CZ20013028A3

CZ20013028A3 - 4-Oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidy jako antivirová činidla

Info

Publication number: CZ20013028A3
Application number: CZ20013028A
Authority: CZ
Inventors: Mark E. Schnute; Michele M. Cudahy; Allen Scott
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1999-03-09
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2002-03-13
Also published as: US20020006937A1; KR20010102543A; SK12582001A3; BR0008804A; EA200100955A1; US6495683B2; DE60000611D1; HUP0200324A2; TWI222451B; ZA200107255B; ATE226208T1; WO2000053610A3; WO2000053610A2; CA2366609A1; NO20014363L; AU3516200A; EP1159279A2; DE60000611T2; AU759875B2; CN1347417A

Description

4-Oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamidy jako antivirové látky

Oblast techniky

Vynález poskytuje deriváty 4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu, konkrétně deriváty 5-benzylaminokarbonyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridinové deriváty obecného vzorce I, které jsou výhodnými antivirovými látkami, například jako látky proti virům čeledi herpes.

Dosavadní oblast techniky

Herpes viry zahrnují početnou skupinu virů s dvouřetězcovou DNA. Jsou zdrojem nej obvyklejších virových onemocnění u člověka. Je známo šest herpes virů, které mohou infikovat člověka a to herpes simplex viry typu l a 2 (HSV-l a HSV-2), virus planých neštovic (VZV), lidský cytomegalovirus (HCMV), Epstein-Barr virus (EBV) a lidské herpes viry 6, 7 a 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8).

HSV-l a HSV-2 způsobují herpetické leze na rtech respektive na genitáliích. Občas také způsobují infekce očí a encefalitidu. HCMV způsobuje vrozené defekty u dětí a různé nemoci u pacientů z oslabenou imunitou jako jsou retinitida, pneumonie a gastrointestinální onemocnění. VZV je kauzálním činitelem planých neštovic a pásového oparu. EBV způsobuje infekční mononukleosu. Může rovněž způsobovat lymfomy u pacientů z oslabenou imunitou a byla nalezena jeho souvislost s Burkittovým lymfomem, nosohltanovým karcinomem a Hodgkinsovou nemocí. HHV-6 je kauzální příčinou roseoly a může souviset s roztroušenou sklerózou a s chronickým únavovým syndromem. Souvislost HHV-7 s nemocemi je nejasná, ale je možná souvislost s některými případy roseoly. HHV-8 byl spojen s Karposiho sarkomem, lymfomy v dutině tělní a vícečetnými myelomy.

JP 8301849 přináší soubor sloučenin, které mohou obecně zahrnovat sloučeniny vzorce I, kde R¹ je halogenid a R² je vodík. Sloučeniny jsou zde označeny za inhibitory tachykininu. Není zmíněna žádná antivirová aktivita sloučenin.

WO 97/40846 uvádí farmaceutika obsahující agonistu LH uvolňujícího hormonu a antagonistu LH uvolňujícího hormonu. Uvedení antagonisté LH uvolňujícího hormonu zahrnují sadu bicyklických sloučenin, které mohou obecně zahrnovat thienopyridiny vzorce I. U těchto antagonistů LH uvolňujícího hormonu není uvedena žádná antivirová aktivita.

EP 443568 uvádí kondenzované deriváty thiofenů a jejich aktivitu jako antagonistů angiotensinu II a antihypertenzní aktivitu.

• · · · · · • ·

JP 9208496 a WO 95/28405 uvádějí thienopyridinové LH-RH antagonisty.

WO 92/03427 a JP 7076586 uvádí thienopyridinové sloučeniny, které jsou označovány za inhibitory resorpce vhodné pro léčbu osteoporózy.

US 4 767 766 uvádí thienopyridonové sloučeniny, které jsou označeny za vhodné inhibitory

5-lipooxygenasy.

DE 4227747 uvádí thienopyridonové sloučeniny, které jsou využitelné jako herbicidy.

EP 505058 uvádí thienopyridonové sloučeniny by měli mít imunoregulační a absorpci kostí inhibující aktivitu.

WO 96/18616 a WO 96/18617 v obecnosti uvádí soubor 2-acylamino-pyridinů, které mohou zahrnovat 6-(acylamino)thienopyridiny.

Voelter et al., Z Naturforsch. 1997, 419-426 uvádí přípravu a chiroptické vlastnosti sedmi specifických 2-chlor-7-cyklopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidů. Není uvedena žádná biologická aktivita těchto sloučenin.

Dále je možno nalézt mnoho publikací zmiňujících různé 3-karboxy-thienopyridiny a thienopyridony a jejich antimikrobiální aktivitu proti gram pozitivním, nebo gram, negativním bakteriím. Odpovídající estery thienopyridinů a thienopyridonů byly rovněž publikovány jako meziprodukty syntézy odpovídajících kyselin.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I:

>

kde
R¹ je
	(a)	Cl,
	(b)	Br,
	(c)	CN
	(d)	NO₂, nebo
	(e)	F;
	R²je

(a) H, • · · · • ·

(b)R (c) NR⁷R⁸, (d) SO₂R⁹, nebo (e)OR

R³je (a)H, (b) halo, (c) aryl, (d) S(O)_m,R⁶, (e) (C-O)R⁶, (f) (C-O)OR₉, (g) kyano, (h) heterocyklus, kde tento heterocyklus je připojen přes uhlíkový atom, (i) OR¹⁰, (j) Ohet, (k) NR⁷R⁸ (l) SR¹⁰, (m) S-heterocyklus, (n) NHCOR¹², (o) NHSO₂R¹², nebo (p) C1.C7 alkyl který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogen, (C=O)Ci_₇alkyl, nebo SO_mR⁹;

R⁴je (a) H, (b) halogenid, (c) Ci.C₄alkyl, nebo • ·

(d) R⁴ spolu s R³ tvoří uhlíkový cyklus, nebo heterocyklus, který může být případně substituovaný NR⁷R⁸, C1.C7 alkylem, který může být případně substituovaný OR¹⁴, nebo heterocyklem, kde tento heterocyklus je připojen přes uhlíkový atom;

R⁵je (a) (C^C^OjiR¹⁰, (b) heterocyklus, kde tento heterocyklus je připojen přes uhlíkový atom, (c) aryl, (d) Ci.C7alkyl který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující NR⁷R⁸, R¹¹, SOm,R⁹, a OC2.C4alkyl, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR¹⁰, nebo NR⁷R⁸, nebo (e) C₃.C8cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující R¹¹, NR⁷R⁸, SOmR⁹, a Ci.C7alkyl případně substituovaný Rⁿ, NR⁷R⁸, nebo SO_mR⁹;

R⁶je (a) Ci.C7alkyl, (b) NR⁷R⁸, (c) aryl, nebo (d) heterocyklus, kde tento heterocyklus je připojen přes uhlíkový atom;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě (a) H, (b) aryl, (c) C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující NR¹⁰R¹⁰, Rⁿ, SO_mR⁹, CONR¹⁰R¹⁰, a halogenid, nebo, (d) R⁷ a R⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklus;

R⁹je (a) aryl, (b) heterocyklus, (c) C3 -C «cykloalkyl, nebo (d) Ci.C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SH, CONR^I0R¹⁰, a halogenid;

(a) H, nebo (b) Ci.Cvalkyl případně substituovaný OH;

R^llje (a) OR¹⁰, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO₂R¹⁰, (e) heterocyklus, (f) aryl, nebo (g) CN

R¹²je (a) H, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) C3.Cs cykloalkyl, nebo (e) C1.C7 alkyl případně substituovaný NR⁷R⁸ nebo R¹¹;

R¹³je (a) (P=O)(OR¹⁴)₂, (b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH2)nSO₃' NT', (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, nebo (e) C(=O)Ci.C7alkyl případně substituovaný NR⁷R⁸; aryl, heterocyklus,

CO₂H, nebo O(CH₂)_nCO₂R¹⁴;

R¹⁴je (a) H, nebo (b) C₁.C₇alkyl;

každé i je nezávisle 2, 3, nebo 4;

každé n je nezávisle 1, 2, 3, 4 nebo 5;

každé m je nezávisle 0, 1, nebo 2;

M je sodík, draslík, nebo lithitum;

······ · ·· ·· · • · ···· ···· • · · · · · · ···· ·· ··· • · · · ······· ·· ··♦ kde kterýkoli aryl je případně substituován jedním, nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, OH, kyano, CO₂R¹⁴, CF3, Ci.C6alkyl, který může být dále substituován od jedné do tří SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, heterocyklus, nebo CO2R¹⁴; a kde jakýkoli heterocyklus je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty vybrané ze skupiny obsahující halogen, OH, kyano, fenyl, CO2R¹⁴, CF3, Ci.C₆alkoxy, oxo, oxim, a Ci.C₆alkyl, který může být dále substituován od jedné do tří SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, heterocyklus, nebo CO₂R¹⁴;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V dalším aspektu vynález také poskytuje:

farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelné excipienty (tyto kompozice s výhodou obsahují anitivirově účinné množství těchto sloučenin, nebo solí);

způsoby léčby, nebo prevence herpesvirových infekcí, zahrnující podávání sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli savcům (například člověku), kteří potřebují takovou léčbu;

sloučeninu obecnéhovzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití při medicinální léčbě (například léčbě, nebo prevenci herpesvirových infekcí);

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu, nebo prevenci herpesvirových infekcí u savců (například lidí); a způsoby pro inhibici virové DNA polymerasy zahrnující kontakt (in vivo, nebo in vitro) polymerasy s inhibičně účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejich farmacuticky přijatelné soli.

Vynález také přináší nové meziprodukty a postupy, zde uvedené, které jsou výhodné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I mají na pozici 4-substituovaný benzylaminokarbonylový substituent, na pozici 5-thieno[2,3-b]pyridinový cyklický systém. Toto uspořádání substituentů poskytuje sloučenině výrazně zlepšenou antivirovou aktivitu ve srovnání s thienopyridiny postrádajícími tyto substituenty.

Jsou použity následující definice, pokud není uvedeno jinak: halogen je fluor, chlor, brom, nebo jod. Alkyl, alkoxy, atd. označují přímé i větvené skupiny; ale uvedení konkrétního radikálu například „propyl“ zahrnuje pouze přímý řetězec, větvené isomery jako je například Jsopropyl“ jsou specifikovány. Může-li být alkyl částečně nenasycený může alkylový řetězec obsahovat jednu, nebo více (například 1, 2, 3, nebo 4) dvojných, nebo trojných vazeb v řetězci.

Aryl označuje fenylový radikál, nebo ortho-kondenzovaný bicyklický karbocyklický radikál

mající od 9 do 10 atomů v kruhu, a kde alespoň jeden z kruhů je aromatický. Heterocyklus je čtyř (4), pěti (5), šesti (6), nebo sedmi (7) četný nasycený, nebo nenasycený heterocyklický kruh mající 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující oxy, thio, sulfinyl, sulfonyl a dusík, který je případně kondenzovaný k benzenovému kruhu, nebo jakékoli bicyklické heterocyklické skupině.

Heterocyklus zahrnuje „heteroaryl“, který představuje radikál připojený přes uhlíkový atom v kruhu monocyklického aromatického kruhu obsahujícího pět, nebo šest atomů v kruhu, kde těmito atomy jsou uhlíky a 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy každý zvolený ze skupiny obsahující neperoxidický oxy (kyslík), thio (síru) a N(X) dusík, kde X je prázdné, nebo je H, O, Ci-C4alkyl, fenyl, nebo benzyl stejně jako radikál ortho kondenzovaného bicyklického heterocyklu od asi osmi do deseti atomů v kruzích, který je odvozen nejlépe z derivátu benzenu, případně přikondenzováním k tomuto derivátu propylenového, trimethylenového, nebo tetramethylenového radikálu.

Tvori-li R⁴ spolu s R³ karbocyklický, R⁴ a R³ spolu mohou tvořit 3, 4, 5, nebo 6 členný nasycený, nebo částečně nenasycený uhlíkový řetězec.

„Aminokyselina“ zahrnuje zbytek přírodní aminokyseliny (například Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr a Val) v D, nebo L formě, stejně jako nepřírodních aminokyselin (například fosfoserin, fosfothreonin, fosfotyrosin, hydroxyprolin, γ-karboxyglutamát, hipurová kyselina, oktahydroindol-2-karboxylová kyselina, statin, l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, penicilamin, ornithin, citrulin, α-methyl-alanin. para-benzoylfenylalanin, fenylglycin, propargylglycin, sarkosin a terc.butylglycin). Aminokyselina může být vhodně připojena ke zbytku sloučeniny vzorce I přes karboxykonec, aminokonec, nebo přes jakýkoli vhodný bod připojení jako je například síra cysteinu. Zvláště výhodně může být aminokyselina připojena ke zbytku sloučeniny obecného vzorce 1 přes karboxykonec.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat chirální centra, a že mohou být izolovány v opticky aktivních, nebo racemických formách. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfismus. Je pochopitelné, že vynález zahrnuje jakoukoli racemickou, opticky aktivní, polymorfní, tautomemí, nebo stereoizomemí formu, nebo jejich směs, představující sloučeninu podle vynálezu, která vzniká za vhodných podmínek zde popsaných, přičemž je z literatury dobře známo, jak připravit opticky aktivní formy (například, rozdělením racemických směsí například pomocí rekrystalizačních metod, syntézou z opticky aktivního výchozího materiálu, chirální syntézou, nebo pomocí chromatografické separace na • · • · · • · · · · · · • · · · ····· ··« ·· · · · ·· ······· · · ··· chirální stacionární fázi), a jak stanovit antivirovou aktivitu pomocí standardních testů zde popsaných, nebo pomocí dalších podobných testů dobře známých z literatury. Zvláště je třeba zdůraznit, že sloučeniny obecného vzorce I, kde R² je vodík mohou existovat v odpovídající tautomemí „enol“ formě, a že tyto tautomery patří ke sloučeninám podle vynálezu.

Obsah uhlíkových atomů různých uhlovodíky obsahujících skupin je indikován přeponou udávající horní a dolní mez počtu uhlíkových atomů ve skupině, tj. předpona Cj.j znamená skupinu o od celého čísla i do celého čísla j uhlíkových atomů, včetně. Takže například Ci.C 7alkyl znamená alkyl délky od jednoho do sedmi uhlíkových atomů, včetně.

Sloučeniny podle vynálezu jsou ve všeobecnosti pojmenovány podle IUPAC, nebo CAS nomenklaturního systému. Jsou používány zkratky dobře známé odborníkům v oboru (například „Ph“ pro fenyl, „Me“ pro methyl, pro ethyl, ,Ji“ pro hodinu, nebo hodiny a „tm“ pro teplotu místnosti).

Dále uvedený výhodných radikálů, substituentů a rozsahů je uveden pouze pro ilustraci; nejsou tímto vyloučeny jiné definované možnosti, nebo další možnosti v definovaném rozsahu radikálů a substituentů. Sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I vykazující jakoukoli kombinaci daných možností, výhodných možnosti, výhodnějších možností a nej výhodnějších možností zde popsaných.

Konkrétně, C1.C7 alkyl může být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, pentyl,3-pentyl, hexyl, nebo heptyl; C3.Cs cykloalkyl může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, nebo cyklooktyl; C1.C7 alkoxy může být methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, pentoxy, 3-pentoxy, hexyloxy,

1-methylhexyloxy, nebo heptyloxy; C(=O)Ci-7alkyl může být acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, 4-methylpentanoyl, hexanoyl, nebo heptanoyl; aryl může být fenyl, indenyl, nebo nafthyl; heterocyklus může být pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, nebo heteroaryl; heteroaryl může být furyl, imidazolyl, triazolyl, triazinyl, oxazoyl, isoxazoyl, thiazolyl, isothiazoyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, pyridyl, (nebo jeho N-oxid), thienyl, pyrimidinyl (nebo jeho N-oxid), indolyl, isochinolyl (nebo jeho N-oxid) nebo chinolyl (nebo jeho N-oxid).

Je-li C1.C7 alkyl je částečně nenasycený, může být konkrétně, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl,

1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, ethinyl, 1-propinyl, 2—propinyl, 1-butinyl, 2butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 5-hexene-l-inyl, 2-hexinyl, 3hexinyl, 4-hexinyl, nebo 5-hexinyl.

• · · · · ·

Heterocyklus může mít pěti- (5), šesti- (6), nebo sedmi- (7) četný nasycený, nebo nenasycený kruh obsahující 1, 2, 3, nebo 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující neperoxidický oxy, thio, sulfinyl, sulfonyl a dusík; stejně tak může být radikálem ortho kondenzovaného bicyklického heterocyklu o asi od 8 do 20 atomech v kruzích nejčastěji odvozených od derivátu benzenu, nebo odvozených přikondenzováním propylenu, trimethylenu, tetramethylenu, nebo jiného monocyklického heterocyklického diradikálu.

R¹ může být F, Cl, nebo Br.

S výhodou je R¹ Cl.

R² může být H.

R² může být R⁵, NR⁷R⁸, SO₂R⁹, nebo OR⁹.

R² může být R⁵.

S výhodou je R² methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, karboxymethyl, (Ci_C₇alkoxy)karbonylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl, 3-(2-tetrahydropyranyloxyjpropyl, 2-morfolinoethyl, 2-(diethylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, 2(diisopropylamino) ethyl,

2-pyrrolidin-l-yl ethyl, 3-(dimethylamino)propyl, benzyl, 3-fluorbenzyl, 3-fenylpropyl, 2-tetrahydrofuranylmethyl, 2-pyrrolidinoethyl, 3-pyridylmethyl, nebo vinyl.

Výhodněji je R² methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(diethylamino)ethyl, nebo 2-(dimethylamino)ethyl.

R³ může být H, halogen, S(O)mR⁶, (C=O)R⁶, (C=O)OR⁹, kyano, nebo Ci-C7alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogen, (C-O)Ci.C₇alkyl, a SO_mR⁹.

R³ může být Ci.C7alkyl, kteiý může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny Rⁿ, OR¹¹, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogen, (C=O)Ci„7alkyl, a SO_mR⁹.

R³ může být Ci.C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogen, (C=O)Ci.C7alkyl, a SO_mR⁹.

R³ může být Ci.C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a je substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny OR¹³, heterocyklem aNR⁷R⁸.

R³ může být (Z nebo E)-CH=CH(CH2)nRa, nebo -C=(CH2)nRa, kde Ra je R¹¹, OR¹¹, SR¹⁰, SR¹¹, NR⁷R⁸, halogen, (C=O)Ci_C7alkyl, nebo SO_mR⁹.

S výhodou může být R³ brom, jod, 3-hydroxy-l-propinyl, 3-methoxy- 1-propinyl, 3-hydroxy-l-butinyl, 3-hydroxypropyl, kyano, 4,4-di(methoxykarbonyl)-l-butinyl, 4-hydroxy-, 3• · • · · · (3 -karboxypropanoyloxy)-1 -propinyl, 3 -(morfolinoacetoxy)-1 -propinyl, 3 -(2-amino-3 -methylbutanoyloxy)-l-propynyl, nebo thiomorfolinomethyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylJ-N-(methyl) aminomethyl, morfolinokarbonyl,

3-[3-(morfolinomethyl)benzoyloxy]-l-propinyl.

Výhodněji může být R³ jod, 3-hydroxy-1 -propinyl, 4-hydroxy-l-butinyl, 3-hydroxy-propyl, morfolimomethyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-N-(methyl)aminomethyl nebo 4hydroxybutyl.

R³ může být 3-hydroxy-l-propynyl, morfolimomethyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-N-(methyl)aminomethyl nebo 3-hydroxypropyl.

R⁵ může být (CH₂CH₂O)íR¹⁰.

R⁵ může být C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující NR⁷R⁸, Rⁿ, SOmR⁹, a OC2. X^alkyl, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR¹⁰, nebo NR⁷R⁸; kde R⁹ a R¹⁰ mají jakýkoli zde definovaný význam, a kde R⁷a R⁸ jsou nezávisle (a) H, (b) aryl, nebo (c) Ci.C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SOmR⁹, CONR¹⁰R¹⁰, a halogenid; a,

Rⁿje (a) OR¹⁰, (b) O-heterocyklus, (c) O-aryl, (d) CO₂R¹⁰, nebo (e) CN.

R⁵ může být Ci.C ₇alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující NR⁷R⁸, R¹¹, SOmR⁹, a OQ.Caalkyl, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR¹⁰, nebo NR⁷R⁸.

R⁵ může být Ci.C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním, nebo více aryly nebo heterocykly.

S výhodou může R⁵ být C1.C7 alkyl.

Vynález rovněž konkrétně poskytuje sloučeniny onecného vzorce III.

