KR20010102543A

KR20010102543A - 항바이러스제로서의4-옥소-4,7-디히드로-티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카르복스아미드

Info

Publication number: KR20010102543A
Application number: KR1020017011447A
Authority: KR
Inventors: 마크 이. 슈너트; 미첼 엠. 큐다히; 앨런 스코트
Original assignee: 로렌스 티. 마이젠헬더; 파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2001-11-15
Also published as: NZ513758A; DE60000611T2; NO20014363L; AU759875B2; CZ20013028A3; TWI222451B; US6239142B1; DK1159279T3; US6495683B2; CA2366609A1; IL145005A0; WO2000053610A3; EP1159279B1; NO20014363D0; BR0008804A; ES2184705T3; HUP0200324A3; SK12582001A3; AU3516200A; CN1347417A

Abstract

본 발명은 R¹, R², R³및 R⁴가 명세서에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 이러한 화합물 또는 염의 제조 방법 및 제조에 유용한 중간체, 및 이러한 화합물 또는 염을 이용하여 헤르페스 바이러스 감염을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.

Description

항바이러스제로서의 4-옥소-4,7-디히드로-티에노[2,3-ｂ]피리딘-5-카르복스아미드 {4-Oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as Antiviral Agents}

헤르페스 바이러스는 이중 나선 DNA 바이러스의 거대족을 구성한다. 이들은 또한 사람에게서 가장 일반적인 바이러스성 질환의 원인이다. 8종의 헤르페스 바이러스인, 단순 포진 바이러스 1형 및 2형 (HSV-1 및 HSV-2), 수두대상 포진 바이러스 (VZV), 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV) 및 인간 헤르페스 바이러스 6, 7 및 8 (HHV-6, HHV-7 및 HHV-8)은 인간을 감염시키는 것으로 알려져 왔다.

HSV-1 및 HSV-2는 입술 및 생식기에 각각 헤르페스성 손상을 일으킨다. 이들은 또한 가끔씩 눈의 감염 및 뇌염을 일으킨다. HCMV는 유아의 선천적 기형 및 면역 무방비 상태 환자의 다양한 질환, 예를 들어 망막염, 폐렴 및 위장 질환을 일으킨다. VZV는 수두 및 대상포진의 원인이 된다. EBV는 감염성 단핵증을 일으킨다. 이것은 면역 무방비 상태 환자에게서 림프종을 일으킬 수도 있고, 버키트 림프종, 비인두 암종, 호즈킨 질환과 관련이 있다. HHV-6은 장미진의 원인이 되고, 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과 관련이 있을 수 있다. HHV-7의 질환 관련성은 분명하지 않으나, 장미진의 몇몇 경우에 포함될 수 있다. HHV-8은 카포시 육종, 림프종 원인 체강 및 다발성 골수종과 관련이 있다.

JP 8301849호에는 화학식 I의 화합물 (여기서, R¹은 할로이고, R²는 수소임)이 포함될 수 있는 일련의 화합물들이 기술되어 있다. 이 화합물은 타키키닌 (tachykinin) 억제제로 알려져 있다. 이 화합물에 대해 어떠한 항바이러스 활성도 나타나 있지 않다.

WO 97/40846호에는 LH 방출 호르몬 길항제를 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 개시된 LH 방출 호르몬 길항제는 화학식 I의 티에노피리딘이 포함될 수 있는 일련의 비시클릭 화합물들을 포함한다. LH 방출 호르몬 길항제는 어떠한 항바이러스 활성도 갖지 않는 것으로 알려져 있다.

EP 443568호에는 안지오텐신 II 길항제 활성 및 항고혈압 활성이 있는 것으로 알려진 융합된 티오펜 유도체가 개시되어 있다.

JP 9208696호 및 WO 95/28405호에는 티에노피리딘 LH-RH 길항제가 개시되어 있다.

WO 92/03427호 및 JP 7076586호에는 골다공증 치료에 흡수 억제제로서 유용한 것으로 알려진 티에노피리딘 화합물이 개시되어 있다.

US 4,767,766호에는 5-리폭시저나제 억제제로서 유용한 것으로 알려진 티에노피리딘 화합물이 개시되어 있다.

DE 4227747호에는 제초제로서 유용한 것으로 알려진 티에노피리돈 화합물이 개시되어 있다.

EP 505058호에는 면역조절 및 골 흡수 억제 활성이 있는 것으로 알려진 티에노피리돈 화합물이 개시되어 있다.

WO 96/18616호 및 WO 96/18617호에는 6-(아실아미노)티에노피리딘을 포함할 수 있는 일련의 2-아실아미노피리딘이 총체적으로 개시되어 있다.

문헌 (Voelter 등 Z. Naturforsch. 1997, 419-426)에는 7개의 특이적 2-클로로-7-시클로프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드의 제조 및 키랄 광회전성 (chiroptical)이 개시되어 있다.

또한, 그램 양성 또는 그램 음성 세균에 대해 항균 활성이 있는 3-카르복시-티에노피리딘 및 티에노피리돈에 대해 수많은 보고가 있어 왔다. 상응하는 티에노피리딘 및 티에노피리돈 에스테르는 또한 이들 산 합성의 중간체로서 개시되어 있다.

본 발명은 항바이러스제 (예를 들어 헤르페스 바이러스족에 대한 제제)로서 유용한 4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 유도체, 더욱 구체적으로는, 화학식 I의 5-벤질아미노카르보닐-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘 유도체를 제공한다.

<발명의 요약>

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO₂, 또는 (e) F이고;

R²는 (a) H, (b) R⁵, (c) NR⁷R⁸, (d) SO₂R⁹, 또는 (e) OR⁹이고;

R³은 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(O)_mR⁶, (e) (C=O)R⁶, (f) (C=O)OR⁹, (g) 시아노, (h) 탄소 원자에 의해 결합된 het, (i) OR¹⁰, (j) Ohet, (k) NR⁷R⁸, (l) SR¹⁰, (m) Shet, (n) NHCOR¹², (o) NHSO₂R¹², 또는 (p) 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 또는 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이고;

R⁴는 (a) H, (b) 할로, (c) C_1-4알킬이거나, 또는 (d) R⁴는 R³과 함께, NR⁷R⁸에 의해, OR¹⁴로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬에 의해, 또는 탄소 원자에 의해 결합된 het에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 het를 형성하고;

R⁵는 (a) (CH₂CH₂O)_iR¹⁰, (b) 탄소 원자에 의해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분 불포화될 수 있으며, NR⁷R⁸, R¹¹, SO_mR⁹, 및 het, OR¹⁰또는 NR⁷R⁸로 더 치환될 수 있는 OC_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬,또는 (e) 부분 불포화될 수 있으며, R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹,및 R¹¹, NR⁷R⁸또는 SO_mR⁹로 임의로 치환된 C_1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_3-8시클로알킬이고;

R⁶은 (a) C_1-7알킬, (b) NR⁷R⁸, (c) 아릴, 또는 (d) 탄소 원자에 의해 결합된 het이고;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분 불포화될 수 있으며, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SO_mR⁹, CONR¹⁰R¹⁰및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬이거나, 또는 (d) R⁷및 R⁸은 이들이 결합된 질소와 함께 het를 형성하고;

R⁹는 (a) 아릴, (b) het, (c) C_3-8시클로알킬, 또는 (d) 부분 불포화될 수 있으며, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SH, CONR¹⁰R¹⁰및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고;

R¹⁰은 (a) H, 또는 (b) OH로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고;

R¹¹은 (a) OR¹⁰, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO₂R¹⁰, (e) het, (f) 아릴, 또는 (g) CN이고;

R¹²는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C_3-8시클로알킬, 또는 (e) NR⁷R⁸또는 R¹¹로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고;

R¹³은 (a) (P=O)(OR¹⁴)₂, (b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴, 또는 (e) NR⁷R⁸, 아릴, het, CO₂H 또는 O(CH₂)_nCO₂R¹⁴로 임의로 치환된 C(=O)C_1-7알킬이고;

R¹⁴는 (a) H, 또는 (b) C_1-7알킬이고;

각 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;

각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

각 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;

여기서, 어떠한 아릴이든지 할로, OH, 시아노, CO₂R¹⁴, CF₃, C_1-6알콕시, 및 1개 내지 3개의 SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, het 및 CO₂R¹⁴로 더 치환될 수 있는 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 어떠한 het이든지 할로, OH, 시아노, 페닐, CO₂R¹⁴, CF₃, C_1-6알콕시, 옥소, 옥심, 및 1개 내지 3개의 SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴및 CO₂R¹⁴로 더 치환될 수 있는 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

또다른 면에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물 (조성물이 바람직하게는, 항바이러스 유효량의 상기 화합물 또는 염을 포함한다);

헤르페스 바이러스 감염 치료를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 헤르페스 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는 방법;

의학 치료 (예를 들어, 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방)용 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염;

포유동물 (예를 들어, 인간)에서 헤르페스 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도;

및 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 접촉 (생체외 또는 생체내)시키는 것을 포함하는 바이러스 DNA 폴리머라제의 억제 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 신규한 중간체 및 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 본 명세서에 개시된 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물은 티에노[2,3-b]피리딘 고리계의 5 위치에 4-치환된 벤질아미노카르보닐 치환체를 갖는다. 이 치환 패턴은 이러한 치환체가 없는 티에노피리딘과 비교하여 현저히 개선된 항바이러스 활성의 화합물을 제공하는 것으로 밝혀졌다.

<발명의 상세한 설명>

달리 기술되지 않는 한, 하기 정의가 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 알킬, 알콕시 등은 모두 직쇄 및 분지쇄기를 나타내지만, 개개의 라디칼, 예를 들어 "프로필"은 직쇄 라디칼, 분지쇄 이성질체, 예를 들어 구체적으로는 "이소프로필"을 포함한다. 알킬이 부분 불포화될 수 있을 때, 알킬쇄는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다.

아릴은 1개 이상의 고리가 방향족인 약 9개 내지 10개의 고리 원자가 있는 페닐라디칼 또는 오르토-융합 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. Het는 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로고리기와 임의로 융합되는, 옥시, 티오, 술피닐, 술포닐 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 4- (4), 5- (5), 6- (6), 또는 7- (7)원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이다. Het는 "헤테로아릴"을 포함하며, 이것은 비-퍼옥시드성 옥시, 티오 및 N (X) (여기서, X는 존재하지 않거나 또는 H, O, C_1-4알킬, 페닐 또는 벤질)로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리의 고리 탄소에 의해 결합된 라디칼뿐만 아니라, 그로부터 유도된 약 8개 내지 10개의 고리 원자의 오르토 융합된 비시클릭 헤테로고리의 라디칼, 특히 벤즈 유도체 또는 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 디라디칼을 융합시켜 유도한 것을 포함한다.

R⁴가 R³과 함께 카르보시클릭을 형성하면, R⁴및 R³은 함께 3, 4, 5 또는 6원 포화 또는 불포화 탄소쇄일 수 있다.

"아미노산"은 D 또는 L형의 천연 아미노산 (예를 들어 Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val)의 잔기 뿐만 아니라 비천연 아미노산 (예를 들어, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 히드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트; 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사코신 및 tert-부틸글리신)을 포함한다. 아미노산은 카르복시 말단, 아미노 말단 또는 다른 적절한 부착점, 예를 들어 시스테인의 황을 통해 화학식 I의 화합물의 잔기에 적절하게 결합할 수 있다. 특히,아미노산은 탄소 말단을 통해 화학식 I의 화합물의 잔기에 적절하게 결합할 수 있다.

키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 존재할 수 있고, 광학적으로 활성인 라세미 형태로 단리할 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 화합물은 동질이상을 나타낼 수 있다. 본 발명이 본 명세서에 기술된 유용한 특성이 있는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미, 광학적 활성, 동질이상, 토오토머 또는 입체이성질체형 또는 그의 혼합물을 포함하며, 광학적 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들어, 재결정화 기술로 라세미 형태를 용해시켜, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정상 상을 이용하는 크로마토그래피 분리에 의함) 및 본 명세서에 기술된 표준 시험, 또는 당 기술분야에 공지된 다른 유사 시험을 이용하여 항바이러스 활성을 측정하는 방법이 당 기술분야에서 잘 공지되어 있음을 이해할 수 있다. 특히, 화학식 I (여기서, R²는 수소임)의 화합물이 상응하는 토오토머 "에놀"형으로 존재할 수 있다는 것과 이러한 토오토머가 본 발명의 화합물로서 포함된다는 것이 이해된다.

다양한 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기에서 탄소 원자의 최소 및 최대수를 나타내는 접두어에 의해 표시되고, 즉 접두어 C_i-j는 정수 "i" 내지 정수 "j"의 탄소 원자 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C_1-7알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자의 알킬을 의미한다.

