenta ate cerca de 65#. Para uma temperatura e humidade relativa baixas a camada exterior da pele seca, toma-se menos flexível e pode estalar quando flectida, aumentando assim a velocidade de perda de humidade.

A pele seca caracteriza-se por uma ou várias das características seguintes: rugosidade ou escamação; perda de flexibilidade; fissuras; hiperceratose; inflamação e prurido. Apesar de a pele seca poder aparecer em qualquer estação, e especialmente predominante no Inverno e encontra-se normalmente nos antebraços, dorso das mãos, dedos e parte inferior das pernas. As outras causas de pele seca englobam -doençoe^ utilização prolongada de detergentes, subnutri, ção, idade e danos físicos provocados no stratum corneum.

A água constitui o único verdadeiro plastificante para o stratum corneum humano. 0 tratamento óptimo para a pele seca consiste em fazer aumentar o nível de humidade do stratum corneum e em reestahelecer a sua integridade. Ab abordagene para tratar a pele seca abrangem: lubrificação da pele; humidificação da pele; amaciamento químico da camada da epiderme ceratinoea; tratamento com compostos medicinais anti-inflamatórios. Encontra-se descrita uma discussão pormenorizada sobre as abordagens para o tratamento da pele em Handbook of Nonpreecription Drugs, oitava edição, Copyright 1986, American Pharmaceutical Assoe., Washington, D.C., Capítulo 30, páginas 597 a 631, cujo teor integral se incorpora aqui como referência.

A humidade difunde-se para a camada de ceratina a uma velocidade 50 a 100 vezes superior à da sua perda a partir da superfície da pele. A pele constitui uma bar

reira eficaz contra a perda de água. Os danos físicos aumentam a perda de água trans-epidermal.

Um dos tratamentos primários para a pele seca consiste na utilização de agentes oclusivos. Os agen tes oclusivos são substâncias hidrofóbicas que proporcionam a retenção de água através da formação de uma barreira sobre a pele que evitará a perda de humidade. Os agentes oclusivos mais vulgarmente utilizados englobam o petrolato, lanolina, manteiga de cacau, óleo mineral e silicones.

Os agentes oclusivos isolados não são considerados tratamento suficiente. Geralmente sugere-se aos pacientes que molhem com água a área afectada durante 5 a 10 minutos aplicando imediatamente a seguir o agente oclusivo. Este tratamento hidratará e reterá a humidade na pele. Admite-se também que oe agentes oclusivos reestabelecem a integridade do stratum comeum. Além disso, a oclusão pode aumen tar a velocidade metabólica da epiderme, aumentando consequentemente a produção de materiais que virão a fazer parte do stratuff córnêum. Oeve tomar-se especial cuidado para evitar a hidratação excessiva e a maceração.

Os melhores oclusivos são, pela sua própria natureza, substâncias oleaginosas que possuam uma textura gordurosa e que sejam difíceis de espalhar. As emulsães óleo-em-água mais estéticas constituem modos preferenciais para aplicação dos agentes oclusivos. Todavia são menos eficazes e é necessário o auxílio de outros agentes de formulação para proporcionar uma película sobre a pele depois de se ter evaporado o conteúdo do produto em água. Apesar de se terem desenvolvido grandes esforços para proporcionar um produto altamente eficaz e esteticamente agradável, nenhum foi completamente bem sucedido. A abordagem tradicional consiste em aplicar o produto oclusivo e produzir uma película de revestimento num só passo. Como resultado final obtêm-se produtos esteticamente bons a custa das boas películas oclusivas. Os produtos e métodos correntes de utilização não foram ainda capazes de

- 3 proporcionar simultaneamente uma película altamente oclusiva e uma boa forma estética num só produto e método de utilização.

A composição e método da presente invenção proporciona a adição de humidade à pele seca e a aplicação de uma fina película oclusiva curativa de longa duração que é eimultaneamente eficaz e esteticamente agradável.

A propriedade essencial da actual composição curativa para o tratamento da pele consiste no aumento da flexibilidade do stratum comeum por adição e vedação da humidade com uma película oclusiva de longa duração esteticamente agradável mantendo a presença sustentada de uma medicação durante um período de tempo prolongado sem a necessidade de um revestimento gorduroso e oleoso ou de uma ligadura de protecção.

Tal composição tópica é bem adequada como veículo para aplicação de medicamentos tópicos. Os medicamentgs. ma^JB--vulgares para aplicação tópica englobam os anestésicos, analgésicos, anti-inflamatórios, antibióticos, ácidos de radical hidroxi, anti-fúngicos e compostos para o tratamento de queimaduras solares, dermatites, dermatite seborreica, caspa, psoriase e protectores solares. Os medicamentos tópicos são adicionados ao veículo quando a humidificação isolada é insuficiente para tratar a pele danificada ou doente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Descobriu-se surpreendentemente que se prepara uma composição curativa para proporcionar a humidificação da pele, do tipo oclusivo e que é de longa duração e esteticamente agradável, formando uma fase oleosa que contenha um óleo e um agente tensio-activo dissolvido, e uma fase aquosa que contenha um agente espeeeante dispersado. Deste modo, misturando as duae fases por adição lenta da fase oleosa à fase aquosa através de um processo de mietura com elevadae for

