CN117986197A - 三嗪腙类化合物、其制备、含其的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种三嗪腙类化合物、其制备、含其的药物组合物及其应用。具体公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的三嗪腙类化合物具有如下效果优势中的一个或多个：(1)结构新颖；(2)具有抗真菌活性(例如具有Sap2抑酶活性，或者，具有抗耐药白色念珠菌901或904菌活性)；(3)可以提高或恢复其他抗真菌药物的敏感性；(4)与其他抗真菌药物联用具有协同增效作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种三嗪腙类化合物、其制备、含其的药物组合物及其应用。
背景技术
侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infections，IFIs)严重威胁人类健康，据统计全球有超过1.5亿人遭受严重的真菌感染，每年因侵袭性真菌感染导致约160万人死亡。临床上，侵袭性真菌感染主要由白念珠菌(致死率：40％～75％)、新生隐球菌(致死率：20％～70％)和烟曲霉菌(致死率：30％～90％)引起。目前，用于治疗侵袭性真菌感染的药物有四类：多烯类、唑类、棘白菌素类和抗代谢类。然而在现有药物的治疗下，侵袭性真菌感染的死亡率仍然居高不下。一方面现有抗真菌药物普遍存在抗菌谱窄、毒副作用强、生物利用度差、易诱发药物-药物间的相互作用等问题，另一方面这些抗真菌药物大部分是抑菌药物，治疗周期较长，随着药物的广泛使用，真菌容易产生耐药问题降低疗效。真菌耐药现已成为临床治疗抗真菌失败的主要原因之一。
近年来为应对真菌耐药问题，联合用药是一种广泛使用的策略，即发现或筛选获得能与抗真菌药物协同抗耐药真菌的小分子化合物。这些小分子化合物自身没有或者具有一定的抗真菌活性，当它们与抗真菌药物如氟康唑合用后，可以恢复耐药真菌对药物的敏感性，从而起到抑菌或杀菌作用，这类小分子称为协同剂(Synergist)或增效剂(Sensitizer)。
三嗪类化合物具有广泛的生物活性，可作为杀虫、除草、杀菌剂使用。但该类化合物的合成及在抗真菌方面的报道较少。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中二氨基取代1,3,5-三嗪腙类化合物的种类单一、抗真菌药物的耐药性强或者抗真菌联合用药效果差或无效的缺陷，提供了一种三嗪腙类化合物、其制备、含其的药物组合物及其应用。本发明的三嗪腙类化合物具有如下效果优势中的一个或多个：(1)结构新颖；(2)具有抗真菌活性(例如具有Sap2抑酶活性，或者，具有抗耐药白色念珠菌901或904菌活性)；(3)可以提高或恢复其他抗真菌药物的敏感性；(4)与其他抗真菌药物联用具有协同增效作用。
本发明是通过如下方案解决本发明的技术问题的：
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R为C6-C10芳基或被一个或多个R1取代的C6-C10芳基；
各个R1各自独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基或被一个或多个R1-2取代的-O-C1-C6烷基；
各个R1-1各自独立地为卤素或C6-C10芳基；
各个R1-2各自独立地为卤素；
L3为-NH(CH2)m-或化学键；
m为0、1或2；
R2和R3各自独立地为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基、被一个或多个R2-2取代的C3-C6环烷基、被一个或多个R2-3取代的5-12元杂芳基或被一个或多个R2-4取代的5-12元杂环烷基；所述5-12元杂芳基和被一个或多个R2-3取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；所述5-12元杂环烷基和被一个或多个R2-4取代的5-12元杂环烷基中的5-12元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3和R2-4各自独立地为卤素或-O-C1-C6烷基；
当R为C6-C10芳基时，m为1或2。
在一些实施方式中，R中，所述C6-C10芳基和被一个或多个R1取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基各自独立地为苯基或萘基；优选为苯基。
在一些实施方式中，R1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，R1中，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基中的C1-C6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基和被一个或多个R1-2取代的-O-C1-C6烷基中的C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
在一些实施方式中，R1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
在一些实施方式中，R1-1中，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；优选为苯基。
在一些实施方式中，R1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
在一些实施方式中，R2和R3中，所述C6-C10芳基和被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基各自独立地为苯基或萘基；优选为苯基。
在一些实施方式中，R2和R3中，所述C3-C6环烷基和被一个或多个R2-2取代的C3-C6环烷基中的C3-C6环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选为环己基。
在一些实施方式中，R2和R3中，所述5-12元杂芳基和被一个或多个R2-3取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基中，杂原子各自独立地为O和/或S；所述5-12元杂芳基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5-12元杂芳基更优选为5-8元杂芳基；例如
在一些实施方式中，R2和R3中，所述5-12元杂环烷基和被一个或多个R2-3取代的5-12元杂环烷基中的5-12元杂环烷基中，杂原子各自独立地为O和/或N；所述5-12元杂环烷基的杂原子个数各自独立地优选为1个或2个；所述5-12元杂环烷基更优选为5-8元杂环烷基；例如
在一些实施方式中，R2-1、R2-2、R2-3和R2-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟。
在一些实施方式中，R2-1、R2-2、R2-3和R2-4中，所述-O-C1-C6烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
在一些实施方式中，当R1的个数为多个时，有且仅有一个R1为-OH。
在一些实施方式中，当有且仅有一个R1为-OH时，所述R1优选位于邻位。
在一些实施方式中，R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基或5-12元杂芳基；优选为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个。
在一些实施方式中，R3为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；优选为C6-C10芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；所述5-12元杂环烷基中，杂原子为O和/或N；杂原子个数为1个或2个。
在一些实施方式中，当R3为5-12元杂环烷基时，所述的R1为多个；例如2、3或4个。在一些实施方式中，当R2为5-12元杂芳基时，所述R2-1不为-O-C1-C6烷基。
在一些实施方式中，当R2为5-12元杂芳基时，所述R2为5-12元杂芳基。
在一些实施方式中，各个R2-1为卤素或-O-C1-C6烷基。
在一些实施方式中，R2和R3为相同或不同；优选为相同。
在一些实施方式中，所述的如式I所示的化合物不为
在一些实施方式中，所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐：
如式I-1所示的化合物中，n为0、1、2、3或4；
R1、R2、L3和R3的定义如前所述。
在一些实施方式中，所述如式I-1所示的化合物中，n为0或1；
R1为-NO2；
