BG109180A - Лечение на латентна туберкулоза - Google Patents
Лечение на латентна туберкулоза Download PDFInfo
- Publication number
- BG109180A BG109180A BG109180A BG10918005A BG109180A BG 109180 A BG109180 A BG 109180A BG 109180 A BG109180 A BG 109180A BG 10918005 A BG10918005 A BG 10918005A BG 109180 A BG109180 A BG 109180A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- hydrogen
- formula
- halogen
- Prior art date
Links
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 142
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 20
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XDEHPNQRQKHQQC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,3-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=C(F)C=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 XDEHPNQRQKHQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CLLPSOGUEAXIIW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)C1=CC=CC=C1 CLLPSOGUEAXIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPZIAIQZWHQVKN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VPZIAIQZWHQVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFPPFXNAPDMERR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)-2-naphthalen-1-ylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 CFPPFXNAPDMERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGUAWYGZOVFIAB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(2-fluorophenyl)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 HGUAWYGZOVFIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZNZMTAIOJDNJP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(3-fluorophenyl)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 TZNZMTAIOJDNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims 5
- DEJWMXITDOTUMI-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC2=CC(C(N=C2C=C1)OC)(CC(O)(C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC1=CC2=CC(C(N=C2C=C1)OC)(CC(O)(C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 DEJWMXITDOTUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 102
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 27
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 26
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 13
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 13
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 9
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 7
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 7
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000005293 duran Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical class O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropane Chemical compound ClCCCCl YHRUOJUYPBUZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUNEMZTBIFYAG-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=C(F)C=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1 UAUNEMZTBIFYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCO)=CC=C21 VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMYODCXGVMLGJT-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-3-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCO)=CN=C21 KMYODCXGVMLGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNRGOGIWXMVLI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 VGNRGOGIWXMVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-naphthalen-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCN(C)C)=CC=CC2=C1 CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 108010031025 Alanine Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006303 Chaperonin 60 Human genes 0.000 description 1
- 108010058432 Chaperonin 60 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- YTNIXZGTHTVJBW-SCRDCRAPSA-L FMNH2(2-) Chemical compound [O-]P(=O)([O-])OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2NC2=C1NC(=O)NC2=O YTNIXZGTHTVJBW-SCRDCRAPSA-L 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010036684 Glycine Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033495 Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108020003285 Isocitrate lyase Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006153 Pfitzinger synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940034040 ethanol / isopropyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002806 hypometabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033353 latent tuberculosis infection Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006997 middlebrook medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на съединение за производство на лекарствено средство за лечение на латентна туберкулоза. Съединението има формула@@или@@То може да е фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа сол, N-оксид, тяхна тавтомерна или стереохимична изомерна форма. Във формулите R1 е водород, халоген, халоалкил, циано, хидрокси, Аr, Het, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аr-алкил или ди(Аr)алкил; p има стойност l, 2, 3 или 4; R2 е водород, хидрокси, меркапто, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно или ди(алкил)амино или радикал с формула@R3 е алкил, Аr-алкил, Het или Het-алкил;q има стойност 0, 1, 2, 3 или 4; всяки R4 и R5 е независимо водород, алкил или бензил; или R4 и R5 могат да бъдат взети заедно, включително с азота, към който са прикрепени; R6 е водород, халоген, халоалкил, хидрокси, Аr, алкил, алкилокси, алкилтио,алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аr-алкил, или ди(Аr)алкил; или два съседни R6 радикала могат да бъдат взети заедно, за да образуват двувалентен радикал -СН=СН-СН=СН- r има стойност 1, 2, 3, 4 или 5; R7 е водород, алкил, Аr или Het; R8 е водород или алкил; R9 е оксо; R8 и R9 заедно образуват радикала=N-CH=CH-.
Description
, Изобретението се отнася до използване на съединение с формула 1(a) или 1(b) за лечение на латентна туберкулоза.
β ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Micobacterium tuberculosis е причина за смъртта на повече от два милиона души за година и е основна причина за смъртта на хора, инфектирани от HIV1. Въпреки продължаващите десетилетия програми за контрол на туберкулозата, около 2 милиона са инфектирани от М. tuberculosis асимптоматично. Около 10% от тези индивиди са с риск от развитие на туберкулоза по време на живота си2. Глобалната епидемия от туберкулоза се подхранва от HIV пациенти, инфектирани с туберкулоза и повишената лекарствена устойчивост на туберкулозните щамове (MDR-TB). ф Реактивирането на латентната туберкулоза е високо рисков фактор за развитието на болестта и е причина за 32% от смъртността при HIV инфектираните болни1. За да се контролира туберкулозната епидемия е необходимо да се откриват нови лекарства, които могат да убиват скритите или латентни бацили. Латентната туберкулоза може да се реактивира и да предизвика заболяване от различни фактори като супресия на имунната система на гостоприемника чрез използване на имуносупресанти като антитела срещу тумор некрозис фактор а или интерферон-γ. В случай с HIVпозитивни пациенти единственото профилактично лечение, подходящо за латентна туберкулоза е два-тримесечен курс с rifampicin, pirazmamide3,4. Ефикасността на курса на лечение все още не е ясна, а освен това продължителността на лечението е важно ограничение поради ресурсно ограниченото оборудване. Следователно съществува драстична нужда от намирането на нови лекарства, които могат да действат като хемопрофилактични средства при пациенти, носители на латентен „ туберкулозен бацил.
Туберкулозният бацил заразява здрави пациенти чрез инхалация; те се фагоцитозират от алвеолните микрофаги на белите дробове. Това води до възможен имуно отговор и образуване на грануломи, които се състоят от макрофаги, инфектирани с М. Tuberculosis, заобиколени от Т-клетки. След период от 6-8 седмици имунният отговор на гостоприемника предизвиква смърт на инфектираните клетки чрез некрозис и натрупване на казеозния материал с извънклетъчни бацили, заобиколени от макрофаги, епителоидни клетки и слоеве лимфоидна тъкан по периферията5. В случай на здрави индивиди, повечето от микобактериите загиват в тази среда, но малка част от бацилите оживяват и се смята, че съществуват в не-репликиращо, хипометаболично състояние и могат да бъдат устойчиви към антитуберкулозни лекарства като isoniazid6. Тези бацили могат да останат в променената физиологична среда дори през целия живот на пациента, без да показват никакви симптоми на заболяване. Обаче, при 10% от случаите, тези латентни бацили могат да се реактивират и да предизвикат заболяване. Една от хипотезите за развитието на тези устойчиви бактерии е патофизиологичната среда при пациентите, а именно пониженото налягане на кислорода, нарушено хранене и киселинното pH7. Тези фактори са били постулирани, за да представят тези бактерии, фенотипично устойчиви към основните лекарства.
WO 2004/011436 описва заместени хинолинови производни, подходящи за лечение на микобактериални заболявания. Посоченият документ разкрива антимикобактериалните свойства на заместените хинолинови производни срещу чувствителни, устойчиви микобактериални щамове, но не разкрива тяхната активност срещу латентни, скрити, упорити микобактерии.
Беше установено, че съединенията от WO 2004/011436 и по-конкретно, съединенията с формула (1а) и (lb) както са описани по-долу, притежават стерилизиращи свойства; че са ефективни при унищожаване на скрити микобактерии и по-конкретно Micobacterium tuberculosis, и следователно могат да се използват за лечение на латентна туберкулоза. Те следователно увеличават значително арсенала за борба с туберкулозата.
ОПИСАНИЕ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ
Фигура 1. Влияние на различни лекарства върху латентни Micobacterium bovis, оценено чрез измерване на луциферазата (ИИЛотносителни луминисцентни единици) (бактериите се суспендират в среда без лекарство за 5 дни след 7 дни анаеробиозис).
Фигура 2А. Влияние на различни лекарства латентни Micobacterium bovis, (CFU: колонии образуфащки единици) (докладват се CFU, определени 2 дни след анаеробиозис).
Фигура 2В. Влияние на различни лекарства латентни Micobacterium bovis, (CFU: колонии образуфащки единици) (докладват се CFU, определени 5 дни след анаеробиозис).
Фигура 3. Влияние на различни лекарства латентни Micobacterium tuberculosis, (модел на Wayne).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до използване на съединение 1(a) и 1(b) за производство на лекарствено средство за лечение на латентна туберкулоза, където съединението 1(a) или 1(b) е (la)
тяхна фармацевтично примлива присъединителна с киселина или основа сол, техен N-оксид, тяхна тавтомерна форма или тяхна стереохимична изомерна
| форма, в която R1 | е водород, халоген, халоалкил, циано, хидрокси, Ar, Het, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилокси алкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил; |
| Р R2 | коефициент, равен на 1,2,3 или 4; е водород, хидрокси, меркапто, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно или ди(алкил)амино или радикал с формула , където Y е СН2,0, S, NH или N-алкил; |
| R3 | е алкил, Аг, Аг- алкил, Het или Het- алкил; |
| q R4hR5 | е коефициент, равен на 1,2,3 или 4; всеки независимо е водород, алкил или бензил; или |
| R4hR5 | заедно, включително N към който са свързани могат да |
R7
R8
R9
R8hR9
Алкил образуват радикал, избран от групата на пиролидинил, 2пиролинил, 3-пиролинил, пиролил, имидазолидинил, пиразолидинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил и тиоморфолинил, заместен по избор с алкил, халоген, халоалкил, хидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил и пиримидинил;
е водород, халоген, халоалкил, хидрокси, Аг, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил; или два съседни R6 радикала могат да бъдат взети заедно като образуват двувалентен радикал -СН=СН-СН=СНе коефициент, равен на 1,2,3,4 или 5;
е водород, алкил, Аг или Het;
е водород или алкил;
е оксо; или заедно образуват радикал =N-CH=CH-;
е линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома, свързан към линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; където всеки въглероден атом може да бъде заместен по избор с халоген, хидрокси, алкокси или оксо;
Аг е хомоцикъл, избран от групата на фенил, нафтил, аценафтил, тетрахидронафтил, всеки хомоцикъл е заместен по избор с 1, 2 или 3 заместителя, всеки заместител е независимо избран от групата на хидрокси, нало, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, халоалкил, алкилокси, халоалкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;
Het е моноцикличен хетероцикъл, избран от групата на Nфеноксипиперидинил, пиперидинил, пиролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклични хетероцикли, избрани от групата на хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3дихидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, всеки моноцикличен или бицикличен цикъл може по избор да бъде заместен с 1, 2 или Ззаместителя, избрани от групатана халоген, хидрокси, алкил, алкилокси или Аг-карбонил;
халоген е заместител, избран от групата на флуор, хлор, бром и йод; и
халоалкил линеен или разклонен наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома или цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 3 до 6 въглеродни атома, в който един ири повече въглеродни атома са заместени с един или повече халогенни атома.
Настоящото изобретение се отнася също до метод за лечение на пациенти, включително хора с латентна туберкулоза, което включва прилагането на пациентите на терапевтично ефективно количество на съединение, съгласно изобретението.
Съединенията, съгласно формула 1(a) и 1(b) са взаимносвързани с това, че съединение с формула 1(b) с R9 равно на оксо е тавтомерен еквивалент на съединение с формула 1(a) с R2 равно на хидрокси (кетоенолна тавтомерия).
В рамките на тази заявка, алкил е линеен или разклонен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома свързани с линеен или разклонен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; в който всеки въглероден атом може да бъде заместен по избор с халоген, хидрокси, алкилокси или оксо. За предпочитане алкил е метил, етил или циклохексилметил.
В рамките на това изобретение Ат е хомоцикъл, избран от групата на фенил, нафтил, аценафтил, тетрахидронафтил, всеки хомоцикъл е заместен по избор с 1, 2 или 3 заместителя, всеки заместител е независимо избран от групата на хидрокси, нало, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, халоалкил, алкилокси, халоалкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил. За предпочитане Ат е нафтил или фенил, всеки по избор заместен с 1 или 2 халогенни заместителя.
В рамките на тази заявка Het е моноцикличен хетероцикъл, избран от групата на N-феноксипиперидинил, пиперидинил, пиролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклични хетероцикли, избрани от групата на хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3-дихидробензо [1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил; всеки моноцикличен или бицикличен цикъл може по избор да бъде заместен с 1, 2 или 3 заместителя, избрани от групатана халоген, хидрокси, алкил, алкилокси или Аг-карбонил. За предпочитане Het е тиенил.
В рамките на тази заявка халогенът е заместител, избран от групата на флуор, хлор, бром и йод и халоалкил е линеен или разклоненнаситен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома или цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 3 до 6 въглеродни атома, в който един ири повече въглеродни атома са заместени с един или повече халогенни атома.Предпочетените халогени са бром, флуор или хлор, а предпочетеният халоалкил е полихалоС^алкил, който е дефиниран като моно- или полихалоген заместен С^алкил, например метил с един или повече флуорни атома, например дифлуорметил или трифлуорметил, 1,1длуороетил и други. В случай, че повече от един халогенни атома са свързани към алкилната група при получаването на полихалоС^алкил, те могат да бъдат еднакви или различни.
