CN115073489B - 一种噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及一种抗真菌药物 - Google Patents

一种噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及一种抗真菌药物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及一种抗真菌药物，属于有机化学领域。噻吩骈吡啶酮化合物，具有这样的特征，其构式如下：

Description

一种噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及一种抗真菌药物
技术领域
本发明涉及有机领域，具体涉及一种噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及一种抗真菌药物。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。
鉴于现有抗真菌药物种类和靶点有限，而且真菌耐药性发生率急剧上升，因此迫切需要发现具有全新作用机制的化学骨架。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种具有高选择性的可以抗真菌的噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及一种抗真菌药物。
本发明提供了一种噻吩骈吡啶酮类化合物，具有这样的特征，其构式如下：
其中，R选自正丙基、异丙基、正戊基、环戊基、环己基、炔丙基、1-吡咯烷基以及4-吗啉基中的任意一种。
本发明还提供了一种噻吩骈吡啶酮类化合物的制备方法，具有这样的特征，用于制备噻吩骈吡啶酮化合物，反应式如下：
包括如下步骤：
将化合物6和化合物7溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，在80℃-120℃下反应0.5-2h，反应结束后，将反应体系与水混合，析出固体，过滤，取固体，干燥，即得化合物8噻吩骈吡啶酮化合物。
在本发明提供的吩骈吡啶酮类化合物的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，化合物6的制备方法如下式所示：
本发明还提供了一种抗真菌药物，具有这样的特征，包括：至少一种噻吩骈吡啶酮化合物或其在药学上可接受的盐，噻吩骈吡啶酮化合物的结构式为：
其中，R1为甲基或H，R2为C1-C10的烷基、n为0-6中的任意一个整数，优选为0或1，R3为脂肪族杂环基、取代脂肪族杂环基、芳基或取代芳基，取代脂肪族杂环基中的取代基为C1-C6的烷基、卤素、烷胺基、烷氧基或烷硫基中的任意一种或多种，取代芳基中的取代基为C1-C6的烷基、卤素、烷胺基、烷氧基或烷硫基中的任意一种或多种，
R4、R5相互独立地选自C1-C6的烷基或C4-C12的芳基或R4与R5键结成脂肪族碳环、脂肪族杂环或芳环。
在本发明提供的抗真菌药物中，还可以具有这样的特征：其中，R1为H，R2选自炔丙基、正丙基、异丙基、正戊基、环戊基、环己基、炔丙基、1-吡咯烷基以及4-吗啉基中的任意一种。
在本发明提供的抗真菌药物中，还可以具有这样的特征，还包括：氟康唑。
在本发明提供的抗真菌药物中，还可以具有这样的特征，所述噻吩骈吡啶酮化合物为下述化合物中的任意一种或多种：
在本发明提供的抗真菌药物中，还可以具有这样的特征，还包括：药学上可接受的载体或辅料。
在本发明提供的抗真菌药物中，还可以具有这样的特征，还包括：药学上可接受的助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂或着色剂中的一种或多种。
在本发明提供的抗真菌药物中，还可以具有这样的特征：其中，真菌为白念珠菌、新生隐球菌或烟曲霉菌中的一种或多种。
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及抗真菌药物，所得到噻吩骈吡啶酮类化合物不仅具有毒性低、抗真菌谱广等优点，还具有合成简单，产品提纯容易等优点。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
下述实施例中使用的原料均为市售原料。
<实施例1>
化合物8a的合成
步骤一：将化合物1(1.57g，1eq)溶于无水DMF(30mL)中，加入碳酸钾(2eq)，滴加苄溴(1.5eq)，室温下反应5小时，倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，粗品经柱层析纯化后得化合物3(1.8g)。
步骤二：将化合物3(2.47g，1eq)溶于DCM(50mL)，加入TEA(2eq)，冰浴下滴加化合物4(1.5eq)，室温下反应6小时，倒入水中，加入DCM萃取三次，合并有机相后用饱和氯化钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，粗品经柱层析纯化后得化合物5(2.1g)。
步骤三：将化合物5(3.47g，1eq)溶于无水THF(50mL)中，冰浴下加入氢化钠(1.2eq)，冰浴下反应1小时，反应完全后倒入冰水，用稀盐酸调pH值至3，析出固体过滤后烘干得化合物6(2.5g)。
步骤四：将化合物6(1mmol)和正丙胺(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8a(220mg)。
8a氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.51(s,1H),10.31(t,J＝5.4Hz,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),7.37–7.22(m,6H),5.43(s,2H),3.36–3.29(m,2H),1.63–1.51(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
<实施例2>
化合物8b的合成
将化合物6(1mmol)和异丙胺(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8b(190mg)。
8b氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.49(s,1H),10.23(d,J＝7.1Hz,1H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),7.39–7.19(m,6H),5.44(s,2H),4.17–4.05(m,1H),1.23(d,J＝6.5Hz,6H).