R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基或5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；
L3为-NH-、-NH-CH2-或化学键；
R3为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；所述5-12元杂环烷基中，杂原子为O和/或N；杂原子个数为1个或2个；
各个R2-1各自独立地为卤素或-O-C1-C6烷基；
更优选的，
R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；
R3为C6-C10芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂环烷基中，杂原子为O和/或N；杂原子个数为1个或2个。
在一些实施方式中，所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐：
如式I-2所示的化合物中，n为0、1、2、3或4；
R1、R2和R3的定义如前所述。
在一些实施方式中，所述如式I-2所示的化合物中，
n为0或1；
R1为-NO2；
R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基或5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；
R3为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；
各个R2-1各自独立地为卤素。
在一些实施方式中，R为
在一些实施方式中，L3为-NH-、-NH-CH2-或化学键。
在一些实施方式中，R2为在一些实施方式中，R3为
在一些实施方式中，所述如式I所示的化合物为如下任一结构：
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂和酸的存在下，将如式C所示的化合物和如式D所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；
其中，R、R2、L3和R3的定义如前所述。
在一些实施方式中，所述溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为有机溶剂，更优选为环醚类溶剂，例如四氢呋喃。
在一些实施方式中，所述酸可为本领域进行此类反应的常规酸，优选为有机酸，更优选为冰醋酸。
在一些实施方式中，所述如式C所示的化合物和所述如式D所示的化合物的摩尔比可为本领域进行此类反应的常规摩尔比，优选为1:(0.8-2)；更优选为1:1.1。
在一些实施方式中，所述酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，例如为1-2滴。
在一些实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：将所述溶剂、所述酸、所述如式C所示的化合物和所述如式D所示的化合物混合、回流，得到所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐即可。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括如下后处理步骤：所述反应结束后，淬灭、萃取、洗涤、干燥、纯化。所述纯化可为重结晶；所述重结晶的溶剂优选为卤代烷烃和醚类溶剂；更优选为二氯甲烷和石油醚；所述二氯甲烷和石油醚的体积比可为1:1～1:2。
本发明提供了一种药物组合物A，所述药物组合物A包含：
(1)如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐；和
(2)药用辅料；
其中，n、R1、R2和R3的定义如前所述。
本发明提供了一种药物组合物B，所述药物组合物B包含：活性物质X和氟康唑；所述活性物质X为如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，n、R1、R2、L3和R3的定义如前所述。
在一些实施方式中，所述活性物质X和氟康唑的质量比为1:(40-0.1)；优选为1:(35-0.2)；例如为1:32、1:16、1:4、1:2、1:1或1:0.5。
在一些实施方式中，所述药物组合物B中，所述活性物质X的含量为30-300mg；优选为50mg、100mg、150mg或200mg。
在一些实施方式中，所述药物组合物B中，所述氟康唑的含量为30-300mg；优选为50mg、100mg、150mg或200mg。
在一些实施方式中，所述药物组合物B的活性成分由活性物质X和氟康唑组成。
在一些实施方式中，所述药物组合物B包含：活性物质X、氟康唑和药用辅料。
在一些实施方式中，所述药物组合物B包含：单独的药物组合物B-1和单独的药物组合物B-2；
所述单独的药物组合物B-1包含活性物质X和药用辅料；
所述单独的药物组合物B-2包含氟康唑和药用辅料。
在一些实施方式中，所述药物组合物B包含：单独的药物组合物C；
所述单独的药物组合物C由活性物质X、氟康唑和药用辅料组成。
在一些实施方式中，所述活性物质X根据给药方式不同可制成各种合适的剂型，包括经胃肠道给药剂型(例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂)或非经胃肠道给药剂型(例如注射剂)，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。所述药物组合物B-1中的药用辅料可根据活性物质X的剂型进行选择。
在一些实施方式中，所述氟康唑根据给药方式不同可制成各种合适的剂型，包括经胃肠道给药剂型(例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂)或非经胃肠道给药剂型(例如注射剂)，优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。所述药物组合物B-2中的药用辅料可根据氟康唑的剂型进行选择。
所述“同时施用”例如活性物质X和氟康唑包含在单独药物组合物中(例如药物组合物C)同时施用；或者，“包含活性物质X的单独药物组合物(例如药物组合物B-1)”与“包含氟康唑的单独药物组合物(例如药物组合物B-2)”同时施用。
所述“分开施用”例如“包含活性物质X的单独药物组合物(例如药物组合物B-1)”与“包含氟康唑的单独药物组合物(例如药物组合物B-2)”在不同时间分开施用，例如：“包含活性物质X的单独药物组合物”和“包含氟康唑的单独药物组合物”其中之一首先施用，另一个随后施用。所述的分开施用可在时间上距离接近或时间上距离较远。
当活性物质X和氟康唑分开施用时，其可以按照各自的给药周期连续施用。活性物质X和氟康唑的给药周期可以开始于同一时间或不同时间。例如，活性物质X和氟康唑可以在同一天开始按照各自的给药周期连续施用；或者，活性物质X可在氟康唑开始施用后的第二日或第三日或更多日后开始施用，然后两者按照各自的给药周期连续施用。
无论同时施用还是分开施用，所述活性物质X和氟康唑的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以相同或不同，其可以由本领域技术人员根据需要进行调整，以提供最优的治疗效果。
本发明还提供了一种物质E、上述药物组合物A或上述药物组合物B在制备抗真菌的药物中的应用；所述物质E为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述真菌为对氟康唑耐药的白色念珠菌901或904。
术语说明
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
本发明中，结构片段中的是指该结构片段通过该键与分子其余部分相连。例如，/>是指环丙基。
本发明中，基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，-OH是指羟基。
本发明中，术语“一个或多个”是指1个、2个、3个、4个或5个，例如1个、2个、3个或4个。
本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中，术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1-C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
本发明中，术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，C6-C10)的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个)，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且每个环均具有芳香性。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。芳基包括但不限于：苯基、萘基等。