При определянето на Het, или когато R4 и R5 са взети заедно, това овначава че са включени всички възможни изомерни форми на хетероциклитс, например пиролилът включва Ш-пиролил и 2Н-пиролил.
Ат или Het, посочени при дефинирането на заместителите на съединенията с формула (1а) и (lb) (виж например R3), както е отбелязано погоре или по-долу могат да бъдат свързани към останалата част от молекулата от формула (1а) или (lb) чрез който и да е въглерод от пръстена или хетероатом като подходящ, ако нищо друго не е отбелязано. Така например, когато Het е имидазолил, той може да бъде 1- имидазолил, 2- имидазолил, 4имидазолил и други подобни.
Линиите, очертани от заместителя в пръстената система показва, че връзката може да свързана който и да е подходящ атом от пръстена.
Когато два съседни R6 радикала са взети заедно, за да образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН-, това означава, че двата съседни R6 радикала образуват заедно с фенилния пръстен, към който са свързани един нафтил.
Солите с формула (1а) и (lb) за терапевтично използване са онези, при които отговорът е фармацевтично приемлив. Следователно соли на киселини и основи, които са не-фармацевтично приемливи, могат да намерят също приложение, например при получаването и пречистването на фармацевтично приемливи съединения. Всички соли, независимо дали са фармацевтично приемливи или не, са включени в обхвата на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли, както са отбелязани по-гори или по-долуозначават че включват терапевтично активни, нетоксични присъединителни с киселини солеви форми, които съединенията с формула (1а) и (lb) могат да формират. Последните могат удобно да бъдат получени чрез обработка на базовата форма с подходящи киселини, напр. неорганични киселини- налогенни киселини като солна, бромоводородна киселина и др. подобни; сярна киселина, азотна киселина, фосфорна киселина и други подобни; или органични киселини като оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидрокси пропанова, 2-оксопропанова, оксалова, малонова, сукцинова, малеинова, фумарова, ябълчна, винена, 2-хидрокси-
1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова, 4-метил-бензенсулфонова, циклохексансулфамова, 2хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена и други подобни киселини. Обратимо солевата форма може да бъде върната чрез обработка с алкали в свободна базова форма.
Съединенията с формула (1а) и (lb) съдържащи киселинни протонимогат да бъдат превърнати в техните терапевтично активни нетоксични присъединителни с метал или амин солеви форми чрез обработка с подходяща органична или неорганична основа. Подходящите основни солеви форми включват например амониеви соли, соли на алкалните или алкалоземните метали като литиеви, натриеви, калиеви, магнезиеви, калциеви соли и други подобни, соли с органични бази като първични, вторични или третични алифатни или ароматни амини като метиламин, етиламин, пропиламин, изопропиламин, четирите бутиламинови изомера, диметиламин, диетиламин, диетаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-пбутиламин, пиролидон, пиперидин, морфолин, триметиламин, триетиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Nметил-О-глукамин, 2-амино-2-(хидрокси метил )-1,3-пропандиол, хидрабаминови соли и соли с амино киселини като например аргинин, лизин и други подобни. Обратимо солевата форма може да бъде върната чрез обработка с киселина в свободна кисела форма.
Терминът присъединителна сол включва също хидратите и присъединителните с разтворител форми, които съединенията с формула (1а) или (lb) са в състояние да образуват. Примери за такива форми са например хидратите, алкохолатите и други подобни.
Съединенията с която и да е от формули (1а) и (lb) и някои от междинните съединения винаги имат поне два стерео центъра в структурата си, които могат да доведат до поне 4 стереохимични различни структури.
Терминът “стереохимични изомерни форми”, както е използван по-горе или по-долу дефинира всичките възможни стереоизомерни форми, които съединенията с формула (1а) и (lb), техните N-оксиди, присъединителни соли или физиологични функционални производни могат да имат. Ако не е отбелязано по друг начин, хичичното посочване на веществата обозначава сместа от всички възможни стереохимични изомерни форми, а посочените смеси съдържат всички диастереомери и енантиомери на основната молекулна структура. По-конкретно, стерео центровете могат да имат R- или S-конфигурация; заместителите в двувалентните циклични (частични)наситени радикалимогат да имат цис- или транс-конфигуразия. Съединенията притежаващи двойни връзки могат да имат E(entgegen) или
Z(zusammenen) стереохимия при посочената двойна връзка. Термините цис-, транс-, R, S, Е и Z са добре познати за специалиста в областта.
Стереохимичните изомерни форми на съединенията с формула (1а) и (lb) очевидно са включени в обхвата на изобретението.
В съответствие с CAS-номенклатурните конвенции, когато в молекулата съществуват два стерео центъра на известна абсолютна конфигурация, към хиралния център с най-нисък номер, съответния център, се поставя индекс R или S (в съответствие с правилото за последователностите на Cahn-Ingold-Prelog). Конфигурацията на втория стерео център се означава като се използват релативни индекси [R*,R*] или [R*,S*], където R* винаги се определя като съответен център и [R*,R*] означава центровете със същата хиралност, a [R*,S*] означава центровете с различна хиралност. Например, хиралният център в най-нисък номер в молекулата има S конфигурация, а вторият център е R, стерео индексът се означава като S-[R*,S*]. Ако се използват “а” и “β” мястото на заместителя с най-висок приоритет спрямо асиметричния въглероден атом в пръстена, имащ най-нисък номер в пръстена, винаги е на “а” място в равнината, определена от пръстена. Мястото на заместителя с най-висок приоритет спрямо друг асиметричен въглероден атом в пръстена, различно от мястото на заместителя с най-висок приоритет спрямо реферирания атом, се отбелязва с “а” ако е от същата страна на равнината, определена от пръстена, или с “β” ако е от другата страна на равнината, определена от пръстена.
Когато са посочени точно определени стереоизомерни форми, това означава че посочената форма е практически свободна, например съдържа по-малко от 50%, за предпочитане по-малко от 20%, по-предпочитано помалко от 10%, още по-предпочитано по-малко от 5%, допълнително предпочитано по-малко ат 2% и най-предпочитано по-малко от 1% от другия изомер(и). Така, когато едно съединение с формула (I) е отвелязано като (aS,
PR), това означава, че съединението е практически свободно от (aR, pS) изомер.
Съединенията с формула (1а) и (lb) могат да бъдат синтезирани във форма на рацемична смес от енантиомери, които могат да бъдат разделени един от друг като се следват процедури, известни в областта. Рацемичните съединения с формула (1а) или (lb) могат да бъдат превърнати в съответните диастереосолеви форми при взаимодействие с подходяща хирална киселина. Посочените диастереомерни солеви офрми са получени последователно например, чрез селективна или фракционна кристализация и енантиомерите се освобождават чрез алкализация. Алтернативен начин за разделянето на енантиомерните формиот съединенията с формула (1а) или (lb) включва течна хроматография като се използва хирална стационарна фаза. Посочените стереохимични изомерни форми могат да бъдат получени също от подходящи изходни съединения, които гарантират, че реакцията протича стереоспецифично. Ако е необходимо получаването на конкретни стереоизомери, за предпочитане е посочените съединения да бъдат синтезирани по стереоспецифични методи за получаване. В тези методи преимуществено се използват енантиомерно чисти изходни съединения.
Тавтомерните форми на съединенията с формула (1а) или (lb) означават, че включват онези съединения с формула (1а) или (lb), в които например една енолна група се превръща в кето група (кето-енолна тавтомерия).
N-оксидните форми на съединенията с формула (1а) или (lb) означават, че включват онези съединения с формула (1а) или (lb), в които един или няколко третични азотни атома се оксидират до така наречените N-оксиди.
Съединенията формула (1а) и (lb) могат да бъдат превърнати в съответните N-оксидни форми като се следват известни в областта процедури за превръщане на тривалентен азот в N-оксидна форма. Посочената реакция за N-оксидиране най-общо може да бъде осъществена чрез взаимодействие на изходните съединения с формула (1а) и (lb) с подходящ органичен или неорганичн пероксид. Подходящите неорганични пероксиди включват например водороден пероксид, пероксиди на алкалните или алкалоземните метали, като натриев пероксид, калиев пероксид; подходящите органични пероксиди включват перокси киселини, такива като бензенкарбопероксидна киселина, като 3-хлоробензенкарбопероксидна киселина, пероксоалканови киселини, като пероксооцетна киселина, алкилнидропероксиди, като t-бутил хидро-пероксид. Подходящи разтворители са вода, нисши алкохоли като етанол идруги подобни, въглеводороди като толуен, кетони като 2-бутанон, халогенирани въглеводороди като дихлорметан, както и смеси от такива разтворители.
Изобретениетовключва също производни (обикновено наричани “пролекарства”) на фармакологично активните съединения от изобретението, които се разлагат in vivo до съединенията от изобретението. Пролекарствата обикновено (но не винаги) имат по-ниска активност в целевия рецептор от съединенията до които се разграждат. Про-лекарствата с са подходящи в случаите, когато желаното съединение има химични или физични свойства, които правят прилагането му трудно или неефективно. Например, ако желаното съединение може да бъде лошо разтворимо, то трудно може да се транспортира през мукозалния епителиум, или може да има нежелано къс полу-живот в плазмата. Допълнителни разисквания относно про-лекарствата могат да се намерят в Stella, V.J.et al., “Prodrugs”, Drug Delivery System, 1985, pp. 112-176, и Drugs, 1985,29, pp. 455-473.
Про-лекарствените форми на фармакологичноактивните съединения от съединенията, най-общо са съединения с формула (1а) и (lb), техни фармацевтично приемливи присаединителни с киселини или основи соли, техни стереохимични изомерни форми, техните тавтомирни форми и техните N-оксидни форми, които имат киселинна група, която е естерифицирана или амидирана. Включени в такива естерифицирани киселинни групи са групите с формула -COORX, където Rx е С^алкил, фенил, бензил или една от следните групи:
Амидираните групи включват групи с формула -CONRyRz, къдетоИ' е Н, С^алкил, фенил или бензил и Rz е -OH, Н, Ci-балкил, фенил или бензил.
Съединенията от изобретението, притежаващи амино група могат да бъдат модифицирани с кетон или алдехид като формалдехид, като се © получават Манихови бази. Тези бази се хидролизират във водна среда с кинетика от първи порядък.
Когато се използва терминът “съединения с формула (1а) или (1Ь)” това означава, че са включени също техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина или основа соли, техните N-оксидни форми, техните тавтомерни форми или техните стереохимични изомерни форми. От специален интерес са онези съединения с формула (1а) или (lb), които са стереохимично чисти.
Едно първо примерно изпълнение на настоящото изобретение се отнася до използването на дефинираните по-горе съединения с формула (1а) или (lb), където
R1
Р
R2 е водород, халоген, халоалкил, циано, Ar, Het, алкил, алкилокси; коефициент, равен на 1,2,3 или 4; по-конкретно е 1 или 2;
е водород, хидрокси, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио, или радикал с формула
R3 е алкил, Аг, Аг- алкил, или Het;
q
R4hR5
R4hR5
R6
R7
R8
R9
R8hR9 алкил
Ar
Het е коефициент, равен на 1,2 или 3;
всеки независимо е водород, алкил или бензил; или заедно, включително N към който са свързани м:огат да образуват радикал, избран от групата на пиролидинил, имидазолидинил, триазолил, пиперазинил, пиразинил, морфолинил и тиоморфолинил, всяка циклична система по избор заместена с алкил или пиримидинил;
е водород, халоген или алкил; или два съседни R6 радикала могат да бъдат взети заедно като образуват двувалентен радикал СН=СН-СН=СНе коефициент, равен на 1;
е водород;
е водород или алкил;
е оксо; или заедно образуват радикал =N-CH=CH-;
е линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома, свързан към линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; където всеки въглероден атом може да бъде заместен по избор с халоген или хидрокси;
е хомоцикъл, избран от групата на фенил, нафтил, аценафтил, тетрахидронафтил, всеки хомоцикъл е заместен по избор с 1, 2 или 3 заместителя, всеки заместител е независимо избран от групата на халоген, халоалкил, циано и морфолинил;
е моноцикличен хетероцикъл, избран от групата на N16 феноксипиперидинил, пиперидинил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидинил; или бициклични хетероцикли, избрани от групата на бензотиенил, 2,3дихидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, всеки моноцикличен или бицикличен цикъл може по избор да бъде заместен с 1,2 или 3 алкилни или Ar-карбонилни заместителя;
халоген е заместител, избран от групата на флуор, хлор и бром.
Във второ примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които R1 е водород, халоген, Аг, алкил или алкилокси; за предпочитане R1 е халоген; по-предпочетено е когато R1 е бром.
В трето примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които р е равно на 1 и R1 е различно от водород.
В четвърто примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които R2 е водород, алкилокси или алкилтио; за предпочитане R2 е алкилокси, в частност Смалкилокси; по-предпочетено е когато R2 е метилокси.