(ΠΙ) kde,

R²¹jeCl, Br, CN, nebo N0₂;

R²² je H, -(CHzCHzOjnH, -(CH2CH2O)nCH3 SO2R³⁵ nebo COR³⁵, C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, C2-C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³³, nebo C₃.C₈ cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, R³³ nebo R³⁴;

každé R²³ a R²⁴ je nezávisle H, halogen, aryl, S(O)mR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, CF3, OR²⁹, OR³¹, SR²⁹, SR³¹; NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO2R²⁹, CH(CO2R²⁹)2 NHCOR²⁷, nebo NHS(O)2R²⁷ nebo Ci.C₇alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R²⁸;

každé R²⁵ a R²⁶ je nezávisle H, nebo C1-C7 alkyl;

R²⁷ je Ci.C7alkyl případně substituovaný R³⁶, nebo C2.C7alkyl případně substituovaný R^j3;

R²⁸ je kyano, halogen, CF3, aryl, heterocyklus, C(=O)Ci_C7alkyl, CO2 Ci.C7alkyl, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO2R²⁹, nebo CH(CO2R²⁹ )3;

R²⁹ je H, nebo Ci.C₇alkyl;

R³⁰ je Ci-C₇alkyl, NR²⁵R²⁶, aryl nebo heterocyklus;

R³¹ je Ci.C7alkyl substituovaný OH;

R³² je (P=O)(OR²⁹)2, CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3’M; aminokyselina, C(=O)aryl, nebo C(=O) C1.C7 alkyl případně substituovaný NR²⁵R²⁶, aryl, heterocyklus, karboxy, nebo O(CH2)_nCO₂R²⁹;

R³³ je hydroxy nebo NR²⁵R²⁶;

R³⁴ je Ci-C₇alkyl případně substituovaný R³³;

R³⁵ je C1.C7 alkyl, aryl nebo heterocyklus;

R³⁶ je CO₂H nebo CO₂Ci.C ₇alkyl každé n je nezávisle 1, 2, 3, 4, nebo 5;

každé m je nezávisle 0,1, nebo 2;

M je farmaceuticky přijatelný kation například sodík, draslík, nebo lithium;

·· » • « · · • ·· » ·» • ·· • * »· · • · · » · · • 9 « t ·* > ·* r· kde jakýkoli aryl, nebo heterocyklus je případně substituovaný jedním nebo více substituenty, například 1, 2, 3, 4, nebo 5, nezávisle vybranými ze skupiny obsahující halogen, kyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, karboxy, OR²⁷, fenyl, fenoxy, (Ci.C7alkoxy)karbonyl, SR³¹, a Ci_C7 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, aryl, merkapto, heterocyklus, R³⁶, OR²⁷, SR²⁷, a SR³¹; kde fenyl nebo fenoxy je případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halogen, trifluormethyl, trifluormethoxy, karboxy, heterocyklus, OR³¹, a R²⁷ Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, jak jsou popsány výše, s výjimkou kdy R²¹ je Cl, a R²² je H, R²³ je jiná skupina než CH₂OH.

R²¹ může být Cl.

R²¹ dále může být CN, nebo NO₂.

R²²může být H, -(CH2CH2O)2H, -(CH2CHO)nCH3, SO2R³⁵, COR³⁵, CbC₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, C₂.C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný R³³, nebo C3.Cs cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, R³³ nebo R³⁴

R²² dále může být Ci.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, C2.C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a je substituovaný R³³, nebo C₃. C_s cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, R³³ nebo R³⁴.

R²² dále může být Ci.C ₇ alkyl, který může být substituovaný R³⁶.

R²² dále může být C₂.C ₇alkyl, který je částečně nenasycený a je substituovaný R³³.

Každé R²³ může být nezávisle H, halogen, aryl, S(O)raR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, CF3, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO2R²⁹, nebo CH(CO2R²⁹)2, NHCOR²⁷, nebo NHS(O)2R²⁷ nebo Ci.C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R²⁸;

Každé R²’ může být nezávisle halogen, S(O)_mR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, nebo

Cj.C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R²⁸ s tou výhradou, že alespoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík.

Každé R²³ může být nezávisle Ci.C₇ alkyl případně substituovaný R²⁸ s tou výhradou, že alespoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík.

Každé R může být nezávisle částečně nenasycený Ci.C₇ alkyl a případně substituovaný R s tou výjimkou, že alespoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík.

Každé R²³ může být nezávisle (Z nebo E) -CH=CH(CH₂)_nR²⁸ nebo -0=0(0¾)^ s tou • · • · · ·

• · ♦ · ··*<·· ·· ··· výhradou, že alespoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík..

R²² je s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, karboxymethyl, (CbCialkoxyjkarbonylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl, 3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl, 2-morfolinoethyl, 2-(diethylamino)ethyl, 2(dimethylamino)ethyl, 2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, 2-(diisopropyl-amino)ethyl,

2-pyrrolidin-l-yl-ethyl, 3-(dimethylamino)propyl, nebo vinyl.

R²² je dále s výhodou methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(diethylamino)ethyl, nebo

2-(dimethylamino)ethyl.

R²² je dále s výhodou je methyl, nebo 2-(dimethylamino)ethyl.

R²³ je dále s výhodou nezávisle 3-hydroxy-l-propinyl, nebo 3-hydroxypropyl, kdy R²⁴ je vodík.

Typickou sloučeninou vzorce I je sloučenina, kde R²¹ je Cl; R²² je -(CH2CH2O)2H, -(CH2CHO)nCH3, SO2R³⁵, COR³⁵, Ci-C 7alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, C2.C7alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný R³³, nebo C₃.C_gcykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, R³° nebo R³⁴; každé R²³ R²⁴je nezávisle CiX^alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R²⁸ s tou výjimkou, že alespoň jeden z R²³ a R²⁴ je vodík; a R²⁸ je kyano,

C1.C7 alkanoyl, OR²⁹, NR²⁵R²⁶, OR³¹, OR³², pyrrolidino, piperidino, morfolino, thiomorfolino; (CH₂)_nOR²⁹, (CH2)nOR³², (CH2)_nSR²⁹, CH(OR²⁹ )R²⁷, (CH2)nCN, Ci.C7alkylCO2R²⁹, CH(COOR²⁹)2; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Typickou sloučeninou obecných vzorců I nebo ΠΙ je sloučenina, kde jakýkoli aryl, nebo heterocyklus je případně substituovaný jedním, nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, kyano, heterocyklus, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, Ci.C ^alkoxy, a C1.C7 alkyl; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výhodnými sloučeninami obecných vzorců I a ΙΠ nejsou ty sloučeniny, které jsou konkrétně, nebo obecně uvedeny v literatuře, která je zde citována. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I nejsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je halogen, když R² je vodík. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce III nejsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R²¹ je halogen, když R²² je vodík. Tyto vyloučené sloučeniny obecných vzorců I a ΙΠ mohou být součástí farmaceutických kompozic a způsobů, zde popsaných, nebo z nich mohou být rovněž vyloučeny.

Následující schémata A-L popisují přípravu sloučenin podle vynálezu. Všechny výchozí jsou připraveny postupy popsanými v těchto schématech, nebo postupy k nim analogickými, které jsou

• · ♦ · » · · * • « · · · ₉ · · · · · * • · · · · «······ * · «** dobře známi odborníkům v oboru organické chemie. Všechny cílové sloučeniny podle vynálezu jsou připraveny podle postupů popsaných v těchto schématech, podle postupů analogických, nebo podle postupů, které jsou dobře známi odborníkům v oboru organické chemie. Všechny proměnné použité ve schématech jsou definovány zde nebo v nárocích.

Schéma A

Případně substituované 2-aminothiofeny vzorce A-l byly připraveny redukcí odpovídajících nitro sloučenin A-2. Sloučeniny vzorce A-l jsou poté zahřátý s diethylethoxymethylen malonátem a následně podrobeny termolýze v difenyl etheru ta získáni esterů vzorce A-4. Tyto estery byly převedeny na amidy vzorce A-6 přímou aminolýzou s případně substituovaným benzylaminem při 190 °C, nebo hydrolýzou na kyseliny vzorce A-5 a následným působením karbonyl diimidazolu a aminu. Na sloučeniny vzorce A-6 je působeno případně substituovaným alkyl halogenidem v přítomnosti uhličitanu draselného za získání N-alkylovaných amidů vzorce A-7.

U5°C

Γ” a? HČl U_

X - NO₂ (A-2}

X = NH; (A-1)

A-3

A-i

A-4 o a

3’

A-7

A-6

4-I

CDl >

Nil OH

3<3

A-5

Schéma B

Na sloučeninu B-l (5-nitro-2-thiofensulfonyl chlorid) bylo působeno aminem za získání nitro sloučenin vzorce B-2. Sloučeniny vzorce B-2 byly přeměněny stejně jako v schématu A za získání amidů analogických s A-6 a A-7.

B-1

B-2

Schéma C

Sloučeniny vzorec C-l, kde R je H, nebo alkyl byly jsou halogenovaný za získání sloučenin vzorce C-2. Sloučeniny vzorce C-2 byly přeměněny stejně jako v schématu A za získání amidů analogických s A-6 a A-7.

OH	OH
e JI J —---
C-1	C-2

Schéma D

Paladiem a mědí katalyzovaná vazba D-l (kde X=Br nebo I) s alkinem poskytuje sloučeniny vzorce D-2. Sloučeniny vzorce D-2 jsou hydrogenovány v přítomnosti paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru za získání nasycených sloučenin D-4. Na sloučeniny D-2 a D-4 je působeno případně substituovaným alkyl halogenidem za získání N-alkylovaných sloučenin vzore D-3 a D-

5.

« · • ·

OH 0

D’5

Schéma E

Na sloučeninu E-l je působeno kyanidem měďným za získání kyano sloučeniny E-2.

OH 0 QH O

E-1 E-2

Schéma F

Na sloučeniny vzorce F-l je působeno případně substituovaným alkylhalogenidem v přítomnosti uhličitanu draselného za získání N-alkylovaných esterů vzorce F-2. Tyto estery byly • ·

převedeny na amidy vzorce A-7 přímou aminolýzou se substituovaným benzylaminem, nebo hydrolýzou na kyseliny vzorce F-3 a následným působením karbonyl diimidazolu a aminu.

Schéma G

Paladiem a mědí katalyzovaná vazba G-l (kde X=Br nebo I) s alkinem poskytuje sloučeniny vzorce D-3. Sloučeniny vzorce D-3 jsou hydrogenovány v přítomnosti paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru za získání nasycených sloučenin D-5.

Schéma H

Na sloučeniny vzorce H-l je působeno acylačním činidlem za získáni sloučenin vzorce H-2, kde A je buď alkylový, nebo arylalkylový substituent A X je halogenid (Br, Cl, nebo I). Halogenid je poté nahrazen aminem za získání sloučenin vzorce H-3.

• · • · · · «

• · • · · ·

Schéma I

Sloučeniny vzorce 1-4 nesoucí 2-alkylamino substituent jsou připraveny paladium katalyzovanou karboxylací 2-jodthienopyridinu E-l za získání odpovídajícího 2-methylesteru 1-1. Redukce 1-1 pomocí L1AIH4 poskytuje 2-hydroxymethyl derivát 1-2, který může následně reagovat s případně substituovaným alkyl halogenidem v přítomnosti uhličitanu draselného za získání N-alkylpyridonů vzorce 1-3. Aktivace alkoholů methansulfonyl chloridem následovaná nahrazením primárním nebo sekundárním aminem poskytuje sloučeniny vzorce 1-4.

20. P<j(OAc>j.

L lAj í í ₄

M ——

OH O

:-1

	.A ..A- χ-'-χ ‘ .*-J X’'
' J' I - U η * —* ~ $ TG 'Cl
R	j
1-2 R » H	1-4
1-3 P « AJkyi

Schéma J

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid (A-6, ke R je H) je podrobena Manichově reakci zahřátím s morfolinem a formaldehydem ve směsi kyselina octová/ethanol za získání 2-morfolinomethyl derivát J-l. Sloučenina J-l poté reaguje s případně substituovaným alkyl halogenidem v přítomnosti uhličitanu draselného, nebo s případně substituovaným alkoholem za Mitsunobových podmínek za získání thienopyridonů obecného vzorce J-2.

OH O

A-6 , R

ó' případně substituovaný alkyl

Schéma K

2-Jodthienopyridin-5-karboxamid E-l je podroben paladium katalyzovanému vložení oxidu uhelnatého se zachycením aminem za získání 2-karboxamidů obecného vzorce K-l. Sloučeniny ΚΙ poté reagují s případně substituovaným alkyl halogenidem v přítomnosti uhličitanu draselného za získání thienopyridonů vzorce K-2.

E-1 t— K-1 R· = H |

K-2 případně substituovaný alkyl

Schéma L

Aminomethylenmalonát L-2 je připraven postupem popsaným v německém patentu 2447447 (1976) z terc.butyl 2-aminothiofen-3-karboxylátu (L-l) (M. Gutschow a U. Neumann, J. Med. Chem. 1998, 41, 1729-1740) reakcí s diethyl ethoxymethylenmalonátem. Meziprodukt L-2 je poté alkylován na dusíku reakcí s jodmethanem v přítomnosti uhličitanu draselného za získání L-3. Následně je L-3 podrobena Mannichově reakci s 4-methylen morfolinium chloridem (Dimmock, JR, et al. Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-383) za získání morfolinomethylového meziproduktu L-4. Thieno [2,3-b] pyridon L-5 je poté připraven zahřátím sloučeniny L-4 ve směsi Eatonových reagentů. Ester L-5 poté reaguje s benzylaminem (například 4-chlorbenzylaminem, 4brombenzylaminem, nebo 4-fluorbenzylaminem) za zvýšené teploty za získání odpovídajících amidů obecného vzorce L-7, nebo může být ester L-5 zmýdelněn za získání kyseliny L-6, která poté reaguje s benzylaminem za získání amidů obecného vzorce L-7.

COjtBu

NÍE

L-l

L-2 R = H

L-3 RCHj

, COiEt )

í 1.-4

L-7

L-5 R ~ Et

Iz-6 R-H

Schéma M

Sloučeniny podle vynálezu, kde

R²je (a)R⁵;

(b) NR⁷R⁸; nebo (c) OR⁹ takové, že R⁵ je (a) heterocyklus, kde je tento heterocyklus připojen uhlíkovým atomem;

(b) aryl;

(c) C₃.C₈cykloalkyl, který může být částečně nenasycený s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující R¹¹, NR⁷R⁸, SOmR⁹, a C1.C7 alkyl případně substituovaný R¹¹, NR⁷R⁸ a SOmR⁹; nebo (d) terč, butyl, jsou připraveny, jak je ukázáno ve schématu M. Meziprodukty nesoucí 4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridinový systém jsou připraveny způsobem analogickým k postupům uvedeným v literatuře (Μ. M. El-Abedelah, M. Z. Nažer, S. F. Okasha, M. Calas, J. Bompart, P. Mion Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 33-42; a Μ. M. El-Abedelah, S. S. Sabri, A. A. Al-Ashqar Heterocycles 1997, 45, 255-264). 2-brom-5-chlor-4-thiofenkarboxylová kyselina (M-l) (připravená postupem popsaným v S. Ol, H. Nagaya, N. Inatomi, M. Nakao, H. Yukimasa WO97/11705, 1997) je aktivována 1,1'-karbonyldiimidazolem a poté reaguje s ethyl trimethylsilyl malonátem v přítomnosti DBU za získání 3-ketoesteru M-2. Vaření sloučeniny

M-2 v acetanhydridu a triethyl-ortho-formiátu poté poskytuje enolether M-3. Dále je M-3 přivedeno do kontaktu s dusík obsahující sloučeninou vzorce RNH₂, kde R může být, ne však nutně, R² podle výše uvedené definice (například cyklopropylamin, terc.butylamin, anilin, 3furylamin, 4-aminomorfolín, l-amino-4-methylpiperazin, nebo O-ethylhydroxylamin) za získání sloučeniny vzorce M-4. Reakce může být s výhodou prováděna v ethanolu. Výsledné enaminy M4 jsou poté cyklizovány zahřátím s hydridem sodným (nebo jinou vhodnou bází) v tetrahydrofuranu za získání thieno[2,3-b]pyridin-5-kaboxylových esterů vzorce M-5. Estery M-5 jsou zahřátý v přítomnosti substituovaného benzylaminu (například 4-chlorbenzylaminu) a jodu za získání odpovídajících karboxamidů vzorce M-6. Alternativně mohou být karboxamidy vzorce M6 připraveny zmýdelněním esterů M-6 v přítomnosti hydroxidu sodného za získání odpovídajících karboxylových kyselin, které jsou poté spojeny se substituovaným benzylaminem v přítomnosti l,l'-karbonyldiimidazolu. Sloučeniny vzorce M-6 jsou transformovány na jejich deriváty způsobem analogickým k těm popsaným ve schématech G a K. S výhodou jsou sloučeniny vzorce M-6 spojeny s propargyl alkoholem v přítomnosti Pd(PPh3)2Cl₂, Cul, a diethylaminu za získání sloučenin vzorce M-7. Nasycení alkinylové funkční skupiny přítomné v M-7 hydrogenací v přítomnosti paladiového katalyzátoru poskytuje sloučeniny vzorce M-8.

Schéma N

Alternativně může být podskupina sloučenin nesoucích R² podle schématu M, kde R³ je CH₂NR⁷R⁸ připravena způsobem popsaným ve schématu N. Do 3-brom-2-chlorthiofen (N-l) (připravený způsobem popsaným v Baldwin, J. M. Hoffinan, J. H. Jones, C. S. Rooney, A. M. Smith US 5 276 025; 1994) je zaveden kov reakcí s lithium diisopropylamidem v tetrahydrofuranu a reakce je následně uhašena Ν,Ν-dimethylformamidem za získání karboxaldehydu N-2. Redukční aminace N-2 působením aminu (například morfolinu), octové kyseliny a natrium triacetoxyborhydridu vede k thiofenu N-3. Metalace sloučeniny N-3 pomocí n-BuLi následovaná zachycením oxidu uhelnatého poskytuje karboxylovou kyselinu N-4. Kyselina N-4 je aktivována pomocí 1 ,Γ-karbonylimidazolem a poté reaguje s ethyl trimethylsilyl malonátem v přítomnosti DBU za získání 3-ketoesteru N-5. Vaření sloučeniny

N-5 v acetanhydridu a triethyl-ortho-formiátu poté poskytuje enol ether N-6. Dále je N-6 přivedeno do kontaktu s dusík obsahující sloučeninou vzorce RNH₂, kde R může být, ne však nutně, R² podle výše uvedené definice (například cyklopropylamin, terc.butylamin, anilin, 3furylamin, 4-aminomorfolin, l-amino-4-methylpiperazin, nebo O-ethylhydroxylamin) za získání • · · · sloučeniny vzorce N-7. Reakce může být s výhodou prováděna v ethanolu. Výsledné enaminy N-7 jsou poté cyklizovány zahřátím s hydridem sodným (nebo jinou vhodnou bází) v tetrahydrofuranu za získání thieno [2,3-b] pyridin-5-kaboxylových esterů vzorce N-8. Estery N-8 jsou zahřátý v přítomnosti substituovaného benzylaminu (například 4-chlorbenzylaminu) za získání odpovídajících karboxamidů vzorce N-9. Alternativně mohou být karboxamidy vzorce N-9 připraveny zmýdelněním esterů N-8 v přítomnosti hydroxidu sodného za získání odpovídajících karboxylových kyselin, které jsou poté spojeny se substituovaným benzylaminem v přítomnosti

1,1 -karbonyldiimidazolu.

N-l

N-o y = och_:ch₅

N-t γ - VHR

• · ··· ·

Vynález rovněž přináší způsoby a meziprodukty zde opsané, které jsou vhodné pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Například vynález přináší způsob pro přípravu sloučeniny vzorce L-7:

kde R je C1.C4 alkyl; a X je Cl, Br, CN, NO₂, nebo F, zahrnující kroky 1-6 popsané níže.

(1) reakce aminu vzorce L-l:

CChtBa *

L-l s alkoxymethylenmalonátem vzorce ROCH=CH(C02W)₂, kde R' je Cwalkyl a každé W je nezávisle některý C].4alkyl, poskytuje sloučeninu vzorce L-2:

< TbW « Ί ~ _ í

Reakce může být s výhodou prováděna zahřátím roztoku sloučeniny L-l s alkoxymethylenmalonátem, nebo jeho ekvivalentem.

(2) alkylace sloučeniny vzorce L-2 poskytuje odpovídající sloučeninu vzorce L-3:

L CO-AV cq₂w kde R je C1.C4 alkyl. Reakce může být s výhodou prováděna kontaktem sloučeniny vzorce L-2 s jodalkanem vzorce I-R v přítomnosti vhodné báze, například alkalického uhličitanu kovu.

(3) reakce sloučeniny vzorce L-3 s 4-methylenmorfoliniem poskytuje sloučeninu vzorce L-

4:

co,w co_;w

L-4

Reakce může být s výhodou prováděna je-li přiveden do kontaktu ester s vhodnou 4-methylmorfoliniovou solí, nebo kombinací reaktantů, které poskytují 4-methylenmorfoliniové soli in šitu.

(4) cyklizace sloučeniny vzorce L-4 za vhodných podmínek poskytuje bicyklický ester vzorce L-5:

Cyklizace může být s výhodou prováděna reakcí sloučeniny vzorce L-4 se směsí oxidu fosforečného a methansulfonové kyseliny.

(5) hydrolýza esteru L-5 poskytuje karbocyklickou kyselinu vzorce L-6:

Vhodné podmínky pro převedení esteru na odpovídající karbocyklickou kyselinu jsou popsány v literatuře. Reakce může být prováděna za jakýchkoli vhodných podmínek.

• φ ·♦* · • J (6) reakce karbocyklické kyseliny L-6 s 4-substituovaným benzyl aminem poskytuje sloučenu vzorce L-7. Vhodné podmínky pro přípravu amidu z odpovídající karbocyklické kyseliny jsou dobře popsány v literatuře. Reakce může být prováděna za jakýchkoli vhodných podmínek. Například může být reakce s výhodou prováděna aktivací karbocyklické sloučeniny vhodným aktivačním činidlem a působením vhodného 4-substituovaného benzylaminu za získání sloučeniny vzorce L-7.

