KR20130041872A - 잠재성 튜버큐로시스의 치료법 - Google Patents
잠재성 튜버큐로시스의 치료법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130041872A KR20130041872A KR1020130034387A KR20130034387A KR20130041872A KR 20130041872 A KR20130041872 A KR 20130041872A KR 1020130034387 A KR1020130034387 A KR 1020130034387A KR 20130034387 A KR20130034387 A KR 20130034387A KR 20130041872 A KR20130041872 A KR 20130041872A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- phenyl
- halo
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- XDEHPNQRQKHQQC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,3-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=C(F)C=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 XDEHPNQRQKHQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 4
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 31
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 13
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 10
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 10
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical class O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CLLPSOGUEAXIIW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)C1=CC=CC=C1 CLLPSOGUEAXIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUNEMZTBIFYAG-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=C(F)C=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1 UAUNEMZTBIFYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPZIAIQZWHQVKN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VPZIAIQZWHQVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPPFXNAPDMERR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)-2-naphthalen-1-ylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 CFPPFXNAPDMERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUAWYGZOVFIAB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(2-fluorophenyl)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 HGUAWYGZOVFIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNZMTAIOJDNJP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(3-fluorophenyl)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 TZNZMTAIOJDNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOBOQBZOZDRXCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(methylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(O)(CCNC)C(C=1C(=NC2=CC=C(Br)C=C2C=1)OC)C1=CC=CC=C1 GOBOQBZOZDRXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DEGMFYNULJKSFA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(CCC(Cl)=O)=C1 DEGMFYNULJKSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNRGOGIWXMVLI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 VGNRGOGIWXMVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-naphthalen-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCN(C)C)=CC=CC2=C1 CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FENORTIOASYJCO-UHFFFAOYSA-N C1CCC(CC1)CCCCCCS(=O)(=O)O Chemical compound C1CCC(CC1)CCCCCCS(=O)(=O)O FENORTIOASYJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000006303 Chaperonin 60 Human genes 0.000 description 1
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- YTNIXZGTHTVJBW-SCRDCRAPSA-N FMNH2 Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2NC2=C1NC(=O)NC2=O YTNIXZGTHTVJBW-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010036684 Glycine Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033495 Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006153 Pfitzinger synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009603 aerobic growth Effects 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006997 middlebrook medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
잠재성 TB 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식(Ia) 또는 (Ib) 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드, 그의 토토머 또는 그의 입체화학적 이성체 형태의 용도:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디 (알킬) 아미노 또는
화학식
의 라디칼이고
(여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이다);
R3은 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;
q는 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;
두개의 인접한 R6 라디칼은 함께 화학식 -CH=C-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
r은 정수 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R7은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 옥소이거나;
R8 및 R9는 함께 라디칼 =N-CH=CH-을 형성한다.
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디 (알킬) 아미노 또는
화학식
(여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이다);
R3은 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;
q는 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;
두개의 인접한 R6 라디칼은 함께 화학식 -CH=C-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
r은 정수 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R7은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 옥소이거나;
R8 및 R9는 함께 라디칼 =N-CH=CH-을 형성한다.
Description
본 발명은 잠재성(latent) 튜버큐로시스(tuberculosis)를 치료하기 위한 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큐로시스(Mycobacterium tuberculosis)는 매년 8백만명 이상을 사망시키고 HIV1로 감염된 사람들에게는 치명적인 병원체이다. 십수년간의 튜버큐로시스(TB) 제어 프로그램에도 불구하고, 약 20억여명의 사람들이 자각 증상없이 M. 튜버큐로시스에 의해 감염되었다. 이 개체중 약 10%는 생존하고 있는 동안 활성의 TB를 발생시킬 위험성이 있다2. TB에 의한 HIV 환자의 감염 및 다중-약물 내성 TB 균주(MDR-TB)의 증가로 TB는 전세계적으로 전염되었다. 잠재성 TB의 재활성화가 질병 발생의 고도로 위험한 인자가 되며 HIV 감염 개체중 32%를 사망에 이르게 한다1. TB가 전염되는 것을 제어하기 위하여 잠복 또는 잠재성 바실러스를 사멸시킬 수 있는 신규한 약물을 개발할 필요가 있다. 잠복성 TB는 재활성화되어 종양 괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체와 같은 면역억제제의 사용에 의한 숙주의 면역을 억제시키는 것과 같은 수개의 요인에 의해 질병을 유발시킬 수 있다. HIV 양성 환자의 경우 잠재성 TB에 대하여 유용한 유일한 예방적 치료법은 리팜피신, 피라진아미드에 의한 2 내지 3개월간의 요법이다3,4. 상기 치료 요법의 효능은 아직 명확하지 않고, 추가로 치료 기간은 자원이 제한된 환경하에서는 중요한 제약이 된다. 따라서, 잠재성 TB 바실러스를 수반하는 개체에 대하여 예방화학요법제로서 작용할 수 있는 신규한 약물을 확인하여야 필요성이 크다.
결핵균(tubercle bacillus)은 호흡에 의해 건강한 개체에 진입하게 되고; 이는 허파꽈리 대식세포의 포식작용을 한다. 이로써 잠재성 면역 반응 및 육아종을 형성하게 되고, 이는 T 세포로 둘러싸인 M. 튜버큐로시스로 감염된 대식세포로 구성된다. 6-8주후, 숙주의 면역 반응은 대식세포, 상피양세포 및 주변의 림프계세포에 의해 둘러싸인 세포외 특정 바실러스와와의 건락(caseous) 물질의 축적 및 괴상에 의해 감염된 세포를 죽인다. 건강항 개체의 경우, 대부분의 미코박테리아는 이러한 환경하에서 죽지만 소량의 바실러스는 여전히 생존하며, 비-복제성 과대사상태(hypermetabolic status)하에서도 존재하고 이소니아지드와 같은 항-TB 약물에 의한 사멸에 대하여도 내성인 것으로 판단된다. 이 바실러스는 질병의 어떤 임상적 증상을 나타내지 않으면서 개체가 살아있는 동안 변경된 생리학적 환경하에서도 생존할 수 있다. 그러나, 상기 경우중 10%로 이들 잠재성 바실러스는 재활성화되어 질병을 유발시킬 수 있다. 이 지속성 박테리아의 발생에 대한 가설중 하나는 인간 환부의 병적-생리학적 환경, 즉, 산소분압의 저하, 영양 제한, 및 산성 pH이다7. 이러한 인자가 이들 박테리아가 주요 항-미코박테리아 약물에 대하여 표현형적으로 내성이 되도록 하는 것으로 가정되었다.
WO2004/011436에는 미코박테리아 질환 치료에 유용한 치환된 퀴놀린 유도체가 기술되어 있다. 상기 문헌에는 감수성이 있고 민감한 미코박테리아 균주에 대한 치환된 퀴놀린 유도체의 항미코박테리아 성질이 기술되어 있지만 잠재성, 잠복성, 지속성 미코박테리아에 대하여 그러한 활성이 있다고는 기술되어 있지 않다.
본 발명자는 WO2004/011436의 화합물, 특히 이하 기술하는 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물이 멸균 성질을 갖고; 잠복성 미코박테리아, 마이코박테리움 튜버큐로시스를 사멸시키는데 유효하며, 결과적으로 잠복성 TB를 치료할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 따라서, TB를 퇴치하기 위한 보급창(arsenal)이 현저히 증가하게 될 것이다.