Смалкил е линеен или разклонен наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 1 до 4 въглеродни атома, например метил, етил, пропил, 2метил-етил и други подобни.
В пето примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които R3 е нафтил, фенил или тиенил, всеки заместен по избор с 1 или 2 заместителя, които за предпочитане са халоген или халоалкил, по-предпочетено е да бъдат халоген; за предпочитане R3 е нафтил или фенил, всеки заместен с халоген, за предпочитане 3-флуоро; попредпочетено е когато R енафтил или фенил; най-предпочетено е когато R енафтил.
В шесто примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които q е равна на нула, 1 или 2; за предпочитане q е равно на 1.
В седмо примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (П>) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които R4 и R5 всяко независимо е водород или алкил, в частност водород или Смалкил, по-конкретно С^алкил; за предпочитане водород, метил или етил; най-добре метил. Смалкил е линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ от 1 до 4 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил, 2-метил-етил и други подобни.
В осмо примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които R4 и R5 заедно включително с N, към който са свързани образуват радикал, избран от групата имидазолил, триазолил и тиоморфолинил, заместен по избор с алкил, халоген, халоалкил, хидрокси, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил или алкилтиоалкил, за предпочитане заместен с алкил, най-добре заместен с метил или етил.
В девето примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които R6 е водород, алкил или халоген, за предпочитане R6 е водород.
В десето примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), в които г е 1 или 2.
В единадесето примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), R7 е водород или метил, за предпочитане R7 е водород.
В дванадесето примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), където за съединения съгласно с формула (lb) единствено, R8 е алкил, за предпочитане метил, и R9 е кислород.
В тринадесето примерно изпълнение, съединенията с формула (1а) или (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, са онези съединения съгласно която е да е формула (1а) и (lb), където съединението е съединение съгласно с формула (1а) единствено, негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа сол, негова тавтомерна форма или негова стереохимична изомерна форма.
Интересна група саединения са съединенията съгласно формула (1а), техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини или основи соли, техни стереохимични изомерни форми, техни тавтомерни форми или техни N-оксидни форми, в които R1 е водород, халоген, Ат, алкил или алкилокси; р=1; R2 е водород, алкилокси илиалкилтио; R3 нафтил, фенил или тиенил, всеки заместен по избол с 1 или 2 заместителя, избрани от групата на халоген или халоалкил; q = 0,1,2 или 3; R4 и R5 всеки независимо е водород или алкил или R4 и R5 заедно и включително с N, към който са свързани образуват радикал, избран от групата имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил и тиоморфолинил; R6 е водород, алкил или халоген; г е равно на 1 и R7 водород.
За предпочитане при съединенията с формула (1а) и (lb) или която и да е тяхна подгрупа, както отбелязаните по-горе като примерно изпълнение на изобретението, терминът “алкил” предсатвлява С^алкил, който Ci-балкил е линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома като например метил, етил, пропил, 2-метил-етил, пентил, хексил и други подобни.
За предпочитане, съединенията са избрани от:
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1 -фенил-бутан-2-ол;
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1 -ил-1 фенил-бутан-2-ол съответстващ на 6-бромо-а-[2-(диметиламино)етил]-2метокси-α-1 -нафталенил-р-фенил-З-хинолинетанол;
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-2-(2,5-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1 -фенил-бутан-2-ол;
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинол ин-3-ил)-2-(2,3-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1 -фенил-бутан-2-ол;
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(2-флуоро-фенил)1 -фенил-бутан-2-ол;
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1 -ил-1 р-толил-бутан-2-ол;
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1 -ил-1 фенил-бутан-2-ол;
• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(3-флуоро-фенил)1-фенил-бутан-2-ол; и • 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-фенил-1 -фенилбутан-2-ол;
По предпочетени съединения са • 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-2-(2,3-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1-фенил-бутан-2-ол;
• 1-(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2нафтален-1 -ил-1 фенил-бутан-2-ол съответстващ на 6-бромо-а-[2-(диметиламино)етил]-2метокси-α-1 -нафталенилф-фенил-З-хинолинетанол; или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа тяхна сол, техен N-оксид, тяхна тавтомерна форма или тяхна стереохимична изомерна форма.
Дрга интересна група съединения са следните: съединения 12, 71, 174, 75, 172 и 79, както са описани в Таблици от 1 до 6 и конкретно съединения 12, 71, 174 и 75, по-конкретно 12, 71 и 174; фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа тяхна сол, техен N-оксид, тяхна тавтомерна форма или тяхна стереохимична изомерна форма.
Алтернативното химическо наименование на 1-(6-бромо-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1-ил-1-фенил-бутан-2-ол е 6бромо-а[2-(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1-нафталенил-3-фенил-3 хинолинетанол. Посоченото съединение може да се представи по следния начин:
Най-предпочетено е едно от следните съединения:
6-бромо-а[2-(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-Р-фенил-
3-хинолинетанол, фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа тяхна сол, техен N-оксид, тяхна тавтомерна форма или тяхна стереохимична изомерна форма; или
6-бромо-а[2-(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-Р-фенил3-хинолинетанол, или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа тяхна сол; или
6-бромо-а[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1-нафталенил~Р-фенил-3хинолинетанол, или тяхна стереохимична изомерна форма; или
6-бромо-а[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-р-фенил-Зхинолинетанол, или техен N-оксид; или смес, по-конкретно рацемична смес от (aS, PR)-6-6poMO-a-[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1-нафталенил-Р-фенил-3-хинолинетанол и (aR, р8)-6-бромо-а-[2-(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1-нафталенил-Рфенил-3-хинолинетанол, или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа тяхна сол, или тяхна стереохимична изомерна форма; например съединение 14 (диастереоизомер А); или (aS, pR)-6-6pOMO-a-[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1-нафталенил-Р-фенил-3-хинолинетанол, например съединение 12, или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа негова сол; или (aS, PR)-6-6poMo-a-[2-(flHMeTiuiaMHHo)eTwi]-2-MeTOKCH-a-1 -нафталенилβ-фенил-З-хинолинетанол, например съединение 12.
Най-предпочетенота съединение е (aS, pR)-6-6poMO-a-[2(диметиламино) етил]-2-метокси-а-1-нафталенил-Р-фенил-3-хинолинетанол, което кореспондира с (1R, 28)-1-(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4диметиламино-2-нафтален-1-ил-1-фенил-бутан-2-ол. Посоченото съединение може да се представи както следва:
Съединенията е формула (1а) и (lb) могат да се получат по методите, описани в WO 2004/011436, които са включени тук с цитата.
Най-общо, съединенията съгласно изобретението при последователността на етапите, всеки от който е известен на специалиста в областта.
По-конкретно, съединенията съгласно формула (1а) могат да се получат при взаимодействие на междинно съединение с формула (П) с междинно съединение с формула (III) по следната реакционна схема(1):
Схема 1
| R7 | |||||
| (R1) | р. 1 .,0 I II и | 0 1 (CH2)q^ zR4 | |||
| • | XR5 | ** (la) | |||
| (Π) | (Ш) |
Като се използва BuLi в смес на диизопропил и тетрахидрофуран, като всички променливи са дефинирани както във формла (1а). Разбъркването може да повиши скоростта на реакцията. Реакцията обикновено се провежда в температурен интервал между -20 и -70°С.
Същата реакционна процедура мож да бъде използвана при синтезиране на съединенията с формула (lb).
Изходните съединения и полупродуктите с формула (П) и (Ш) са съединения, които или са налични търговски продукти или могат да се получат по стандартни реакционни процедури, известни в областта. Например междинно съединение (П-а) може да се получи по следната реакционна схема (2):
Реакционна схема (2) включва етап (а), в който подходящо заместен анилин взаимодейства с подходящ ацилхлорид като 3-фенилпропионил хлорид, 3флуоробензенпропионил хлорид или р-хлоробензенпропионил хлорид, в присъствието на подходяща база като триетиламин и подходящ реакционноинертен разтворител, като метален хлорид или етилен дихлорид. Реакцията може да се проведе в температурен интервал от стайна температура до температура на кипене на обратен хладник. На следващия етап (Ь) полученият в етап (а) адукт взаимодейства с фосфорил хлорид (РОС1з) в присъствиена Ν,Ν-диметилформамид (състав на Vilsmeier-Haack с последваща циклизация).Обикновено взаимодействието протича в температурен интервал от стайна температура до температура на кипене на обратен хладник. В следващия етап (с) се въвежда специфичната група R2, където радикалът R2 например е С^алкилокси или С^алкилтио. Въвеждането се осъществява при взаимодействие на междинното съединение, получено на етап (Ь) със съединение Н-Х-С1^алкил, в което X е S или О.
Междинните съединения съгласно формула (ПЬ) могат да се получат съгласно реакционна схема (3), където на първия етап (а) заместен индол-
2,3—дион взаимодейства със заместен 3-фенилпропионалдехид в присъствие на подходяща база като натриев хидроксид (реакция на Pfitzinger), след което съединението карбоксилна киселина в следващия етап (Ь) се декарбоксилира при висока температура в присъствие на подходящ реакционно инертен разтворител като дифенилетер.
(П-Ь)
Очевидно е, че в предходните и в следващите реакции, реакционните продукти могат да бъдат изолирани от реакционната среда и ако е необходимо, допълнително пречистени съгласно методики, основно известни в областта, като екстракция, кристализация и хроматография. Очевидно е също, че реакционните продукти, които съществуват в повече от една енантиометрична форма, могат да бъдат изолирани от техните смеси по известни техники, по конкретно чрез препаративна хроматография като препаративна HPLC. Обикновено, съединенията с формула (Г) могат да бъдат разделени в техни изомерни форми.
Междинните съединения с формула (III) са съединения, които или са налични търговски продукти, или могат да бъдат получени по стандартни методи, добре известни в областта. Например, междинното съединение с формула (Ш-а), в което R3 е Ат, заместен със заместители R10, където всеки R10 е независимо избран от групата хидрокси, халоген, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1^алкил)амино, С^алкил, полихалоС^алкил, С^алкилокси, полихалоС^алкилокси, карбоксил, С^алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или ди(С1_балкил)аминокарбонил и s е коефициент равен на нула, 1, 2 или 3, може да бъде получено като се следва реакционна схема (4):
Схема 4 (R10)s\
Ar + сГ(СНЛ^с| о
Ar (b) π
О
Ar Д
R5 (Ш-а)
Реакционната схема (4) включва етап (а), в който подходящо заместен Ат и по-конкретно подходящо заместен фанил, взаимодейства по реакция на Friedel-Craft с подходящ ацилхлорид като 3-хлоропропил хлорид или 4хлоробутирил хлорид в присъствието на подходяща Люисова киселина като например AICI3, FeCUSnCL» или ZnCl2 и подходящ инертен разтворител като метален хлорид или етилен дихлорид. Реакцията обикновено може да се проведе в температурен интервал между стайна температура и температура на кипене на обратен хладник. В следващия етап (Ь) се въвежда амино група (-NR4R5) чрез взаимодействие на междинното съединение, получено на етап (а) с първичен или вторичен амин.
Колкото до тълкуването на настоящото изобретение термините “латентна туберкулоза”, “скрита туберкулоза” или “упорита туберкулоза” имат еднакво значение.
Както беше посочено по-горе, съединенията с формула (1а) и (lb) могат да бъдат използвани за лечение на латентна туберкулоза. Точната дозировка и режима на прилагане на настоящите съединения зависи от конкретното съединение с формула (1а) и (1Ъ), което се използва, конкретния случай, който се лекува, тежестта на случая, който се лекува, годините, теглото, пола, диетата, времето на прилагане, общото физично състояние на конкретния пациент, начина на прилагане, както и другите лекарства, които може да приема пациента, както е добре известно на специалиста в областта. Очевидно е, че ефективната дневна доза може да понижена или повишена в зависимост от отговора на лекувания обект и/или от преценката на лекуващия лекар, предписващ лекарствата от изобретението.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат във фармацевтично приемлива форма, по-избор с фармацевтично приемлив носител.
Фармацевтичните състави могат да имат различни фармацевтични форми в зависимост от начина на прилагане. Като подходящи състави могат да бъдат цитирани всички състави, обикновено използвани като системно прилагани лекарствата приготвянето на фармацевтичен състав се комбинират ефективно количество от конкретното съединение, по избор във вид на присъединителна солева форма като активен инградиент в хомогенна смес с фармацевтично приемлив носител, който носител може да бъде различен в зависимост от желания начин на прилагане. Желателно е тези фармацевтични състави да бъдат в единни дозажни форми, например за орално приемане или парентерално инжектиране. Например при приготвянето на състав за орална дозажна форма, може да се използва каквато и да е фармацевтична среда, като например вода, гликоли, масла, алкохоли о други подобни в случая на орални течни препарати като суспензии, сиропи, еликсири, емулсии и разтвори; или твърди носители като нишесте, захар, каолин, разредители, лубриканти, свързващи вещества, дезинтегратори и други подобни в случая на прахове, хапове, капсули или таблети. Поради лесния начин на прилагане, таблетите и капсулите предсавляват най-подходящите дозажни форми за орално прилагане, в който случай обикновено се използва твърд фармацевтичен носител. При парентералните състави съдържат стерилна вода, поне в голяма част, както е допустимо използването и на други компоненти, например средства за подобряване на разтворимостта. При приготвяне на ижекционни разтвори, носителят включва солеви разтвор, глюкозен разтвор или смес от солеви и глюкозен разтвор. Могат да бъдат приготвяни и инжекционни суспензии като в този случай се използват подходящ течен носител, суспендиращо средство и други подобни. Включени са също и твърди лекарствени форми, които могат да бъдат превърнати в течни лакарствени форми, непосредствено преди използването.