ças de corte para proporcionar uma emulsão de óleo-em-água e adicionando depois um medicamente à emulsão e continuando a fazer a mistura até se obter uma mistura uniforme e recuperando o produto final. 0 produto da presente invenção possui um teor em óleo compreendido entre 50/ e 80/ aproximadamente.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Em particular, descobriu-se que se produz uma composição de longa duração, esteticamente agradável, curativa, protectora da humidade da pele por formação de uma fase oleosa dissolvendo um agente tensio-activo num óleo e aquecendo a mistura, formando uma fase aquosa por dispersão em água de um agente espessante aquoso e aquecendo a mistura, formando uma emulsão por adição lenta da faae oleosa aquecida, à fase aquosa, por um processo de mistura com elevadas forças de corte, ao mesmo tempo que se mantém uma temperatura elevada e adicionando depois o medicamento à emulsão e continuando a mietura_t.a£á._rjâs_jformar uma mistura uniforme, sendo a adição da fase oleosa à fase aquosa a uma velocidade uniforme e lenta de modo a proporcionar uma emulsão fisicamente estável, e recuperando depois a composição protectora da pele.

Uma emulsão fisicamente estável não se separará em camadas em repouso. A fase oleosa forma-se com aquecimento suficiente para facilitar a mistura e a dissolução do agente tensio-activo no óleo. A fase aquosa forma—se com aquecimento suficiente para facilitar a mistura e a dispersão do agente espessante aquoso. A emulsão forma-se com aquecimento suficiente para facilitar a mistura e a formação da emulsão

Mais particularmente, descobriu-se que se produz uma preparação para proteger a humidade da pele, de longa duração, esteticamente agradável e curativa por formação de uma fase oleosa dissolvendo um agente tensio-activo num óleo e aquecendo-a até uma temperatura entre 60°C e 80°C aproximadamente, formando uma fase aquosa por dispersão em água de um agente espessante aquoso s aquecendo até uma tempe- 5 -

ratura compreendida entre 60° C e 80°C aproximadamente, formando uma emulsão por adição lenta da fase oleosa à fase aquosa j por um processo de mistura com elevadas forças de corte, ao !mesmo tempo que se mantém a temperatura entre 60°C e 80°C e adicionando depois o medicamento à emulsão e continuando a 'misturar até que se forme uma mistura uniforme sendo a adição •da fase oleosa à fase açuosa a uma velocidade uniforme durante um período de pelo menos 10 minutos, preferencialmente entre 10 minutos e 30 minutos; e recuperando depois a composição !para proteger a pele.

Quando se utiliza um agente espessan ! te aquoeo, o que exige a neutralização, o procedimento deve envolver o seguinte passo de processo apés a formação da emulsão e antes de se recuperar o produto: neutralização da emulsão adicionando à emulsão, de uma forma moderada, uma quantidade eficaz de um agente neutralizador de modo que o pH se mantenha entre 4,5 e 8,2 aproximadamente, de preferência entre 5»8 e 6,8, ao mesmo tempo que se mantém a temperatura entre 60°c e-8Q°O--»pToximadamente.

A composição curativa para proteger a pele da presente invenção é constituída por (l) uma fase oleosa constituída por óleo entre 30% e 80% aproximadamente e por um agente teneio-activo não iónico possuindo um valor HLB entre 7 e 12 aproximadamente, em que o agente tensio-activo não iónico está presente numa quantidade entre 5% e 9% aproximadamente; por (2) uma fase aquosa constituída por um agente espessante aquoso compreendido entre 0,05% e 5% aproximadamente e por água compreendida entre 15% e 65% aproximadamente, e por (3) uma quantidade eficaz de um medicamento, sendo todas as percentagens em peso da composição final.

método da presente invenção para o tratamento da pele consiste em aplicar à pele uma quantidade eficaz de uma composição curativa para protecção da pele constituída por (1) uma fase oleosa constituída por 30% a 80% apro ximadamente e por um agente tensio-activo não iónico possuindo

um valor HLB compreendido entre 7 e 12 aproximadamente, em que o agente tensio-activo não iónico está presente numa quantidade entre 50 e 90 aproximadamente; por (2) uma fase aquosa constituída por agente espessante aquoso compreendido entre 0,050 e 50 aproximadamente e por água numa quantidade compreen dida entre 150 e 650 aproximadamente e por (3) uma quantidade eficaz de um medicamento tópico e em que se lava a pele tratada com água para se remover o excesso de composição protectora da pele deixando-a cõm um revestimento curativo que apresenta uma sensação ao tacto macia e aveludada, e ainda uma quantidade eficaz de um medicamento, sendo todas as percentagens em peso da composição curativa protectora da pele. A composição curativa protectora da pele pode opcionalmente um agente neutralizador.

A composição curativa protectora da pele da presente invenção proporciona uma emulsão óleo-em-água possuindo um elevado teor em óleo compreendido entre 300 e 80% aproximadamente. As composições que possuem um teor em óleo tão eleva-do.-eãe, de um modo geral, fisicamente instáveis e gordurosas” ou oleosas. A composição da presente invenção é fisicamente estável. Alem disso, quando se aplica a composição da presente invenção à pele, proporciona um revestimento oleoso. Surpreendentemente o revestimento oleoso é facilmente lavado com água deixando a pele revestida com uma película macia de óleo contendo o medicamento, a qual é aveludada e não oleosa. A película oleosa curativa residual é resistente a outras lavagens e permanece sobre a pele durante cerca de 8 horas.

