JP2012521365A

JP2012521365A - 抗結核剤としてのプレニル化ビスホスホネート

Info

Publication number: JP2012521365A
Application number: JP2012501031A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・エフ・ウィーマー; ロッキー・ジェイ・バーニー; レイモンド・ジェイ・ホール
Original assignee: ユニバーシティーオブアイオワリサーチファウンデーション
Priority date: 2009-03-20
Filing date: 2010-03-22
Publication date: 2012-09-13
Also published as: EP2408447A1; WO2010108190A1; AU2010226428A1; CA2755975A1; US20100240612A1; CN102438619A

Abstract

本発明は、式Ｉの化合物によってマイコバクテリウム感染を治療する方法、及びマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸合成を阻害する方法を提供する。本発明はまた、式Ｉの新規化合物、並びにその塩及びプロドラッグも提供する。

Description

（関連出願）
本特許文書は、２００９年３月２０に出願された米国特許出願第６１／１６２，１４５号の優先権の利益を主張し、その出願は参照によって本明細書に組み入れられる。

マイコバクテリウム感染は世界中で重大な健康問題であり続けている。結核は、マイコバクテリウム、特に結核菌が原因となる一般的で死に至る感染性疾患である。

現在、マイコバクテリウム感染を治療するのに有用である治療法に対するニーズがある。また、マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸合成を阻害することによって結核を治療するのに有用である治療法に対する特定のニーズもある。

本発明は、マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸合成を阻害する化合物を投与することによって哺乳類（たとえば、ヒト）におけるマイコバクテリウム感染（たとえば、結核）を治療する方法を提供する。

従って、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む哺乳類（たとえば、ヒト）におけるマイコバクテリウム感染（たとえば、結核）を治療する方法を提供するが、

式中、
Ｒ_１は、鎖において１以上のアリール環又はヘテロアリール環を任意で含む、飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルであり、（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルは、１以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｍＲ_ｎ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｐＲ_ｑによって任意で置換され、アリール又はヘテロアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ａＲ_ｂ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｃＲ_ｄによって任意で置換され；
Ｒ_２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、トリフルオロメチル、−ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｆＲ_ｇ、又は飽和若しくは不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは１以上のハロによって任意で置換され；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６はそれぞれ独立してＯＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであり、又はＲ_ａ及びＲ_ｂはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであり、又はＲ_ｃ及びＲ_ｄはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又はアリールであり；
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであり、又はＲ_ｆ及びＲ_ｇはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｍ及びＲ_ｎはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであり、又はＲ_ｍ及びＲ_ｎはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｐ及びＲ_ｑはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであり、又はＲ_ｐ及びＲ_ｑはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｍ、Ｒ_ｎ、Ｒ_ｐ又はＲ_ｑのアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔによって任意で置換され、Ｒ_ｓ及びＲ_ｔはそれぞれ独立してＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、又は、哺乳類に対して薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラックである。

本発明はまた、有効量の、本明細書で記載されるような式Ｉの化合物にマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼを接触させることを含む、試験管内又は生体内でマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性を阻害する方法も提供する。

本発明はまた、マイコバクテリウム感染（たとえば、結核）の予防的処置又は治療的処置に使用するための、本明細書で記載されるような式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能な塩若しくはプロドラッグも提供する。

本発明はまた、哺乳類（たとえば、ヒト）におけるマイコバクテリウム感染（たとえば、結核）を治療するのに有用な薬物を製造するための、本明細書で記載されるような式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明はまた、哺乳類（たとえば、ヒト）におけるマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性を阻害するのに有用な薬物を製造するための、本明細書で記載されるような式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグの使用も提供する。

本発明はまた、本明細書で記載されるような式Ｉの新規の化合物、又はその塩又はプロドラッグも提供する。

本発明の化合物１３によるマイコバクテリウムのポリプレニルシンターゼ（ＲＶ２３６１ｃ）の阻害を示す図である。本発明の化合物２３によるマイコバクテリウムのポリプレニルシンターゼ（ＲＶ２３６１ｃ）の阻害を示す図である。本発明の化合物２４による細菌、スメグマ菌の阻害を示す図である。

本発明はまた、本明細書で記載される新規の合成中間体及び方法も提供する。

特に記載されない限り、以下の定義を使用する。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖基及び分枝鎖基の双方を示すが、たとえば、プロピルのような個々のラジカルへの参照は、イソプロピルが具体的に参照されるように、直鎖ラジカル、分枝鎖異性体のみを包含する。不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルは、少なくとも１つの不飽和結合（すなわち、二重結合又は三重結合）を伴った（Ｃ_２〜Ｃ_２０）アルキルを意味する。不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルは、少なくとも１つの不飽和結合（すなわち、二重結合又は三重結合）を伴った（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルを意味する。アリールは、フェニルラジカル、又は少なくとも環の１つが芳香族である約９〜１０の環原子を有するオルソ縮合の二環式炭素環式ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、炭素と、それぞれ、非ペルオキシド酸素、イオウ及びＸが存在しないか又はＨ、Ｏ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル又はベンジルであるＮ（Ｘ）から成る群から選択される１〜４のヘテロ原子から成る５又は６の環原子を含有する単環式芳香族環のラジカルを意味し、同様に、炭素と、それぞれ、非ペルオキシド酸素、イオウ及びＮ（Ｘ）から成る群から選択される１〜４のヘテロ原子から成る約８又は１０の環原子を含有するオルソ縮合の二環式複素環のラジカルを意味する。

本明細書で使用されるとき、鎖の中に１以上のアリール又はヘテロアリールを含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖には、１）アリール又はヘテロアリールの原子の１つに連結されるアルキル鎖の一部を有し、アリール又はヘテロアリールの別の原子に連結されるアルキル鎖の別の部分を有するように鎖の中にアリール又はヘテロアリールを有するアルキル鎖、及び２）アリール又はヘテロアリールによって停止するアルキル鎖が挙げられる。

本発明の一実施形態では、Ｒ_１の鎖の中に１以上のアリール又はヘテロアリールの環を含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖は、アリール又はヘテロアリールの原子の１つに連結されるアルキル鎖の一部を有し、アリール又はヘテロアリールの別の原子に連結されるアルキル鎖の別の部分を有するように鎖の中でアリール又はヘテロアリールを含む。

用語「プロドラッグ」は、当該技術でよく理解されており、生体内（たとえば、哺乳類のような動物にて）で薬学上活性のある化合物に変換される化合物が挙げられる。たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９８０，ｖｏｌ．１６，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，６１及び４２を参照のこと。特に、リン含有化合物（たとえば、ホスホネート）のプロドラッグ形態を調製するのに好適な多数の基が知られている。たとえば、Ｇａｌｍａｒｉｎｉ，ＣＭら、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ，２００３，１０７（１），１４９−１５４；Ｗａｇｎｅｒ，Ｃ．Ｒら、ＭｅｄｉｃｉｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗｓ，２０００，２０，４１７−５１；ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃら、ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，１７，３１１−３２１；及びＣｈａｐｍａｎ，Ｈら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ＆ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓ，２００１，２０，１０８５−１０９０を参照のこと。本発明は、好適な生体内加水分解性基から調製されるホスホネートのプロドラッグ類似体を包含する。特定の一実施形態では、本発明は、ホスホネートがピバロイルオキシメチルである（すなわち、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５又はＲ_６の１以上が−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３である）式Ｉの化合物のホスホネートプロドラッグを提供する。

