CN111683654A

CN111683654A - 新型镇痛药物制剂及其用途

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Publication number: CN111683654A
Application number: CN201880076624.8A
Authority: CN
Inventors: 西奥多·E·马约内; 康斯坦丁·巴兹尔·马格拉瑞斯
Original assignee: Cell Gel Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Cell Gel Pharmaceuticals LLC; Cytogel Pharma LLC
Priority date: 2017-11-30
Filing date: 2018-08-28
Publication date: 2020-09-18
Also published as: AU2018375087B2; CA3083190A1; WO2019108285A1; JP7226830B2; EP3716948A1; EP3716948B1; EP3716948A4; JP2021504369A; AU2018375087A1

Abstract

本发明提供用于减轻疼痛的组合物和方法。具体而言，本发明提供具有有利的μ‑阿片受体结合活性的肽及其盐的药物制剂。

Description

新型镇痛药物制剂及其用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年4月25日提交的美国专利申请号15/962,200的权益，后者要求于2017年11月30日提交的美国临时申请号62/592,601的权益；通过引用将两者的全部内容并入本文。

序列表

本申请的序列表标记为“SeqList-02Apr18-ST25.txt”文件，创建于2018年4月2日，大小为8KB。序列表通过引用全部并入本文中。

背景技术

阿片类药物(opiate)的主要作用是减轻疼痛。阿片类药物非常适合使用的其他领域是与胃肠道疾病、精神分裂症、肥胖、血压、惊厥和癫痫有关的病症。

已经发现了三种不同的阿片受体：德耳塔(δ)、卡帕(κ)和mu(μ)。已经发现内吗啡肽(endomorphin)-1肽(EM-1)及其类似物，通过结合至μ阿片受体而表现出阿片样活性。

激活μ受体是缓解各种疼痛的最有效方法之一。μ受体激动剂的独特疗效可归因于几个因素，包括它们存在于神经系统中调节疼痛处理的许多区域，以及激活限制疼痛传播的多种机制(例如，抑制外周神经系统的兴奋性递质的释放，降低中枢神经系统的细胞兴奋性)。

阿片(opioid)的使用受到限制，这是由不良副作用造成的，包括滥用倾向、呼吸抑制、认知和运动障碍。在开发既能维持止痛特性又能减少副作用的化合物方面所作的重大努力收效甚微。从目前处方药滥用的流行情况可以看出这一点。

在美国，每年有超过1亿患者经历急性或慢性疼痛，由于疗效有限和/或副作用过大，常常无法从现有药物中获得足够的缓解。

由于吗啡和其他具有临床用途的化合物主要作用于μ受体，因此具有对该位点具有高亲和力和选择性的肽的药物组合物具有相当重要的意义。因此，希望有用于递送这些化合物的药物制剂。

已经描述了来自牛脑和人脑的天然内源性肽，相对于δ或κ受体，其对μ阿片受体具有高度选择性(例如，参见美国专利号6,303,578，其全部内容通过引用并入本文)。这些肽是有效的镇痛剂，显示在减少滥用倾向和呼吸抑制方面很有前景。

还描述了内吗啡肽的环化的、含有D-氨基酸的四肽类似物(美国专利号5,885,958，其全部内容通过引用并入本文中)。虽然这些结果很有前景，但需要开发改进的药物可接受的制剂。

一些目前可用的阿片制剂太过稀释，无法满足需要长期治疗或大剂量药物控制疼痛的患者的需要。例如，枸橼酸舒芬太尼在水溶液中目前可用的浓度为50μg/mL；吗啡为1μg/mL；硫酸吗啡为20μg/mL；枸橼酸芬太尼为20μg/mL和阿芬太尼为500μg/mL。简单地在常规水溶液制剂中添加更多药物以期产生浓度更高的制剂是不可行的选择，因为阿片类化合物，特别是那些亲脂的，如芬太尼及其同源物，可能会从溶液中沉淀出来，这导致，例如，药物递送速率不一致，药物吸收减少，组织反应降低，药物递送装置或输液路径上的其他点堵塞。

本发明通过提供具有改进的溶解度和其他特性的新的和有利的肽制剂来解决这一需要。

发明简述

本发明提供用于减轻疼痛的组合物和方法。具体而言，本发明提供具有有利的μ-阿片受体结合活性的肽和/或其盐的药物制剂。

在本发明的优选实施方式中，肽为SEQ ID NO:13:H-Tyr¹-cyclo-(D-Lys²-Trp³-Phe⁴)，即氨基酸：酪氨酸、赖氨酸、色氨酸和苯丙氨酸。