따라서, 본 발명은 잠재성 TB 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식(Ia) 또는 (Ib) 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드, 그의 토토머 또는 그의 입체화학적 이성체 형태의 용도에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, 할로알킬, 시아노, 하이드록시, Ar, Het, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 수소, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디 (알킬) 아미노 또는
화학식
의 라디칼이고
(여기에서, Y는 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬이다);
R3은 알킬, Ar, Ar-알킬, Het 또는 Het-알킬이고;
q는 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬 및 피리미디닐로 임의로 치환된, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고;
R6은 수소, 할로, 할로알킬, 하이드록시, Ar, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, Ar-알킬 또는 디(Ar)알킬이거나;
두개의 인접한 R6 라디칼은 함께 화학식 -CH=C-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
r은 정수 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R7은 수소, 알킬, Ar 또는 Het이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 옥소이거나;
R8 및 R9는 함께 라디칼 =N-CH=CH-을 형성하고;
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고, 여기에서 각 탄소 원자는 임의로 할로, 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있으며;
Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 또는 Ar-카보닐의 그룹으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고;
할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며, 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 잠재성 TB를 포함하는 인간을 포함하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
예를 들면, R9가 옥소인 화학식(Ib)의 화합물은 R2가 하이드록시인 화학식(Ia)의 화합물의 토토머 등가물(케토-에놀 호변이성)이라는 점에서 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 상호 관련성을 갖는다.
본 명세서에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며, 여기에서, 각 탄소 원자는 임의로 할로, 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있으며. 바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸이다.
본 명세서에서, Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이다. 바람직하게, Ar은 각각 임의로 1 또는 2개의 할로 치환체로 치환된 나프틸 또는 페닐이다.
본 명세서에서, Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이며, 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, 하이드록시, 알킬, 알킬옥시 또는 Ar-카보닐의 그룹으로부터 선택되는 탄소 원자상에서 임의로 치환될 수 있으며. 바람직하게, Het는 티에닐이다
본 명세서에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고, 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며, 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고 바람직하게, 할로알킬은 폴리할로치환된 C1 - 6알킬로서 정의된 폴리할로C1 - 6알킬, 예로서, 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메닐, 예를 들면, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등이다. 폴리할로C1 - 6알킬의 정의하에서 하나 이상의 할로겐 원자가 알킬 그룹에 결합하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
Het의 정의, 또는 R4 및 R5를 합쳐서 함께 생각할 때, 헤테로사이클의 가능한 이성체 형태 모두를 포함하는 것을 의미하고, 예를 들면, 피롤릴는 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴를 포함한다.
상기 또는 이하 언급되는 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체(참조, R3)의 정의에서 열거한 Ar 또는 Het는 달리 언급하지 않는 한, 적절하게 어느 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 남은 분자에 결합할 수 있다. 따라서, 예를 들면, Het가 이미다졸일 경우, 1-이미다졸, 2-이미다졸, 4-이미다졸일 수 있다.
환 시스템으로부터 그려진 선은 결합이 적절한 환 원자중 어느 것에 결합할 수 있음을 나타낸다.
두개의 인접한 R6 라디칼이 함께 화학식 -CH=C-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성하는 경우, 이는 두개의 인접한 R6 라디칼이 그들이 결합하는 페닐 환과 함께 나프틸을 형성하는 것을 의미한다.
치료적 용도를 위하여, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 산 및 염기 염 또한 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 사용할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 약제학적 허용가능 여부와 상관없이 모든 염이 본 발명의 범위내 포함된다.
상기 또는 이하 언급하는 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 부가 염은 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가 염 형태를 포함함을 의미한다. 후자의 경우, 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 사이클록헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등으로 염기 형태를 처리하여 용이하게 수득할 수 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양자를 포함하는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 또한 적당한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 그의 치료학적으로 활성인 무-독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예로서, 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염, 유기 염기를 갖는 염, 예로써, 1급, 2급 및 3급 지방족 및 방향족 아민, 예로서, 메틸암니, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신을 갖는 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 신으로 처리하여 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 부가 염은 또한 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 용매화물은 예를 들면, 수화물 및 알콜화물이다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 일부의 중간체 화합물은 항상 그의 구조내 적어도 두개의 입체중심을 갖고, 이로써 적어도 4개의 입체화학적으로 상이한 구조를 가질 수 있다.
상기 또는 이하 사용되는 바 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 부가염 또는 생리학적 작용 유도체가 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성질체 형태로 정의된다. 다르게 언급 또는 지시하지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성질체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 특히, 입체중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 포화된 2가 사이클릭(부분적으로) 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E(entgegen) 또는 Z(zusammen)-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E, 및 Z는 본 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있다. 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 자명하다.
CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위중 두개의 입체중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어가(Cahn-Ingold-Prelog 나열 규칙에 기초) 참조 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어[R*, R*] 또는[R*, S*]를 사용하여 표시된며, 여기에서, R*는 항상 참조 중심으로서 지정되고 [R*, R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*, S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면,분자내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 ,갖고 두번째 중심은 R이며, 입체 기술어는 S-[R*, S*]로 기술된다. "α" 및"β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템중 비대칭 탄소 원자상의 가장 우선의 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 참조 원자상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 상대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자상의 가장 우선의 치환체(화학식(I)의 화합물에서 수소 원자)의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측상에 존재하는 경우 "α" 이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.
특정 입체이성체 형태를 언급할 때 상기 형태는 즉, 50% 미만, 바람직하게 20% 미만, 더욱 바람직하게 10% 미만, 더욱더 바람직하게 5% 미만, 추가로 바람직하게 2% 미만 및 가장 바람직하게 1% 미만의 다른 이성체(들)과 관련하여 실질적으로 결여되어 있음을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 화학식(I)의 화합물이 (αS,βR)로서 기술되는 경우 이는 화합물에 (αR,βS)가 실질적으로 결여되어 있음을 의미한다.
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 본 분야에 공지된 분할 과정에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 이어서 예를들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 방출된다. 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체가 원해 진다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 또한 토토머 형태는 예로서, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환되는(케토-에놀 토토머화) 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드, 특히 아민 라디칼의 질소가 산화된 이들 N-옥사이드로 산화된 화학식(Ia) 및 (Ib)의 이들 화합물을 포함하는 것으로 의미된다.
*화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 그이 N-옥사이드 형태로 전환시키는 하기의 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. N-산화 반응은 통상 화학식(Ia) 및 (Ib)의 출발 물질을 절적한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들면, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 퍼옥사이드, 예로서, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예로서, 벤젠카보퍼옥소산, 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예로서, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예로서, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함한다. 적절한 용매를 예로서 물, 저급 알코올, 예로서 에탄올 등, 하이드로카본, 예로서, 톨루엔, 케톤, 예로서, 2-부타논, 할로겐화된 하이드로카본, 예로서, 디클로로메탄, 및 사이 용매의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 생체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 약물학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유도체 화합물(일명 "프로-드럭")을 포함한다. 프로드럭은 (항상 그렇지는 아니지만) 그들이 분해되어진 화합물보다 표적 수용체에서 더욱 낮은 유효성을 갖는다. 프로드럭은 특히 원하는 화합물이 그의 투여를 어렵게 하거나 비효과적으로 하는 화학 또는 물리적 성질을 갖는 경우 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물이 단지 가용성이 아닌 경우, 이는 점막상피세포를 통해 전달되기 어렵거나, 바람직스럽지 못하게 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 추가로, 프로드럭에 대한 논의는 [Stella, V. J. et al.,"Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176, and Drugs, 1985,29, pp. 455-473]에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 약물학적 활성인 화합물의 프로드럭 형태는 에스테르화되거나 아미드화 되는 산 그룹을 갖는 일반적으로 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태 및 그의 N-옥사이드 형태일 것이다. 화학식-COORX(여기에서, RX는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹
중 하나이다)의 그룹이 상기 에스테르화되는 산 그룹에 포함된다.