キラル中心を有する本発明の化合物が存在してもよく、光学活性のある形態及びラセミ形態で単離されてもよいことが当業者によって十分に理解されるであろう。たとえば、式Ｉの化合物において一方のリン原子又は双方のリン原子がキラル中心であることが可能である。一部の化合物は多型を呈してもよい。本発明は、本発明の化合物の、本明細書で記載される有用な特性を持つラセミ形態、光学活性形態、多型形態又は立体異性体形態、又はこれらの混合物を包含し、光学活性形態を調製する方法（たとえば、再結晶法によるラセミ形態の分割によって、光学活性のある出発材料からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル静止相を用いたクロマト分離によって）、及び当該技術で周知である標準試験を用いて酵素の阻害活性を測定する方法が周知であることが理解されるべきである。

ラジカル、置換基及び範囲について以下で記入される具体的な且つ好ましい値は説明のみのためのものであり、それらは、ほかに定義される値又はラジカル及び置換基について定義された範囲内でのほかの値を排除するものではない。

具体的には、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル又はヘキシルであることができ；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ又はヘキシルオキシであることができ；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、又はヘキシルオキシカルボニルであることができ；（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、又はヘキサノイルオキシであることができ；アリールは、フェニル、インデニル又はナフチルであることができ；ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）であることができる。

Ｒ_１の特性値は、不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である。

Ｒ_１の別の値は、鎖の中に１以上のアリール環を含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である。

Ｒ_１の別の値は、鎖の中にアリール環を１つ含む不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である。

Ｒ_１の別の値は、鎖の中に１以上のヘテロアリール環を含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である。

Ｒ_１の別の値は、鎖の中にヘテロアリール環を１つ含む不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である。

Ｒ_１の特性値は、式

であり、式中、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１１の１つはＹであり、そのほかはそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＲ_ｊＲ_ｋ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｊＲ_ｋであり、Ｒ_ｊ及びＲ_ｋはそれぞれＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；ＸとＹの炭素の合計が５〜２０であるという条件で、
Ｙは、飽和又は不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルであり；
Ｘは、（ＣＲ_ｈＲ_ｉ）_ｎであり、ｎは０、１、２、３、４、又は５であり、ＣＲ_ｈＲ_ｉのそれぞれについて、Ｒ_ｈ及びＲ_ｉはそれぞれ独立してＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである。

式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ_ｈ及びＲ_ｉがそれぞれＨである化合物である。
ｎの特定値は１である。
Ｒ_８の特定値はＹである。
Ｒ_９の特定値はＹである。
Ｙの特定値は飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルである。
Ｙの別の値は、３−メチル−２−ブテン−１−イルである。

Ｒ_１の特性値は、

である。

Ｒ_１の別の値は、

である。

Ｒ_１の別の値は、

である。

Ｒ_１の別の値は、

である。

Ｒ_２の特定値は、飽和又は不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＯＨ又はＨである。
Ｒ_２の別の値は、飽和又は不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＯＨ又はＨである。
Ｒ_２の別の値は、飽和又は不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、ＯＨ又はＨである。
Ｒ_２の別の値は、ＯＨ又はＨである。
Ｒ_２の別の値は、Ｈである。

一実施形態では、式Ｉの化合物は、

又はその塩又はプロドラッグである。

別の実施形態では、式Ｉの化合物は、

である。

式Ｉの化合物の特定の群は、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６がそれぞれＯＨである化合物である。

本発明は、本明細書で記載される新規化合物を提供する。たとえば、本発明は、Ｒ_１が、鎖において１以上のヘテロアリール環を含み、任意で１以上のアリール環を含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルである、式（Ｉ）の新規化合物を提供し、その際、（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルは、１以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｍＲ_ｎ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｐＲ_ｑによって任意で置換され、アリール又はヘテロアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ａＲ_ｂ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｃＲ_ｄによって任意で置換されるが、
但し、Ｒ_１が、ピリジン環を１つ含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルであり、該ピリジン環がピリジン窒素を介してＲ_１のアルキル鎖に連結されないという条件があり、また
該化合物が、

ではないという条件がある。

一実施形態では、本発明は、Ｒ_１が、ＮＲ_ｍＲ_ｎによって置換される

である式Ｉの化合物を除外する。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が

である式Ｉの化合物を除外する。

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が

であり、Ｒ_ｎがＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_ｍがカルボキシによって置換されるフェニルである式Ｉの化合物を除外する。

本発明は、Ｒ_１が、−（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル−Ｚ^１である新規化合物を提供するが、その際、（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルは飽和又は不飽和であり、１以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｍＲ_ｎ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｐＲ_ｑによって任意で置換され、Ｚ^１は、１以上（たとえば、１、２、３又は４）の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ａＲ_ｂ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｃＲ_ｄによって任意で置換されるヘテロアリールである。

Ｚ^１の特定値は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（又はそのＮ−オキシド）、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）である

Ｚ^１の別の値は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）である。

Ｚ^１の別の値は、フリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリミジニル（又はそのＮ−オキシド）、インドリル、イソキノリル（又はそのＮ−オキシド）、又はキノリル（又はそのＮ−オキシド）である。

Ｚ^１の別の値は、インドリルである。

本発明の方法で使用される代表的な化合物は、スキーム１〜２で説明されるように調製することができる。

本発明の代表的な化合物は、フェニル基がヘテロアリール基で置き換えられているスキーム１〜２で説明されるように調製することができる。

スキーム１（化合物の一般的調製）

スキーム２（化合物の一般的調製）

化合物が十分に塩基性又は酸性なので安定な酸性又は塩基性の塩を形成できる場合、塩としての化合物の投与が適当であってもよい。薬学上許容可能な塩の例は、生理的に許容可能なアニオンを形成する酸によって形成される有機酸付加塩、たとえば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む好適な無機塩も形成されてもよい。

薬学上許容可能な塩は、当該技術で周知の標準手順を用いて、たとえば、生理的に許容可能なアニオンを提供する好適な酸にアミンのような十分に塩基性の化合物を反応させることによって得られてもよい。カルボン酸のアルカリ金属（たとえば、ナトリウム、カリウム又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（たとえば、カルシウム）塩を作製することもできる。

式Ｉの化合物を医薬組成物として処方し、選択された投与経路、すなわち、経口的に又は非経口的に、静脈内の、筋肉内の、局所の、又は皮下の経路に適合させた種々の形態でヒト患者のような哺乳類宿主に投与することができる。

