MX2012013400A - Formulacion topica para inhibidor de cinasas janus (jak). - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de aplicación tópica en la piel que comprenden (r)-3-ciclopentil-3-(4 -(7H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazo-1-il) propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y su uso en el tratamiento de trastornos de la piel.
Description
FORMULACION TOPICA PARA INHIBIDOR DE CINASAS JANUS (JAK)
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de aplicación tópica en la piel que comprenden (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo o una sal f rmacéuticamente aceptable de este, y su uso en el tratamiento de trastornos de la piel .
Antecedentes de la Invención
Las proteínas cinasas (PK, por sus siglas en inglés) regulan diversos procesos biológicos que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, formación de órganos, morfogénesis, neovascularización, regeneración y reparación tisular, entre otros. Asimismo, las proteínas cinasas también desempeñan un rol especializado en un hospedador de enfermedades humanas que incluyen el cáncer. Las citocinas, polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular, regulan muchas de las vías involucradas en la respuesta inflamatoria del hospedador a la sepsis. Las citocinas influencian la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto la respuesta proinflamatoria como antiinflamatoria para permitir que el hospedador reaccione en forma adecuada a los patógenos. La familia de cinasas Janus (JAK, por sus siglas en inglés) de
Ref.:237198 proteínas tirosina cinasas y los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) se encuentran involucrados en la señalización de una amplia gama de citocinas. Existen cuatro JAK conocidas en mamíferos: JAK1 (cinasa Janus l) , JAK2, JAK3 (también conocida como linfocito cinasa Janus ; JAKL; y L-JAK) y TYK2 (proteína tirosina cinasa 2) .
Las respuestas inmunitaria e inflamatoria estimuladas por citocinas contribuyen a la patogénesis de enfermedades: patologías tales como inmunodeficiencia combinada grave (SCID) se produce a raíz de la eliminación del sistema inmunitario, mientras que una respuesta inmunitaria/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis, miocarditis) y enfermedades como escleroderma y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et ál. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
La deficiencia en la expresión de JAK se asocia a diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, los ratones Jakl-/- son los más pequeños de la carnada al nacer, no logran alimentarse y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., . A. Meraz, et ál. (1998) Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratones Jak2-/- presentan anemia y mueren alrededor del día 12.5 luego del coito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva.
Se cree que la vía JAK/STAT, y en particular las cuatro JAK, desempeñan un papel en la patogénesis de la respuesta asmática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis y otras enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias bajas . relacionadas . Se han vinculado múltiples citocinas que señalizan a través de JAK a enfermedades/afecciones inflamatorias de las vías respiratorias altas, tales como aquellas que afectan la nariz y los senos (por ejemplo, rinitis y sinusitis) ya sean reacciones alérgicas clásicas o no. Asimismo, la vía JAK/STAT ha sido vinculada a enfermedades/afecciones inflamatorias del ojo y a respuestas alérgicas crónicas.
La activación de JAK/STAT en cánceres puede ocurrir debido a la estimulación de citocinas (por ejemplo, IL-6 o GM-CSF) o debido a la reducción de los supresores endógenos de la señalización de JAK tales como SOCS (supresores de señalización de citocinas) o PIAS (inhibidor de proteínas activadas por STAT) (Boudny, V., y Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). La activación de la señalización de STAT, así como otras vías posteriores a las JAK (por ejemplo, Akt) , ha sido vinculada a pronósticos malos en muchos tipos de cáncer (Bowman, T., et ál . Oncogene 19:2474-2488, 2000). Los niveles elevados de citocinas circulantes que señalizan a través de la vía JAK/STAT desempeñan un rol causal en la caquexia y/o la fatiga crónica. Por ello, la inhibición de JAK puede ser beneficiosa para pacientes con cáncer por diversas razones que se extienden más allá de su posible actividad antitumoral.
También se prevé que la inhibición de las cinasas JAK tienen beneficios terapéuticos en pacientes que padecen trastornos inmunitarios en la piel tales como, psoriasis y sensibilización de la piel. Es aceptado en gran medida que los linfocitos T activados son importantes para el mantenimiento de la psoriasis vulgaris, la forma más común de psoriasis, y de sus placas de psoriasis asociadas (Gottlieb, A.B., et ál, Nat Rev Drug Disc, 4:19-34). Las placas de psoriasis contienen un infiltrado inmunitario significativo, que incluye leucocitos y monocitos, así como también múltiples capas de epidermis con proliferación aumentada de queratinocitos . Mientras, que la activación inicial de las células inmunitarias en la psoriasis ocurre por medio de un mecanismo aún no definido correctamente, se cree que el mantenimiento depende de una variedad de citocinas inflamatorias, además de diversas quimiocinas y factores de crecimiento (JCI, 113:1664-1675) . Muchos de ellos señalizan por medio de las cinasas Janus (JAK), incluso las interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 y -23, así como también GM-CSF e IFNg (Adv Pharwacol. 2000;47:113-74). De esta manera, la interrupción de la transducción de señales a nivel de cinasas JA puede resultar en beneficios terapéuticos para pacientes que padecen psoriasis y otros trastornos de la piel.
Dada la utilidad de los inhibidores de JAK en el tratamiento de trastornos de la piel, existe necesidad de formulaciones tópicas mejoradas de los inhibidores de JAK. En particular, resultan necesarias formulaciones estables y de fácil aplicación de inhibidores de JAK con buenas características de permeabilidad en la piel. Las formulaciones de la invención, así como los métodos descritos en la presente, se refieren a esta necesidad y a otros fines.
Breve Descripción de la Invención
Se han descrito anteriormente un potente inhibidor de
JAK1/JAK2, (R) -3 - (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables en la patente estadounidense N° 7,598,257, la publicación de patente estadounidense N° 2009/0181959 y la patente estadounidense N° 2008/0312259, cada una de las cuales se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. La presente invención describe una formulación de aceite en agua de (R)-3-(4-(7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo adecuada para la administración tópica y el tratamiento de trastornos de la piel.
Por consiguiente, la presente invención proporciona, entre otros, una formulación farmacéutica para aplicación tópica sobre la piel, que comprende:
una emulsión de aceite en agua, y
una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico que es (R) -3 -ciclopentil-3 - [4 - ( 7H-pirrólo [2,3- d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] propanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Además, la presente invención proporciona un método para tratar un trastorno de la piel, que comprende aplicar una formulación farmacéutica descrita en la presente sobre un área de la piel del paciente.
La presente invención también proporciona una formulación farmacéutica descrita en la presente para ser utilizada en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente que lo necesita.
La presente invención también proporciona el uso de una formulación farmacéutica descrita en la presente para la preparación de un medicamento para ser utilizada en el
tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente que lo necesita .
Los detalles de una o más modalidades de la invención se establecen en las figuras adjuntas y la descripción que se encuentra más adelante. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y las figuras > y a partir de las reivindicaciones .
Breve Descripción de las Figuras
La FIG. 1 ilustra un diagrama de flujo en el que se describe el proceso de fabricación de una formulación de aceite en agua de sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo.
La FIG. 2 ilustra el cambio en el nivel de lesión en sujetos con psoriasis crónica en placas tratados con una formulación de aceite en agua de sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3 -ciclopentilpropanonitrilo (con respecto a la base libre) al 0.5 %, 1.0% y 1.5% p/p, en comparación con los tratados con placebo durante un período de · 12 semanas (la línea interrumpida es la línea de referencia) .
Las FIGS. 3a-3b muestra fotografías de sujetos con psoriasis crónica en placas antes (FIG. 3a) y 84 días después (FIG. 3b) del tratamiento con una formulación de aceite en
agua al 1.0% p/p de sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (con respecto a la base libre) .
Las FIGS. 4a-4b muestra fotografías de sujetos con psoriasis crónica en placas antes (FIG. 4a) y 84 días después (FIG. 4b) del tratamiento con una formulación de aceite en agua de sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (con respecto a la base libre) .
Las FIGS. 5a-5b muestra fotografías de sujetos con psoriasis crónica en placas antes (FIG. 5a) y 84 días después (FIG. 5b) del tratamiento con una formulación de aceite en agua al 1.5% p/p de sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (con respecto a la base libre) .
Las FIGS. 6a-6b muestra fotografías de sujetos con psoriasis crónica en placas antes (FIG. 6a) y 84 días después (FIG. 6b) del tratamiento con una formulación de aceite en agua al 0.5% p/p de sal. de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (con respecto a la base libre) .
Las FIGS. 7a-7b muestra fotografías de sujetos con psoriasis crónica en placas antes (FIG. 7a) y 84 días después (FIG. 7b) del tratamiento con una formulación de aceite en agua al 1.0% p/p de sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H- pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (con respecto a la base libre) .
Descripción Detallada de la Invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona, entre otras, una formulación farmacéutica para aplicación tópica sobre la piel, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
una emulsión de aceite en agua, y
una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico que es (R) -3 -ciclopentil-3 - [4 - (7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, la emulsión comprende agua, un componente oleoso. y un componente emulsionante.
Tal como se usa en la presente, el término "componente emulsionante" se refiere, en un aspecto, a una sustancia o una mezcla de sustancias que mantiene, un elemento o partícula en suspensión dentro de un medio fluido. En algunas modalidades, el componente emulsionante permite que una fase oleosa forme una emulsión cuando se combina con agua. En algunas modalidades, el componente emulsionante se refiere a
uno o más tensioactivos no iónicos.
Se determinó que las formulaciones de aceite en agua tenían mejor aspecto, capacidad de dispersión y estabilidad en comparación con otras formulaciones. Las formulaciones tienen un aspecto espeso, cremoso, que permite que la formulación se disperse bien sobre la piel. Esta buena capacidad de dispersión resulta en una mejor permeabilidad en la piel que en las formulaciones anhidras comparables. Por ejemplo, las formulaciones de aceite en agua mostraron cantidades acumuladas más elevadas en estudios de transporte en la piel de cadáver humano luego de 24 horas, en comparación con un ungüento anhidro. Sin pretender restringirse a ninguna teoría particular, se cree que las cantidades acumuladas más elevadas se deben a la mejor capacidad de dispersión de la formulación de aceite en agua en comparación con el ungüento anhidro, que resulta en un aumento del área superficial para transporte. Asimismo, también parece preferirse una mayor viscosidad para las formulaciones de aceite en agua respecto a la permeabilidad en la piel, ya que las formulaciones en crema de mayor viscosidad presentaban un mejor transporte a través de la piel de cadáver humano en comparación con lociones de aceite en agua de menor viscosidad.
Se encontró que las formulaciones de aceite eñ agua descritas en la presente presentaban buena estabilidad durante un período de tres meses- cuando se almacenaban en tubos de aluminio a 25 °C/60% HR y 40 °C/75% HR, y mantenían una viscosidad razonable a lo largo del tiempo. En comparación, se observó sinéresis en las formulaciones de agua en aceite cuando fueron almacenadas a 40 °C (sinéresis significa separación de líquido de la emulsión) .
Además, la formulación de agua en aceite era menos deseable que las formulaciones de la invención debido a que API se disolvió en la base a lo largo del tiempo, lo que llevó a una permeabilidad en la piel altamente -variable en los estudios in vitro, así como también una falta de aumento en la permeabilidad con un aumento en la potencia de la formulación.
En estudios de transporte con piel recientemente extraída de ratones, las formulaciones de aceite en agua también presentaron una tendencia general a permeabilidad aumentada cuando la potencia de la crema solubxlizada aumentó de 0.5% p/p a 1.5% p/p, mientras que no se observó este tendencia en las formulaciones de agua en aceite. Por lo tanto, parece que las emulsiones de agua en aceite no presentarán ventaja alguna respecto a proporcionar permeabilidad mejorada con el aumento de potencia.
Adicionalmente, es posible fabricar las formulaciones descritas en la presente en forma relativamente sencilla mediante un proceso de formulación > repetible. El producto resultante puede ser empaquetado fácilmente. En apariencia las formulaciones presentan buena estabilidad y perfiles relativamente constantes de permeabilidad.
En algunas modalidades, el componente oleoso está presente en una cantidad de alrededor del 10% a alrededor del 40% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente oleoso está presente en una cantidad de alrededor del 17% a alrededor del 27% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente oleoso está presente en una cantidad de alrededor del 20% a alrededor del 27% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente oleoso comprende una o más sustancias seleccionadas independientemente de vaselinas, alcoholes grasos, aceites minerales, triglicéridos y aceites de silicona.
En algunas modalidades, el componente oleoso comprende una o más sustancias seleccionadas independientemente de vaselina blanca, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media y dimeticona .