Vynález rovněž poskytuje způsob pro přípravu sloučeniny vzorce (I), kde R’-R⁴ mají jakékoli významy, výhodné významy, nebo nejvýhodnější významy zde popsané, který zahrnuje reakci odpovídající kyseliny obecnéhovzorce II:

'·'·> o

I

s benzylaminem vzorce:

kde X je Cl, Br, CN, NO₂, nebo F, a to za vhodných podmínek, kdy vzniká sloučenina obecného vzorce I. Vhodné podmínky pro přípravu amidu z odpovídající karbocyklické kyseliny jsou dobře známé z literatury. Reakce může být prováděna za jakýchkoli vhodných podmínek. Například může být reakce s výhodou prováděna aktivací karbocyklické kyseliny vhodným aktivačním činidlem a působením vhodného 4-substituovaného benzylaminu za získání sloučeniny vzorce (I). Vhodnými aminy mohou být 4-chlorbenzylamin, 4—fluorbenzylamin, 4brombenzylamin, 4-kyanobenzylamin a 4-nitrobenzylamin.

V případech, kdy jsou sloučeniny dostatečně kyselé, či bazické takže tvoří stabilní netoxické kyseliny, nebo soli kyseliny nebo báze, může být výhodné podávání sloučenin ve formě těchto solí. Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli organických kyselin, které mají fyziologicky přijatelný aniont, například tosylát, methansulfonát, acetát, citrát, malonát, vinan, jantaran, benzoát, askorbát, α-ketoglutarát a α-glycerolfosfát. Rovněž mohou být vytvořeny vhodné anorganické soli jako je hydrochlorid, síran, dusičnan, hydrogenuhličitan a uhličitan.

Farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány pomocí standardní postupů dobře popsaných v literatuře, například reakcí dostatečně bazické sloučeniny jako je amin s vhodnou

kyselinou, která poskytuje fyziologicky přijatelný aniont. Mohou být rovněž připraveny například soli alkalických kovů (sodíku, draslíku, nebo lithia), nebo kovů alkalických zemin (například vápníku) a karboxylových kyselin.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být s výhodou podávány ve farmaceutických kompozicích obsahujících danou sloučeninu v kombinaci s vhodným excipientem, přičemž tato kompozice je vhodná v boji proti virovým infekcím. Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu příhodnou pro antivirální použití jsou připraveny způsoby a obsahují excipienty dobře popsané v literatuře. Dobře známým kompendiem uvádějícím tyto způsoby a přísady je Remington’s Pharmaceutical Science od E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15. vydání, 1975). Sloučeniny a kompozice podle vynálezu mohou být podávány parenterálně (například intravenózně, intraperitoneálně, nebo intramuskulámí injekcí), topicky, orálně, nebo rektálně, v závislosti na tom zdaje přípravek používán k léčbě vnitřních, nebo externích virových infekcí.

Pro orální terapeutické podávání může být aktivní látka kombinována s jedním, nebo více excipienty a použita ve formě tablet pro polknutí, tablet pro rozpuštění v dutině ústní, pastilek, kapsulí, roztoků, suspenzí, syrupů, oplatků a podobně. Takové kompozice a přípravky by mohly obsahovat alespoň 0,1 % aktivní látky. Obsah aktivní látky v kompozicích a přípravcích se může samozřejmě velmi lišit a může se s výhodou pohybovat mezi 2 a 60 % hmotnosti dané dávkové formy. Množství aktivní látky v dané terapeutické kompozici je takové, aby bylo dosaženo účinného dávkování.

Tablety, pastilky, dražé, kapsule a podobně mohou rovněž obsahovat následující složky:

pojivá jako je guma tragacanth, akácia, kukuřičný škrob, nebo želatina; excipienty jako je fosforečnan vápenatý; desintegrační činidla jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová a podobně; lubrikanty jako je stearát hořečnatý; a sladidla jako je sacharóza, fruktóza, laktóza, nebo aspartam, nebo chuťové přísady jako je pepermint, libavková silice, nebo višňová vůně. Je-li dávkovou formou kapsule, může navíc k výše uvedeným obsahovat kapalný nosič jako je rostlinný olej, nebo polyethylenglykol. Různé jiné materiály mohou být přítomny jako povrchy, nebo jinak modifikovat formu pevných dávkových forem. Například tablety, dražé, nebo kapsule mohou být pokryty želatinou, voskem, šelakem, nebo cukrem a podobně. Syrup, nebo roztok může obsahovat aktivní látku, sacharózu, nebo fruktózu jako sladidla, methyl a propylparabeny jako konzervační látky a barvivo a chuťovou látku jako je třešňová, nebo pomerančová vůně. Je zřejmé, že jakýkoli m atenál použity v přípravě jakékoli d ávkové formy by měl být farmaceuticky přijatelný a dostatečně netoxický v použitém množství. Navíc může být aktivní látka obsažena v přípravcích pro její pomalé uvolňování.

Sloučeniny, nebo kompozice mohou být také podávány intravenózně, nebo intraperitoneálně infuzí, nebo injekcí. Roztoky aktivní látky, nebo jejich solí mohou být připraveny ve vodě, případně s příměsí netoxické povrchově aktivní látky. Disperze mohou být připravovány v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech, glyceroltriacetátu a jejich směsích a v olejích. Za běžných podmínek uskladnění a použití mohou tyto přípravky obsahovat konzervační látky zabraňující růstu mikroorganismů.

Farmaceutické dávkové formy vhodné pro injekci, nebo infuzí mohou zahrnovat sterilní vodné roztoky, nebo disperze, nebo sterilní prášky zahrnující aktivní látku, která je přizpůsobena pro okamžitou přípravu sterilního injekčního, nebo infuzního roztoku, nebo disperze, případně enkapsulovanou v liposomech. Ve všech případech by měla být konečná dávková forma sterilní, kapalná a stabilní za podmínek přípravy a skladování. Kapalný nosič, nebo vehikulum může být rozpouštědlo, nebo kapalné disperzní médium obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol, kapalné polyethylenglykoly a podobně), rostlinné oleje, netoxické glyceryl estery a jejich vhodné směsi. Vhodná míra kapalnosti může být udržována například tvorbou liposomů, udržováním požadovaných velikostí částic u disperzí, nebo použitím surfaktantů. Prevence účinků mikroorganismů může být zajištěna různými antibakteriálními a fungicidními látkami, například parabeny, chlorbutanolem, fenolem, kyselinou sorbovou, thimerosalem a podobně. V mnoha případech je výhodné přidat též látky zajišťující isotoničnost například cukry, pufry, nebo chlorid sodný. Prodloužená absorbce injekčních kompozic může být zajištěna použitím kompozic s látkami prodlužujícími absorpci například stearátu hlinitého a želatiny.

Sterilní injekční roztoky mohou být připraveny přidáním aktivní látky do příslušného množství vhodného rozpouštědla s různými dalšími složkami uvedenými výše, podle potřeby, a následnou filtrační sterilizací. V případě sterilních prášků pro přípravu sterilních injekčních roztoků je výhodnou metodou přípravy vysušení ve vakuu a lyofilizace, které poskytují prášek aktivní látky a dalších případných ingrediencií přítomných v předem vysterilizovaném roztoku.

Pro místní podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v čisté formě to je v případě, že jsou to kapaliny. Obecně je však žádoucí je aplikovat na pleť ve formě kompozic, nebo formulací v kombinaci s dermatologicky přijatelným nosičem, který může být kapalný, nebo pevný.

Vhodné pevné nosiče zahrnují jemně zrnité pevné látky jako je mastek, jíl, mikrokrystalická celulosa, silikagel, alumina a podobně. Vhodné kapalné nosiče zahrnují vodu, alkoholy, nebo glykoly, nebo směsi voda-alkohol/glykol, ve kterých může být sloučenina podle vynálezu

rozpuštěna, nebo dispergována v účinném množství, případně za pomoci netoxických surfaktantů. Mohou být také přidány adjuvancia jako jsou vonné látky a další mikrobiální látky tak, aby byly vlastnosti kompozice optimalizovány pro dané použití. Výsledné kapalné kompozice mohou být aplikovány pomocí absorpčních tampónů, použity pro impregnaci obvazů a dalších obvazových materiálů, nebo nasprejovány na zasaženou oblast pomocí aerosolového rozprašovače. Mohou být použity také různé zahušťovače jako jsou syntetické polymery, mastné kyseliny, soli mastných kyselin a estery, mastné alkoholy, modifikované celulosy, nebo modifikované minerální materiály, které spolu s kapalnými nosiči tvoří roztíratelné pasty gely, masti, mýdla a podobně určené pro aplikaci přímo na pleť uživatele.

Příklady vhodných dermatologických kompozic, které mohou být použity pro aplikaci sloučeniny vzorce I na kůži jsou dobře popsány v literatuře; například viz. Jacquet et al. (U.S. Pat. č. 4 608 392), Geria (U.S. Pat. č. 4 992 478), Smith et al. (U.S. Pat. č. 4 559 157) a Wortzman (U.S. Pat. č. 4 820 508).

Vhodné dávkování sloučeniny vzorce I může být určeno srovnáním jejich in vitro aktivity a in vivo aktivity u zvířecích modelů. Způsoby extrapolace efektivních dávek u myši a dalších zvířat na člověka jsou dobře popsány v literatuře; například viz. U. S. Pat. č. 4 938 949.

Sloučeniny podle vynálezu jsou s výhodou podávány v jednotkových dávkových formách; například obsahujících od 5 do 1000 mg, s výhodou od 10 do 750 mg, a nejlépe od 50 do 500 mg aktivní látky na jednu jednotku dávkové formy. Žádoucí dávka může být s výhodou přítomna v jediné dávce, nebo může být rozdělena do několika dávek podávaných ve vhodných intervalech například ve dvou, nebo tří sub-dávkách za den. Tyto sub-dávky samotné mohou být dále rozděleny například do několika samostatně provedených podání; jako je například několikrát provedená inhalace z insuflátoru, nebo aplikace několika kapek do oka.

V případě vnitřních infekcí mohou být kompozice podle vynálezu podávány orálně, nebo parenterálně v dávkách, vypočítaných jako množství volné báze, asi od 0,1 do 300 mg/kg, s výhodou 1,0 do 30 mg/kg hmotnosti savčího těla a může být u člověka použita v jednotkové dávkové formě podávané jednou až čtyřikrát denně v množství od 1 do 1000 mg na dávkovou jednotku.

Pro parenterální podání, nebo pro podání ve formě kapek, v případě oční infekce, je sloučenina podle vynálezu přítomna jako vodný roztok o koncentraci asi od 0,1 do 10 % s výhodou asi od 0,1 do 7%. Roztok může obsahovat další složky jako jsou emulgátory, antioxidanty, nebo pufry.

• ·

Obecně bude koncentrace sloučeniny, nebo sloučenin vzorce I v kapalné kompozici, jako je roztok asi od 0,1 do 25 hmotnostních %, s výhodou asi od 0,5 do 10 hmotnostních %. Koncentrace v polopevných, nebo pevných kompozicích jako je gel, nebo prášek bude asi od 0,1 do 5 hmotnostních %, s výhodou asi od 0,5 do 2,5 hmotnostních %.

Přesný režim podávání sloučenin a kompozic zde popsaných bude nezbytně záviset na potřebách individuálního léčeného subjektu, typu léčby a samozřejmě na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.

Antivirová aktivita sloučeniny podle vynálezu může být stanovena pomocí farmakologických modelů, které jsou dobře popsány v literatuře, nebo pomocí Testu A popsaného níže.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli výhodné jako antivirové látky. Jsou tedy vhodné pro boj s virovými infekcemi u zvířat, včetně člověka. Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně aktivní proti herpes virům a jsou zvláště vhodné proti viru planých neštovic, Epstein-Barr viru, viru herpes simplex, lidskému herpes viru typu 8 (HHV-8) a cytomegaloviru (CMV).

Jelikož mnoho sloučenin podle vynálezu vykazuje aktivitu proti CMV polymerase, mohou být tyto sloučeniny aktivní proti cytomegaloviru tímto, nebo jiným mechanismem účinku. To znamená, že níže uvedené charakteristiky aktivity těchto sloučenin proti CMV polymerase nemají za účel omezit rozsah vynálezu na specifický mechanismus účinku.

Test A.

Stanovení aktivity HCMV polymerasy bylo prováděno pomocí scintilačního stanovení (SPA) popsaného v několika pracech, jako je N. D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturing International, str. 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, zářiové číslo (1992); US patent č. 4 568 649 (1986); které jsou zde uvedeny ve formě odkazů. Reakce jsou prováděny na 96-jamkových destičkách. Stanovení je prováděno v objemu 100 μΐ v 5,4 mM HEPES (pH 7,5),

11,7 mM KC1, 4,5 mM MgCl₂, 0,36 mg/ml BSA, 90 nM ³H-dTTP. Stanovení jsou prováděna s a bez CHAPS, (3-[(3-cholamidopropyl)-dimethylamonio]-l-propan-sulfonátu) v konečné koncentraci 2 mM. HCMV polymerasa byla zředěna v pufru pro enzymy obsahujícím 50% glycerol, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7,5), 100 pg/ml BSA a 0,01% azid sodný. HCMV polymerasa, která je exprimována v rekombinantních baculovirem infikovaných SF-9 buňkách a purifikována v literatuře uvedeným postupem je přidána v 10% (10 μΐ) celkového reakčního objemu to je 100 μΐ. Sloučeniny podle vynálezu jsou zředěny 50% DMSO a je přidáno 10 μΐ roztoku do každé jamky. Kontrolní jamky obsahují ekvivalentní koncentrace DMSO. Není-li uvedeno jinak je reakce zahájena přídavkem 6 nM biotinylovaného poly(dA)-oligo(dT) templátu/primeru do reakční směsi obsahující enzym, substrát a sloučeninu, kterou zkoumáme. Destičky jsou inkubovány při 25 °C nebo 37 °C ve vodní lázni a reakce je ukončena v průběhu časového intervalu, ve kterém je inkorporace substrátu lineární a liší se v závislosti na podmínkách a použitém enzymu, to je v průběhu 30 minut pro HCMV polymerasu. Po ukončení reakce je přidáno 10 μΐ streptavidin-SPA kuliček (20 mg/ml v PBS/10% glycerol). Destičky jsou inkubovány 10 minut při 37 °C poté ekvilibrovány na pokojovou teplotu a změřeny čítači Packard Topcount. Je provedena lineární regrese a pomocí počítačového software jsou určeny IC50.

Byla provedena modifikovaná verze stanovení aktivity HCMV polymerasy popsané výše avšak s následujícími změnami: Sloučeniny jsou zředěny v 100% DMSO a naposledy v pufru používaném pro stanovení. V původním stanovení jsou sloučeniny zřeďovány v 50% DMSO. Do polymerasového pufru je přidán 4,5 mM dithiothreitol (DDT). Jsou rovněž používána rozdílná množství CMV polymerasy, což vede k větší aktivitě a tedy k vyšší rychlosti polymerasové reakce. Výsledky testování reprezentativních sloučenin vzorce I tímto stanovením jsou předloženy v tabulce 1. Symbol „nd“ v této tabulce znamená, že aktivita v daném případě nebyla stanovována.

Tabulka 1. Biologická data

Příklad	IC50 polymerasové aktivity (μΜ)
HCMV	HSV	VZV
1	28,9	nd	nd
2	6,3	nd	nd
3	15,9	nd	nd
4	10,8	nd	nd
S	2,5	0,88	0,60
6	5,8	nd	nd
7	8,0	nd	nd
8	2,2	0,91	0,55
9	12,5	nd	nd
10	34,3	nd	nd
11	18,8	nd	nd
12	11,0	nd	nd
13	9,0	nd	nd
14	1,8	nd	nd
15	4,7	3,2	1,9
16	0,67	nd	nd
17	0,92	0,89	0,28
18	1,7	0,95	0,3 9
19	0,86	nd	nd
20	0,18	nd	nd
21	<0,78	nd	nd
22	0,81	nd	nd
23	2,9	nd	nd
24	1,0	nd	nd
25	0,4	0,45	0,46
26	14,2	nd	nd
27	4,2	nd	nd
28	2,4	nd	nd
29	6,5	nd	nd
30	28,2	nd	nd
31	15,4	nd	nd
32	>50,0	nd	nd
33	22,4	nd	nd
34	>20,0	nd	nd
35	18,5	nd	nd
36	1,8	1,2	0,77

nd = nestanoveno

Tabulka 1. Biologická data (pokračování)

Příklad	IC₅₀ polymerasové aktivity	(μΜ)
HCMV	HSV	vzv
38	2,6	nd	nd
39	<0,31	nd	nd
40	<0,31	nd	nd
41	3,4	nd	nd
42	1,9	nd	nd
43	1,9	nd	nd
44	4,7	nd	nd
45	2,6	nd	nd
46	3,8	nd	nd
47	>20,0	nd	nd
48	19,0	nd	nd
49	3,2	nd	nd
50	3,8	nd	nd
51	1,2	nd	nd
52	1,5	nd	nd
53	4,0	nd	nd
54	32	nd	nd
55	5,0	nd	nd

nd = nestanoveno

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid

O H O ! U

Směs ethyl-(4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylátu) (J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (0,447 g) 4-chlorbenzylamínu (2,43 ml) byla míchána při 190 °C 1 h. Reakční směs byla poté ponechána, aby zchládla na pokojovou teplotu, byla zředěna toluenem (5 ml). Vzniklý precipitát byl zfiltrován, promyt toluenem a poté hexanem za získání pevné bílé látky. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi kyselina octová/voda poté z ethanolu za získání 0,285 g (45%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 238 až 240 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,37, 10,56, 8,71, 7,43-

7,34, 4,54; ¹³C NMR (75 MHz, TFA) δ 169,0, 167,1, 153,6, 139,5, 134,7, 133,2, 128,8, 128,8,

127,8, 127,6, 107,9, 43,8; IR (mul) 2785, 2753, 2694, 2672, 2317, 1996, 1668, 1541, 1498,

1432, 1398, 1348, 803, 700, 610 cm’¹; MS (ESI-) m/z 317 (M-H)‘; Elementární analýza: C, 5 56,30; H, 3,61; N, 8,72; Cl, 11,08; S, 9,98.

Příklad 2

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-S-karboxamid

OH O

Cl

Oxid rtuťnatý (7,10 g) a jod (8,32 g) byly přidány po částech do roztoku ethyl 4hydroxythieno [2,3-b] pyridin-5-karboxylátu (J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (5,22 g) v CHCty (90 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 h. Směs byla poté zfiltrována a pevná látka byla promyta CHCI3 (400 ml). Organická vrstva byla promyta H₂O (200 ml), vysušena MgSO₄, zfiltrována, zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklá oranžová pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂ : heptan, 1:1). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 2,95 g (36%) ethyl-(4-hydroxy-2jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylátu) jako bledě žluté pevné látky. Ethyl-(4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát) (2,64 g) byl rozsuspendován v 10% NaOH (21 ml) a zahřát k varu. Reakční směs byla míchána při reflux 1 hodinu a poté zchlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla vlita do vody (80 ml). Byla přidávána koncentrovaná HC1 až došlo k vytvoření precipitátu, a poté bylo izolováno 2,272 g (94%) 4-hydroxy-2-jodthieno- [2,3-

b]pyridin-5-karboxylové kyseliny jako pevné bílé látky. Do roztoku 4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-

b]pyridin-5-karboxylové kyseliny (2,041 g) v DMF (58 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (1,34

g). Reakční směs byla zahřáta na 60 °C a míchána 18 h. Směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a byl přidán 4-chlorbenzylamin (1,01 ml, 8,27). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 7 hodin. Směs byla vlita do 20% vodného roztoku HOAc (180 ml) a vzniklá bílá pevná látka byla zfiltrována. Tento materiál byl rekrystalizován z methanolu a poté z toluenu za získání 2,095 g (74%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky. Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 231 až 232 (dec) °C; ^JH NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,27, 10,43, 8,69,

7,63, 7,41-7,33, 4,53; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 165,0, 142,1, 139,0, 133,1, 131,9, 131,2, • · · ·

129,6, 128,8, 113,9, 74,5, 41,9; IR (drift) 3172, 3060, 2993, 2923, 2908, 2841, 1639, 1588, 1537, 1509, 1497, 1473, 1293, 802, 785, cní¹ ; MS (ESI-) pro m/z 443 (M-H)'; Elementární analýza: C, 40,75; H, 2,41; N, 6,44; Cl, 7,81; S, 7,01.

Příklad 3

N- {4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylsulfonyl)thieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid

SO_?