本发明中，术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C3-C6)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环。环烷基包括但不限于：等。
本发明中，术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5-12元、5-8元、5元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且(至少一个环)具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于：等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，5-12元、5-8元、6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为单环或多环。杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烷基包括但不限于：等。
本发明中，术语“药学上可接受辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary P Moss,David J Goldfarb,2020,9th Edition)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的三嗪腙类化合物具有如下效果优势中的一个或多个：(1)结构新颖；(2)具有抗真菌活性(例如具有Sap2抑酶活性或者具有抗耐药白色念珠菌901和904菌活性)；(3)缓解真菌产生的唑类药物耐药问题；(4)具有良好的体外协同氟康唑抗耐药真菌的活性；(5)为深入研究和开发新结构类型的协同抗真菌药物开辟了新的途径；(6)用于制备治疗抗真菌药物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明化合物的合成路线如下：
实施例1：6-氯-N2,N4-双(4-氟苄胺基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(B)的制备
将三聚氯氰(5.52g,30mmol,1equiv)溶解于30mL四氢呋喃中，加入20％的NaHCO3溶液20mL。冰浴下，缓慢滴加含有4-氟苄胺(7.50g,60mmol,2equiv)的四氢呋喃溶液20mL，0℃搅拌反应2小时后，恢复至室温继续搅拌反应2小时。TLC点板监测，待反应完全后，减压旋干溶剂，加入甲醇和水(体积比2：1)重结晶两次，减压过滤，滤饼用水洗涤，烘干后得到白色固体8.66g，收率80％。
实施例2：6-肼基-N2,N4-双(4-氟苄胺基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(C)的制备
将6-氯-N2,N4-双(4-氟苄胺基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(8.00g,22mmol,1equiv)溶解于50mL无水四氢呋喃中，加入水合肼(5.34mL,110mmol,5equiv)回流搅拌5小时。TLC点板监测，待反应完全后，减压旋干溶剂，加入甲醇和水(体积比2：1)重结晶两次，减压过滤，滤饼用水洗涤，烘干后得到白色固体7.23g，收率92％。
实施例3：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物1)
将6-肼基-N2,N4-双(4-氟苄胺基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(357mg,1.0mmol,1equiv)和苯甲醛(117mg,1.1mmol,1.1equiv)溶于四氢呋喃中，滴加1滴冰醋酸，回流搅拌反应3小时。TLC点板监测，待反应完全后，倒入适量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。二氯甲烷和石油醚(体积比1:1～1:2)重结晶，得到白色固体1(361mg，收率：81％，ESI-MS(m/z)：445.9[M+1])。
实施例4：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(2-氟苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物2)
化合物2的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体2(362mg，收率：78％，ESI-MS(m/z)：463.9[M+1])。
实施例5：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(3-氟苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物3)
化合物3的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体3(385mg，收率：83％，ESI-MS(m/z)：463.9[M+1])。
实施例6：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-氟苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物4)
化合物4的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体4(385mg，收率：83％，ESI-MS(m/z)：463.9[M+1])。
实施例7：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(2-氯苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物5)
化合物5的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体5(408mg，收率：85％，ESI-MS(m/z)：479.9[M+1])。
实施例8：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(3-氯苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物6)
化合物6的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体6(379mg，收率：79％，ESI-MS(m/z)：479.8[M+1])。
实施例9：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-氯苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物7)
化合物7的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体7(355mg，收率：74％，ESI-MS(m/z)：479.8[M+1])。
实施例10：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-溴苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物8)
化合物8的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体8(408mg，收率：78％，ESI-MS(m/z)：523.8[M+1])。
实施例11：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-碘苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物9)
化合物9的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体9(469mg，收率：82％，ESI-MS(m/z)：571.7[M+1])。
实施例12：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-氰基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物10)
化合物10的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体10(358mg，收率：76％，ESI-MS(m/z)：470.9[M+1])。