<实施例3>
化合物8c的合成
将化合物6(1mmol)和正戊胺(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8c(250mg)。
8c氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.51(s,1H),10.30(t,J＝5.5Hz,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),7.37–7.22(m,6H),5.43(s,2H),3.39–3.31(m,2H),1.60–1.51(m,2H),1.34–1.27(m,4H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
<实施例4>
化合物8d的合成
将化合物6(1mmol)和环戊胺(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8d(210mg)。
8d氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.46(s,1H),10.35(d,J＝7.4Hz,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),7.36–7.20(m,6H),5.43(s,2H),4.29-4.19(m,1H),2.02–1.91(m,2H),1.73–1.46(m,6H).
<实施例5>
化合物8e的合成
将化合物6(1mmol)和环己胺(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8e(240mg)。
8e氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.48(s,1H),10.34(d,J＝7.8Hz,1H),8.17(d,J＝5.4Hz,1H),7.36–7.20(m,6H),5.44(s,2H),3.91-3.79(m,1H),1.87(s,2H),1.92–1.81(m,3H),1.44–1.19(m,5H).
<实施例6>
化合物8f的合成
将化合物6(1mmol)和炔丙胺(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8f(180mg)。
8f氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ16.80(s,1H),10.43(t,J＝5.6Hz,1H),8.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.38–7.24(m,5H),5.44(s,2H),4.18(dd,J＝5.6,2.5Hz,2H),3.23(t,J＝2.4Hz,1H).
<实施例7>
化合物8g的合成
将化合物6(1mmol)和化合物7g(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8g(160mg)。
8g氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.24(s,1H),11.08(s,1H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),7.39–7.22(m,6H),5.45(s,2H),2.81(t,J＝5.3Hz,4H),1.66–1.60(m,J＝11.0,5.6Hz,4H),1.44–1.37(m,2H).
<实施例8>
化合物8h的合成
将化合物6(1mmol)和化合物7h(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品8h(190mg)。
8h氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.04(s,1H),11.11(s,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.39–7.23(m,6H),5.45(s,2H),3.76–3.63(m,4H),2.96–2.81(m,4H).