OH O

Morfolin (1,69 ml) byl rozpuštěn v CH2CI2 (40 ml). Byl přidán triethylamin (6,8 ml), reakční směs byla zchlazena na 0 °C. Poté byl přidán po kapkách roztok 5-nitro-2-thiofensulfonylchloridu (3,69 g) v CH₂C1₂ (25 ml). Reakční směs byla míchána při 0 °C 15 min. a poté při pokojovou teplotě 30 min. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vzniklá hnědá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 3,52 g (78%) 2-morfolinosulfonyl- -5nitrotiofenu jako žluté pevné látky. 2-morfolinosulfonyl-5-nitrothiofen (3,40 g) byl přidán do koncentrované HC1 (27 ml) a směs byla zahřáta na 40 °C. Po částech byl přidáván SnC12*2H₂O (7,72 g) a teplota reakční směsi byla udržována mezi 40 až 45 °C pomocí ledové lázně. Po dokončení přídavku byla reakční směs míchána při 40 °C 1 hodinu. Směs byla zchlazena na pokojovou teplotu, zředěna H₂O (100 ml) a pH roztoku bylo upraveno na 11 pomocí NH4OH. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgSCL, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 2,83 g 2-amino-5morfolinosulfonylthiofenu jako hnědé pevné látky. 2-amino-5-morfolinosulfonyl-thiofen (2,12 g) a diethylethoxymethylenmalonát (1,73 ml) byly spojeny a zahřátý na 135 °C. Reakční směs byla míchána při 135 °C 1 hodinu. Směs byla poté několik minut chlazena poté byla zředěna heptanem. Produkt se objevil jako olej, směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek byl purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH, 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 1,89 g (53%) malonátového meziproduktu jako hnědého oleje. Tento materiál byl přidán do difenyletheru (5 ml). Směs byla odplyněna a poté zahřáta do refluxu. Reakční směs byla míchána při refluxu 1 hodinu. Směs byla ponechána několik minut zchladnout, poté byla zředěna heptanem. Vzniklá nahnědlá pevná látka byla zfiltrována a purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂, CH₂CI₂:CH3OH, 98:2). Frakce homogenní na

TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 0,537 g (43%) ethylesteru 4-hydroxy-

2-morfolinosulfonyl-thieno [2,3-b] pyridin-5-karboxylové kyseliny, jako světle hnědé pevné látky. Směs ethylesteru 4-hydroxy-2--morfolinosulfonyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny, (0,503 g) a 4-chlorbenzylaminu (1,64 ml) byla míchána při 190 °C 1 hodinu. Reakční směs byla poté ponechána zchladnout na teplotu místnosti a byla zředěna toluenem. Vzniklý precipitát byl zfiltrována, promyt toluenem a poté hexanem za získání nahnědlé pevné látky. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi kyselina octová/voda a poté z ethanolu za získání 0,240 g (38%) titulní sloučeniny jako nahnědlé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání >300 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) & 13,45, 10,29, 8,86, 7,81, 7,42-

7,33, 4,55, 3,68, 3,02; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) 8 173,7, 164,5, 151,8, 144,3, 138,9,

131,9, 130,8, 129,6, 129,1,128,8, 128,1, 114,7, 65,7, 46,3, 41,9; IR (mul) 3156, 1648, 1598, 1536, 1500, 1491, 1352, 1340, 1334, 1260, 1155, 1115, 1076, 945, 733 cm'¹; MS (FAB) m/z 468 (MFT); HRMS (FAB) nalezeno 468,0458; Elementární analýza: C, 48,69; H, 4,10; N, 8,91; Cl, 7,51; S, 13,76.

Příklad 4

2-brom-N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxythieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid

OH O

Do roztoku ethyl-(4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylátu) (J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 807) (1,00 g) v CHC1₃ (26 ml) byl přidán po kapkách brom (0,23 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs byla vlita do 2M HC1 (30 ml), vodná vrstva byla extrahována CHCI3 (3 x 30 ml). Spojené organické fáze byly promyty H₂O (100 ml), vysušeny MgSO4 zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 0,840 g (62%) bromidu jako žluté pevné látky. Tento materiál (0,757 g) byl rozsuspendován v 10% vodném roztoku NaOH (7 ml) a zahřát do refluxu. Reakční směs byla míchána při refluxu 1 h. Směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a byla přidána H₂0 (26 ml). Byla přidávána koncentrovaná HC1 až došlo k vytvořeni precipitátu. Precipitát byl zfiltrován za získání 0,597 (87%) kyseliny jako hnědé pevné látky. Karbonyldiimidazol (0,530 g) byl přidán do roztoku 2-brom-4—hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5karboxylové kyseliny (0,597 g) v DMF (20 ml). Reakční směs byla zahřáta na 60 °C a míchána 18

h. Reakční směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a byl přidán 4-chlorbenzylamin (1,01 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 7 hodin. Směs byla vlita do 20% vodného roztoku HOAc (180 ml), vzniklá bílá pevná látka byla zfiltrována. Tento materiál byla rekrystalizován z methanolu a poté z toluenu za získání 2,095 g (74%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 234 až 236 °C; Ή NMR (300 MHz, DMS0-d₆) δ 13,25, 10,41, 8,74, 7,52, 7,41-

7,33, 4,53; ¹³C NMR (75 MHz, TFA) b 167,7, 166,9, 153,9, 139,1, 134,7, 133,2, 129,0, 128,9,

128,1, 122,3, I 16,7, 108,6, 43,8; IR (drift) 3187, 3098, 3074, 3024, 2927, 2842, 1645, 1592, 1541, 1503, 1338, 1287, 916, 792, 689 cm'¹; MS (ES1-) m/z 397 (M-H)'; Elementární analýza: C, 45,03; H, 2,73; N, 6,98; Br, 19,72; Cl, 8,70; S, 7,96.

Příklad 5

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propynyl) thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

HO

OH O

Do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 2) (1,00 g) v diethylaminu (28 ml) byl přidán jodid měďný (0,128 g) a Pd(PPh₃)₂Cl₂(0,032 g) a následně propargylalkohol (0,16 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 dny. Směs byla rozdělena mezi H₂O (100 ml) a ethyl acetát (100 ml). Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva roztoku byla extrahována ethyl acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem NHjCl, vysušeny MgSO4, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklá oranžová pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂ : CH₃OH; 98:2, 95:5). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání bledě oranžové pevné látky, která byla rekrystalizována z CH₂C1₂/ CH₃OH za získání 0,165 g (20%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 233 až 236 °C;¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,32, 10,41, 8,75, 7,49,

7,41, 7,33, 5,44, 4,53, 4,34; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d_ó) δ 172,8, 164,9, 148,8, 143,0, 131,9,

130,9, 129,6, 128,8, 126,8, 117,1, 114,2, 96,4, 76,6, 50,0, 41,9; IR (drift) 3239, 3107, 2944, 2888, 2872, 2239, 1650, 1581, 1550, 1513, 1345, 1312, 1041,819, 790 cm'¹; MS (ESI-) m/z 371 (M-H)·; Elementární analýza: C, 57,87; H, 3,58; N, 7,59; Cl, 9,38; S, 8,48.

Příklad 6

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-methoxy-l-propynyl)thieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid

OH O

Do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 2) (1,00 g) v diethylaminu (28 ml) byly přidány jodid měďný (0,128 g), Pd(PPh3)2C12 (0,079 g) a následoval přídavek propargyl methyl etheru (0,27 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 h. Směs byla rozdělena mezi H₂O (100 ml) CH2CI2 (100 ml). Organická vrstva byla odstraněna a vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂ (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem NH4CI roztoku (200 ml), vysušeny MgSO4, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklý hnědý olej byl puntíkován kolonovou chromatografíí (CH₂C1₂:CH3OH; 98:2). Vzniklý nečistý materiál byl re-purifikován kolonovou chromatografií (heptan:2-propanol, 10:1; CH₂C1₂:CH3OH, 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 0,260 g (30%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 215 až 218 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 13,33, 10,40, 8,76, 7,56,

7,41, 7,33, 4,55, 3,33; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 164,8, 143,1, 139,0, 131,9, 129,6,

128,8, 127,6, 116,4, 114,2, 92,5, 78,7, 60,0, 57,7, 41,9; IR (drift) 3176, 3074, 3016, 2924, 2859, 2822, 2320, 2218, 1640, 1587, 1534, 1512, 1353, 1097, 783 cm’¹; MS (ESI-) m/z 385 (M-H)'; Elementární analýza: C, 58,84; H, 4,09; N, 7,28; Cl, 9,16; S, 8,32.

Přiklad 7

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-l-butinyl) thieno [2,3-b] pyridin-S-karboxamid

OH O

Do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (příklad č. 2) (1,00 g) v diethylaminu (28 ml) byly přidány jodid měďný (0,128 g) Pd(PPh3)₂Cl₂ • · (0,032 g) a následně 3-butin-l-ol (0,20 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs byla poté rozdělena mezi H₂O (100 ml) a ethyl acetát (100 ml). Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována ethyl acetátem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgSO₄, zfiltrována a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklý hnědý olej byl purifikován kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání hnědé pevné látky. Tento materiál byl rozpuštěn v DMF (15 ml) a byla přidána 2M HC1 až vznikl precipitát. Vzniklá nahnědlá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂ : CH₃OH; 98:2, 95:5). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 0,183 g (21%) titulní sloučeniny jako žluté, krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 242 až 246 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) b 13,31, 10,43, 8,73, 7,41-

7,33, 4,95, 4,54, 3,59, 2,62; IR (drift) 2934, 2915, 2845, 2771, 2352, 2327, 2224, 1965, 1920, 1662, 1646, 1587, 1538, 1515, 1500 cm'¹; MS (ESI-) m/z 385 (M-H)', Elementární analýza: C, 58,61; H, 4,05; N, 7,18; Cl, 9,02; S, 8,11.

Příklad 8

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl) thieno [2,3b] pyridin-5-karboxamid

HO

Roztok N (4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-1 -propynyl)-thieno[2,3b]pyridin-5-karboxamidu (příklad č. 5) (0,300 g) v 1/1 CH₂C1₂ / CH₃OH (70 ml) byl hydrogenován v přítomnosti 10% Pd/C (90 mg) při tlaku 240 kPa. Po 3 h bylo přidáno 90 mg 10% Pd/C a roztok byl hydrogenován při tlaku 240 kPa 1 hodinu. Reakční směs byla zfiltrována přes celitovou kolonku a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklá bledě oranžová pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2, 95:5). Frakce homogenní na TLC byly spojeny, zahuštěny za sníženého tlaku za získání bílé pevné látky, která byla rekrystalizována z ethanolu za získání 0,083 g (27%) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 185 až 186 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,29, 10,61, 8,64, 7,42-

7,33, 7,11, 4,54, 3,45, 2,87, 1,80; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 173,1, 165,2, 147,3, 141,3, • · • · · ·

140,5, 139,1, 131,9, 129,6, 128,8, 118,7, 113,8, 60,0, 41,9, 34,3, 26,5; IR (drift) 3224, 2929, 2886, 2846, 2817, 2750, 2327, 1906, 1657, 1604, 1541, 1489, 1470, 802, 698 cm'¹; MS (ESI-) m/z 376 (M-Η)’; Elementární analýza: C, 57,06; H, 4,50; N, 7,40; Cl, 9,25; S, 8,35.

Příklad 9

N (4-chlorbenzyl)-2-kyano~- hydroxythieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 2) (0,500 g) v pyridinu (5 ml) byl přidán CuCN (0,201 g). Směs byla zahřáta do refluxu a míchána 18 h. Reakční směs byla purifikována kolonovou chromatografií (CH2C1₂:CH3()H; 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání bledě žluté pevné látky, která byla rekrystalizován z methanolu za získání 0,100 g (26%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 274 až 276 °C (dec); Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,30, 10,24, 8,68, 8,28, 7,41-7,33, 4,54; ^1?C NMR (75 MHz, DMSO-d_ó) δ 173,1, 164,5, 152,1, 144,4, 138,8, 135,2,

131,9, 129,6, 128,8, 114,5, 103,4, 42,0; IR (drift) 3306, 3097, 3003, 2921, 2844, 2220, 1638, 1587, 1524, 1484, 1398, 1342, 1298, 884, 791 cm’¹; HRMS (El) nalezeno 343,1082; Elementární analýza: C, 55,31; H, 2,88; N, 12,02; Cl, 9,95; S, 9,04.

Příklad 10

Dimethyl-(2-[3-(5- {[(4-chlorbenzyl) amino] karbonyl}-4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-propinyl]malonát)

Do roztoku

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 2) (0,500 g) v diethylaminu (14 ml) a DMF (1,5 ml) byly přidány jodid měďný (0,064 • · • ·

g) a Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,039 g) a následně byl přidán dimethylpropargyl malonát (0,24 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 h. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklá oranžová pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání oranžové pevné látky, která byla rekrystalizována dvakrát z methanolu za získání 0,267 g (49%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 197 až 198 °Ο;Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) Ó 13,30, 10,40, 8,74, 7,41

-7,33, 4,54, 3,94, 3,71, 3,01; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 168,5, 139,0, 131,9, 129,6,

128,8, 126,6, 93,2, 74,8, 53,2, 50,3, 41,9, 19,6; IR (drift) 2353, 2327, 2229, 1738, 1663, 1646,

1593, 1568, 1540, 1516, 1491, 1435, 1347, 1286, 1240 cm'¹; MS (FAB) m/z 487 (MH+, 99), 973 (7), 490 (12), 489 (43), 488 (37), 487 (99), 486 (21), 346 (27), 140 (13), 127 (14), 125 (41); HRMS (FAB) nalezeno 487,0714; Elementární analýza: C, 56,46; H, 3,80; N, 5,74; Cl, 7,32; S,

6,5 (korigováno na 3,10% H₂O).

Příklad 11

2-brom-N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid

HO

Směs ethyl 2-brom-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylátu (Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 139) (0,500 g) a 4-chlorbenzylaminu (1,84 ml) byla míchána při 190 °C 1 h. Reakční směs byla poté ponechána, aby zchládla na pokojovou teplotu byla zředěna toluenem. Vzniklý precipitát byl zfiltrován, promyt toluenem a následně hexanem za získání nahnědlé pevné látky. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi kyselina octová/voda a poté z ethanolu za získání 0,379 g (59%) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 196 až 197 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,43, 8,76, 7,60, 7,41-

1930, 1650, 1593, 1543, 1515, 1501, 1494, 1441, 1416, 1411, 1232, 80t cm’¹; MS (ESI+) m/z • · • ·

426 (M+H); Elementární analýza: C, 48,01; H, 3,59; N, 6,54; Br, 18,43; Cl, 8,20; S, 7,35.

Příklad 12

N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3b] pyridin-5-karboxamid

HO

X

O

O 'm i/Fl·!

Směs ethyl-(7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxylátu) (Eur. J. Med. Chem. 1987, 21, 139) (0,447 g) 4-chlorbenzylaminu (2,42 ml) byla míchána při 190 °C 1 hodinu. Reakční směs byla poté ponechána, aby zchládla na pokojovou teplotu a byla zředěna toluenem. Vzniklý precipitát byl zfiltrován a promyt toluenem a následně hexanem za získání bledě žluté pevné látky. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi kyselina octová/voda a poté z ethanolu za získání 0,312 g (45%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 183-184 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,57, 8,78, 7,53, 7,46, 7,41-

1517, 1492, 1419, 1408, 1229, 1084, 1015, 808, 801, 714, 610 cm’¹; MS (ESI+) m/z 347 (M+H)⁺; Elementární analýza: C, 58,62; H, 4,48; N, 8,07; Cl, 10,10; S, 9,12.

Příklad 13

N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3b] pyridin-5-karboxamid

OH O

MeO-.C —(

Cl

Karbonyldiimidazol (0,290 g) byl přidán do roztoku 7-ethyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyseliny (Eur. J. Med Chem. 1987, 22, 139) (0,520 g) v DMF (13 ml). Reakční směs byla zahřáta na 60 °C a míchána 18 h. Směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a byl přidán 4-chlorbenzylamin (0,22 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 7 h. Směs byla vlita do 20% vodného roztoku HOAc (50 ml) a vzniklá bílá • · · · pevná látka byla zfiltrována. Tento materiál byl rekrystalizován dvakrát z methanolu za získání

0,372 g (53%) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 214 až 218 °C; ³H NMR (300 MHz, DMSO- d₆) δ 10,45, 8,72, 7,71, 7,41-

7,33, 7,53, 4,30, 1,42; ¹³C NMR (75 MHz, TFA) δ 166,4, 165,9, 158,7, 141,5, 134,9, 133,1, 131,0, 129,7, 129,1, 129,0, 110,2, 108,8, 77,4, 56,0, 44,0, 12,4; IR (drift) 1654, 1590, 1541, 1511, 1489, 1431, 1408, 1295, 1217, 1086, 1014, 851, 800, 794, 707, cm¹; MS (ESI+) m/z 473 (M+H); Elementární analýza: C, 42,80; H, 3,00; N, 5,82; Cl, 7,51; S, 6,85.

Příklad 14

N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propynyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5karboxamid

Do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 12) (0,267 g) v diethylaminu (14 ml) byl přidán jodid měďný (0,032 g) a Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,009 g) a následně propargyl alkohol (39 pL). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 h. Diethylamin byl odstraněn za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozdělen mezi H₂O (25 ml) a CH₂C1₂ (25 ml). Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ (3 x 25 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgSO4, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklá oranžová pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH, 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 0,158 g (70%) titulní sloučeniny jako žluté krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující.

Teplota tání 217 až 219 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,41, 8,79, 7,53, 7,41-7,33,

5,47, 4,54, 4,36, 4,29, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO- de) δ 172,3, 164,4, 149,7, 145,5, 138,9,

131,9, 131,5, 129,6, 128,8, 128,0, 116,9, 115,6, 96,9, 76,2, 52,4, 50,0, 41,9, 14,2, IR (drift) 3390, 2478, 2339, 2284, 2040, 1915, 1655, 1591, 1544, 1502, 1300, 1224, 1029, 1015, 795, cm'

MS (ESI+) m/z 399 (M+H)'; Elementární analýza: C, 59,42; H, 4,35; N, 6,88; Cl, 8,85; S,

7,98.

Příklad 15

N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxy-1 -butinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid

i ς

Do suspenze 2-brom-N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin—5karboxamidu (Příklad č. 11) (0,500 g) v diethylaminu (12 ml) byl přidán jodid měďný (0,067 g) a Pd(PPh₃)₂C12 (0,041 g) a následně 3-butin-l-ol (0,11 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 dny. Diethylamin byl odstraněn za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozdělen mezi H₂0 (50 ml) a CH₂C1₂ (50 ml). Organická vrstva byla odstraněna a vodná fáze roztoku byla extrahována CH₂C1₂ (3 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem NH4CI (50 ml), vysušeny MgSO4 zfiltrovány a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklá oranžová pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH2CI2 CH3OH, 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá pevná látka byla rekrystalizován z methanolu za získání 0,312 g (64%) titulní sloučeniny jako bledě žluté krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 158 až 162 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 10,43, 8,78, 7,48, 7,41-7,33,

4,96, 4,55, 4,31, 3,60, 2,63, 1,43; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172,2, 164,4, 149,2, 145,3, 139,0, 131,9, 131,5, 129,6, 128,8, 127,1, I 17,9, I 15,5, 96,4, 73,5, 59,8, 52,4, 24,1, 14,2; IR (drift) 3050, 2223, 1921, 1653, 1593, 1549, 1545, 1502, 1389, 1298, 1230, 1092, 1058, 799, 725 cm'¹; HRMS (El) nalezeno 414,0800; Elementární analýza: C, 60,70; H, 4,56; N, 6,77; Cl, 8,43, 7,59 (upraveno na 0,75% H2O).

Příklad 16

N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid • ·

Roztok N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propynyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno -[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 14) (0,197 g) v 1/1 CH2CI2/CH3OH (50 ml) byl hydrogenován v přítomnosti 10% Pd/C (59 mg) při tlaku 240 kPa 2 hodiny. Směs byla zfiltrována přes kolonku s Celitem a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂, CH₂C1₂ : CH3OH; 98:2, 95:5). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 0,114 g (57%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 144 až 146 °C; ^JH NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) 8 10,62, 8,72, 7,41-7,33, 7,20,

4,56, 4,55, 4,31, 3,47, 2,90, 1,80, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,3, 164,8,

148,6,144,2, 140,5, 139,1, 132,1, 131,8, 129,6, 128,8, 120,0, 115,1, 60,0, 52,1, 41,9, 34,3, 26,5,

14,4; IR (drift) 3055, 2929, 2352, 1916, 1654, 1594, 1551, 1544, 1507, 1491, 1299, 1230, 1092, 801, 708 cm'¹; MS (ESI-) m/z 403 (M-H)’; Elementární analýza: C, 59,61; H, 5,38; N, 6,75; Cl, 8,51; S, 7,61.

Příklad 17

N-(4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2-(3-hydroxy-lpropynyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno- [2,3-

b]pyridin-5-karboxamid

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl}-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propynyl)thieno[2,3-bJ- pyridin-

5-karboxamid (příklad č. 5) (0,250 g) v DMF (3 ml) byl přidán K2CO3 (0,278 g) a 2—bromethanol (0,14 ml). Reakční směs byla zahřáta na 100 °C a míchána 18 h. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku, vzniklý zbytek byl rozdělen mezi H₂O (50 ml) a CH2CI2 (50 ml). Vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂ (3 x 50 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgSO₄, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku za získání malého množství počátečního materiálu. Žádaný produkt precipitoval z vodné fáze jako nahnědlá pevná látka. Tento materiál byla rekrystalizován z methanolu za získání 0,100 g (36%) titulní sloučeniny jako nahnědlé, krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 231 až 234 °C (dec); Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 10,43, 8,70, 7,56,

7,427,33, 5,46, 5,16, 4,55, 4,36, 4,31, 3,82; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 174,4, 167,0,

152,9, 149,0, 114,3, 134,2, 133,8, 132,0, 131,2, 130,1, 119,1,117,3, 99,1, 78,5, 62,1, 52,3, 44,2; IR (drift) 3381, 3228, 2395, 2218, 1905, 1646, 1591, 1555, 1505, 1341, 1079, 1026, 848, 800, 602 cm'¹; HRMS (El) nalezeno 416,0596; Elementární analýza: C, 56,62; H, 3,99; N, 6,52; Cl, 8,35; S, 7,52.

Příklad 18

N-(4-chlorbenzyl)-7 - [2-(diethylamino)ethyl] -2-(3 -hydroxy-1 -propynyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamíd hydrochlorid

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propynyl)thieno[2,3-bJ- pyridin5-karboxamidu (příklad č. 5) (0,300 g) v DMF (4 ml) byly přidány K₂CO₃ (0,334 g) a 2-bromN,N-diethylethylaminhydrobromid (0,420 g). Reakční směs byla zahřáta na 90 °C. Po 4,5 h bylo přidáno 0,111 g K2CO3 a reakční směs byla míchána při 90 °C 3 dny. Bylo přidáno dalších 0,210 g 2-brom-N,N-diethylaminhydrobromidu a 0,111 g K2CO3 a reakční směs byla míchána dalších 5 h. Směs byla vlita do H₂O a poté zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklá hnědá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH2CI2: CH₃0H; 98:2, 95:5). Vzniklá žlutá pevná látka byla rozpuštěna v methanolické HC1 a zahuštěna za sníženého tlaku. Sůl byla rekrystalizován dvakrát z ethanolu za získání 0,080 g (20%) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 212 až 214 °C (dec); Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,84, 10,36, 8,89, 7,58, 7,42-7,33, 5,50, 4,77, 4,56, 4,36, 3,60-3,54, 3,27-3,17, 1,26; ’3C NMR (75 MHz, DMSO47 d₆) δ 172,5, 164,2, 150,3, 146,7, 138,9, 131,9, 131,6, 129,6, 128,8, 127,9, 117,0, 115,8, 97,1,

76,1, 51,0, 50,0, 48,5, 47,1, 42,0, 40,8, 8,9; IR (drift) 3295, 3290, 2459, 2352, 2342, 1920, 1666, 1595, 1550, 1503, 1457, 1356, 1229, 1031, 798 cm'¹; MS (FAB) m/z 472 (NflT); HRMS (FAB) nalezeno 472,1470; Elementární analýza: C, 55,19; H, 5,32; N, 8,05; Cl, 13,74; S, 6,11.