본 발명의 화합물은 IUPAC 또는 CAS 명명 체계에 따라 일반적으로 명명된다.당업자에게 잘 공지된 약어가 사용될 수 있다 (예를 들어, 페닐을 "Ph"로, 메틸을 "Me"로, 에틸을 "Et"로, 시간을 "h"로, 실온을 "rt"로 나타냄)

라디칼, 치환체, 및 범위에 대해 하기 열거된 구체적이고 바람직한 값들은 라디칼 및 치환체의 정의된 범위내에서 그들이 다른 정의된 값 또는 다른 값을 제외시키지 않음을 예시한다. 본 발명의 화합물은 값, 구체적인 값, 더욱 구체적인 값, 및 바람직한 값이 임의로 조합된 화학식 I의 화합물을 포함한다.

구체적으로는, C_1-7알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 또는 헵틸일 수 있고; C_3-8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있고; C_1-7알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 헥실옥시, 1-메틸헥실옥시 또는 헵틸옥시일 수 있고; C(=O)C_1-7알킬은 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 4-메틸펜타노일, 헥사노일 또는 헵타노일일 수 있고; 아릴은 페닐, 인데닐 또는 나프틸일 수 있고; het는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 헤테로아릴일 수 있고; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사조일, 이속사조일, 티아졸릴, 이소티아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 그의 N-옥시드), 티에닐, 피리미디닐 (또는 그의 N-옥시드), 인돌릴, 이소퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드) 또는 퀴놀릴 (또는 그의 N-옥시드)일 수 있다.

C_1-7알킬이 부분 불포화될 때, 이것은 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3- 펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.

Het의 구체적인 것은 비-퍼옥시드성 옥시, 티오, 술피닐, 술포닐 및 질소로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- (5), 6- (6) 또는 7- (7)원 포화 또는 불포화 고리 뿐만 아니라 여기서 유도된 약 8 내지 12개의 고리 원자의 오르토 융합된 비시클릭 헤테로고리의 라디칼, 특히 벤즈-유도체, 또는 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 또는 다른 모노시클릭 het 디라디칼을 융합시켜 유도한 것의 라디칼이다.

R¹의 구체적인 것은 F, Cl 또는 Br이다.

R¹의 더욱 구체적인 것은 Cl이다.

R²의 구체적인 것은 H이다.

R²의 구체적인 것은 R⁵, NR⁷R⁸, SO₂R⁹또는 OR⁹이다.

R²의 구체적인 것은 R⁵이다.

R²의 더욱 구체적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 카르복시메틸, (C_1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 벤질, 3-플루오로벤질, 3-페닐프로필, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 2-피롤리디노에틸, 3-피리딜메틸 또는 비닐이다.

R²의 더욱 구체적인 것은 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸이다.

R³의 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 및 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 H, 할로, S(O)_mR⁶, (C=O)R⁶, (C=O)OR⁹, 시아노 또는 C_1-7알킬이다.

R³의 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 및 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이다.

R³의 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 및 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이다.

R³의 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, 기 OR¹⁰, het 및 NR⁷R⁸중의 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1-7알킬이다.

R³의 구체적인 것은 R_a가 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 또는 SO_mR⁹인 (Z 또는 E) -CH=CH(CH₂)_nR_a또는 -C≡C(CH₂)_nR_a이다.

R³의 더욱 구체적인 것은 브로모, 요오도, 3-히드록시-1-프로피닐, 3-메톡시-1-프로피닐, 4-히드록시-1-부티닐, 3-히드록시프로필, 시아노, 4,4-디(메톡시카르보닐)-1-부티닐, 4-히드록시부틸, 3-(3-카르복시프로파노일옥시)-1-프로피닐, 3-(모르폴리노아세톡시)-1-프로피닐, 3-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-1-프로피닐, 또는 티오모르폴리노메틸, N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]-N-(메틸)아미노메틸, 모르폴리노카르보닐, 3-[3-(모르폴리노메틸)벤조일옥시]-1-프로피닐이다.

R³의 더욱 구체적인 것은 요오도, 3-히드록시-1-프로피닐, 4-히드록시-1-부티닐, 3-히드록시프로필, 모르폴리노메틸,N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]-N-(메틸)아미노메틸 또는 4-히드록시부틸이다.

R³의 구체적인 것은 3-히드록시-1-프로피닐, 모르폴리노메틸, N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]-N-(메틸)아미노메틸 또는 3-히드록시프로필이다.

R⁵의 구체적인 것은 (CH₂CH₂O)_iR¹⁰이다.

R⁵의 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, NR⁷R⁸, R¹¹, SO_mR⁹, 및 het, OR¹⁰또는 NR⁷R⁸로 더 치환될 수 있는 OC_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고, 여기서, R⁹및 R¹⁰은 본 명세서에 정의된 임의의 값이고, R⁷및 R⁸은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, 또는 (c) 부분 불포화될 수 있으며, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SO_mR⁹, CONR¹⁰R¹⁰및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고,

R¹¹은 (a) OR¹⁰, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO₂R¹⁰, 또는 (e) CN이다.

R⁵의 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, NR⁷R⁸, R¹¹, SO_mR⁹,및 het, OR¹⁰또는 NR⁷R⁸에 의해 더 치환될 수 있는 OC_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬이다.

R⁵의 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, 1개 이상의 아릴 또는 het로 임의로 치환된 C_1-7알킬이다.

R⁵의 더욱 구체적인 것은 C_1-7알킬이다.

본 발명은 또한 구체적으로는 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 III>

식 중,

R²¹은 Cl, Br, CN 또는 NO₂이고,

R²²는 H, -(CH₂CH₂O)_nH, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, SO₂R³⁵또는 COR³⁵, 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³³으로 임의로 치환될 수 있는 C_2-7알킬, 또는 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶, R³³또는 R³⁴로임의로 치환될 수 있는 C_3-8시클로알킬이고,

R²³및 R²⁴는 각각 독립적으로 H, 할로, 아릴, S(O)_mR³⁰, COR³⁰, 시아노, het, CF₃, OR²⁹, OR³¹, SR²⁹, SR³¹, NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO₂R²⁹, CH(CO₂R²⁹)₂, NHCOR²⁷또는 부분 불포화될 수 있으며, R²⁸로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬 또는 NHS(O)₂R²⁷이고,

R²⁵및 R²⁶은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-7알킬이고,

R²⁷은 R³⁶으로 임의로 치환된 C_1-7알킬 또는 R³³으로 임의로 치환된 C_2-7알킬이고,

R²⁸은 시아노, 할로, CF₃, 아릴, het, C(=O)C_1-7알킬, CO₂C_1-7알킬, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO₂R²⁹또는 CH(CO₂R²⁹)₂이고,

R²⁹는 H 또는 C_1-7알킬이고,

R³⁰은 C_1-7알킬, NR²⁵R²⁶, 아릴 또는 het이고,

R³¹은 OH로 치환된 C_2-7알킬이고,

R³²는 (P=O)(OR²⁹ ₎₂, CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺, 아미노산, C(=O)아릴, 또는 NR²⁵R²⁵, 아릴, het, 카르복시 또는 O(CH₂)_nCO₂R²⁹로 임의로 치환된 C(=O)C_1-7알킬이고,

R³³은 히드록시 또는 NR²⁵R²⁶이고,

R³⁴는 R³³으로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고,

R³⁵는 C_1-7알킬, 아릴 또는 het이고,

R³⁶은 CO₂H 또는 CO₂C_1-7알킬이고,

각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

각 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

M은 제약학적으로 허용되는 양이온 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬)이고;

여기서, 어떠한 아릴 또는 het이라도 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 카르복시, OR²⁷, 페닐, 페녹시, (C_1-7알콕시)카르보닐, SR³¹, 및 시아노, 아릴, 머캅토, het, R³⁶, OR²⁷, SR²⁷및 SR³¹로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환체로 임의로 치환되고; 페닐 또는 페녹시는 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, het, OR³¹및 R²⁷로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 바람직한 화합물은 상기 기술한 것과 같은 화학식 III의 화합물이되, 단 여기서 R²¹은 Cl이고, R²²는 H이고, R²³은 CH₂OH이외의 것이다.

R²¹의 구체적인 것은 Cl이다.

R²¹의 또다른 구체적인 것은 CN 또는 NO₂이다.

R²²의 구체적인 것은 H, -(CH₂CH₂O)_nH, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, SO₂R³⁵, COR³⁵, 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³³으로 임의로 치환될 수 있는 C_2-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶, R³³또는 R³⁴로 임의로 치환될 수 있는 C_3-8시클로알킬이다.

R²²의 또다른 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³³으로 임의로 치환될 수 있는 C_2-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶, R³³또는 R³⁴로 임의로 치환된 C_3-8시클로알킬이다.

R²²의 또다른 구체적인 것은 R³⁶으로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이다.

R²²의 또다른 구체적인 것은 부분 불포화될 수 있으며, R³³으로 치환된 C_2-7알킬이다.

R²³의 구체적인 것은 독립적으로 H, 할로, 아릴, S(O)_mR³⁰, COR³⁰, 시아노, het, CF₃, OR²⁹, OR³¹, SR²⁹, SR³¹, NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO₂R²⁹, CH(COOR²⁹)₂, NHCOR²⁷, 또는 NHS(O)₂R²⁷, 또는 부분 불포화될 수 있으며, R²⁸로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이고,

각 R²³의 또다른 구체적인 것은 독립적으로 할로, S(O)_mR³⁰, COR³⁰, 시아노, het, 또는 부분 불포화될 수 있으며, R²⁸로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이되, 단 여기서 R²³및 R²⁴중 적어도 하나는 수소이다.

각 R²³의 또다른 구체적인 것은 독립적으로 R²⁸로 임의로 치환된 C_1-7알킬이되, 단 여기서 R²³및 R²⁴중 적어도 하나는 수소이다.

각 R²³의 또다른 구체적인 것은 독립적으로 부분 불포화된 C_1-7알킬이고, R²⁸로 임의로 치환되되, 단 여기서 R²³및 R²⁴중 적어도 하나는 수소이다.

각 R²³의 또다른 구체적인 것은 독립적으로 (Z 또는 E)-CH=CH(CH₂)_nR²⁸또는 -C≡C(CH₂)_nR²⁸이되, 단 여기서 R²³및 R²⁴중 적어도 하나는 수소이다.

R²²의 더욱 구체적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 카르복시메틸, (C_1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸피롤린-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필 또는 비닐이다.

R²²의 또다른 더욱 구체적인 것은 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸이다.

R²²의 더욱 구체적인 것은 메틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸이다.

R²³의 또다른 더욱 구체적인 것은 독립적으로 3-히드록시-1-프로피닐 또는 R²⁴가 수소인 경우, 3-히드록시프로필이다.

화학식 I의 구체적인 화합물은 R²¹이 Cl이고; R²²가 -(CH₂CH₂O)_nH, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, SO₂R³⁵, COR³⁵, 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³³으로 임의로 치환된 C_2-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶, R³³또는 R³⁴로 임의로 치환될 수 있는 C_3-8시클로알킬이고; R²³및 R²⁴가 각각 독립적으로 부분 불포화될 수 있으며, R²⁸로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이되, 단 여기서 R²³및 R²⁴중 적어도 하나는 수소이고; R²⁸은 시아노, C_1-7알카노일, OR²⁹, NR²⁵R²⁶, OR³¹, OR³², 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노; (CH₂)_nOR²⁹, (CH₂)_nOR³², (CH₂)_nSR²⁹, CH(OR²⁹)R²⁷, (CH₂)_nCN, C_1-7알킬CO₂R²⁹또는 CH(COOR²⁹)₂인 화합물이거나 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I 또는 III의 구체적인 화합물은 어떠한 아릴 또는 het도 할로, 시아노, het, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, C_1-7알콕시 및 C_1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.

화학식 I 및 III의 바람직한 화합물로는 본 명세서에 인용된 문헌에서 구체적으로 또는 일반적으로 개시된 화합물이 제외된다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 R²가 수소인 경우, R¹이 할로인 화학식 I의 화합물이 제외된다. 화학식 III의 바람직한 화합물은 R²²가 수소인 경우 R²¹이 할로인 화학식 I의 화합물이 제외된다. 이러한 제외된 화학식 I 및 화학식 III의 화합물들은 제약 조성물 및 본 명세서에 기술된 방법에 포함될 수 있거나 그로부터 제외될 수 있다.

하기 차트 A 내지 L은 본 발명의 화합물의 제조를 기술한다. 모든 출발 물질은 이 차트에 기술된 방식 또는 그와 유사한 방식으로 제조되고, 이것은 유기 화학 분야에서의 당업자에게 잘 공지되어 있다. 본 발명의 모든 최종 화합물은 이들 차트에 기술된 방식, 그와 유사한 방식 또는 유기 화학 분야의 당업자에게 공지된 방식으로 제조된다. 차트에 사용되는 모든 변형법은 하기에 정의된 것과 같거나 또는 청구항내에 있는 것과 같다.

차트 A.