En algunas modalidades, el componente oleoso comprende un componente de agente oclusivo.
En algunas modalidades, el componente de agente oclusivo está presente en una cantidad de alrededor del 2% a alrededor del 15% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente de agente oclusivo está presente en una cantidad de alrededor del 5% a alrededor del 10% en peso de la formulación.
Tal como se usa en la presente, el término "componente de agente oclusivo" se ref ere a un agente hidrofóbico o mezclas de agentes hidrofóbicos que forman una película oclusiva sobre la piel que reduce la pérdida transepidérmica de agua (TEWL, por sus siglas en inglés) al prevenir la evaporación de agua de la capa córnea.
En algunas modalidades, el componente de agente oclusivo comprende una o más sustancias seleccionadas de ácidos grasos (por ejemplo, ácido de lanolina) , alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol de lanolina) , aceites y ceras de hidrocarburos (por ejemplo, vaselina) , alcoholes polihídricos (por ejemplo, propilenglicol) , siliconas (por ejemplo, dimeticona) , esteróles (por ejemplo, colesterol) , grasa vegetal o animal (por ejemplo, manteca de cacao) , cera vegetal (por ejemplo, cera de carnaúba) y éster de cera (por ejemplo, cera de abejas) .
En algunas modalidades, el componente de agente oclusivo comprende una o más sustancias seleccionadas de alcoholes grasos de ácido de lanolina, alcohol de lanolina, vaselina, propilenglicol, dimeticona, colesterol, manteca de cacao, cera de carnaúba y cera de abejas.
En algunas modalidades, el componente de agente oclusivo comprende vaselina.
En algunas modalidades, el componente de agente oclusivo comprende vaselina blanca.
En algunas modalidades, el componente oleoso comprende un componente de agente endurecedor.
En algunas modalidades, el componente de agente endurecedor está presente en una cantidad de alrededor del 2% a alrededor del 8% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente de agente endurecedor está presente en una cantidad de alrededor del 3% a alrededor del 6% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente de agente endurecedor está presente en una cantidad de alrededor del 4% a alrededor del 7% en peso de la formulación.
Tal como se usa en la presente, el término "componente de agente endurecedor" se refiere a una sustancia o mezcla de sustancias que aumenta la viscosidad y/o consistencia de la formulación o mejora la reología de la formulación.
En algunas modalidades, el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente, seleccionadas de alcoholes grasos.
En algunas modalidades, el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcoholes grasos Ci2-2o-
En algunas modalidades, el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcoholes grasos Ci6-i3.
En algunas modalidades, el componente de agente ' endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcohol cetílico y alcohol estearílico.
En algunas modalidades, el componente oleoso comprende un componente emoliente.
En algunas modalidades, el componente emoliente está presente en una cantidad de alrededor del 5% a alrededor del 15% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente emoliente está presente en- una cantidad de alrededor del 7% a alrededor del 13% en peso de la formulación.
Tal como se usa en la presente, el término "componente emoliente" se refiere a un agente que suaviza o calma la piel o que calma una superficie interna irritada.
En algunas modalidades, el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceites minerales y triglicéridos .
En algunas modalidades, el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceite mineral ligero y triglicéridos de cadena media .
En algunas modalidades, el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media y dimeticona.
En algunas modalidades,, el agua está presente en una cantidad de alrededor del 35% a alrededor del 65% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el agua está presente en una cantidad de alrededor del 40% a alrededor del 60% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el agua está presente en una cantidad de alrededor del 45% a alrededor del 55% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 1% a alrededor del 9% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 2% a alrededor del 6% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 3% a alrededor del 5% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 4% a alrededor del 7% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende un componente emulsionante y un componente de agente endurecedor, donde la cantidad combinada de componente emulsionante y componente de agente endurecedor es al menos alrededor del 8% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de ésteres grasos de glicerilo y ésteres grasos de sorbitán.
En algunas modalidades, el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de estearato de glicerilo y polisorbato 20.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente un componente de agente estabilizante .
En algunas modalidades, el componente de agente estabilizante está presente en una cantidad de alrededor del 0.05% a alrededor del 5% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente de agente estabilizante está presente en una cantidad de alrededor del 0.1% a alrededor del 2% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente de agente estabilizante está presente en una cantidad de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% en peso de la formulación.
Tal como se usa en la presente, el término "componente de agente estabilizante" se refiere a una sustancia o mezcla de sustancias que aumenta la estabilidad de la formulación farmacéutica y/o la compatibilidad de los componentes en la formulación. En algunas modalidades, el componente de agente estabilizante previene la aglomeración de la emulsión y estabiliza las gotas en la emulsión de aceite en agua.
En algunas modalidades, el componente de agente estabilizante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de polisacáridos .
En algunas modalidades, el componente de agente estabilizante comprende goma xantana.
En algunas modalidades, la fornmlación farmacéutica comprende adicionalmente un componente solvente.
En algunas modalidades, el componente solvente está presente en una cantidad de alrededor del 10% a alrededor del 35% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente solvente está presente en una cantidad de alrededor del 15% a alrededor del 30% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente solvente está presente en una cantidad de alrededor del 20% a alrededor del 25% en peso de la formulación.
Tal como se usa en la presente, el término "compórtente solvente" es una sustancia líquida o. una mezcla de sustancias líquidas capaz de disolver (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-
ciclopentilpropanonitrilo u otras sustancias en la formulación. En algunas modalidades, el componente solvente es una sustancia líquida o una mezcla de sustancias líquidas en la que (R) -3- (4 - (7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -1H-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo o su sal farmacéuticamente aceptable tienen una solubilidad razonable. Por ejemplo, se registran las solubilidades de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (base libre) o su sal de fosfato en la Tabla 21. En algunas modalidades, un solvente es una sustancia o una mezcla de ellas en las que (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo o su sal farmacéuticamente aceptable (el que sea utilizado de ambos) , presenta una solubilidad de al menos alrededor de 10 mg/mL o más, al menos alrededor de 15 mg/mL o más, o al menos alrededor de 20 mg/mL o más cuando se mide tal como se describe en el Ejemplo 4.
En algunas modalidades, el componente solvente comprende' una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilenglicoles y polialquilenglicoles .
En algunas modalidades, el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de propilenglicol y polietilenglicol .
En algunas modalidades, el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 0.5% a alrededor
del 1.5% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 0.5% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 1% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 1.5% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, el agente terapéutico es fosfato de (R) -3 -ciclopentil-3 - [4 - ( 7H-pirrólo [2,3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] propanonitrilo .
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 35% a alrededor del 65% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 10% a alrededor del 40% de un componente oleoso en peso de la formulación,
de alrededor del 1% a alrededor del 9% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 10% a alrededor del 35% de un componente solvente en peso de la formulación,
de alrededor del 0.05% a alrededor del 5% de un
componente de agente estabilizante en peso de la formulación y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R)-3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 40% a alrededor del 60% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 15% a alrededor del 30% de un componente oleoso en peso de la formulación,
de alrededor del 2% a alrededor del 6% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 15% a alrededor del 30% de un componente solvente en peso de la formulación,
de alrededor del 0.1% a alrededor del 2% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 17% a alrededor del 27% de un componente oleoso en peso de la formulación,
de alrededor del 3% a alrededor del 5% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación,
de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin-4 -il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 17% a alrededor del 27% de un componente oleoso en peso de la formulación,
de alrededor del 4% a alrededor del 7% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación,
de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] ropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades:
el componente oleoso comprende una o más sustancias seleccionadas independientemente de vaselinas, alcoholes grasos, aceites minerales, triglicéridos y dimeticonas;
el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de ésteres grasos de glicerilo y ésteres grasos de sorbitán;
el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilenglicoles y polialguilenglicoles; y
el componente de agente estabilizante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de polisacáridos .
En algunas modalidades :
el componente oleoso comprende una o más sustancias seleccionadas independientemente de vaselina blanca, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena mediana y dimeticona;
el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de estearato de glicerilo y polisorbato 20;
el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de propilenglicol y polietilenglicol ; y
el componente de agente estabilizante comprende goma xantana .
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 35% a alrededor del 65% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 2% a alrededor del 15% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación,
de alrededor del 2% a alrededor del 8% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación,
de alrededor del 5% a alrededor del 15% de un componente emoliente en peso de la formulación,
de alrededor del 1% a alrededor del 9% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 0.05% a alrededor del 5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación, de alrededor del 10% a alrededor del 35% de un componente solvente en peso de la formulación, y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R)-3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende:
de alrededor del 40% a alrededor del 60% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 5% a alrededor del 10% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación,
de alrededor del 2% a alrededor del 8% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación,
de alrededor del 7% a alrededor del 12% de un componente emoliente. en peso de la formulación,
de alrédedor del 2% a alrededor del 6% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 0.1% a alrededor del 2% de un agente estabilizante en peso de la formulación,
de alrededor del 15% a alrededor del 30% de un componente solvente en peso de la formulación, y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3- ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] ropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 5% a alrededor del 10% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación,
de alrededor del 3% a alrededor del 6% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación,
de alrededor del 7% a alrededor del 13% de un componente emoliente en peso de la formulación,
de alrededor del 3% a alrededor del 5% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 0.3% a alrededor del 0,5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación, de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación, y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R)-3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 - il) -1H-pirazol-l-il] ropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación,
de alrededor del 5% a alrededor del 10% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación,
de alrededor del 4% a alrededor del 7% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación,
de alrededor del 7% a alrededor del 13% de un componente emoliente en peso de la formulación,
de alrededor del 4% a alrededor del 7% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación, de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación, y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] ropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende :
de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación,
alrededor del 7% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación,
de alrededor del 4.5% a alrededor del 5% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación, alrededor del 10% de un componente emoliente en peso de la formulación,
de alrededor del 4% a alrededor del 4.5% de un componente emulsionante en peso de la formulación,
alrededor del 0.4% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación,
alrededor del 22% de un componente solvente en peso de la formulación y
de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo,. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
En algunas modalidades, la cantidad combinada del componente de agente endurecedor y el componente emulsionante es al menos alrededor del 8% en peso de la formulación.
En algunas modalidades: .
el componente de agente oclusivo comprende una vaselina,
el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de uno o más alcoholes grasos,
el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceites minerales y triglicéridos ,
el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de ésteres grasos de glicerilo y ésteres grasos de sorbitán,
el componente de agente estabilizante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de polisacáridos y
el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilenglicoles y polialquilenglicoles .
En algunas modalidades:
el componente de agente oclusivo comprende una vaselina blanca,
el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcohol cetílico y alcohol estearílico,
el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media y dimeticona,
el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de estearato de glicerilo y polisorbato 20,
el componente de agente estabilizante comprende goma xantana y
el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de propilenglicol y polietilenglicol .
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente un componente de conservante antimicrobiano.
En algunas modalidades, el- componente de conservante antimicrobiano está presente en una cantidad de alrededor del 0.05% a alrededor del 3% en peso de la formulación.
En algunas modalidades, el componente de conservante antimicrobiano está presente en una cantidad de alrededor del 0.1% a alrededor del 1% en peso de la formulación.
Tal como se usa en la presente, "componente de conservante antimicrobiano" es una sustancia o mezcla de sustancias que inhibe el crecimiento microbiano en la formulación.
En algunas modalidades, el componente de conservante antimicrobiano comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilparabenos y fenoxietanol .
En algunas modalidades, el componente de conservante antimicrobiano comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de metilparabeno, propilparabeno y fenoxietanol .
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica comprende adicionalmente un componente de agente quelante.
Tal como se usa en la presente, la frase "componente de agente quelante" se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos que tiene la capacidad de unirse fuertemente a iones metálicos.
En algunas modalidades, el componente de agente quelante comprende edetato disódico.
Es posible preparar (R) -3- (4- (7H-Pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo tal como se describe en la patente estadounidense 7,598,257 y en la publicación de patente estadounidense N° 2009/0181959, cada una de las cuales se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. La sal de fosfato 1:1 de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo puede ser preparada tal como se describe en la publicación de patente estadounidense N° 2008/0312259, la cual se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Los compuestos de la presente invención incluyen también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Tal como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal formada mediante la adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptable a un compuesto descrito en la presente. Tal como se usa en la presente, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es aceptable para su uso en aplicaciones farmacéuticas desde un punto de vista toxicológico y que no interactúa en forma adversa con el ingrediente activo. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo mono y bi sales, incluyen, de modo no taxativo, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, de modo no taxativo, ácido acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólieo, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluensulfónico, salicílico, benzoico y otros ácidos similarmente conocidos y aceptados . En Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia, se encuentran listas de las sales adecuadas.