在优选实施方式中，该组合物是通过将肽盐与环糊精混合而制备的水性制剂。

环糊精可以是，例如α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、甲基化β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精。在另一优选实施方式中，环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。

在其他实施方式中，肽可与例如丙二醇、聚氧乙烯基蓖麻油(chremophor)、聚乙二醇和/或聚山梨酯调配。

SEQ ID NO:13的盐可以是，例如，盐酸盐、马来酸盐、乙酸盐、酒石酸盐或天冬氨酸盐。肽也可以作为游离碱(free base)存在。

在特定实施方式中，制剂包含20％(w/v)羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、约0.01N HCl和6mg/mL SEQ ID NO:13，最终pH值为4.75–5.25。

制剂可以是悬浮液或溶液。在优选实施方式中，所述制剂是溶液。

本发明的制剂也可与具有μ-阿片受体结合活性的SEQ ID NO:13以外的肽一起使用。例如，这些肽可以是SEQ ID NO:1到26中的任何一个。阿片肽也可以是美国专利申请号2012/0322740 A1、US 2013/0178427 A1、US 2015/0315238 A1、US 2016/0009764 A1、US2016/0176930 A1或US 2016/0264625 A1中公开的任何一种。这些申请中的每一个都通过引用全部并入本文中。

本发明的另一方面涉及组合物在治疗患者的方法中的用途，所述患者具有响应于结合至μ-阿片受体的实体的病症。该方法包括向患者施用有效量的本发明的药物组合物。

本方法的特定实施方式可用于提供至少一种效果，所述效果选自(i)镇痛(疼痛缓解)，(ii)胃肠道疾病(例如腹泻)的缓解，(iii)阿片类药物依赖性的治疗，(iv)神经性疼痛，以及(v)任何指征阿片类药物的病症的治疗。

在一些实施方式中，本发明的药物组合物可用于治疗急性或慢性疼痛。组合物的用途还包括但不限于用作抗偏头痛剂、免疫调节剂、免疫抑制剂和/或抗关节炎剂。

本发明方法的某些实施方式，例如治疗疼痛或阿片类药物依赖性，针对具有阿片类药物滥用史的患者。

在本发明方法的某些实施方式中，本发明的组合物经肠道外给药。例如可通过静脉、肌肉或皮下给药等方式进行给药。在其他实施方式中，经口给药该组合物。

序列简述

SEQ ID NO:1是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:2是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:3是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:4是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:5是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:6是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:7是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:8是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:9是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:10是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:11是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:12是根据本发明有用的肽。

SEQ ID NO:13-26是根据本发明有用的额外的肽。

发明详述

本发明提供用于减轻疼痛的组合物和方法。具体而言，本发明提供具有有利的μ-阿片受体结合活性的肽和/或其盐的药物制剂。有利地，本发明的制剂中肽的浓度可以是或高于1、2、3、4、5、6、7、8、9或甚至10mg/ml。在优选实施方式中，制剂是溶液。

在优选实施方式中，所述组合物是肽与环糊精的水性制剂。

环糊精可以是，例如α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、甲基化β-环糊精、磺丁基醚β-环糊精或2-羟丙基-γ-环糊精。在进一步优选实施方式中，环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。环糊精的浓度可以是，例如，从5％到40％，10％到35％，或15％到25％。

例如，可通过将肽盐与水溶液中的环糊精结合来形成组合物。

肽盐可以是，例如，盐酸盐、马来酸盐、乙酸盐、酒石酸盐或天冬氨酸盐。肽也可以作为游离碱存在。

在特定实施方式中，该制剂包含20％(w/v)羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、约0.01NHCl和6mg/mL SEQ ID NO:13，最终pH值为4.75-5.25。

在其他实施方式中，肽可与例如丙二醇、聚氧乙烯基蓖麻油、聚乙二醇和/或聚山梨酯配制。

本发明的制剂也可与SEQ ID NO:13以外的阿片肽一起使用。例如，这些阿片肽可以是SEQ ID NO:1到26中的任何一种。阿片肽也可以是美国专利申请号2012/0322740 A1、US 2013/0178427 A1、US 2015/0315238 A1、US 2016/0009764 A1、US 2016/0176930 A1或US 2016/0264625 A1中公开的任何一种。其中每一项专利申请通过引用全部并入本文。