아미드화 그룹은 화학식-CONRYRZ(여기에서, RY는 H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질 이고 RZ는 -OH, H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이다) 그룹을 포함한다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 케톤 또는 알데히드 예로서 포름알데히드를 사용하여 유도되어 Mannich 염기를 형성할 수 있다. 이 염기는 수용액중 1차 동역학으로 가수분해될 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물"은 또한 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 토토머 형태 또는 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 특히 관심의 대상이 되는 것은 입체화학적으로 순수한 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
본 발명의 제1의 관심의 대상이 되는 일면은
R1은 수소, 할로, 시아노, Ar, Het, 알킬, 및 알킬옥시이고;
p는 정수 1, 2, 3 또는 4이고, 특히 1 또는 2이고;
R2는 수소, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오 또는 화학식
의 라디칼이고, 여기에서 Y는 O이다);
R3은 알킬, Ar, Ar-알킬 또는 Het이고;
q는 정수 0, 1, 2, 또는 3이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 벤질이거나;
R4 및 R5는 그들이 결합하는 N을 포함하여 함께 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성할 수 있고, 각 환 시스템은 알킬 또는 피리미디닐로 임의로 치환되며;
R6은 수소, 할로 또는 알킬이거나;
두개의 인접한 라디칼은 함께 화학식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
r은 정수 1이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 옥소이거나;
R8 및 R9는 함께 라디칼 =N-CH=CH-을 형성하고,
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고, 여기에서 각 탄소 원자는 임의로 할로, 또는 하이드록시로 치환될 수 있으며;
Ar은 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬옥시 및 모르폴리닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐의 그룹으로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]-디옥솔릴의 그룹으로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고, 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 알킬 또는 Ar-카보닐 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
할로는 플루오로, 클로로 및 브로모의 그룹으로부터 선택되는 치환체인 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
제2의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 R1은 수소, 할로, Ar, 알킬 또는 알킬옥시; 바람직하게, R1은 할로; 더욱 바람직하게, R1은 브로모인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제3의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 p는 1이고; R1은 수소와는 다른 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제4의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 R2는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오; 바람직하게, R2는 알킬옥시, 특히, C1 - 4알킬옥시; 더욱바람직하게, R2는 메틸옥시인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
C1 - 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 라디칼, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등이다.
제5의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 R3은 바람직하게 할로 또는 할로알킬, 가장 바람직하게 할로인 1 또는 2개의 치환체로 각각 임의로 치환된 나프틸, 페닐 또는 티에닐; 바람직하게, R3은 할로, 바람직하게, 3-플루오로로 각각 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐; 더욱 바람직하게, R3은 나프틸 또는 페닐; 가장 바람직하게, R3은 나프틸인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제6의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 q는 0, 1, 또는 2; 바람직하게, q는 1인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제7의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬, 특히 수소 또는 C1 - 4알킬, 더욱 특히, C1 - 4알킬; 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸; 가장 바람직하게, 메틸인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
C1 - 4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 라디칼, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등이다.
제8의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 R4 및 R5는 그들이 결합한 N을 포함하여 함께 임의로 알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬 또는 알킬티오알킬, 바람직하게 알킬, 가장 바람직하게 메틸 또는 에틸로 치환된 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하는 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제9의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 R6은 수소, 알킬 또는 할로; 바람직하게, R6은 수소인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제10의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 r은 0, 1 또는 2인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제11의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 R7은 수소 또는 메틸; 바람직하게 R7은 수소인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제12의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 단지 화학식(Ib)의 화합물의 경우에만 R8은 알킬, 바람직하게 메틸이고 R9는 산소인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
제13의 관심의 대상이 되는 일면에서, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹은 화합물이 화학식(Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 토토머 형태 또는 그의 입체화학적 이성체 형태인 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 R1은 수소, 할로, Ar, 알킬 또는 알킬옥시이고, p = 1이고, R2는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오이고, R3은 각각 임의로 할로 및 할로알킬 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 나프틸, 페닐 또는 티에닐이고, q = 0,1, 2 또는 3이고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 R4 및 R5는 그들이 결합한 N을 포함하여 함께 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 및 티오모르폴리닐의 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고, R6은 수소, 알킬 또는 할로이고, r은 0 또는 1이고 R7은 수소인 화학식(Ia)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 입체화학적 이성체 형태, 그의 토토머 형태 및 그의 N-옥사이드 형태이다.
바람직하게, 관심의 대상이 되는 일면으로서 상기 언급한 바와 같은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 어느 하위그룹에서, 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 라디칼, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등의 C1 - 6알킬이다.
바람직하게, 화합물은
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-2-(3, 5-디플루오로-페닐)-4-디메틸아미노-1-페닐-부탄-2-올;
o 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올에 상응하는 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-나프탈렌-1-일-1-페닐-부탄-2-올;
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-2-(2, 5-디플루오로-페닐)-4-디메틸아미노-1-페닐-부탄-2-올;
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-2-(2, 3-디플루오로-페닐)-4-디메틸아미노-1-페닐-부탄-2-올;
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(2-플루오로-페닐)-1-페닐-부탄-2-올;
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-나프탈렌-1-일-1-p-톨릴-부탄-2-올;
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-메틸아미노-2-나프탈렌-1-일-1-페닐-부탄-2-올;
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-(3-플루오로-페닐)-1-페닐-부탄-2-올; 및
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-페닐-1-페닐-부탄-2-올, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 토토머 형태 또는 그의 입체화학적 이성체 형태로부터 선택된다.
더욱 바람직하게, 화합물은
o 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-2-(2, 3-디플루오로-페닐)-4-디메틸아미노-1-페닐-부탄-2-올;
o 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올에 상응하는 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-나프탈렌-1-일-1-페닐-부탄-2-올; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 토토머 형태 또는 그의 입체화학적 이성체 형태이다.
또다른 관심의 대상이 되는 화합물 그룹은 이하 기술하는 표 1 내지 6에 기술된 화합물 12, 71, 174, 75, 172 및 79, 특히 화합물 12, 71, 174 및 75, 더욱 특히 화합물 12, 71, 및 174; 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 그의 토토머 형태 또는 그의 입체화학적 이성체 형태이다.
1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-나프탈렌-1-일-1-페닐-부탄-2-올의 다른 화학적 명칭은 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올이다.
상기 화합물은 또한 하기로 나타낼 수 있다:
가장 바람직하게, 화합물은 하기중 하나이다:
6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 입체화학적 이성체 형태; 또는
6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염; 또는
6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 또는 그의 입체화학적 이성체 형태; 또는
6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 또는 그의 N-옥사이드 형태; 또는
(αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올 및 (αR, βS)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 또는 그의 입체화학적 이성체 형태의 혼합물, 특히 라세미 혼합물; 즉, 화합물 14 (디아스테레오머 A); 또는
(αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 즉, 화합물 12, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염; 또는
(αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올, 즉, 화합물 12.