实施例13：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-三氟甲基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物11)
化合物11的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体11(432mg，收率：84％，ESI-MS(m/z)：513.8[M+1])。
实施例14：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-三氟甲氧基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物12)
化合物12的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体12(429mg，收率：81％，ESI-MS(m/z)：529.8[M+1])。
实施例15：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-甲氧基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物13)
化合物13的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体13(0.35g，收率：75％，ESI-MS(m/z)：475.9[M+1])。
实施例16：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(2-甲基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物14)
化合物14的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体14(326mg，收率：71％，ESI-MS(m/z)：459.9[M+1])。
实施例17：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(3-甲基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物15)
化合物15的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体15(349mg，收率：76％，ESI-MS(m/z)：459.9[M+1])。
实施例18：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-甲基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物16)
化合物16的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体16(322mg，收率：70％，ESI-MS(m/z)：459.9[M+1])。
实施例19：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(2-羟基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物17)
化合物17的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体17(398mg，收率：86％，ESI-MS(m/z)：462.6[M+1])。
实施例20：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(3-羟基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物18)
化合物18的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体18(379mg，收率：82％，ESI-MS(m/z)：462.6[M+1])。
实施例21：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-羟基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物19)
化合物19的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体19(370mg，收率：80％，ESI-MS(m/z)：462.6[M+1])。
实施例22：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(2-硝基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物20)
化合物20的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体20(378mg，收率：77％，ESI-MS(m/z)：490.9[M+1])。
实施例23：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(3-硝基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物21)
化合物21的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体21(398mg，收率：81％，ESI-MS(m/z)：490.9[M+1])。
实施例24：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-(4-硝基苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物22)
化合物22的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体22(393mg，收率：80％，ESI-MS(m/z)：490.9[M+1])。
实施例25：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((2-羟基-3-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物23)
化合物23的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到橘黄色固体23(350mg，收率：69％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例26：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((2-羟基-4-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物24)
化合物24的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体24(385mg，收率：76％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例27：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物25)
化合物25的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到淡黄色固体25(370mg，收率：73％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例28：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((2-羟基-6-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物26)
化合物26的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体26(329mg，收率：65％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例29：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((3-羟基-2-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物27)
化合物27的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体27(395mg，收率：78％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例30：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((3-羟基-4-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物28)