根据本发明，可使用的肽包括具有通式Tyr-X₁-X₂-X₃的那些肽，其中X₁为Pro、D-Lys或D-Orn；X₂为Trp、Phe或N-烷基-Phe，其中烷基包含1至约6个碳原子；X₃为Phe、Phe-NH₂、D-Phe、D-Phe-NH₂或p-Y-Phe，其中Y为NO₂、F、Cl或Br。本发明的一些具体肽是：

H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂(SEQ ID NO:1)

H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂(SEQ ID NO:2)

H-Tyr-Pro-Trp-Phe-OH(SEQ ID NO:3)

H-Tyr-Pro-Phe-Phe-OH(SEQ ID NO:4)

H-Tyr-Pro-Trp-D-Phe-NH₂(SEQ ID NO:5)

H-Tyr-Pro-Phe-D-Phe-NH₂(SEQ ID NO:6)

H-Tyr-Pro-Trp-pNO₂-Phe-NH₂(SEQ ID NO:7)

H-Tyr-Pro-Phe-pNO₂-Phe-NH₂(SEQ ID NO:8)

H-Tyr-Pro-N-Me-Phe-Phe-NH₂(SEQ ID NO:9)

H-Tyr-Pro-N-Et-Phe-Phe-NH₂(SEQ ID NO:10)

H-Tyr-Pro-N-Me-Phe-D-Phe-NH₂(SEQ ID NO:11)

H-Tyr-Pro-N-Et-Phe-D-Phe-NH₂(SEQ ID NO:12)

H-Tyr-c-[D-Lys-Trp-Phe](SEQ ID NO:13)

H-Tyr-c-[D-Lys-Phe-Phe](SEQ ID NO:14)

H-Tyr-c-[D-Orn-Trp-Phe](SEQ ID NO:15)

H-Tyr-c-[D-Orn-Phe-Phe](SEQ ID NO:16)

H-Tyr-c-[D-Lys-Trp-pNO₂-Phe](SEQ ID NO:17)

H-Tyr-c-[D-Lys-Phe-pNO₂-Phe](SEQ ID NO:18)

H-Tyr-c-[D-Orn-Trp-pNO₂-Phe](SEQ ID NO:19)

H-Tyr-c-[D-Orn-Phe-pNO₂-Phe](SEQ ID NO:20)

H-Tyr-c-[D-Lys-N-Me-Phe-Phe](SEQ ID NO:21)

H-Tyr-c-[D-Orn-N-Me-Phe-Phe](SEQ ID NO:22)

H-Tyr-c-[D-Lys-N-Et-Phe-Phe](SEQ ID NO:23)

H-Tyr-c-[D-Orn-N-Et-Phe-Phe](SEQ ID NO:24)

H-Tyr-c-[D-Lys-N-Me-Phe-D-Phe](SEQ ID NO:25)

H-Tyr-c-[D-Lys-N-Et-Phe-D-Phe](SEQ ID NO:26)

最后列出的14个肽是环肽，其线性一级氨基酸序列在SEQ ID NO:13到SEQ ID NO:26中给出。在此情况下，申请人通过引用将美国专利号6,303,578全部内容并入本文。

本发明的另一方面涉及本文所述的组合物在治疗患者的方法中的用途，所述患者具有响应于结合至μ-阿片受体的实体。该方法包括向患者施用有效量的本发明药物组合物。

在本方法的某些实施方式中，本发明的组合物经肠道外给药。例如，可通过静脉、肌肉或皮下给药等方式进行给药。在其他实施方式中，经口给药组合物。

药物组合物可以以任何合适的剂型递送，例如，液体、凝胶、固体、乳膏或糊状剂型。在一个实施方式中，所述组合物可适于使肽缓释。

药物组合物包括但不限于适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、经皮、阴道、肠道外(包括肌肉、皮下和静脉)、脊髓(硬膜外、鞘内)和中枢(脑室内)给药的形式。在适当的情况下，可以方便地以离散剂量单位提供所述组合物。

选定的定义

“药学上可接受”是指由联邦或州政府的监管机构或美国以外国家的相应机构批准或核准，或在美国药典或其他公认药典中列出的用于动物，尤其是人类的。

“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，其在药学上可接受且具有所需的母体化合物的药理活性。特别地，这种盐是无毒的，可以是无机酸或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地说，这些盐包括：(1)酸加成盐，由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或由有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸，4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)盐形成于母体化合物中的酸性质子要么被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)取代，要么与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位时。仅通过示例，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物包含碱性官能团时，无毒有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