従って、本化合物は、薬学上許容可能なビヒクル、たとえば、不活性の希釈剤又は吸収できる食用キャリアとの併用で、たとえば、経口的に、全身に投与してもよい。それらは、硬質若しくは軟質の殻ゼラチンカプセルに内包されてもよく、錠剤に圧縮されてもよく、又は患者の食事用食物に直接取り込んでもよい。経口での治療投与については、活性化合物を１以上の賦形剤と組み合わせ、服用可能な錠剤、頬内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁剤、シロップ、ウエハーなどの形態で使用してもよい。そのような組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物及び製剤の比率は当然変化してもよく、好都合に、所与の単位投与形態の約２〜約６０重量％の間であってもよい。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与レベルが得られるようなものである。

錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、以下：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；及びスクロース、フルクトース若しくはアスパルタームのような甘味剤も含有してもよく、又はペパーミント、冬樹油、若しくはサクランボ風味のような香味剤が添加されてもよい。単位投与形態がカプセルである場合、上記の物質に加えて、植物油やポリエチレングリコールのような液体キャリアを含有してもよい。種々のそのほかの物質は、コーティングとして存在してもよく、又はそうでなければ、固体の単位投与形態の物理的形状を改変してもよい。たとえば、錠剤、丸薬、又はカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラック又は糖などで被覆してもよい。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料並びにサクランボ若しくはオレンジの風味のような香味剤を含有してもよい。当然、単位投与形態を調製するのに使用される物質は、薬学上許容可能であり、採用される量で実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性の製剤及び装置に組み入れられてもよい。

活性化合物は、点滴又は注射によって静脈内に又は腹腔内に投与されてもよい。活性化合物又はその塩の溶液は、水で調製することができ、非毒性の界面活性剤と任意で混合することができる。分散物もグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物、及び油の中で調製することができる。保存及び使用の普通の条件下で、これらの製剤は保存剤を含有して微生物の増殖を妨げる。

注射又は点滴に好適な医薬投与形態には、無菌の注射用若しくは点滴用の溶液又は分散液の即時製剤に適合する、任意でリポソームに内包される有効成分を含む無菌の水溶液又は分散液又は無菌の粉末を挙げることができる。あらゆる場合で、最終的な投与形態は、無菌の流体であり、製造及び保存の条件下で安定であるべきである。液体のキャリア又はビヒクルは、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、及び好適なそれらの混合物を含む溶媒又は液状分散媒体であることができる。たとえば、リポソームの形成によって、分散液の場合必要とされる粒度の維持によって、又は界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって微生物の作用の妨害をもたらすことができる。多くの場合、たとえば、糖、緩衝液又は塩化ナトリウムのような等張剤を含めることが好ましい。組成物における吸収を遅らす剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって注射用組成物の延長された吸収をもたらすことができる。

好適な注射用溶液は、必要に応じて、上記で列挙された種々のそのほかの成分と共に、必要とされる量の活性化合物を適当な溶媒に組み入れ、その後、フィルターで滅菌することによって調製される。無菌の注射用溶液を調製するための無菌の粉末の場合、好ましい方法は真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、有効成分の粉末に加えて、予め無菌濾過した溶液に存在する追加の所望の成分が得られる。

局所投与については、本化合物は、液体である場合、純粋な形態で塗布されてもよい。しかしながら、固体であっても液体であってもよい皮膚科学的に許容可能なキャリアと組み合わせた組成物又は製剤として皮膚にそれを投与することが一般に望ましい。

有用な固形キャリアには、たとえば、タルク、粘土、微細結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどのような微細に分割された固形物が挙げられる。有用な液体キャリアには、水、アルコール類又はグリコール類又は水／アルコール／グリコールの混合物が挙げられ、その中で、本化合物は、任意で非毒性の界面活性剤の助けを借りて、有効なレベルで溶解され、又は分散され得る。芳香剤及び追加の抗菌剤のようなアジュバントを添加して所与の用途に対する特性を最適化することができる。得られた液体組成物を吸収性パッドから塗布することができ、それを使用して帯具及びそのほかの包帯に含浸させることができ、又はポンプ型の若しくはエアゾール型のスプレーを用いて患部に噴霧することができる。

たとえば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、修飾セルロース又は修飾鉱物物質のような増粘剤を液体キャリアと共に用いて、使用者の皮膚に直接塗布するための薄延可能なペースト、ジェル、軟膏、石鹸なども形成することができる。

式Ｉの化合物を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚用組成物の例は、当該技術で既知であり、たとえば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。

式Ｉの化合物の有用な投与量は、動物モデルにおいて試験管内の活性と生体内の活性を比較することによって決定することができる。マウス及びそのほかの動物における有効な投与量をヒトに外挿する方法は当該技術で既知であり、たとえば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。

治療で使用するのに必要とされる化合物、又はその活性のある塩若しくは誘導体の量は、選択される特定の塩によって異なるだけでなく、投与経路、治療される症状の性質及び患者の年齢や症状によっても異なり、最終的には主治医又は臨床医の裁量である。

所望の用量は好都合に、単回用量で提示されてもよく、又は適当な間隔で投与される分割用量、たとえば、１日当たり２、３、４回以上の副用量として提示されてもよい。副用量自体はさらに、たとえば、大まかに間隔を空けた多数回の投与、たとえば、吸入器からの複数回の吸入に、又は眼への複数回の点眼の投与によって、分割されてもよい。

本発明の特定の実施形態は、本明細書で記載されるような式Ｉの有効量の化合物にマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼを接触させることを含む、生体内又は試験管内においてマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性を阻害する方法を提供する。該方法はまた、動物（たとえば、ヒトのような哺乳類）において有効量の式Ｉの化合物によってマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼを阻害することも含む。本発明はまた、試料において式Ｉの化合物によってマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性を阻害する方法を提供するが、その際、試料には、水溶液（たとえば、喀痰）、組織、生検又は細胞が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、試験管内又は生体内においてマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性を調べるためのプローブとして式Ｉの化合物を使用する方法も提供する。

マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸感染の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、当該技術で周知であり、以下の試験Ａで記載される薬理学モデルを用いて決定されてもよい。マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼは、結核菌の生存に必須であることが知られている（Crick, D.C., Schulbach, M.C., Zink, E.E., et al., Journal of Bacteriology, 2000, 182 (20), 5771-5778; Sassetti, C. M., Boyd, D. H., Rubin, E. J., Mol. Microbiol., 2003, 48(1),77-84）。従って、マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼに対して阻害活性を有する化合物は結核を治療する治療剤として有用であり得る。

マイコバクテリウム、スメグマ菌の増殖を阻害する本発明の化合物の能力は、当該技術で周知であり、以下の試験Ｂで記載される薬理学モデルを用いて決定されてもよい。従って、マイコバクテリウム、スメグマ菌の増殖を阻害する化合物は、結核を含むマイコバクテリウムを治療する治療剤として有用であり得る。
試験Ａ：マイコバクテリウムのポリプレニルシンターゼ（Ｒｖ２３６１ｃ）の阻害