В зависимост от начина на прилагане, фармацевтичните състави включват от 0.05 до 99% тегл.%, за предпочитане от 0.1 до 70тегл.% от активния компонент и от 1 до 99.5 тегл.%, за предпочитане от 30 до 99.9 тегл.% фармацевтично приемлив носител, като всички се основават на общия състав.
Фармацевтичните състави могат да съдържат допълнително други инградиенти, известни в областта, като например лубриканти, стабилизиращи средства, буфери, емулгатори, средства регулиращи вискозитета, повърхностно активни вещества, консерванти, ароматизатори или оцветители.
Особено важно е приготвянето на горепосочените лекарствени форми в дозажни форми за лесно прилагане и уеднаквяване на дозировките. Дозажната форма, както се използва тук се отнася до физични дискретни единици, подходящи за единични дози, като всяка единица съдържа предварително определено количество от активния компонент, изчислен за да даде желания терапевтичен ефект заедно с необходимия фармацевтичен носител. Примери за такива дозажни форми са таблетите (включително отбелязаните с черта или таблети с покритие), капсули, хапове, сашета, лепенки, свещички, инжекционни разтвори или суспензии и други подобни, както и техни опаковки. Дневната доза от съединението съгласно изобретението, разбира се ще зависи от използваното съединение, начина на прилагане, необходимото лечение и микробактериалните показатели. Най-общо задоволителни резултати се получават, когато съединението съгласно настоящото изобретение, се прилага в дневна доза не превишаваща 1 или 2 грама, например от 10 до 50 mg/kg телесно тегло.
ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА ЧАСТ
Както беше подчертано по-горе, съединенията с формула (1а) и (lb) и тяхното получаване, е описано в WO 2004/011436 и са включени като цитат.
За някои съединения абсолютната стереохимична конфигурация на стереогеничния въглероден атом не е експериментално определена. В тези случаи, стереохимичната изомерна форма, която е изолирана най-напред е отбелязана като “А”, а втората като “В”, без допълнително отбелязване на актуалната стереохимична конфигурация. Следователно, посочените “А” и “В” изомерни форми могат недвусмислено да бъдат охарактеризирани от специалиста в областта, като се използват известни в областта методи като например Х-гау дифракция (дифракция на рентгенови лъчи).
Когато “А” и “В” са стереоизомерни смеси, те могат да бъдат допълнително разделени, като първата изолирана фракция се отбелязва като “А1” респективно “Bl”, а втората като “А2” респективно “В2”, без допълнително отбелязване на актуалната стереохимична конфигурация. Следователно “Al, А2” и “Bl, В2” изомерни форми могат недвусмислено да бъдат охарактеризирани от специалиста в областта, като се използват известни в областта методи като например Х-гау дифракция.
Настоящите съединения (Таблица 1 до 6) са номерирани в съответствие със съединенията в WO 2004/011436 и могат да бъдат получени, съгласно методите, описани в WO 2004/011436. Номерът на примера в Таблиците по29 долу съответства на номера на примерите в WO 2004/011436, като показва процедурите, съгласно които могат да бъдат получени съединенията.
Получаването на съединенията 12, 13, 12а, 13а, 14 и 15 е описана подолу подробно.
Получаване на междинните съединения
Пример А1
Получаване на междинно съединение 1
| 0 | ||
| Η | 1 |
Бензенпропаноилхлорид (0.488 мл) се прибавя на капки при стайна температура към разтвор на 4-бромбензенамин (0.407 mol) в среда от триетаноламин EtN (70ml) и дихлорметан CH2CI2 (700 ml) и сместа се разбърква при стайна температура за едно денонощие. Сместа се изсипва във вода и концентриран NH4OH и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се кристализира от диетилов етер. Остатъкът (119.67 g) се поставя в CH2CI2 и се промива с НС1 1N. Органичният слой се суши (MgSO4) филтрува се и разтворителят се изпарява. Добив!07.67 g от междинно съединение 1.
Пример 2
Получаване на междинно съединение 2
Реакцията се провежда два пъти. POCI3 (1.225 mol) на капки и при 10°С се прибавя към Ν,Ν-диметилформамид (DMF) (0.525 mol). След това междинно съединение 1 (получено съгласно А1) (0.175 mol) се прибавя при стайна температура. Сместа се разбърква едно денонощие при 80°С, изсипва се върху лед и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се суши (MgSO4), филтрува се и разтворителят се изпарява. Продуктът се използва без допълнително пречистване. Добив 77.62 g от междинно съединение 2 (67%).
Пример АЗ
Получаване на междинно съединение 3
Смес от междинно съединение 2 (получено съгласно А2) (0.233 mol) в CHjONa (30%) в метанол (222.32 ml) и метанол (776 ml) се разбъркват при температура на кипене на обратен хладник за едно денонощие, след това се изсипва върху лед и се екстрахира с CH2CI2. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO4), филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: СН2С12/циклохексан 20/80 и след това 100/0; 20-45 pm). Събира се чистата фракция, а разтворителят се изпарява. Добив: 25 g от междинно съедитение 3 (Добив=33%; темп, на топене 84°С) във вид на бял прах.
ίί
Получаване на крайните съединения 12« 13,12а, 13а, 14 и 15
Получаване на крайните съединения 12,13,
12а, 13а, 14 и 15
Съединение 14 (А)
Съединение 15 (В)
Съединение 12 (А1) [a]D2O=-i66.98(c=O.505g/100ml в DMF)
Съединение 12а (В1) [a]DM=-42.56(c=0.336g/100ml в DMF)
Съединеше 13 (А2) [а]р2°=+167.60(с=0.472^100т1 в DMF)
Съединение 13а (В2) [a]D20=+43.55(c=0.349g/100ml в DMF) междинно съединение 3 (получен съгласно пример АЗ, описан по-горе) (0.046 nBuLi 1.6М (0.005 mol) се прибавя бавно при -20°С при продухване с азот към разтвор на К-(1-метилетил)-2-пропанамин (0.05mol) в тетрахидрофуран (THF) (80 ml). Сместа се разбърква при -20°С в продължение на 15 минути и след това се охлажда до -70°С. Разтвор на
4.
mol) в THF (150 ml) се прибавя бавно. Сместа се разбърква при -70°С в продължение на 30 минути. Бавно се прибавя разтвор на 0.055 mol 3(диметиламино)-1-(1-нафтил)-1-пропанон в THF (120ml). Сместа се разбърква при -70°С в продължение на 3 часа, хидролизира се при -30°С с ледена вода . и се екстрахира с етилацетата EtOAc. Органичният слой се отделя, суши се (MgSO4), филтрува се и разтворителят се изпарява. Остатъкът (29 g) се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (елуент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99.5/0.5/0.1; 15-35рт).Двете фракции се събират и разтворителят се изпарява като се получава 3g фракция 1 и 4.4 g от фракция
2. Фракции 1 и 2 се кристализират поотделно от диизопропилов етер DIPE. Преципитатът се филтрува и суши, като се получават 2.2 g от диастереомер А крайно съединение 14 (Добив 9%, температура на топене 210°С) във вид на бяло твърдо вещество и 4g от диастереомер В крайно съединение 15 (Добив 16%, температура на топене 244°С) във вид на бяло твърдо вещество. За получаването на съответните енантиомери, диастереомер А (крайно съединение 14) се пречиства чрез хирална хроматография върху силикагел (chiralpack AD) (елуент: хексан/етанол; 99.95/0.05). Двете фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 0.233g от енантиомер А1 (крайно съединение 12) (температура на топене 118°С, [а]ц20= -166.98° (с=0.505 g/l00ml в DMF)) във вид на бяло твърдо вещество и 0.287 g от енентиомер А2 (крайно съединение 13) (температура на топене 120°С, [а]о20= +167.60° (с=0.472 g/l00ml в DMF)) във вид на бяло твърдо вещество. Енантиомер А1 се кристализира от етанол до получаване на бяло твърдо вещество: температура на топене 184°С, [α]η2(- -188.71° (с=0.621 g/100ml в DMF). Кристализацията на енантиомер А2 от етанол води да палучаване на бял твърд продукт с температура на топене 175°С.
0.2 г от диастереоизомер В (крайно съединение 15) се пречиства чрез хирална хроматографияпрез силикагел (chiralpack AD) ( елуент етанол/изопропилов алкохол/М-етил-етанамин ; 50/50/0.1). Двете фракции се събират и разтворителят се изпарява. Добив: 78.2mg от енантиомер В1 и 78.8 mg от енантиомер В2. Енантиомер В1 се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0.1; 15-40 pm). Събира се една фракция и разтворителят се изпарява. Добив: 57 mg от , енантиомер В1 (крайно съединение 12а) ( [а]о20;= -42.56° (с=0.336 g/100ml в
DMF)). Енентиомер В2 се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент CH2CI2/CH3OH/NH4OH; 99/1/0.1; 15-40 pm). Събира се една фракция и разтворителят се изпарява. Добив 53 mg от енантиомер В2 (крайно съединение 13а) ([a]D M= +43.55° (с=0.349 g/100ml в DMF)).
Таблици от 1 до 6 описват съединенията с формула (1а) и (lb).