Embora não se pretenda limitar a presente invenção com considerações teóricas, acredita-se que a incorporação do agente espessante na fase aquosa estabiliza fisicamente a emulsão proporcionando um longo período de armazenamento e um aspecto farmaceuticamente aceitável. Acredita-se também que a incorporação de um agente tensio-activo não iónico possuindo um valor HLB entre 7 e 12 aproximadamente con fere à emulsão óleo-em-água propriedades especiais. As emulsõeji . - 7 -

da presente invenção possuem elevado teor en óleo, permanecendo todavia laváveis. Adicionalmente, estas emulsões deixam sobre a pele uma camada de óleo contendo o medicamento e proporcionando uma sensação aveludada de longa duração. 0 agente tensio—activo. 0 agente tensio-activo deetina-se a auxiliar a formação da emulsão e a melhorar a propriedade de compatibilidade entre a égua e o óleo permitindo que a película de óleo adira à superfície da pele após a lavagem com égua.

A fase oleosa da presente invenção é constituída por um óleo e por um agente tensio-activo não iónico. 0 óleo funciona como ura agente oclusivo. Os óleos úteis para a presente invenção são variados e podem de origem animal, vegetal ou mineral. Os métodos para a preparação de óleos são conhecidos β não constituem assunto da presente invenção. Os óleos de origem animal derivam de orgãos e de tecidos de anlmale e podem ser recolhidos por processos de extrac— ção, aquecimento e/ou compressão. Os óleos vegetais derivam normalmente de sementes de diversas plantas e são geralmente produzidos pozTprocessos de extracção ou compressão. Os óleos minerais derivam do petróleo e são recuperados através dc diversos processos de refinação. Ao longo da meaórla descritiva e reivindicações anexas, o termo óleo* designará um óleo de origem animal, vegetal, sintético ou mineral, na forma líquida.

Os óleos úteis para a presente inven ção podem ser óleos de qualidade alimentar ou óleos não alimen tares. Por exemplo, os óleos de qualidade alimentar serão particularmente úteis em produtos alimentares β produtos farmacêu ticos comestíveis. Os óleos não comestíveis e os óleos comes— tiveis serão úteis em produtos farmacêuticos para utilização tópica, cosmésticos, produtos de cuidados pessoais e para lubrificantes.

Os exemplos ilustrativos mas não limitativos de óleos úteis para s presente invenção englobam os óleos animais teis como a lanolina e semelhantes, os ésteres du

ácidos gordos e os óleos de animais marinhos: óleo de peixe, óleo de baleia, óleo de fígado de peixe, óleo de foca, óleo de seláceos e semelhantes; óleos vegetais tais como o óleo de rícino, óleo de linhaça, óleo de girassol, óleo de soja, azeite, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de coco, óleo de polpa de palma, óleo de caroço de palma, óleo de amêndoas, óleo de calofilo, óleo de abacate, óleo de germen de cereais, óleo de beldroega pequena e semelhantes; óleos minerais tais como o óleo mineral branco, óleo de parafina, óleo de geleia de petróleo, petrolato e semelhantes; óleos sintéticos tais como os óleos de silicone, dimetil-poli-siloxano, silicones cíclicos, metil-fenil-poli-siloxano, copolímeros de silicone-glicol e semelhaçtes. Qualquer dos óleos pode ser utilizado individualmente ou em misturas. 0 óleo preferido é de origem mineral.

óleo encontra-se presente numa quantidade entre 30 e 80% aproximadamente, de preferência entre 55% e 75% e mais preferencialmente entre 65% e 75% em peso da compcsiçÃo-protectora da pele. 0 óleo preferido é de origem mineral. De preferência, o óleo mineral possuirá uma viscosidade compreendida entre 6,0 cps e 85,0 cps aproximadamente.

Um teor em óleo inferior a 30% origina uma composição muito líquida, sendo a emulsão fisicamente instável. Uma composição com um teor em óleo superior a 80% não proporciona uma emulsão estável.

agente tensio-activo mais vulgarmente conhecido como surfactante” utilizado na presente inven ção é um composto orgânico constituído por duas partes: uma porção hidrofóbica e uma porção hidrofílica que toma o compoei to suficientemente solúvel ou dispersável em água ou noutro solvente polar. As porções hidrofóbica e hidrofílica combinadas tomam o composto tensio-activo e por conseguinte susceptí vel de se concentrar no interface entre uma solução oleosa com agente ter3io-activo e outra fase tal como uma fase aquosa.

Existem três tipos de agentes tenefo

-activos:

(Λ) não íonicos, que normalmente de rivam a sua porção hidrofílica de estruturas poli-hidroxi ou poli-etoxi, mas que delas se não dissociam; tais como os óxidos de poli-etileno, e ésteres de ácido gordo de poli-oxi-etileno;

(B) aniónicos, em que a porção hidrofílica da molécula suporta uma carga negativa: tais como lauril-sulfato de sódio e sulfatos alquílicos lineares, e (C) catiónicos, em que a porção hidrofílica da molécula suporta uma carga positiva: tais como o cloreto de cetil-piridinio.