Ｎ末端にＨｉｓタグを付けたデカプレニル二リン酸シンターゼ（Ｒｖ２３６１ｃ）を含有するプラスミドで大腸菌ＤＥ３ＢＬ２１ｓｔａｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を形質転換した。次いで対数相に細菌を増殖させ、０．１ｍＭのＩＰＴＧを室温で一晩添加することによって発現を誘導した。次いで細胞を遠心によって沈殿させ、その後、３００ｍＭのＮａＣｌと１０ｍＭのイミダゾールと１ｍＭのフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有する５０ｍＭのトリスｐＨ８に再浮遊させた。１ｍｇ／ｍＬのリソソームを室温で３０分間用いて細胞を溶解した。溶解物をＨｉｓＳｅｌｅｃｔ（Ｓｉｇｍａ）ニッケル親和性樹脂カラムに負荷し、０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００（ＴＸ１００）を最終の洗浄に加え、溶出緩衝液に含めることを除いて、製造元の指示書に従って洗浄し、２５０ｍＭのイミダゾールで溶出した。

５０ｍＭのトリスｐＨ７．９緩衝液、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１５％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１ｍＭのＤＴＴ、３０ｎｇの組換え酵素、及び言及されない限り、１００μＭのＦＰＰ及び３０μＭの^１４Ｃ−ＩＰＰを含有する２０μＬの反応物にて通常、酵素アッセイを実施した。基質を加える前に化合物を加え、３７℃にて１０分間予備インキュベートし、その後、基質を加えて３７℃にて１０分間、反応を進めた。次に３００μＬのブタノール飽和した水を加え、次いで１ｍＬの水飽和したブタノールを加えた。生成物を含有するブタノール層を抽出し、洗浄し、次いで液体シンチレーションカウンタを用いて放射活性を定量した。

式Ｉの化合物は、マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼに対する活性を有することが見い出された。図１は、化合物１３による精製マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼ（ＲＶ２３６１ｃ）の阻害を示す一方で、図２は、化合物２３によるＲＶ２３６１ｃの阻害を示す。

試験Ｂ：細菌、スメグマ菌の増殖阻害
スメグマ菌（ＡＴＣＣ６０７）はアメリカンタイプカルチャーコレクションから入手し、ＡＤＣ（Ｓｉｇｍａ）、０．５％グリセロール及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０を含有する７Ｈ９ブロス（Ｓｉｇｍａ）で培養した。細菌を対数相に増殖させ、次いで希釈し、分取し、指示した薬剤の存在下で２日間増殖させた。分光光度計を用いて５４０ｎｍでの光学吸収の関数として増殖を測定した。或いは、液体培養物のアリコートを寒天含有プレートに広げ、次いでそれを２日間増殖させ、その後コロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を数え、ｍＬ当たりで正規化した。

図３は、化合物イソニアジド（イソニコチニルヒドラジン）に対して化合物２４による細菌スメグマ菌の増殖阻害を示す。

ここで、以下の非限定の実施例によって本発明を説明する。

一般
^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲ、^３１Ｐ−ＮＭＲを用いて又は適宜、基準試料との比較によって化合物を特定した。カラス器具は使用前に火炎乾燥した。特に指示されない限り、陽圧アルゴン雰囲気下で撹拌しながら反応を行った。特に言及されない限り、ＮＭＲデータはすべてＣＤＣｌ_３にて３００ＭＨｚで回収した。

実施例１：化合物１３の合成

ｐ−プレニル−フェネチリデンビスリン酸四ナトリウム塩（１３）：ＣＨ_２Ｃｌ_２における化合物１２（０．７７５ｇ、１．７４ミリモル、１．００当量）の撹拌された溶液を氷槽にて０℃に冷却し、２，４，６−コリジン（１．１６ｍＬ、８／５ミリモル、５．０３当量）を加え、その後ＴＭＳＢｒ（１．１３ｍＬ、８．７４ミリモル、５．０２当量）をゆっくり加え、一晩撹拌した。トルエンを加え、真空で取り除いた。この工程を３回繰り返した。粗精製の物質を乾燥させた後、残留物をＮａＯＨ溶液（１．７３Ｍ、５ｍＬ、８．６５ミリモル、４．９７当量）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶液にアセトンを加え、得られた物質を３℃にて７２時間冷却した。溶液を濾過し、冷却アセトンで何回か固形物を洗浄し、真空で乾燥させた。Ｄ_２０にて ¹H NMR δ 1.70 (3H, bs), 1.71 (3H, bs), 2.29 (1H, tt, J_HP=21.9Hz, J=5.8Hz), 3.08 (2H, dt, J_t=16.3Hz, J_d=6.9Hz), 3.31 (2H, d, J=7.5Hz), 5.35-5.42 (1H, m), 7.17 (2H, d, J=7.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.1Hz) ³¹PNMR (プロトン分離) δ 20.24
化合物１２は以下のように調製した。

ａ）ｐ−ブロモベンジル−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１０）：アルゴン雰囲気下で、４−ブロモベンジルアルコール（４．７３ｇ、２５．７ミリモル、１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に撹拌しながら、イミダゾール（４．３９ｇ、６４．ミリモル、２．５当量）を加えた。溶液を０℃に冷却し、次いでＴＢＳＣｌ（４．７０ｇ、３１．２ミリモル、１．２当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏで溶液の反応を止め、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルの短プラグを介したフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）を用いた精製によって収率９６％（７．４０ｇ）でＴＢＳ保護されたアルコール化合物１０を得た。1H NMR δ 0.07 (6H, s), 0.92 (9H, s), 4.67 (2H, S), 7.17 (2H, d J = 8.7Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4Hz) ¹³CNMR δ 140.4, 131.2 (2C), 127.7 (2C), 120.5, 64.3, 25.9 (3C), 18.5, -5.3 (2C)

ｂ）ｐ−プレニルベンジルアルコール（１１）：化合物１０（６．６１ｇ、２１．９ミリモル、１．０当量）の撹拌されたＴＨＥ溶液をドライアイス／アセトンの槽にて−７８℃に冷却した。いったん冷却が完了すると、シリンジを介してｔｉＢｕＬｉ（１１．５ｍＬ、ＴＨＦ中で２．１Ｍ、１．１当量）をゆっくり加え、溶液を１５分間撹拌した。シリンジを介して臭化プレニル（４．２６ｇ、２８．６ミリモル、１．３当量）を一滴ずつ加えた。溶液を２時間−７８℃で保持し、次いで徐々に室温に温め、一晩撹拌した。得られた混合物の反応をＨ_２Ｏで止め、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。粗精製の混合物をさらに精製することなく次に進めた。粗精製混合物の撹拌されたＴＨＥ溶液を氷槽で０℃に冷却し、ＴＨＦ（２７．１ｍＬ、２７．１ミリモル、１．０当量）におけるＴＢＡＦの１Ｍ溶液を反応容器に一滴ずつ加えた。反応物を４時間撹拌し、その時点でジエチルエーテルによって溶液を希釈し、Ｈ_２Ｏを加えた。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を用いた精製によって２工程にわたって収率７７％で（２．９９ｇ）化合物１１を得た。¹1 HNMR δ 1.70 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.78 (1H, bs), 3.31 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.51 (2H, s), 5.25-5.33 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.1Hz) ¹³C NMR δ 141.0, 138.2, 132.4, 128.3 (2C), 127.1 (2C), 123.0, 64.7, 33.9, 25.6, 17,7 HRMS (ESI, m/z) c（Ｍ）^＋Ｃ_１２Ｈ_１６０についての計算値：１７６．１２０１．観察値１７６．１１９９