“药学上可接受的赋形剂(vehicle)”是指用于施用本发明化合物的稀释剂、佐剂、辅料(excipient)或载体(carrier)。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒、生物上可耐受且在生物学上适合给受试者施用的物质，例如惰性物质，添加到药物组合物中或以其他方式用作赋形剂、载体或稀释剂，以便于施用一种与之相容的药剂。辅料的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在这里互换使用。

在一个实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症是指减轻疾病或病症(即阻止或减少该疾病或其至少一个临床症状的发展)。在另一个实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻至少一个物理参数，该物理参数可能不为受试者所识别。在又一实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(例如，可辨别症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或两者同时调节疾病或不适。在另一实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延迟疾病或不适的开始。

如本文所使用的，当提及化合物(例如肽)时术语“减少”、“抑制”、“阻断”、“防止”、“减轻”或“缓解”意指，与不使用化合物或包含化合物的组合物时通常存在的病症、事件或活动相比，该化合物将病症、事件或活动的发生率、严重程度、大小、体积或相关症状降低至少约7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％，25％、27.5％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％或100％。当提及化合物时，术语“增加”、“升高”、“增强”、“上调”、“改善”或“激活”意指，与不使用化合物或包含化合物的组合物时通常存在的病症、事件或活动相比，化合物将病症、事件或活动的发生率或活性增加至少约7.5％、10％、12.5％、15％、17.5％、20％、22.5％、25％、27.5％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％，90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、750％或1000％。

术语“调节”包括“减少”、“抑制”、“阻止”、“预防”，“减轻”、“缓解”、“增加”、“升高”、“增强”、“上调”，“改善”和“激活”。

在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药物制剂施用至患有或诊断患有此类疾病、不适或病症的受试者。“治疗有效量”是指对于指定的疾病、不适或病症，足以在需要此类治疗的患者中通常带来期望的治疗或预防益处的量或剂量。

本发明化合物的有效量或有效剂量可通过常规方法确定，例如建模、剂量递增研究或临床试验，并考虑常规因素，例如给药方式或给药途径，或药物递送方式，化合物的药代动力学，疾病、不适或病症的严重程度和病程，受试者以前或正在进行的治疗，受试者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医生的判断。剂量的示例是以单剂量或分剂量单位(例如BID、TID、QID)为单位，在约0.001至约200mg/kg受试者体重/天的范围内，优选约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天。对于70kg的人，适当剂量的说明范围为约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。

“本发明的化合物”和等效的表达方式意指包含如本文所述的示例性化合物，其表达方式包括药学上可接受的盐和溶剂化物，例如，在上下文允许的情况下，水合物。

此类化合物可被配制为药物组合物，并以适应所选给药途径的多种形式施用至需要治疗的对象，例如哺乳动物，例如人类患者。例如，本发明化合物可配制为经口、经鼻、经腹腔或经肠道外、经静脉、肌内、局部或皮下途径或经注射入组织中来给药。

给药途径和剂型

在某些实施方式中，化合物可通过静脉或腹腔输注或注射来施用。可在水中制备化合物溶液，任选地与无毒表面活性剂混合。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可以含有防腐剂，以防止微生物的生长。

适于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其包含适于临时制备的无菌可注射或可输注溶液或分散液(任选地封装在脂质体中)的化合物。优选地，最终剂型应无菌，液体，并在制造和储存条件下稳定。液体载体或赋形剂可以是溶剂或液体分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其适当混合物。适当的流动性可以通过例如脂质体的形成、在分散的情况下保持所需的粒径或通过使用表面活性剂来保持。微生物作用的预防可由各种抗细菌剂和抗真菌剂引起，例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。可注射组合物的延长时间吸收可通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。

无菌注射溶液的制备方法是将本文所述的适当溶剂中的所需量的化合物与所需的本文所列举的各种其他组分按要求组合，优选随后进行过滤灭菌。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性组分粉末加上先前无菌过滤溶液中存在的任何附加的期望组合物。

本发明的组合物也可以与药学上可接受的赋形剂(例如惰性稀释剂或可吸收食用载体)组合口服。它们可以被包裹在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或者可以直接与患者饮食中的食物结合。

对于口服治疗给药，所述化合物可与一种或多种辅料结合并以可摄取片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。此类组合物和制剂应至少含有0.1％的本发明化合物。当然，本发明化合物在这些组合物和制剂中的百分比可以改变，并且可以方便地介于给定单位剂型重量的约2％到约60％之间。在这种治疗上有用的组合物中的化合物的量使得将获得有效剂量水平。