화학식 A-1의 임의로 치환된 2-아미노티오펜은 상응하는 니트로 화합물 A-2를 환원시켜 제조된다. 화학식 A-1의 화합물을 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트와 함께 가열시키고, 이어서 디페닐 에테르 중에 열분해시켜 화학식 A-4의 에스테르를 얻었다. 에스테르를 190 ℃에서 임의로 치환된 벤질아민으로 직접 아미노화시키거나, 또는 화학식 A-5의 산으로 가수분해시키고 이어서 카르보닐디이미다졸 및 아민으로 처리하여 화학식 A-6의 아미드로 전환시켰다. 화학식 A-6의 화합물을 탄산 칼륨의 존재하에 임의로 치환된 알킬 할로겐화물로 처리하여 화학식 A-7의 N-알킬화 아미드를 얻었다.

차트 B.

화합물 B-1 (5-니트로-2-티오펜술포닐 클로라이드)을 아민으로 처리하여 화학식 B-2의 니트로 화합물을 얻었다. 화학식 B-2의 화합물을 차트 A에서와 같이 변형시켜 화학식 A-6 및 A-7과 유사한 아미드를 얻었다.

차트 C.

R이 H 또는 알킬인 화학식 C-1의 화합물을 할로겐화시켜 화학식 C-2의 화합물을 얻었다. 화학식 C-2의 화합물을 차트 A와 같이 변형시켜 화학식 A-6 및 A-7과 유사한 아미드를 얻었다.

차트 D.

백금 및 구리를 매개로 하여 화학식 D-1 (여기서, X는 Br 또는 I임)과 알킨을 커플링 반응시켜 화학식 D-2의 화합물을 유도하였다. 화학식 D-2의 화합물을 촉매로서 탄소 상의 백금을 사용하여 수소화시켜 포화 화합물 D-4를 얻었다. 화합물 D-2 및 D-4를 임의로 치환된 알킬 할로겐화물로 처리하여 N-알킬화 화합물 D-3 및 D-5를 얻었다.

차트 E.

화합물 E-1을 시안화 구리(I)로 처리하여 시아노 화합물 E-2를 얻었다.

차트 F.

화학식 F-1의 화합물을 탄산 칼륨의 존재하에 임의로 치환된 알킬 할로겐화물로 처리하여 화학식 F-2의 N-알킬화 에스테르를 얻었다. 에스테르를 치환된 벤질아민으로 직접 아미노화시키거나, 또는 화학식 F-3의 산으로 가수분해시키고 이어서 카르보닐디이미다졸 및 아민으로 처리하여 화학식 A-7의 아미드로 전환시켰다.

차트 G.

백금 및 구리를 매개로 하여 화학식 G-1 (여기서, R은 Br 또는 I임)과 알킨을 커플링 반응시켜 화학식 D-3의 화합물을 유도하였다. 촉매로서 탄소 상의 백금을 사용하여 화학식 D-3의 화합물을 수소화시켜 포화 화합물 D-5를 얻었다.

차트 H.

화학식 H-1의 화합물을 아실화제로 처리하여 A가 알킬 또는 아릴알킬 치환체이고, X가 할로겐 (Br, Cl 또는 I)인 화학식 H-2의 화합물을 얻었다. 이어서, 할로겐화물을 아민으로 치환시켜 화학식 H-3의 화합물을 얻었다.

차트 I.

2-알킬아미노 치환체를 포함하는 화학식 I-4의 화합물을 2-요오도티에노피리딘 E-1의 백금 촉매화된 카르복실화시켜 상응하는 2-메틸에스테르 I-1을 얻었다. LiAlH₄로 I-1을 환원시켜 2-히드록시메틸 유도체 I-2를 얻었으며, 이어서, 이것을 탄산 칼륨의 존재하에 임의로 치환된 알킬 할라이드로 처리하여 화학식 I-3의 N-알킬피리돈을 얻을 수 있다. 알콜을 메탄술포닐 클로라이드로 활성화시키고, 이어서 1급 또는 2급 아민으로 치환시켜 화학식 I-4의 화합물을 얻었다.

차트 J.

N-(4-클로로벤질)-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (R이 H인 A-6)를 아세트산/에탄올 중 모르폴린 및 포름알데히드와 가열하여 만니히 (Mannich) 반응시켜 2-모르폴리노메틸 유도체 J-1을 얻었다. 이어서, 화합물 J-1을 탄산 칼륨의 존재하에 임의로 치환된 알킬 할라이드, 또는 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건하에 임의로 치환된 알콜로 처리하여 화학식 J-2의 티에노피리돈을 얻었다.

차트 K.

2-요오도티에노피리딘-5-카르복스아미드 E-1을 아민으로 트래핑하면서 백금 촉매화된 일산화 탄소를 첨가시켜 화학식 K-1의 2-카르복스아미드를 얻었다. 이어서, 화합물 K-1을 탄산 칼륨의 존재하에 임의로 치환된 알킬 할라이드로 처리하여 화학식 K-2의 티에노피리돈을 얻었다.

차트 L.

아미노메틸렌말로네이트 L-2를 독일 특허 제2447477호에 기술된 바와 같이 tert-부틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (L-1) (참고: M. Gutschow 및 U. Neumann, J. Med. Chem. 1998, 41, 1729-1740)로부터 디에틸 에톡시 메틸렌말로네이트와 반응시켜 제조하였다. 이어서, 중간체 L-2를 질소하에 탄산 칼륨의 존재하에 요오도메탄으로 알킬화시켜 L-3을 얻었다. 이어서, L-3을 4-메틸렌 모르폴리늄 클로라이드와 만니히 반응시켜 (참고: Dimmoch, JR 등, Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-383) 모르폴리노메틸 중간체 L-4를 얻었다. 이어서, 이튼 시약 (Eaton's reagent)의 혼합물 중 화합물 L-4를 가열하여 티에노[2,3-b]피리돈 L-5를 제조하였다. 이어서, 에스테르 L-5를 고온에서 벤질아민 (예를 들어, 4-클로로벤질아민, 4-브로모벤질아민 또는 4-플루오로벤질아민)으로 처리하여 상응하는 화학식 L-7의 아미드를 얻거나, 또는 에스테르 L-5를 비누화시켜 산 L-6을 얻어 벤질아민으로 커플링시켜 화학식 L-7의 아미드를 얻을 수 있었다.

차트 M.

R²가 (a) R⁵, (b) NR⁷R⁸, 또는 (c) OR⁹이고;

R⁵가 (a) 탄소에 의해 결합된 het, (b) 아릴, (c) 부분 불포화될 수 있으며, R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹, 및 R¹¹, NR⁷R⁸및 SO_mR⁹로 임의로 치환된 C_1-7알킬로 이루어진 군으로부터 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_3-8시클로알킬, 또는 (d) tert-부틸인 본 발명의 화합물을 차트 M.에 예시된 바와 같이 제조하였다. 4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘 고리계를 포함하는 중간체는 문헌 (M. M. El-Abedelah, M. Z. Nazer, S. F. Okasha, M. Calas, J. Bompart, P. Mion Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 33-42; 및 M. M. El-Abedelah, S. S. Sabri, A. A. Al-Ashqar Hetrocycles 1997, 45, 255-264)과 유사 방법으로 제조하였다. 2-브로모-5-클로로-4-티오펜카르복실산 (M-1) (문헌 (S. Ol, H. Nagaya, N. Inatomi,M. Nakao, H. Yukimasa WO-97/11705, 1997)에 기술된 바와 같이 제조함)을 1,1'-카르보닐디이미다졸로 활성화시키고, 이어서 DBU의 존재하에 에틸 트리메틸실릴 말로네이트로 처리하여 3-케토에스테르 M-2를 얻었다. 아세트산 무수물 및 트리에틸오르토포르메이트 중 화합물 M-2를 환류시켜 에놀 에테르 M-3을 얻었다. 이어서, 화합물 M-3를 화학식 RNH₂{여기서, R은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 상기 정의된 R₂(예를 들어, 시클로프로필아민, tert-부틸아민, 아닐린, 3-푸릴아민, 4-아미노모르폴린, 1-아미노-4-메틸피페라진 또는 O-에틸히드록실아민)일 수 있음}의 화합물을 함유하는 질소와 접촉시켜 화학식 M-4의 화합물을 얻었다. 반응은 에탄올 중에서 편리하게는 수행할 수 있다. 이어서, 생성된 엔아민 M-4를 테트라히드로푸란 중 나트륨 수화물 (또는 다른 적합한 염기)과 함께 가열하여 고리화시켜 화학식 M-5의 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 에스테르를 얻었다. 에스테르 M-5를 치환된 벤질아민 (예를 들어, 4-클로로벤질아민) 및 요오드의 존재하에 가열하여 상응하는 화학식 M-6의 카르복스아미드를 얻었다. 별법으로, 에스테르 M-5를 수성 수산화 나트륨의 존재하에 비누화시켜 상응하는 카르복실산을 얻고, 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 치환된 벤질아민으로 커플링시켜 화학식 M-6의 카르복스아미드를 얻었다. 화학식 M-6의 화합물을 차트 G. 및 K.에 기술된 것과 유사한 형태의 유도체로 변형시켰다. 구체적으로는, 화학식 M-6의 화합물을 Pd(PPh₃)₂Cl₂, CuI 및 디에틸아민의 존재하에 프로파르길산 알콜로 커플링시켜 화학식 M-7의 화합물을 얻었다. 백금 촉매 상에서 수소화시켜서 M-7에 존재하는 알키닐 관능기를 포화시켜 화학식 M-8의 화합물을 얻었다.

차트 N.

별법으로, 차트 M (여기서, R³은 CH₂NR⁷R⁸임)에 정의된 R²를 포함하는 화합물의 일부를 차트 N에 예시한 것과 같이 제조하였다. 3-브로모-2-클로로티오펜 (N-1) {문헌 (J. J. Baldwin, J. M. Hoffman, J. H. Jones, C. S. Rooney, A. M. Smith US 5,276,025; 1994)에 기술된 것과 같이 제조함}을 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드로 금속화시키고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드로 켄칭하여 카르복스알데히드 N-2를 얻었다. N-2를 아민 (예를 들어, 모르폴린), 아세트산 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드로 처리하여 환원성 아민화시켜 티오펜 N-3을 얻었다. 화합물 N-3을 n-BuLi로 금속화시키고, 이어서 이산화탄소로 둘러싸이게 하여 카르복실산 N-4를 얻었다. 산 N-4를 1,1'-카르보닐디이미다졸로 활성화시키고, 이어서 DBU의 존재하에 에틸트리메틸실릴 말로네이트로 처리하여 3-케토에스테르 N-5를 얻었다. 아세트산 무수물 및 트리에틸오르토포르메이트 중 화합물 N-5를 환류시켜 에놀 에스테르 N-6을 얻었다. 이어서, 화합물 N-6을 화학식 RNH₂{여기서, R은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 상기 정의된 R₂(예를 들어, 시클로프로필아민, tert-부틸아민, 아닐린, 3-푸릴아민, 4-아미노모르폴린, 1-아미노-4-메틸피페라진 또는 O-에틸히드록실아민)일 수 있음}의 화합물을 함유하는 질소와 접촉시켜 화학식 N-7의 화합물을 얻었다. 반응은 에탄올 중에서 편리하게 수행할 수 있다. 이어서, 생성된 엔아민 N-7을 테트라히드로푸란 중 나트륨 수화물 (또는 다른 적합한 염기)과 함께 가열하여 고리화시켜 화학식 N-8의 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 에스테르를 얻었다. 에스테르 N-8을 치환된 벤질아민 (예를 들어, 4-클로로벤질아민)의 존재하에 가열하여 상응하는 화학식 N-9의 카르복스아미드를 얻었다. 별법으로, 에스테르 N-8을 수성 수산화 나트륨의 존재하에 비누화시켜 상응하는 카르복실산을 얻고, 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 치환된 벤질아민으로 커플링시켜 화학식 N-9의 카르복스아미드를 얻었다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 본 명세서에 기술된 방법 및 중간체를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은

(1) 하기 화학식 L-1의 아민을 화학식 R'OCH=CH(CO₂W)₂(여기서, R'는 C_1-4알킬이고, 각 W는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택됨)의 알콕시메틸렌말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 L-2의 화합물을 얻는 단계 (이 반응은 화합물 L-1의 용액을 알콕시메틸렌말로네이트 또는 그의 등가물과 가열하여 편리하게 수행할 수 있다),

(2) 하기 화학식 L-2의 화합물을 알킬화시켜 하기 화학식 L-3의 화합물을 얻는 단계 (이 반응은 화학식 L-2의 화합물을 적합한 염기 (예를 들어, 알칼리 금속탄산염)존재하에 화학식 I-R의 요오도알칸과 접촉시켜 편리하게 수행할 수 있다),

(3) 하기 화학식 L-3의 화합물을 4-메틸렌모르폴리늄 염과 반응시켜 하기 화학식 L-4의 화합물을 얻는 단계 (이 반응은 에스테르를 적합한 4-메틸렌모르폴리늄 염 또는 동일 반응계에서 4-메틸렌모르폴리늄 염을 발생시키는 시약의 조합물과 접촉시켜 편리하게 수행할 수 있다),

(4) 하기 화학식 L-4의 화합물을 고리화하여 하기 화학식 L-5의 비시클릭 에스테르를 얻는 단계 (이 고리화는 화학식 L-4의 화합물을 오산화인과 메탄술폰산의 혼합물과 접촉시켜 편리하게 수행할 수 있다),

(5) 에스테르 L-5를 가수분해시켜 하기 화학식 L-6의 카르복실산을 얻는 단계 (에스테르를 이에 상응하는 카르복실산으로 전환시키는데 적합한 조건은 당업계에 잘 공지되어 있다. 반응을 임의의 적합한 조건하에 수행할 수 있다),

(6) 하기 화학식 L-6의 카르복실산을 4-치환된 벤질 아민과 반응시켜 하기 화학식 L-7의 화합물을 얻는 단계 (아미드를 이에 상응하는 카르복실산으로부터 제조하는 적합한 조건은 당 기술분야에 잘 공지되어 있다. 반응은 임의의 적합한 조건하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응은 카르복실산을 적합한 활성화제로 활성화시키고, 생성된 활성화 산을 필수의 4-치환된 벤질 아민으로 처리하여 화학식 L-7의 화합물을 얻을 수 있다)를 포함하는 하기 화학식 L-7의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

<화학식 L-7>

<화학식 L-1>

<화학식 L-2>

<화학식 L-3>

<화학식 L-4>

<화학식 L-5>

<화학식 L-6>

식 중, R은 C_1-4알킬이고; X는 Cl, Br, CN, NO₂또는 F이다.