ｃ）ｐ−プレニル−フェネチリデンビスリン酸テトラエチルエーテル（１２）：化合物（１１）（４．４６ｇ、２５．３ミリモル、１．０当量）の撹拌されたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を氷槽にて０℃に冷却した。冷却した溶液に、無水トリエチルアミン（４．５８ｍＬ、４０．０ミリモル、１．６当量）を加え、その後、ＭｓＣｌ（２．３６ｍＬ、３０．５ミリモル、１．２当量）を一滴ずつ加えた。溶液を３０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下で乾燥したフラスコにＬｉＢｒ（５．５５ｇ、６３．９ミリモル、２．５当量）を入れ、無水ＴＨＦに溶解した。次いでシリンジを介してこれを反応容器に移した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その時点で、Ｈ_２Ｏを加え、続いてＮａＣｌ飽和溶液を加えることによって溶液の反応を止めた。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮して粗精製の臭化物を得た。

ＮａＨ（油中６０％、０．９３２ｇ、２３．３ミリモル、１．０当量）の撹拌されたＴＨＦ溶液に１５−クラウン−５（０．５１ｍＬ、２．５８ミリモル、０．１当量）を加えた。溶液を氷槽にて０℃に冷却した。溶液を完全に冷却した後、シリンジを介してテトラエチルメチレンビスホスホネート（７．３８ｇ、２５．６ミリモル、１．１当量）をゆっくり加え、３０分間撹拌してアニオンの完全な形成を促した。次に、シリンジを介して、粗精製臭化物のＴＨＦ溶液を反応容器にゆっくり加えた。混合物を直ちに氷槽から取り出し、一晩撹拌した。フルオラシルの層を介して溶液を濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中で６〜８％のＥｔＯＨの勾配）を用いて精製を達成し、２工程にわたって、目標のビスホスホネート化合物１２を収率６１％（６．８９ｇ）で、及び副産物化合物（１２ｂ）を収率２％（０．３１１ｇ）で得た。化合物１２ ¹H NMR δ 7.11 (2H, dd, J_o = 8.3, J_m = 2.1 Hz), 7.01 (2H, dd, J_o = 7.8, J_m = 2.1 Hz), 5.23-5.16 (1H, m), 4.10-3.94 (8H, m), 3.22 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.09 (2H, td, J_t = 6.3, J_d = 1.8 Hz), 2.68-2.45 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.19 (12H, td, J_t= 7.2, Jp= 2.7 Hz) ¹³CNMR 8 139.8, 136.7 (1C, t, J_p = 7.4 Hz), 132.1, 128.7 (2C), 127.9 (2C), 123.1, 62.4-62.1 (4C, m), 38.9, 33.7, 30.6, 25.5, 17.6, 16.1 (4C, d, J_p = 7.2 Hz), ³¹P NMR δ 23.6; 二アルキル化ビスホスホネート化合物１２ｂ ¹H NMR δ 7.35 (4H, d, J_o = 7.8 Hz), 7.05 (4H, d, J_o =7.8 Hz), 5.33-5.25 (2H, m), 4.04-3.92 (8H, m), 3.36-3.25 (8H, m), 1.72 (6H, s), 1.70 (6H, s), 1.13 (12H, t, J_t = 6.9 Hz), ¹³C NMR δ 139.8 (2C), 133. 2C, t, J_p = 6.5 Hz), 131.8 (2C), 131.5 (4C), 127.0 (4C), 123.3 (2C), 62.0-61.8 (4C, m), 48.7 (1C, t, J_p = 130.2), 37.1 (2C, 4.8 Hz), 33.8 (2C), 25.5 (2C) 17.5 (2C), 15.8 (4C, t, J_p = 3.5 Hz), ³¹PNMR δ 24.5. HRMS (ESI, m/z)（Ｍ）^＋Ｃ_３３Ｈ_５ＯＯ_６Ｐ_２についての計算値：６０４．３０８３．観察値：６０４．３０８６．

実施例２：化合物１７の合成

ｍ−プレニル−フェネチリデンビスリン酸四ナトリウム塩（１７）：化合物１６（０．７６７ｇ、１．７２ミリモル、１．００当量）の撹拌されたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を氷槽にて０℃に冷却し、２，４，６−コリジン（１．１４ｍＬ、８．６０ミリモル、５．００当量）を加え、次いでＴＭＳＢｒ（１．１１ｍＬ、８．５８ミリモル、４．９９当量）を加え、一晩撹拌した。トルエンを加え、真空で取り除いた。この工程を３回繰り返した。粗精製の物質を乾燥させた後、残留物をＮａＯＨ溶液（１．７３Ｍ、５ｍＬ、８．６５ミリモル、５．０３当量）で処理し、室温にて一晩撹拌した。アセトンを溶液に加え、得られた物質を３℃にて７２時間冷却した。溶液を濾過し、冷却アセトンで数回固形物を洗浄し、真空で乾燥させた。Ｄ_２０中にて ¹HNMR δ 1.72 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.19 (1H, tt, J_PH = 21.0Hz, J = 6.3Hz), 3.08 (2H, dt, J_d = 6.3Hz, J_t = 15.3Hz), 3.35 (2H, d, J = 7.5Hz), 5.38-5.44 (1H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m). ³¹P NMR (分離プロトン) δ 20.04.
化合物１６は以下のように調製した。

ａ）ｍ−プレニルベンジｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１４）：３−ブロモベンジルアルコール（２６．７ミリモル、１．００当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、０℃にてイミダゾール（１３０．６ミリモル、４．９０当量）を加え、次いでＴＢＳＣＩ（３４．７ミリモル、１．３０当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌させた。Ｈ_２Ｏの添加によって溶液の反応を止め、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中８％のＥｔＯＡｃ）を用いた最終的な精製によって、ＴＢＳ保護されたアルコールを収率９０％（７．２６ｇ）で得た。^１Ｈ−ＮＭＲと^１３Ｃ−ＮＭＲ双方のデータは文献に相関した（参照: Matsuda, Kazuhiko; Hamada, Masayuki; Nishimura, Keiichiro; Fujita, Toshio. Quantitative structure-activity studies of pyrethroids. 17. Physicochemical substituent effects of substituted benzyl esters of kadethric acid on symptomatic and neurophysiological activities. Pesticide Biochemistry and Physiology (1989), 35(3), 300-14.)）。