化合物28的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体28(360mg，收率：71％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例31：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((3-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物29)
化合物29的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到橘黄色固体29(334mg，收率：66％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例32：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((3-羟基-6-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物30)
化合物30的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到黄色固体30(344mg，收率：68％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例33：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((4-羟基-2-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物31)
化合物31的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到橘黄色固体31(385mg，收率：76％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
实施例34：N2,N4-双(4-氟苄胺基)-6-(2-((4-羟基-3-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺的制备(表中化合物32)
化合物32的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到橘红色固体32(329mg，收率：65％，ESI-MS(m/z)：506.8[M+1])。
以下各优选化合物的结构式和核磁数据见表1。
表1.优选化合物的化学结构和核磁数据
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实施例35-41的制备参考实施例1-3制得
实施例35：(E)-2-(4-氟苄基)-4-苄基-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I1)
黄色固体，收率75％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(brs,1H),11.64–10.87(m,1H),8.49–8.30(m,2H),8.11(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.81–7.48(m,2H),7.46–7.19(m,7H),7.16–6.97(m,3H),4.66–4.36(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.43,166.29,166.22,164.27,163.42,163.36,163.28,163.19,162.87,162.75,162.66,160.35,141.02,140.83,140.18,139.53,137.15,136.99,129.79,129.71,129.58,129.50,128.61,128.53,127.73,127.52,126.96,125.81,125.54,124.20,120.74,120.14,119.77,117.76,117.65,117.39,115.40,115.25,115.19,115.04,43.93,43.68,43.25,43.02.MS(ESI)m/z:489.0[M+H]+,C24H21FN8O3.
实施例36：(E)-2-(4-氟苄基)-4-(环己基甲氨基)-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I2)
黄色固体，收率70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(brs,1H),11.60–10.78(m,1H),8.52–8.27(m,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.26(m,3H),7.22–6.89(m,4H),4.64–4.31(m,2H),3.24–2.98(m,2H),1.86–1.46(m,6H),1.29–1.02(m,3H),0.99–0.69(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.53,166.32,166.27,166.16,164.24,164.14,164.06,162.88,162.74,160.34,140.14,139.25,137.45,137.19,129.83,129.54,129.43,129.35,125.80,124.11,120.86,117.76,117.72,117.42,115.40,115.29,115.19,115.08,46.70,42.96,37.71,30.92,26.68,25.91.MS(ESI)m/z:495.2[M+H]+,C24H27FN8O3。
实施例37：(E)-2-(4-氟苄基)-4-((呋喃-2-基甲基)氨基)-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I3)
黄色固体，收率83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(brs,1H),11.70–10.95(m,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.11(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.80–7.30(m,5H),7.19–7.03(m,3H),6.44–6.04(m,2H),4.63–4.40(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.34,166.28,166.18,164.26,163.41,162.74,160.34,153.82,153.70,153.54,142.22,142.11,140.19,139.60,137.05,136.97,129.91,129.83,129.59,125.83,124.19,120.72,117.68,117.40,115.41,115.20,110.88,107.30,106.96,106.83,43.01,37.41.MS(ESI)m/z:479.1[M+H]+,C22H19FN8O3
实施例38：(E)-2-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基氨基)-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I4)
黄色固体，收率68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(brs,1H),11.63–11.01(m,1H),9.33(s,1H),8.59–8.35(m,2H),8.13(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),8.01–7.56(m,3H),7.50–7.30(m,2H),7.22–6.99(m,5H),4.52(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.27,164.68,164.33,162.91,162.88,162.82,162.77,160.39,160.37,158.98,158.97,156.61,140.22,137.03,136.96,136.86,129.90,129.65,129.39,129.33,126.06,121.94,121.86,117.66,117.61,117.49,115.48,115.33,115.27,115.11,43.09.MS(ESI)m/z:493.1[M+H]+,C23H18F2N8O3.