본 발명은 또한 적합한 조건하에 화학식 II의 상응하는 카르복실산을 화학식 L-6'의 벤질 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 (여기서, R¹내지 R⁴는 본 명세서에 기술된, 임의의 구체적인 또는 바람직한 기임)을 제조하는 방법을 제공한다.

<화학식 II>

<화학식 L-6'>

식 중, X는 Cl, Br, CN, NO₂또는 F이다. 아미드를 상응하는 카르복실산으로부터 제조하는 적합한 조건은 당 기술분야에 잘 공지되어 있다. 반응은 임의의 적합한 조건하에 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응은 카르복실산을 적합한 활성화제로 활성화시키고, 활성화된 산을 필수 4-치환된 벤질 아민으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 적합한 아민으로는 4-클로로벤질아민, 4-플루오로벤질아민, 4-브로모벤질아민, 4-시아노벤질아민 및 4-니트로벤질아민이 있다.

화합물이 안정한 무독성의 산 또는 염기 염을 형성하는데 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 염으로서 화합물을 투여하는 것이 적합할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 허용되는 음이온을 형성하는 산, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트로 형성된 유기산 부가염이다. 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 포함하는 적합한 무기 염도 또한 형성될 수 있다.

제약학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에 잘 공지된 표준 방식을 이용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분한 염기성 화합물을 적합한 산과 반응시켜 생리학적으로 허용되는 음이온으로 얻을 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염이 또한 생성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 편리하게는 적합한 부형제, 바이러스 감염을 예방하는데유용한 조성물이 조합된 화합물을 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 항바이러스 용도에 적합한 화합물을 함유하는 제약 조성물은 당 기술분야에 잘 공지된 방법에 의해 제조되며 부형제를 함유한다. 이러한 방법 및 성분의 일반적으로 인식된 개요는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975))에 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 제제가 내부 또는 외부 바이러스 감염을 치료하는데 사용되는지에 따라 비경구 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사), 국소, 경구 또는 직장 투여될 수 있다.

경구 치료적 투여에 대해, 활성 화합물을 1종 이상의 부형제와 조합할 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 구내정, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1％ 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 다양할 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투여량의 약 2 내지 약 60 중량％일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여 수준을 얻게되는 양이다.

정제, 구내정, 환제, 캡슐제 등은 또한 결합제, 예를 들어 검 트라가칸쓰, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 인산 이칼슘; 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘; 및 감미제, 예를 들어 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린 (노루발풀)의 오일 또는 체리 향을 함유할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐일 때, 상기 유형의 물질 이외에 액상 담체, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질들이 코팅제로 제공되거나, 아니면 고형 단위 투여형의 물리적 형태를 변형시켜 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 설탕 등으로 코팅시킬 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 수크로스 또는 프룩토스를 감미제로서, 메틸 및 프로필파라벤을 방부제로서, 염료 및 풍미제, 예를 들어 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는데 사용되는 어떠한 물질이든지 제약적으로 허용되고, 실질적으로 사용되는 양에서 무독성이어야 한다. 또한 활성 화합물을 서방형 제제 및 장치에 도입시킬 수 있다.

또한, 화합물 또는 조성물은 정맥 또는 복강내 주입 또는 주사하여 투여할 수 있다. 활성 화합물의 용액 또는 그의 염은 물 중, 임의로는 무독성의 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 또한 오일 중 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 그의 혼합물에서 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건하에, 이들 제제는 미생물의 생장을 예방하는 방부제를 함유한다.

주사 또는 주입에 적합한 제약학적 투여 형태는 멸균 주사가능 또는 주입가능 용액 또는 분산액의 즉석 제제, 임의로는 리포솜으로 캡슐화된 즉석 제제에 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종 투여 형태는 멸균 유동액이어야 하고, 제조 및 저장 조건하에 안정해야 한다. 액상 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르 및 그의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액상분산액 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어 리포솜의 형태로, 분산액의 경우 원하는 입자 크기를 유지시키거나 또는 계면활성제를 사용하여 유지시킬 수 있다. 다양한 항바이러스제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물의 작용을 예방할 수 있다. 많은 경우에, 등장액, 예를 들어 설탕, 완충액 또는 염화 나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어 일스테아르산 알루미늄 및 젤라틴의 조성물을 사용하여 주사가능한 조성물의 흡수를 지연시킬 수 있다.

주사가능한 멸균 용액은 적합한 용매에 원하는 양의 활성 화합물을 필요한 경우, 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 첨가하고, 이어서 여과 살균하여 제조할 수 있다. 주사가능한 멸균 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조의 바람직한 방법은 미리 멸균 여과 용액에 존재하는 활성 성분과 임의의 바람직한 성분의 분말을 얻는, 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.

국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 순수한 형태, 예를 들어 액상의 형태로 가할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물을 조성물 또는 제제로서 고상 또는 액상일 수 있는 피부학적으로 허용되는 담체와 조합하여 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직할 것이다.

유용한 고형 담체로는 미분된 고상물, 예를 들어 활석, 점토, 미결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등이 있다. 유용한 액상 담체로는 본 발명의 화합물이 효과적인 수준으로 용해되거나 분산될 수 있는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드가 있다. 보조제, 예를 들어 방향제 및 추가의 항균제를 첨가하여 주어진 용도에 대한 특성을 최적화시킬 수 있다. 생성된 액상 조성물을 포화 붕대 및 다른 드레싱으로 사용하는 흡수 패드에 도포할 수 있거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기로 감염 부위에 분무할 수 있다. 농후화제, 예를 들어 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질 셀룰로오스 또는 개질 광물질을 사용자의 피부에 직접 도포하기 위해 액상 담체와 함께 사용하여 바를 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물을 피부에 바르는데 사용될 수 있는 유용한 피부학적 조성물의 예는 당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 쟈켓 (Jacquet) 등의 U.S. 특허 제 4,608,392호, 제리아 (Geria)의 U.S. 특허 제 4,992,478호, 스미스 (Smith) 등의 U.S. 특허 제 4,559,157호 및 워츠만 (Wortzman)의 U.S. 특허 제 4,820,508호를 참고한다.

화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은 생체외 활성과 동물 모델에서 생체내 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 효과적인 투여량의 인간에 대한 외삽법은 당 기술분야에 공지되어 있으며, U.S. 특허 제 4,938,949호를 참고한다.

화합물은 예를 들어, 단위 투여 형태 당 활성 성분 5 내지 1000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 편리하게는 50 내지 500 mg 함유하는 단위 투여형으로 편리하게 투여한다. 바람직한 투여량은 적합한 간격으로 단일 투여 또는 분할 투여, 예를 들어 1일당 2회, 3회, 4회 또는 더 많은 회수의 소단위 투여량으로 투여할 수 있다. 소단위 투여량 자체는 예를 들어 불연속적으로, 여유있는 간격으로투여, 예를 들어 흡입기의 다중 흡입, 또는 눈에 여러 방울의 점안하는 것과 같이 더욱 분할될 수 있다.

내부 감염에 대해, 조성물은 유리 염기로서 계산된 포유동물 단위 체중 kg 당 약 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 1.0 내지 30 mg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구 투여할 수 있고, 사람에게는 단위 투여형으로 사용할 수 있다.

비경구 투여 또는 눈 감염에 대해 점안액으로 투여시, 조성물은 약 0.1 내지 약 10％, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 7％의 농도로 수성 용액 중에 제공된다. 용액은 다른 성분, 예를 들어 유화제, 항산화제 또는 완충액을 함유할 수 있다.

일반적으로, 액상 조성물, 예를 들어 로션 중 화학식 I의 화합물(들)의 농도는 약 0.1 내지 25 중량％, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량％일 것이다. 반-고상물 또는 고형 조성물, 예를 들어 겔 또는 분말에서의 농도는 약 0.1 내지 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량％일 것이다.

본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물의 투여를 위한 정확한 섭생은 반드시 치료받는 개개의 환자의 요구, 치료의 유형, 및 물론 의사의 판단에 따라 좌우될 것이다.

본 발명의 화합물의 항바이러스 활성은 당 기술분야에 잘 공지된 약리학적 모델을 사용하거나, 또는 하기에 기술되는 시험 A를 이용하여 측정할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 항바이러스제로서 유용하다. 따라서, 이들은 사람을 포함하는 동물에서의 바이러스 감염을 예방하는데 유용하다. 화합물은 일반적으로 헤르페스 바이러스에 대해 활성이고, 수두대상 포진 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 8형 (HHV-8) 및 시토메갈로바이러스 (CMV)에 대해 특히 유용하다.

본 발명의 많은 화합물이 CMV 중합체에 대해 활성을 나타내지만, 이들 화합물은 이러한 메카니즘 또는 다른 메카니즘 작용에 의해 시토메갈로바이러스에 대해 활성일 수 있다. 따라서, CMV 중합체에 대한 이들 화합물의 활성의 하기 설명은 본 발명을 특정 메카니즘의 작용으로 제한하는 것을 의미하지는 않는다.

시험 A.

HCMV 폴리머라제 분석은 본 명세서에 참고로 포함되는 여러 문헌, 예를 들어 문헌 (N.D. Cook 등, Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992); US Patent No. 4,568,649 (1986))에 기술된 것과 같이 신틸레이션 근접 분석법 (scintillation proximity assay, SPA)을 이용하여 수행하였다. 반응은 96-웰 플레이트에서 수행하였다. 분석은 5.4 mM HEPES (pH 7.5), 11.7 mM KCl, 4.5 mM MgCl₂, 0.36 mg/㎖ BSA 및 90 nM³H-dTTP의 100 μℓ에서 수행하였다. 분석은 최종 농도 2 mM로 CHAPS, (3-[(3-클로라미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판-술포네이트의 존재 또는 부재하에 진행되었다. HCMV 폴리머라제를 50％ 글리세롤, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.5), 100 μg/㎖ BSA 및 0.01％ 소듐 아지드를 함유하는 효소 희석 완충액에 희석시켰다. 문헌 방식에 따라 바큘로바이러스 감염된 SF-9세포에서 발현되고 정제된 HCMV 폴리머라제를 최종 반응 부피, 즉 100 μℓ의 10％ (또는 10 μℓ)에 첨가하였다. 화합물을 50％ DMSO에 희석시키고, 10 μℓ를 각 웰 (well)에 첨가하였다. 대조 웰은 같은 농도의 DMSO를 함유하였다. 달리 나타내지 않는 한, 반응을 효소, 기질 및 필요한 화합물을 함유하는 반응 혼합물에 6 nM의 바이오틴화 폴리(dA)-올리고(dT)주형/프라이머를 첨가하여 개시하였다. 플레이트를 25 ℃ 내지 37 ℃의 H₂O욕에서 인큐베이션시키고, 웰 당 0.5 M EDTA (pH 8) 40 μℓ를 첨가하여 종결시켰다. 반응을 HCMV 폴리머라제에 대한 기질 도입이 비례적이며 효소 및 이용되는 조건 (즉, 30분동안)이 다양해지는 중에 반응을 종결시켰다. 스트렙타비딘 (streptavidin)-SPA 비드 (PBS/10％ 글리세롤 중 20 mg/㎖) 10 μℓ를 첨가하고, 이어서 반응을 종결시켰다. 플레이트를 10분간 37 ℃에서 인큐베이션시키고, 이어서 실온에서 평형을 유지시키고, 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount) 상에서 계수하였다. 선형 회귀를 수행하고, IC₅₀를 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

상기 HCMV 폴리머라제 분석의 변형법을 상기 기술한 바와 같이 수행하였으나, 분석 완충액으로 최종 희석시킬 때까지 화합물을 100％ DMSO에 희석시키는 것과 같은 변형이 있었다. 상기 분석에서, 화합물을 50％ DMSO에 희석시켰다. 디티오테로톨 (DTT) 4.5 mM을 폴리머라제 완충액에 첨가하였다. 또한, 다른 많은 CMV 폴리머라제를 사용하였으며, 이것은 더욱 빠른 폴리머라제 반응을 야기하도록 더욱 활성인 것으로 나타났다. 본 분석에서 화학식 I의 대표적 화합물의 시험 결과를표 1에 나타내었다. 표 1에서, 용어 "nd"는 측정되지 않은 활성 데이터를 의미한다.