ｂ）ｍ−プレニルベンジルアルコール（１５）：化合物１４（５．８９ｇ、１９．５ミリモル、１．０当量）の撹拌されたＴＨＦ溶液をドライアイス／アセトンの槽にて−７８℃に冷却した。冷却がいったん完了すると、シリンジを介して２．１ＭのｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（１０．２ｍＬ、２１．５ミリモル、１．１当量）をゆっくり加え、溶液を１５分間撹拌した。その後、シリンジを介して臭化プレニル（３．８２ｇ、２５．６ミリモル、１．３１当量）を一滴ずつ加え、溶液を−７８℃で２時間保持し、次いで徐々に室温に温め、一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏの添加によって、得られた混合物の反応を止め、ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮した。さらに精製することなく粗生成物をさらに進めた。粗生成物をＴＨＦに溶解し、およそ２Ｍ濃度の溶液を作製した。溶液を０℃に冷却し、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２３．３ミリモル、１．２当量）を反応容器に一滴ずつ加えた。反応物を４時間撹拌し、その時点でＨ_２Ｏを加えることによって反応を止めた。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）による最終的な精製によって、２工程にわたって収率７２％（２．４８ｇ）で目標の化合物を得た。 ¹HNMR δ 1.70 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.57 (1H, bs), 3.31 (2H, d, 7.2Hz), 4.54 (2H, s), 5.26-5.44 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.20-7.26 (1H, m) ¹³C NMR δ 142.0, 140.9, 132.4, 128.5, 127.4, 126.9, 124.3, 122.9, 65.0, 34.2, 25.6, 17.7 HRMS (ESI, m/z) （Ｍ）Ｃ_１２Ｈ_１６０についての計算値：１７６．１２０１．観察値１７６．１２０４

ｃ）ｍ−プレニル−フェネチリデンビスリン酸テトラエチルエーテル（１６）：化合物１５（２．００ｇ、１１．４ミリモル、１．０当量）の撹拌されたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を氷槽にて０℃に冷却した。冷却した溶液に、無水トリエチルアミン（２．０１ｍＬ、１４．５ミリモル、１．３当量）を加え、次いでＭｓＣｌ（１．０５ｍＬ、１３．６ミリモル、１．２当量）を一滴ずつ加えた。溶液を３０分間撹拌した。アルゴン雰囲気下でＬｉＢｒ（２．５２ｇ、２９．０ミリモル、２．６当量）を乾燥したフラスコに入れ、無水ＴＨＦに溶解した。次いでシリンジを介してこれを反応容器に移した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その時点でＨ_２Ｏを加え、続いてＮａＣｌ飽和溶液を加えることによって溶液の反応を止めた。得られた溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空で濃縮した。粗精製臭化物を次の反応に利用する際、さらなる精製は実施しなかった。

ＮａＨ（油中６０％、０．４３７ｇ、１０．９ミリモル、１．０当量）の撹拌されたＴＨＦ溶液に１５−クラウン−５（０．２１ｍＬ、１．０６ミリモル、０．１当量）を加えた。溶液を氷槽にて０℃に冷却した。溶液を完全に冷却した後、シリンジを介してテトラエチルメチレンビスホスホネート（３．４６ｇ、１２．０ミリモル、１．１当量）をゆっくり加え、３０分間撹拌してアニオンの完全な形成を促した。次に、シリンジを介して、粗精製臭化物のＴＨＦ溶液を反応容器にゆっくり加えた。混合物を直ちに氷槽から取り出し、一晩撹拌した。フルオラシルの層を介して溶液を濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中で６％のＥｔＯＨの勾配）を用いて精製を達成し、２工程にわたって、目標のビスホスホネート化合物１６を収率４７％（２．４０ｇ）で、及び化合物１６ｂを収率４％（０．７５ｇ）で得た。化合物１６：¹H NMR δ 7.11 (1H, Jo = 8.1, J_o = 7.2 Hz), 7.04-7.00 (2H, m), 6.94 (1H, J_o = 7.2 Hz), 5.25-5.16 (1H, m), 4.12-3.93 (8H, m), 3.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.15 (2H, td, J_t = 16.5, J_d = 6.0 Hz), 2.69-2.47 (1H, m), 1.66 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.20 (12H, td, J_t= 7.2, J_d = 6.6 Hz) ¹³CNMR δ 141.5, 139.5 (1C, t, J_p = 7.5 Hz), 132.1, 128.7, 128.0, 126.2, 126.0, 122.9, 62.4-62.1 (4C, m), 38.8 (1C, t, J_p = ), 34.1, 30.9 (1C, t, J_p = 5.1 Hz), 25.6, 17.6, 16.1 (4C, d, J_p = 6.6 Hz) ³¹P NMR δ 23.6; ジアルキルビスホスホネート化合物１６ｂ：¹H NMR δ 7.28 (2H, d, J_o= 6.9 Hz), 7.27 (2H), 7.15 (2H, t, J_o = 8.1 Hz), 7.02 (2H, d, J_o = 7.8 Hz), 5.35-5.29 (2H, m), 4.04-3.91 (8H, m), 3.37-3.26 (8H, m), 1.72 (6H, s), 1.70 (6H, s), 1.13 (12H, t, J_t = 6.9 Hz), ¹³C NMR δ 140.5 (2C), 136.7 (2C), 132.0 (2C), 131.8 (2C), 129.0 (2C), 127.2 (2C), 126.4 (2C), 123.4 (2C), 62.0 (4C, t, J_p = 3.4 Hz), 48.9 (1C, t, 4 = 137.8), 37.6 (2C, m), 34.3 (2C), 25.6 (2C), 17.7 (2C), 16.0 (4C, t, J_p = 3.2Hz). ³¹P NMR δ 25.0 HRMS (ESI, m/z) （Ｍ）^＋Ｃ_３３Ｈ_５０Ｏ_６Ｐ_２についての計算値：６０４．３０８３．観察値：６０４．３０８０

実施例３．化合物２２の合成

（３Ｅ，７Ｅ）−８−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１，１−ビスリン酸四ナトリウム塩（２２）：２，４，６−コリジン（０．３９ｍＬ、２．９４ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を氷槽にて０℃に冷却し、ブロモトリメチルシラン（０．３８ｍＬ、２．９４ミリモル）を加えた。溶液を２０分間撹拌し、シリンジを介して原液として化合物２１を加えた。溶液を一晩撹拌し、揮発物を取り除いた。トルエンを加え、真空で溶媒を取り除いた。得られた残留物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ミリモル）で処理し、一晩撹拌した。混合物をアセトンに注ぎ、３℃にて７２時間保持し、濾過した。レチン酸塩を乾燥させ、Ｈ_２Ｏに溶解し、濾過し、真空で濃縮し、化合物２２を得た（１１５ｍｇ、６０％）。 ¹H NMR δ 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.51-2.37 (m, 2H), 2.16-1.93 (m, 4H), 1.62 (tt, J = 21.6, 5.7 Hz, 1H), 1.57 (brs, 3H), 1.38 (brs, 3H); ¹³C NMR δ 136.3, 134.6, 131.8, 129.9, 128.5, 128.2, 127.5 (t, J = 8.6 Hz, 1C), 121.7, 121.1, 119.7, 110.7, 100.3, 53.9, 41.7 (t, J = 115.6, 1C), 39.1, 26.3, 26.2, 15.7, 13.3; ³¹P NMR δ 20.8