Asimismo, se entenderá que los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como en formas no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención comprende todas las formas solvatadas de los compuestos.
Tal como se usa en la presente, "% en peso de la formulación" significa que el porcentaje de concentración del componente en la formulación se expresa en relación a peso/peso. Por ejemplo, 1% p/p del componente A = [(masa del componente A) / (masa total de la formulación)] x 100
Tal como se usa en la presente, "% en peso de la formulación con respecto a la base libre" de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, significa que el % p/p se calcula en base al peso de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3 -ciclopentilpropanonitrilo en la formulación total. Por ejemplo, "0.5% p/p con respecto a la base libre" de fosfato de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo significa que cada 100 gramos de formulación total, hay 0.66 gramos de fosfato de (R)-3-(4- (7H-pirrolo [2, 3 -d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo en la formulación (que equivale a 0.5 gramos de la base libre, (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo) .
En algunas modalidades, los componentes se encuentran presentes en exactamente los intervalos especificados (por
ejemplo, no se encuentra el término "alrededor de") . En algunas modalidades, "alrededor de" significa más o menos 10% del valor.
Tal como se observará, algunos componentes de las formulaciones f rmacéuticas descritas en la presente pueden presentar múltiples funciones. Por ejemplo, una sustancia dada puede actuar como un componente de agente emulsionante y como un agente estabilizante. En algunos de los casos, la función de un componente dado puede considerarse única, incluso cuando sus propiedades puedan permitir funcionalidad múltiple. En. algunas modalidades, cada componente de la formulación comprende una sustancia o mezcla de sustancias diferente .
Tal como se usa en la presente, el término "componente" puede significar una sustancia o una mezcla de sustancias.
Tal como se usa en la presente, el término "ácido graso" se refiere a un ácido alifático que se encuentra saturado o insaturado. En algunas modalidades, el ácido graso se encuentra en una mezcla de diferentes ácidos grasos. En algunas modalidades, el ácido graso tiene en promedio de entre ocho y treinta carbonos. En algunas modalidades, el ácido graso tiene en promedio alrededor de 12 a 20, 14-20 o 16-18 carbonos. Los ácidos grasos adecuados incluyen, de modo no taxativo, ácido cetílico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido erúcico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido hidroxiesteárico, ácido 12 hidroxiesteárico, ácido cetoesteárico, ácido isoesteárico, ácido sesquioleico, ácido sesqui-9-octadecanoico, ácido sequisooctadecanoico, ácido behénico, ácido isobehénico y ácido araquidónico, o mezclas de ellos.
Tal como se usa en la presente, el término "alcohol graso" se refiere a un alcohol alifático que se encuentra saturado o insaturado.. En algunas modalidades, el alcohol graso se encuentra en una mezcla de diferentes alcoholes grasos. En algunas modalidades, el alcohol graso tiene en promedio entre alrededor de 12 y 20, alrededor de 14 a alrededor de 20 o alrededor de 16 a alrededor de 18 carbonos. Los alcoholes grasos adecuados incluyen, de modo no taxativo, alcohol estearílico, alcohol laurílico, alcohol palmitílico, alcohol cetílico, alcohol caprílico, alcohol oleílico, alcohol linolénico, alcohol araquidónico, alcohol behenílico, alcohol isobehenílico, alcohol selaquílico, alcohol quimílico y alcohol linoléilico, o me2clas de ellos.
Tal como se usa en la presente, el término
"polialquilenglicol" usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un polímero que contiene unidades monoméricas de oxialquileno o copolímeros de diferentes unidades monoméricas de oxialquileno, donde el grupo alquileno tiene 2 a 6, 2 a 4 o 2 a 3 átomos de carbono. Tal como se usa en la presente, el término "oxialquileno" usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un grupo de fórmula -O-alquileno- . En algunas modalidades, el polialquilenglicol es polietilenglicol .
Tal como se usa en la presente, el término "éster graso de sorbitán" incluye productos derivados de sorbitán o sorbitol y ácidos grasos, y, opcionalmente, unidades de poli (etilenglicol) , incluyendo ésteres de sorbitán y ésteres de sorbitán polietoxilados . En algunas modalidades, el éster graso de sorbitán es un éster de sorbitán polietoxilado.
Tal como se usa en la presente, el término "éster de sorbitán" se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos que deriva de la esterificación de sorbitol y al menos un ácido graso'. Los ácidos grasos útiles para derivar los ésteres de sorbitán incluyen, de modo no taxativo, aquellos descritos en la presente. Ésteres de sorbitán adecuados incluyen, de modo no taxativo, la serie Span™ (disponible en Uniqema) que incluye Span 20 (monolaurato de sorbitán) , 40 (monopalmitato de sorbitán) , 60 (monoestearato de sorbitán) , 65 (triestearato de sorbitán) , 80 (monooleato de sorbitán) y 85 (trioleato de sorbitán) . Otros ésteres de sorbitán adecuados incluyen aquellos enumerados en . C. Rowe y P. J. Shesky, Handbook of pharmacéutical excipiente, (2006) , 5a ed., que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Tal como se usa en la presente, el término "éster de sorbitán polietoxilado" se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos que deriva de la etoxilación de un éster de sorbitán. La parte de polioxietileno del compuesto puede encontrarse entre el éster graso y el resto de sorbitán. Tal como se usa en la presente, el término "éster de sorbitán" se refiere a un compuesto o mezcla de compuestos que deriva de la esterificacióri de sorbitol y al menos un ácido graso. Los ácidos grasos útiles para derivar los ésteres de sorbitán polietoxilados incluyen, de modo no taxativo, aquellos descritos en la presente. En algunas modalidades, la parte de polioxietileno del compuesto o mezcla de compuestos tiene alrededor de 2 a alrededor de 200 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la parte de polioxietileno del compuesto o mezcla de compuestos tiene alrededor de 2 a alrededor de 100 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la parte de polioxietileno del compuesto o mezcla de compuestos tiene alrededor de 4 a alrededor de 80 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la parte de polioxietileno del compuesto o mezcla de compuestos tiene alrededor de 4 a alrededor de 40 unidades de oxietileno. En algunas modalidades, la parte de polioxietileno del compuesto o mezcla de compuestos tiene alrededor de 4 a alrédedor de 20 unidades de oxietileno. Los ésteres de sorbitán polietoxilados incluyen, de modo no taxativo, la serie Tween™ (disponible en Uniqema) , que incluye Tween 20 (monolaurato de sorbitán POE(20)), 21 (monolaurato de sorbitán P0E(4)), 40 (monopalmitato de sorbitán ' POE (20) ) , 60 (monoestearato de sorbitán POE(20)), 60K (monoestearato de sorbitán POE(20)), 61 (monoestearato de sorbitán POE(4)); 65 (triestearato de sorbitán POE(20)), 80 (monooleato de sorbitán POE(20)), 80K (monooleato de sorbitán POE (20)), 81 (monooleato de sorbitán POE (5)) y 85 (trioleato de sorbitán POE (20)). Tal c mo se usa en la presente, la abreviatura "POE" se refiere a polioxietileno . El número que se encuentra junto a la abreviatura POE se refiere a la cantidad de unidades repetidas de oxietileno en el compuesto. Otros esteres de sorbitán polietoxilados adecuados incluyen los ásteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno enumerados en R. C. Rowe y P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipiente, (2006) , 5a ed. , que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el áster de sorbitán polietoxilado es un polisorbato. En algunas modalidades, el áster de sorbitán polietoxilado es polisorbato 20.
Tal como se usa en la presente, el término "ásteres grasos de glicerilo" se refiere a mono, di y triglicéridos de ácidos grasos. Los ásteres grasos de glicerilo pueden ser opcionalmente sustituidos con grupos de ácido sulfónico, o sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Los ácidos grasos adecuados para derivar los acilgliceroles de ácidos grasos incluyen, de modo no taxativo, aquellos descritos en la presente. En algunas modalidades, el éster graso de glicerilo es un monoacilglicerol de un ácido graso que tiene de 12 a 18 átomos de carbono. En algunas modalidades, el éster graso de glicerilo es estearato de glicerilo.
Tal como se usa en la presente, el término "triglicéridos" se refiere a un triglicérido de un ácido graso. En algunas modalidades, el triglicérido es un triglicérido de cadena media.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilenglicol" se refiere a un grupo de fórmula -0-alquileno- donde el grupo alquileno tiene 2 a S, 2 a 4 o 2 a 3 átomos de carbono. En algunas modalidades, el alquilenglicol es propilenglicol (1, 2-propaniodiol) .
Tal como se usa en la presente, el término "polietilenglicol" se refiere a un polímero que contiene unidades monoméricas de etilenglicol de fórmula -0-CH2-CH2-. Los polietilenglicoles adecuados pueden- tener un grupo hidroxilo libre en cada extremo de la molécula de polímero, o pueden tener uno o más grupos hidroxilo eterificados con un alquilo inferior, por ejemplo, un grupo metilo. También son adecuados los derivados de polietilenglicoles que tienen grupos carboxilo- esterificables . Los polietilenglicoles útiles en la presente invención pueden ser polímeros de cualquier longitud de cadena o peso molecular, y pueden incluir ramificaciones. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de alrededor de 200 a alrededor de 9000.. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de alrededor de 200 a alrededor de 5000. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de alrededor de 200 a alrededor de 900. En algunas modalidades, el peso molecular promedio del polietilenglicol es de alrededor de 400. Los polietilenglicoles adecuados incluyen, de modo no taxativo, polietilenglicol 200, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polietilenglicol 600 y polietilenglicol 900. El número incluido en el nombre se refiere al peso molecular promedio del polímero.
Además se entiende que algunas características de la invención que, con fines de claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola modalidad. Por el contrario, diversas características de la invención que, para ser breves, se describen en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Métodos
Las formulaciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos de la piel. En algunas modalidades, el trastorno de la piel es una epidermólisis bullosa autoinmune tal como pemphigus vulgaris (PV) o penfigoide hulloso (BP) . En algunas modalidades, el trastorno de la piel es psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgaris), dermatitis atópica, erupción cutánea, irritación de la piel, sensibilización de la piel (por ejemplo, dermatitis por contacto o dermatitis alérgica por contacto) . Por ejemplo, la aplicación tópica de determinadas sustancias, incluyendo algunos productos farmacéuticos, pueden ocasionar sensibilización de la piel. En algunas modalidades, la coadministración o la administración consecutiva de las formulaciones tópicas de la invención junto al agente que ocasiona sensibilización no deseada puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis o sensibilización no deseada.
La presente invención proporciona adicionalmente un método para tratar efectos secundarios dermatológicos de otros productos farmacéuticos mediante la administración del compuesto de la invención. Por ejemplo, gran cantidad de agentes farmacéuticos generan reacciones alérgicas no deseadas que pueden manifestarse como erupción acneiforme o dermatitis relacionadas. Algunos agentes farmacéuticos de ejemplo que tienen tales efectos secundarios no deseados incluyen fármacos anticancerosos como gefitinib, cetuximab, erlotinib y similares. Las formulaciones de la invención pueden ser administradas en forma sistémica o tópica (por ejemplo, localizadas cerca de la zona de la dermatitis) en combinación con (por ejemplo, en forma simultánea o consecutiva) el agente farmacéutico que tiene el efecto secundario dermatológico no deseado. En algunas modalidades, la formulación de la invención puede ser administrada en forma tópica junto con uno o más productos farmacéuticos, donde los otros productos farmacéuticos causan dermatitis por contacto, sensibilización alérgica por contacto o trastornos similares de la piel., cuando se aplican en forma tópica en ausencia de una formulación de la invención. Por consiguiente, la formulación de la invención incluye formulaciones tópicas que comprenden adicionalmente un agente farmacéutico adicional que. puede ocasionar dermatitis, trastornos de la piel o efectos secundarios relacionados.
Tal como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usados de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y, más preferentemente, seres humanos .
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano buscada por el investigador, veterinario o médico.
Tal como se usa en la presente, el término "para tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no ha experimentado o presentado la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibición de la enfermedad; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) y (3) mejora de la enfermedad; por ejemplo, mejora de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como la disminución de la gravedad de la enfermedad.
Terapias de combinación
Es posible emplear uno o más agentes f rmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos , agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores , así como inhibidores de cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK tales como, por ejemplo, aquellos descritos en WO 2006/056399, u otros agentes en combinación con las formulaciones de la presente invención para tratar enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas a JAK. El o los agentes farmacéuticos adicionales pueden ser administrados a un paciente, de manera simultánea o consecutiva.