Příklad 19

2-[5- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -2-(3-hydroxy-1 -propynyl)-4-oxothieno [2,3-bj- pyridin-

7(4H)-yl]octová kyselina

HO

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propynyl)thieno[2,3-b]- pyridinS-karboxamidu (příklad č. 5) (0,250 g) v DMF (3 ml) byly přidány K₂CO₃ (0,278 g) a kyselina bromoctová (0,279 g). Reakční směs byla zahřáta na 100 °C a míchána 18 hodin. Bylo přidáno dalších 0,200 g bromoctové kyseliny a reakční směs byla míchána dalších 18 hodin. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a získaný zbytek byl rozpuštěn v 10% NaOH a promyt CH₂C1₂. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou HCI a vzniklý precipitát byl zfiltrován. Tento materiál byl rekrystalizován 3 krát z methanolu za získání 0,068 g (24%) titulní sloučeniny jako nahnědlé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 230 až 235 °C (dec); ^JH NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 13,85, 10,34, 8,83,

7,57, 7,42-7,33, 5,48, 5,45, 4,56, 4,34; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ I 72,4, 168,5, 164,2,

150,9, 147,3, 138,9, 131,9, 131,1, 129,6, 128,9, 127,8, 116,9, 115,5, 97,0, 76,0, 57,0, 50,0, 42,0;

IR (drift) 3362, 3279, 2342, 2223, 1726, 1639, 1581, 1551, 1505, 1416, 1243, 1222, 1208, 1027,

801 cm'¹; MS (FAB) m/z (relativní intenzita) 431 (MET, 99), 433 (39), 432 (26), 431 (99), 290 (20), 125 (34), 121 (21), 119 (13), 81 (11), 63 (23), 49 (24); HRMS (FAB) nalezeno 431,0474;

Elementární analýza: C, 52,52; H, 3,33; N, 6,08; Cl, 9,90; S, 7,10.

Přiklad 20

N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-548 • ·

-karboxamid

HO

O o

Roztok N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxy-l-butinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-

b]pyridin-5-karboxamidu (příklad č. 15) (0,257 g) v 1/1 CH₂C1₂/CH₃OH (50 ml) byl hydrogenován v přítomnosti 10% Pd/C (75 mg) za tlaku 240 kPa 2 h. Reakční směs byla zfiltrována přes celitovou kolonku a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Získaná bledě žlutá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 0,209 g (81 %) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 136-139°C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 10,60, 8,72, 7,41-7,33, 7,20,

4,55, 4,42, 4,31, 3,44, 2,88, 1,69, 1,49, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 172,3, 164,8,

148,6, 144,1, 140,7, 139,1, 132,1, 131,8, 129,6, 128,8, 120,0, 115,1, 60,7, 52,1, 41,9, 32,2, 29,7,

27,8, 14,4; IR (drift) 3052, 2934, 1920, 1653, 1593, 1550, 1506, 1390, 1304, 1231, 1092, 1052, 801, 725, 710 cm’¹; MS (ESI-) m/z 417 (M-H)'; Elementární analýza: C, 60,26; H, 5,51; N, 6,73;

Cl, 8,25; S, 7,43.

Příklad 21

N-(4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-bJpyridin- 5 -karboxamid

HO

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-thieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamidu (příklad č. 8) (0,330 g) v DNF (5 ml) bylo přidáno K₂CO₃ (0,363 g) a 2-bromethanol (0,19 ml). Reakční směs byla zahřáta na 100 °C a míchána 18 hodin. Bylo přidáno dalších 0,19 ml 2-bromethanolu a v míchání se pokračovalo 18 h. Bylo přidáno dalších 0,19 ml 2« 4 bromethanolu a 0,363 g K₂CO₃. Po 5 h bylo přidáno 35 mg NaH (60% olejová disperze). Reakční směs byla míchána 20 hodin. Směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozsuspendován v CH₂C1₂ a H₂O. Vzniklá bílý precipitát byl zfiltrován a purifikován kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2, 95:5). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěna za sníženého tlaku za získání 0,145 g (39%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 174 až 178 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,62, 8,63, 7,41-7,33, 7,19,

5,14, 4,58-4,53, 4,29, 3,81, 3,47, 2,90, 1,79; ¹³C NMR {75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,4, 164,9,

149,2,, 145,5, 140,2, 139,1, 132,0, 131,9, 129,6, 128,8, 119,9, 114,4, 60,0, 59,4, 58,7, 41,9,

34,3, 26,4; IR (drift) 3282, 3265, 2480, 1657, 1648, 1599, 1550, 1524, 1493, 1304, 1220, 1090, 1057, 1014, 798 cm’¹; MS (ESI-) m/z 419 (M-H)*; Elementární analýza: C, 56,84; H, 5,01; N,

6,53; Cl, 8,33; S, 7,47.

Příklad 22

N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno- [2,3-

b]pyridin-5-karboxamíd hydrochlorid

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 8) (0,300 g) v DMF (4 ml) bylo přidáno K₂CO₃ (0,550 g) a 2-bromΝ,Ν-diethylethylamin hydrobromidu (0,623 g). Reakční směs byla zahřáta na 90°C a míchána 3 dny. Bylo přidáno dalších 0,220 g K₂CO₃ a 0,415 g brom-N,N-diethylethylamin hydrobromidu. Reakční směs byla míchána při 90°C 6 h. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozdělen mezi CH₂C1₂ (25 ml) a H₂0 (25 ml). Vodná vrstva byla extrahována CH₂C1₂ (3 x 25 ml) a spojené organické fáze byly vysušeny MgSCL, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklý žlutý olej byl purifikován kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2, 95:5). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání žlutého oleje.

Tento materiál byl rozpuštěn v methanolické HC1 a poté zahuštěny za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován dvakrát ze směsi ethyl acetáte/methanol za získání 0,078 g (19%) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 111 až 114 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,93, 10,53, 8,82, 7,42-

7,33, 7,21, 4,76, 4,56, 3,55, 3,42, 3,22, 2,92, 1,83, 1,28; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,5,

164,6, 149,0, 145,5, 140,6, 139,1, 132,1, 131,9, 129,6, 128,8, 120,2, 115,4, 60,0, 50,7, 48,7,

47,2, 41,9, 34,4, 26,5, 8,9; IR (drift) 2350, 2350, 2338, 2329, 2250, 1941, 1656, 1596, 1537, 1507, 1489, 1459, 1451, 1011, 799 cm'¹; MS (FAB) m/Z 476 (MH⁺); HRMS (FAB) nalezeno 476,1792; Elementární analýza: C, 55,44; H, 6,27; N, 8,01; Cl, 13,90; S, 6,24 (upraveno na 6,35% H₂O).

Příklad 23

N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3 -b] pyridin-5-karboxamid

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jod-thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (příklad č. 2) (2,00 g) v DMF ( 14 ml) bylo přidáno K₂CO3 ( 1,76 g) a jodmethan (0,79 ml). Reakční směs byla zahřáta na 90 °C a míchána 18 hodin. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek byl rozdělen mezi H₂O (100 ml) a CH₂C1₂ (200 ml). Vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂ (3 x 150 ml) a spojené organické fáze byly vysušeny MgSOj, zfiltrovány, zahuštěny za sníženého tlaku a vzniklá bílá pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu za získání 1,78 g (92%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 236 až 237 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,45, 8,69, 7,71, 7,41-7,32, 4,54, 3,93; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 171,1, 164,5, 154,8, 145,9, 139,0, 133,2,

132,5, 131,9, 129,6, 128,8, 115,0, 73,5, 43,5, 41,9; IR (drift) 3042, 1916, 1648, 1595, 1545, 1514, 1492, 1426, 1361, 1340, 1305, 1242, 1172, 1123, 798 cm’¹; MS (ESI+) m/z 459 (M+H)'; Elementární analýza: C, 41,65; H, 2,63; N, 6,17; Cl, 7,76; S, 6,96.

Příklad 24

N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propynyl)-7-methyl-4-oxó-4,7-dihydrothieno[2,3-b]- pyridin5-karboxamid

Do suspenze N (4-chlorbenzyl)-2-jod-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5karboxamidu (Příklad č. 23) (1,632 g) v diethylaminu (40 ml) byly přidány jodid měďný (0,210 g) a Pd(PPh₃)₂ Cl₂ (0,125 g) a následně propargyl alkohol (0,29 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 h. Diethylamin byl odstraněn za sníženého tlaku a vzniklá hnědá pevná látka byla puntíkována kolonovou chromatografií (CH₂C12.CH₃OH; 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání oranžové pevné látky, která byla rekrystalizována z ethanolu za získání 1,06 g (77%) titulní sloučeniny jako žluté pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 206 až 208 °C; ^!H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,42, 8,76, 7,57, 7,41-7,33, 5,47, 4,55, 4,37, 3,95; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 172,2, 164,4, 151,0, 146,8, 138,9,

131,9, 130,9, 129,6, 128,8, 128,0, 116,9, 115,2, 96,8, 76,2, 50,0, 43,6, 41,9; IR (drift) 3378, 3222, 3058, 1651, 1593, 1550, 1544, 1509, 1410, 1349, 1305, 1243, 1026, 799, 714 cm’¹;

MS (FAB) m/z 387 (MFF); HRMS (FAB) nalezeno 387,0558; Elementární analýza: C, 58,79; H, 3,99; N, 7,28; Cl, 9,26; S, 7,98 (upraveno na 1,53% H₂0).

Přiklad 25

N-(4-chlorbenzyl)-2-(3 -hydroxypropyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3 -b]pyridin-5 -karboxamid

Me

Roztok N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno-[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (příklad č. 24) (0,520 g) v 1/1 CftCWethanol (160 ml) byl hydrogenován v přítomnosti 10% Pd/C (0,156 g) při tlaku 240 kPa 2 hodiny. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklá bledě žlutá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CFLC^CILOH; 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání bledě žluté pevné látky (tento materiál tento materiál obsahuje malé množství částečně hydrogenovaného produktu). Tento materiál byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml) a hydrogenován v přítomnosti 10% Pd/C (0,156 g) při tlaku 240 kPa 1 hodinu. Směs byla zfiltrována přes celit a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu za získání 0,211 g (40%) žádaného produktu jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 197 až 198 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,61, 8,69, 7,41-7,33, 7,21, 4,58-4,53, 3,95, 3,47, 2,91, 1,80; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,2, 164,9, 149,8,

145,5, 140,6, 139,1, 131,8, 131,5, 129,6, 128,8, 120,0, 114,7, 60,0, 43,4, 41,9, 34,4, 26,5; IR (drift) 3052, 1921, 1653, 1596, 1557, 1512, 1489, 1429, 1305, 1242, 1091, 1032, 801, 727, 712 cm'¹; HRMS (FAB) nalezeno 391,0904; Elementární analýza: C, 57,42; H, 4,78; N, 7,03; Cl,

8,78; S, 8,13.

Příklad 26

N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-karboxamidu (Příklad č. 2) (2,00 g) v DMF (14 ml) bylo přidáno K2CO3 ( 1,76 g) a 2-brompropan (1,19 ml). Reakční směs byla zahřáta na 90 °C a míchána 18 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozdělen mezi H₂O (100 ml) a CH2CI2 (200 ml). Vodná fáze byla extrahována CH₂C1₂ (3 x 150 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgSCE, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂, CH₂C1₂:CH3OH; 99:1). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěna za sníženého tlaku za získání žluté pevné látky. Tento materiál byl rekrystalizován z ethanolu a poté z methanolu za získání 0,808 g (39%) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 173 až 180 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,45, 8,65, 7,71, 7,41-7,33, 4,54, 4,49, 1,56; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 171,2, 164,4, 153,6, 140,5, 139,0, 133,9,

132,5, 131,9, 129,7, 128,8, 115,5, 73,8, 59,5, 42,0, 21,4; IR (drift) 2975, 1905, 1661, 1587, 1541, 1492, 1463, 1436, 1338, 1319, 1280, 1223, 1209, 1193, 794 cm’¹; MS (ESI+) m/z 487 (M+H)*; Elementární analýza: C, 44,36; H, 3,21; N, 5,76; Cl, 7,31; S, 6,55.

Příklad 27

N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-I-propynyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-bJpyridin- 5 -karboxamidu

O o

Do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-bJ- pyridin5-karboxamidu (Příklad č. 26) (0,717 g) v diethylaminu (20 ml) byl přidán jodid měďnatý (0,084 g) a Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,052 g) a následně propargyl alkohol (0,12 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 h. Diethylamin byl odstraněn za sníženého tlaku a vzniklá hnědá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂:CH₃OH; 98:2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání oranžové pevné látky, která byla rekrystalizována z ethanolu a poté z methanolu za získání 0,281 g (46%) titulní sloučeniny jako žluté krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 190 až 196 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 10,42, 8,71, 7,56, 7,41-7,33, 5,47, 4,54, 4,51, 4,37, 3,95, 1,57; ¹³C MMR (75 MHz, DMSO-cL) δ 172,2, 164,3, 149,7,

141,2, 140,6, 13 8,9, 131 ,9, 131 ,6, 129,7, 128,8, 128,0, 123,3, 121,8, 116,9, 115,7, 96,9, 76,1,

59,5, 50,0, 42,0, 21,4; IR (drift) 3450, 2320, 2229, 2059, 1908, 1657, 1591, 1550, 1500, 1291, 1218, 1203, 1045, 803, 795 cm’¹; MS (ESI+) m/z 415 (M+H)*; Elementární analýza: C, 60,47; H, 4,50; N, 6,55; Cl, 8,47; S, 7,73.

(t ·

Příklad 28

N-(4-chlorbenzyl}-2-(3-hydroxypropyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

Roztok N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propynyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-S-karboxamidu (Příklad č. 27) (0,225 g) v ethanolu (50 ml) byl hydrogenován v přítomnosti 10% Pd/C (68 mg) při tlaku 240 kPa 2 h. Směs byla zfiltrována přes celit. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vzniklá bledě žlutá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi ethyl acetát/heptan za získání 0,104 g (46%) žádaného product jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 84 až 92 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 10,61, 8,66, 7,41-7,33, 7,21, 4,594,50, 3,47, 2,91, 1,80, 1,57; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,2, 164,8, 148,6, 140,4,

140,0, 139,1, 132,2, 131,9, 129,7, 128,8, 120,0, 115,1, 60,0, 59,0, 41,9, 34,3, 26,4, 21,5; IR (drift) 3491, 1660, 1594, 1538, 1504, 1465, 1448, 1349, 1325, 1294, 1216, 1090, 1060, 1012, 798 cm’¹; MS (FAB) m/z 419 (MH'); HRMS (FAB) nalezeno 419,1172; Elementární analýza: C, 60,06; H, 5,52; N, 6,58; Cl, 8,27; S, 7,57.

Příklad 29

4-{[3-(5-{[(4-chlorbenzyl) amino] karbonyl} -7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-bjpyridin—2- yl)-2-propinyl] oxy}-4-oxobutanová kyselina

HOOC

Do roztok N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propynyl)-4-oxo-4,7dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 14) (0,200 g) v pyridinu (10 ml) byl přidán • · sukcinanhydrid (0,639 g). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 h a poté při 40 °C 1 hodinu. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a zbytek byl rozsuspendován v H₂O (25 ml) a míchán 1 hodinu. Bílá pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za získání 0,210 g (84%) titulní sloučeniny jako bledě žluté krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 180 až 182 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,27, 10,38, 8,80, 7,65,

7,417,33, 5,02, 4,54, 4,31, 2,62-2,50, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 173,7, 172,3,

172,0, 164,3, 150,1, 145,6, 138,9, 131,9, 131,4, 129,6, 129,3, 128,8, 115,7, 91,0, 78,2, 52,8,

52,4, 42,0, 29,1, 29,0, 14,2; IR (drift) 2233, 1927, 1728, 1698, 1651, 1590, 1546, 1503, 1348, 1325, 1307, 1230, 1211, 1172, 801 cm’¹; MS (ESI-) m/Z 499 (M-H)‘; Elementární analýza: C,

57,27; H, 4,40; N, 5,64; Cl, 7,04; S, 6,35.

Příklad 30

3-(5-{[{4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2- propinyl 2-(4-morfolinyl)acetát

N H

Do suspenze N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l -propynyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 14) (0,300 g) v CH₂C1₂ (3 ml) při 0 °C byl přidán pyridin (67 μΐ) a poté byl přidáván po kapkách bromacetylbromid (72 μΐ). Směs byla ponechána, aby se ohřála na pokojovou teplotu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti byl přidáno dalších 67 μΐ pyridinu a 72 μΐ bromacetylbromidu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 30 min. Směs byla zředěna CH₂C1₂ (25 ml) a extrahována H₂O (2 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena MgSO₄, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá pevná látka byla rekrystalizována z methanolu za získání 0,314 g (80%) bromidu. Tento materiál (0,250 g) byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a CH₂C1₂ (2 ml). Byl přidán morfolin (0,10 ml) a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 h. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (70 ml), promyt H₂O (2 x 70 ml), solným roztokem (70 ml), vysušena MgSO₄, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá pevná látka byla rekrystalizována z methanolu za získání 0,183 g (72%) titulní sloučeniny jako bledě žluté • · • 4 · · • · · · · • ·· • · ♦ • ·· • · ·· • » · · krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 168 až 170 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,45, 8,67, 7,69, 7,33-7,27, 4,99, 4,63, 4,16, 3,78, 3,33, 1,60; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 172,8, 168,8, 164,6, 149,6,

144,1, 137,2, 132,9, 131,8, 129,7, 129,0, 128,7, 116,3, 116,0, 89,1, 78,7, 66,5, 59,0, 53,1, 52,8,

52,4, 42,6, 14,1; IR (drift) 2229, 1921, 1730, 1655, 1596, 1543, 1500, 1348, 1228, 1192, 1175, 1 133, 1112, 1011, 799 cm'¹; MS (ESI+) m/z 528 (M+H)⁺; Elementární analýza: C, 59,07; H, 4,90; N, 7,86; Cl, 6,72; S, 6,08.

Příklad 31

-(5 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3 -b]pyridin-2-yl)-2-propinyl 2-amino-3-methylbutanoát hydrochlorid

HC1 * W—-Q /

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propynyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 14) (0,400 g) v pyridinu (16 ml) byly přidány EDC (0,288 g), DMAP (0,020 g) a N-Bocvalin (0,326 g). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 3 dny. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (80 ml), promyt H₂O (40 ml), solným roztokem (40 ml), vysušen MgSO₄, zfiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklá žlutá pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu za získání 0,492 g (82%) Boc-chráněné sloučeniny. Tento materiál (0,303 g) byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (6 ml) a zchlazen na 0 °C. Byla přidána trifluoroctová kyselina (6 ml) a reakční směs byla míchána při 0 °C 1 h. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozpuštěn v CH₂C1₂ (60 ml), promyt nasyceným vodným roztokem NaHCO₃ (60 ml) a H₂O (60 ml), vysušen MgSO₄, zfiltrován a zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu za získání 0,128 g (51 %) volného aminu jako bílé krystalické pevné látky. Amin (0,105 g) byl rozpuštěn v methanolické HC1 (4 ml) a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanol/ethyl acetát za získání 0,092 g (81 %) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 171 až 172 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,36, 8,81, 8,52, 7,66,

7,427,33, 5,22, 4,55, 4,33, 4,02, 2,22, 1,44, 1,01; ’3C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,3, 169,0,

164,2, 150,3, 145,8, 138,9, 131,9, 131,3, 129,6, 129,5, 128,8, 115,7,

54,1, 52,5, 42,0, 30,0, 18,7, 18,0, 14,2; IR (drift) 3047, 2968, 2935, 2914, 2879, 2226, 1931, 1754, 1649, 1594, 1544, 1502, 1232, 1212, 803 cm¹; MS (FAB) m/z 500 (MR); HRMS (FAB) nalezeno 500,1408; Elementární analýza: C, 54,10; H, 5,06; N, 7,55; Cl, 12,77; S, 5,81.

Příklad 32

3-(5- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-2-yl)-2-

-propinyl 3-(4 morfolinylmethyl)benzoát

O O

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propynyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (Příklad č. 14) (0,956 g) v CH2CI2 (15 ml) a triethylaminu (0,73 ml) byl přidán 3-chlormethylbenzoylchlorid (0,74 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin. Směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a vzniklý zbytek byl rozdělen mezi H₂O (80 ml) a CH₂C1₂ (80 ml). Vodná fáze byla extrahována CH2CI2 (3 x 80 ml) a spojené organická fáze byly vysušeny MgSO₄, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku.Vzniklý žlutý olej byl purifikován kolonovou chromatografií (CH2CI2, CH2CI2CH3OH, 98:2). Získaná žlutá pevná látka byla rekrystalizována z ethyl acetátu za získání 0,797 g (61 %) chloridu jako bledě žluté pevné látky. Tento materiál (0,400 g) byl rozsuspendován v DMF (6 ml) a byly přidány K₂CO₃ (0,300 g) a morfolin (0,19 ml). Reakční směs byla zahřáta na 90 °C a míchána 2 h. Směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rozdělen mezi H2O (80 ml) a CH₂C1₂ (80 ml). Byl přidáván solný roztok (50 ml) až do vymizení emulze, která vznikla. Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (3 x 80 ml) a spojené organické fáze byly vysušeny MgSO₄, zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklá bledě žlutá pevná látka byla

rekrystalizována z ethanolu za získání 0,346 g (79%) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevná látka.