化合物２１は以下のように調製した。

ａ）（２Ｅ，６Ｅ）−８−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルアセテート（１８）：インドール（８４９ｍｇ、７．２５ミリモル）を無水ＤＭＦに溶解し、溶液を氷槽にて０℃に冷却し、固形ＮａＨ（油中で６０％、３２０ｍｇ、８．００ミリモル）を慎重に加えた。添加がいったん完了したら、溶液を３０分間激しく撹拌した。（２Ｅ，６Ｅ）−８−ブロモ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニルアセテート（２．３２ｇ、８．４３ミリモル）をＴＨＦに溶解し、シリンジを介して、得られた溶液を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を氷槽から取り出し、一晩撹拌した。水を加え、混合物をエーテルに注いだ。溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によって最終的な精製を達成し、化合物１８（１．１０ｇ、４９％）を得た。¹HNMR δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 4.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); ¹³CNMR 171.1, 141.5, 136.3, 131.5, 128.5, 128.0, 126.9, 121.2, 120.7, 119.2, 118.7, 109.7, 101.0, 61.2, 54.1, 38.9, 25.7, 21.0, 16.3, 14.0; HRMS (EI⁺, m/z) Ｃ_２０Ｈ_２５ＮＯ_２についての計算値：３１１．１８８５．観察値：３１１．１８８９

ｂ）（２Ｅ，６Ｅ）−８−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−オール（１９）：化合物１８（１．００ｇ、３．２２ミリモル）をＭｅＯＨに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、１８．１ミリモル）を加え、溶液を一晩撹拌した。重力濾過によって固形Ｋ_２ＣＯ_３を取り除き、水を加えた。約８０％のＭｅＯＨが除かれるまで溶液を濃縮し、次いでジエチルエーテルを加えた。ジエチルエーテルで水性層を抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって最終的な精製を達成し、化合物１９（４１１ｍｇ、４７％、５％のＢＦＳＭ）を得た。¹HNMR δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.35-5.23 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.09 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (s, 3H); ¹³CNMR 138.3, 136.1, 131.2, 128.4, 128.1, 126.9, 123.8, 121.1, 120.7, 119.1, 109.7, 100.7, 59.0, 53.9, 38.8, 25.6, 16.0, 13.9; HRMS (EI+, m/z) Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯについての計算値：２６９．１７８０．観察値：２６９．１７７０

ｃ）１−（（２Ｅ，６Ｅ）−８−ブロモ−２，６−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−１Ｈ−インドール（２０）：化合物１９（１．００ｇ、３．７２ミリモル）のＴＨＦ溶液を氷槽で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８１ミリモル）を加え、次いでＭｓＣｌ（０．３８ｍＬ、４．９１ミリモル）を加えた。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌し、固形ＬｉＢｒ（８１４ｍｇ、９．３７ミリモル）を加えた。助けなく溶液を室温に温め、２時間撹拌した。水を加え、溶液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、塩基性アルミナの層を介して濾過した。溶媒を真空で取り除き、さらに精製することなく、得られた粗精製の油を以下の工程（化合物２１の合成）で用いた。

ｄ）３Ｅ，７Ｅ）−８−（１Ｈ−インドール−１−イル）−４，８−ジメチルノナ−３，７−ジエン−１，１−ビスリン酸テトラエチルエーテル（２１）：０℃におけるＮａＨ（油中６０％、１５０ｍｇ、３．７５ミリモル）のＴＨＦ懸濁液に、シリンジを介してテトラエチルメチレンビスホスホネート（１．１０ｇ、３．８１ミリモル）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌し、化合物２０（１．２４ｇ、３．７２ミリモル）を加えた。助けなく溶液を室温に温め、一晩撹拌した。水を加え、ジエチルエーテルで溶液を抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中８％のＥｔＯＨ）によって最終的な精製を達成し、所望のビスホスホネート化合物２１（６２５ｍｇ、３１％）を得た。¹HNMR δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21-4.13 (m, 8H), 2.73-2.54 (m, 2H), 2.32 (tt, J = 23.4, 6.3 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 12H); ¹³CNMR 136.2, 136.1, 131.0, 128.5, 128.0, 127.5, 122.1 (t, J = 7.3 Hz, 1C), 121.2, 120.6, 119.1, 109.6, 100.9, 62.3 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 4C), 54.1, 39.1, 37.3 (t, J = 131.8, 1C), 26.1, 23.9 (t, J = 4.8 Hz, 1C), 16.3 (d, J = 7.4 Hz, 4C), 15.9, 13.9; HRMS (EI+, m/z), Ｃ_２７Ｈ_４３ＮＯ_６Ｐ_２の計算値：５３９．２５６６．観察値：５３９．２５６７

実施例４．
以下は、ヒトにおける治療用途及び／又は予防用途のための式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する、代表的な医薬投与形態を示す。

（ｉ）錠剤１ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝１００．０
ラクトース７７．５
ポビドン１５．０
クロスカメロースナトリウム１２．０
微細結晶性セルロース９２．５
ステアリン酸マグネシウム３．０
３００．０

（ｉｉ）錠剤２ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝２０．０
微細結晶性セルロース４１０．０
デンプン５０．０
グリコール酸ナトリウムデンプン１５．０
ステアリン酸マグネシウム５．０
５００．０

（ｉｉｉ）カプセルｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝１０．０
コロイド状二酸化珪素１．５
ラクトース４６５．５
ゲル化前デンプン１２０．０
ステアリン酸マグネシウム３．０
６００．０

（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍＬ）ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ＝（遊離の酸形態）１．０
リン酸二塩基ナトリウム１２．０
リン酸一塩基ナトリウム０．７
塩化ナトリウム４．５
０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液ｑ．ｓ．
（７．０〜７．５に合わせたｐＨ）
注射用水ｑ．ｓ．ａｄ１ｍＬ

（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍＬ）ｍｇ／ｍＬ
化合物Ｘ＝（遊離の酸形態）１０．０
リン酸一塩基ナトリウム０．３
リン酸二塩基ナトリウム１．１
ポリエチレングリコール４００２００．０
０．１Ｎの水酸化ナトリウム溶液ｑ．ｓ．
（７．０〜７．５に合わせたｐＨ）
注射用水ｑ．ｓ．ａｄ１ｍＬ

（ｖｉ）エアゾールｍｇ／缶
化合物Ｘ＝２０．０
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン５０００．０
ジクロロジフルオロメタン１００００．０
ジクロロテトラフルオロエタン５０００．０