<实施例9>
化合物P163-0892的合成
将化合物6(1mmol)和正丁胺(1mmol)溶于DMF(3mL)中，氮气保护，在100度下反应1小时，反应完全后倒入水中，析出固体过滤，烘干后得最终产品P163-0892(260mg)。
P163-0892氢谱数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ17.52(s,1H),10.30(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝5.4Hz,1H),7.39–7.23(m,6H),5.45(s,2H),3.41–3.35(m,2H),1.60–1.50(m,2H),1.41–1.29(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
<测试例1>
抗真菌活性测试
在本测试例中对市售的噻吩骈吡啶酮类化合物进行抗真菌活性测试。在本测试例中对三种真菌菌株进行抗真菌活性测试，分别为：白念珠菌(Candida albicans，SC5314)，新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，H99)，烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，7544)。本实施例中使用的真菌菌株由上海长征医院真菌室提供或购自中科院药物所。
抗真菌活性测试实验步骤如下：
1溶液配制：
1.1菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基在35℃下培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1×104～1×105个/mL。
1.2药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成6.4mg/mL的药物储存液。
2接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μL作空白对照；3-12号孔各加菌悬液100μL，2号孔加菌悬液200μL和药液2μL，2-11号孔的药物浓度作10级倍比稀释，各孔药物浓度依次为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL，12号孔不加药液，作阳性对照，药物对照选用氟康唑(Fluconazole)。
测试结果如表1所示。
表1.市售的噻吩骈吡啶酮类化合物体外活性筛选数据
/>
/>
/>
由上表可知，市售的噻吩骈吡啶酮类化合物体如表1所示均体现出来一定的抗真菌活性，其中一部分化合物的抗真菌活性甚至优于目前常用的抗真菌药物氟康唑(Fluconazole)，尤其针对白念珠菌(Candida albicans，SC5314)以及新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，H99)有更好的抗真菌活性。
<测试例2>
抗真菌活性测试以及毒性测试
在本测试例中对实施例1-8合成的的噻吩骈吡啶酮类化合物、市售的P163-0892进行抗真菌活性测试，并且以氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑为对照组。在本测试例中对三种不同类型的新生隐球菌进行抗真菌活性测试，分别为：H99、HN26以及HN28。本实施例中使用的真菌菌株由上海长征医院真菌室提供或购自中科院药物所。
抗真菌活性测试实验步骤与测试例1相同。
毒性测试的方法为：CCK-8法。
测试结果如表2所示。
表2.噻吩骈吡啶酮类化合物抗真菌活性测试以及毒性测试
/>
由表2结果可知，在同类型化合物中，市售化合物P163-0892不仅对宿主细胞(HUVECs)毒性作用小，还是抗新生隐球菌活性最强的。市售化合物P163-0892对H99、HN26和HN28的MIC值分别为0.25、1和0.5μg/ml。市售化合物P163-0892的抗新生隐球菌活性比常见的抗真菌药氟康唑和两性霉素B还要强。虽然活性略弱于伏立康唑、泊沙康唑和伊曲康唑，但是市售化合物P163-0892的对宿主细胞的毒性却远小于它们。
<测试例3>
体外协同增效活性测试
对实施例2和3制备的噻吩骈吡啶酮类化合物以及市售化合物P163-0892与氟康唑(FLC)进行体外协同增效活性测试。
测试方法如下：
1、真菌悬液的配制：
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取单克隆的白念珠菌菌落，接种至1ml YEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液按照1:100比例传至1mlYEPD培养液中，用上述方法再次培养16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103CFU/ml。
2、药敏反应板的制备：
取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μl作空白对照；3～12号孔各加新鲜配制的菌液100μl；2号孔分别加菌液198μl和受试化合物溶液2μl；12号孔不含药物，只加菌液100μl，作阳性生长对照。2～11号孔进行两倍倍比稀释，使各孔的最终药物浓度分别为16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625和0.0313μg/mL，各孔中DMSO含量均低于1％。每次配制药敏板的同时均制备质控菌药敏板，各药敏板于30℃恒温箱培养。