片剂、锭剂、药丸、胶囊等还可包含以下一种或多种：粘合剂，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；辅料，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；并且可以添加甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或者调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。

当单位剂型为胶囊时，除了上述类型的材料外，还可含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。

各种其它材料可作为涂层或以其它方式修饰固体单位剂型的物理形式存在。例如，片剂、丸剂或胶囊可以被涂上明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂、甲基和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和调味剂，如樱桃味或橙子味。

当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应是在药学上可接受的，并且在所用量上基本无毒。

此外，所述化合物可并入缓释制剂和装置中。例如，所述化合物可并入缓释胶囊、缓释片剂、缓释丸剂和缓释聚合物或纳米粒子中。

用于将肽局部施用到表皮(粘膜或皮肤表面)的药物组合物可以配制成软膏、乳霜、洗液、凝胶或作为透皮贴剂。这种透皮贴剂可包含渗透促进剂，例如芳樟醇、香芹醇、百里酚、柠檬醛、薄荷醇、反式-茴香脑等。例如，软膏和乳霜可以包括水性或油性基，并添加适当的增稠剂、胶凝剂、着色剂等。洗液和乳霜可以包括水性或油性基，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂等。凝胶优选地包括水性载体基并包括胶凝剂，例如交联聚丙烯酸聚合物、衍生多糖(例如，羧甲基纤维素)等。

适于口内局部给药的药物组合物(例如(口腔或舌下给药)包括含片，其包含在调味基中的组合物，例如蔗糖、阿拉伯树胶或黄芪胶；锭剂，其包含在惰性基中的组合物，例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶；以及漱口水，其包括在适当的液体载体中的活性成分。如果需要，用于口内局部给药的药物组合物可以包括渗透增强剂。

有用的固体载体包括精细分割的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。其他固体载体包括无毒的聚合物纳米粒子或微粒。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇，或水/乙醇/乙二醇混合物，其中化合物可在有效水平下溶解或分散，任选地借助无毒表面活性剂。可以添加佐剂，如香料和其他抗菌剂，以优化给定用途的性能。所得到的液体组合物可从吸收垫上施用，用于浸渍绷带和其他敷料，或使用泵式或气雾喷雾器喷洒到受影响区域。

增稠剂，例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料，也可与液体载体一起使用，以形成可涂抹的糊状物、凝胶、软膏、肥皂等，直接应用于用户的皮肤。

本领域已知可用于将化合物递送至皮肤的有用皮肤科组合物的实例；例如，见Jacquet等人(美国专利号4,608,392)，Geria(美国专利号4,992,478)，Smith等人(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)，所有内容均通过引用并入本文。

本发明的治疗性化合物在此类制剂中的浓度可根据制剂的性质和预期给药途径而大幅度变化。例如，液体组合物中的化合物的浓度，例如洗液，可以优选地为约0.1-25％(按重量计)，或者，更优选地，为大约0.5-10％(按重量计)。半固体或固体组合物(如凝胶或粉末)中的浓度优选为0.1-5％(按重量计)，或者，更优选地，大约0.5-2.5％(按重量计)。

用于脊髓给药或注射到羊水中的药物组合物可以以单位剂量形式以安瓿、预充注射器、小容量输注液或多剂量容器提供，并且可以包括添加的防腐剂。用于肠道外给药的组合物可以是悬浮液、溶液或乳剂，并且可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和分散剂之类的辅料。

适于直肠给药的药物组合物包括本发明的肽与固体或半固体(例如，乳霜或糊状物)载体或赋形剂组合。例如，这种直肠组合物可以作为单位剂量栓剂提供。合适的载体或赋形剂包括可可脂和本领域常用的其他材料。

根据一个实施方式，本发明的适于阴道给药的药物组合物被提供为包含本发明的肽与本领域已知的载体组合的阴道栓剂、内置卫生棉、乳霜、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂。或者，适合于阴道给药的组合物可以液体或固体剂型递送。

本发明还包括适于经鼻内给药的药物组合物。这种鼻内组合物包括在赋形剂中和用于递送液体喷雾、可分散粉末或滴剂的合适给药装置中的本发明的肽。滴剂可与水性或非水性基配制，滴剂还包含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。液体喷雾可以方便地从加压包、吹药器、雾化器或其他方便的输送含有肽的气溶胶的方式递送。加压包含有适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它本领域已知的适当气体。气溶胶的剂量可以通过提供阀门来控制，以递送定量的肽。