가장 바람직한 화합물은 (1R, 2S)-1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-나프탈렌-1-일-1-페닐-부탄-2-올에 상응하는 (αS, βR)-6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올이다. 상기 화합물 또한 하기에 나타낼 수 있다:
화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 WO2004/011436(본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 통상 본 발명의 화합물은 본 분야의 기술자에게 각각 공지되어 있는 일련의 단계에 의해 제조될 수 있다.
특히, 화학식(Ia)의 화합물은 하기 반응 도식(1)에 따라 디이소프로필 아민 및 테트라하이드로푸란의 혼합물중 BuLi을 사용하여 화학식(II)의 중간체 화합물을 화학식(III)의 중간체 화합물과 반응시켜 제조할 수 있며, 모든 변수는 화학식(Ia)에서 정의된 바와 같다). 교반하여 반응 속도를 증진시킬 수 있다. 반응은 통상 -20℃ 내지 -70℃의 온도에서 수행될 수 있다. 동일한 반응 공정을 사용하여 화학식(Ib)의 화합물을 합성할 수 있다.
도식 1
화학식(II) 및 (III)의 출발 물질 및 중간체 화합물은 상업적으로 이용가능할 수 있거나 본 분야에 일반적으로 공지되어 있는 통상의 반응 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식(II-a)의 중간체 화합물은 하기 반응 도식(2)에 따라 제조될 수 있며, 모든 변수는 화학식(Ia)에서 정의된 바와 같다). 반응 도식(2)는 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 적절한 염기의 존재하에 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 같은 적절한 아실 클로라이드과 적절하게 치환된 아닐린을 반응시키는 단계(a)를 포함한다. 반응은 통상적으로 실온 내지 환류 온도 범위에서 수행될 수 있다. 다음 단계(b)에서는 단계(a)에서 수득한 어덕트를 N, N-디메틸포름아미드의 존재하에 포스포릴 클로라이드와 반응시킨며, Vilsmeier-Haack 포르밀화 후 폐환화).
반응은 통상적으로 실온 내지 환류 온도 범위에서 수행될 수 있다. 다음 단계(c)에서 특히 R2-그룹(여기에서, R2는 예를 들면, C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알킬티오 라디칼이다)은 단계(b)에서 수득한 중간체 화합물을 화합물 H-X-C1 - 6알킬(여기에서, X는 S 또는 O이다)과 반응시켜 도입된다.
도식 2
화학식(II-b)에 따른 중간체 화합물은 첫번째 단계 (a)에서 치환된 인돌-2,3-디온을 수산화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재하에서 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 반응시키고(Pfitzinger 반응), 이후 다음 단계(b)에서 카복실산 화합물을 디페닐에테르로서 적절한 반응-불활성 용매의 존재하에 적절혼 온도에서 탈카르복실화하여 반응 도식(3)에 따라 제조할 수 있다.
도식 3
상기 및 하기 반응에서 반응 산물은 반응 배지로부터 분리될 수 있고, 필요한 경우에는 추가로 추출법, 결정화법 및 크로마토그래피와 같은 본 분야에 통상 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다. 하나 이상의 에난티오머 형태로 존재하는 반응 산물은 공지되 기술, 특히 분취용 HPLC와 같은 분취용 크로마토그래피에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있다. 전형적으로 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 그의 이성체 형태로 분리될 수 있다.
화학식(III)의 중간체 화합물은 통상 본 분야에 공지된 통상의 반응 방법에 따라 제조될 수 있거나 상업적으로 이용가능하다. 예를 들면, 화학식(III-a)의 중간체 화합물(여기서, R3은 각각 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 폴리할로C1- 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐의 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 치환체 R10으로 치환된 Ar이고, s는 정수 0, 1, 2 또는 3이다)은 하기 반응 도식(4)에 따라 제조할 수 있다:
도식 4
반응 도식 (4)는 적절하게 치환된 Ar, 특히 적절하게 치환된 페닐을 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드와 같은 적절한 반응-불활성 용매 및 AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 또는 ZnCl2과 같은 적절한 루이스산의 존재하에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드과 같은 적절한 아실클로라이드와의 Friedel-Craft 반응에 의해 반응시키는 단계(a)를 포함한다. 반응은 실온 및 환류 온도 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 다음 단계(b)에서 아미노 그룹(-NR4R5)는 1차 또는 2차 아민과 단계(a)에서 수득한 중간체 화합물을 반응시켜 도입된다.
본 발명의 판단을 위해 잠재성 TB, 잠복성 TB 또는 지속성 TB는 동일하다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 화합물을 사용하여 잠재성 TB를 치료할 수 있다. 본 분야의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이 본 화합물의 정확한 용량 및 투여 빈도는 사용하는 특정 화학식(Ia) 및 화학식(Ib)의 특정 화합물, 치료하고자 하는 특정 질환, 치료하고자 하는 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 섭식, 투여 시간 및 일반적 생리적 상태, 투여 방식뿐만 아니라 각각이 섭취하는 다른 약제에 달려있다. 또한, 유효한 1일 용량은 치료받는 대상의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체중에서 약제학적으로 허용가능한 형태로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태를 가질 수 있다. 적절한 조성물로서, 언급된 모든 조성물은 일반적으로 전신 투여 약제로 이용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 특정 화합물, 임의 부가적 염 형태의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 밀접한 혼합물로 혼합하며, 상기 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 택할 수 있다. 이런 약제학적 조성물은 특히, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 투여 형태로 상기 조성물을 제조시에는, 현탁제, 시럽제, 에릭실제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에 통상의 어느 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 쉽게 투여할 수 있기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 용량 단위 형태로 나타나며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 타당하게 적용된다. 비경구적 조성물에 대한, 담체는 일반적으로 비록 다른 성분 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함되어 있어도, 적어도 많은 비율의 멸균수를 포함한다. 주사가능한 용액은 예컨대, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조할 수 있다. 주사가능한 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용되는 경우 제조할 수 있다. 또한 사용하기 전 즉시, 액상 형태의 제제로 전환을 의도하는 고체 형태 제제를 포함한다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모듬 퍼센트는 전체 조성물에 기초한다).
본 발명의 조성물은 추가로 본 분야에 공지되어 있는 다양한 다른 성분, 예로서, 활택제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점성 조절제, 계면활성제 방부제, 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 단일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 혼합된 원하는 치료적 효과를 생성을 위해 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블 스푼양 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 물론 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 사용하는 화합물, 투여 방식, 바람직한 치료법 및 지정된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물을 예를 들면, 10 내지 50 mg/kg 체중 범위의 1그램을 초과하지 않는 1일 용량으로 투여할 때 만족스러운 결과를 수득할 것이다.
본 발명은 화학식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 잠재성(latent) 튜버큐로시스(tuberculosis)를 치료하기 위한 용도를 제공한다. 따라서, TB를 퇴치하기 위한 보급창(arsenal)이 현저히 증가하게 된다.
도 1: 루시페라제 카운트에 의해 분석된 잠복성(dormant) M. 보비스에 대한 다양한 약물의 효과(RLU: 상대적인 발광 유니트)(박테리아를 5일간 혐기성 생활시킨 후 약물이 없는 배지에서 5일간 현탁시켰다).
도 2A): 잠복성 M. 보비스에 대한 다양한 약물의 효과(CFU: 콜로닝 형성 유니트)(혐기성 생활 후 2일째 측정된 CFU를 기록하였다).
도 2B): 잠복성 M. 보비스에 대한 다양한 약물의 효과(CFU: 콜로닝 형성 유니트)(혐기성 생활 후 5일째 측정된 CFU를 기록하였다).