实施例39：(E)-2-(4-氟苄基)-4-(4-甲氧基苯基氨基)-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I5)
黄色固体，收率80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.50–12.60(m,1H),11.55–11.01(m,1H),9.28–8.91(m,1H),8.59–8.34(m,2H),8.13(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.93–7.49(m,3H),7.40–7.32(m,2H),7.21–7.06(m,3H),6.86(s,2H),4.53(s,2H),3.74(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.30,164.69,164.33,164.30,162.82,162.78,160.56,160.37,154.90,140.34,136.99,133.66,133.64,133.57,129.87,129.74,129.50,129.47,129.43,126.02,124.04,123.95,122.00,117.44,115.47,115.26,114.03,55.62,43.08.MS(ESI)m/z:505.1[M+H]+,C24H21FN8O4.
实施例40：(E)-2-(4-氟苄基)-4-吗啉基-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I6)
黄色固体，收率84％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73–12.47(m,1H),11.60–11.16(m,1H),8.47–8.29(m,2H),8.14–8.04(m,1H),7.69(s,1H),7.47–7.32(m,2H),7.19–7.01(m,3H),4.59–4.40(m,2H),3.83–3.55(m,8H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.30,164.69,164.33,164.30,162.82,162.78,160.56,160.37,154.90,140.34,136.99,133.66,133.64,133.57,129.87,129.74,129.50,129.47,129.43,126.02,124.04,123.95,122.00,117.44,115.47,115.26,114.03,55.62,43.08.MS(ESI)m/z:469.1[M+H]+,C21H21FN8O4.
实施例41：(E)-N2,N4-双((呋喃-2-基甲基)氨基)-6-(2-((2-羟基-5-硝基)苯-1-基甲烯基)肼基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(I7)
黄色固体，收率76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66–12.18(m,1H),11.70–10.92(m,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.36(s,1H),8.11(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.74–7.33(m,4H),7.17–7.02(m,1H),6.37(s,2H),6.33–6.13(m,2H),4.47(s,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.24,166.17,166.11,164.29,164.20,163.45,163.33,163.23,163.05,162.82,153.68,142.22,140.21,125.87,117.82,117.70,117.59,117.51,110.88,107.28,107.17,107.01,37.39.MS(ESI)m/z:451.1[M+H]+,C20H18N8O5.
实施例42：效果实施例
一、实验材料
1、菌株：
本实验使用的临床分离耐药白念珠菌901和904由长海医院菌种保存中心赠送。
培养条件：所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，于30℃培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。
2、培养液：
沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900mL溶解，调整pH至7.0，用三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
RPMI 1640液体培养液：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO3 2.0g，吗啡啉丙磺酸(MOPS)34.5g(0.165M)，加三蒸水900mL溶解，1N NaOH调pH至7.0(25℃)，三蒸水定容至1000ml，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装后于4℃保存备用。
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
3、试剂：
氟康唑(Fluconazole，FCZ)注射液由大连辉瑞药业有限公司提供。二甲基亚砜(Dimethyl Sulphoxide，DMSO)购自安徽泽升安耐吉化学试剂公司。
4、仪器设备：
Multiskan MK3型酶标检测仪(芬兰Labsystems产品)；隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；MJX型智能霉菌培养箱(宁波江南仪器厂)；THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；SW-CT-IF型超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)；微量加样器(芬兰Finnpette产品)；96孔细胞培养板(丹麦Nunclon公司产品)。
二、实验方法
1、真菌悬液的配制：
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取白念珠菌单克隆，接种至1mLYEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mL YEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103CFU/mL。
2、药敏反应板的制备：
取无菌96孔板，于A-H每行1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照；于A-H行2～11号孔中加入8μg/mL的氟康唑DMSO溶液；3～12号孔各加新鲜配制的菌液100μL；2号孔分别加菌液160μL和受试化合物溶液40μL；12号孔不含药物，只加菌液100μL作阳性生长对照。2～11号孔进行倍比稀释，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL，各孔中DMSO含量均低于1％。每次配制药敏板的同时均制备一质控菌药敏板，各药敏板于30℃恒温箱培养。