Agentes quimioterapéuticos de ejemplo incluyen inhibidores de proteosoma (por ejemplo, bortezomib) , talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN tales como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.
Ejemplos de esteroides incluyen corticoesteroides tales como dexametasona o prednisona.
Ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos, de los géneros y especies descritas en la patente estadounidense N" 5,521,184, O 04/005281 y ' N° de serie estadounidense N° 60/578,491.
Ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.
Ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 00/09495 y WO 05/028444.
Ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 04/080980, O 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402.
En algunas modalidades, es posible utilizar las formulaciones de la invención en combinación con uno o más inhibidores de cinasa adicionales que incluyen imatinib, en particular para el tratamiento de pacientes con resistencia a imatinib u otros inhibidores de cinasa.
En algunas modalidades, se administra a un paciente un corticoesteroide, tal como dexametasona, en combinación con el compuesto de la invención, donde la dexametasona se administra en forma intermitente en oposición a en forma continua .
Compuestos etiquetados y métodos de ensayo
Otro aspecto de la presente invención ' se refiere a formulaciones que comprenden un compuesto activo marcado (radiomarcado, marcado en forma fluorescente, etc.) que podrían ser útiles no solo en técnicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar JAK en muestras de tejido, incluyendo tejido humano, y para identificar ligandos de JAK mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de JAK que contienen los compuestos marcados.
La presente invención también incluye formulaciones de un compuesto marcado isotópicamente. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto en el que uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que posee una masa atómica o número másico diferente a la masa atómica o número másico comúnmente encontrado en la naturaleza (es decir, de origen natural). Los radioisótopos adecuados que pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, 2H (también representado como D por deuterio) , 3H (también representado como T por tritio) , "c, 13C, 1C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131l. El radioisótopo que se incorpora en los presentes compuestos radiomarcados dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcado de JAK in vi tro y ensayos de competencia, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 15I , 131I, 35S o serán en general los más útiles. Para aplicaciones de radio-imagenología, en general, "c, 18F, 12I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán los más útiles .
Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radioisótopo. En algunas modalidades, el radioisótopo es seleccionado de un grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.
Kits
La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos relacionados con JAK, tales como cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen una formulación farmacéutica de la invención. Los kits pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., según sean evidentes para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea en forma de prospectos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, indicaciones para la administración y/o indicaciones para mezclar los componentes.
La invención se describirá más detalladamente mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ejemplo y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no fundamentales que se pueden cambiar o modificar para obtener básicamente los mismos resultados. En algunas modalidades, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden los componentes especificados en las formulaciones de ejemplo (por ejemplo, Ejemplo 3), donde los compuestos se encuentran en alrededor de las cantidades contenidas en las Tablas 2-5.
EJEMPLOS
Ejemplo 1: (3R) - y (3S) -3-Ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ropanonitrilo
Etapa 1. (2E) - y (2Z) -3-Ciclopentilacrilonitrilo
Se agregó gota a gota una solución de cianometilfosfonato de dietilo (39.9 mL, 0.246 mol) en * THF (300 mL) a una solución de terbutóxido de potasio 1.0 M en THF (235 mL) a 0 °C. Luego de retirar el baño frío y calentar la reacción a temperatura ambiente, se volvió a enfriar a 0 "C y se agregó una solución de ciclopentanocarbaldehído (22.0 g, 0.224 mol) en THF (60 mL) gota a gota. Se retiró el baño, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas . Se repartió la mezcla entre éter dietílico y agua. Se extrajo la capa acuosa con tres partes de éter y luego dos partes de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar una mezcla que contenía 24.4 g de isómeros de olefina que fue empleada sin purificación adicional (89%) .
JH RMN (400 MHz , CDCl3) : d 6.69 (dd, 1H, olefina trans) , 6.37 (t, 1H, olefina cis) , 5.29 (dd, 1H, olefina trans), 5.20 (d, 1H, olefina cis), 3.07-2.95 (m, 1H, producto cis), 2.64-2.52 (ra, 1H, producto trans), 1.98-1.26 (m, 16H) .
Etapa 2. (3R)- y (3S) -3-Ciclopentil-3- [4- (7- [2- (trimetilsilil) etoxi] etil - 7H-pirrolo [2, 3 -d]pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il]propanonitrilo
Se agregó 3 -ciclopentilacrilonitrilo (15 g, 0.12 mol) (como una mezcla de isómeros cis y trans) , seguido de DBU (15 mL, 0.10 mol), a una solución de 4- (lH-pirazol- -il) -7- [2-(trimetilsilil) etoxi] metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin (15.0 g, 0.0476 mol) en ACN (300 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el ACN. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con HC1 1.0N. Se retroextrajo la capa acuosa con tres partes de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar un jarabe claro y viscoso que se disolvió en etanol y se evaporó varias veces para eliminar acetato de etilo y proporcionar 19.4 g de aducto racémico (93%) . Se separaron los enantiómeros mediante HPLC preparativa (OD-H, etanol/hexanos
al 15%) y fueron empleados individualmente en la etapa siguiente para generar su correspondiente producto final. Aunque se encontró que los productos finales (véase Etapa 3) que se obtuvieron a partir de cada enantiómero separado eran inhibidores activos de JAK, el producto final que se obtuvo a partir del segundo pico de elución de la HPLC preparativa era más activo que su enantiómero.
?? RMN (300 MH2, CDCI3) : d 8.85 (s, 1H) , 8.32 (s, 2H) , 7.39 (d, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 5.68 (s, 2H) , 4.26 (dt, 1H) , 3.54 (t, 2H) , 3.14 (dd, 1H) , 2.95 (dd, 1H) , 2.67-2.50 (m, 1H) , 2.03-1.88 (m, 1H) , 1.80-1.15 (m, 7H) , 0.92 (t, 2H) , -0.06 (s, 9H) ; MS (ES) : 437 (M+l) .
Etapa 3. (3R) - y (3S) -3-Ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -??-pirazol -1-il]propanonitrilo Se agregó TFA (16 mL) a una solución de 3 -ciclopentil- 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil) etoxi] metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] propanonitrilo (6.5 g, 0.015 mol, enantiómero R o S tal como se aisló anteriormente) en DCM (40 mL) y se agitó durante 6 horas. Se eliminaron el solvente y TFA in vacuo. Se disolvió el residuo en DCM y se concentró empleando un evaporador rotatorio dos veces adicionales para eliminar tanto TFA como sea posible. Luego de esto, el residuo se mezcló con etilendiamina (4 mL, 0.06 mol) en metanol (30 mL) durante la noche. Se eliminó el solvente in vacuo, se agregó agua y el producto se extrajo en tres partes de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados . con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyeron con un gradiente de metanol/DCM) . Se purificó en forma adicional la mezcla resultante mediante HPLC/MS preparativa (C18 eluyó con un gradiente de ACN/H20 que contenia NH4OH al 0.15%) para proporcionar el producto (2.68 g, 58%) .
XH RMN (400 Hz, D6-dmso) : d 12.11 (br s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 4.53 (dt, 1H) , 3.27 (dd, 1H) , 3.19 (dd, 1H) , 2.48-2.36 (m, 1H) , 1.86-1.76 (m, 1H) , 1.68-1.13 (m, 7H) ; MS (ES) : 307 (M+l) .
Ejemplo 2: Sal de ácido fosfórico (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo
Se agregaron (R) -3 - (4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (G53.5 mg) y ácido fosfórico (56.6 mg) , y luego alcohol isopropílico (IPA) (5.75 mL) a un tubo de ensayo. La mezcla resultante fue
calentada para aclararla, enfriada a temperatura ambiente y luego agitada durante otras 2 horas . Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó la torta con 0.6 mL de IPA frío. Se secó la torta al vacío a un peso constante para proporcionar el producto final salino (171.7 mg) .
Se demostró que la sal de ácido fosfórico es una sal 1 : 1 mediante 1H RMN y se confirmó su cristalinidad mediante difracción de rayos X por polvo (XRPD, por sus siglas en inglés) . Se obtuvo un pico de fusión definido a alrededor de 198.66 °C mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC, · por sus siglas en inglés) . El producto, demostró poca pérdida de peso hasta 200 °C mediante TGA.
Ejemplo 3 : Preparación de formulaciones en crema de aceite en agua de sal de ácido fosfórico de (R) -3- (4- (7H-pirrólo [2 , 3-d] irimidin-4 -il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo
Se preparó una formulación en crema de aceite en agua para sal de ácido fosfórico de (R) -3 - (4 - (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (Ejemplo 2) al 0.5, 1.0 y 1.5% en peso de la formulación (equivalente en base libre) . Se proporcionan las composiciones para un tubo de 15 gramos en la Tabla 2, más adelante. La formulación para tres potencias fue idéntica salvo por ajustes a la cantidad de agua purificada según la cantidad de ingrediente activo. Todos los
excipientes utilizados en la formulación eran excipientes compendiados (es decir, USP/NF o BP) o se encuentran aprobados para su uso en productos tópicos .
Se proporcionan además las fórmulas cuantitativas para lotes representativos de 400 kg de la formulación en crema para el Ejemplo 2 a 0.5, 1.0 y 1.5% en las Tablas 3, 4 y 5, respectivamente .
Tabla 2
*1.32% del Ejemplo 2 es equivalente a 1.0% de la base libre
(R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo
Tabla 3
Tabla 5
Las formulaciones cremosas de aceite en agua fueron sintetizados de acuerdo al siguiente procedimiento en una escala de 3.5 kg o de 400 kg (cuando se realizaron en un lote de tamaño de 3.5 kg, las cantidades en las Tablas 3-5 fueron pesadas de manera apropiada) . Algunos lotes fueron sometidos a cambios menores relacionados con aumentos, tales como el tamaño de los recipientes de mezclado y de las mezcladoras. Generalmente, las mezcladoras verticales con paletas de mezcla de alto y bajo cizallamiento son apropiadas para el proceso. La Figura 1 muestra una representación en un diagrama de flujo del proceso para realizar la formulación de aceite en agua. El (R) -3- (4 - (7H-pirrólo [2 , 3 -d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3 -ciclopentilpropanonitrilo se refiere a lo largo de la presente solicitud como "API" .
Procedimiento
1. Se preparó una fase de parabeno al mezclar parabenos de metilo y propilo con una porción del propilenglicol (véase el % en las Tablas 2-5) .
2. Luego, se preparó una fase de goma xantana al mezclar goma xantana con propilenglicol (véase el % en las Tablas 2-5) .
3. Luego se preparó una fase de aceite al mezclar
aceite mineral ligero, estearato de glicerilo, polisorbato 20, vaselina blanca, alcohol cetílico, alcohol estearílico, dimeticona y triglicéridos de cadena media. Se calienta la fase a 70-80 °C para fundir y formar una mezcla uniforme.
4. Luego se preparó la fase acuosa al mezclar agua purificada, polietilenglicol y EDTA disódico. Se calienta la fase a 70-80 °C.
5. Se combinaron la fase acuosa de la etapa 4, la fase de parabeno de la etapa 1 y el Ejemplo 2 (sal de fosfato de API) para formar una mezcla.
6. Luego se agregó la fase de la goma xantana de la etapa 2 a la mezcla del paso 5.
7. Luego, mediante el uso de una mezcladora de alto ¦ cizallamiento, se combinó la fase de aceite de la etapa 3 con la mezcla de la etapa 6 para formar una emulsión.
8. Luego se agregó fenoxietanol a la emulsión de la etapa 7.
Se continuó la mezcla y luego se enfrió el producto en una mezcladora de bajo cizallamiento.
Se pueden conseguir lotes más consistentes en mayores escalas (por ejemplo, 140 kg) al agregar el Ejemplo 2 de forma gradual a la fase acuosa y luego combinarla con las otras fases. De manera similar, se podrían obtener lotes más consistentes con un enfriamiento más lento (por ejemplo, · mediante el uso de agua a temperatura ambiente en la cubierta externa del reactor en vez de agua a una temperatura más baja) .
Resultados analíticos para formulaciones cremosas y estudios de estabilidad.
A. Métodos
La apariencia de la crema fue inspeccionada de manera visual. Se midió la viscosidad con un viscosímetro Brookfield a 25 °C. Se midió el pH en la formulación en crema final. Se realiza el ensayo del límite microbiano según USP. Se analiza el peso de llenado en una prueba durante el proceso cuando se llenan los tubos con crema.