Fyzikální vlastnosti byly následující

Teplota tání 147 až 150 T^H NMR 300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,38, 8,80, 7,95-7,89, 7,69, 7,64, 7,52, 7,41-7,33, 5,29, 4,55, 4,32, 3,59-3,54, 2,36, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ

172,3, 165,5, 164,3, 150,2, 145,7, 138,9, 134,9, 131

131130,2, 129,6, 129,5, 129,4, 128,8,

128,7, 115,7, 115,6, 91,0, 78,5, 66,6, 62,2, 53,5, 52,4, 41,9, 14,1; IR (drift) 2228, 1926, 1726, 1651, 1591, 1542, 1500, 1300, 1278, 1248, 1189, 1118, 1081, 800, 743 cm'¹; MS (ESI+) m/z 604 (M+H)⁺, Elementární analýza: C, 63,41; H, 4,89; N, 6,88; Cl, 5,97; S, 5,32.

Příklad 33

Methyl-(5-{[(4-chlorbenzyl) amino] karbonyl]-4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát)

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl-4-hydroxy-2-jodthieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (2,61 g) z Příkladu č. 2 v DMF (33 ml) byly přidány triethylamin (1,6 ml), methanol (9,5 ml), Pd(OAc)₂(0,132 g) a dppp (0,242 g). Do roztoku byl bublán oxid uhelnatý a reakční směs byla zahřáta na 70 °C. Směs byla míchána při 70 °C 18 hodin. Reakční směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a byla přidána voda (25 ml) a 2M HC1 (25 ml). Vzniklý precipitát byl zfiltrován a purifikován kolonovou chromatografií (CH2CI2; CH2CI2/ methanol, 99/1; 98/2). Směs počátečního materiálu a žádaného produktu byla izolována jako žlutá pevná látka. Tento materiál byl znovu podroben reakčním podmínkám popsaným výše. Reakční směs byla míchána při 70 °C 18 hodin. Směs byla zchlazena na pokojovou teplota voda a byla přidána voda (25 ml) a 2M HC1 (25 ml). Vzniklá oranžová pevná látka byla zfiltrována a purifikována kolonovou chromatografií (CH2CI2; CI2CI2/ methanol, 99/1; 98/2). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání bledě žluté pevné látky, která byla rekrystalizována z methanolu za získání 1,337 g (60%) titulní sloučeniny jako bledě žluté, krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 238 až 240 °C; ^!H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 13,45, 10,30, 8,80, 7,96,

7,41, 7,33, 4,55, 3,87; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d_ó) δ 173,3, 164,1, 161,7, 151,4, 143,5,

138,5, 131,4, :30,6, 129,1, 128,3, 127,9, 126,4, 114,0, 52,7, 41,4; IR (drift) 2944, 2356 (w),

• · · » *,.**..* ».*».·· ·· ·

1729, 1645, 1595, 1549, 1543, 1485, 1478, 1433, 1284, 1238, 1175, 800, 751 cm'¹; MS (ESI-) m/z 375 (M-H)’, Elementární analýza (upraveno na 3,64% H₂O): C, 54,03; H, 3,38; N, 7,39; Cl, 9,41; S, 8,52.

Příklad 34

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

Methyl-(5- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxythieno[2,3 -b]pyridin-2-karboxylát) (0,506 g) z Příkladu č. 33 byl za zahřívání rozpuštěn v THF ( 100 ml) a poté byla reakční směs zchlazena v ledové lázni. Do tohoto roztoku byl přidán 1,0 M roztok L1AIH4 v THF (2,4 ml). Reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 2,5 h. Reakce byla zhašena vodou (1 ml), 10% NaOH (1 ml) a H₂O (1 ml). Hlinité soli byly odfiltrovány a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklý žlutý olej byl purifikován kolonovou chromatografií (CH₂C1₂/ methanol, 98/2; 95/5). Frakce homogenní na TLC byly spojeny a zahuštěny za sníženého tlaku za získání 0,254 g (54%) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující.

Teplota tání 205 až 210 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,34, 10,57, 8,66, 7,41-

7,33, 7,22, 5,69, 4,68, 4,54; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,4, 164,9, 148,5, 141,8, 141,4,

138,6, 131,4, 130,5, 129,2, 128,3, 117,3, 113,2, 58,5, 48,6, 41,4; IR (drift) 3007, 2917, 2854, 2319, 1903, 1647, 1593, 1568, 1538, 1511, 1493, 1353, 1298, 1123, 789 cm'¹; MS (ESI-) m/z 347 (M-H)', Elementární analýza: C, 54,86; H, 3,89; N, 7,86; Cl, 10,00; S, 9,01.

Příklad 35 N-(4-chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

CH-j

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)thieno[2,3 -b]pyridin-5-karboxamidu (0,955 g) z Příkladu č. 34 v DMF (20 ml) byl přidán uhličitan draselný (0,567 g) a následně jodmethan (0,20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs byla rozdělena mezi vodu (50 ml) a CH2CI2 (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (100 ml). Organická vrstva byla odstraněna za sníženého tlaku a nerozpustný materiál ve vodné vrstvě byl zfiltrován a vzniklá pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu za získání 0,825 g (83%) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 222 až 225 °C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,59, 8,70, 7,41-7,33, 7,30, 5,79, 4,72, 4,55, 3,96; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,0, 164,4, 150,1, 145,2, 141,9,

138,6, 131,4, 130,7, 129,1, 128,3, 118,4, 114,3, 58,4, 42,9, 41,4; IR (drift) 3304, 2474, 1906, 1646, 1593, 1574, 1545, 1513, 1490, 1237, 1140, 1088, 1018, 800, 723 cm’¹; MS (ESI+) m/z 363 (M+H)⁺, Elementární analýza: C, 56,15; H, 4,09; N, 7,60; Cl, 9,70; S, 8,81.

Příklad 36

N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-

b]- pyridin-5-karboxamid (0,250 g) z Příkladu č. 35 v DMF (14 ml) byly přidány DMAP (13 mg),

2,4,6-kollidin (0,23 ml) a methansulfonylchlorid (0,13 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1,5 h Poté byl přidá morfolin (0,60 ml, 6,9 mmol). Reakční směs byla míchána při • ·

teplotě místnosti 18 hodin. Směs byla vlita do vody (40 ml) a vzniklá bílá pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za získání 0,242 g (81 %) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 230 až 236 °C; ^lH NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 10,59, 8,70, 7,41-7,32, 4,55,

3,96, 3,59, 2,45; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 173,0, 165,0, 150,6, 144,5, 138,1, 137,4, 137,8,

131,6, 128,9, 128,7, 121,3, 115,8, 66,9, 57,7, 53,5, 43,1, 42,6; IR (drift) 2815, 1906, 1654, 1597, 1544, 1511, 1491, 1456, 1306, 1112, 865, 811, 806, 798, 729, cm'¹; MS (ESI+) m/z 432 (M+H)⁺, Elementární analýza: C, 57,99; H, 5,20; N, 9,60; Cl, 8,23; S, 7,34.

Příklad 37

N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid hydrochloridu.

ČHa • HCI

N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid (1,50 g) z Příkladu č. 36 byl rozpuštěn v methanolické HCI (50 ml) a zahuštěn za sníženého tlaku. Vzniklá bílá pevná látka byla rekrystalizována ze směsi methanol/ethanol za získání 1,458 g (90%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 278 až 280 °C (dec); Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11,89, 10,47, 8,78, 7,76, 7,42-7,32, 4,66, 4,56, 4,05-3,90, 3,98, 3,85-3,73, 3,38-3,25, 3,18-3,02; ¹³C NMR (DMSOdé) δ 172,1, 164,0, 152,2, 146,1, 138,4, 131,3, 130,3, 129,0, 128,6, 128,2, 124,9, I 14,5, 63,1,

52,6, 50,2, 42,9, 41,6; IR (drift) 2464, 2464, 2432, 2414, 2389, 2244, 1666, 1601, 1552, 1510, 1235,1117, 1080, 804, 795 cm'¹; MS (ESI+) m/z 432 (M+H)⁺; Elementární analýza: C, 53,82; H, 4,97; N, 8,95; Cl, 15,16; S, 6,84.

Příklad 38

N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-4-oxo-2-(4-thiomorfolinylmethyl)-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin• ·

5—karboxamid

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3 -

b]- pyridin-5-karboxamid (0,300 g) z Příkladu č. 35 v DMF (16 ml) byly přidány DMAP (16 mg),

2,4,6-kollidin (0,27 ml), methansulfonyl chlorid (0,16 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny a poté byl přidán thiomorfolin (0,83 ml). Směs byla míchána při teplotě místnosti 3 dny a poté byla vlita do vody (50 ml). Vzniklá bílá pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z ethanolu za získání 0,222 g (60%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 215 až 218 °C (dec); Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,60, 8,70, 7,41-7,32,

1597, 1545, 1511, 1491, 1456, 1375, 1340, 1306, 1285, 1240, 1139, 801, 722 cm’¹;

HRMS (FAB) m/z 448,0915 (C₂iH2₂C1N₃O₂S₂ +H); Elementární analýza: C, 56,07; H, 5,03; Ν, 9,30; Cl, 7,79; S, 14,21.

Příklad 39

N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl)(methyl)amino)methyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3 -b] pyridin-5-karboxamid.

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-7-methyl-4-oxo-4-dihydrothieno[2,3-bjpyridin-5-karboxamid (0,300 g) z Příkladu č. 35 v DMF (17 ml) byly přidány DMAP (16 mg),

2,4,6-kollidin (0,27 ml) a methansulfonylchlorid (0,16 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu a poté byl přidán synefrin (1,39 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin a byla poté vlita do vody (50 ml). Vzniklá bílá pevná látka byla zfiltrována. Další materiál precipitoval z filtrátu. Tato dvě množství materiálu byla spojena a purifikována kolonovou chromatografií (CH₂C1₂, CH₂C1₂/ methanol, 99/1; 98/2; 96/4) za získání 0,253 g (60%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 187 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,61, 9,23, 8,69, 7,41-7,32, 7,29,

7,12, 6,70, 4,98, 4,66-4,61, 4,55, 3,92, 3,83, 2,65-2,47, 2,30; ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 171 ,8,

164,3, 156,1, 150,3, 145,0, 139,8, 138,5, 134,9, 131,2, 130,4, 129,0, 128,2, 127,2, 119,7, 114,5,

114,1, 70,2, 64,6, 56,2, 42,6, 42,3, 41,3; IR (drift) 1641, 1595, 1543, 1514, 1493, 1455, 1343, 1307, 1267, 1256, 1234, 1035, 1014, 839, 803 cm'¹; MS (ESI+) m/z 512 (M+H)⁺; Elementární analýza: C, 60,90; H, 5,12; N, 8,15; Cl, 6,99; S, 6,26.

Příklad 40

N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenylethyl)methyl)amino)methyl-7-methyl-4-oxo-4,7 dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

b]- pyridin-5-karboxamid (0,300 g) z Příkladu č. 35 v DMF (17 ml) byly přidány DMAP (16 mg),

2,4,6-kollidin (0,27 ml) a methansulfonylchlorid (0,16 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu a poté byl přidán a-(methylaminomethyl)-benzyl alkohol (1,26 g). Směs byla míchána při teplotě místnosti 18 hodin a byla poté vlita do vody (50 ml). Vzniklá bílá pevná látka byla zfiltrována a purifikována kolonovou chromatografií (CH2CI2 / methanol, 99/1; 97/3) za získání 0,261 g (63%) titulní sloučeniny jako bledě žluté pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 184 až 187 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 10,61, 8,69, 7,41-7,21, 5,17, 4,79-4,73, 4,55, 3,92, 3,86, 2,69-2,50, 2,31; ¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 171,8, 164,3, 150,3, 145,0,

144,6, 139,6, 138,5, 131,2, 130,4, 129,0, 128,2, 127,7, 126,7, 126,1, 119,9, 114,2, 70,5, 64,6,

56,2, 42,7, 42,2, 41,2; IR (drift) 1652, 1595, 1532, 1490, 1369, 1347, 1336, 1303, 1242, 1130, 1124, 1086, 803, 757, 697 cm'¹'; MS (ESI+) m/z 496 (M+H)⁺; Elementární analýza: C, 63,01; H, 5,40; N, 8,29; Cl, 7,03; S, 6,37.

Příklad 41

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)-thieno [2,3-b] pyridm-5-karboxamid

K formaldehydu (2,6 ml) byl při O °C přidán morfolin (2,7 ml). Poté byl přidán ethanol (10 ml) a následně N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxythieno[2,3-b]pyridin/5-karboxamid (1,00 g) z Příkladu č. 1. Byla přidána kyselina octová (2 ml), reakční směs byla ponechána do, aby se zahřála na pokojovou teplotu, a poté vařena při refluxu 18 hodin. Byl přidán další morfolin (2,7 ml) a formaldehyd (2,6 ml) a reakční směs byla vařena při refluxu dalších 24 hodin. Směs byla ponechána, aby se ochladila na pokojovou teplotu, a byla poté zahuštěna za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán 25% NaOH (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethyl acetátem (50 ml) a poté CHCI3 (60 ml). Do vodné fáze byl přidán methanol (30 ml) a byla extrahována CHCI3 (2 x 60 ml). Tato procedura byla opakována 3 krát. Spojené organické fáze byly vysušeny MgSO₄, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklá hnědá pevná látka byla purifikována kolonovou chromatografií (CH2CI2 / methanol, 98/2; 96/4) za získání nahnědlé pevné látky, která byla rekrystalizována ze směsi ethyl acetát / Et₂O za získání 0,718 g (55%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 193 až 195 °C; Ή NMR (300 MHz DMSO-dg) δ 13,30, 10,59, 8,66, 7,41-

7,33, 7,27, 4,54, 3,72, 3,58, 2,44; IR (drift) 2958, 2926, 2912, 2853, 2845, 2810, 1641, 1595, 1550, 1492, 1118, 866, 800, 791, 785 cm’¹; MS (FAB) m/z 418 (ΜΗζ 99), 420 (42), 419 (33), 418 (99), 417 (19), 416 (17), 331 (17), 277 (13), 190 (11), 125 (21), 100 (22); HRMS (FAB) m/z 418,0996 (C₂oH₂₀C1N30₃S); Nalezeno: C, 57,07; H, 5,02; N, 9,94; Cl, 8,45; S, 7,51.

Příklad 42

N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)-thieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid (418 mg) z Příkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) byly rozsuspendovány v DMF (10 ml) a do směsi byl přidán jodethan (88 μΐ). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě místnosti 24 hodin. Vzniklá suspenze byla vlita do voda (25 ml), zfiltrována, promyta vodou (5 ml) a následně diethyl etherem (5 ml). Vzniklá surová pevná látka byla purifikována rekrystalizací z ethanolu za získání 325 mg (73%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 194 až 196 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,59, 8,73, 7,41-7,32, 4,54, 4,32, 3,75, 3,59, 2,46, 1,44; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-dg) δ 171,9, 164,3, 149,3, 143,9, 138,6, 138,0, 131,4, 131,1, 129,1, 128,4, 120,6, 114,7, 66,2, 56,6, 53,0, 51,5, 41,4, 14,0; IR (drift) 2813, 1653, 1597, 1563, 1543, 1507, 1455, 1349, 1328, 1302, 1226, 1116, 867, 803, 795 cm’¹; MS (ESI+) m/z 446 (100, (M+H)⁺), 447 (30), 448 (40); HRMS (FAB) m/z 446,1304 (C₂₂H₂₄C1N₃O₃S+H), Elementární analýza (C₂₂H₂₄C1N₃O₃S): C, 59,16; H, 5,45; N, 9,40; Cl, 7,99; S, 7,21.

Příklad 43

N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-propyl-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid (418 mg) z Příkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) byly rozsuspendovány v DMF (10 ml) a do směsi byl přidán 1-jodpropan (107 μΐ). Směs byla ponechána za míchání při teplotě místnosti 4 ·· ··« · hodiny. Byl přidán další 1-jodpropan (107 μΐ) a směs byla zahřívána na 60 °C 2 hodiny. Směs byla ponechána, aby zchladla na pokojovou teplotu a potom stála 18 hodin. Vzniklá suspenze byla vlita do vody (25 ml), zfiltrována, promyta vodou (5 ml) a následně diethyletherem (5 ml). Vzniklá surová pevná látka byla purifikována a rekrystalizována z ethanolu za získání 335 mg (73%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 174 až 176 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,58, 8,71, 7,42-7,33, 4,54, 4,26, 3,74, 3,59, 2,45, 1,86, 0,90; ^l3C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 171,9, 164,3, 149,6, 144,4,

138,6, 137,9, 131,4, 131,1,129,1, 128,3, 120,6, 114,4, 66,1, 57,6, 56,6, 52,9, 41, 21,6, 10,6; IR (drift) 2968, 1652, 1593, 1540, 1505, 1458, 1351, 1343, 1327, 1300, 1226, 1111, 1014, 865, 808 cm'¹; MS (ESI+) m/z 460 (100, (M+H)'), 461 (28), 462 (40); HRMS (FAB) m/z 460,1461 (C23H₂₆C1N₃O3S+H), Elementární analýza (C23H26CIN3O3S): C, 60,03; H, 5,76; N, 9,11; Cl, 7,75;

S, 6,95.

Příklad 44

N-(4-chlorbenzyl)-7-isopropyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid (418 mg) z Příkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) byly rozsuspendovány v DMF (10 ml) a do směsi byl přidán 2-brompropan (103 μΐ). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Byl přidán další 2-brompropan (103 μΐ,) a směs byla zahřívána na 60 °C 20 hodin. Směs byla ponechána, aby zchládla na pokojovou teplotu a poté byla vlita do vody (25 ml) a následně extrahována EtOAc (3 x 25 ml). Organické vrstvy byly vysušeny (Na₂SO4) a zahuštěny. Vzniklá surová pevná látka byla purifikována rekrystalizací z ethanolu za získání 173 mg (38%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 191 až 195 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,59, 8,67, 7,41-7,33,

4,604,53, 3,75, 3,59, 2,46, 1,55; ^BC NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 171,8, 164,3, 149,5, 139,6,

138,6, 137,8, 131,7, 131,2, 129,2, 128,3, 120,7, 114,8, 66,2, 58,3, 56,6, 53,0, 41,4, 21,1; IR (drift) 2968, 1662, 1593, 1541, 1503, 1409, 1342, 1331, 1295, 1218, 1144, 1112, 1014, 867, 800 cm’¹; MS (ESI+) m/z 460 (100, (M+H)*), 461 (30), 462 (40); HRMS (FAB) m/z 460,1463 (C23H26CIN3O3S+H), Elementární analýza (C23H26CIN3O3S): C, 59,92; H, 5,71; N, 9,08; Cl, 7,74; S, 7,01.

Příprava 1 diethylesteru N-(3-terc.butoxykarbonyl-thien-2-yl)-aminomethylen-malonové kyseliny

V nadpisu uvedená sloučenina byla připravena z terc.butyl-(2-aminothiofen-3-karboxylátu) jak je popsáno v německém patentu 2447477 (1976). Roztok terc.butyl-(2-aminothiofen-3karboxylátu) (14,0 g, získaný z drobnými modifikacemi podle postupu: M. Gutschow U. Neumane, J. Med. Chem. 1998, 41, 1729-1740) a diethylethoxymethylenmalonátu (14,2 ml) v toluenu (50 ml) byl zahříván na asi 100 ⁰ C po asi 24 h. Roztok byl zchlazen pomalu na asi -20° C a zfiltrován. Krystaly byly promyty studeným toluenem a vysušeny ve vakuové sušičce při 30° C za získání 79,5% výtěžku titulní sloučeniny jako bledě žlutých krystalů.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

‘H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,2, 7,1, 6,6, 4,35, 4,25, 1,55, 1,39; ^BC NMR (100 MHz, CDCI3) δ 166,63, 165,48, 163,36, 152,46, 149,86, 127,69, 115,98, 112,79, 97,22, 81,97, 60,76, 60,52, 28,37, 14,34, 14,32.

Příprava 2 diethylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-thien-2-yl)-methylaminomethylenmalonové kyseliny.

Jodmethan (3,0 ml) byl přidán do směsi diethylesteru N-(3-terc.butoxykarbonyl-thien-2-yl)68

-aminomethylenmalonové kyseliny (15,0 g) z přípravy č. 1 a bezvodého uhličitanu draselného (8,4 g) v DMF (67 ml). Směs byla intenzivně míchána při teplotě místnosti asi 20 hodin. Byla přidána voda (150 ml) a roztok byla extrahován toluenem (2 x 75 ml). Spojené toluenové fáze byly promyty vodou (2 x 150 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání 15,8 g titulní sloučeniny jako temně žlutého oleje.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7,5, 7,3, 7,2, 4,2, 3,96, 3,36, 1,55, 1,25; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 166,31, 160,57, 149,37, 128,14, 127,98, 121,42, 99,45, 81,85, 60,87, 60,21, 28,08, 14,7, 13,86.

Příprava 3 diethylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-5-morfolinomethyl-thien-2-yl) methylaminomethylenmalonové kyseliny.