<표 1: 생물학적 데이터>

실시예 1: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

에틸 4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (참고: J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (0.447 g)과 4-클로로벤질아민 (2.43 ㎖)의 혼합물을 190 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (5 ㎖)으로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔에 이어서 헥산으로 세척하여 회백색 고상물을 얻었다. 이 물질을 아세트산/물에 이어서 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.285 g (45％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 2: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

산화 수은 (7.10 g) 및 요오드 (8.32 g)을 CHCl₃(90 ㎖) 중 에틸 4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (참고: J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고상물을 CHCl₃(400 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 H₂O (200 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:헵탄, 1:1)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 에틸 4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 2.95 g (36％)을 연한 황색 고상물로서 얻었다. 에틸 4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (2.64 g)를10％ NaOH (21 ㎖) 중에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 반응물을 1시간동안 환류하에 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H₂O (80 ㎖)에 부었다. 진한 HCl을 침전물이 형성될 때까지 첨가하고, 4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 2.272 g (94％)를 백색 고상물로서 단리시켰다. 카르보닐디이미다졸 (1.34 g)을 DMF (58 ㎖) 중 4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (2.041 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4-클로로벤질아민 (1.01 ㎖, 8.27 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20％ 수성 HOAc (180 ㎖)에 붓고, 생성된 백색 고상물을 여과하였다. 이 물질을 메탄올에 이어서 톨루엔으로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 2.095 g (74％)를 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 3:N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐술포닐)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

모르폴린 (1.69 ㎖)을 CH₂Cl₂(40 ㎖)에 용해시켰다. 티에닐아민 (6.8 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃로 냉각시켰다. 이어서, CH₂Cl₂(25 ㎖) 중 5-니트로-2-티오펜술포닐 클로라이드 (3.69 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15분간 교반하고, 이어서 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 갈색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축하여 2-모르폴리노술포닐-5-니트로펜 3.52 g (78％)를 황색 고상물로서 얻었다. 2-모르폴리노술포닐-5-니트로펜 (3.40 g)과 진한 HCl (27 ㎖)를 합하고, 40 ℃로 가열하였다. SnCl₂ㆍ2H₂O (7.72 g)를 빙욕을 사용하여 반응 온도를 40 내지 45 ℃로 유지하면서 나누어 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 40 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O (100 ㎖)로 희석시키고, 용액을 NH₄OH로 pH 11로 적정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-아미노-5-모르폴리노술포닐티오펜 2.83 g을 갈색 고상물로서 얻었다. 2-아미노-5-모르폴리노술포닐티오펜 (2.12 g) 및 디에틸에톡시메틸렌 말로네이트 (1.73 ㎖)를 합하고, 135 ℃로 가열하였다. 반응물을 135 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 수분간 냉각시키고, 헵탄으로 희석시켰다. 생성물에서 오일이 나오므로, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 중간체 말로네이트 1.89 g (53％)를 갈색의 오일로서 얻었다. 이러한 물질을 디페닐 에테르 (5 ㎖)와 합하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 이어서 가열 환류하였다. 반응물을 1시간동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 수분간 냉각시키고, 헵탄으로 희석하였다. 생성된 황갈색 고상물을 여과하고, 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂, CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 4-히드록시-2-모르폴리닐술포닐-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르 0.537 g (43％)을 연한 갈색 고상물로서 얻었다. 4-히드록시-2-모르폴리닐술포닐-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르 (0.503 g)과 4-클로로벤질아민 (1.64 ㎖)의 혼합물을 190 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔에 이어서 헥산으로 세척하여 황갈색 고상물을 얻었다. 이 물질을 아세트산/물에 이어서 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.240 g (38％)을 황갈색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 4: 2-브로모-N-(4-클로로벤질)-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

CHCl₃(26 ㎖) 중 에틸 4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (참고: J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (1.00 g)의 용액에 브롬 (0.23 ㎖)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl (30 ㎖)에 붓고, 수성 층을 CHCl₃(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 H₂O (100 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 브롬 0.840 g (62％)을 황색 고상물로서 얻었다. 이 물질 (0.757 g)을 10％ 수성 NaOH (7 ㎖)에 현탁시키고, 가열 환류시켰다. 반응물을 1시간동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H₂O (26 ㎖)를 첨가하였다. 침전물이 형성될 때까지 진한 HCl을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 산 0.597 g (87％)을 갈색 고상물로서 얻었다. 카르보닐디이미다졸 (0.530 g)을 DMF (20 ㎖) 중 2-브로모-4-히드록시-티에노-[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (0.597 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 4-클로로벤질아민 (1.01 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20％ 수성 HOAc (180 ㎖)에 붓고, 생성된 백색 고상물을 여과하였다. 이 물질을 메탄올에 이어서 톨루엔으로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 2.095 g (74％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 5: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

디에틸아민 (28 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (1.00 g)의 현탁액에 요오드화 구리 (0.128 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.032 g)을 첨가하고, 이어서 프로파르길 알콜 (0.16 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 ㎖)와 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2, 95:5)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 연한 오렌지색 고상물을 얻고, 이것을 CH₂Cl₂/CH₃OH으로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.165 g (20％)을회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 6:N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-메톡시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

디에틸아민 (28 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (1.00 g)의 현탁액에 요오드화 구리 (0.128 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.079 g)을 첨가하고, 이어서 프로파르길 메틸 에테르 (0.27 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 ㎖)와 CH₂Cl₂(100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2)로 정제하였다. 생성된 불순한 물질을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:2-프로판올, 10:1; CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2)로 재정제하였다.TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물 0.260 g (30％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 7:N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-히드록시-1-부티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

디에틸아민 (28 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (1.00 g)의 현탁액에 요오드화 구리 (0.128 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.032 g)을 첨가하고, 이어서 3-부틴-1-올 (0.20 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (100 ㎖)와 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서농축시켜 갈색 고상물을 얻었다. 이 물질을 DMF (15 ㎖) 중에 용해시키고, 2N HCl을 침전물이 형성될 때까지 첨가하였다. 생성된 황갈색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2, 95:5)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물 0.183 g (21％)을 황색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 8: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시프로필)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

1/1 CH₂Cl₂/CH₃OH (70 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 5)의 용액을 2.4 atm (35 psi)에서 10％ Pd/C (90 mg) 상에서 수소화시켰다. 3시간 후에, 추가의 10％ Pd/C 90 mg을 첨가하고, 용액을 2.4 atm (35 psi)에서 1시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 연한 오렌지색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2, 95:5)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 회백색 고상물을 얻고, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.083 g (27％)을 백색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 9: N-(4-클로로벤질)-2-시아노-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

피리딘 (5 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (0.500 g)의 용액에 CuCN (0.201 g)을 첨가하였다. 반응물을 가열 환류시키고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 연한 황색 고상물을 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.100 g (26％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 10: 디메틸 2-[3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로필]말로네이트

디에틸아민 (14 ㎖) 및 DMF (1.5 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (0.500 g)의 용액을 요오드화 구리 (0.064 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.039 g)을 첨가하고, 이어서 디메틸프로파르길 말로네이트 (0.24 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 오렌지색 고상물을 얻고, 이것을 메탄올로부터 2회 재결정화시켜 표제의 화합물 0.267 g (49％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 11: 2-브로모-N-(4-클로로벤질)-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

에틸 2-브로모-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (참고: Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 139) (0.500 g) 및 4-클로로벤질아민 (1.84 ㎖)의 혼합물을 190 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔에 이어서 헥산으로 세척하여 황갈색 고상물을 얻었다. 이 물질을 아세트산/물에 이어서 에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물 0.379 g (59％)을 백색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 12: N-(4-클로로벤질)-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

에틸 7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (참고: Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 139) (0.447 g) 및 4-클로로벤질아민 (2.42 ㎖)의 혼합물을 190 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 톨루엔에 이어서 헥산으로 세척하여 연한 황색 고상물을 얻었다. 이 물질을 아세트산/물에 이어서 에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물 0.312 g (45％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 13: N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-요오도-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

카르보닐디이미다졸 (0.290 g)을 DMF (13 ㎖) 중 7-에틸-2-요오도-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (참고: Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 139) (0.520 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4-클로로벤질아민 (0.22 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20％ 수성 HOAc (50 ㎖)에 붓고, 생성된 회백색 고상물을 여과하였다. 이 물질을 메탄올로부터 2회 재결정화하여 표제의 화합물 0.372 g (53％)을 회백색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 14: N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

디에틸아민 (14 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-요오도-4-옥소-4,7-디히드로-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 12) (0.267 g)의 현탁액에 요오드화 구리 (0.032 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.009 g)을 첨가하고, 이어서 프로파르길 알콜 (39 μℓ)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 디에틸아민을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 H₂O (25 ㎖)와 CH₂Cl₂(25 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물 0.158 g (70％)를 황색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 15: N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시-1-부티닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

디에틸아민 (12 ㎖) 중 2-브로모-N-(4-클로로벤질)-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 11)의 현탁액에 요오드화 구리 (0.067 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.041 g)을 첨가하고, 이어서 3-부틸-1-올 (0.11 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 디에틸아민을 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 H₂O (50 ㎖)와 CH₂Cl₂(50 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 NH₄Cl 용액 (50 ㎖)으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH, 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.312 g (64％)를 연한 황색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 16: N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

1/1 CH₂Cl₂/CH₃OH (50 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 14)의 용액을 2.4 atm (35 psi)에서 2시간동안 10％ Pd/C (59 mg) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2, 95:5)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물 0.114 g (57％)를 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 17: N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (3 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 5) (0.250 g)의 용액에 K₂CO₃(0.278 g) 및 2-브로모에탄올 (0.14 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 H₂O (50 ㎖)와 CH₂Cl₂(50 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 소량의 출발 물질을 얻었다. 목적하는 생성물이 수성층으로부터 황갈색 고상물로 침전되었다. 이 물질을 메탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물 0.100 g (36％)를 황갈색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 18: N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드

DMF (4 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 5) (0.300 g)의 용액에 K₂CO₃(0.334 g) 및 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 (0.420 g)를 첨가하였다. 반응물을 90 ℃로 가열하였다. 4.5 시간 후에, 추가의 K₂CO₃0.111 g을 첨가하고, 반응물을 90 ℃에서 3일동안 교반하였다. 추가의 2-브로모-N,N-디에틸아민 히드로브로마이드 0.210 g 및 K₂CO₃0.111 g을 첨가하고, 반응물을 5시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O에 첨가하고, 이어서 진공상태에서 농축시켰다. 생성된 갈색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2, 95:5)로 정제하였다. 생성된 황색 고상물을 메탄올계 HCl에 용해시키고, 진공상태에서 농축시켰다. 염을 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 표제의 화합물 0.080 g (20％)을 연한 황색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 19: 2-[5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소티에노[2,3-b]피리딘-7(4H)-일]아세트산

DMF (3 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 5) (0.250 g)의 용액에 K₂CO₃(0.278 g) 및 브로모아세트산 (0.279 g)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 추가의 브로모아세트산 0.200 g을 첨가하고, 반응물을 18시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 10％ NaOH에 용해시키고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하였다. 이 물질을 메탄올로부터 3회 재결정화하여 표제의 화합물 0.068 g (24％)을 황갈색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 20: N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시부틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

1/1 CH₂Cl₂/CH₃OH (50 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시-1-부티닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 15) (0.257 g)의 용액을 2.4 atm (35 psi)에서 2시간동안 10％ Pd/C (75 mg) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 연한 황색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물 0.209 g (81％)를 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 21: N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (5 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시프로필)-티에노-[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 8) (0.330 g)의 용액에 K₂CO₃(0.363 g) 및 2-브로모에탄올 (0.19 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 추가의 2-브로모에탄올 0.19 ㎖을 첨가하고, 18시간동안 교반을 계속하였다. 추가의 2-브로모에탄올 0.19 ㎖ 및 K₂CO₃0.363 g을 첨가하였다. 5시간 후, NaH (60％ 오일 분산액) 35 mg을 첨가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂및 H₂O에 현탁시켰다. 생성된 회백색의 침전물을 여과하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2, 95:5)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물 0.145 g (39％)를 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 22: N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드