化合物可与惰性粉末载体结合并被受试者吸入或吹入。

通过吸入或吹入给药的药物组合物可以以干粉组合物的形式提供，例如，肽的粉末混合物和适当的粉末基，例如乳糖或淀粉。这种粉末组合物可以以单位剂量形式提供，例如，在胶囊、药筒、明胶包装或泡罩包装中，从中可以借助于吸入器或吹气器施用粉末。

药剂的确切剂量(有效剂量)因受试者而异，具体取决于例如受试者的种类、年龄、体重、一般状况或临床状况、正在治疗的任何疾病的严重程度或机制、使用的特定药剂或赋形剂、给药方法和时间安排等。治疗有效剂量可通过本领域技术人员已知的常规程序通过经验确定。见The Pharmacological Basis of Therapeutics，Goodman和Gilman编辑，纽约麦克米伦出版公司(Macmillan Publishing Co.)出版。例如，有效剂量可以在细胞培养分析或合适的动物模型中进行初步估计。动物模型也可用于确定适当的给药浓度范围和给药途径。然后，这些信息可用于确定人类给药的有效剂量和途径。本领域已知用于将小鼠和其他动物的有效剂量外推至人类的方法；例如，参见美国专利号4,938,949，其通过引用并入本文中。治疗剂量也可以通过与类似的治疗剂的剂量类比来选择。

主治医生将根据病例的具体情况(如受试者、疾病、所涉疾病状态以及治疗是否具有预防性)选择特定的给药方式和给药方案。治疗可能涉及在几天到几个月甚至几年的时间内每天或多天剂量的化合物。

然而，一般而言，适当剂量将在约0.001至约100mg/kg体重/天的范围内，优选在约0.01至约100mg/kg体重/天的范围内，更优选在约0.1至约50mg/kg体重/天的范围内，甚至更优选在约1至约10mg/kg体重/天的范围内。例如，合适的剂量可以是每天约1mg/kg、10mg/kg或50mg/kg体重。

这些化合物可以方便地以单位剂型施用，例如，每单位剂型含有约0.05至约10000mg、约0.5至约10000mg、约5至约1000mg或约50至约500mg活性成分。

化合物可被施用以实现峰值血浆浓度，例如，从约0.25至约200μM、约0.5至约75μM、约1至约50μM、约2至约30μM或约5至约25μM。示例性理想的血浆浓度包括至少0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、100或200μM。例如，血浆水平可能是从大约1到大约100μM或从大约10到大约25μM。例如，可以通过静脉注射0.05％至5％的化合物溶液(任选地在生理盐水中)或作为含有约1至约100mg化合物的丸剂口服给药来实现。持续或间歇输注可维持理想的血液水平。

治疗有用和有效浓度范围内的SEQ ID NO:13或其他μ-阿片结合肽将包含在组合物中，如通过医学和药学领域众所周知的常规方法测定的。例如，典型的组合物可以包括一种或多种肽，浓度在至少约1mg/ml、优选至少约4mg/ml、更优选至少5mg/ml和最优选至少6mg/ml的范围内。

化合物可以方便地以单剂量或以分剂量呈现，在适当的时间间隔内施用，例如，以每天一剂量或以每天两、三、四或更多次亚剂量给药。亚剂量本身可以进一步划分，例如，分成若干离散的松散间隔的给药；例如从吹药器中多次吸入。

任选地，本发明的药物组合物可以包括一种或多种其他治疗剂，例如作为组合疗法。治疗有用和有效浓度范围内的附加治疗剂将包括在组合物中，如通过在医学和药学领域众所周知的常规方法所确定的。任何特定附加治疗剂的浓度可以与将该剂用作单一治疗时的典型浓度范围相同，或者如果与本发明的肽结合时存在协同作用，则浓度可以低于典型的单一治疗浓度。

治疗方法

本发明提供了使用本发明的组合物来治疗可通过在μ-阿片受体处结合而改善的病症。例如，这可以包括疼痛、胃肠道疾病引起的不适和药物依赖性的治疗。

用于提供镇痛(减轻或减少疼痛)、缓解胃肠道疾病(如腹泻)和治疗患者(如哺乳动物，包括人类)药物依赖的方法，包括向患有上述病症之一的患者施用有效量的本发明的组合物。