ČHj

Směs diethylesteru N-(3 -terc.butoxykarbonyl-thien-2-yl)-methylaminomethylenmalonové kyseliny (19,0 g) z přípravy č. 2 a 4-methylenmorfolinium chloridu (Dimmock, JR, et al Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 379-383) (13,4 g) v suchém acetonitrilu (50 ml) byla zahřívána při refluxu asi 4 hodiny. Roztok byl poté zchlazen v ledové lázni a pomalu byl přidán nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (98 ml). Roztok byl extrahován třikrát ethylacetátem (300 ml celkem) a spojené organické fáze byly poté promyty třikrát vodou (600 ml celkem). Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku za získání 23,0 g (96%) titulní sloučeniny jako hnědého oleje.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Ή NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7,45, 7,06, 4,1, 3,70, 3,60, 3,34, 2,50, 1,54, 1,2 ; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) δ 166,44, 160,71, 149,45, 125,73, 99,35, 81,86, 66,95, 60,85, 60,27, 57,79, 53,35, 28,16, 14,36, 13,98.

Příprava 4

Ethyl-(7-methyl-2-( 4-morfolinomethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxylát)

Λ S

Oxid fosforečný (1,20 g) byl rozpuštěn v bezvodé methansulfonové kyselině (7,2 ml) za zahřívání do 50° C podle potřeby. Roztok byl zchlazen na pokojovou teplotu a byl přidán roztok diethylesteru N-(3-terc.butoxykarbonyl-5-morfolinomethyl-thien-2-yl)methylaminomethylenmalonové kyseliny (2,00 g) z přípravy č. 3 v toluenu (2 ml) za intenzivního míchání. Po asi 30 min při teplotě místnosti byl dvojfázový systém zahřát na 35 °C a udržován tak asi 2 hodiny. Poté byla směs umístěna do ledové lázně ledové lázně a byl přidán velmi pomalu nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (64 ml) za intenzivního míchání. Směs byla extrahována dvakrát methylen chloridem (80 ml celkově). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za získání 1,10 g nahnědlých krystalů. Pevná látka byla rekrystalizována z ethyl acetátu (16 ml) v parní lázni, roztoku byl přes noc pomalu zchlazen na 0 až 5 °C. Vzniklé bledě nahnědlé krystaly byly zfiltrovány a promyty studeným ethyl acetátem a poté vysušeny ve vakuové sušičce při 30 °C přes noc za získání 0,58 g (42%) titulní sloučeniny.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,24, 7,41, 4,36, 3,83, 3,72, 2,52, 1,39; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 170,71, 165,53, 149,69, 145,61, 136,96, 132,77, 122,18, 115,17, 66,85, 60,83, 57,63, 53,37, 42,70, 14,31.

Příprava 5

7-methyl-2-(4-morfolinomethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3-b] pyridin-5-karboxylová kyselina.

co₂h

Směs ethyl-(7-methyl-2-(4-morfolinomethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5— karboxylátu) (0,50 g) z přípravy č. 4, ethanolu (2,5 ml), vody (2,5 ml) a 50% hydroxidu sodného (0,56 ml) byla vařena za refluxu 30 min. Ethanol byl odstraněn destilací za sníženého tlaku.

Zbytek byl extrahován methyl t-butyl etherem a poté bylo pH sníženo na asi 4 pomocí 6M HC1. Směs byla zchlazena na asi 0 °C zfiltrována a promyta studenou vodou. Světle hnědá pevná látka byla vysušena ve vakuové sušičce při 40 °C po dva dny za získání 0,45 g (98%) titulní sloučeniny.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Ή NMR (400 MHz, D₂O) δ 8,6, 7,68, 4,66, 4,00, 3,92, 3,38; ^,3C NMR (100 MHz,

D₂O) δ 174,00, 169,02, 155,00, 147,70, 129,53, 128,02, 127,41, 111,20, 64,17, 54,47, 51,75, 44,53.

Příprava 6 N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

7-Methyl-2-(4-morfolinomethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylové kyselina ( 1,09 g) z přípravy č. 5 a 1,1-karbonyl diimidazol (0,86 g) byly rozpuštěny v suchém N,N—dimethylamidu (9,8 ml) zahřívány na 65 až 70 ° C 3,5 hodiny. Do reakční směsi byl přidán

4—chlorbenzylamin (0,44 ml) a směs byla zahřívána po asi 1,5 hodiny na 65 až 70 °C. Směs byla zředěna vodou (6,5 ml) a zchlazena na asi 0 °C. Surový produkt byl zfiltrován za studená, promyt studenou vodou, byla vysušena při asi 45 °C ve vakuové sušárně za získáni 1,29 g (85%) titulní sloučeniny.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10,61, 8,59, 7,41, 7,28, 4,61, 3,88, 3,72, 2,53.

Příklad 45

N-(4-fluorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

Směs ethyl-(7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5karboxylátu) (0,300 g) z přípravy č. 4 a 4-fluorbenzylaminu (1,02 ml) byla míchána při 175 °C 3 hodiny. Reakční směs byla ponechána několik minut, aby zchládla, a byla poté zředěna toluenem (15 ml). Vzniklý bílý precipitát byl zfiltrován a rekrystalizován z acetonitrilu a poté z ethanolu za získání 0,184 g (50%) titulní sloučeniny jako bílé krystalické pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 214 až 216 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,57, 8,71, 7,39-7,34, 7,19-7,13, 4,54, 3,96, 3,75, 3,59, 2,45; ^,3C NMR (CDC1₃) δ 173,0, 164,9, 163,6, 160,3, 150,6, 144,5, 138,1, 134,6, 134,5, 131,6, 129,3, 121,3, 115,7, 115,5, 115,2, 66,9, 57,7, 53,4, 43 42,5; IR (drift) 2810, 1662, 1597, 1541, 1509, 1370, 1342, 1332, 1303, 1218, 1149, 1113, 820, 804, 797 cm’¹; MS (ESI+) m/z 416 (M+H)⁺; Elementární analýza: C, 60,57; H, 5,43; N, 10,02; S, 7,49; F, 4,68.

Příklad 46

N-(4-brombenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5

-karboxamid

4-Brombenzylamin (1,98 g) byl rozsuspendován v CH2CI2 (50 ml) a míchán s 10% vodným roztokem NaOH (25 ml). Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla extrahována CH2CI2 (2 x 25 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Poté byl k volnému aminu přidán ethyl-(7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylát) z přípravy č. 4 (0,300 g) a směs byla míchána při • · · ·

190 °C 1 hodinu. Reakční směs byla ponechána, aby několik minut schládla, a byla poté zředěna toluenem (10 ml). Vzniklý bledě žlutý precipitát byl zfiltrován a rekrystalizován z ethanolu za získání 0,272 g (64%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 245 až 246 °C; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,60, 8,70, 7,54, 7,35,

1306, 1118, 1112, 1010, 865, 805, 798, 729 cm'¹; MS (ESI+) m/z 476 (M+H)⁺, Elementární analýza: C, 52,64; H, 4,66; N, 8,76; Br, 16,56; S, 6,65.

Příklad 47

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylkarbonyl) thieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid.

Cl

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno [2,3-b] pyridin-5-karboxamid (2,00 g) z Příkladu č. 2 v DMF (45 ml) byly přidány triethylamin (1,25 ml), morfolin (15,7 ml), Pd(OAc)₂ (0,101 g) a dppp (0,186 g). Reakční směs byla odplyněna probubláváním N₂ přes roztok po dobu 15 minut. Poté byl roztokem probubláván oxid a směs byla zahřáta na 70 °C míchána 1 hodinu. Reakční směs byla ponechána, aby se zchladila do pokojovou teplotu, a byla přidána voda (25 ml) a 2N HC1 (75 ml). Vzniklá zelená pevná látka byla zfiltrována a filtrát byl extrahován CH₂C1₂ (4 x 100 ml}. Spojené organické fáze byly vysušeny MgSO₄, zfiltrovány a zahuštěny za sníženého tlaku. Vzniklý oranžový olej byl purifikován kolonovou chromatografií (CH₂C1₂; CH₂C1₂ / methanol, 98/2). Vzniklá bledě žlutá pevná látka byla rekrystalizována z acetonitrilu za získání 0,648 g (33%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 217 až 219 °C; Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,72, 7,67, 7,31-7,25, 4,68,

3,86, 3,80; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 165,8, 162,3, 142,1, 136,3, 133,2, 131,7, 128,8, 128,7, 123,7,

66,7, 43,0; IR (drift) 2923, 2854, 2769, 2760, 1662, 1603, 1569, 1541, 1509, 1488, 1458, 1432,

1274, 1113, 791, cm; MS (ESI-) m/z 430 (M-H)', Elementární analýza: C, 55,47; H, 4,16; N,

9,76; Cl, 8,29; S, 7,50.

• » · « • · · · ·

Příklad 48

N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylkarbonyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

Cl

Do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylkarbonyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (0,527 g) z Příkladu č. 47 v DMF (10 ml) byl přidán uhličitan draselný (0,337 g) a následně jodmethan (0,11 ml). Reakční směs byla míchána za teploty místnosti 1 hodinu. Směs byla poté vlita do vody (25 ml) a vzniklá bílá pevná látka byla zfiltrována a rekrystalizována z acetonitrilu za získání 0,448 g (82%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 244 až 245 °C (dec); Ή NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 10,37, 8,66, 7,81, 7,34-7,28, 4,65, 3,94, 3,85, 3,77; ¹³C NMR (CDC1₃) δ 173,6, 164,4, 161,7, 152,0, 145,9,137,1, 133,0,

132,4, 131,1, 129,0, 128,7, 124,5, 116,3, 66,7, 43,2, 42,7; IR (drift) 1655, 1607,1550, 1525, 1488, 1451, 1428, 1303, 1273, 1253, 1133, 1114, 999, 802, 731 cm'¹; MS (ESI+) m/z 446 (M+H); Elementární analýza: C, 56,50; H, 4,52; N, 9,47; Cl, 7,96; S, 7,23, HRMS (FAB) m/z 466,1416 (C₂₂H₂₂F₃N₃O₃S+H), Elementární analýza: C, 56,70; H, 4,83; N, 9,02; S, 6,70; F, 12,89.

Příklad 49 7-benzyl-N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid • · (418 mg) z Příkladu č. 41a uhličitan draselný (152 mg) byly rozsuspendovány v DMF (10 ml) a do směsi byl přidán benzylbromid (130 pL). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě místnosti 18 hodin. Výsledná suspenze byla vlita do vody (10 ml), zfiltrována, promyta vodou (5 ml) a následně diethyl etherem (5 ml). Vzniklá surová pevná látka byla purifikována rekrystalizací z ethanolu za získání 400 mg (79%) titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 225 až 226,5 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 10,56, 8,92, 7,43-7,32,

5,58, 4,54, 3,68, 3,55, 2,39; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,0, 164,2, 149,7, 145,0, 138,5,

138,3, 134,2, 131,4, 131,3, 129,2, 129,0, 128,5, 128,3, 127,6, 120,4, 114,6, 66,1, 58,9, 56,5,

52,9, 41,4; IR (drift) 1646, 1592, 1541, 1498, 1454, 1342, 1327, 1297, 1219, 1119, 1112, 868, 806, 740, 699 cm'¹; MS (ESI+) m/z 508 (100, (M+H)’), 509 (30), 510 (40), Elementární analýza (C₂₇H₂₆C1N₃O₃S): C, 63,71; H, 5,22; N, 8,25; Cl, 7,13; S, 6,40.

Příklad 50

N-(4-chlorbenzyl)-7-(3-fluorbenzyl)-2-(4-morfblinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin- 5 -karboxamid.

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno [2,3 -bjpyridin- 5 -karboxamid (418 mg) z Příkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) byly rozsuspendovány v DMF (10 ml) a do směsi byl přidán 3-fluor-benzylbromid (135 pL). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě místnosti 18 h. Vzniklá suspenze byla vlita do vody (10 ml), zfiltrována, promyta vater (5 ml) a následně diethyl etherem (5 ml). Vzniklá surová pevná látka byla purifikována rekrystalizací z ethanolu za získání 425 mg (81 %) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 214 až 215 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 10,55, 8,93, 7,48-7,12, 5,60,

4,55, 3,69, 3,55, 2,39; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 172,1, 164,2, 162,2 (d, J= 245 Hz),

149,6, 145,1, 138,4, 137,0, 131,4, 131,1, 129,2, 128,3, 123,6, 120,5, 115,5, 115,3, 114,8, 114,7,

1649, 1593, 1543, 1502, 1492, 1453, 1727, 1299,

1266, 1258, 1213, 1118, 1112, 808, 788 cm'¹; MS (ESI+) m/z 526 (100, (M+H)⁺), 527 (30), 528 (40), Elementární analýza (C₂₇H₂₅C1FN₃O₃S). C, 61,42; H, 4,81; N, 7,95; Cl, 6,70; S, 6,09.

Příklad 51

N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl}-4-oxo-7-(3-fenylpropyl)-4,7-dihydrothieno[2,3-bJpyridin-5 -karboxamid.

N-(4-chlorbenzyl-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid (418 mg) z Příkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) byly rozsuspendovány v DMF (10 ml) a do směs byl přidán l-brom-3-fenylpropan (167 μΐ). Směs byla ponechána za míchání při teplotě místnosti 72 hodin. Reakční směs byla vlita do vody (25 ml) a extrahována EtOAc (2 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena (Na₂SO4) a zahuštěna. Vzniklá surová pevná látka byla purifikována a rekrystalizována z ethanolu za získání 277 mg (52%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 169 až 171 °C; NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,5 7, 8 ,70, 7,41-7,16, 4,54, 4,30, 3,73, 3,59, 2,67, 2,45, 2,17; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 171,9, 164,3, 149,6,

144,4, 140,5, 138,6, 137,9, 131,4, 131,1, 129,1, 128,4, 128,3, 128,2, 126,0, 120,5, 114,5, 66,2,

56,6, 55,9, 52,9, 41,4, 31,7, 29,7; IR (drift) 1665, 1595, 1539, 1505, 1330, 1301, 1221, 1117, 1111, 868, 808, 799, 750, 719, 703 cm'¹; MS (ESI+) m/z 536 (100, (M+H)), 537 (30), 538 (40),

Elementární analýza (C₂₉H₃₀ClN₃O₃S): C, 64,74; H, 5,66; N, 7,80; Cl, 6,54; S, 5,93.

Příklad 52

N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid.

N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid (418 mg) z Příkladu č. 41 a uhličitan draselný (152 mg) byly rozsuspendovány v DMF (10 ml) do směsi byl přidán tetrahydrofurfurylbromid (125 pL). Reakční směs byla zahřívána na 60 °C po 4 hodiny a poté ponechána při teplotě místnosti 18 hodin. Směs byla vlita do vody (25 ml) a extrahována EtOAc (3 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena (Na₂SO₄) a zahuštěna. Vzniklá surová pevná látka byla purifikována rekrystalizací z ethanolu za získání 15 mg (3%) titulní sloučeniny jako pevné bílé látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 191 až 195 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 10,57, 8,67, 7,42-7,33, 4,54, 4,41-4,2, 3,83-3,72, 3,75, 3,70-3,60, 3,59, 2,07, 2,10-1,92, 1,90-1,75, 1,68-1,52; MS (ESI+) m/z 502 (100, (M+H)⁺), 503 (30), 504 (40), Elementární analýza (C₂₅H₂₈C1N₃O₄S): C, 59,46; H, 5,73; N, 8,19.

Příklad 53

N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-4,7-dihydrothieno-[2,3-b]pyridin-5-karboxamid

1,4-diethylazodikarboxylát (205 pL) byl přidán do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (418 mg) z příkladu č. 41 a byl přidán trifenylfosfin (341 mg) a l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (292 pL) v THF (10 ml). Reakční směs byla míchána za pokojové teploty 20 h a poté vlita do 0,5N vodného roztoku NaOH (25 ml).

• ·

Směs byla extrahována EtOAc (3 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena (Na₂SO₄) a zahuštěna. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií (CřLClVmethanol, 100/1; 50/1; 20/1; 10/1) a následně rekrystalizován z ethanolu za získání 54 mg (11%) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 178-180 °C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,57, 8,69, 7,42-7,33, 4,53, 4,38, 3,83-3,75, 3,59, 2,89, 2,51-2,45, 1,69-1,62; IR (drift) 1651, 1592, 1559, 1532, 1502, 1457, 1327, 1296, 1143, 1119, 1110, 868, 811, 806, 800 cm'¹; MS (ESI+) m/z 515 (100, (M+H)⁺), 516 (30), 517 (40), Elementární analýza (C₂₆H₃iC1N₄O₃S): C, 60,48; H, 6,04; N, 10,72; Cl, 6,99; S, 6,25.

Příklad 54

N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmethyl)-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin- 5 -karboxamid

1,4-Diethylazodikarboxylát (205 pL) byl přidán do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (418 mg) z příkladu č. 41 a byl přidán trifenylfosfin (341 mg) a 3-pyridylmethanol (243 pl) v THF (10 ml).). Reakční směs byla míchána za pokojové teploty 20 hodin a poté vlita do 0,5M vodného roztoku NaOH (25 ml). Směs byla extrahována EtOAc (3 x 25 ml). Organická vrstva byla vysušena (Na₂SO₄) a zahuštěna. Surový produkt byl purifikován kolonovou chromatografií (CH₂Cl₂/methanol, 50/1; 20/1) a následně rekrystalizován z ethanolu za získání 107 mg (21%) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 214 až 215 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d_ó) δ 10,54, 8,97, 8,65, 8,57, 7,73, 7,44-7,33, 5,64, 4,55, 3,69, 3,55, 2,40; IR (drift) 1646, 1592, 1542, 1501, 1420, 1341, 1325, 1297, 1267, 1209, 1111, 865, 807, 794, 716 cm'¹; MS (ESI+) m/z 509 (100, (M+H)⁺), 510 • · · · » ♦ (30), 511 (40), Elementární analýza (C26H25CIN4O3S): C, 61,20; H, 4,98; N, 10,92; Cl, 6,94; S,

6,26.

Příklad 55

N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(4-pyridinylmethyl)-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5-karboxamid

1,4-Diethylazodikarboxylát (205 μΐ) byl přidán do roztoku N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamidu (418 mg) z příkladu č. 41 a byl přidán trifenylfosfin (341 mg) a 4-pyridylmethanol (273 mg) v THF (10 ml). Reakční směs byla míchána za pokojové teploty 20 h vzniklá suspenze byla zfiltrována. Surový produkt byl purifikován rekrystalizací z ethanolu za získání 63 mg (12%) v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.

Fyzikální vlastnosti byly následující:

Teplota tání 208 až 210 °C; Ή NMR (300 MHz, DMSO-dú δ 10,55, 8,95, 8,56, 7,43-7,35,

7,34, 7,25, 5,67, 4,56, 3,68, 3,54, 2,39; IR (drift) 2812, 1648, 1593, 1550, 1543, 1500, 1416, 1345, 1328, 1299, 1117, 1111, 866, 805, 795 cm'¹; MS (ESI+) m/z 509 (100, (M+H)), 510 (30), 511 (40); HRMS (FAB) m/z 509,1424 ^ftsCWtyS+H) Elementární analýza (C₂₆H₂₅C1N₄O₃S): C, 60,89; H, 5,03; N, 10,81; Cl, 7,04; S, 6,30.

Všechny uvedené publikace, patenty a patentové dokumenty jsou zde začleněny formou odkazů. Vynález byl popsán pomocí různých konkrétních a výhodných provedení a technik. Je však pochopitelné, že existuje mnoho obměn a modifikací, které ale zůstávají v rozsahu vynálezu.

Claims

(I), kde R*je (a)Cl, (b)Br, (c)CN (d) NO2, nebo (e)F; R2je (a)H, (b)R (c) NR7R8, (d) SO2R9, nebo (e)OR R3je (a)H, (b) halogen, (c) aryl, (d) S(O)m,R6, (e) (C=O)R5, (f) (C=O)OR9, (g) kyano, (h) heterocyklus, který je připojen přes uhlíkový atom, (i) OR10, (j) Oheterocyklus, • · · (k) NR7R8 (l) SR10, (m) Sheterocyklus, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, nebo (p) C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, halogengen, (C=O)Ci.C7alkyl, nebo SOmR9; R4je (a) H, (b) halogen, (c) Ci.C4alkyl, nebo R4je (a) H, (b) halogen, (c) Ci.C4alkyl, nebo (d) R4 spolu s R3 tvoří uhlíkový cyklus, nebo heterocyklus, který může být buď substituovaný NR7R8, C1.C7 alkylem, který může být případně substituovaný OR14, nebo heterocyklem, jenž je připojen přes uhlíkový atom; R5je (a) (CH2CH2O))R10, (b) heterocyklus, jenž je připojen přes uhlíkový atom, (c) aryl, (d) Ci_C7alkyl který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z NR7R8, R11, SOm,R9, a OC2.C4alkyl, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR10, nebo NR7R8, nebo (e) C3.Cs cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající Ru, NR7R8, SOmR9, a C1.C7 alkyl případně substituovaný R11, NR7R8, nebo SOmR9; R6je (a) C1.C7 alkyl, (b) NR7R8, • · · · · (c) aryl, nebo (d) heterocyklus, jenž je připojen přes uhlíkový atom;

(1) diethylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-thien-2-yl)methylaminomethylenmalonové kyseliny;

(1) N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl] -2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4, 7-

-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(1) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]- pyridin-5-karboxamid;

(1) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-bJpyridin-5-karboxamid;

(1) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxythieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;
(2) diethylester N-(3-terc.butoxykarbonyl-5-morfolinomethyl-thien-2-yl)methylaminomethylenmalonové kyseliny;

(2) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]- pyridin-5-karboxamid;

(2) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxy-l-butinyl}-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]- pyridin-5-karboxamid;

(2) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxy-1 -butinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(2) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-jodthieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

2—pyrrolidin-l-ylethyl, 3-(dimethylamino)propyl, benzyl, 3-fluorbenzyl, 3-fenylpropyl, 2-tetrahydrofuranylmethyl, 2-pyrrolidinoethyl, 3-pyridylmethyl, nebo vinyl.