Na presente invenção são preferíveis os agentes tensio-activos não iónicos. A título ilustrativo in dicam-se os seguintes agentes tensio-activos não iónicos, de forma não limitativa:

Alcanolamidas alcanolamidae de ácido gordo ,-;··'· ---- RCONHCHgCHgOH (etanolamidas) dialcanolamidas de écido gordo rcon(ch₂ch₂oh)₂

Derivados de polietileno-glicol éteres alquil-aril-poliglicolicos

R(0CH₂CH₂)_n0H éteres alquil-aril-poliglicolicos

RC_gH₄(0CH₂CH₂)_n0H ésteres poliglicólicos

RC0(0CH₂CH₂)_n0H tio-eteres

RS(CH₂CH₂0 )_nH

Derivados de polietileno-imina alquil-polietileno-imina

R(NHCH₂CH₂)_nNH₂

amidas de polietileno-imina

RCONH(CH_nCHJÍH) H c. ά n em que n representa o número inteiro e R representa uma cadeia hidrofóbica contendo entre 12 e 18 átomos de carbono.

Álcool do poli-eter arílico alquilado, tio-eter terc-dodecílico de polietileno glicol condensado de amida de ácido gordo, condensado de éter poliglicólico aromático, amida secundária de ácido láurico, condensado de alcanomina de ácido gordo, mono-laurato de sorbitano, derivado de mono-laurato-poli-oxi-etileno soí? bitano, mono-oleato de sorbitano, derivado de poli-oxi-etileno mono-oleato de sorbitano, e há ainda outra clasae de agentes tensio-activos não iónicos, úteis para a presente invenção, constitúídã^yélos óleos de rícino hidrogenados etoxilados. Fajs -ee a preparação destes agentes tensio-activos hidrogenando óleo de rícino e tratando o produto assim formado com 10 a 200 moles de etileno-glicol. Lesignam-se por óleos de rícino hidrogenados PEG (número) de acordo com o dicionário de Cosmetice, Toiletries and Pragrance Association, 3* Ed., em que o número a aeguir a PEG indica o grau de etoxilação, isto é, o número de moles de óxido de etileno adicionadas. Os óleos de rícino hidrogenados PEG adequados englogam os PEG 16, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 80, 100 e 200.

Os agentes tensio-activos não iónicos preferíveis são os ésteres de ácido gordo de poli-oxi-etileno tais como o éter estearílico de poli-oxi-etileno (2) (éter estearílico POE (2)), éter oleílico POE (2), PPG (5) ceteth 20, estearato POE (50), éter estearílico POE (20), e semelhantes.

É crítico o facto de o agente teneio—

-activos não iónicos possuir um numero de equilíbrio (HIB) hidrofílico-lipofílico compreendido entre 7 e 12 aproximadamente, de preferência entre 8 e 11. 0 valor HIB á uma propriedade importante do agente tensio-activo nao iónico uma vez que determina o tipo de emulsão que o agente tensio-activo tende a proporcionar, isto é, óleo-em-água ou água-em-óleo.

Um agente tensio-activo cujo valor HLB seja inferior a 7 não formará uma emulsão no sistema presente. Por outro lado um agente tensio-activo com um valor HLB superior a 12 proporcionará um produto que não deixa uma fracçâo oleosa sobre a pele após o processamento, na medida, em que o produto não se ligará à pele.

Um agente tensio-activo que possua características lipofílicas possuirá um baixo valor HLB ao passo que um agente tensio-activo com características possuirá um elevado valor HLB. Uma mistura de agentes tensio-activos possuirá um valor HLB equivalente à média ponderada dos valores HLB individuais.

Por exemplo, para uma mistura de agen tes tensio-activos de uma parte de A, duas partes de B e duas partes de C, em que os valores HLB são A=5, B=15, C=9, teremos:

^HLBmix“ i/5 x 5 + 2/5 x 15 + 2/5 x9 = 9,6

Os valores HLB dos agentes tensio-activos não iónicos são bem conhecidos na especialidade. É possível encontrar uma lista típica de valores HLB para os agentes tensio-activoB vulgares em Cosmetlcs, Science and .. Technology, segunda edição, Vol. 3, Balsam and Sagarin, Editors, Interscience Publichers, New York, 1974 páginas 583 a 597, fazendo-se aqui a sua apresentação a título de referência.

agente tensio-activo da presente invenção pode ser simples ou pode ser uma mistura. A quantidade de agente tensio-activo na presente invenção está compreen- 12 -

dida entre 5/ e 9/ aproximadamente, de preferência entre 6/ e 8%. Uma concentração de agente tensio-activo superior a 9/ proporcionará uma composição bastante hidrofílica que não se espalhará adequadamente, apresentando um fluxo plástico em vez de um fluxo tixotrópico. Um teor em agente teneio-activo inferior a 5% não suportará uma emulsão ao longo do tempo ou a temperaturas elevadas e ocorrerá uma separação de fases. 0 congelamento e o descongelamento provocarão também a separação de fases quando o teor em agente tensio-activo for inferior a 5%.