El ensayo, las sustancias relacionadas, la uniformidad de la identidad y . del contenido se determinaron en la formulación mediante una HPLC de fase inversa gradiente con detector de UV a 294 nm. Se utilizó un HPLC Waters con una columna Zorbax SB-C18 (3.5 µp?, 4.6 X 150 mm) a una frecuencia de flujo de 1.0 mL/minuto, temperatura de 40 °C mediante el uso de la Fase Móvil A de 2 mL de TFA en 4 L de agua (TFA al 0.05%) o de la Fase Móvil B de 2 mL de TFA en 4 L de metanol (TFA al 0.05%) .
B. Resultados
Se muestran a continuación los resultados para los lotes de 3.5 kg a 0.5%, 1% y 1.5% de potencia del Ejemplo 2 (con respecto a la base libre (API) ) (Tabla 6) .
Tabla 6
Los datos de estabilidad de los lotes de la formulación en crema al 0.5, 1.0 y 1.5% p/p de potencia almacenada en tubos de aluminio de 15 gramos se proporcionan en las Tablas 7-10 y 19-20. Además, los datos de estabilidad de los lotes de la formulación en crema a 0.5, 1.0 y 1.5% p/p de potencia envasada en recipientes de vidrio ámbar (2 oz . con tapa de teflón) se proporcionan en las Tablas 13-17, mientras que los datos de estabilidad más larga para la formulación de 1.0% p/p envasada en recipientes de vidrio ámbar de 16 oz. se proporcionan en las Tablas 11-12. Los datos de estabilidad preliminares del fármaco no mostraron inestabilidad química luego de 3 meses de almacenamiento a 25 °C/60% HR y 40 °C/75% HR en cualquier configuración de empaquetado. Se nota un cambio en la viscosidad luego de 3 meses a 40 °C/75% HR para la formulación almacenada en recipientes de vidrio ámbar. Sin embargo, la inspección física del producto f no indicó separación de fases.
Los criterios de aceptación se muestran a continuación.
Tabla 7: Datos de estabilidad para crema 0.5% p/p a 25 °C/60% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
Tabla 8: Datos de estabilidad para crema 0.5% p/p
°C/75% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
Tabla 9: Datos de estabilidad para crema 1.5% p/p a 25 °C/60% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
Tabla 10: Datos de estabilidad para crema 1.5% p/p a 40 °C/75% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
Tabla 11: Datos de estabilidad para crema 1.0% p/p
°C/60% HR (recipientes de vidrio ámbar de 16 oz . )
NA: No corresponde. ND: No se detectó. NQ: No cuantificable .
Tabla 12: Datos de estabilidad para crema 1.0% p/p a 25 °C/60% HR (recipientes de vidrio ámbar de 16 oz . )
Tabla 13: Datos de estabilidad para crema 0.5% p/p a 25 eC/60% HR (recipientes de vidrio ámbar de 2 oz . )
*No se detectó
Tabla 14: Datos de estabilidad para crema 0.5% p/p a 40 °C/75% HR (recipientes de vidrio ámbar de 2 oz.)
*No se detectó
Tabla 15: Datos de estabilidad para crema 1.0% p/p a 25 °C/60% HR (recipientes de vidrio ámbar de 2 oz.)
*No se detectó
Tabla 16: Datos de estabilidad para crema 1.0% p/p a 40 °C/75% HR (recipientes de vidrio ámbar de 2 oz . )
*No se detectó
Tabla 17: Datos de estabilidad para crema 1.5% p/p a 25 °C/60% HR (recipientes de vidrio ámbar de 2 oz . )
*No se detectó
Tabla 18: Datos de estabilidad para crema 1.5% p/p a
40 °C/75% HR (recipientes de vidrio ámbar de 2
*No se detectó
Tabla 19: Datos de estabilidad para crema 1.0% p/p a 25 °C/60% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
*No se detectó
Tabla 20: Datos de estabilidad para crema 1.0% p/p a 40 °C/75% HR (tubos de aluminio de 15 gramos)
*No se detectó
Ejemplo 4: Estudios de solubilidad
Para determinar la solubilidad de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo (base libre) o su sal de fosfato, se agregaron aproximadamente 5 mL de un solvente potencial a aproximadamente 50 mg de API o de su sal a temperatura ambiente. Se suspendieron las mezclas y se rotaron en una rueda. Si las mezclas se volvían soluciones claras, se les agregaba más material sólido. Luego se suspendieron las suspensiones durante 24 horas. Las muestras se filtraron en filtros de 0.2 micrones . Se recogieron las porciones líquidas y se diluyeron en 50/50 agua metanol/agua . Las concentraciones de las muestras diluidas se analizaron por HPLC. Cuando la base libre o sal es bastante insoluble, los resultados son solo aproximados .
Tabla 21
Ejemplo 5: Otras formulaciones tópicas
Se prepararon además tres formulaciones tópicas diferentes que incorporan la sal de fosfato de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanoñitrilo . Las composiciones de una crema dispersa 1% p/p (formulación agua en aceite) , un ungüento anhidro 1% p/p y una loción 1% p/p se resumen en la Tabla 22 (los porcentajes están dados con respecto a la base libre) . Todas las formulaciones con un 1% p/p de la sal de fosfato del API presentaron menor . viscosidad comparadas con el placebo (en el placebo, el balance es el agua) . Sin pretender restringirse a ninguna teoría particular, se cree que la viscosidad más baja se debe a la naturaleza electrolítica de la sal de fosfato. La Tabla 23 muestra las viscosidades de las formulaciones y del placebo sobre el tiempo. La crema dispersa al 1% (formulación agua en aceite) mostró sinéresis luego de dos a cuatro semanas de madurar a 40 °C, mientras que la loción al 1% y las formulaciones cremosas solubilizadas al 1% (formulaciones aceite en agua) no mostraron sinéresis. La formulación en crema solubilizada al 1% presentaba una viscosidad mayor que la loción al 1%.
Tabla 22
* 1.32% de sal de fosfato (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo es 1% de la base libre.
Tabla 23
* No se observó sinéresis.
Ejemplo 6: Estudios de permeabilidad de la piel
Las tres formulaciones tópicas diferentes en el Ejemplo 5 (Tabla 20) y la formulación en crema en el Ejemplo 3 (Tabla 4) se evaluaron para el transporté a través de piel del cadáver humano. Los datos de la permeabilidad de la piel se resumen en la Tabla 24. Se observó una variabilidad significativa en el transporte entre las tres réplicas para cada formulación. La variabilidad en el transporte puede deberse en parte a las diferencias en las muestras de piel (donante, región del cuerpo, grosor, etc.) . En general, las dos formulaciones en crema mostraron mayor flujo comparado con la loción ó el ungüento. La cantidad acumulativa de API transportada para la formulación en ungüento fue particularmente baja en comparación con las otras tres formulaciones y esto, al menos en parte, podría deberse a una mala dispersión del ungüento que tiene como resultado un área de superficie reducida para el transporte. Por consiguiente, se seleccionaron las dos formulaciones en crema para desarrollarlas adicionalmente, una como un aceite en agua (véase el Ejemplo 3 anterior) y la otra como una emulsión base de agua en aceite. Basándose en la solubilidad de la sustancia del fármaco, las potencias que contienen 1.0, 1.5 y 2.0 % p/p de sal de fosfato (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-
9
ciclopentilpropanonitrilo se desarrollaron para la crema base aceite en agua (crema solubilizada) y las 1.0, 2.0 y 3.0 p/p se desarrollaron para la crema base agua en aceite (crema dispersada) . Se describen a continuación los procedimientos para los estudios de permeabilidad de la piel.
Estudios sobre el transporte de piel de cadáver humano Se estudió la permeabilidad del API en formulaciones tópicas mediante el uso de muestras de piel de cadáver humano y células de difusión de Franz . Se obtuvo piel de cadáver humano con dermatomas a partir de bancos de tejidos mientras que las células de difusión de Franz fueron hechas a medida. Las muestras de piel de cadáver humano, de tamaño justo para caber entre los compartimientos del donante y del receptor, fueron posicionadas en las células de difusión de Franz. Se pesaron las formulaciones tópicas (20 mg) en papel glassine, se colocaron del lado de la formulación hacia la piel y se engraparon en el lugar. La cámara de dosificación se cubrió con parafilm. El lado del depósito se llenó mediante el uso de salina con albúmina 4%. Se agitó el depósito y se mantuvo a 37 °C mediante el uso de un calentador de bloque seco (Aungst B. Fatty Acid Skin Penetration Enhancers. Pharm. Res. 1989; 6(3) :244-247) . A las 4 horas, se quitó una muestra de 1 ' mL y se reemplazó con 1 mL de salina + albúmina al 4%. A las 24 horas, se recogió todo el depósito. Se examinó el tejido de manera visual en busca de orificios o rasgaduras. Las muestras del lado del depósito fueron analizadas para determinar las concentraciones de API mediante un ensayo LC/MS.
Estudio de transporte en piel de ratón
Se estudió la permeabilidad del API en formulaciones tópicas mediante el uso de muestras de piel de ratón recientemente extirpadas montadas sobre células de difusión de Franz . Se depilan los ratones Balb/c usando una técnica de depilación con cera cuatro días antes del experimento. La mañana del experimento se les realizó eutanasia a los ratones y se les quitó la mayor cantidad posible de piel depilada. Esta se enjuagó y se mantuvo húmeda con solución salina a 37 °C hasta su uso. Las muestras de piel de ratón, de tamaño justo para caber entre los compartimientos del donante y del receptor, se posicionaron entre los compartimientos del donante y del receptor de las células de difusión de Franz. La abertura de la célula de Franz era de 1 cm2. Se pesaron las formulaciones tópicas (20 mg) en papel glassine, se colocaron del lado de la formulación hacia la piel y se engraparon en el lugar. La cámara de dosificación se cubrió con parafilm. El lado del depósito se llenó mediante el uso de salina con albúmina al 4%. Se agitó el depósito y se mantuvo a 37 °C mediante el uso de un calentador de bloque seco (Aungst 1989 (antemencionado) . A las 4 horas, se quitó una muestra de 1 mL y se reemplazó con 1 mL de salina + albúmina al 4%. A las 24 horas, se recogió todo el depósito. Se examinó el tejido de manera visual en busca de orificios o rasgaduras. Las muestras del ' lado del depósito fueron analizadas para determinar las concentraciones de API mediante un ensayo LC/MS.
Tabla 24: Transporte de (R) -3 - (4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin- 4-il) -lH-pirazol-l-ol) -3-ciclopentilpropanonitrilo de formulaciones tópicas a través de piel de cadáver humano
También se examinó el efecto de la potencia de la formulación en crema dispersada o solubilizada en el transporte de (R) -3- (4- ( 7H-pi ólo [2 , 3-d] irimidin-4 - il) -1H-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo sobre piel de cadáver humano y los datos se encuentran resumidos en la Tabla 25. Los aumentos en potencia de 1% p/p a 3% p/p de la formulación en crema dispersada (base de agua en aceite) y 1% p/p a 2% p/p de la formulación en crema solubilizada (base de aceite en agua) no tuvieron como G?3µ^3?? ningún cambio significativo en el transporte de (R) -3 - (4 - ( 7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo, lo cual sugiere que el flujo de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo no se encuentra limitado por la tasa de liberación de cada una de estas formulaciones.
Tabla 25. Transporte de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3-rciclopentilpropanonitrilo de formulaciones tópicas que aumentan la potencia a través de piel de cadáver humano
Se evaluó además el transporte de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin-4 -il ) -lH-pirazol-l-il) -3 -ciclopentilpropanonitrilo sobre piel de ratón recientemente extirpada mediante el uso de formulaciones que fueron empleadas en estudios farmacológicos de roedores (Tabla 26) . La permeabilidad aumentaba como tendencia general cuando se aumentaba la potencia de la crema solubilizada de 0.5 a 1.5%, mientras que tal tendencia no se vio con la formulación dispersa. Para el caso de la crema solubilizada, la cantidad acumulativa promedio de (R) -3- (4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) -lH-pirazol-l-il) - 3 -ciclopentilpropanonitrilo transportada sobre la piel del ratón a lo largo de 24 horas fue alrededor de veinte veces mayor que la que se vio en
estudios con piel de cadáver humano (promedio acumulativo de todos los experimentos) .