腹泻可能是由多种来源引起的，如传染病、霍乱，或各种药物或疗法的作用或副作用，包括用于癌症治疗的药物或疗法。优选地，肽经肠道外或肠内施用。肽的有效量的剂量可以根据每个待治疗患者的年龄和病症而变化。然而，合适的单位剂量通常在约0.01到约100毫克之间。例如，单位剂量可在约0.2毫克至约50毫克的范围内。这样的单位剂量可以一天给药一次以上，例如一天两次或三次。

包括以下示例以证明本发明的某些方面。本领域技术人员应当理解，示例中公开的技术，其代表了已知在实施本发明中能够很好地发挥作用的技术，可以被视为构成其实施的优选模式；然而，根据本公开，本领域技术人员应当，理解在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在具体公开的实施方式中进行许多改变并且仍然获得相似或类似的结果。因此，所提供的示例仅用于说明目的，并不旨在限制。

例1：制备本发明的SEQ ID NO:13组合物

制备了一种制剂，其包括通过以下方法在无菌水中制备的SEQ ID NO:13、20％HPβCD和约0.01N HCl。

首先，将HPβCD和HCl加入无菌水中。SEQ ID NO:13以7.5mg/mL添加。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过0.45μm过滤器过滤以去除任何不溶性物质。

用高效液相色谱法测定过程中的浓度。

分析后，将过滤后的溶液(使用20％HPβCD溶液，不含HCl)稀释至6mg/mL SEQ IDNO:13，并通过0.22μm过滤器再次过滤。

例2：本发明SEQ ID NO:13组合物的组分

表1示出了本发明的组合物的优选实施方式的组分。

⁺校正肽和纯度含量

肽含量＝97.4％

纯度(HPLC)＝99.7％

*基于最终pH值4.75-5.25的最大HCl水平

例3：附加制剂

本申请中提及、引用或参考的所有文献、参考文献和信息，包括但不限于期刊文章、专利申请和专利，均以引用的方式全部并入本申请。

序列表

<110> 细胞凝胶制药有限责任公司

西奥多•E•马约内

康斯坦丁•巴兹尔•马格拉瑞斯

<120> 新型镇痛药物制剂及其用途

<130> CYT.108CX

<150> 62/592,601

<151> 2017-11-30

<150> 62/524,491

<151> 2017-06-24

<160> 26

<170> 专利版本 3.5

<210> 1

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> Phe-NH2 (苯丙胺酰胺)

<400> 1

Tyr Pro Trp Xaa

1

<210> 2

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> Phe-NH2 (苯丙胺酰胺)

<400> 2

Tyr Pro Phe Xaa

1

<210> 3

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<400> 3

Tyr Pro Trp Phe

1

<210> 4

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<400> 4

Tyr Pro Phe Phe

1

<210> 5

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> D-Phe-NH2 (D-苯丙胺酰胺)

<400> 5

Tyr Pro Trp Xaa

1

<210> 6

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> D-Phe-NH2 (D-苯丙胺酰胺)

<400> 6

Tyr Pro Phe Xaa

1

<210> 7

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> pNO2-Phe-NH2 (对硝基苯丙胺酰胺)

<400> 7

Tyr Pro Trp Xaa

1

<210> 8

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> pNO2-Phe-NH2 (对硝基苯丙胺酰胺)

<400> 8

Tyr Pro Phe Xaa

1

<210> 9

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Me-Phe (N-甲基苯丙氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> Phe-NH2 (苯丙胺酰胺)

<400> 9

Tyr Pro Xaa Xaa

1

<210> 10

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Et-Phe (N-乙基苯丙氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> Phe-NH2 (苯丙胺酰胺)

<400> 10

Tyr Pro Xaa Xaa

1

<210> 11

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Me-Phe (N-甲基苯丙氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> D-Phe-NH2 (D-苯丙胺酰胺)

<400> 11

Tyr Pro Xaa Xaa

1

<210> 12

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Et-Phe (N-乙基苯丙氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> D-Phe-NH2 (D-苯丙胺酰胺)

<400> 12

Tyr Pro Xaa Xaa

1

<210> 13

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<400> 13

Tyr Xaa Trp Phe

1

<210> 14

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<400> 14

Tyr Xaa Phe Phe

1

<210> 15

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Orn (D-鸟氨酸)

<400> 15

Tyr Xaa Trp Phe

1

<210> 16

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Orn (D-鸟氨酸)

<400> 16

Tyr Xaa Phe Phe

1

<210> 17

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> pNO2-Phe (对硝基苯丙氨酸)