A fase aquosa da presente invenção é constituída por água e por um agente espeesante aquoso. Os agentes espessantes adequados são as gomas sintéticas e naturais, as misturas de gomas, os agentes gelificantes e semelhan tes. Os exemplos representativos a titulo de ilustração englobam:

Gomas naturais: alginatos, carragenano, goma de xantano, gelatina, guar, goma arábica, carob, goma alcantlra, goma de alfarroba, caraia, pectina,agar e produtos Sintéticos: éteres e ésteres celulósicos, metil-celulose, caiboxi-metil-celulose de sódio, carboxi-metil-celuloçe, hidro xi-propil-celulose, carbomeros e carbopol;

Silícato de aluminio hidratado coloidal: bentonite;

Hectorite sintética: laponite

Silica coloidal: aerosil e semelhantes agente espessante aquoso encontra-ae presente numa proporção compreendida entre 0,05% e 5% aproximadamente, de preferência entre 0,1% e 5% e mais preferêncialmente entre 0,1% e 1%.

Quando o agente espessante estiver presente numa quantidade inferior a 0,05%, a emulsão é fisicamente instável. Para quantidades superiores a 5%, a fase aquosa tomar-se-á muito espessa e não se formará emulsão. Os agen tes espessantes da presente invenção podem expandir-se ou geli

ficar em contacto com a água, originando o aumento de viscosi dade por conferirem estrutura à fase aquosa. Em alternativa, o agente espessante pode ser do tipo que necesBite de neutralização com uma composição alcalina para originar um aumento estrutural e de viscosidade na fase aquosa.

Os exemplos de agentes espessantes directoe englobam as gomas naturais e sintéticas, geles e derivados celulósicos. Os agentes espessantes típicos que necessitam de neutralização englobam os carbomeros e os carbopois.

Quando se utilizam agentes eepessantes que necessitem de agentes de neutralização, adiciona-se o agente neutralizador depois de a emulsão se ter formado, com agitação moderada, ao mesmo tempo que se mantém a temperatura entre 60fiC e 80^0 aproximadamente.

Continua-se o processo de misture até se formar a emulsão, em geral durante 5 a 10 minutoe aproximadamente. ____

Oe agentes neutralizadores úteis para a presente invenção englobam materiais alcalinos solúveis aquosos. A título da exemplos ilustrativos e não limitativos refere-se os sais de metais alcalinos e os sais de metais alcalino-terrosos tais como os hidróxidos e os carbonatos e oa compostos de amina alcalina taie como trietanol-amina, isopropil-amina e semelhantes. A proporção entre o agente espessante e o agente neutralizador está compreendida entre 1:4 e 1:10 aproximadamente. 0 valor do pH da emulsão após a neutralização está compreendido entre 4,5 e 8,2 aproximadamente. 0 intervalo preferido para os valores de pH está compreendido entre 5,8 e

6,8 aproximadamente.

A água encontra-se presente numa quan tidade compreendida entre 15% e 65% aproximadamente, de preferência entre 20% e 40% e mais preferêncialmente entre 25% e 35%.

Os medicamentos úteis para a presente invençSo podem ser seleccionados entre uma ampla variedade de compostos. Os medicamentos mais adequados sSo os que se destinam a aplicação tópica. Sem restriçães limitativas, os medicamentos adequados englobam os analgésicos, anti-inflamatórios, antibióticos, ácidos hidroxílicos, anti-fúngicos e compostos para o tratamento de queimaduras, dermatites seborreica, caspa e psoriase. Também se pode incorporar agentes protectores solares na composição curativa para protecção da pele. A quantidade de medicamentos variará de acordo com o estado que se pretende tratar e de acordo com a eficácia do medicamento individual. Os medicamentos podem ser utilizados individualmente ou em misturas. Adiciona-se à composição uma quantidade eficaz de medicamento para o estado que Be pretende tratar.

Os anti-inflamatórios tópicos úteis para a presente invenção engloba os corticosteroides. Os corticoeteroides englobam a hidrocortisona, acetato de hidrocortieona^.v-alersto de hidrocortisona, dexametasona, triam-cinolo na, acetato de triam-cinolona, prednisona, clocortolona, pivalato de clocorolona, metil-prednisolona, acetato de metil-prednisolona, betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, desoneto, diacetato de diflorasona, fluocinoneto', halcinoneto e compostos semelhantes.

A composição curativa para protecção da pele conterá uma quantidade eficaz de agente anti-inflamatório para aliviar a inflamação da pele. Os corticosteroides encontram-se presentes numa quantidade compreendida entre 0,05 % e 10% aproximadamente, de preferência entre 0,1% e 5%.

A presente invenção pode englobar também ingredientes tais como corantes, conservantes, anti—ox^i dantes, medicamentos adicionais, humidificadores, agentes de protecção solar, germicidas, desodorizantes, agentes anti—tran piração, agentes cicatrizadores, solventes, humectantes, espes.

-15 santes para a fase oleosa, emolientes, tampões, fragrâncias, aromas e abrasivos. Geralmente faz-se a adição destes ingredientes depois de se ter formado a emulsão.

Ilustra-se ainda a presente invenção com os exemplos seguintes. Todas as partes e percentagens nos exemplos e ao longo de toda a memória descritiva e reivindicações anexas são em peso da composição final, salvo quando especificado de outro modo.