3、最低抑菌浓度(MIC值)的判定：
参照2009年美国国家临床试验标准化委员会(CLSI)提出的标准(M27-A3方案)：在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h后，用酶标分析仪于620nm测各孔OD值。阳性对照孔的OD值控制在0.2左右，与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC80值高于最高浓度64μg/mL时，计为“>64.0μg/mL”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.125μg/mL”。上述实验均平行操作2到3次。
4、联合用药的效果评价：
部分抑菌浓度指数(Fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)，分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值。而FIC指数(FICI)则等于两种药物FIC之和。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。当FICI≤0.5时两药的相互作用确定为协同作用，且FIC指数越小，协同作用越强；0.5<FICI≤1时两药的相互作用确定为相加作用；1<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。
三、实验结果
表2.化合物协同氟康唑抗耐药白色念珠菌901和904的MIC80与FICI测定结果
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表3.化合物协同氟康唑抗耐药白色念珠菌901的MIC80与FICI测定结果
表4.化合物协同氟康唑抗耐药白色念珠菌904的MIC80与FICI测定结果
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应用微量液基稀释法测试上述化合物的协同氟康唑抗耐药白色念珠菌901和904菌作用，发现部分化合物对氟康唑产生耐药的白色念珠菌901和904菌均有明显的协同作用，可作为抗耐药真菌增效剂的药物用途。此外，化合物17，23，24，25，26等对耐药白色念珠菌901和904菌具有一定的自身抗真菌作用，可作为单用抗真菌的药物用途。
本发明所述的二氨基取代1,3,5-三嗪腙类化合物是一类新结构类型的协同氟康唑抗耐药真菌的活性化合物，本发明为后续深入研究和开发新的抗真菌药物开辟了新的研究途径。
Claims (11)
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
R为C6-C10芳基或被一个或多个R1取代的C6-C10芳基；
各个R1各自独立地为卤素、-CN、-OH、-NO2、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基或被一个或多个R1-2取代的-O-C1-C6烷基；
各个R1-1各自独立地为卤素或C6-C10芳基；
各个R1-2各自独立地为卤素；
L3为-NH(CH2)m-或化学键；
m为0、1或2；
R2和R3各自独立地为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂环烷基、被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基、被一个或多个R2-2取代的C3-C6环烷基或被一个、多个R2-3取代的5-12元杂芳基或被一个或多个R2-4取代的5-12元杂环烷基；所述5-12元杂芳基和被一个或多个R2-3取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；所述5-12元杂环烷基和被一个或多个R2-4取代的5-12元杂环烷基中的5-12元杂环烷基中，杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个；
各个R2-1、R2-2、R2-3和R2-4各自独立地为卤素或-O-C1-C6烷基；
当R为C6-C10芳基时，m为1或2。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)R中，所述C6-C10芳基和被一个或多个R1取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基各自独立地为苯基或萘基；优选为苯基；
(2)R1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
(3)R1中，所述C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基中的C1-C6烷基、被一个或多个R1-1取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基和被一个或多个R1-2取代的-O-C1-C6烷基中的C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；
(4)R1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟；
(5)R1-1中，所述C6-C10芳基为苯基或萘基；优选为苯基；
(6)R1-2中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟；
(7)R2和R3中，所述C6-C10芳基和被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基中的C6-C10芳基各自独立地为苯基或萘基；优选为苯基；
(8)R2和R3中，所述C3-C6环烷基和被一个或多个R2-2取代的C3-C6环烷基中的C3-C6环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选为环己基；
(9)R2和R3中，所述5-12元杂芳基和被一个或多个R2-3取代的5-12元杂芳基中的5-12元杂芳基中，杂原子各自独立地为O和/或S；所述5-12元杂芳基的杂原子个数优选为1个或2个；所述5-12元杂芳基更优选为5-8元杂芳基；例如
(10)R2和R3中，所述5-12元杂环烷基和被一个或多个R2-3取代的5-12元杂环烷基中的5-12元杂环烷基中，杂原子各自独立地为O和/或N；所述5-12元杂环烷基的杂原子个数各自独立地优选为1个或2个，所述5-12元杂环烷基更优选为5-8元杂环烷基；例如
(11)R2-1、R2-2、R2-3和R2-4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟；
(12)R2-1、R2-2、R2-3和R2-4中，所述-O-C1-C6烷基中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)当R1的个数为多个时，有且仅有一个R1为-OH；当有且仅有一个R1为-OH时，所述R1优选位于邻位；
(2)R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基或5-12元杂芳基；优选为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；