Basándose en la solubilidad de fosfato (R)-3-(4- (7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin- 4 - il ) -lH-pirazol-l-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo, fue posible alcanzar una carga del fármaco de 1.5% con la formulación aceite en agua (crema solubilizada) . De las dos cremas formuladas, el producto de aceite en agua (crema solubilizada) mostró mejor estabilidad física (véase la Tabla 21 antemencionada) . Cabe destacar que las potencias mayores a 3% en. la formulación en crema dispersada y a 2% en la formulación en crema solubilizada no fueron físicamente estables luego de varios días de almacenamiento a temperatura ambiente controlada, dado que la sustancia de fármaco se cristalizaba fuera de la solución. Basándose en estos descubrimientos, junto con resultados de permeabilidad de la piel, datos de la fabricación y datos de caracterización física y química obtenidos para las formulaciones de fase inicial, se eligió una crema solubilizada con una emulsión base de aceite en agua (con una potencia máxima de 1.5% p/p) para su desarrollo adicional .
Tabla 26. Transporte de formulaciones varias de (R) -3- (4- (7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il) -3- ciclopentilpropanonitrilo sobre piel de ratón recientemente extirpada
Ejemplo 7: Tratamiento clínico de psoriasis con las formulaciones
Aproximadamente 200 sujetos con psoriasis crónica en placas se inscribieron en un estudio doble ciego con control de placebo. Hubo cuatro grupos de dosis, tres grupos de tratamiento activo y vehículo. Los grupos de tratamiento activo fueron tratado con formulaciones de aceite en agua de 0.5%, 1.0% y 1.5% p/p (véase el Ejemplo 3 antemencionado). Aproximadamente 50 sujetos fueron asignados al azar a cada grupo de tratamiento. Se les aplicó una capa delgada de crema una vez al día hasta cubrir un 20% de la superficie corporal del área de la psoriasis en placas. El tratamiento se aplicó durante 84 días y la eficacia se midió por el cambio en el resultado de la lesión total, una escala de medida que evalúa la cantidad de eritema, formación y grosor de las placas (Figura 2) . Un 25% de los pacientes elegidos al azar de 1% p/p o 1.5% p/p del API presentaban lesiones que fueron eliminadas o casi eliminadas en su totalidad a la semana 12, contra un 6% en el vehículo.
En un subgrupo de los sitios, se obtuvieron fotografías de sujetos que firmaron un consentimiento informado por las fotos. Se obtuvieron fotos de referencia (antes de la primera aplicación del tratamiento en estudio) y en el día 84 (el último día de aplicación del tratamiento en estudio) (véase Figuras 3-7). Estas fotos representan un subgrupo de los sujetos que fueron tratados con formulaciones de aceite en agua .
Ejemplo 8: Prueba de respuesta de hipersensibilidad de contacto retardada en piel de ratón
También es posible analizar las formulaciones descritas en la presente para determinar su eficacia (para inhibir dianas JAK) en el modelo de prueba de hipersensibilidad retardada en ratones mediada por linfocitos T. La respuesta de hipersensibilidad de contacto retardada (DTH, por sus siglas en inglés) en piel de ratón es considerada un modelo válido de dermatitis de contacto clínica y de otros trastornos de la función inmunitaria de la piel mediados por linfocitos T, tal como la psoriasis (Immunol Today. 1998 Enero; 19 (1) : 37-44) . La DTH de ratón comparte múltiples características con la psoriasis, que incluye el infiltrado inmune, el consiguiente aumento en citocinas. inflamatorias y la hiperproliferación de queratinocitos . Además, muchas clases de agentes que son eficaces para tratar la psoriasis en la clínica también son inhibidores eficaces de la respuesta DTH en los ratones (Agents Actions . 1993 Enero; 38 (1-2) : 116-21) .
En los días 0 y 1 se sensibilizan los ratones Balb/c con una aplicación tópica en sus abdómenes rasurados con el antígeno 2 , 4 , dinitro-fluprobenzeno (DNFB). En el día 5, se mide el espesor de sus orejas utilizando un micrómetro de ingeniería. Esta medida se registra y se utiliza como referencia. Luego se exponen ambas orejas de los animales a una aplicación tópica de DNFB en un total de 20 µL (10 pL en el pabellón auricular interno y 10 pL en el pabellón auricular externo) a una concentración de 0.2%. Se vuelven a medir las orejas pasadas veinticuatro a setenta y dos horas luego de la prueba. Se emplea el tratamiento con las formulaciones de prueba a lo largo de las fases de sensibilización y de prueba (día 1 a día 7) o antes de o a lo largo de . la fase de prueba (generalmente la tarde del día 4 al día 7) . El tratamiento de los compuestos de prueba (en diferente concentración) es administrado tópicamente (aplicación tópica del tratamiento en las orejas). La eficacia de las formulaciones de prueba está indicada por una reducción en la inflamación de la oreja si se compara con la situación sin el tratamiento. Los compuestos que causan una reducción de un 20% o más son considerados eficaces. En algunos experimentos, los ratones se exponen pero no se sensibilizan (control negativo) .
El efecto inhibitorio (activación inhibitoria de las vías JAK-STAT) de las formulaciones de prueba pueden confirmarse por análisis inmunohistoquímico . La activación de la o las vías JAK-STAT tiene como resultado la formación y translocación de factores de transcripción funcionales. Además, el influjo de células inmunes y la proliferación aumentada de queratinocitos también debería proporcionar cambios únicos en el perfil de expresión en la oreja que pueden ser investigados y cuantificados . Las secciones de la oreja fijadas en formalina e incrustadas en parafina (cultivadas luego de la fase de exposición en el modelo DTH) se someten a análisis inmunohistoquímicos mediante el uso de un anticuerpo que interactúa específicamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies) . Se tratan las orejas del ratón con formulaciones de prueba, vehículo o dexametasona (un tratamiento clínicamente eficaz para la psoriasis) , o sin ningún tratamiento, en el modelo DTH para comparar. Las formulaciones de prueba y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto cualitativamente como cuantitativamente y tanto las formulaciones de prueba como la dexametasona pueden reducir el número de células infiltrantes. Una administración tópica de los compuestos de prueba puede producir efectos inhibitorios, es decir, reducir en el número de células infiltrantes e inhibir los cambios transcripcionales.
Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción que antecede. Se pretende también que las modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, citada en la presente solicitud se incorpora a la presente mediante esta referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (82)
1. Una formulación farmacéutica para aplicación tópica en la piel, caracterizada porque comprende: una emulsión de aceite en agua, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico que es (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2,3- 10 d] pirimidin-4-il) -lH-pirazol-l-il] ropanonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la emulsión comprende agua, un componente oleoso y un componente emulsionante. j5
3. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el componente oleoso está presente en una cantidad de alrededor del 10% a alrededor del 40% en peso de la formulación.
4. Una formulación farmacéutica de conformidad con la 0 reivindicación 2, caracterizada porque el componente oleoso está presente en una cantidad de alrededor del 17% a alrededor del 27% en peso de la formulación.
5. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el componente oleoso 5 está presente en una cantidad de alrededor del 20%¦ a alrededor del 27% en peso de la formulación.
6. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque el componente oleoso comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de vaselinas, alcoholes grasos, aceites minerales, triglicéridos y aceites de silicona .
7. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque el componente oleoso comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de vaselina blanca, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media y dimeticona.
8. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el componente oleoso comprende un componente de agente oclusivo.
9. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el componente de agente oclusivo está presente en una cantidad de alrededor del 2% a alrededor del 15% en peso de la formulación.
10. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el componente de agente oclusivo está presente en una cantidad de alrededor del.5% a alrededor del 10% en peso de la formulación.
11. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el componente de agente oclusivo comprende una vaselina .
12. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizada porque el componente de agente oclusivo comprende vaselina blanca.
13. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el componente oleoso comprende un componente de agente endurecedor.
14. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el componente de agente endurecedor está presente en una cantidad de alrededor del 2% a alrededor del 8% en peso de la formulación.
15. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el componente de agente endurecedor está presente en una cantidad de alrededor del 3% a alrededor del 6% en peso de la formulación.
16. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el componente de agente endurecedor está presente en una cantidad de alrededor del 4% a alrededor del 7% en peso de la formulación.
17. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcoholes grasos .
18. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcoholes grasos C12-2o -
19. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcoholes grasos C16-i8 ·
20. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcohol cetílico y alcohol estearílico.
21. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el componente oleoso comprende un componente emoliente.
22. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque él componente emoliente está presente en una cantidad de alrededor del 5% a alrededor¦ del 15% en peso de la formulación.
23. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el componente emoliente está presente en una cantidad de alrededor del 7% a alrededor del 13% en peso de la formulación.
24. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizada porque el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceites minerales y triglicéridos .
25. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizada porque el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceite mineral ligero y triglicéridos de cadena media.
26. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizada porque el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media y dimeticona.
27. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 26, caracterizada porque el agua está presente en una cantidad de alrededor del 35% a alrededor del 65% en peso de la formulación.
28. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 26, caracterizada porque el agua está presente en una cantidad de alrededor del 40% a alrededor del 60% en peso de la formulación.
29. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 26, caracterizada porque el agua está presente en una cantidad de alrededor del 45% a alrededor del 55% en peso de la formulación.
30. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 29, caracterizada porque el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 1% a alrededor del 9% en peso de la formulación.
31. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 29, caracterizada porque el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 2% a alrededor del 6% en peso de la formulación.
32. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 29, caracterizada porque el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 3% a alrededor del 5% en peso de la formulación.
33. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 29, caracterizada porque el componente emulsionante está presente en una cantidad de alrededor del 4% a alrededor del 7% en peso de la formulación.
34. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 29, caracterizada porque la formulación farmacéutica comprende un componente emulsionante y un componente de agente endurecedor, donde la cantidad combinada de componente emulsionante y de componente de agente endurecedor es al menos alrededor del 8% en peso de la formulación.
35. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 34, caracterizada porque el componente emulsionante comprende una . o más sustancias independientemente seleccionadas de ésteres grasos de glicerilo y ésteres grasos de sorbitán.
36. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 34, caracterizada porque el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de estearato de glicerilo y polisorbato 20.
37. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizada porque la formulación farmacéutica además comprende un componente de agente estabilizante.
38. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el componente de agente estabilizante está presente en una cantidad de alrededor del · 0.05% a alrededor del 5% en peso de la formulación.
39. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el componente de agente estabilizante está presente en una cantidad de alrededor del 0.1% a alrededor del 2% en peso de la formulación.
40. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el componente de agente estabilizante está presente en una cantidad de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% en peso de la formulación.
41. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40, caracterizada porque el componente de agente estabilizante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de polisacáridos .
42. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 40, caractérizada porque el componente de agente estabilizante comprende goma xantan'a .
43. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, caracterizada porque la formulación farmacéutica comprende además un componente solvente .
4 . Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el componente solvente está presente en una cantidad de alrededor del 10% a alrededor del 35% en peso de la formulación.
45. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el componente solvente está presente en una cantidad de alrededor del 15% a alrededor del 30% en peso de la formulación.
46. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque el componente solvente está presente en una cantidad de alrededor del 20% a alrededor del 25% en peso de la formulación.
47. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, caracterizada porque el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilenglicoles y polialquilenglicoles .
48. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 43 a 46, caracterizada porque el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de propilenglicol y polietilenglicol .
49. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizada porqué el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 0.5% a alrededor del 1.5% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
50. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizada porque el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 0.5% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
51. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizada porque el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 1% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
52. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, caracterizada porque el agente terapéutico está presente en una cantidad de alrededor del 1.5% en peso de la formulación con respecto a la base libre.
53. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera dé las reivindicaciones 1 a 52, caracterizada porque el agente terapéutico es una sal de ácido fosfórico (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- -il) -1H-pirazol-l-il] ropanonitrilo .
5 . Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 35% a alrededor del 65% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 10% a alrededor del 40% de un componente oleoso en peso de la formulación, de alrededor del 1% a alrededor del 9% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 10% a alrededor del 35% de un componente solvente en peso de la formulación, de alrededor del 0.05% a alrededor del 5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- -il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
55. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 40% a alrededor del 60% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 15% a alrededor del 30% de un componente oleoso en peso de la formulación, de alrededor del 2% a alrededor del 6% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 15% a alrededor del 30% de ' un componente solvente en peso de la formulación de alrededor del 0.1% a alrededor del 2% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R)-3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
56. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 17% a alrededor del 27% de un componente oleoso en peso de la formulación, de alrededor del 3% a alrededor del 5% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación, de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R)-3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
57. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 17% a alrededor del 27% de un componente, oleoso en peso de la formulación, de alrededor del 4% a alrededor del 7% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación, de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre .
58. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54 a 57, caracterizada porque : el componente oleoso comprende una o más sustancias seleccionadas independientemente de vaselinas, alcoholes grasos, aceites minerales, triglicéridos y dimeticonas, el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de ásteres grasos de glicerilo y ásteres grasos de sorbitán, el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilenglicoles y polialquilenglicoles y el componente de agente estabilizante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de polisacáridos .
59. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54 a 57, caracterizada porque : el componente oleoso comprende una o más "sustancias seleccionadas independientemente de vaselina blanca, alcohol cetílico, alcohol estearílico, aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media y dimeticona, el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de estearato de glicerilo y polisorbato 20, el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de propilenglicol y polietilenglicol y el componente de agente estabilizante comprende goma xantana .
60. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque, comprende: de alrededor del 35% a alrededor del 65% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 2% a alrededor del 15% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación, de alrededor del 2% a alrededor del 8% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación, de alrededor- del 5% a alrededor del 15% de un componente emoliente en peso de la formulación, de alrededor del 1% a alrededor del 9% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 0.05% a alrededor del 5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación; de alrededor del 10% a alrededor del 35% de un componente solvente en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] ropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
61· Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 40% a alrededor del 60% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 5% a alrededor del 10% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación, de alrededor del 2% a alrededor del 8% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación, de alrededor del 7% a alrededor del 12% de un componente emoliente en peso de la formulación, de alrededor del 2% a alrededor del 6% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 0.1% a alrededor del 2% de un agente estabilizante en peso de la formulación, de alrededor del 15% a alrededor del 30% . de un componente solvente en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
62. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 5% a alrededor del 10% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación, de alrededor del 3% a alrededor del 6% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación, de alrededor del 7% a alrededor del 13% de un componente emoliente en peso de la formulación, de alrededor del 3% a alrededor del 5% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación, de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il] ropanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
63. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación, de alrededor del 5% a alrededor del 10% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación, de alrededor del 4% a alrededor del 7% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación, de alrededor del 7% a alrededor del 13% de un componente emoliente en peso de la formulación, de alrededor del 4% a alrededor del 7% de un componente emulsionante en peso de la formulación, de alrededor del 0.3% a alrededor del 0.5% de un componente de agente estabilizante en peso de la formulación, de alrededor del 20% a alrededor del 25% de un componente solvente en peso de la formulación y de alrededor- de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidin- -il) -1H-pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
64. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: de alrededor del 45% a alrededor del 55% de agua en peso de la formulación, alrededor del 7% de un componente de agente oclusivo en peso de la formulación, de alrededor del 4.5% a alrededor del 5% de un componente de agente endurecedor en peso de la formulación, alrededor del 10% de un componente emoliente en peso de la formulación, de alrededor del 4% a alrededor del 4.5% de un componente emulsionante en peso de la formulación, alrededor del 0.4% de un componente que actúe como agente estabilizante en peso de la formulación, alrededor del 22% de un componente solvente en peso de la formulación y de alrededor de 0.5% a alrededor de 1.5% de (R) -3-ciclopentil-3- [4- (7H-pirrolo [2, 3 -d] pirimidin-4 -il) -1H- pirazol-l-il] propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la formulación con respecto a la base libre.
65. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64, caracterizada " porque la cantidad combinada del componente de agente endurecedor y del componente emulsionante es al menos alrededor del 8% eri peso de la formulación.
66. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 65, caracterizada porque : el componente de agente oclusivo comprende una vaselina; el componente de endurecedor comprende una o más. sustancias independientemente seleccionadas de uno o más alcoholes grasos; el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceites minerales y triglicéridos ; el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de esteres grasos de glicerilo y esteres grasos de sorbitán; el componente de agente estabilizante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de polisacáridos y el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilenglicoles y polialquilenglicoles .
67. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 60 a 65, caracterizada porque : el componente de agente oclusivo comprende una vaselina blanca; el componente de agente endurecedor comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alcohol cetílico y alcohol estearílico; el componente emoliente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media y dimeticona; el componente emulsionante comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de estearato de glicerilo y polisorbato 20; el componente de agente estabilizante comprende goma xantana y el componente solvente comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de propilenglicol y polietilenglicol .
68. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, caracterizada porque comprende además un componente conservante antimicrbbiano .
69. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque el componente de conservante antimicrobiano está presente en una cantidad de alrededor del 0.05% a alrededor del 3% en peso de la - formulación.
70. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 68, caracterizada porque el componente de conservante antimicrobiano está presente en una cantidad de alrededor del 0.1% a alrededor del 1% en peso de la formulación .
71. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, caracterizado porque el componente de conservante antimicrobiano comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de alquilparabenos y fenoxietanol.
72. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 68 a 70, caracterizada porque el componente de conservante antimicrobiano comprende una o más sustancias independientemente seleccionadas de metilparabeno, propilparabeno y fenoxietanol.
73. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, caracterizada porque comprende además un componente de agente quelante.
74. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 73, caracterizada porque el componente de agente quelante comprende edetato disódico.
75. Un método para tratar un trastorno de la piel en un paciente que lo necesita, caracterizado porque comprende aplicar una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74, en un área de la piel del paciente.
76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el trastorno de la piel es dermatitis atópica o psoriasis.
77. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el trastorno de la piel es psoriasis.
78. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el trastorno de la piel es sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción de la piel, dermatitis, por contacto o sensibilización alérgica por contacto.
79. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el trastorno de la piel es una dermatitis ampollosa.
80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque la dermatitis ampollosa es pemphigus vulgaris (PV) o penfigoide bulloso (BP) .
81. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74, caracterizada porque es para utilizar en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente que lo necesita.
82. El uso de una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74, para preparar un medicamento a ser utilizado en el tratamiento de un trastorno de la piel en un paciente que lo necesita .
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CN106714784A (zh) * | 2014-07-25 | 2017-05-24 | 诺华股份有限公司 | 2‑氟‑N‑甲基‑4‑[7‑(喹啉‑6‑基甲基)咪唑并[1,2‑b][1,2,4]三嗪‑2‑基]苯甲酰胺的片剂制剂 |
CZ2014773A3 (cs) * | 2014-11-10 | 2016-05-18 | Zentiva, K.S. | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu |
CZ201629A3 (cs) * | 2016-01-22 | 2017-08-02 | Zentiva, K.S. | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy |
JP2021503505A (ja) * | 2017-11-20 | 2021-02-12 | 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | 局所投与用の医薬組成物およびその調製方法 |
CA3083022A1 (en) | 2017-11-21 | 2019-05-31 | Denali Therapeutics Inc. | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production |
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CN115702936A (zh) * | 2021-08-13 | 2023-02-17 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种芦可替尼组合物及其用途 |
CN117750939A (zh) * | 2021-08-19 | 2024-03-22 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 一种含有jak抑制剂或其盐或其晶型的局部外用制剂及其制备方法和应用 |
CN115869321A (zh) | 2021-09-28 | 2023-03-31 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种芦可替尼组合物及其制备方法 |
CN114870016B (zh) * | 2022-04-21 | 2023-05-26 | 上海博悦生物科技有限公司 | 一种jak抑制剂的微乳泡沫剂及其应用 |
US20230399331A1 (en) | 2022-06-14 | 2023-12-14 | Incyte Corporation | Solid forms of jak inhibitor and process of preparing the same |
Family Cites Families (281)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2985589A (en) | 1957-05-22 | 1961-05-23 | Universal Oil Prod Co | Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets |
US3832460A (en) | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
DE3036390A1 (de) | 1980-09-26 | 1982-05-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen |
DE3220113A1 (de) | 1982-05-28 | 1983-12-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester |
US4402832A (en) | 1982-08-12 | 1983-09-06 | Uop Inc. | High efficiency continuous separation process |
US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
US4498991A (en) | 1984-06-18 | 1985-02-12 | Uop Inc. | Serial flow continuous separation process |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
CA1306260C (en) | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
US5702688A (en) * | 1986-12-23 | 1997-12-30 | Tristrata Technology, Inc. | Amphoteric compositions and polymeric forms of alpha hydroxyacids, and their therapeutic use |
AU645504B2 (en) | 1989-10-11 | 1994-01-20 | Teijin Limited | Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient |
IT1258781B (it) | 1992-01-16 | 1996-02-29 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
AU671491B2 (en) | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
JPH0710876A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | 4位に環状アミノ基を有するピロロ[2,3―d]ピリミジン |
EP0727217A3 (en) | 1995-02-10 | 1997-01-15 | Suntory Ltd | Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient |
IL117580A0 (en) | 1995-03-29 | 1996-07-23 | Merck & Co Inc | Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them |
US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CN1105113C (zh) | 1995-07-05 | 2003-04-09 | 纳幕尔杜邦公司 | 杀真菌嘧啶酮 |
US5630943A (en) | 1995-11-30 | 1997-05-20 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JP2000504023A (ja) | 1996-04-03 | 2000-04-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌治療方法 |
AU2802297A (en) | 1996-04-18 | 1997-11-07 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US5795909A (en) | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
JP2000508335A (ja) | 1996-05-30 | 2000-07-04 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 癌の治療方法 |
US6624138B1 (en) | 2001-09-27 | 2003-09-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
WO1998044797A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Merck & Co., Inc. | A method of treating cancer |
US6060038A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Merck & Co., Inc. | Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors |
US6063284A (en) | 1997-05-15 | 2000-05-16 | Em Industries, Inc. | Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection |
JP2001513502A (ja) | 1997-08-11 | 2001-09-04 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 5,6−ヘテロアリールジピリド[2,3−b:3’,2’−f]アゼピン類及びHIV感染の予防及び治療におけるそれらの使用 |
US6075056A (en) * | 1997-10-03 | 2000-06-13 | Penederm, Inc. | Antifungal/steroid topical compositions |
US6025366A (en) | 1998-04-02 | 2000-02-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
SK18542000A3 (sk) | 1998-06-04 | 2001-12-03 | Abbott Laboratories | Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
ATE459616T1 (de) | 1998-08-11 | 2010-03-15 | Novartis Ag | Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung |
JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 1h―イミダゾピリジン誘導体 |
CA2343148C (en) | 1998-09-10 | 2005-11-15 | Nycomed Danmark A/S | Quick release pharmaceutical compositions of drug substances |
US6375839B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-04-23 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic zones |
FR2785196B1 (fr) | 1998-10-29 | 2000-12-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable |
US6413419B1 (en) | 1998-10-29 | 2002-07-02 | Institut Francais Du Petrole | Process and device for separation with variable-length chromatographic |
US6333384B1 (en) | 1998-11-02 | 2001-12-25 | Gil Technologies | Vinyl-terminated polybutadiene and butadiene-styrene copolymers containing urethane and/or ester residues, and the electrical laminates obtained therefrom |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
WO2000051614A1 (en) | 1999-03-03 | 2000-09-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
AU3565999A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
CA2387535A1 (en) | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted imidazolidinone derivatives |
DK1235830T3 (da) | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
CN1615873A (zh) | 1999-12-24 | 2005-05-18 | 阿文蒂斯药物有限公司 | 氮杂吲哚类化合物 |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US7235551B2 (en) | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
DK1142566T3 (da) | 2000-04-07 | 2004-02-09 | Medidom Lab | Oftalmologiske formuleringer på basis af ciclosporin, hyaluronsyre og polysorbat |
WO2001081345A1 (fr) | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | Composes d'amides aromatiques |
SI2223922T1 (sl) | 2000-04-25 | 2016-04-29 | Icos Corporation | Inhibitorji humane fosfatidil-inositol 3-kinazne delta izoforme |
JP4954426B2 (ja) | 2000-06-16 | 2012-06-13 | キュリス,インコーポレイテッド | 血管形成調節組成物及び利用 |
US7498304B2 (en) | 2000-06-16 | 2009-03-03 | Curis, Inc. | Angiogenesis-modulating compositions and uses |
US6335342B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-01 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
ATE465756T1 (de) | 2000-06-23 | 2010-05-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Antitumoreffekt-verstärker |
EE200200711A (et) | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
CN1321628C (zh) | 2000-06-28 | 2007-06-20 | 史密斯克莱·比奇曼公司 | 湿磨方法 |
MXPA03005001A (es) | 2000-12-05 | 2003-09-05 | Vertex Pharma | Inhibidores de n- terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas. |
GB0100622D0 (en) | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
JP2004520347A (ja) | 2001-01-15 | 2004-07-08 | グラクソ グループ リミテッド | Ldl−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
EP1363702A4 (en) | 2001-01-30 | 2007-08-22 | Cytopia Pty Ltd | PROCESS FOR INHIBITING KINASES |
JP4316893B2 (ja) | 2001-05-16 | 2009-08-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Srcおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
GB0115393D0 (en) | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