EXEMPLO 1 (Experiência A inventiva e Experiência 1 Comparativa)

Este exemplo demonstra o efeito da velocidade de adição da fase oleosa à fase aquosa sobre a formação da composição para proteger a pele.

Pó r mui a	A	1 .
Ingredientes	p/p)	p/p)
Água deeionizada	20,15	20,15
Metil-parabeno	0,20	0,20
Propil-parabeno	0,10	0,10
Ureia de imidazolidinilo	0,30	0,30
Carbomero 940	0,15	0,15
Trietanol-amina a 98%	3,00	3,00
Éter estearílico POE (2)	70,00	70,00
óleo mineral	0,10	0,10
PPG-5-ceteth-2O	4,00	4,00
Perfume	0,50	0,50
TOTAL	100,00	100,00
Valor HLB	10,7	10,7

aquosa adicionando metil-paraheno, propil-parabeno e ureia de imidazolidinilo (conservante) e carbomero 940 (espessante) â água, ao mesmo tempo que se mistura para fazer a dispersão e depois aumenta-se a temperatura da água até a um valor entre e 802C, mantendo-se sempre a agitação.

Prepara-se a fase oleosa adicionando os agentes tensio-activos PPG-5-CETETH-20, éter estearílico POE (2) e éter estearílico POE (20) ao óleo, misturando sempre e depois aumentando a temperatura para um valor entre 75 e 802C.

Procedimento: prepara-se a fase

Depois forma-se a emulsão adicionando a fase oleosa â fase aquosa e misturando sob elevada forças de corte.

Na experiência A inventiva, adiciona-se a fase oleoea à fase aquosa à razão de 5 ml/minuto durante cerca de 15 minutos. Na experiência 1 comparativa, adiciona-se ,-a íeee—oieosa à fase aquosa à razão de 15 ml/minuto durante cerca de 5 minutos.

Depois adiciona-se à emulsão o agente neutralizador mantendo—se o processo de mistura até se formar um produto uniforme.

Na experiência A forma-se uma emulsão cremosa macia que é fisicamente estável. 0 produto é aceitável.

Na experiência 1 forma-se um produto fisicamente instável. 0 óleo separa-se da emulsão, o produto desflocula e toma-se inaceitável.

EXEMPLO 2 (Experiências 2 e 5 Comparativas)

Este exemplo demonstra o efeito dos agentes tensio-activos que poesuem valores HLB inferiores a

e superiores a 12. As composições deste exemplo são prepara, das de acordo com o processo da experiência A do Exemplo 1.

Na experiência 2 o valor HLB é de 16,2. Na experiência 3 o valor HLB é de 5,1.

Fórmula	2	3
Ingredientes	,(#. p/p.).	(% p/p)
Agua desionizada	20.15	20.15
Metil-parabeno	0.20	0.20
Propil-parabeno	0.10	0.10
Ureia de Imidazolidinilo	0.30	0.30
Polímero 940 do carboxi-vinilo	0.15	0.15
Trietanol-amina a 98%	1.50	1.50
Éter eetearílico POE (2)	3.00	—
Estearato de POE (50)	-	3.00
óleo nriitélrjÉtt--	70.00	70.00
PPG-5-ceteth-20	0.10	0.10
Éter oleílico POE (2)	4.00	—
£ter estearílico POE (20)	—	4.00
Perfume	0.50	0.50
TOTAL	100.òo	100.00
Valor HLB	16.2	5.1
Ambas as Experiências 2 cionam produtos que são fisicamente instáveis. 0	e 3 proporóleo separa

se da emulsão.

Calculo do valor HLB	% de agente tensio- -activo total	Valor	Valor frac- cional de HLB
Experiência	3	Éter estearilico POE (2)	42.3	5.0	2.1
		Éter oleílico POE (2)	56.3	4.9	2.8
		Ceteth 20 PPG (5)	1.4	15.0	0.2
		Experiência 3	Valor HLB	total	5.1
Experiência	2	Estearato POE (50)	42.3	17.9	7.6
,¹'* ’· ·’ '· ^rv		Éter estearílico POE (20)	56.3	15.0	8.4
		Ceteth 20 PPG (5)	1.4	15.0	0.2
		Experiência 2	Valor HLB	total	16.2

Exemplo 3 (Experiências B e C Inventivas)

Este Exemplo demonstra o efeito do teor em óleo na emulsão. As composiçSes deste Exemplo são preparadas de acordo com o processo da Experiência A do Exemplo

1.

Fórmula B C

Ingredientes	% p/p	p/p
Agua desionizada	15.00	60.15
Metil-parabeno	0.20	0.20
Propil-parabeno	0.10	0.10
Ureia de imidazolidinilo	0.30	0.30
Polímero 940 do carboxi-vinilo	0.15	0.15
Trietanol-amina a 98%	1.50	1.50
Eter estearílico POE (2)	3.00	3.00
óleo mineral	75.15	30.00
PPG—5-ceteth-20	0.10	0.10
Eter estearílico POE (20)	4.00	4.00
Perfume	0.50	0.50
	100.00	100.00
Valor HLB	10.7	10.7
0 produto	da Experiência	B é filamen·

toso e possui aspecto pituitoso, a emulsão é aceitável mas marginal.

produto da Experiência C é um líqui do diluído, a emulsão á aceitável mas marginal.