DMF (4㎖)중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시프로필)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 8) (0.300 g)의 용액에 K₂CO₃(0.550 g) 및 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 (0.623 g)를 첨가하였다. 반응물을 90 ℃로 가열하고, 3일동안 교반하였다. 추가의 K₂CO₃0.220 g 및 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 히드로브로마이드 0.415 g을 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂(25 ㎖)와 H₂O (25 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.생성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2, 95:5)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 물질을 메탄올계 HCl에 용해시키고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 2회 재결정화시켜 표제의 화합물 0.078 g (19％)를 회백색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 23: N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (14 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (2.00 g)의 용액에 K₂CO₃(1.76 g) 및 요오도메탄 (0.79 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 90 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 H₂O (100 ㎖)와 CH₂Cl₂(200㎖) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 회백색 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 1.78 g (92％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 24: N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

디에틸아민 (40 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 23) (1.632 g)의 현탁액에 요오드화 구리 (0.210 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.125 g)을 첨가하고, 이어서 프로파르길 알콜 (0.29 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 디에틸아민을 진공에서 제거하고, 생성된 갈색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서농축시켜 오렌지색 고상물 얻고, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 1.06 g (77％)을 황색의 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 25: N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

1/1 CH₂Cl₂/에탄올 (160 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 24) (0.520 g)의 용액을 2.4 atm (35 psi)에서 2시간동안 10％ Pd/C (0.156 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 연한 황색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 연한 황색의 고상물 (이 물질은 소량의 부분 환원된 생성물을 함유한다)을 얻었다. 이 물질을 에탄올 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 2.4 atm (35 psi)에서 1시간동안 10％ Pd/C (0.156 g) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 회백색 고상물을 에탄올로부터 재결정화하여 목적하는 생성물 0.211 g (40％)를 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 26: N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (14 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (2.00 g)의 용액에 K₂CO₃(1.76 g) 및 2-브로모프로판 (1.19 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 90 ℃로 가열하고, 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 H₂O (100 ㎖)와 CH₂Cl₂(200 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂:CH₃OH; 99:1)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 황색 고상물을 얻었다. 이 물질을 에탄올에 이어서 메탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.808 g (39％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 27: N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

디에틸아민 (20 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 26) (0.717 g)의 현탁액에 요오드화 구리 (0.084 g) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.052 g)을 첨가하고, 이어서 프로파르길 알콜 (0.12 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 디에틸아민을 진공에서 제거하고, 생성된 갈색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서농축시켜 오렌지색 고상물 얻고, 이것을 에탄올에 이어서 메탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.281 g (46％)를 황색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 28: N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

에탄올 (50 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 27) (0.225 g)의 용액을 2.4 atm (35 psi)에서 2시간동안 10％ Pd/C (68 mg) 상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 연한 황색 고상물을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 목적하는 생성물 0.104 g (46％)를 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 29: 4-{[3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐]옥시}-4-옥소부탄산

피리딘 (10 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 14) (0.200 g)의 용액에 숙신산 무수물 (0.639 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하고, 이어서 40 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H₂O (25 ㎖)에 현탁시키고, 1시간동안 교반하였다. 회백색 고상물을 여과하고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물 0.210 g (84％)을 연한 황색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 30: 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐 2-(4-모르폴리닐)아세테이트

CH₂Cl₂(3 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 14) (0.300 g)의 현탁액에 피리딘 (67 μℓ)을 첨가하고, 이어서 브로모아세틸 브로마이드 (72 μℓ)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하였다. 2시간동안 실온에서 교반한 후, 피리딘 67 μℓ및 브로모아세틸 브로마이드 72 μℓ를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(25 ㎖)로 희석시키고, H₂O (2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 메탄올로부터 재결정화시켜 브롬화물 0.314 g (80％)를 얻었다. 이 물질 (0.250 g)을 아세토니트릴 (5 ㎖) 및 CH₂Cl₂(2 ㎖)에 용해시켰다. 모르폴린 (0.10 ㎖)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 교반하였다.반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 반응 잔류물을 CH₂Cl₂(70 ㎖)에 용해시키고, H₂O (2 x 70 ㎖) 및 염수 (70 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.183 g (72％)을 연한 황색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 31: 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐 2-아미노-3-메틸부타노에이트 히드로클로라이드

피리딘 (16 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 14) (0.400 g)의 용액에 EDC (0.288 g), DMAP (0.020 g) 및 N-Boc 발린 (0.326 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(80 ㎖)에 용해시키고, H₂O (40 ㎖) 및 염수 (40 ㎖)로 세척하고,MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 Boc-보호된 화합물 0.492 g (82％)를 얻었다. 이 물질 (0.303 g)을 CH₂Cl₂(6 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (6 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂(60 ㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃(60 ㎖) 및 H₂O (60 ㎖)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 유리 아민 0.128 g (51％)를 백색의 결정질 고상물로서 얻었다. 아민 (0.105 g)을 메탄올계 HCl (4 ㎖)에 용해시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.092 g (81％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 32: 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐 3-(4-모르폴리닐메틸)벤조에이트

CH₂Cl₂(15 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.73 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 14) (0.956 g)의 용액에 3-클로로메틸벤조일 클로라이드 (0.74 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 H₂O (80 ㎖)와 CH₂Cl₂(80 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂:CH₃OH; 98:2)로 정제하였다. 생성된 황색 고상물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 염소 0.797 g (61％)을 연한 황색 고상물로서 얻었다. 이 물질 (0.400 g)을 DMF (6 ㎖) 및 K₂CO₃(0.300 g)에 현탁시키고, 모르폴린 (0.19 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 90 ℃로 가열하고, 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H₂O (80 ㎖)와 CH₂Cl₂(80 ㎖) 사이에서 분배하였다. 염수 (50 ㎖)를 첨가하여 형성된 에멀젼을 깨뜨렸다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3 x 80 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 연한 황색 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.346 g (79％)을 연한 황색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 33:메틸 5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트

DMF (33 ㎖) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (실시예 2) (2.61 g)의 용액에 트리에틸아민 (1.6 ㎖), 메탄올 (9.5 ㎖), Pd(OAc)₂(0.132 g) 및 dppp (0.242 g)를 첨가하였다. 용액을 일산화 탄소로 거품을 내고, 반응물을 70 ℃로 가열하였다. 반응물을 70 ℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 ㎖) 및 2 N HCl (25 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/메탄올; 99/1; 98/2)로 정제하였다. 출발 물질과 목적하는 생성물의 혼합물을 황색 고상물로서 단리하였다. 이 물질을 상기 상태에서 다시 반응시켰다. 반응물을 70 ℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 ㎖) 및 2 N HCl (25 ㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 고상물을 여과하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/메탄올; 99/1; 98/2)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 연한 황색 고상물 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 1.337 g (60％)를 연한 황색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 34: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예 33의 메틸 5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드록시티에노[2,3-b]-피리딘-2-카르복실레이트 (0.506 g)를 가열하여 THF (100 ㎖)에 용해시키고, 이어서 반응물을 빙욕에서 냉각시켰다. 이 용액에 THF (2.4 ㎖) 중 LiAlH₄의0.1 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2.5시간동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 ㎖), 10％ NaOH (1 ㎖) 및 H₂O (1 ㎖)로 켄칭시켰다. 알루미늄 염을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/메탄올; 98/2; 95/5)로 정제하였다. TLC에 의한 균등한 분획물을 합하고, 진공에서 농축시켜 표제의 화합물 0.254 g (54％)을 연한 황색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 35: N-(4-클로로벤질)-2-(히드록시메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (20 ㎖) 중 실시예 34의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (0.955 g)의 용액에 탄산 칼륨 (0.567 g)에 이어서 요오도메탄 (0.20 ㎖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)과 CH₂Cl₂(100 ㎖) 사이에서 분배하였다. 수성층을 CH₂Cl₂(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 제거하고, 수성 층 중의 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 생성된 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.825 g (83％)을 백색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 36: N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (14 ㎖) 중 실시예 35의 N-(4-클로로벤질)-2-(히드록시메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (0.250 g)의 용액에 DMAP (13 mg), 2,4,6-콜리딘 (0.23 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.13 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 이어서 모르폴린 (0.60 ㎖, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 ㎖)에 부었다. 생성된 회백색 고상물을 여과하고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물 0.242 g (81％)을 회백색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 37: N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드

실시예 36의 N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (1.50 g)를 메탄올계 HCl (50 ㎖)에 용해시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 회백색 고상물을 메탄올/에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 1.458 g (90％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 38: N-(4-클로로벤질)-7-메틸-4-옥소-2-(4-티오모르폴리닐-메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (16 ㎖) 중 실시예 35의 N-(4-클로로벤질)-2-(히드록시메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (0.300 g)의 용액에 DMAP (16 mg), 2,4,6-콜리딘 (0.27 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.16 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 이어서 티오모르폴린 (0.83 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고, 물 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 회백색 고상물을 여과하고, 에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물 0.222 g (60％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 39: N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸)-(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (17 ㎖) 중 실시예 35의 N-(4-클로로벤질)-2-(히드록시메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (0.300 g)의 용액에 DMAP (16 mg), 2,4,6-콜리딘 (0.27 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.16 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 시네프린 (1.39 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, 이어서 물 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 회백색 고상물을 여과하였다. 추가의 물질이 여액으로부터 침전되었다. 두 군의 물질을 합하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/메탄올; 99/1; 98/2; 96/4)로 정제하여 표제의 화합물 0.253 g (60％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 40: N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (17 ㎖) 중 실시예 35의 N-(4-클로로벤질)-2-(히드록시메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (0.300 g)의 용액에 DMAP (16 mg), 2,4,6-콜리딘 (0.27 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.16 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 이어서 α-(메틸아미노메틸)벤질 알콜 (1.26 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, 물 (50 ㎖)에 부었다. 생성된 회백색 고상물을 여과하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/메탄올; 99/1; 97/3)로 정제하여 표제의 화합물 0.261 g (63％)을 연한 황색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 41: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

포름알데히드 (2.6 ㎖)를 0 ℃에서 모르폴린 (2.7 ㎖)에 첨가하였다. 이어서, 에탄올 (10 ㎖)을 첨가하고, 실시예 1의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (1.00 g)를 첨가하였다. 아세트산 (2 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 18시간동안 환류시켰다. 추가의 모르폴린 (2.7 ㎖) 및 포름알데히드 (2.6 ㎖)를 첨가하고, 반응물을 24시간동안 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 25％ NaOH (20 ㎖)로 처리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)에 이어서 CHCl₃(60 ㎖)로 추출하였다. 메탄올 (30 ㎖)을 수성 층에 첨가하고, CHCl₃(2 x 60 ㎖)로 추출하였다. 이 방법을 3회 반복하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 고상물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/메탄올; 98/2; 96/4)로 정제하여 황갈색 고상물을 얻고, 이것을 에틸 아세테이트/Et₂O로부터 재결정화하여 표제의 화합물 0.718 g (55％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 42: N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 탄산 칼륨 (152 mg)을 DMF (10 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물에 요오도에탄 (88 μℓ)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (25 ㎖)에 붓고, 여과하고, 물 (5 ㎖)에 이어서 디에틸 에테르 (5 ㎖)로 세척하였다. 생성된 조 고상물을 에탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제의 화합물 325 mg (73％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 43: N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-프로필-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 탄산 칼륨 (152 mg)을 DMF (10 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물에 1-요오도프로판 (107 μℓ)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 추가의 1-요오도프로판 (107 μℓ)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 18시간동안 방치하였다. 생성된 현탁액을 물 (25 ㎖)에 붓고, 여과하고, 물 (5 ㎖)에 이어서 디에틸 에테르 (5 ㎖)로 세척하였다. 생성된 조 고상물을 에탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제의 화합물 335 mg (73％)를 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 44: N-(4-클로로벤질)-7-이소프로필-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 탄산 칼륨 (152 mg)을 DMF (10 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물에 2-브로모프로판 (103 μℓ)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 추가의 2-브로모프로판 (103 μℓ)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 20시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 ㎖)에 붓고, 이어서 EtOAc (3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na₂SO₄)시키고, 농축시켰다. 생성된 조 고상물을 에탄올로부터 재결정화로 정제하여 표제의 화합물 173 mg (38％)를 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

제조 1: N-(3-tert-부톡시카르보닐-티엔-2-일)-아미노메틸렌-말론산 디에틸에스테르

표제의 화합물을 독일 특허 제2447477호 (1976)에 기술된 것과 같이 tert-부틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트로부터 제조하였다. 톨루엔 (50 ㎖) 중 tert-부틸 2-아미노티오펜-3-카르복실레이트 (14.0 g, 문헌 (M. Gutschow and U. Neumann, J. Med. Chem. 1988, 41, 1729-1740)에 사용된 방식을 약간 변형시켜 얻음) 및 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트 (14.2 ㎖)의 용액을 약 100 ℃로 약 24시간동안 가열하였다. 용액을 약 -20 ℃로 서서히 냉각시키고, 여과하였다. 결정을 냉 톨루엔으로 세척하고, 진공 오븐에서 30 ℃에서 건조시켜 표제의 화합물 79.5％를 연한 황색 결정으로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