Таблица 1
| Съед. № | Пример № | R1 | R2 | R3 | R6 | Стереохимияи точки на топене |
| 1 | В1 | Вг | ОСН3 | Фенил | Н | (А1); 194°С |
| 2 | В1 | Вг | ОСНз | Фенил | Н | (А2); 191°С |
| 3 | В1 | Вг | ОСН3 | Фенил | h | (А); 200°С |
| 4 | В1 | Вг | ОСНз | Фенил | Н | (В); 190°С |
| 16 | В1 | Вг | ОСНз | 4-хлорофенил | Н | (А); 200°С |
| 17 | В1 | Вг | ОСНз | 4-хлорофенил | Н | (В); 190°С |
| 20 | В1 | Вг | ОСНз | 2-тиенил | Н | (А); 96°С |
| 21 | В1 | Вг | ОСНз | 2-тиенил | Н | (В); 176°С |
| 22 | В1 | СН3 | ОСНз | фенил | Н | (А); 148°С |
| 23 | В1 | СН3 | ОСНз | фенил | Н | (В); 165°С |
| 24 | В1 | Вг | ОСНз | 3-тиенил | Н | (А); 162°С |
| 25 | В1 | Вг | ОСНз | 3-тиенил | Н | (В); 160°С |
| 26 | В1 | фенил | ОСНз | фенил | Н | (А); 174°С |
| 27 | Bl | фенил | OCH3 | фенил | Н | (В); 192°С |
| 28 | Bl | F | OCH3 | фенил | Н | (А); 19О°С |
| 29 | Bl | F | OCH3 | фенил | Н | (В); 166°С |
| 30 | Bl | Cl | OCH3 | фенил | Н | (А); 174°С |
| 31 | Bl | Cl | OCH3 | фенил | Н | (В); 181°С |
| 32 | Bl | Br | SCH3 | фенил | Н | (А); 208°С |
| 33 | Bl | Br | SCH3 | фенил | Н | (В); 196°С |
| 34 | Bl | OCH3 | OCH3 | фенил | Н | (А); 165 °C |
| 35 | Bl | OCH, | OCH3 | фенил | Н | (В); 165 °C |
| 36 | Bl | Br | OCH3 | фенил | С1 | (А); 197 °C |
| 37 | Bl | Br | OCHj | фенил | С1 | (В); 221 °C |
| 38 | B9 | Br | OCH3 | 3-флуорофенил | Н | (А); 198 °C |
| 39 | B9 | Br | OCH3 | 3-флуорофенил | Н | (В); 207 °C |
| 108 | B9 | Br | OCH3 | 3-флуорофенил | Н | (А1); 160 °C |
| 109 | B9 | Br | OCH3 | 3-флуорофенил | Н | (А2); 156 °C |
| 40 | Bl | H | OCH3 | фенил | Н | (А); 152 °C |
| 41 | Bl | H | OCH3 | фенил | Н | (В); 160 °C |
| 42 | Bl | H | OCH3 | СН3 | Н | (А); 140 °C |
| 43 | Bl | H | OCH3 | СН3 | Н | (В); 120 °C |
| 59 | Bl | Br | OH | фенил | Н | (А); >260 °C |
| 60 | Bl | Br | OH | фенил | Н | (В); 215 °C |
| 5 | B2 | Br | OCH2CH3 | фенил | Н | (А); 162 °C |
| 6 | B2 | Br | OCH2CH3 | фенил | Н | (В); 74 °C |
| 7 | B3 | Br | H | фенил | Н | (А); 98 °C |
| 8 | B3 | Br | H | фенил | н | (В); 180 °C |
| 12 | B7 | Br | OCH3 | 1-нафтил | н | (А1); 118°С(пяна) a=R,b=S; [a]D 20= -166.98 (с=0.505 g/100ml в DMF) |
| 13 | B7 | Br | OCH3 | 1-нафтил | н | (А2); 120°С(пяна) a=S, b=R; fa]D 20= +167.60° (с=0.472 g/100ml в DMF) |
| 12а | B7 | Br | OCH3 | 1-нафтил | н | (Bl); [a]D 2,'=- 42.56 * |
| 13а | B7 | Br | OCH3 | 1-нафтил | н | (B2); [a|D 20= +43.55 ** |
| 14 | B7 | Br | OCH3 | 1-нафтил | н | (A); 210°C |
| 15 | B7 | Br | OCH3 | 1-нафтил | н | (B); 244 °C |
| 45 | B7 | Br | OCH3 | 2-нафтил | н | (A); 262 °C |
| 46 | B7 | Br | OCH3 | 2-нафтил | н | (B); 162 °C |
| 67 | B8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифлуорофенил | Н | (А); 262 °C |
| 68 | B8 | Вг | ОСИ, | 2,5-дифлуорофенил | Н | (В); 208 °C |
| 110 | В8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифлуорофенил | Н | (А1); 167 °C |
| 111 | В8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифлуорофенил | Н | (А2); масло |
| 69 | В1 | Вг | ОСНз | 2-флуорофенил | Н | (А); масло |
| 70 | В1 | Вг | ОСНз | 2-флуорофенил | Н | (В); масло |
| 71 | В1 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | СНз | (А); 174 °C |
| 72 | В1 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | СНз | (В); 178 °C |
| 73 | В1 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | С1 | (В); 174 °C |
| 74 | В1 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | С1 | (А); 110 °C |
| 75 | В1 | Вг | ОСНз | CO | Н | (А); 196 °C |
| 76 | В1 | Вг | ОСНз | Ό0 | Н | (В); 130 °C |
| 77 | В1 | Вг | ОСНз | С0 | Н | (А); 202 °C |
| 78 | В1 | Вг | ОСНз | CO | Н | (В); 202 °C |
| 79 | В1 | Вг | / \ —N О \___/ | 1-нафгил | Н | (А); >250 °C |
| 80 | В1 | Вг | ОСНз | 4-цианофенил | Н | (А); 224 °C |
| 81 | В1 | Вг | ОСНз | 4-цианофснил | Н | (В); 232 °C |
| 82 | В1 | СН3 | ОСНз | 1-нафтил | Н | (А); 202 °C |
| 83 | В1 | СН3 | ОСНз | 1-нафгил | Н | (В); 198 °C |
| 84 | В1 | фенил | ОСНз | 1-нафгил | Н | (А); 248 °C |
| 85 | В1 | фенил | ОСНз | 1-нафтил | Н | (В); 214 °C |
| 86 | В1 | Вг | ОСНз | А V 1 1 1 | н | (А); 184 °C |
| 87 | В1 | Вг | ОСНз | -о | н | (В); 186 °C |
| 88 | В1 | Вг | SCH3 | 1-нафтил | н | (А); 240 °C |
| 89 | Bl | Br | ОСНз | Н | (А); 236 °C | |
| 90 | Bl | Br | OCH3 | Н | (В); 206 °C | |
| 91 | Bl | H | ОСНз | 1-нафтил | Н | (А); 178 °C |
| 92 | Bl | H | ОСНз | 1-нафтил | Н | (В); 160 °C |
| 93 | Bl | H | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (А); 178 °C |
| 94 | Bl | H | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (В); 182 °C |
| 95 | Bl | Br | ОСНз | 2-фенилегил | Н | (А); 178 °C |
| 96 | Bl | Br | ОСНз | 2-фенилетил | Н | (В); 146 °C |
| 97 | Bl | ОСНз | ОСНз | 1-нафтил | Н | (А); 168 °C |
| 98 | Bl | OCHj | ОСНз | 1-нафтил | Н | (В); 154 °C |
| 113 | B14 | Br | ОСНз | 2,3-дифлуорофенил | Н | (А); 128 °C |
| 114 | B14 | Br | ОСНз | 2,3-дифлуорофенил | Н | (В); 213 °C |
| 115 | B15 | Br | ОСНз | 3,5-дифлуорофенил | Н | (А); 192 °C |
| 116 | B15 | Br | ОСНз | 3,5-дифлуорофенил | Н | (В); 224 °C |
| 117 | B15 | Br | ОСНз | 3,5-дифлуорофенил | Н | (А1); 161 °C |
| 118 | B15 | Br | ОСНз | 3,5-дифлуорофенил | Н | (А2); 158 °C |
| 119 | B7 | Cl | ОСНз | 1-нафтил | Н | (А); 212 °C |
| 120 | B7 | Cl | ОСНз | 1-нафтил | Н | (В); 236 °C |
| 122 | B7 | Br | ОСНз | 1 1 | Н | (В); 227 °C |
| 127 | B7 | Br | ОСНз | 5-бромо-2-нафтил | Н | (А); 226 °C |
| 130 | B7 | Br | ОСНз | 5-бромо-2-нафтил | Н | (В); 220 °C |
| 131 | B7 | Br | ОСНз | CO | Н | (А); 206 °C |
| 134 | B9 | ОСНз | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (А); 172 °C |
| 135 | B9 | ОСНз | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (В); 192 °C |
| 143 | B7 | Br | ОСНз | 3-бромо- 1-нафтил | н | (А); 234 °C |
| 150 | B7 | Br | ОСНз | З-бромо-1-нафтил | Н | (В); 212 °C |
| 159 | B8 | Br | ОСНз | 2,5-дифлуорофенил | н | (А1); 208 °C |
| 160 | B8 | Br | ОСНз | 2,5-дифлуорофенил | н | (А2); 167 °C |
| 162 | B7 | Br | ОСНз | 6-метокси-2-нафтил | н | (А); 206 °C |
| 163 | B7 | Br | ОСНз | 6-метокси-2-нафтнл | н | (В); 206 °C |
| 164 | В9 | Вг | ч ч 0 $ о \ | 3-флуорофенил | Н | (А); 118 °C |
| 165 | В9 | Вг | \ ч 0 $ о \ | 3-флуорофенил | Н | (В); масло |
| 174 | В9 | а | ОСН3 | 3-флуорофенил | Н | (А); 159 °C |
| 175 | В9 | а | осн, | 3-флуорофенил | Н | (В); 196 °C |
| 176 | В7 | Вг | \ ч о $ 0 \ | 1-нафтил | Н | (А); масло |
| 179 | В9 | CN | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (А); 213 °C |
| 180 | В9 | CN | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (В); 163 °C |
| 181 | В9 | Вг | ОСНз | 4-флуорофенил | Н | (А); 198 °C |
| 182 | В9 | Вг | ОСН, | 4-флуорофенил | Н | (В); 238 °C |
| 183 | В1 | Вг | ОСНз | З-трнфлуорометилфенил | Н | (А); 170 °C |
| 188 | В1 | Вг | ОСНз | 1 ?4,“ПиримидиН”2’’ИД | Н | (А); 110 °C |
| 189 | В1 | Вг | ОСНз | 1,4-пиримидин-2-ил | Н | (В); 145 °C |
| 195 | В15 | Вг | ОСНз | 3,4-дифлуорофенил | Н | (А); 250 °C |
| 196 | В15 | Вг | ОСНз | 3,4-дафлуорофенил | Н | (В); 184 °C |
| 201 | В1 | Вг | ОСНз | Н | (А); 214 °C | |
| 202 | В1 | Вг | ОСНз | Н | (В); 246 °C | |
| 203 | В9 | схл | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (А); 225 °C |
| 204 | В9 | CXi | ОСНз | 3-флуорофенил | Н | (В); 216 °C |
| 205 | В7 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | F | (А); 213 °C |
| 205 | B7 | Вг | ОСН3 | 1-нафтил | F | (В); 213 °C |
| 207 | B15 | F | ОСН3 | 3,5-дифлуорофенил | Н | (А); 232 °C |
| 208 | B15 | F | ОСНз | 3,5-дифлуорофенил | Н | (В); 188 °C |
| 212 | B7 | ОСНз | 1-нафтил | F | (В); 220 °C |
* c=0.336 g/100 ml в DMF ** c=0.349 g/100 ml в DMF
Таблица 2;
R6
| Съед № | Пример № | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | Физични данни (сол/темп. топ.) и стерео-химия |
| 18 | В1 | Вг | ОСНз | фенил | СН2СНз | СН2СН3 | етандионат (2:3); (А); 230 °C |
| 19 | В1 | Вг | ОСНз | фенил | СН2СН3 | СН2СН3 | етандионат (2:3); (В); 150 °C |
| 44 | В4 | Вг | ОСНз | фенил | Н | Н | (А); 190 °C |
| 9 | В4 | Вг | ОСНз | фенил | Н | Н | (В); 204 °C |
| 141 | В7 | Вг | ОСНз | 2-нафтил | СНз | СН2СН3 | (А); 188 °C |
| 142 | В7 | Вг | ОСНз | 2-нафтил | СН? | СН2СН3 | (В); 202 °C |
| 230 | В12 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | СНз | бензил | /масло |
| 147 | В7 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | СНз | СН2СН3 | (А); 168 °C |
| 148 | В7 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | СНз | СН2СН3 | (В); 212 °C |
| 56 | В13 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | СНз | Н | (А); 204 °C |
| 214 | В13 | Вг | ОСНз | 1-нафтил | CHj | Н | (В); 225 °C |
ТалицаЗ:
R6
| Сьед. № | Пример № | R3 | L | Стереохимия и точки на топене |
| 47 | В1 | фенил | 1 -пиперидинил | (А); 190 °C |
| 48 | В1 | фенил | 1 -пиперидинил | (В); 190 °C |
| 128 | В1 | 2-нафтил | 1-пиперидинил | (А); 254 °C |
| 129 | В1 | 2-нафтил | 1-пиперидинил | (В); 212 °C |
| 49 | В1 | фенил | 1-имидазолил | (А); 216 °C |
| 50 | В1 | фенил | 1-имидазолил | (В); 230 °C |
| 51 | В1 | фенил | 1-(4-метил)пиперазинил | (А); 150 °C |
| 52 | В1 | фенил | 1 -(4-метил)пиперазинил | (В); 230 °C |
| 53 | В1 | фенил | 1-( 1,2,4-триазолил) | (А); 180 °C |
| 54 | В1 | фенил | 1-(1,2,4-триазолил) | (В); 142 °C |
| 55 | В1 | фенил | тиоморфолил | (А); масло |
| 57 | В5 | фенил | +N^ I- | (А); 244 °C |
| 10 | В5 | фенил | +N^ I- | (В); 198 °C |
| 58 | В6 | фенил | / \ | (А); 208 °C |
| 11 | В6 | фенил | N IX 0 | (В); 208 °C |
| 99 | Bll | 1-нафтил | / \ | (А1);218°С | |
| 100 | B6 | 1-нафтил | + s N ΙΛ 0 | (А2); 218 °C | |
| 101 | B6 | 1-нафтил | +n ιλ 0 | (В); 175 °C | |
| 102 | В5 | 1-нафтил | +- | х' N \ I- | (А2); 210 °C |
| 103 | В5 | 1-нафтил | +· | I- | (В); >210 °C |
| 121 | В5 | 1-нафтил | + | S ч I- | (А1);210°С |
| 123 | В1 | фенил | морфолинил | (А); 226 °C | |
| 124 | В1 | фенил | морфолинил | (В); 210 °C | |
| 136 | В7 | 2-нафтил | 4-метилпиразинил | (А); 188 °C | |
| 137 | В7 | 2-нафтил | 4-метилпиразинил | (В); 232 °C | |
| 139 | В7 | 2-нафтил | морфолинил | (А); 258 °C | |
| 140 | В7 | 2-нафтил | морфолинил | (В); 214 °C | |
| 144 | В7 | 2-нафтил | пиролидинил | (А); 238 °C | |
| 145 | В7 | 1-нафтил | 1-пиперидинил | (А); 212 °C | |
| 146 | В7 | 1-нафтил | 1 -пиперидинил | (В); 220 °C | |
| 149 | В7 | 1-нафтил | 4-метилпиразинил | (В); 232 °C | |