도 3: 잠복성 M. 튜버큐로시스(Wayne 모델)에 대한 다양한 약물의 효과.
도 2A): 잠복성 M. 보비스에 대한 다양한 약물의 효과(CFU: 콜로닝 형성 유니트)(혐기성 생활 후 2일째 측정된 CFU를 기록하였다).
도 2B): 잠복성 M. 보비스에 대한 다양한 약물의 효과(CFU: 콜로닝 형성 유니트)(혐기성 생활 후 5일째 측정된 CFU를 기록하였다).
도 3: 잠복성 M. 튜버큐로시스(Wayne 모델)에 대한 다양한 약물의 효과.
실험부
상기 언급한 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 그의 제제는 WO2004/011436(본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨)에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 일부 화합물 및 및 그의 제조에 사용되는 중간체의 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 이성체 형태를 추가로 참고하지 않고 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A", 두번째로 분리된 것을 "B"로 지칭하였다. 그러나, "A" 및 "B" 이성체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 본 분야의 기술자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.
"A" 및 "B"가 입체이성체 혼합물인 경우, 추가로 분리되어, 분리된 각각의 첫번째 분획을 실체 입체화학적 배위를 추가로 참고하지 않고 "A1" 및 "B1"로 , 두번째는 각각 "A2" 및 "B2"로 지칭할 수 있다. 그러나, "A1, A2" 및 "B1, B2" 이성체 형태는 공지된 방법, 예를 들면, X-레이 회절법을 사용하여 본 분야의 기술자에 의해 명백하게 특징화될 수 있다.
본 화합물(참조 표 1 내지 6)은 WO2004/011436의 화합물에 따라 번호화하고 WO2004/011436에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기 표에서 Ex.Nr은 화합물을 제조할 수 있는 공정에 따른 WO2004/011436의 실시예 번호를 언급한다.
특히, 화합물 12, 13, 12a, 13a, 14 및 15의 제조를 하기에 상세히 기술한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예
A1
중간체 화합물 1의 제조
벤젠프로판오일클로라이드 (0.488 mol)를 실온에서 Et3N (70ml) 및 CH2Cl2 (700ml)중 4-브로모벤젠아민 (0.407 mol) 용액에 적가하고 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 및 진한 NH40H에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 잔류물(119. 67g)을 CH2Cl2에 용해시키고 HCl 1N로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득: 107.67g의 중간체 화합물 1.
실시예
A2
중간체 화합물 2의 제조
반응을 2회 수행하였다. POCl3 (1.225 mol)을 10℃에서 DMF (0.525 mol)에ㅐ 적가하였다. 이어서 중간체 화합물 1 (A1에 따라 제조) (0.175 mol)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 밤새도록 80℃에서 교반하고, 얼음상에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 산물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 수율 : (77.62g ; 수율=67%).
실시예
A3
중간체 화합물 3의 제조
메탄올(222.32 ml)중 CH30Na (30%) 및 메탄올(776ml)중 중간체 화합물 2 (A2에 따라 제조) (0.233 mol)의 혼합물을 밤새도록 교반하고 환류시킨 후 얼음상에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였며, 용리제: CH2Cl2/사이클로헥산 20/80 이어서 100/0 ; 20-45μm). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득: 백색 분말로서 25g의 중간체 화합물 3 (수율=33%; mp. 84℃).
최종 화합물 12, 13, 12a, 13a, 14 및 15의 제조
최종 화합물 12, 13, 12a, 13a, 14 및 15의 제조
nBuLi 1.6M (0.05 mol)을 -20℃에서 N2 흐름하에 테트라하이드로푸란 (80ml)중 N-(1-메틸에틸) -2-프로판아민 (0.05 mol) 용액에 서서히 가하였다. 혼합물을 15분동안 -20℃에서 교반한 후 -70℃으로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 (150ml)중 중간체 화합물 3 (A3에 따라 제조) (0.046 mol) 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (120ml)중 0.055 mol의 3-(디메틸아미노)-1-(1-나프틸)-1-프로파논 용액을 서서히 가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3시간동안 교반하고 -30℃에서 빙수로 가수분해하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(29g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였며, 용리제: CH2Cl2/CH30H/NH40H ; 99.5/0. 5/0.1 ; 15-35μm). 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득: 3g 분획 1 및 4.4g의 분획 2. 분획 1 및 2를 DIPE로부터 따로따로 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 2.2g의 디아스테레오아이소머 A 최종 화합물 14 (수득: 9%; mp. 210℃)를 백색 고체 및 4g의 디아스테레오아이소머 B 최종 화합물 15 (수득: 16%; mp. 244℃)를 백색 고체로서 수득하였다. 상응하는 에난티오머를 수득하기 위하여, 디아스테레오아이소머 A (최종 화합물 14)를 실리카겔 상에서 키랄 크로마토그래피에 의해 정제하였며, 용리제 : 헥산//EtOH ; 99.95/0. 05). 두개의 분획을 수거하고 용매를 증발시켰다. 수득: 백색 고체로서 0.233g의 에난티오머 A1 (최종 화합물 12) (mp. 118℃, [α]D 20=-166.98°(DMF중 c=0.505g/100ml)) 및 백색 고체로서 0.287g의 에난티오머 A2 (최종 화합물 13) (mp. 120℃, [α]D 20=+167.60°(DMF중 c=0.472g/100ml))를 수득하였다. 에난티오머 A1를 EtOH로부터 결정화하여 백색 고체를 수득하였다: mp. 184℃, [α]D 20=-188.71°(DMF중 c=0.621g/100ml)). 에난티오머 A2를 EtOH로부터 결정화하여 mp. 175℃의 백색 고체를 수득하였다.
0.2g의 디아스테레오머 B(최종 화합물 15)를 실리카겔(키라셀 AD)상에서 키랄 크로마토그래피하여 정제하였며, 용리제: EtOH/iPrOH/N-에틸-에탄아민; 50/50/0.1). 수율: 78.2mg의 에난티오머 B1 및 78.8mg의 에난티오머 B2. 에난티오머 B1을 실리카겔상에서 키랄 크로마토그래피하여 정제하였며, 용리제: CH2Cl2/CH30H/NH40H 99/1/0. 1; 15-40μm). 분획 하나를 수거하고 용매를 증발시켰다. 수율: 57mg의 에난티오머 B1(최종 화합물 12a)([α]D 20=-42.56°(DMF중 c=0.336g/100ml)). 에난티오머 B2를 실리카겔상에서 키랄 크로마토그래피하여 정제하였며, 용리제: CH2Cl2/CH30H/NH40H 99/1/0. 1; 15-40μm). 분획 하나를 수거하고 용매를 증발시켰다. 수율: 53mg의 에난티오머 B2(최종 화합물 12b)([α]D 20=+43.55°(DMF중 c=0.349g/100ml)).
표 1 내지 6에 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 열거한다.
* DMF중 c=0.336g/100ml
** DMF중 c=0.349g/100ml
A. 잠재성 마이코박테리움 보비스( Mycobacterium bovis )을 사멸시키는 최종 화합물 12의 효능 연구
박테리아 균주 및 배양 배지
마이코박테리움 보비스 BCG를 Tibotec Virco(TB0087-(벨기에))로부터 입수하였다. 플라스미드 pSMT1상에서 루시퍼라제 유전자를 발현시키는 M. 보비스 BCG(Pasteur Institute(Brussles)의 Kris Huygen으로부터 기증받음)을 실험 시작전 3-4일동안 0.05% Tween-80(Sigma)를 포함하는 Middlebrook 7H9 배지(Difco, BD271310)에서 대수증식기로 배양하였다.