제조 2: N-(3-tert-부톡시카르보닐-티엔-2-일)-메틸아미노-메틸렌말론산 디에틸 에스테르

요오도메탄 (3.0 ㎖)을 DMF (67 ㎖) 중 제조예 1의 N-(3-tert-부톡시카르보닐-티엔-2-일)-아미노메틸렌말론산 디에틸 에스테르 (15.0 g) 및 무수 탄산 칼륨 (8.4 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 20시간동안 격렬히 교반하였다. 물 (150 ㎖)를 첨가하고, 용액을 톨루엔 (2 x 75 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 톨루엔 층을 물 (2 x 150 ㎖)로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물 15.8 g을 진한 황색 오일로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

제조예 3: N-(3-tert-부톡시카르보닐-5-모르폴리노메틸-티엔-2-일)-메틸아미노메틸렌말론산 디에틸 에스테르

건조 아세토니트릴 (50 ㎖) 중 제조예 2의 N-(3-tert-부톡시카르보닐-티엔-2-일)-메틸아미노메틸렌말론산 디에틸 에스테르 (19.0 g) 및 4-메틸렌 모르폴리늄 클로라이드 (참고: Dimmock, JR 등, Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-383) (13.4 g)의 혼합물을 약 4시간동안 가열 환류하였다. 이어서, 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 포화 수성 탄산 나트륨 (98 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (총 300 ㎖)로 3회 추출하고, 이어서 합쳐진 유기 층을 물 (총 600 ㎖)로 3회세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제의 화합물 23.0 g (96％)을 갈색의 오일로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

제조예 4: 에틸 7-메틸-2-(4-모르폴리노메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트

오산화인 (1.20 g)을 필요한만큼 50 ℃로 가온하여 무수 메탄술폰산 (7.2 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (2 ㎖) 중 제조예 3의 N-(3-tert-부톡시카르보닐-5-모르폴리노메틸-티엔-2-일)-메틸아미노메틸렌말론산 디에틸 에스테르 (2.00 g)의 용액을 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 주위 온도에서 약 30분 후에, 2상계를 35 ℃로 가온하고, 약 2시간동안 유지시켰다. 빙욕에서 냉각시키면서, 포화 수성 탄산 나트륨 (64 ㎖)을 격렬히 교반하면서 매우 서서히 첨가하였다. 혼합물을 염화 메틸렌 (총 80 ㎖)으로 2회 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황갈색 결정 1.10 g을 얻었다. 고상물을 증기 욕 상에서 에틸 아세테이트 (16 ㎖)로부터 재결정화시키고, 용액을 밤새 0 내지 5 ℃로 서서히 냉각시켰다. 생성된 연한 황갈색 결정을 여과하고, 냉 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 30 ℃에서 밤새 건조시켜 표제의 화합물 0.58 g (42％)을 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

제조예 5: 7-메틸-2-(4-모르폴리노메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산

제조예 4의 에틸 7-메틸-2-(4-모르폴리노메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (0.50 g), 에탄올 (2.5 ㎖), 물 (2.5 ㎖) 및 50％ 수산화 나트륨 (0.56 ㎖)의 혼합물을 30분간 환류시켰다. 에탄올을 진공에서 증류로 제거하고, 잔류물을 메틸 t-부틸 에테르로 추출하고, 이어서 6 M HCl로 pH를 약 4로 낮추었다. 혼합물을 약 0 ℃로 냉각시키고, 여과시키고, 냉수로 헹구었다. 연한 갈색 고상물을 진공 오븐에서 40 ℃에서 2일간 건조시켜 표제의 화합물 0.45 g (98％)을 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

제조예 6: N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예 5의 7-메틸-2-(4-모르폴리노메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (1.09 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.86 g)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (9.8 ㎖)에 용해시키고, 65 내지 70 ℃로 3.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물에 4-클로로벤질아민 (0.44 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 약 1.5시간동안 65 내지 70 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (6.5 ㎖)로 희석시키고, 약 0 ℃로 냉각시켰다. 조 생성물을 여과하고, 냉수로 차갑게 세척하고, 약 45 ℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제의 화합물 1.29 g (85％)을 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 45: N-(4-플루오로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

제조예 4의 에틸 7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (0.300 g) 및 4-플루오로벤질아민 (1.02 ㎖)의 혼합물을 175 ℃에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수분간 냉각시키고, 이어서 톨루엔 (15 ㎖)으로 희석시켰다. 생성되는 회백색의 침전물을 여과하고, 아세토니트릴에 이어서 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.184 g (50％)을 백색의 결정질 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 46: N-(4-브로모벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

4-브로모벤질아민 (1.98 g)을 CH₂Cl₂(50 ㎖)에 현탁시키고, 10％ 수성 NaOH용액 (25 ㎖)과 교반하였다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 CH₂Cl₂(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이어서, 제조예 4의 에틸 7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (0.300 g)를 유리 아민에 첨가하고, 혼합물을 190 ℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수분간 냉각시키고, 이어서 톨루엔 (10 ㎖)으로 희석시켰다. 생성된 연한 황색 침전물을 여과하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.272 g (64％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 다음과 같다:

실시예 47: N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (45 ㎖) 중 실시예 2의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (2.00 g)의 용액에 트리에틸아민 (1.25 ㎖), 모르폴린 (15.7 ㎖), Pd(OAc)₂(0.101g) 및 dppp (0.186 g)를 첨가하였다. 용액을 N₂로 15분간 거품을 내어 반응 혼합물을 탈기시켰다. 이어서, 용액을 일산화탄소로 거품을 내고, 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 18분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (25 ㎖) 및 2 N HCl (75 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 녹색 고상물을 여과하고, 여액을 CH₂Cl₂(4 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 유기 오일을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/메탄올, 98/2)로 정제하였다. 생성된 연한 황색 고상물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.648 g (33％)을 회백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 48: N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

DMF (10 ㎖) 중 실시예 47의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (0.527 g)의 용액에 탄산 칼륨 (0.337 g)에 이어서 요오도메탄 (0.11 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)에 부었다. 생성된 회백색 고상물을 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 0.448 g (82％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 49: 7-벤질-N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예 41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 탄산 칼륨 (152 mg)을 DMF (10 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물에 브롬화벤질 (130 μℓ)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (10 ㎖)에 붓고, 여과하고, 물 (5 ㎖)에 이어서 디에틸 에테르 (5 ㎖)로 세척하였다. 생성된 조 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 정제하여 표제의 화합물 400 mg (79％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 50: N-(4-클로로벤질)-7-(3-플루오로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예 41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 탄산 칼륨 (152 mg)을 DMF (10 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물에 3-플루오로-벤질브로마이드 (135 μℓ)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (10 ㎖)에 붓고, 여과하고, 물 (5 ㎖)에 이어서 디에틸 에테르 (5 ㎖)로 세척하였다. 생성된 조 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 정제하여 표제의 화합물 425 mg (81％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 51: N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(3-페닐프로필)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예 41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 탄산 칼륨 (152 mg)을 DMF (10 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물에 1-브로모-3-페닐프로판 (167 μℓ)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)에 붓고, EtOAc (2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 생성된 조 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 정제하여 표제의 화합물 277 mg (52％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 52:N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

실시예 41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 탄산 칼륨 (152 mg)을 DMF (10 ㎖)에 현탁시키고, 혼합물에 테트라히드로푸릴브로마이드 (125 μℓ)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4시간동안 가열하고, 이어서 실온에서 18시간동안 방치하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 생성된 조 고상물을 에탄올로부터 재결정화시켜 정제하여 표제의 화합물 15 mg (3％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 53: N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

1,4-디에틸아조디카르복실레이트 (205 μℓ)를 THF (10 ㎖) 중 실시예 41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 트리페닐포스핀 (341 mg) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (292 μℓ)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 이어서 0.5 N 수성 NaOH 용액 (25 ㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/메탄올, 100/1; 50/1; 20/1; 10/1)로 정제하고, 이어서 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 54 mg (11％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 54: N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(3-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

1,4-디에틸아조디카르복실레이트 (205 μℓ)를 THF (10 ㎖) 중 실시예 41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 트리페닐포스핀 (341 mg) 및 3-피리딜메탄올 (243 μℓ)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 이어서 생성된 현탁액을 여과하였다. 조 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜 정제하여 표제의 화합물 63 mg (12％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

실시예 55: N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(4-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드

1,4-디에틸아조디카르복실레이트 (205 μℓ)를 THF (10 ㎖) 중 실시예 41의 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)-티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 (418 mg) 및 트리페닐포스핀 (341 mg) 및 4-피리딜메탄올 (273 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 이어서 0.5 N 수성 NaOH 용액 (25 ㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/메탄올, 50/1; 20/1)로 정제하고, 이어서 에탄올로부터 재결정화시켜 표제의 화합물 107 mg (21％)을 백색 고상물로서 얻었다.

물리적 특성은 하기와 같다:

인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 문헌은 참고로 개별적으로 본 명세서에 포함된다. 본 발명은 다양한 특이적이고 바람직한 실시양태 및 기술에 대해 기술되어 있다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위 내인 한, 많은 변화 및 변형법으로수행할 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 I>

식 중,

R¹은 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO₂, 또는 (e) F이고;

R²는 (a) H, (b) R⁵, (c) NR⁷R⁸, (d) SO₂R⁹, 또는 (e) OR⁹이고;

R³은 (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(O)_mR⁶, (e) (C=O)R⁶, (f) (C=O)OR⁹, (g) 시아노, (h) 탄소 원자에 의해 결합된 het, (i) OR¹⁰, (j) Ohet, (k) NR⁷R⁸, (l) SR¹⁰, (m) Shet, (n) NHCOR¹², (o) NHSO₂R¹², 또는 (p) 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 또는 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬이고;

R⁴는 (a) H, (b) 할로, (c) C_1-4알킬이거나, 또는

R⁴는 (a) H, (b) 할로, (c) C_1-4알킬이거나, 또는 (d) R⁴는 R³과 함께, NR⁷R⁸에 의해, OR¹⁴로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬에 의해, 또는 탄소 원자에 의해 결합된 het에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 het를 형성하고;

R⁵는 (a) (CH₂CH₂O)_iR¹⁰, (b) 탄소 원자에 의해 결합된 het, (c) 아릴, (d) 부분 불포화될 수 있으며, NR⁷R⁸, R¹¹, SO_mR⁹, 및 het, OR¹⁰또는 NR⁷R⁸로 더 치환될 수 있는 OC_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬,또는 (e) 부분 불포화될 수 있으며, R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹,및 R¹¹, NR⁷R⁸또는 SO_mR⁹로 임의로 치환된 C_1-7알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_3-8시클로알킬이고;

R⁶은 (a) C_1-7알킬, (b) NR⁷R⁸, (c) 아릴, 또는 (d) 탄소 원자에 의해 결합된 het이고;

R⁷및 R⁸은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분 불포화될 수 있으며, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SO_mR⁹, CONR¹⁰R¹⁰및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬이거나, 또는 (d) R⁷및 R⁸은 이들이 결합된 질소와 함께 het를 형성하고;

R⁹는 (a) 아릴, (b) het, (c) C_3-8시클로알킬, 또는 (d) 부분 불포화될 수 있으며, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SH, CONR¹⁰R¹⁰및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고;

R¹⁰은 (a) H, 또는 (b) OH로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고;

R¹¹은 (a) OR¹⁰, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO₂R¹⁰, (e) het, (f) 아릴, 또는 (g) CN이고;

R¹²는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C_3-8시클로알킬, 또는 (e) NR⁷R⁸또는 R¹¹로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고;

R¹³은 (a) (P=O)(OR¹⁴)₂, (b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴, 또는 (e) NR⁷R⁸, 아릴, het, CO₂H 또는 O(CH₂)_nCO₂R¹⁴로 임의로 치환된 C(=O)C_1-7알킬이고;

R¹⁴는 (a) H, 또는 (b) C_1-7알킬이고;

각 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;

각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

각 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;