| 151 | В7 | З-бромо-1-нафтал | 4-метилпиразинил | (А); 178 °C | |
| 152 | В7 | З-бромо-1-нафгил | 4-метилпиразинил | (В); 226 °C | |
| 153 | В7 | 6-бромо-2-нафтил | 4-метилпиразинил | (А); 208 °C | |
| 154 | В7 | 6-бромо-2-нафтил | 4-метилпиразинил | (В); 254 °C | |
| 155 | В7 | 6-бромо-2-нафтил | 1-пиперидинил | (А); 224 °C | |
| 156 | В7 | 1-нафтил | 4-метилпиперазинил | (А); 200 °C | |
| 157 | В7 | 6-бромо-2-нафгил | 1-пиролидинил | (В); 220 °C | |
| 158 | В7 | 1-нафтил | морфолинил | (В); 272 °C | |
| 166 | В7 | 6-бромо-2-нафтил | 1-пиперидинил | (В); 218 °C |
-...Λ.41
| 170 | В7 | 2-нафтил | 1 -пиропилинил | (A); 238 °C |
| 171 | В7 | 2-нафтил | 1-пиролидинил | (B); 218 °C |
| 172 | В7 | 1-нафтил | 1,2,4-триазол-1-ил | / 142 °C |
| 173 | В7 | 1-нафтил | 1.2-имидазол-1-ил | (A); 222 °C |
| 177 | В7 | 6-бромо-2-нафтил | морфолинил | (A); 242 °C |
| 178 | В7 | 6-бромо-2-нафтил | морфолинил | (B); 246 °C |
| 187 | В7 | 1-нафтил | 1,2-имвдазол-1-ил | (B); 236 °C |
| 200 | В7 | 2-нафгил | /~\ /=\ j | (A); 254 °C |
| 209 | В7 | 2-нафтил | г\ /N=\ -vV | (B); 198 °C |
Таблица 4;
| Съед. № | Пример № | R3 | Q | L | Стереохимия и точки на топене |
| 61 | Bl | фенил | 0 | N(CH3)2 | (А); 220 °C |
| 62 | Bl | фенил | 0 | N(CH3)2 | (В); 220 °C |
| 63 | Bl | фенил | 2 | N(CH3)2 | (А); 150 °C |
| 64 | Bl | фенил | 2 | N(CH3h | (В); 220 °C |
| 125 | B7 | 2-нафтил | 2 | N(CH3)2 | (А); 229 °C |
| 126 | B7 | 2-нафгил | 2 | N(CH3)2 | (В); 214 °C |
| 65 | Bl | фенил | 3 | N(CH3)2 | (А); 130 °C |
| 65 | Bl | фенил | 3 | N(CH3)2 | (В); 170 °C |
| 132 | B7 | 2-нафгил | 2 | пиролвдинил | (А); 227 °C |
| 133 | B7 | 2-нафгил | 2 | пиролвдинил | (В); 222 °C |
| 161 | B7 | 2-нафгил | 2 | морфолинил | (В); 234 °C |
| 186 | B7 | 1-нафтил | 2 | N(CH3)2 | (А); 187 °C |
| 190 | В7 | 2-нафтил | 3 | N(CH3)2 | (А); 170 °C |
| 191 | В7 | 2-нафтил | 3 | N(CH3)2 | (В); 145 °C |
| 192 | В7 | 2-нафтил | 2 | N(CH2CH3)2 | (А); 90 °C |
| 193 | В7 | 2-нафтил | 2 | N(CH2CH3)2 | (В); 202 °C |
| 194 | В7 | 1-нафтил | 2 | пиролиди НИЛ | (В); 206 °C |
| 197 | В7 | 1-нафтил | 3 | N(CH3h | (А); 160 °C |
| 198 | В7 | 2-нафтил | 2 | морфолинил | (А); 215 °C |
| 199 | В7 | 1-нафтил | 2 | N(CH2CH3)2 | (А); 185 °C |
| 210 | В7 | 1-нафтил | 2 | морфолинил | (В); 222 °C |
| 211 | В7 | 1-нафтил | 2 | морфолинил | (А); 184 °C |
© Таблица 5:
| Съед. № | Пример № | R3 | R* | R9 | Стереохимия и точки на топене |
| 104 | В1 | фенил | -CH=CH-N= | (А); 170 °C | |
| 105 | В1 | фенил | -CH=CH-N= | (В); 150 °C | |
| 106 | В1 | фенил | СН3 | =0 | (А); 224 °C |
| 107 | В1 | фенил | СН3 | =0 | (В); 180 °C |
| 138 | В7 | 1-нафтил | Н | =0 | (А1); >260 °C |
Таблица 6;
R6
d
| Съед .№ | Прим № | R1 | R3 | R6 | Стереохимия и точки на топене | |||
| а | b | с | d | |||||
| 215 | В9 | Н | Вг | СНз | Н | 3-флуорофенил | Н | (А); 197 °C |
| 215 | В9 | Η | Вг | СНз | Н | 3-флуорофенил | Н | (В); 158 °C |
| 217 | В7 | Н | Н | Вг | Н | 1-нафтил | Н | (А); 212 °C |
| 218 | В7 | Н | Н | Вг | Н | 1-нафтил | Н | (В); 172 °C |
| 219 | В9 | Н | Вг | Н | СНз | 3-флуорофенил | Н | (А); 220 °C |
| 220 | В9 | Н | Вг | Н | СНз | 3-флуорофенил | Н | (В); 179 °C |
| 221 | В7 | Вг | Н | Н | Η | 1-нафтил | Н | (А); 170 °C |
| 224 | В7 | Вг | Н | Н | Н | 1-нафтил | Н | /205 °C |
| 222 | В7 | Н | Вг | Н | Н | 1-нафтил | п 3 4 | (А); 155 °C |
| 223 | В7 | Н | Вг | Н | Н | 1-нафтил | о 3 4 | (В); 205 °C |
| 225 | В7 | Н | Вг | СНз | Н | 1-нафтил | Н | (А); 238 °C |
| 226 | В7 | Н | Вг | СНз | Н | 1-нафтил | н | (В); 208 °C |
| 227 | В15 | Н | Вг | СНз | Н | 3,5-дафлуорофенил | н | (А); 195 °C |
| 228 | В15 | Н | Вг | СНз | Н | 3,5-дифлуорофенил | н | (В); 218 °C |
| 229 | В7 | Н | СНз | СНз | н | 1-нафтил | н | (А); 238 °C |
А. Изследване на ефекта на крайно съединение 12 при унищожаване на латентна Mycobacterium bovis
Бактериални щамове и културална среда
Mycobacterium bovis BCG се получава от Tibotec Virco (ТВ0087(Belgium). М. bovis BCG, изразяваща гена луцифераза в плазмида pSMTl (любезно предоставен от Dr. Kris Huygen в Pasteur Institute, Brassies8) e отгледан в среда Middlebrook 7H9 (Difco, BD271310) c 0=05% Tween-80 (Sigma) в log фаза за период от 3-4 дни преди началото на експеримента.
За приготвяне на хранителната среда се разтварят 4.7 g Middlebrook на прах в 895 ml дистилирана вода и се прибавят 5 мл глицерол, 200 pl Tween 80 и се вари в автокрав при 121°С в продължение на 15 минути. Асептично се прибавят 100 ml Middlebrook OADC обогатител за средата след охлаждане до 45°С. Съхранява се при 4°С максимум до един месец. Цялата среда се преинкубира в продължение на 2 дни при 37°С, за да се провери контаминацията. Прибавят се 50pg/ml хигромицин за щам М. bovis BCG, изразяваща гена луцифераза (BCG-pSMTl).
I. Изследване с Mycobacterium bovis BCG
Изследване на латентност
500 μ! с произход Mycobacterium bovis BCG се прибавят към 100ml Middlebrook 7Н9 хранителна среда с добавките в 250 ml стерилна бутилка Duran с магнитна бъркалка. Инкубацията се извършва при електромагнитно разбъркване в продължение на 7 дни при 37°С (500 оборота за минута). 5 ml аликвоти на културалната фаза (OD6oonm=0-5 до 0.8) се прехвърлят в епруведки с винтова капачка. Към отделните епруведки се прибавят различни лекарства до крайна концентрация 10 pg/ml. След прибавяне на лекарствата всички епруведки се затварят свободно и се поставят в анаеробен буркан (BBL). За получаване на анаеробна среда се използва анаеробно газ генераторно затваряне, а анаеробните ивици, за следене на анаеробните условия. Прибавянета на индивидуалните лекарства и началото на анеробиозиса в буркана се извършва изключително бързо, както беше описано по-рано9. Бурканът се инкубира в продължение на 7 дни при 37°С.
Изследване CFU
След 7 дни анаеробиозис, латентните култури се събират чрез нискоскоростно центрофугиране (2000 оборота за минута в продължение на 10 минути). Клетките се промиват двукратно с 7Н9 среда, така че да се отделят лекарствата и се ресуспендират в среда без лекарства. CFU на лекувани и нелекувани култури се определя чрез наблюдаване на натривка на ден 0,2 и ден 5 за оценка на бактериалната активност.
II. Изследване с М. bovis BCG, изразяваща гена луцифераза в плазмида pSMTl
Изследване на латентността
500 μΐ с произход Mycobacterium bovis BCG се прибавят към 100ml Middlebrook 7Н9 хранителна среда с добавките в 250 ml стерилна бутилка Duran с магнитна бъркалка. Инкубацията се извършва при електромагнитно разбъркване в продължение на 7 дни при 37°С (500 оборота за минута). 5 ml аликвоти от log културалната фаза (ODeoonm^O-S до 0.8) се прехвърлят в епруведки с винтова капачка. Към отделните епруведки се прибавят различни лекарства до крайна концентрация 10 pg/ml. След прибавяне на лекарствата всички епруведки се затварят свободно и се поставят в анаеробен буркан (BBL), както беше описано по-рано9. За получаване на анаеробна среда се използва анаеробно газ генераторно затваряне, а анаеробните ивици, за следене на анаеробните условия. Бурканът се инкубира в продължение на 7 дни при 37°С.
Изследване на луцифераза
След 7 дни анаеробиозис, латентните култури се събират чрез нискоскоростно центрофугиране (2000 оборота за минута в продължение на 10 минути). Клетките се промиват двукратно с 7Н9 среда, така че да се отделят лекарствата и се ресуспендират в среда без лекарства. След промиване 250μ1 от латентния М. Bovis BCG luciferase (pSMTl) се прибавя към 5 различни микроплочи (от ден 0 до ден 5). Всеки образец се разрежда върху микроплочите (5-кратно разреждане) в среда и се инкубира отново при 37°С в продължение от 0 до 5 дни. 40μ1 от образците и разредителите се прибавят към 140 μΐ PBS. Прибавят се 20 μΐ luciferase субстрат (1% п-децил алдехид в етанол). За да се проследи израстването на жизнените бактерии се измерва луминесценцията за 10 секунди всеки ден от ден 0 до ден 5. (Използва се Lumonoskan Ascent Labsystems с инжектор).
Организация на опита
| № образец | Щам М. Bovis | Образец/съединение | Микрограм/ml |
| 1-2 | BCG | Контролна | |
| 3 | BCG | Metronidazole | 10 |
| 4 | BCG | Izoniazid | 10 |
| 5-6 | BCG | Крайно съединение 12 | 10 |
| 7-8 | BCG | Крайно съединение 12 | 1 |
| 9-10 | BCG | Крайно съединение 12 | 0.1 |
| 11-12 | BCG/pSMTl | Контролна | |
| 13 | BCG/pSMTl | Крайно съединение 12 | 10 |
| 14 | BCG/pSMTl | Крайно съединение 12 | 10 |
| 15-16 | BCG/pSMTl | Крайно съединение 12 | 10 |
| 17-18 | BCG/pSMTl | Крайно съединение 12 | 1 |
| 19-20 | BCG/pSMTl | Крайно съединение 12 | 0.1 |
Обсъждане на резултатите
Разработен е един in vitro модел ва латетнтностга по метода на Wayne за създаване на латентна бактерия чрез изчерпване на кислорода 9,1°. При модела на Wayne за микобактерията, разположена на дъното на колбата, се създава кислороден градиент, осигуряващ анаеробни условия на дъното на колбата. Това преминаване към ниски концентрации на кислород предизвиква бактерията да премине към латентност, което води до нерегулярна експресия на различни гени , включително изоцитрат лиаза и глицин дехидрогеназа7. Тези енвими са отговорни за производството на енергия в отсъствие на кислород, а крайните електронни рецептори са нитрати, сулфати и др. както е сравнено с молекулния кислород в случая на аеробна респирация. Енергията на редуцираните субстрати генерира електронно химичен градиент.
В този експеримент се използва една адаптация на модела на Wayne в заложения експеримент, включвайки използването на Gaspak анаеробен буркан, в който кислородът е изчерпан в камерата със средствата на химическа реакция9. Gaspak бурканът е снабден с похлупак, съдържащ катализатор. Пликът фолио Gaspak, съдържащо вещества, които генерират водород и СО2 се поставя в буркана с бактериалните култури. Пликът се отваря и в него се прибавят с пипета 10 ml вода. Когато бурканът се затвори (капакът се пристяга плътно), отделеният водород взаимодейства с кислорода с посредничеството на катализатора като образува вода. Това води до постепенно изчерпване на наличния в камерата кислород, а също създава и кислороден градиент. Допълнително индикаторни ленти в буркана съдържат метален блау, който се превръща в безцветен при липса на кислород. Промяната на цвета на индикаторните ленти показва, че са достигната необходимите атмосферни условия.