배양 배지를 제조하기 위하여, 895ml의 증류수중 4.7g의 Middlebrook 분말을 용해시키고, 5ml의 글리세롤, 200㎕의 Tween 80을 가하고 15분동안 121℃에서 오토클레이브하였다. 45℃으로 냉각시킬 때 무균적으로 100ml의 Middlebrook OADC 농축물을 배지에 가하였다. 최대 1개월간 4℃에서 저장하였다. 오염 정도를 체크하기 위하여 모든 배지를 37℃에서 2일동안 미리 인큐베이션시켰다. 루시퍼라제 유전자를 발현시키는 M. 보비스 BCG(BCG-pSMT1)에 대하여 50μg/ml의 하이그로마이신을 가하였다.
I. 마이코박테리움
보비스
BCG
를 사용한 연구
잠복성
분석
500㎕의 마이코박테리움 보비스 BCG 저장액을 자기 교반 막대를 사용하여 250ml의 멸균 Duran 병중 보충물을 포함하는 100ml의 Middlebrook 7H9 브로쓰에 가하였다. 37℃에서 7일동안 전자자기 교반기(500rpm)상에서 인큐베이션하였다. 5ml 분취량의 대수증식기 배양액(OD600nm=0.6 내지 0.8)을 15ml의 캡(capped) 나선형 팔콘 튜브로 이동시켰다. 다양한 약물을 최종 농도 10μg/ml의 농도로 각 튜브에 가하였다. 약물을 가한 후, 모든 튜브를 느슨하게 봉하고 혐기성 자(jar)(BBL)안에 놓았다. 혐기성 가스 생성 인벨럽을 사용하여 자 및 혐기성 스트립을 혐기성 조건에 이르게 하여 혐기성 조건을 조사하였다. 각개 약물을 가하고 자내에서의 혐기성 생활의 시작은 상기 기술한 바와 같이 극도로 신속하게 수행하였다9. 자는 37℃에서 7일동안 인큐베이션시켰다.
CFU
분석
7일간의 혐기성 생활후, 잠복성 배양물을 저속 원심분리(10분간 2000rpm)에 의해 수거하였다. 세포를 7H9 배지로 2회 세척하여 약물을 제거하고 약물이 없는 배지에서 재현탁시켰다. 0, 2, 및 5일째 플레이팅하여 처리 및 비처리된 배양물의 CFU를 측정하여 살균 활성을 평가하였다.
II . 플라스미드 pSMT1 상에서 루시퍼라제 유전자를 발현시키는 M. 보비스 BCG 연구
잠복성
분석
500㎕의 마이코박테리움 보비스 BCG 루시퍼라제 (pSMT1) 저장액을 자기 교반 막대를 사용하여 250ml의 멸균 Duran 병중 보충물을 포함하는 100ml의 Middlebrook 7H9 브로쓰에 가하였다. 37℃에서 7일동안 전자자기 교반기(500rpm)상에서 인큐베이션하였다. 5ml 분취량의 대수증식기 배양액(OD600nm=0.6 내지 0.8)을 15ml의 캡(capped) 나선형 팔콘 튜브로 이동시켰다. 다양한 약물을 최종 농도 10μg/ml의 농도로 각 튜브에 가하였다. 약물을 가한 후, 상기 기술한 바와 같이 모든 튜브를 느슨하게 봉하고 혐기성 자(jar)(BBL)안에 놓았다9. 혐기성 가스 생성 인벨럽을 사용하여 자 및 혐기성 스트립을 혐기성 조건에 이르게 하여 혐기성 조건을 조사하였다. 각개 약물을 가하고 자내에서의 혐기성 생활의 시작은 상기 기술한 바와 같이 극도로 신속하게 수행하였다9. 자는 37℃에서 7일동안 인큐베이션시켰다.
루시퍼라제
유전자
7일간의 혐기성 생활후, 잠복성 배양물을 저속 원심분리(10분간 2000rpm)에 의해 수거하였다. 세포를 7H9 배지로 2회 세척하여 약물을 제거하고 약물이 없는 배지에서 재현탁시켰다. 세척한 후 250㎕의 잠복성 M. 보비스 BCG 루시퍼라제 (pSMT1)를 상이한 5개의 마이크로플레이트에 가하였며, 0일부터 5일). 배지중 마이크로플레이트에서 샘플 모두를 희석하고(5배 희석) 0일부터 5일까지 37℃에서 다시 인큐베이션시켰다. 40㎕의 샘플 및 희석액을 140㎕의 PBS에 가하였다. 20㎕의 루시퍼라제 기질(에탄올중 1% n-데실 알데히드)를 가하였다. 10초동안 발광을 측정한 후 0일부터 5일까지 매일 생육가능한 박테리아의 성장시켰며, 주입기를 포함하는 Luminoskan Ascent Labsystems).
실험 편성
| 샘플 번호 | 균주 M.보비스 | 샘플/화합물 | ㎍/㎖ |
| 1-2 | BCG | 대조군 | |
| 3 | BCG | 메트로니다졸 | 10 |
| 4 | BCG | 이소니아지드 | 10 |
| 5-6 | BCG | 최종 화합물 12 | 10 |
| 7-8 | BCG | 최종 화합물 12 | 1 |
| 9-10 | BCG | 최종 화합물 12 | 0.1 |
| 11-112 | BCG/pSMT1 | 대조군 | |
| 13 | BCG/pSMT1 | 메트로니다졸 | 10 |
| 14 | BCG/pSMT1 | 이소니아지드 | 10 |
| 15-16 | BCG/pSMT1 | 최종 화합물 12 | 10 |
| 17-18 | BCG/pSMT1 | 최종 화합물 12 | 1 |
| 19-20 | BCG/pSMT1 | 최종 화합물 12 | 0.1 |
결과 및 논의
산소 결필에 의해 잠복성 박테리아를 제조하는 Wayne 방법에 기초하여 시험관내 잠복성 모델을 개발하였다9 ,10. 플라스크 바닥 아래의 미코박테리아 셋틀(settle)로서 Wayne 모델에서 플라스크 바닥에서는 혐기성 조건을 형성하는 산소 구배를 발생켰다. 이러한 산소의 농도를 낮추는 전이는 미코박테리아를 잠복성을 띠게 하고 이소시트레이트 리아제 및 글리신 데하이드로게나제를 포함하는 수개의 유전자의 발현을 조절하지 못하다록 한다. 상기 효소들은 산소의 부재하에서 에너지를 생산하고 최종 전자 수용체는 호기성 호흡에 있어 분자 산소와 비교하여 니트레이트, 설페이트이다. 환원된 기질의 에너지가 전기 화학적 구배를 형성한다.
이 실험에서 화학 반응의 수단으로 산소가 챔버에서 결핍된 가스팩 혐기성 자를 사용하는 실험 셋업에서 Wayne 모델의 개조물을 사용하였다9. 촉매를 포함하는 가스팩 자에 뚜껑을 설치하였다. 수소 및 CO2를 생성하는 기질을 포함하는 가스팩 호일 인벨럽을 박테리아 배양액믈 포함하는 자에 놓았다. 인벨럽을 개봉하고 10ml의 수돗물을 피펫으로 옮겼다. 자를 닫았을 때(뚜껑을 단단히 조인다) 방출된 수소는 촉매를 매개로 하여 산소와 결합하여 물을 형성한다. 이를 통해 챔버에 존재하는 산소를 점차적으로 제거하고 산소 구배를 형성하게 된다. 추가로 자내 인디케이터 스트립은 산소 부재하에서 무색으로 변하는 메틸렌 블루를 포함한다. 인디케이터 스트립의 색 변화는 적절한 대기 조건에 달성되었음을 의미한다.