여기서, 어떠한 아릴이든지 할로, OH, 시아노, CO₂R¹⁴, CF₃, C_1-6알콕시, 및 1개 내지 3개의 SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, het 및 CO₂R¹⁴로 더 치환될 수 있는 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환되고; 어떠한 het이든지 할로, OH, 시아노, 페닐, CO₂R¹⁴, CF₃, C_1-6알콕시, 옥소, 옥심, 및 1개 내지 3개의 SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴및 CO₂R¹⁴로 더 치환될 수 있는 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, R¹이 F, Cl 또는 Br인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 Cl인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 H인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 R⁵, NR⁷R⁸, SO₂R⁹또는 OR⁹인 화합물.
제5항에 있어서, R²가 R⁵이고; R⁵가 부분 불포화될 수 있으며, NR⁷R⁸, OR¹⁰, Ohet, O아릴, CO₂R¹⁰, CN, SO_mR⁹, 및 het, OR¹⁰또는 NR⁷R⁸로 더 치환될 수 있는 OC_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬인 화합물.
제5항에 있어서, R²가 R⁵이고; R⁵가 부분 불포화될 수 있으며, 1개 이상의 아릴 또는 het로 임의로 치환된 C_1-7알킬인 화합물.
제7항에 있어서, R⁵가 C_1-7알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸,카르복시메틸, (C_1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 벤질, 3-플루오로벤질, 3-페닐프로필, 2-테트라히드로푸라닐메틸, 2-피롤리디노에틸, 3-피리딜메틸 또는 비닐인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 2-(디에틸아미노)에틸 또는 2-(디메틸아미노)에틸인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 H, 할로, S(O)_mR⁶, (C=O)R⁶, (C=O)OR⁹, 시아노, 또는 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 및 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 및 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 부분 불포화될 수 있으며, 기 R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, 할로, (C=O)C_1-7알킬 및 SO_mR⁹중의 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1-7알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 부분 불포화될 수 있으며, 기 OR¹⁰, het 및 NR⁷R⁸중의 1개 이상의 치환체로 치환된 C_1-7알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 브로모, 요오도, 3-히드록시-1-프로피닐, 3-메톡시-1-프로피닐, 4-히드록시-1-부티닐, 3-히드록시프로필, 시아노, 4,4-디(메톡시-카르보틸)-1-부티닐, 4-히드록시부틸, 3-(3-카르복시프로파노일옥시)-1-프로피닐, 3-(모르폴리노아세톡시)-1-프로피닐, 3-(2-아미노-3-메틸부타노일옥시)-1-프로피닐 또는 티오모르폴리노메틸, N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]-N-(메틸)아미노메틸, 모르폴리노카르보닐, 3-[3-(모르폴리노메틸)벤조일옥시]-1-프로피닐인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 요오도, 3-히드록시-1-프로피닐, 4-히드록시-1-부티닐, 3-히드록시프로필, 모르폴리노메틸, N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]-N-(메틸)아미노메틸 또는 4-히드록시부틸인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 3-히드록시-1-프로피닐, 모르폴리노메틸, N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]-N-(메틸)아미노메틸 또는 3-히드록시프로필인 화합물.
제1항에 있어서,

(1) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(2) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-요오도티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(3) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐술포닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(4) 2-브로모-N-(4-클로로벤질)-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(5) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(6) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-메톡시-1-프로피닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(7) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-히드록시-1-부티닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(8)N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(3-히드록시프로필)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(9) N-(4-클로로벤질)-2-시아노-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(10)디메틸2-[3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드록시티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐]말로네이트;

(11) 2-브로모-N-(4-클로로벤질)-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(12) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(13) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-요오도-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(14) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(15) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시-1-부티닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(16) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(17) N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(18) N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(19) 2-[5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소티에노[2,3-b]피리딘-7(4H)-일]아세트산;

(20) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시부틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(21) N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(22) N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(23) N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(24) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(25) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(26)N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(27) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(28) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(29) 4-{[3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐]옥시}-4-옥소부탄산;

(30) 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐-2-(4-모르폴리닐)아세테이트;

(31) 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐-2-아미노-3-메틸부타노에이트;

(32) 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐-3-(4-모르폴리닐메틸)벤조에이트;

(33) 메틸-5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트;

(34) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(35)N-(4-클로로벤질)-2-(히드록시메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(36) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(37) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-4-옥소-2-(4-티오모르폴리닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(38) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸)-(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(39) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(40) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐메틸)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(41) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(42) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-프로필-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(43) N-(4-클로로벤질)-7-이소프로필-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(44) N-(4-플루오로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(45) N-(4-브로모벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(46) N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-2-(4-모르폴리닐카르보닐)티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(47) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(48) 7-벤질-N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(49) N-(4-클로로벤질)-7-(3-플루오로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸-4-옥소-4,7디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(50) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸-4-옥소-7-(3-페닐프로필)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(51) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(52) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(53) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(3-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드; 또는

(54) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸-4-옥소-7-(4-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드인 화합물 또는

그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,

(1) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(2) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시-1-부티닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(3) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(4) N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(5)N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(6) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시부틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(7) N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(8) N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(9) N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]-피리딘-5-카르복스아미드;

(10) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(11) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(12)N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]-피리딘-5-카르복스아미드;

(13) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(14) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(15) 4-{[3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐]옥시}-4-옥소부탄산;

(16) 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐 2-(4-모르폴리닐)아세테이트;

(17) 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐-2-아미노-3-메틸부타노에이트;

(18) 3-(5-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-7-에틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-2-프로피닐-3-(4-모르폴리닐메틸)벤조에이트;

(19) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(20) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-4-옥소-2-(4-티오모르폴리닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(21) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸)-(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(22) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(23) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(24) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-프로필-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(25) N-(4-클로로벤질)-7-이소프로필-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(26) N-(4-플루오로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(27) N-(4-브로모벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(28) 7-벤질-N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(29) N-(4-클로로벤질)-7-(3-플루오로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(30) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(3-페닐프로필)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(31) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(32) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(33) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(3-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드; 또는

(34) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(4-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드인 화합물 또는

그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,

(1) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(2) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시-1-부티닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(3) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘--5-카르복스아미드;

(4) N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(5)N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(6) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-히드록시부틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(7) N-(4-클로로벤질)-7-(2-히드록시에틸)-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(8) N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(9) N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]-피리딘-5-카르복스아미드;

(10) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(11) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(12)N-(4-클로로벤질)-2-요오도-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]-피리딘-5-카르복스아미드;

(13) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(14) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-이소프로필-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(15) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(16) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-4-옥소-2-(4-티오모르폴리닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(17) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(18) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(19) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-카르복스아미드;

(20) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)4-옥소-7-프로필-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(21) N-(4-클로로벤질)-7-이소프로필-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(22) N-(4-플루오로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(23) N-(4-브로모벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(24) 7-벤질-N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(25) N-(4-클로로벤질)-7-(3-플루오로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(26) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(27) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(28) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-(3-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드; 또는

(29) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)4-옥소-7-(4-피리디닐메틸)-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드인 화합물 또는

그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서,

(1) N-(4-클로로벤질)-7-[2-(디에틸아미노)에틸]-2-(3-히드록시프로필)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(2) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시-1-프로피닐)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(3) N-(4-클로로벤질)-2-(3-히드록시프로필)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(4) N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(5) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(6) N-(4-클로로벤질)-2-(((2-히드록시-2-페닐에틸)(메틸)아미노)메틸)-7-메틸-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드;

(7) N-(4-클로로벤질)-7-에틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-카르복스아미드; 또는

(8) N-(4-클로로벤질)-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-7-프로필-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드인 화합물 또는

그의 제약학적으로 허용되는 염.
화합물 N-(4-클로로벤질)-7-메틸-2-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 III>

식 중,

R²¹은 Cl, Br, CN 또는 NO₂이고,

R²²는 H, -(CH₂CH₂O)_nH, -(CH₂CH₂O)_nCH₃, SO₂R³⁵또는 COR³⁵, 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬, 부분 불포화될 수 있으며, R³³으로 임의로 치환될 수 있는 C_2-7알킬, 또는 부분 불포화될 수 있으며, R³⁶, R³³또는 R³⁴로 임의로 치환될 수 있는 C_3-8시클로알킬이고,

R²³및 R²⁴는 각각 독립적으로 H, 할로, 아릴, S(O)_mR³⁰, COR³⁰, 시아노, het, CF₃, OR²⁹, OR³¹, SR²⁹, SR³¹, NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO₂R²⁹, CH(CO₂R²⁹)₂, NHCOR²⁷또는 부분 불포화될 수 있으며, R²⁸로 임의로 치환될 수 있는 C_1-7알킬 또는 NHS(O)₂R²⁷이고,

R²⁵및 R²⁶은 각각 독립적으로 H 또는 C_1-7알킬이고,

R²⁷은 R³⁶으로 임의로 치환된 C_1-7알킬 또는 R³³으로 임의로 치환된 C_2-7알킬이고,

R²⁸은 시아노, 할로, CF₃, 아릴, het, C(=O)C_1-7알킬, CO₂C_1-7알킬, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO₂R²⁹또는 CH(CO₂R²⁹)₂이고,

R²⁹는 H 또는 C_1-7알킬이고,

R³⁰은 C_1-7알킬, NR²⁵R²⁶, 아릴 또는 het이고,

R³¹은 OH로 치환된 C_2-7알킬이고,

R³²는 (P=O)(OR²⁹ ₎₂, CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH₂)_nSO₃ ^-M⁺, 아미노산, C(=O)아릴, 또는 NR²⁵R²⁵, 아릴, het, 카르복시 또는 O(CH₂)_nCO₂R²⁹로 임의로 치환된 C(=O)C_1-7알킬이고,

R³³은 히드록시 또는 NR²⁵R²⁶이고,

R³⁴는 R³³으로 임의로 치환된 C_1-7알킬이고,

R³⁵는 C_1-7알킬, 아릴 또는 het이고,

R³⁶은 CO₂H 또는 CO₂C_1-7알킬이고,

각 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

각 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

M은 제약학적으로 허용되는 양이온 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬)이고;

여기서, 어떠한 아릴 또는 het이라도 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 카르복시, OR²⁷, 페닐, 페녹시, (C_1-7알콕시)카르보닐, SR³¹, 및 시아노, 아릴, 머캅토, het, R³⁶, OR²⁷, SR²⁷및 SR³¹로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 C_1-7알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환체로 임의로 치환되고; 페닐 또는 페녹시는 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, het, OR³¹및 R²⁷로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 의학 치료용 화합물.
제25항에 있어서, 상기 치료가 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방인 화합물.
제26항에 있어서, 헤르페스 바이러스 감염이 단순 포진 바이러스 1, 2, 6, 7 또는 8형, 수두대상 포진 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스 또는 엡스타인-바르바이러스에 의한 것인 화합물.
제26항에 있어서, 헤르페스 바이러스 감염이 단순 포진 바이러스 1형, 단순 포진 바이러스 2형, 수두대상 포진 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 7형 또는 인간 헤르페스 바이러스 8형에 의한 것인 화합물.
제26항에 있어서, 헤르페스 바이러스 감염이 인간 시토메갈로바이러스에 의한 것인 화합물.
포유동물에서 헤르페스 바이러스 감염을 치료하거나 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
포유동물에서 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제시키는 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
하기 화학식 L-1의 아민을 화학식 R'OCH=CH(CO₂W)₂(여기서, R'는 C_1-4알킬이고, 각 W는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택됨)의 알콕시메틸렌말로네이트와 반응시켜 하기 화학식 L-2의 화합물을 얻고, 이것을 알킬화시켜 하기 화학식 L-3의 화합물을 얻고, 이것을 4-메틸렌모르폴리늄 염과 반응시켜 하기 화학식 L-4의 화합물을 얻고, 이것을 고리화하여 하기 화학식 L-5의 비시클릭 에스테르를 얻고, 이것을 가수분해시켜 하기 화학식 L-6의 카르복실산을 얻고, 이것을 하기 화학식 L-6'의 벤질 아민과 반응시켜 하기 화학식 L-7의 화합물을 얻는 것을 포함하는 하기 화학식 L-7의 화합물의 제조 방법.

<화학식 L-7>

<화학식 L-1>

<화학식 L-2>

<화학식 L-3>

<화학식 L-4>

<화학식 L-5>

<화학식 L-6>

<화학식 L-6'>

식 중, R은 C_1-4알킬이고; X는 Cl, Br, CN, NO₂또는 F이다.
제32항에 있어서, W가 에틸이고, R이 메틸이고, X가 Cl인 방법.
하기 화학식 L-3의 화합물.

<화학식 L-3>

식 중, R은 H 또는 C_1-4알킬이고, 각 W는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하기 화학식 L-4의 화합물.

<화학식 L-4>

식 중, R은 C_1-4알킬이고, 각 W는 C_1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
하기 화학식 L-5의 화합물.

<화학식 L-5>

식 중, R은 C_1-4알킬이고, W는 H 또는 C_1-4알킬이다.
제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸이고, W가 에틸인 화합물.
(1) N-(3-tert-부톡시카르보닐-티엔-2-일)메틸아미노메틸렌말론산 디에틸 에스테르;

(2) N-(3-tert-부톡시카르보닐-5-모르폴리노메틸-티엔-2-일)메틸아미노메틸렌말론산 디에틸 에스테르;

(3) 에틸 7-메틸-2-(4-모르폴리노메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트; 또는

(4) 7-메틸-2-(4-모르폴리노메틸)-4-옥소-4,7-디히드로티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산.
하기 화학식 II의 카르복실산을 하기 화학식 L-6'의 벤질아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 L-6'>

식 중, R¹내지 R⁴는 제1항에 기재된 바와 같고, X는 Cl, Br, CN, NO₂또는 F이다.