(3)R3为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；优选为C6-C10芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；所述5-12元杂环烷基中，杂原子为O和/或N；杂原子个数为1个或2个；
(4)当R3为5-12元杂环烷基时，所述的R1为多个；例如2、3或4个；
(5)当R2为5-12元杂芳基时，所述R2-1不为-O-C1-C6烷基；
(6)当R2为5-12元杂芳基时，所述R2为5-12元杂芳基；
(7)各个R2-1为卤素或-O-C1-C6烷基；
(8)R2和R3为相同或不同；优选为相同；
(9)所述的如式I所示的化合物不为
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式I-1或如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐：
如式I-1所示的化合物中，n为0、1、2、3或4；
R1、R2、L3和R3的定义如权利要求1-3中任一项所述；
优选的，
n为0或1；
R1为-NO2；
R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基或5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；
L3为-NH-、-NH-CH2-或化学键；
R3为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；所述5-12元杂环烷基中，杂原子为O和/或N；杂原子个数为1个或2个；
各个R2-1各自独立地为卤素或-O-C1-C6烷基；
更优选的，
R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；
R3为C6-C10芳基、5-12元杂环烷基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；
如式I-2所示的化合物中，n为0、1、2、3或4；
R1、R2和R3的定义如权利要求1-3中任一项所述；
优选的，
n为0或1；
R1为-NO2；
R2为被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基或5-12元杂芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；
R3为C6-C10芳基、C3-C6环烷基、5-12元杂芳基或被一个或多个R2-1取代的C6-C10芳基；所述5-12元杂芳基中，杂原子为O和/或S；杂原子个数为1个或2个；
各个R2-1各自独立地为卤素。
5.如权利要求3所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)R为
(2)L3为-NH-、-NH-CH2-或化学键；
(3)R2为
(4)R3为
6.如权利要求5所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述如式I所示的化合物为如下任一结构：
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂和酸的存在下，将如式C所示的化合物和如式D所示的化合物进行如下所示的反应，得到如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐即可；
R、R2、L3和R3的定义如权利要求1-6中任一项所述；
优选地，所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述溶剂为有机溶剂，更优选为环醚类溶剂，例如四氢呋喃；
(2)所述酸为有机酸，更优选为冰醋酸；
(3)所述如式C所示的化合物和所述如式D所示的化合物的摩尔比为1:(0.8-2)；更优选为1:1.1；
(4)所述酸的用量为1-2滴；
(5)所述制备方法还包括如下后处理步骤：所述反应结束后，淬灭、萃取、洗涤、干燥、纯化；所述纯化可为重结晶；所述重结晶的溶剂优选为卤代烷烃和醚类溶剂；更优选为二氯甲烷和石油醚；所述二氯甲烷和石油醚的体积比可为1:1～1:2；
更优选地，所述制备方法包括如下步骤：将所述溶剂、所述酸、所述如式C所示的化合物和所述如式D所示的化合物混合、回流，得到所述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐即可。
8.一种药物组合物A，所述药物组合物A包含：
(1)如式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐；和
(2)药用辅料；
其中，n、R1、R2和R3的定义如权利要求4-6中任一项所述。
9.一种药物组合物B，其包含：活性物质X和氟康唑；所述活性物质X为如式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐；
其中，n、R1、R2、L3和R3的定义如权利要求4-6中任一项所述；
优选地，所述药物组合物B满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述活性物质X和氟康唑的质量比为1:(40-0.1)；优选为1:(35-0.2)；例如为1:32、1:16、1:4、1:2、1:1或1:0.5；
(2)所述药物组合物B中，所述活性物质X的含量为30-300mg；优选为50mg、100mg、150mg或200mg；
(3)所述药物组合物B中，所述氟康唑的含量为30-300mg；优选为50mg、100mg、150mg或200mg；
(4)所述药物组合物B的活性成分由所述活性物质X和所述氟康唑组成；
(5)所述药物组合物B包含：所述活性物质X、所述氟康唑和药用辅料；
(6)所述活性物质X为经胃肠道给药剂型或非经胃肠道给药剂型，所述经胃肠道给药剂型优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂；所述非经胃肠道给药剂型优选为注射剂；所述活性物质X例如为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂；
(7)所述氟康唑为经胃肠道给药剂型或非经胃肠道给药剂型，所述经胃肠道给药剂型优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液剂；所述非经胃肠道给药剂型优选为注射剂；所述活性物质X例如为片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂。
10.如权利要求9药物组合物B，其特征在于，所述药物组合物B为如下情况(i)或情况(ii)：
情况(i)：所述药物组合物B包含：单独的药物组合物B-1和单独的药物组合物B-2；
所述单独的药物组合物B-1包含所述活性物质X和药用辅料；
所述单独的药物组合物B-2包含所述氟康唑和药用辅料；
情况(ii)：所述药物组合物B包含：单独的药物组合物C；
所述单独的药物组合物C由所述活性物质X、所述氟康唑和药用辅料组成。
11.一种物质E、如权利要求8所述的药物组合物A，或如权利要求9或10所述的药物组合物B在制备抗真菌的药物中的应用；
所述物质E为如权利要求1-6中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
所述真菌优选为对氟康唑耐药的白色念珠菌901或904。
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