2-piperidinoethyl, 3-piperidinopropyl, 2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, 2-(diisopropylamino)ethyl,

2. Sloučenina obecného vzorce 1, kde R¹ je F, Cl, nebo Br.
(3) ethyl(7-methyl-2-(4-morfolinomethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5karboxylát); nebo (4) 7-methyl-2-(4-morfolinomethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxylová kyselina.

(3) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3 -hydroxypropyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2,3 -b]- pyridin-5-karboxamid;

3 -b]pyridin-5 -karboxamid;

3-b]pyridin-5-karboxamid;

(3) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-

3—b] pyridin-5-karboxamid, (21) N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl)(methyl)amino)methyl)-7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

3-b] pyridin-5-karboxamid;

3 -b]pyridin-5 -karboxamid;

(3) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid, (4) N-(4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

3-b]pyridin-5-karboxamid; nebo farmaceuticky přijatelné soli.

(3) N- (4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylsulfonyl)thieno[2, 3-bJ-

-pyridin-5-karboxamid;

3. Sloučenina obecného vzorce 1, kde R¹ je Cl.
4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(4) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl}-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin- 5 -karboxamid;

(4) N-(4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl-4-oxo-4,7-dihydro- thieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(4) 2-brom-N (4-chlorbenzyl)-4-hydroxythieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, kde R² je H.
(5) N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl)(methyl)amino)methyl)-7methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

-5-karboxamid;

(5) N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-1 -propinyl)-4-oxo-4,7- dihydrothieno [2,3 -bjpyridin- 5 -karboxamid;

-5-karboxamid;

(5) N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;

5-karboxamid;

(49) N-(4-chlorbenzyl)-7-(3 -fluorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno- [2,3 -b]pyridin-5-karboxamid;

(50) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(3-fenylpropyl)-4,7-dihydrothieno-[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(51) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl}-4-oxo-7-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-4,7-

-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(52) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]-4,7-di-

-hydrothieno[2, 3 -b]pyridin-5-karboxamid;

(53) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmethyl)-4,7-dihydro-thieno[2, 3 -b] pyridin- 5 -karboxamid;

(54) N-(4-chlorben2yl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(4-pyridinylmethyl)-4,7-dihydro-thieno[2,

5-karboxamid;

-5-karboxamid;

(5) N- (4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxy-l-propinyl)thieno[2, 3-bJ-

-pyridin- 5 -karboxamid;

5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, kde R² je R⁵, NR⁷R⁸, SO₂R⁹, nebo OR⁹.
(6) N-(4-chlorbenzyl} -2-(((2-hydroxy-2-fenylethyl)(methyl)amino)methyl)-7methyl-4-oxo-

(6) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-

(6) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(6) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-methoxy-l-propinyl)thieno[2, 3-bJ-

-pyridin-5-karboxamid;

6. Sloučenina podle nároku 5, kde R² je R⁵ a R⁵ je Ci.C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny

·.·* *··* ··· ···· ·· ··· sestávající NR⁷R⁸, OR¹⁰, Oheterocyklus, Oaryl, CO2R¹⁰, CN, SOm,R⁹, a OC₂.C₄ alkyl, který může být dále substituovaný heterocyklem, OR¹⁰, nebo NR⁷R⁸.
(7) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(7) N-(4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,

(7) N-(4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,

(7) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-l-butinyl)thieno[2, 3-b]-pyridin-

7. Sloučenina podle nároku 5, kde R² je R⁵ a R⁵ je Ci.C₇ alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více arylem, nebo heterocyklem.

«7 ··· · · · ·· θ'- ·· · · ······ ···· ·· · · · _a· ·· ······· · ····

R^,3je (a) (P=O)(OR¹⁴)₂, (b) CO(CH₂)_nCON(CH,)-(CH2)nSO₃· Nf, (c) aminokyselina, (d) C(=O)aryl, nebo (e) C(=O)Ci.C₇alkyl případně substituovaný NR⁷R⁸; aryl, heterocyklus, CO₂H, nebo O(CH₂)_nCO₂R¹⁴);

R¹⁴je (a) H, nebo (b) Ci.C₇alkyl;

každé i je nezávisle 2, 3, nebo 4;

každé n je nezávisle 1, 2, 3, 4 nebo 5;

každé m je nezávisle 0,1, nebo 2;

M je sodík, draslík, nebo lithitum;

kde kterýkoli aryl je případně substituován jedním, nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogengen, OH, kyano, CO₂R¹⁴, CF3, Ci_C6 alkyl, kteiý může být dále substituován jedním až třemi SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, heterocyklus, nebo CO2R¹⁴; a kde jakýkoli heterocyklus je případně substituovaný jedním, nebo více substituenty vybrané ze skupiny sestávající z halogengen, OH, kyano, fenyl, CO2R¹⁴, CF3, C].C₆ alkoxy, oxo, oxim a Ci.Ce alkyl, který může být dále substituován jedním až třemi SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴, heterocyklus, nebo CO₂R¹⁴;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

7 8

R a R jsou nezávisle na sobe (a) H, (b) aryl, (c) C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SOmR⁹, CONR¹⁰R¹⁰, a halogen, nebo, (d) R⁷ a R⁸ společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří heterocyklus;

R⁹je (a) aryl, (b) heterocyklus, (c) C3.Cs cykloalkyl, nebo (d) C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SH, CONR¹⁰R¹⁰, a halogen; R¹⁰je (a) H, nebo (b) C1.C7 alkyl případně substituovaný OH;

Rⁿje (a) OR¹⁰, (b) Oheterocyklus, (c) Oaryl, (d) CO₂R¹⁰, (e) heterocyklus, (f) aryl, nebo (g) CN;

R¹²je (a) H, (b) heterocyklus, (c) aryl, (d) C3.Cs cykloalkyl, nebo (e) C1.C7 alkyl případně substituovaný NR⁷R⁸ nebo R¹¹;
(8) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl}-4-oxo-7-propyl-4,7-dihydrothieno[2,3-bJ- pyridin-5-karboxamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

(8) N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydro• · * · thieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(8) N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl}-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(8) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl) thieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

8. Sloučenina podle nároku 7, kde R⁵ je C1.C7 alkyl.
(9) N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5-karboxamid;

9 t* •« * •<

• ·* •· a ·· «· · « · ·· « · · • * · · • * ·

- · ·· « pyridin-5-karboxamid;

(9) N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5-karboxamid;

(9) N-(4-chlorbenzyl)-2-kyano-4-hydroxythieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid (10) dimethyl-(2-[3 -(5- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -4-hydroxythieno[2,3 -b]pyridin-2—yl)-2propinyljmalonát;

9. Sloučenina podle nároku 1, kde R² je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, karboxymethyl, (C1.C7 alkoxy)karbonylmethyl, 2-hydroxyethyl, 2-(2-methoxyethoxy)ethyl, 3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl, 2-morfolinoethyl, 2-(diethylamino)ethyl, 2-(dimethylamino)ethyl,
(10) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5 -karboxamid;

(10) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid;

10. Sloučenina podle nároku 1, kde R² je methyl, ethyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl, 2-(diethylamino)ethyl, nebo 2-(dimethylamino)ethyl.
(11) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(11) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid;

(11) 2-brom-N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5—karboxamid;

11. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je H, halogen, S(O)mR⁶, (C=O)R⁶, (C=O)OR⁹, kyano, nebo C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, halogen, (C=O)Ci.C7 alkyl, a SO_mR⁹
(12) N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(12) N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(12) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

12. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R¹¹, OR¹¹, SR¹⁰, SR^lj, NR⁷R⁸, halogen, (C=O)Ci.C7 alkyl, a SO_mR⁹
(13) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,-

(13) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,

(13) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5—karboxamid;

13. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny R¹¹, OR¹⁰, SR¹⁰, SR^lj, NR⁷R⁸, halogen, (C=O)Ci.C₇ alkyl, a SO_mR⁹
(14) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid, (15) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid (16) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-4-oxo-2-(4-thiomorfolinylmethyl)-4,7-dihydrothieno [2,3 b] pyridin-5-karboxamid;

(14) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin- 5 -karboxamid;

·· ·· · ····· • · · · »· · · · «· ·· ····*·· ·♦ · · · (14) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5-karboxamid;

14. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a je substituovaný jedním nebo více substituenty ze skupiny OR^lj, heterocyklus a NR⁷R⁸.
(15) 4- {[3 -(5 - {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl) -7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-2-yl)-2-propinyl]oxy} -4-oxobutanová kyselina;

(15) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxy-1 -butinyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]- -pyridin-

15. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je brom, jod, 3-hydroxy-l-propinyl, 3-methoxy-l-propinyl, 4-hydroxy-l-butinyl, 3-hydroxypropyl, kyano, 4,4-di(methoxykarbonyl)-l-butinyl, 4-hydroxybutyl, 3-(3-karboxypropanoyloxy)-l-propinyl, 3-(morfolinoacetoxy)-l-propinyl, 3-(2-amino-3-methyl-butanoyloxy)-l-propinyl, nebo thiomorfolinomethyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-N-(methyl)aminomethyl, morfolinokarbonyl, 3-[3-(morfolinomethyl)benzoyloxyJ-1-propinyl.
(16) 3-(5-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-2-yl)-2-propinyl 2-(4-morfolinyl) acetát;

(16) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]~ -pyridin-5karboxamid;

16. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je jod, 3-hydroxy-l-propinyl, 4-hydroxy-l-butinyl, 3-hydroxypropyl, morfolimomethyl, N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-N(methyl)aminomethyl nebo 4-hydroxybutyl.
(17) N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl)(methyI)amino)methyl)-7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydrothieno [2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;

(17) 3 -(5- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl) -7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3 -b] pyridin-2-yl)-2-propinyl 2-amino-3 -methylbutanoát;

(17) N- {4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxy ethyl)-2-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-4-oxo-4,7-

-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

17. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je 3-hydroxy-l-propinyl, morfolimomethyl, N-[2-(4-

-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]-N-(methyl)aminomethyl nebo 3-hydroxypropyl.
(18) N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenylethyl)(methyl)amino)methyl)-7-methyl-4oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(18) 3-(5-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-2-yl)-2-propinyl3 -(4-morfolinylmethyl) benzoát;

(18) N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-oxo-4,7-

-dihydrothieno [2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

18. Sloučenina podle nároku 1, která je:
(19) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5-karboxamid;

(19) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothienol[2,3-b] pyridin-5-karboxamid;

19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

(19) 2-[5- {[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl} -2-(3 -hydroxy-1 -propinyl)-4-oxothieno[2,3 -b]-

-pyridin-7(4H)-yl]octová kyselina;
(20) N-(4-chIorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-propyl-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-

-pyridin-5-karboxamid;

20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

(20) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-4-oxo-2-(4-thiomorfolinylmethyl)-4, 7-dihydrothieno [2,

(20) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-hydroxybutyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;
21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

(21) N-(4-chlorbenzyl)-7-isopropyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2,3-b] -pyridin-5-karboxamid;

(21) N-(4-chlorbenzyl)-7-(2-hydroxyethyl)-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno-[2,3-

b]pyridin-5-karboxamid;
(22) N-(4-fluorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(22) N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenylethyl)(methyl)amino)methyl)-7-methyl-4oxo—4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(22) N-(4-chlorbenzyl)-7-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-4,7-

-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;
23. Sloučenina obecného vzorce III.

kde

R²¹je Cl, Br, CN, nebo N0₂;

R²² je H, -(CH2CH2O)nH, -(CH2CH2O)nCH3 SO2R³⁵ nebo COR³⁵, C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, C2.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³³, nebo C₃.Cg cykloalkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R³⁶, R³³ nebo R³⁴;

každé R²³ a R²⁴ je nezávisle H, halogen, aryl, S(O)mR³⁰, COR³⁰, kyano, heterocyklus, CF3, OR²⁹, OR³¹, SR²⁹, SR³¹; NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO2R²⁹, CH(CO2R²⁹)2 NHCOR²⁷, nebo NHS(O)2R²⁷ nebo C1.C7 alkyl, který může být částečně nenasycený a případně substituovaný R²⁸; každé R²⁵ a R²⁶ je nezávisle H, nebo Ci-C7alkyl;

R²⁷ je C1.C7 alkyl případně substituovaný R³⁶, nebo C₂.C7 alkyl případně substituovaný R³³;

R²⁸ je kyano, halogen, CF3, aryl, heterocyklus, C(=O)Ci.C7alkyl, CO2Ci.C7alkyl, OR²⁹, OR³¹, OR³², SR²⁹, SR³¹, SR³², NR²⁵R²⁶, CH(OR²⁹)R²⁷, CO2R²⁹, nebo CH(CO2R²⁹)2;

R²⁹ je H, nebo C1.C7 alkyl;

R³⁰ je C1.C7 alkyl, NR²⁵R²⁶, aryl nebo heterocyklus;

R^jI je C₂.C7 alkyl substituovaný OH;

R³² je (P=O)(OR²⁹)2, CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M; aminokyselina, C(=O)aryl, nebo C(=O) C1.C7 alkyl případně substituovaný NR²⁵R²⁶, aryl, heterocyklus, karboxy, nebo O(CH2)_nCO₂R²⁹;

R'^J je hydroxy nebo NR²⁵R²⁶;

R³⁴ je C1.C7 alkyl případně substituovaný R”;

R'⁵ je C1.C7 alkyl, aryl nebo heterocyklus;

R³⁶ je CO₂H nebo CO₂Cj.C₇alkyl každé n je nezávisle 1, 2, 3, 4, nebo 5;

každé m je nezávisle 0, 1, nebo 2;

M je farmaceuticky přijatelný kation, jako je sodík, draslík, nebo lithium;

kde jakýkoli aryl, nebo heterocyklus je případně substituovaný jedním nebo více substituenty, jako 1, 2, 3, 4, nebo 5, nezávisle vybranými ze skupiny sestávajícími z halogen, kyano, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, karboxy, OR²⁷, fenyl, fenoxy, (C1.C7 alkoxy)karbonyl, SR^{31 *}, a C1.C7 alkyl případně substituovaný jedním, nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, aryl, merkapto, heterocyklus, R³⁶, OR²⁷, SR²⁷, a SR³¹; kde fenyl nebo fenoxy je případně substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující kyano, halogen, trifluormethyl, trifluormethoxy, karboxy, heterocyklus, OR³¹, a R²⁷.

(23) N-(4-brombenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(23) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid;

(23) N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;
24. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 23 a farmaceuticky přijatelný nosič.

(24) 7-benzyl-N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]- pyridin- 5 -karboxamid;

Q1 · · .···· >1 .········· • ·· · * * * * ·· · · «»»»»·» · · ···

(24) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-propyl-4, 7-dihydro- thieno [2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(24) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5-karboxamid;
25. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 23 pro použití v léčbě.

(25) N-(4-chlorbenzyl)-7-(3-fluorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno- [2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(25) N-(4-chlorbenzyl)-7-isopropyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2, 3b] pyridin-5-karboxamid;

(25) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-4-oxo-4., 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid (26) N-(4-chlorbenzyl)-2-jod-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2, 3-b]-pyridin-5-karboxamid;
26. Sloučenina podle nároku 25, pro použití k léčbě nebo prevenci herpesvirových infekcí.

(26) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-4,7 -

-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(26) N-(4-fluorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid;
27. Sloučenina podle nároku 26, kde virem herpesvirové infekce je herpes simplex virus typu 1, 2, 6, 7, nebo 8, virus planých neštovic, lidský cytomegalovirus, nebo Epstein-Barr virus.

(27) N-(4-chlorbenzyl)-2- {4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-[2-(l -pyrrolidinyl)ethyl]-4,7-

-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(27) N-(4-brombenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] • v • i ·«··

(27) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxy-l-propinyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-bJ-pyridin-5-karboxamid;
28. Sloučenina podle nároku 26, kde virem herpesvirové infekce je herpes simplex virus typu 1, herpes simplex virus typu 2, virus planých neštovic, lidský cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, lidské herpes viry 7, nebo lidské herpes viry 8.

(28) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmethyl)-4,7-dihydro-

-thieno[2,3 -b]pyridin-5-karboxamid;

(28) 7-benzyl-N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b] pyridin-5-karboxamid;

(28) N-(4-chlorbenzyl)-2-(3-hydroxypropyl)-7-isopropyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2, 3-b] pyridin-5-karboxamid, (29) 4-{[3-(5-{[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-7-ethyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-2-yl)-2-propinyl]oxy) -4-oxobutanová kyselina;
29. Sloučenina podle nároku 26, kde virem herpesvirové infekce je lidský cytomegalovirus.

(29) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(4-pyridinylmethyl)-4,7-dihydro- thieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

(29) N-(4-chlorbenzyl)-7-(3-fluorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno [2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;
30. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 23 pro výrobu léčiva pro léčbu, nebo prevenci herpesvirové infekce u savců.

(30) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(3-fenylpropyl)-4,7-dihydrothieno [2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(30) 3-(5-{[(4-chlorbenzyl) amino] karbonyl}-7-ethyl-4-oxo-4, 7-dihydrothieno [2, 3-b]pyridin-2-yl)-2-propinyl 2-(4-morfolinyl) acetát;
31. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 23 pro výrobu léčiva pro inhibováni virové DNA polymerasy u savců.

(31) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(tetrahydro-2-furanylmethyl)-4,7-

-dihydrothieno [2, 3 -b]pyridin-5-karboxamid;

(31) 3-(5-( [(4-chlorbenzyl)amino] karbonyl}-7-ethyl-4-oxo-4, 7-dihydrothieno [2, 3-b]pyridin-2- • ··· · · ··· • · · · · · • · · ···· · • * · · · · • «······ ·· ···

-yl)-2-propinyl 2-amino-3 -methylbutanoát;
32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce L-7:

R

L-7 kde R je C1.C4 alkyl; a X je Cl, Br, CN, N0₂, nebo F, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzorce L-l:

s alkoxymethylenmalonátem obecného vzorce ROCH=CH(CO2W)2 , kde R je C1.C4 alkyl a každé W je nezávisle vybraný z C1.C4 alkyl, která poskytuje sloučeninu obecného vzorce L-2:

CO_:W

CO^W která se alkyluje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce L-3:

co,w co_;w kde R je CiXZÚalkyl;

načež se nechá reagovat s 4-methylenmorfoliniovou solí za získání sloučeniny obecného vzorce L-4:

která se zacyklí za vzniku bicyklického esteru obecného vzorce L-5:

CO.W a podrobí se dále hydrolýze za vzniku karboxylové kyseliny obecného vzorce L-6:

načež se nechá reagovat s benzylaminem obecného vzorce:

kde X je Cl, Br, CN, NO₂, nebo F.

• · « ·

(32) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7- [2- {1 -pyrrolidinyl)ethyl] -4,7-

-dihydrothieno[2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;

(32) 3-(5-{[(4-chlorbenzyl) amino] karbonyl)-7-ethyl-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-2-yl} -2-propinyl-3-(4-morfolinylmethyl) benzoát;
33. Způsob podle nároku 32, vyznačijící se tím, že W je ethyl, R je methyl a X je Cl.

(33) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(3-pyridinylmethyl)-4,7-

-dihydrothieno[2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;

(33) methyl-(5-[[(4-chlorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroxythienol[2, 3-b] pyridin-2-karboxylát);
34. Sloučenina obecného vzorce L-3:

kde R je H, nebo C1.C4 alkyl a každé W je nezávisle vybraný z C].C₄ alkyl.

(34) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-7-(4-pyridinylmethyl)-4,7-dihydro- thieno[2, 3-b] pyridin-5-karboxamid; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

(34) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)thieno[2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;
35. Sloučenina obecného vzorce L-4:

L-4 kde R je C_bC₄ alkyl a každé W je nezávisle vybraný z Ci.C₄ alkyl.

(35) N-(4-chlorbenzyl)-2-(hydroxymethyl)-7-methyl-4-oxo-4, 7-dihydrothienol [2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;
36. Sloučenina obecného vzorce L-5:

• · • · · · kde R je C1.C4 alkyl a W je H, nebo C1.C4 alkyl.

(36) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothienol[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;
37. Sloučenina podle nároku 34, 35, nebo 36, kde R je methyl a W je ethyl.

(37) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-4-oxo-2-(4-thiomorfolinylmethyl)-4,7-dihydrothieno[2,3-b] -pyridin-5-karboxamid;
38. Sloučenina:

(38) N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl)(methyl)amino)methyl)-7-methyl-4-ΟΧΟ-4, 7-dihydrothieno [2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;

(39) N-(4-chlorbenzyl)-2-(((2-hydroxy-2-fenylethyl){methyl)amino)methyl)-7-methyl-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5-karboxamid;

(40) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylmethyl) thieno [2, 3-b] pyridin-5-karboxamid;

(41) N-(4-chlorbenzyl)-7-ethyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4, 7-dihydrothieno[2, 3-b]pyridin-5karboxamid;

(42) N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(43) N-(4-chlorbenzyl)-7-isopropyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(44) N-(4-fluorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-5-karboxamid;

(45) N-(4-brombenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(46) N-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-(4-morfolinylkarbonyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(47) N-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-2-(4-morfolinylkarbonyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridin-5-karboxamid;

(48) 7-benzyl-N-(4-chlorbenzyl)-2-(4-morfolinylmethyl)-4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]-pyridin-
39. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:

N

Ř² kde význam R’-R⁴ je jako v nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat karboxylová kyselina obecného vzorce (II):

Ru O (TI) s benzylaminem obecného vzorce:

kde X je Cl, Br, CN, N0₂, nebo F.