잠복성 박테리아에 대한 화합물의 효능을 신속하게 분석하기 위하여, 루시퍼라제 작제물로 형질전환된 M. 보비스 BCG를 사용하였다. 초기 실험에서 M. 보비스 BCG를 대용물로서 사용하여 통상의 미코박테리아 및 특히 M. 튜버큐로시스에서의 잠복성을 모사하였다11 ,12. 루시퍼라제 리포터 균주를 사용하여 박테리아의 생육성을 평가하였다13 , 14. E.Coli 및 미코박테리아의 복제 기점을 포함하는 셔틀 벡터인 리포터 플라스미드 pSMT1로 M. 보비스 BCG를 형질전환시켰다. 비브로 하르베이(Vibro harveyi)로부터의 발광 유전자(lux A 및 B)는 BCG hsp60 프로모터 조절하에 있고 ATP 또는 플라빈 모노뉴클레오티드(FMNH2)의 존재하에 빛을 발한다. 죽은 세포는 이들 공인자를 생산하지 못하고, 이는 발광이 소멸하는 것과 상응한다.
잠복성 분석에서 최종 화합물 12의 활성 및 메트로니다졸 및 이소니아지드를 포함하는 다른 화합물의 활성을 분석하였다. 잠복성 박테리아는 이소니아지드에 의해 죽지 않았고 어느 정도까지는 리팜피신에 대하여 내성을 나타내었지만, 혐기성 병원체에 대한 항생제인 메트로니다졸에 의한 사멸에 대해서는 감수성이었다15 , 16. 이소니아지드는 초기 살균제로서 작용하고, 그의 활성은 복제하는 바실러스의 사멸에는 제한적이었지만, 잠복성 바실러스에 대해서는 현저한 살균 활성을 갖지 않았다.
7일간의 혐기성 생활 후, 박테리아를 5일동안 약물이 없는 배지에 현탁시키고 박테리아 생육성에 대한 상이한 화합물의 효능을 루시퍼라제 카운트에 의해 분석하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 이소니아지드는 이들 잠복성 박테리아에 대하여는 효능이 없었고, 이들 박테리아는 대조군과 비교하여 유사한 성장 특성을 나타내었으며, 이는 배양된 바실러스의 잠복성 또는 비-복제 상태를 입증한다. 대조적으로, 메트로니다졸은 대조군과 비교하여 2log10으로 감소시키면서 상당 기간동안 잠복성 바실러스를 사멸시키는데 효능이 있었다. 최종 화합물 12는 농도에 의존하는 방식으로 잠복성 박테리아의 생존에 작용하였다. 농도 10μg/ml의 최종 화합물 12는 비처리 대조군과 비교하여 박테리아 생존율을 약 4-log10 감소시켰다. 0.1 및 1μg/ml의 화합물은 각각 약 0.5 log10 및 2log10로 잠복성 박테리아를 사멸시켰다.
상대적인 발광 유니트(RLU/ml) 대 콜로니 형성 유니트(CFU/ml)과 관련하여 박테리아 사멸에 대한 최종 화합물 12의 효능의 상호 관련성을 나타내기 위하여, 7H10 플레이트상에서 CFU 카운트를 측정하였다. 7H10 플레이트상에서 2일 및 4일째 샘플을 플레이팅한 후 CFU 카운트와 유사한 비율의 RLU 유니트를 관찰하게 되었다. 비처리 대조군과 비교하여 CFU 카운트의 감소는 10μg/ml, 1μg/ml 및 0.1μg/ml의 최종 화합물 12가 2일째 대략 4, 2.3 및 0.5log10까지 및 5일째 약 6, 4.7, 및 1.1log10까지 생육성을 감소시킨다는 것을 나타내었다. 도 2(A 및 B)에 CFU 데이타를 기록하였다. 다양한 실험 단계에 있어 발광 및 CFU 사이에 밀접하게 관련되어 있음이 관찰되었다. 흥미롭게도, 주로 잠복성 바실러스의 대상 상태의 특성인 이들 세포내 ATP 농도는 극도로 낮기 때문에 CFU 카운트와 비교하여 RLU는 현저히 감소하였다.
TB가 발생할 위험에 있는 개체에서 질환을 근절시킴으로써 튜버큐로시스를 퇴치함에 도움이 된다는 바, 잠복성(비-다중성) 미코박테리아에 대한 최종 화합물 12의 활성은 극도로 중요한 발견이 된다.
B. Wayne 잠복성 모델에 따른 잠재성 마이코박테리움 튜버큐로시스보비스 를 사멸시키는 최종 화합물 12의 효능 연구
박테리아 균주 및 배양 배지
마이코박테리움 튜버큐로시스를 0.05% Tween을 포함하는 Middlebrook 배지에서 배양하였다.
보충물을 포함하는 Middlebrook 7H9 브로쓰(1x)(BD 271310)를 제조하기 위하여; 895ml의 증류수중 4.7g의 Middlebrook 분말을 용해시키고, 5ml의 글리세롤, 200㎕의 Tween 80을 가하고 15분동안 121℃에서 오토클레이브하였다. 45℃으로 냉각시킬 때 무균적으로 100ml의 Middlebrook OADC 농축물(BD 2118867)을 배지에 가하였다. 최대 1개월간 4℃에서 저장하였다. 오염 정도를 체크하기 위하여 모든 배지를 37℃에서 2일동안 미리 인큐베이션시켰다.
Wayne L.G. et al.: Infection and Immunity 64(6), 2062-2069(1996).
마이코박테리움
튜버큐로시스(H37RV)를
사용한 연구
잠복성
분석
1000㎕의 마이코박테리움 튜버큐로시스 저장액(상기 배양액)을 자기 교반 막대를 사용하여 250ml의 멸균 Duran 병중 보충물을 포함하는 100ml의 Middlebrook 7H9 브로쓰에 가하였다. 37℃에서 7일동안 전자자기 교반기(500rpm)상에서 인큐베이션하였다. 17ml 분취량의 대수증식기 배양액(OD600nm=0.01)을 25ml의 튜브로 이동시켰다. 튜브를 고무막(septa)이 있는 캡으로 단단히 봉하고, 산소 제거에 의해 혐기성 생활을 조성하여 자기교반 플레이트상에서 인큐베이션시켰다. 튜브를 22일동안 37℃하에 자기교반 플레이트(120rpm)상의 인큐베이터에서 혐기성 생활을 시작할 때까지(메틸렌 블루(0.5mg/ℓ)는 무색으로 변색된다) 인큐베이션시켰다. 14일 후 다양한 약물(최종 농도=100, 10, 1 및 0.1μg/ml)을 각개 튜브에 가하였다. 잠복성 박테리아를 사멸시키기 위하여 대조군으로서 메트로니다졸을 가하였며, 개시점에서 첨가). 잠복성 박테리아의 성장 및 생육성에 대한 효능이 없을 나타내기 위하여 대조군으로서 이소니아지드를 가하였다.