За бърз анализ на влиянието на съединението върху латентната бактериа М. Bovis са използвани по-ранни експеримента като заместител на привидна латентност най-общо при микобактериите и конкретно при М. tuberculosis'^1. Луциферазни щамове са използвани твърде често за оценка на виталностга на бактериите13,14. M.bovis BCG се трансформира с известния плазмид pSMTl, който е вектор, съдържащ произхода на реплика от E.coli и микобакгерия8 .Луминесцентните гени от Vibro harveyi (лукс А и В) са под контрола на BCG hsp60 промотора и излъчват светлина в присъствие на АТР или Ркутмононуклеотиди (FMNH2). Мъртвите клетки не могат да произвеждат тези ко-фактори, което съответства в намаляване на луминесценцията.
В това изследване на латентностга е анализирана както активността на крайното съединение 12, така и активността на други лекарства като metronidazole и Isoniazid. Латентните бактерии не се унищожават от Isoniazid, а в някои случаи са резистентни спрямо rifampicin, но са податливи спрямо действието на metronidazole, който е известен като антибиотик за анаеробни патогени15,16. Isoniazid действа като бактерицидно средство и неговата активност е ограничена до унищожаване на репликирането на бацилите, но не проявява значимо стерилизиращо действие спрямо латентните бацили17.
След 7 дневен анаеробиозис, бактериите се суспендират в среда свободна от лекарства за 5 дни като се изследва ефекта на различните съединения върху бактериалната виталност чрез броене на луциферазата. Както е показано на Фигура 1, Isoniazid няма ефект върху латентните бактерии и те имат почти същите характеристики на развитие, както и контролната проба, демонстрирайки латентност или не-репликиращ статус на изследваните бацили. Обратно на това, metronidazole е напълно ефективен при унищожаването на латентните бацили за същия период от време с намаляване от 2 logio в сравнение с контролната проба. Крайно съединение 12 влияе върху оживяванета ня латентната бактерия по начин, зависещ от концентрацията. При концентрация на крайното съединение 12 от 10 pg/ml, се наблюдава намаление от 4-logio в бактериалното оживяване в сравнение с нетретираната контролна проба. При концентрации на съединението от 0.1 и 1 pg/ml съответстващото унищожаване на латентната бактерия е съответно около 0.51ogioH 21ogi0.
За да се намери корелацията на ефекта на крайно съединение 12 върху унищожаването на бактериите в относителни луминисцентни единици (RLU/ml) по отношение на способността да се образуват колонии (CFU/ml), се извършва бактериално броене върху 7Н10 плочи. Наблюдава се подобно отношение между RLU единиците и CFU бройки след ден 2 и ден 4 от поставянето върху плочи 7Н10. Намаляването на CFU бройките в сравнение с тези от нетретираната контролна проба показва, че крайното съединение 12 в концинтрация 10pg/ml, lpg/ml и 0.1 pg/ml понижава виталността с приблизително 4, 2.3 и 0.5 logio на ден 2 и около 6, 4.7 и 1.1 logio на ден 5. Фигура 2 (А и В) показва CFU данните. Наблюдава се близка връзка между луминисценцията и CFU по време на различни етапи от експеримента. Интересно е, че има значима редукция в RLU в момента 0 в сравнение с CFU бройките, главно защото концентрацията на тези клетки е много ниска, което се е оказало че е характеристика на метаболитното състояние на латентните бацили8.
Активността на крайното съединение 12 върху латентностга (нерепликирането) на микобактерията, което е изключително важен ефект, който ще помогне в борбата срещу туберкулозата чрез премахване на заболяването при пациентите, които са в риск от развитие на туберкулоза.
Б. Изследване на влиянието на крайно съединение 12 унищожаването на латентна Mycobacterium tuberculosis съгласно модел за латентност на Wavne*
Бактериални щамове и културална среда
Mycobacterium tuberculosis (H37RV) е културирана в среда Middlebrook с 0.05% Tween.
За приготвяне на хранителната среда Middlebrook (IX) (BD271310) с добавки се разтварят 4.7 g Middlebrook на прах в 895 ml дистилирана вода и се прибавят 5 мл глицерол, 200 μΐ Tween 80 и се вари в автокрав при 121°С в продължение на 15 минути. Асептично се прибавят 100 ml Middlebrook OADC обогатител BD(211886) към средата след охлаждане до 45°С. Съхранява се при 4°С максимум до един месец. Средата се пре-инкубира в продължение на 2 дни при 37°С, за да се провери контаминацията.
♦Wayne L.G. et al.; Infection and Immunity 64 (6), 2062-2069 (1996)
Изследване с Mycobacterium tuberculosis (H37RV)
Изследване на латентността
1000 μΐ с произход Mycobacterium tuberculosis (предишната култура) се прибавят към 100ml Middlebrook 7Н9 хранителна среда с добавките в 250 ml стерилна бутилка Duran с магнитна бъркалка. Инкубацията се извършва при електромагнитно разбъркване в продължение на 7 дни при 37°С (500 оборота за минута). 17 ml аликвоти от log културалната фаза (изчислени OD6oonm=0 01) се прехвърлят в епруведки с обем 25 ml. Епруведките са плътно затворени със запушалки с каучукова септа и се инкубират върху магнитна бъркалка, за да се създаде анаеробиозис чрез намаляване на кислорода. Разбъркването в епруведките се постига с 8 mm тефлонови бъркалки. Епруведките се инкубират в продължение на 22 дни при 37°С в инкубатор върху магнитна бъркалка (120 оборота за минута) докато се постигне анаеробиозис (метилен блау (1.5 mg/nnrbp)ce обезцвети). След 14 дни към отделните епруведки се прибавят различни лекарства (крайна концентрация 100, 10, 1 и 0.1 pg/ml). Metronidazole се прибавя като контрол за унищожаване на латентните бактерии (прибавя се в началото). Izoniazid се прибавя като контрол, за да покаже че няма никакъв ефект върху развитието и жизнеността на латентните бактерии.
CFU изследване
След 22 дни, културите се събират чрез нискоскоростно центрофугиране (2000 оборота за минута в продължение на 10 минути). Клетките се промиват двукратно със среда свободна от лекарства, така че да се отделят лекарствата, ресуспевдират се в среда без лекарства и се инкубират. Редукцията на CFU в сравнение с нелекувани контролни култури се определя чрез наблюдаване на натривка след анаеробиозис за оценка на бактериалната активност.
Организация на опита
| № образец | Образец/съединение | pg/ml |
| 1-2 | контролен | - |
| 3-4 | Metronidazole | 100 |
| 5-6 | Izoniazid | 10 |
| 7-8 | Moxifloxacin | 10 |
| 9-10 | 1 | |
| 11-12 | Крайно съединение 12 | 10 |
| 13-14 | 1 | |
| 15-16 | Rifampicin | 10 |
| 17-18 | 1 |
Обсъждане на резултатите
Ефектът на крайно съединение 12 върху латентните бактерии е демонстрирано (Фигура 3) като е използван модел за латентност на Wayne. Както беше отбелязано по-горе, това е един in vitro модел за намаляване на кислорода, който цели латентния отговор на бактериите . При модела на Wayne, бактериите са подложени на постепенно понижение на кислорода при инкубиране в запечатани епруведки с разбъркване. При бавно преместване на аеробно развиващите се бактетии в анаеробни условия, бактериите са поспособни да се адаптират и да преживеят анаеробиозиса чрез преминаване в състояние на анаеробно състояние. Поделът на Wayne е добре характеризиран in vitro модел за латентност.
При концентрация на крайното съединение 12 от 10 pg/ml, се наблюдава редукция на латентната бактерия повече от 21ogio, както е видно в случаите с movifloxacin и rifampicin. Izoniazid не проявява никакъв ефект върху латентната бактерия катоконтролно съединение, a metromidazole проявява добра ефикасност.
СПИСЪК НА ЦИТАТИТЕ
1. Corbett, E.L. et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Atch. Intern. Med.163, 1009-1021 (2003).
2. Dye, C., Scheele, S., Dolin, P., Pathania, V. & Raviglione, M.C. Consensus Statement. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence, and mortality by country. WHO Global Surveillance and Monitoring Project. JAMA 282,677-686 (1999).
3. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. This official statement of the American Thoracic Socoety was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. This is Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS) and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). This statement was endorsed by the Council of the Infectous Disease Society of America (IDSA), September 1999, and the sections of this statement. Am J Respir. Crit. Care Med. 161, S221-S247 (2000).
4. Halsey, N.A. et al. Randomised trial of isoniazid versus rifampicin and pyrazinamide for prevention of tuberculosis in HIV-1 infection. Lancer 351; 786-792 (1998).
5. Mitchison, D.A. & Coates, A.R. Predictive in vitro models of the sterilizing activity of antituberculosis drugs. Curr. Pharm. Des. 10,3285-3295 (2004).
6. Karakousis P.C. et al. Dormancy phenotype displayed by extracellular Mycobacterium Tuberculosis within artificial granulomas in mice. J Exp. Med. 200,647-657 (2004).
7. Gomez, J.E. &McKinney, J.D. M. tuberculosis persistence, latency and drug tolerance. Tuberculosis. (Edinb.) 84,29-44 (2004).
8. Snewin, V.A. et al. Assessment of immunity to mycobacterial infection with luciferase reporter constructs. Infect. Immun. 67,4586-4593 (1999).
9. Stover, C.K. et al. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for treatment of tuberculosis. Nature 405, 962-966 (2000).
10. Wayne, L.G. Synchronized replication of Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun.ll^ 528-530 (1977).
11. Boon, C. & Dick, T. Mycobacterium bovis BCG response regulator essential for hypoxic dormancy. J. Bacteriol. 184,6760-6767 (2002).
12. Hutter, B. & Dick, T. Up-regulation of narX, encoding a purative fused nitrate reductase in anaerobic dormant Mycobacterium bovis BCG. FEMS Microbiol. Lett. 178,63-69 (1999).
13. Andrew, P.W. & Roberts, I.S. Construction of a bioluminescent mycobacterium and its use for assay of antimycobacterial agents. J Clin Microbiol. 31,2251-2254 (1993).
14. Hickey, M.J. et al. Luciferase in vivo expression technology: use of recombinant mycobacterial reporter strains to evaluate antimycobacterial activity in mice. Antimicrob. Agents Chemoter. 40,400-407, (1996).
15. Wayne, L.G. & Sramek, H.A. Metromidazole is bactericidal to dormant cells of mycobacterium tuberculosis. Antimicrob. Agents Chemoter. 38,2054-2058 (1994).
16. Wayne, L.G. Dormancy of Mycobacterium tuberculosis and latency of disease. Fur. J Clin Microbiol. Infect. Dis. 13,908-914 (1994).
17. Lalande, V. et al. Powerful bacterial activity of sparfloxacin (AT-4140) against Mycobacterium tuberculosis in mice. Antimicrob. Agents Chemother. 37,407-413(1993).
18. Zhang, Y. Persistent and dormant tubercle bacilli and latent tuberculosis. FrontBiosci. 9,1136-1156 (2004).
19. Boon, C. & Dick, T. Mycobacterium bovis BCG response regulator essential for hypoxic dormancy. J. Bacteriol. 184,6760-6767 (2002).
20. Peh, H.L., Toh, A., Murugasu-Oei, B. & Dick, T. In vitro activities of mitomycin C against growing and hypoxic dormant tubercle bacilli. Antimicrob. Agents Chemother. 45,2403-2404 (2001).
21. Hutter, В & Dick, T. Increased alanine dehydrogenase activity during dormancy in Mycobacterium smegmatis. FEMS Microbiol. Lett. 167, 7-11 (1998).
22. Wayne, L.G. & Hayes, L.G. An in vitro model for sequential study of shiftdown of Mycobacterium tuberculosis through two stages of nonreplicant persistence. Infect. Immun. 64,2062-2069 (1996).
23. Antia, R., Koella, J.C. & Perrot, V. Models of the within-host dynamics of persistent mycobacterial infections. Proc. Biol. Sci. 263, 257263 (1996).