<400> 17

Tyr Xaa Trp Xaa

1

<210> 18

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> pNO2-Phe (对硝基苯丙氨酸)

<400> 18

Tyr Xaa Phe Xaa

1

<210> 19

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Orn (D-鸟氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> pNO2-Phe (对硝基苯丙氨酸)

<400> 19

Tyr Xaa Trp Xaa

1

<210> 20

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Orn (D-鸟氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> pNO2-Phe (对硝基苯丙氨酸)

<400> 20

Tyr Xaa Phe Xaa

1

<210> 21

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Me-Phe (N-甲基苯丙氨酸)

<400> 21

Tyr Xaa Xaa Phe

1

<210> 22

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Orn (D-鸟氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Me-Phe (N-甲基苯丙氨酸)

<400> 22

Tyr Xaa Xaa Phe

1

<210> 23

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Et-Phe (N-乙基苯丙氨酸)

<400> 23

Tyr Xaa Xaa Phe

1

<210> 24

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Orn (D-鸟氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Et-Phe (N-乙基苯丙氨酸)

<400> 24

Tyr Xaa Xaa Phe

1

<210> 25

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Me-Phe (N-甲基苯丙氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> D-Phe (D-苯丙氨酸)

<400> 25

Tyr Xaa Xaa Xaa

1

<210> 26

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 肽

<220>

<221> MISC_特征

<222> (2)..(2)

<223> D-Lys (D-赖氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (3)..(3)

<223> N-Et-Phe (N-乙基苯丙氨酸)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (4)..(4)

<223> D-Phe (D-苯丙氨酸)

<400> 26

Tyr Xaa Xaa Xaa

1

Claims

1.一种具有μ-阿片结合活性的组合物，其中所述组合物包含μ-阿片结合肽和环糊精。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精为2-羟丙基-β-环糊精（HPβC）。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中HPβC的浓度为15%到25%。

4.根据权利要求1所述的组合物，pH为4.75-5.25。

5.根据权利要求1所述的组合物，包括约0.01N HCl。

6.根据权利要求7所述的组合物，其中所述肽选自SEQ ID NO：1-26，Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Glu]-NH₂; Tyr-c[D-Glu-Phe-Phe-Lys]-NH₂; Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Glu]-Gly-NH₂;Tyr-c[D-Glu-Phe-Phe-Lys]-Gly-NH₂; Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Asp]-NH₂; Tyr-c[D-Glu-N-Me-Phe-Phe-Lys]-NH₂; Tyr-c[D-Orn-Phe-p-Cl-Phe-Asp]-Val-NH₂; Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂; Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂; Tyr-cyclo[D-Lys-Trp-Phe]; 和Tyr-cyclo[D-Lys-Phe-Phe]。

7.根据权利要求1所述的组合物，其是溶液。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述肽的浓度为至少4 mg/ml。

9.根据权利要求6所述的组合物，其中所述肽为SEQ ID NO:13，所述SEQ ID NO:13的浓度至少为6 mg/ml，所述HPβC的浓度为约20%，所述组合物是溶液。

10.根据权利要求9所述的组合物，还包括乙酸根离子。

11.一种调节μ-阿片受体活性的方法，其中所述方法包括将所述受体与根据权利要求1所述的组合物接触。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述环糊精为2-羟丙基-β-环糊精（HPβC）。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述HPβC的浓度为15%到25%。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述肽选自SEQ ID NO:1至26。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述肽选自SEQ ID NO：1-26，Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Glu]-NH₂; Tyr-c[D-Glu-Phe-Phe-Lys]-NH₂; Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Glu]-Gly-NH₂;Tyr-c[D-Glu-Phe-Phe-Lys]-Gly-NH₂; Tyr-c[D-Lys-Trp-Phe-Asp]-NH₂; Tyr-c[D-Glu-N-Me-Phe-Phe-Lys]-NH₂; Tyr-c[D-Orn-Phe-p-Cl-Phe-Asp]-Val-NH₂; Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂; Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂; Tyr-cyclo[D-Lys-Trp-Phe]; 和Tyr-cyclo [D-Lys-Phe-Phe]。

16.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物是溶液。

17.根据权利要求11所述的方法，其中所述肽在所述溶液中的浓度为至少4 mg/ml。

18.根据权利要求11所述的方法，其中SEQ ID NO:13的浓度为至少4 mg/ml，HPβC的浓度为15%到25%。

19.一种治疗可通过调节μ-阿片受体来治疗的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的根据权利要求1所述的组合物。