上記製剤が、薬学技術で周知の従来の手順によって得られ得る。

本明細書で引用された出版物、特許及び特許文書はすべて、あたかも参照によって個々に組み入れられるかのように参照によって本明細書に組み入れられる。本発明は、種々の特定の及び好ましい実施態様及び技法を参照して説明してきた。しかしながら、多数の変化形及び改変が、本発明の精神と範囲の中にありながら、為されてもよいことが理解されるべきである。

Claims

マイコバクテリウム感染の予防的処置又は治療的処置のための式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグ；

（式中、
Ｒ_１は、鎖において１以上のアリール環又はヘテロアリール環を任意で含む、飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖であり、該（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルは、１以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｍＲ_ｎ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｐＲ_ｑによって任意で置換され、該アリール又はヘテロアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ａＲ_ｂ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｃＲ_ｄによって任意で置換され；
Ｒ_２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、トリフルオロメチル、−ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｆＲ_ｇ、又は飽和若しくは不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは１以上のハロによって任意で置換され；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６はそれぞれ独立してＯＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ａ及びＲ_ｂはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｃ及びＲ_ｄはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又はアリールであり；
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｆ及びＲ_ｇはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｍ及びＲ_ｎはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｍ及びＲ_ｎはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｐ及びＲ_ｑはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｐ及びＲ_ｑはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｍ、Ｒ_ｎ、Ｒ_ｐ又はＲ_ｑのアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔによって任意で置換され、Ｒ_ｓ及びＲ_ｔはそれぞれ独立してＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）。
式中、
Ｒ_１は、鎖において１以上のアリール環又はヘテロアリール環を任意で含む、飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖であり、該（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルは、１以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｍＲ_ｎ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｐＲ_ｑによって任意で置換され、任意のアリール又はヘテロアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ａＲ_ｂ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｃＲ_ｄによって任意で置換され；
Ｒ_２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、トリフルオロメチル、−ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｆＲ_ｇ、又は飽和若しくは不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは１以上のハロによって任意で置換され；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６はそれぞれ独立してＯＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ａ及びＲ_ｂはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｃ及びＲ_ｄはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又はアリールであり；
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｆ及びＲ_ｇはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｍ及びＲ_ｎはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｍ及びＲ_ｎはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｐ及びＲ_ｑはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｐ及びＲ_ｑはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成する
請求項１の化合物、又は哺乳類に対して薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
マイコバクテリウム感染が結核である請求項１の化合物。
Ｒ_１が不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である請求項１の化合物。
Ｒ_１が、鎖において１以上のアリール環を含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である請求項１の化合物。
Ｒ_１が、式

のものであり、式中、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０及びＲ_１１の１つはＹであり、そのほかはそれぞれ独立してＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＮＲ_ｊＲ_ｋ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｊＲ_ｋであり、Ｒ_ｊ及びＲ_ｋはそれぞれＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり；
ＸとＹの炭素の合計が５〜２０であるという条件で、
Ｙは、飽和又は不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルであり；
Ｘは、（ＣＲ_ｈＲ_ｉ）_ｎであり、ｎは０、１、２、３、４、又は５であり、ＣＲ_ｈＲ_ｉのそれぞれについて、Ｒ_ｈ及びＲ_ｉはそれぞれ独立してＨ、又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである請求項１の化合物。
Ｒ_ｈ及びＲ_ｉがそれぞれＨである請求項６の化合物。
ｎが１である請求項６の化合物。
Ｒ_８がＹである請求項６の化合物。
Ｒ_９がＹである請求項６の化合物。
Ｙが、飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルである請求項６の化合物。
Ｙが、３−メチル−２−ブテン−１−イルである請求項６の化合物。
Ｒ_１が

である請求項１の化合物。
Ｒ_１が

である請求項１の化合物。
Ｒ_１が、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である請求項１の化合物。
ヘテロアリール環がインドリルである請求項１５の化合物。
Ｒ_１が、

である請求項１の化合物。
Ｒ_２が、飽和又は不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＯＨ又はＨである請求項１の化合物。
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６がそれぞれＯＨである請求項１の化合物。
式Ｉの化合物が、

である請求項１の化合物。
式Ｉの化合物のプロドラッグである請求項１の化合物。
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５又はＲ_６の１以上が−ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３）である請求項２１の化合物。
式Ｉの化合物が、

から選択されないという条件で式Ｉの化合物、又はその塩若しくはプロドラッグ：

（式中、
Ｒ_１がピリジン環を１つ含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖である場合、ピリジン環はピリジンの窒素を介してＲ_１のアルキル鎖に連結されないという条件で、Ｒ１は、鎖において１以上のヘテロアリール環を含み、且つ任意で１以上のアリール環を含む飽和又は不飽和の（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキル鎖であり、該（Ｃ_５〜Ｃ_２０）アルキルは、１以上のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｍＲ_ｎ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｐＲ_ｑによって任意で置換され、該アリール又はヘテロアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ａＲ_ｂ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｃＲ_ｄによって任意で置換され；
Ｒ_２は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、トリフルオロメチル、−ＯＲ_ｅ、ＮＲ_ｆＲ_ｇ、又は飽和若しくは不飽和の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、該（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルは１以上のハロによって任意で置換され；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、及びＲ_６はそれぞれ独立してＯＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシであり；
Ｒ_ａ及びＲ_ｂはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ａ及びＲ_ｂはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｃ及びＲ_ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｃ及びＲ_ｄはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル又はアリールであり；
Ｒ_ｆ及びＲ_ｇはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｆ及びＲ_ｇはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｍ及びＲ_ｎはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｍ及びＲ_ｎはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ｐ及びＲ_ｑはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル若しくはアリールであるか、又はＲ_ｐ及びＲ_ｑはそれらが連結される窒素と一緒にピロリジノ環、ピペリジノ環、モルフォリノ環若しくはチオモルフォリノ環を形成し；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｍ、Ｒ_ｎ、Ｒ_ｐ又はＲ_ｑのアリールは、１以上の（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ＮＲ_ｓＲ_ｔ又はＳ（Ｏ）_２ＮＲ_ｓＲ_ｔによって任意で置換され、Ｒ_ｓ及びＲ_ｔはそれぞれ独立してＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）。
式

の化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグである請求項２３の化合物。
請求項２３に記載の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグと、薬学上許容可能な希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
マイコバクテリウム感染の予防的処置又は治療的処置のための請求項２３に記載の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。
哺乳類におけるマイコバクテリウム感染を治療するために薬物を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグの使用。
マイコバクテリウム感染が結核である請求項２７の使用。
動物（たとえば、ヒト）に請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグを投与することを含む、動物においてマイコバクテリウム感染を治療する方法。
マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼを、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグの有効量と接触させることを含む、マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性を阻害する方法。
哺乳類においてマイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性を阻害するために薬物を製造するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグの使用。
マイコバクテリウムのポリプレニルピロリン酸シンターゼの活性の予防的阻害又は治療的阻害のための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は薬学上許容可能なその塩若しくはプロドラッグ。