Claims (25)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Използване на съединение с формула (1а) или (lb) за производство на лекарствено средство за лечение на латентна туберкулоза, при което съединението с формула (1а) или (lb) е (1а) тяхна фармацевтично примлива присъединителна с киселина или основа сол, техен N-оксид, тяхна тавтомерна форма или тяхна стереохимична изомерна форма, в коятоR1 е водород, халоген, халоалкил, циано, хидрокси, Ar, Het, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил;р коефициент, равен на 1,2,3 или 4;R2 е водород, хидрокси, меркапто, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио, моно или ди(алкил)амино или радикал с формула , където Y е СН2,0, S, NH или N-алкил;R3 е алкил, Ar, Ar- алкил, Het или Het- алкил;q е коефициент, равен на 1,2,3 или 4;R4 и R5 всеки независимо е водород, алкил или бензил; илиR4hR5 заедно, включително N към който са свързани могат да образуват радикал, избран от групата на пиролидинил, 2пиролинил, 3-пиролинил, пиролил, имидазолидинил, пиразолидинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил и тиоморфолинил, заместен по избор с алкил, халоген, халоалкил, хидрокси, алкилокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил и пиримидинил;R6 е водород, халоген, халоалкил, хидрокси, Ат, алкил, алкилокси, алкилтио, алкилоксиалкил, алкилтиоалкил, Ar-алкил или ди(Аг)алкил; или два съседни R6 радикала могат да бъдат взети заедно като образуват двувалентен радикал -СН==СН-СН=СНг е коефициент, равен на 1,2,3,4 или 5;R7 е водород, алкил, Ат или Het;R8 е водород или алкил;R9 е оксо; илиR8 и R9 заедно образуват радикал =N-CH=CH-;Алкил е линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома, свързан към линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; където всеки въглероден атом може да бъде заместен по избор с халоген, хидрокси, алкокси или оксо;Аг е хомоцикъл, избран от групата на фенил, нафтил, аценафтил, тетрахидронафтил, всеки хомоцикъл е заместен по избор е 1, 2 или 3 заместителя, всеки заместител е независимо избран от групата на хидрокси, нало, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкил, халоалкил, алкилокси, халоалкилокси, карбоксил, алкилоксикарбонил, аминокарбонил, морфолинил и моно- или диалкиламинокарбонил;Het е моноцикличен хетероцикъл, избран от групата на Nфеноксипиперидинил, пиперидинил, пиролил, пиразолил, имидазолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил; или бициклични хетероцикли, избрани от групата на хинолинил, хиноксалинил, индолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, 2,3дихидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, всеки моноцикличен или бицикличен цикъл може по избор да бъде заместен с 1,2 или 3 заместителя, избрани от групата на халоген, хидрокси, алкил, алкилокси или Аг-карбонил;халоген е заместител, избран от групата на флуор, хлор, бром и йод; и халоалкил линеен или разклонен наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома или цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ от 3 до 6 въглеродни атома, в който един ири повече въглеродни атома са заместени с един или повече халогенни атома.
- 2. Използване съгласно претенция 1, в което
R1 е водород, халоген, циано, Ar, Het, алкил и алкилокси; Р R2 коефициент, равен на 1 или 2; е водород, хидрокси, алкилокси, алкилоксиалкилокси, алкилтио, или радикал с формула , където Y е 0; R3 е алкил, Аг, Ат- алкил, или Het; q R4hR5 е коефициент, равен на нула, 1,2 или 3; всеки независимо е водород, алкил или бензил; или R4hR5 заедно, включително N към който са свързани могат да образуват радикал, избран от групата на пиролидинил, имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил, пиразинил, морфолинил и тиоморфолинил, всяка циклична система е по избор заместена с алкил или пиримидинил; r6 е водород, халоген или алкил; или два съседни R6 радикала могат да бъдат взети заедно като образуват двувалентен радикал с формула -СН=СН-СН=СН- r е коефициент, равен на 1; R7 е водород; R8 е водород или алкил; R9 е оксо; или rW заедно образуват радикал =N-CH=CH-; алкил е линеен или разклонен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома; или е цикличен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 3 до 6 въглеродни атома, свързани към линеен или разклонен наситен въглеводороден радикал, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома;където всеки въглероден атом може да бъде заместен по избор с халоген или хидрокси;АгHet е хомоцикъл, избран от групата на фенил, нафтил, аценафтил, тетрахидронафтил, всеки хомоцикъл е заместен по избор с 1, 2 или 3 заместителя, всеки заместител е независимо избран от групата на халоген, халоалкил, циано и морфолинил;е моноцикличен хетероцикъл, избран от групата на N· феноксипиперидинил, пиперидинил, фуранил, тиенил, пиридинил, пиримидинил; или бициклични хетероцикли, избрани от групата на бензотиенил, 2,3дихидробензо[1,4]диоксинил или бензо[1,3]диоксолил, всеки моноцикличен или бицикличен цикъл може по избор да бъде заместен с 1,2 или 3 алкилни или Ar-карбонилни заместителя;халоген е заместител, избран от групата на хлор и бром. - 3. Използване съгласно претенции 1 или 2, където във формула (1а) или (lb) R1 е водород, халоген, Аг, алкил или алкилокси.
- 4. Използване съгласно претенция 3, където R1 е халоген.
- 5. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (1Ъ) р е равно на 1.
- 6. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (lb) R2 е водород, алкилокси или алкилтио.Ί. Използване съгласно претенция 6, където R2 е алкилокси.
- 8. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (lb) R3 е нафтил, фенил или тиенил, всеки заместен по избор с 1 или 2 заместителя, избрани от групата халоген или халоалкил.
- 9. Използване съгласно претенция 8, където R е нафтил.
- 10. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (lb) q е равно на 1.
- 11. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (lb) R4 и R5 независимо са водород или алкил или R4 и R5 заедно включително с N, към който са свързани образуват радикал, избран от групата имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил и тиоморфолинил.
- 12. Използване съгласно претенция 11, където във формула (1а) или (lb) R4 и R5 независимо са водород или алкил.
- 13. Използване съгласно претенция 12, където във формула (1а) или (lb) R4 и R5 са Смалкил.
- 14. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (lb) R6 е водород, алкил или халоген.
- 15. Използване съгласно претенция 13, където R6 е водород.
- 16. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (lb) г е равно на 1.
- 17. Използване съгласно която и да е от предходните претенции, където във формула (1а) или (lb) R7 е водород.
- 18. Използване съгласно претенция 1, където във формула (1а) или (lb) R1 е водород, халоген, Ат, алкил или алкилокси; р=1; R2 е водород, алкилокси или алкилтио; R3 е нафтил, фенил или тиенил, всеки заместен по избор с 1 или 2 заместителя, избрани от групата халоген или халоалкил; q=0, 1, 2 или 3; R4 и R5 независимо са водород или алкил или R4 и R5 заедно включително е N, към който са свързани образуват радикал, избран от групата имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил и тиоморфолинил; R6 е водород, алкил или халоген; г е равно на 1 и R7 е водород.
- 19. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се е това, че съединението е избрано от групата състояща се от:• 1-(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-2-(3,5-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1-фенил-буган-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1 -ил-1 фенил-буган-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-2-(2,5-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1 -фенил-бутан-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил )-2-(2,3-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1 -фенил-буган-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(2-флуоро-фенил)1 -фенил-бутан-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1 -ил-1 р-толил-бутан-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1 -ил-1 фенил-бутан-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(3-флуоро-фенил)1-фенил-бутан-2-ол; и • 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-фенил-1 -фенилбутан-2-ол;тяхна фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина или основа сол, техен N-оксид, тяхна тавтомерна форма или тяхна стереохимична изомерна форма.
- 20. Използване съгласно претенция 19, където съединението е избрано от групата, състояща се от • 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-2-(2,3-дифлуоро-фенил)-4диметиламино-1 -фенил-бутан-2-ол;• 1 -(6-бромо-2-метокси-хинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафтален-1 -ил-1 фенил-бутан-2-ол, съответстващ на 6-бромо-а-[2-(диметиламино)етил]-2метокси-α-Ι -нафталенил-р-фенил-З-хинолинетанол; или фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа тяхна сол, техен N-оксид, тяхна тавтомерна форма или тяхна стереохимична изомерна форма.
- 21. Използване съгласно претенция 1, където съединението е 6-бромо-а-[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-З-фенил-З-хинолинетанол, негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина или основа сол, негов N-оксид, или негова стереохимична изомерна форма.
- 22. Използване съгласно претенция 21, където съединението е 6-бромо-а-[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-р-фенил-3-хинолинетанол, или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
- 23. Използване съгласно претенция 21, където съединението е 6-бромо-а-[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-р-фенил-3-хинолинетанол, или негова стереохимична изомерна форма.
- 24. Използване съгласно претенция 21, където съединението е 6-бромо-а-[2(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-Р-фенил-З-хинолинетанол, или негов N-оксид.
- 25. Използване съгласно претенция 21, където съединението е (aS,pR)-6бромо-а-[2-(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1 -нафталенил-Р-фенил-3хинолинетанол, или негова фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол.
- 26. Използване съгласно претенция 25, където съединението е (aS,pR)-6бромо-а-[2-(диметиламино)етил]-2-метокси-а-1-нафталенил-р-фенил-3хинолинетанол.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04078529 | 2004-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG109180A true BG109180A (bg) | 2006-06-30 |
| BG66437B1 BG66437B1 (bg) | 2014-07-31 |
Family
ID=36736133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG109180A BG66437B1 (bg) | 2004-12-24 | 2005-06-09 | Използване на хинолинови съединения за лечение на латентна туберкулоза |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (5) | JP2006182755A (bg) |
| KR (2) | KR101301573B1 (bg) |
| CN (1) | CN101087608A (bg) |
| BG (1) | BG66437B1 (bg) |
| EA (1) | EA009779B1 (bg) |
| ES (1) | ES2362886T3 (bg) |
| JO (1) | JO2695B1 (bg) |
| UA (1) | UA88766C2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200705160B (bg) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA97813C2 (uk) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
| CN103664877A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-03-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种喹啉衍生物、其制备方法和应用 |
| BR122021024097B1 (pt) * | 2016-03-07 | 2024-04-30 | The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc | Composto antibacteriano, uso do mesmo e composição farmacêutica |
| CN109384716B (zh) * | 2017-08-11 | 2021-06-29 | 海创药业股份有限公司 | 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6075024A (en) * | 1991-11-27 | 2000-06-13 | Sepracor Inc. | Methods for treating infection using optically pure (S)-lomefloxacin |
| UA82198C2 (uk) * | 2002-07-25 | 2008-03-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Хінолінові похідні та їх використання як мікобактеріальних інгібіторів, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі, проміжна сполука |
| JO2524B1 (en) * | 2004-05-28 | 2010-03-17 | جانسن فارمسيتكا ان في | Use of substituted quinoline derivatives to treat drug-resistant microbial diseases |
-
2005
- 2005-06-09 EA EA200500802A patent/EA009779B1/ru unknown
- 2005-06-09 KR KR1020050049439A patent/KR101301573B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-09 JP JP2005170052A patent/JP2006182755A/ja not_active Withdrawn
- 2005-06-09 BG BG109180A patent/BG66437B1/bg unknown
- 2005-12-06 JO JO2005194A patent/JO2695B1/en active
- 2005-12-08 ES ES05815816T patent/ES2362886T3/es active Active
- 2005-12-08 CN CNA2005800447974A patent/CN101087608A/zh active Pending
- 2005-12-09 UA UAA200511766A patent/UA88766C2/ru unknown
-
2007
- 2007-06-22 ZA ZA200705160A patent/ZA200705160B/xx unknown
-
2012
- 2012-11-12 JP JP2012248469A patent/JP2013049704A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-03-29 KR KR1020130034387A patent/KR20130041872A/ko not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-05-01 JP JP2015094241A patent/JP6426530B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-22 JP JP2017056728A patent/JP2017141262A/ja active Pending
- 2017-03-22 JP JP2017055989A patent/JP2017141259A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2362886T3 (es) | 2011-07-14 |
| KR20130041872A (ko) | 2013-04-25 |
| EA200500802A1 (ru) | 2006-06-30 |
| JP2006182755A (ja) | 2006-07-13 |
| BG66437B1 (bg) | 2014-07-31 |
| JP6426530B2 (ja) | 2018-11-21 |
| KR101301573B1 (ko) | 2013-09-04 |
| JP2017141259A (ja) | 2017-08-17 |
| KR20060073416A (ko) | 2006-06-28 |
| JP2013049704A (ja) | 2013-03-14 |
| EA009779B1 (ru) | 2008-04-28 |
| JO2695B1 (en) | 2013-03-03 |
| CN101087608A (zh) | 2007-12-12 |
| UA88766C2 (ru) | 2009-11-25 |
| JP2017141262A (ja) | 2017-08-17 |
| JP2015157847A (ja) | 2015-09-03 |
| ZA200705160B (en) | 2008-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1830850B1 (en) | Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis | |
| TWI363625B (en) | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases | |
| TW200410939A (en) | Novel mycobacterial inhibitors | |
| EP3589323A1 (en) | Combination therapy | |
| KR101334719B1 (ko) | 항균성 퀴놀린 유도체 | |
| JP6426530B2 (ja) | 潜伏性結核の処置 | |
| TW200840575A (en) | Antibacterial quinoline derivatives | |
| TW200845986A (en) | Antibacterial quinoline derivatives | |
| JP2010511670A (ja) | 抗菌性キノリン誘導体 | |
| MXPA05013413A (en) | Treatment of latent tuberculosis |