EXEMPLO 4 (Experiência L Inventiva)

Este Exemplo demonstra as caracteristicas de uma composição curativa protectora da pele, da presente invenção, contendo um agente corticosteroide anti-inflamatário. Prepara-se a composição deste Exemplos de acordo com

o processo da Experiência A do Exemplo costeroide, acetato de hidrocortisona, mar uma mistura uniforme.

Fórmula

Ingredientes

Acetato de hidrocortisona

Ãgua desionizada

Me tII-pa rab eno

Propil-parabeno

Ureia de imidazolidinilo

Carbomero 940

Hidróxido de sódio (10/ p/p) Éter eetearílico POE (2) óleo mine.rgX___

PPG-5-ceteth-20

Éter estearílico POE (20) Perfume

TOTAL

Valor HLB

1. Llistura-se o cortinuma emulsão até se foi,

D (/p/p)

1.05

20.50

0.20

0.10

0.30

0.15

0.10

3.00

70.00

0.10

4.00

0.50

100.00

10.7

A Experiência D proporciona uma emulsão cremosa macia que é fisicamente estável. 0 produto é aceitável.

Descobriu-se que o produto da Experiência D do Exemplo 1 possui um efeito ant-t-in-Hqmqtórip sobre a pele humana inflamada quando aplicado sobre a área inflamada e depois lavada com água.

Descobriu-se que o produto da Experi encia A do Exemplo 1 não possui qualquer efeito anti-inflama tório sobre a pele humana inflamada quando aplicado sobre a área inflamada e depois lavada com água.

É evidente que a invenção agora descrita pode variar de acordo com diversas formas. Tais variações não devem ser entendidas como um afastamento do espírito e do âmbito da presente invenção e todas essas modificações deverão ser consideradas englobadas no âmbito das reivindicações anexas.

Claims

— REIVINDICAÇÕES - lê Processo.para a preparação de uma composição, para o tratamento da pele, constituída por:

1) uma fase oleosa constituída por 3P% a 80% aproximadamente de óleo e um agente tensioactivo não iónico com um número HLB (número de equilíbrio hidrofílico-lipofílico) compreendido entre 7 e 12 aproximadamente, em que o agente tensioactivo não iónico está presente numa quantidade entre 5% β 9% aproximadamente;

1) umd^fáséHSTêosa constituída por 30# a 80# aproximadamente de óleo e um agente tensioactivo não iónico com um número HLB compreendido entre 7 s 12 aproximadamente, em que o agente tensioactivo não iónico está presente numa quantidade compreendida entre 5# e 9# aproximadamente;

2) uma fase aquosa constituída por 0,05# a 5# aproximadamente de um agente espessante aquoso e uma quantidade eficaz de um agente de neutralização, e 15# a 65# aproximadamente de água; ·

5) uma quantidade eficaz de um medicamento; em que o medicamen to e um corticosteroide e a fase oleosa é adicionada à fase aquosa para formar uma emulsão, caracterizado por formar-se uma fase oleosa por dissolução de um agente tensi activo num óleo e aquecimento para auxiliar a dissolução, formar-se uma fase aquosa por dispersão de um agente espessante aquoso, que necessita de um agente de neutralização, em água e aquecimento para auxiliar a dispersão, formar-se uma emulsão por adição lenta da fase oleosa à fase aquosa com agitação de elevado corte enquanto se mantém uma temperatura elevada e se adiciona uma quantidade eficaz de um medicamento, em que o medicamento é um corticosteroide e a adição da fase oleosa à fase aquosa se efectua a uma velocidade uniforme e lenta de modo a formar-se uma emulsão estável; neutralizar-se a emulsão por edição de uma quantidade eficaz de um agente de neutralização, e recuperar-se a composição de tratamento da pele.

- 3ô Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o óleo ser seleccionado do grupo que consiste em óleos animais, óleos vegetais, óleos minerais, óleos sintáticos e suas misturas.

_ 40 ' Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o óleo ser um óleo animal eelec cionado no grupo constituído por lanolina, esteres de ácidos gordos, óleo de peixe, óleo de baleia, óleo de fígado de peixe óleo de foca, óleo de seláquios e suaB misturas.

_ ₅& _

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o óleo ser um óleo vegetal seleccionado no grupo conetituído por óleo de ricino, óleo de linhaça, óleo de girassol, óleo de soja, azeite, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de milho, óleo de açafroa, óleo de algodão, óleo de coco, óleo de palma, óleo da noz de palma, óleo de amêndoas doces, óleo de calofilo, óleo de abacate, óleo de germen de cereais, óleo de purcellin e suas misturas

- 24 -¾¾..

- 6& Processo de acordo com as reivindica· ções 1 ou 2, caracterizado por o óleo ser um óleo mineral seleccionado entre o grupo constituído por óleo mineral puro, óleo de parafina, óleo de geleia de petróleo, petróleo e suas misturas.

- 7^a Processo de acordo com aa reivindica· çSes 1 ou 2, caracterizado por o óleo ser um óleo Bintetico seleccionado entre o grupo constituído por óleos de silicone, dimetil-poli-siloxano, silicones ciclicos, metilfenil-poli-si· loxano, copolímero de silicone-glicol e suas misturas.