CFU
분석
22일 후, 배양물을 저속 원심분리(10분간 2000rpm)에 의해 수거하였다. 세포를 약물이 없는 배지로 2회 세척하고 세포를 약물이 없는 배지에서 재현탁시키고 인큐베이션시켰다. 박테리아 활성을 평가하기 위하여 혐기성 생활 후 플레이팅하여 비처리 대조군 배양액과 비교되는 CFU의 감소를 측정하였다.
| 샘플 번호 | 샘플/화합물 | ㎍/㎖ |
| 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12 13-14 15-16 17-18 |
대조군 | - |
| 메트로니다졸 | 100 | |
| 이소니아지드 | 10 | |
| 목시플록사신 |
10 1 |
|
| 최종 화합물 12 |
10 1 |
|
| 리팜피신 |
10 1 |
결과 및 논의
Wayne 잠복성 모델을 사용하여 잠복성 박테리아에 대한 최종 화합물 12의 효능이 입증하였며, 참조 도3). 상기 언급한 바와 같이, 이는 시험관내 산소 결핍 모델로서, 이는 박테리아에서 잠복성 반응을 유발한다18 -23. Wayne 모델에서 교반된 실링 튜브에서 인큐베이션시킴으로써 박테리아 배양액에서 점차적으로 산소를 제거하였다. 호기성 성장 박테리아를 혐기성 조건으로 서서히 바꾸면서, 배양물은 지속적으로 혐기 상태로 바꿈으로써 혐기성 생활에 적응하고 생존할 수 있다. Wayne 모델이 잠복성에 대하여 특징화된 시험관내 모델이다.
목시플록사신 및 리팜핀의 경우에서 나타난 바와 같이 농도 10μg/ml의 최종 화합물 12는 잠복성 박테리아를 2 log10 초과로 감소시키는 것으로 관찰되었다. 이소니아지드는 잠복성 박테리아에 대하여 효능이 없었지만, 대조군 화합물, 메트로니다졸은 우수한 효능을 나타내었다.
참고 목록.
Claims (1)
- 하기 화학식(Ia) 또는 (Ib) 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그의 N-옥사이드, 그의 토토머 또는 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함하는 잠재성 튜버큐로시스(TB) 치료용 약학적 조성물:
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, Ar, 알킬 또는 알킬옥시이고;
p는 정수 1 또는 2이고;
R2는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오이고;
R3은 할로 및 할로알킬의 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 각각 치환되거나 비치환된 나프틸, 페닐 또는 티에닐이고;
q는 정수 0, 1, 2 또는 3이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소, 할로, 또는 알킬이고;
r은 정수 1이고;
R7은 수소이고;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 옥소이고;
알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고, 여기에서 각 탄소 원자는 할로, 하이드록시, 알킬옥시 또는 옥소로 치환될 수 있으며;
Ar은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모르폴리닐 및 모노- 또는 디알킬아미노카보닐의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸의 그룹으로부터 선택되는 호모사이클이고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고;
할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며, 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환되며,
단, 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-2-(2, 3-디플루오로-페닐)-4-디메틸아미노-1-페닐-부탄-2-올 및 6-브로모-α-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메톡시-α-1-나프탈렌-β-페닐-3-퀴놀린에탄올에 상응하는 1-(6-브로모-2-메톡시-퀴놀린-3-일)-4-디메틸아미노-2-나프탈렌-1-일-1-페닐-부탄-2-올은 제외된다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04078529.7 | 2004-12-24 | ||
| EP04078529 | 2004-12-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020050049439A Division KR101301573B1 (ko) | 2004-12-24 | 2005-06-09 | 잠재성 튜버큐로시스의 치료법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130041872A true KR20130041872A (ko) | 2013-04-25 |
Family
ID=36736133
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020050049439A KR101301573B1 (ko) | 2004-12-24 | 2005-06-09 | 잠재성 튜버큐로시스의 치료법 |
| KR1020130034387A KR20130041872A (ko) | 2004-12-24 | 2013-03-29 | 잠재성 튜버큐로시스의 치료법 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020050049439A KR101301573B1 (ko) | 2004-12-24 | 2005-06-09 | 잠재성 튜버큐로시스의 치료법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (5) | JP2006182755A (ko) |
| KR (2) | KR101301573B1 (ko) |
| CN (1) | CN101087608A (ko) |
| BG (1) | BG66437B1 (ko) |
| EA (1) | EA009779B1 (ko) |
| ES (1) | ES2362886T3 (ko) |
| JO (1) | JO2695B1 (ko) |
| UA (1) | UA88766C2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200705160B (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA97813C2 (uk) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
| CN103664877A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-03-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种喹啉衍生物、其制备方法和应用 |
| BR112018067922B1 (pt) * | 2016-03-07 | 2024-02-06 | The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc | Compostos antibacterianos, usos dos mesmos e composições farmacêuticas |
| CN109384716B (zh) * | 2017-08-11 | 2021-06-29 | 海创药业股份有限公司 | 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6075024A (en) * | 1991-11-27 | 2000-06-13 | Sepracor Inc. | Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin |
| SI2301544T1 (sl) * | 2002-07-25 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivati kinolina kot vmesne spojine za mikobakterijske inhibitorje |
| MXPA06013888A (es) * | 2004-05-28 | 2007-01-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos. |
-
2005
- 2005-06-09 KR KR1020050049439A patent/KR101301573B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-09 EA EA200500802A patent/EA009779B1/ru unknown
- 2005-06-09 JP JP2005170052A patent/JP2006182755A/ja not_active Withdrawn
- 2005-06-09 BG BG109180A patent/BG66437B1/bg unknown
- 2005-12-06 JO JO2005194A patent/JO2695B1/en active
- 2005-12-08 CN CNA2005800447974A patent/CN101087608A/zh active Pending
- 2005-12-08 ES ES05815816T patent/ES2362886T3/es active Active
- 2005-12-09 UA UAA200511766A patent/UA88766C2/ru unknown
-
2007
- 2007-06-22 ZA ZA200705160A patent/ZA200705160B/xx unknown
-
2012
- 2012-11-12 JP JP2012248469A patent/JP2013049704A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-03-29 KR KR1020130034387A patent/KR20130041872A/ko not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-05-01 JP JP2015094241A patent/JP6426530B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-22 JP JP2017056728A patent/JP2017141262A/ja active Pending
- 2017-03-22 JP JP2017055989A patent/JP2017141259A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060073416A (ko) | 2006-06-28 |
| CN101087608A (zh) | 2007-12-12 |
| JP2017141262A (ja) | 2017-08-17 |
| JP2015157847A (ja) | 2015-09-03 |
| JP2006182755A (ja) | 2006-07-13 |
| BG109180A (bg) | 2006-06-30 |
| ES2362886T3 (es) | 2011-07-14 |
| EA009779B1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA200500802A1 (ru) | 2006-06-30 |
| ZA200705160B (en) | 2008-09-25 |
| JP2017141259A (ja) | 2017-08-17 |
| JO2695B1 (en) | 2013-03-03 |
| JP2013049704A (ja) | 2013-03-14 |
| BG66437B1 (bg) | 2014-07-31 |
| KR101301573B1 (ko) | 2013-09-04 |
| UA88766C2 (ru) | 2009-11-25 |
| JP6426530B2 (ja) | 2018-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2529265C (en) | Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis | |
| KR100733577B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도 | |
| TWI363625B (en) | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases | |
| KR20130041872A (ko) | 잠재성 튜버큐로시스의 치료법 | |
| MXPA05013413A (en) | Treatment of latent tuberculosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| WITB | Written withdrawal of application |