3、最低抑菌浓度(MIC值)的判定：
在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h后，新生隐球菌培养72h，用酶标分析仪于600nm测各孔OD值。与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC80值高于最高浓度64μg/ml时，计为“>64μg/ml”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.125μg/ml”。上述实验均平行操作2到3次，当MIC80值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC80值；当MIC80值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
参照1997年美国国家临床试验标准化委员会(NCCLS)提出的标准(M27-A方案)：与生长对照孔比较≥80％生长抑制所对应的最低药物浓度分别为氟康唑(FLC)和待测药物的MIC80。
4、质控菌：
根据NCCLS M27-A方案的建议，我们采用白念珠菌标准株SC5314和新生隐球菌(Cryptococcus neoformans，H99)为质控菌，每次配制药敏板的同时均制备质控菌药敏板，其MIC参考值如下：FLC对SC5314的MIC80值0.125～1.0μg/ml；FLC对H99的MIC80值8～16μg/ml。每次试验以此两株菌为参照菌株，只有当其MIC值界于上述范围时，方认为试验操作准确可靠。
5、联合用药的效果评价：
部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)，分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值.而FIC指数(FICI)则等于两种药物FIC之和。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。很多文献报道当FICI≤0.5时两药的相互作用确定为协同作用，且FIC指数越小，协同作用越强；0.5<FICI≤1时两药的相互作用确定为相加作用；1<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。本测试例中选用目前国外期刊采用的最新标准：当FICI≤0.5时，两药的相互作用确定为协同作用；0.5<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。
测试结果如表3所示。
表3化合物体外协同增效活性数据
如表3所示市售化合物P163-0892不仅单用对新生隐球菌具有明显抑菌作用，而且与抗真菌药物氟康唑联合使用具有协同作用，呈现抗真菌增效作用。氟康唑单用对新生隐球菌的MIC80值为8～16μg/ml，市售化合物P163-0892的MIC80值为0.25μg/ml。两药联合使用后，氟康唑的MIC80值对新生隐球菌的MIC80值下降到2μg/ml，市售化合物P163-0892的MIC80值下降至0.0625μg/ml，显示了市售化合物P163-0892对氟康唑的增效作用。此外，8b和8c单用的MIC80值分别为2μg/ml和0.5μg/ml。与氟康唑合用后，氟康唑的MIC80值对新生隐球菌的MIC80值下降为0.5μg/ml和1μg/ml，8b和8c的MIC80值下降至0.125μg/ml和0.0625μg/ml，表明了同类型化合物8b和8c也具有对氟康唑的增效作用。
实施例的作用与效果
根据上述实施例中所涉及的噻吩骈吡啶酮类化合物、制备方法及抗真菌药物，因为设计并合成了一系列噻吩骈吡啶酮类化合物，所以得到噻吩骈吡啶酮类化合物不仅具有毒性低、抗真菌谱广等优点，还具有合成简单，产品提纯容易等优点。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种噻吩骈吡啶酮类化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中，R选自正丙基、异丙基、正戊基、环戊基、环己基、炔丙基以及1-吡咯烷基中的任意一种。
2.一种噻吩骈吡啶酮类化合物的制备方法，用于制备权利要求1所述的噻吩骈吡啶酮化合物，其特征在于，反应式如下：
包括如下步骤：
将化合物6和化合物7溶于有机溶剂中，在惰性气体保护下，在80℃-120℃下反应0.5-2h，反应结束后，将反应体系与水混合，析出固体，过滤，取固体，干燥，即得化合物8噻吩骈吡啶酮化合物。
3.根据权利要求2所述的噻吩骈吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于：
其中，所述化合物6的制备方法如下式所示：
。
4.一种抗真菌药物，用于预防或治疗真菌感染的疾病，其特征在于，包括：
至少一种噻吩骈吡啶酮化合物或其在药学上可接受的盐，
所述真菌为白念珠菌、新生隐球菌或烟曲霉菌中的一种或多种，
其中，所述噻吩骈吡啶酮化合物为下述化合物中的任意一种或多种：
5.根据权利要求4所述的抗真菌药物，其特征在于，还包括：
氟康唑。
6.根据权利要求4或5所述的抗真菌药物，其特征在于，还包括：
药学上可接受的载体或辅料。
7.根据权利要求4或5所述的抗真菌药物，其特征在于，还包括：
药学上可接受的助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂或着色剂中的一种或多种。
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