- 8& ____ Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por agente tensioactivo não iónico ser seleccionado entre o grupo constituído por alcanolamidas, poli-oxl-etilenos, esteres de ácidos gordos de poli-oxi-etile· no, derivados de poli-etileno-glicol, derivados de poli-etile· no-imina, óleos de rícino hidrogenados e etoxilados.

- 9^a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o agente tensioactivo não ióniao ser seleccionado no grupo constituído por éter estearílico de poli-oxi-etileno (2), éter oleílico de POE (2), PPG (5) ceteth 20, estearato de ?0E (5), éter estearílico de POE (20) e respectivas misturas.

- 10B Processo de acordo com as reivindica- 25 ções 1 ou 2, caracterizado por o agente espessante aquoso ser seleccionado entre o grupo constitúido por gomas naturais, gomas sintéticas, agentes de gelificação e suas misturas.

- 11^ _ (Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o agente espessante aquoso ser uma goma natural seleccionada no grupo constituído por algina tos, carragenano, goma de xantano, gelatina, guar, goma de alfarroba, goma arábica, goma alcantira, goma de leguminosas, caraia, pectina, agar e respectivas misturas.

- 12â Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o agente espessante aquoso ser um composto sintético seleccionado entre o grupo constituído por ete.re e esteres celulósicos, metil-celulose, carboxi-metil -celulose de sódio, carboxi-metil-celulose, hidroxi-propil-celulose, carbomeros e carbopol e respectivas misturas.

- 13& Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o agente espessante aquoso ser seleccionado entre o grupo constituído por silicato de alumínio hidratado coloidal, hentonite, hectorite sintética, laponi te, sílica coloidal e respectivas misturas.

- 14s Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente de neutralização ser seleccji onado no grupo constituído por sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos, compostos de aminas alcalinas e respectivas misturas.

Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente de neutralização ser escolhi do no grupo constituído por hidróxidos e carbonetos metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, trietanol amina isopropilamina e respectivas misturas.

- loô Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o fármaco ser um corticosteróide seleccionado no grupo constituído por hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, dexametasona, triam-cinoloma, acteoneto de triam-cinolona, prednison^, clocortolona, pivalato de clocorolona, metil-prednisolona, acetato de metil-prednisolona, betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, desoneto, diacetato de diflorasona, fluocinoneto, halcinonetòVe respectivas misturas.

- 17^ô ção 1 ou 2, tisona.

Processo de acordo coma reivindicacaracterizado por o fármaco ser acetato de hidroco

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 4 de Abril de 1988, sob o número de série 176,898.

- 27 Lisboa, 4 ds Abril de 1989 • AGENTl β^ΙΰιΛ «A PftOPRtEftAOA ι*&υS I ».<-

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UMA COMPOSIÇÃO ANTI-INFLAMATÓRIA hidratante para a PELE

RESUMO

A invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição, para o tratamento da pele constituído por:

1) uma fase oleosa constituída por 30% a 80% aproximadamente de óleo e um agente tensio-activo não iónico com um número HLB (número de equilíbrio hidrofílico-lipofílico) compreendido entre 7 e 12 aproximadamente, em que o agente tensioactivo não iónico está presente numa quantidade compreendida entre 5% e 9% aproximadamente;

2) uma fase aquosa constituída por 0,05% a 5% aproximadamente de um agente espessante aquoso e 15% a 65% aproximadamente de água e uma quantidade eficaz de um medicamento, em que o medicamen . - 22 - to é um corticosteroide e a fase oleosa é adicionada à fase aquosa para formar uma emulsão, caracterizado por formar-se uma fase oleosa por dissolução de um agente tensioactivo num óleo e aquecimento para auxiliar a dissolução, formar-se uma fase aquosa por dispersão de um agente espessante aquoso em água e aqudimento para auxiliar a dispersão, formar-se uma emulsão por adição lenta da fase oleosa à fase aquosa com agitação de corte elevado enquanto se mantém uma temperatura elevada e se adiciona uma quantidade eficaz de um medicamento, em que o medicamento é um corticosteroide e a adição da fãse oleosa à fase aquosa se efectua a uma velocidade uniforme e lenta de modo a formar-se uma emulsão estável; e recuperar-se a composição para o tratsmepto da pele.

- 2β Processo para a preparação de uma composição, para tratamento da pele, constituída por:

2) uma fase aquosa constituída por 0,05% a 5% aproximadamente de um agente espessante aquoso e 15% a 65% aproximadamente da ágúà '§3) uma quantidade eficaz de um medicamento, em que o medicamen to é um corticosteróide e a fase oleosa é adicionada à fase aquosa para formar uma emulsão, que compreende formar—se uma fase oleosa por dissolução de um agente tensioactivo num óleo e aquecimento para auxiliar a dissolução, formar-se uma fase aquosa por dispersão de um agente espessante aquoso em água e aquecimento para auxiliar a dispersão, formar-se uma emulsão por adição lenta da fase oleosa à fase aquosa com agitação de corte elevado enquanto se mantém uma temperatura elevada e se adiciona uma quantidade eficaz de um medicamento, em que o medicamento é um corticosteróide e a adição da fase oleosa à fase aquosa se efectua a uma velocidade uniforme e lenta de modo a formar—se uma emulsão estável e recuperar-se a composição para tratamento da pele.