US6852727B2 (en) | 2001-08-01 | 2005-02-08 | Merck & Co., Inc. | Benzimisazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives |
DE60230890D1 (de) | 2001-09-19 | 2009-03-05 | Aventis Pharma Sa | Indolizine als kinaseproteinhemmer |
US6429231B1 (en) | 2001-09-24 | 2002-08-06 | Bradley Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use |
IL161156A0 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-31 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
JP2003155285A (ja) | 2001-11-19 | 2003-05-27 | Toray Ind Inc | 環状含窒素誘導体 |
AU2002224131A1 (en) | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Teijin Limited | Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
US6995144B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
US7304061B2 (en) | 2002-04-26 | 2007-12-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic inhibitors of ERK2 and uses thereof |
CA2483084A1 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2484632C (en) | 2002-05-07 | 2012-12-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Processes for forming a drug delivery device |
CA2486183C (en) | 2002-05-23 | 2012-01-10 | Cytopia Pty Ltd. | Protein kinase inhibitors |
PE20040522A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-09-28 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina |
US7385018B2 (en) | 2002-06-26 | 2008-06-10 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0215844D0 (en) | 2002-07-09 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004007472A1 (ja) | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4アンタゴニストおよびその医薬用途 |
JP2006502183A (ja) | 2002-09-20 | 2006-01-19 | アルコン,インコーポレイテッド | ドライアイ障害の処置のためのサイトカイン合成インヒビターの使用 |
US20040204404A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-10-14 | Robert Zelle | Human N-type calcium channel blockers |
CA2506773A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
US20040099204A1 (en) | 2002-11-25 | 2004-05-27 | Nestor John J. | Sheet, page, line, position marker |
EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
TWI335819B (en) | 2002-12-24 | 2011-01-11 | Alcon Inc | Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye |
TW200418806A (en) | 2003-01-13 | 2004-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | HDAC inhibitor |
US7167750B2 (en) | 2003-02-03 | 2007-01-23 | Enteromedics, Inc. | Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation |
US7407962B2 (en) | 2003-02-07 | 2008-08-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7547794B2 (en) | 2003-04-03 | 2009-06-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
SE0301373D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301372D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
FR2857454B1 (fr) | 2003-07-08 | 2006-08-11 | Aventis Pasteur | Dosage des acides techoiques des bacteries gram+ |
US20050043346A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-24 | Pharmacia Italia S.P.A. | Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors |
WO2005020921A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
EP1678147B1 (en) | 2003-09-15 | 2012-08-08 | Lead Discovery Center GmbH | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
EP1679074B1 (en) | 2003-10-24 | 2010-12-08 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for keratoconjunctive disorder |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
BRPI0416909A (pt) | 2003-11-25 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | método de tratamento de aterosclerose |
CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
CA2550189A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | Schering Corporation | Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands |
EP1696920B8 (en) | 2003-12-19 | 2015-05-06 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for development of ret modulators |
CA2548374C (en) | 2003-12-23 | 2014-05-27 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
US20050165029A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
US20050277629A1 (en) | 2004-03-18 | 2005-12-15 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury) |
PL2332940T3 (pl) | 2004-03-30 | 2013-03-29 | Vertex Pharma | Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych |
WO2005117909A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
US20060106020A1 (en) | 2004-04-28 | 2006-05-18 | Rodgers James D | Tetracyclic inhibitors of Janus kinases |
US7558717B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof |
JP2007536310A (ja) | 2004-05-03 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | S1p受容体アゴニストおよびjak3キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤 |
WO2005110410A2 (en) | 2004-05-14 | 2005-11-24 | Abbott Laboratories | Kinase inhibitors as therapeutic agents |
PE20060426A1 (es) | 2004-06-02 | 2006-06-28 | Schering Corp | DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa |
TW200610762A (en) | 2004-06-10 | 2006-04-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
JP5315611B2 (ja) | 2004-06-23 | 2013-10-16 | 小野薬品工業株式会社 | S1p受容体結合能を有する化合物およびその用途 |
EP1765819B1 (en) | 2004-06-30 | 2014-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7138423B2 (en) | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
FR2873691B1 (fr) | 2004-07-29 | 2006-10-06 | Sanofi Synthelabo | Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2006013114A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-09 | Develogen Aktiengesellschaft | Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome |
WO2006022459A1 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mogam Biotechnology Institute | Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof |
US20070054916A1 (en) | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
CA2582985A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Jin-Jun Liu | Disubstituted pyrazolobenzodiazepines useful as inhibitors for cdk2 and angiogesis, and for the treatment of breast, colon, lung and prostate cancer |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
US7528138B2 (en) | 2004-11-04 | 2009-05-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
AU2005309019A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
US7517870B2 (en) | 2004-12-03 | 2009-04-14 | Fondazione Telethon | Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization |
US20060128803A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs |
WO2006067445A2 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Csf-1r kinase inhibitors |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
US20090124635A1 (en) | 2005-01-20 | 2009-05-14 | Pfizer Inc. | Chemical compounds |
KR20070104641A (ko) | 2005-02-03 | 2007-10-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘 |
WO2007044050A2 (en) | 2005-02-04 | 2007-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
BRPI0608513A2 (pt) | 2005-03-15 | 2010-01-05 | Irm Llc | compostos e composições como inibidores da proteìna quinase |
BRPI0610514A2 (pt) | 2005-04-05 | 2016-11-16 | Pharmacopeia Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
MX2007014619A (es) | 2005-05-20 | 2009-02-13 | Vertex Pharma | Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2006136823A1 (en) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Astex Therapeutics Limited | Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors |
CN102603581B (zh) | 2005-06-22 | 2015-06-24 | 普莱希科公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 |
CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
FR2889662B1 (fr) * | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
EP1926735A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-06-04 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
AU2006297351A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases |
WO2007044894A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Cell-free protein expression systems and methods of use thereof |
EP1937664B1 (en) | 2005-10-14 | 2011-06-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Hydrazide compound and pesticidal use of the same |
BRPI0618011A2 (pt) | 2005-10-28 | 2011-08-16 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente |
DK1951684T3 (en) | 2005-11-01 | 2016-10-24 | Targegen Inc | BIARYLMETAPYRIMIDIN kinase inhibitors |
WO2007062459A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Cytopia Research Pty Ltd | Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold |
US20130137681A1 (en) | 2005-12-13 | 2013-05-30 | Incyte Corporation | HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
MY162590A (en) * | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JP2009521504A (ja) | 2005-12-22 | 2009-06-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Akt活性阻害剤 |
KR20080083680A (ko) | 2005-12-23 | 2008-09-18 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 오로라 키나제의 아자인돌 억제제 |
BRPI0706537A2 (pt) | 2006-01-17 | 2011-03-29 | Vertex Pharma | azaindóis úteis como inibidores de janus cinases |
EP1979353A2 (en) | 2006-01-19 | 2008-10-15 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
JP2009525350A (ja) | 2006-02-01 | 2009-07-09 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Rafキナーゼ阻害薬として有用なピロロ[2,3,b]ピリジン誘導体 |
US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
EP1995246A4 (en) | 2006-03-10 | 2010-11-17 | Ono Pharmaceutical Co | NITROGENATED HETEROCYCLIC DERIVATIVE AND MEDICAMENT WITH DERIVATIVE ACTIVE SUBSTANCE |
FR2898498B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-11-28 | Galderma Sa | Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion h/e comprenant un glycol pro-penetrant |
WO2007116866A1 (ja) | 2006-04-03 | 2007-10-18 | Astellas Pharma Inc. | ヘテロ化合物 |
MX2008012860A (es) | 2006-04-05 | 2009-01-07 | Vertex Pharma | Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas. |
WO2007116313A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Pfizer Limited | Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors |
WO2007129195A2 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc. | 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds |
WO2007135461A2 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Bayer Healthcare Ag | Pharmaceutical compositions comprising implitapide and methods of using same |
US7691811B2 (en) | 2006-05-25 | 2010-04-06 | Bodor Nicholas S | Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye |
TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
US20080021217A1 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Allen Borchardt | Heterocyclic inhibitors of rho kinase |
US8715700B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-05-06 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Alpha hydroxy acid sustained release formulation |
WO2008013622A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal azocyclic amides |
WO2008016123A1 (fr) | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | INHIBITEUR DE LA GSK-3β |
CA2660560A1 (en) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrazine compounds, their use and methods of preparation |
WO2008028937A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Novartis Ag | N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions |
WO2008035376A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Council Of Scientific & Industrial Research | A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof |
AR063142A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-12-30 | Pharmacopeia Inc | Derivados de 2-(bencimidazolil) purina y purinonas 6-sustituidas utiles como inmunosupresores,y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
AR063141A1 (es) | 2006-10-04 | 2008-12-30 | Pharmacopeia Inc | Derivados de 2- ( benzimidazolil ) purina 8- sustituida para inmunosupresion |
US20120225057A1 (en) | 2006-10-11 | 2012-09-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
NZ576234A (en) | 2006-11-06 | 2011-06-30 | Supergen Inc | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
US20080119496A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression |
JP5572388B2 (ja) | 2006-11-22 | 2014-08-13 | インサイト・コーポレイション | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン |
WO2008067119A2 (en) | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
SG177221A1 (en) | 2006-12-15 | 2012-01-30 | Abbott Lab | Novel oxadiazole compounds |
CA2672903C (en) | 2006-12-20 | 2012-10-23 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer |
AU2007338792B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-31 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
CA2667072C (en) | 2006-12-22 | 2015-11-24 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs |
US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
WO2008082840A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
WO2008082839A2 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics |
BRPI0808523A2 (pt) | 2007-03-01 | 2014-08-19 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso |
BRPI0809998B8 (pt) | 2007-04-03 | 2021-05-25 | Array Biopharma Inc | composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas |
GB0709031D0 (en) | 2007-05-10 | 2007-06-20 | Sareum Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP2155689B1 (en) | 2007-05-31 | 2015-07-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP3495369B1 (en) | 2007-06-13 | 2021-10-27 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
AP2010005167A0 (en) | 2007-08-01 | 2010-02-28 | Pfizer | Pyrazole compounds and their use as RAF inhibitors |
WO2009049028A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators |
CA2743756A1 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer |
CA2704599C (en) | 2007-11-16 | 2015-05-12 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
GB0723815D0 (en) | 2007-12-05 | 2008-01-16 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CA2711384C (en) | 2008-01-18 | 2016-07-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. | Cytostatic 7-deazapurine nucleosides |
EA019309B1 (ru) | 2008-02-04 | 2014-02-28 | Меркьюри Терапьютикс, Инк. | Модуляторы ampk (амф-активируемой протеинкиназы) |
UY31679A1 (es) | 2008-03-03 | 2009-09-30 | Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso | |
SI2288610T1 (sl) | 2008-03-11 | 2016-11-30 | Incyte Holdings Corporation | Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak |
JP5384611B2 (ja) | 2008-03-21 | 2014-01-08 | ノバルティス アーゲー | 新規ヘテロ環式化合物およびそれらの使用 |
BRPI0914630A2 (pt) * | 2008-06-26 | 2019-09-24 | Anterios Inc | liberação dérmica |
TWI461423B (zh) | 2008-07-02 | 2014-11-21 | Astrazeneca Ab | 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物 |
FR2933409B1 (fr) | 2008-07-03 | 2010-08-27 | Centre Nat Rech Scient | NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
JP4884570B2 (ja) | 2008-08-20 | 2012-02-29 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
BRPI0918846A2 (pt) | 2008-09-02 | 2019-09-24 | Novartis Ag | inibidores de cinase heterocíclica |
EP2342190A1 (en) | 2008-09-02 | 2011-07-13 | Novartis AG | Bicyclic kinase inhibitors |
PT2344474E (pt) | 2008-09-02 | 2015-12-28 | Novartis Ag | Derivados de picolinamida como inibidores de cinase |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
CA2739466A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Merck Frosst Canada Ltd. | Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
EP2210890A1 (en) | 2009-01-19 | 2010-07-28 | Almirall, S.A. | Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists |
US8263601B2 (en) | 2009-02-27 | 2012-09-11 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium substituted xanthine derivatives |
MX2011012262A (es) | 2009-05-22 | 2012-01-25 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). |
EA025520B1 (ru) | 2009-05-22 | 2017-01-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
CN101958119B (zh) | 2009-07-16 | 2012-02-29 | 中兴通讯股份有限公司 | 一种改进的离散余弦变换域音频丢帧补偿器和补偿方法 |
US20120157500A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-06-21 | Weikang Tao | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
JP5567136B2 (ja) | 2009-09-08 | 2014-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 4−置換ピリジン−3−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法 |
EP2305660A1 (en) | 2009-09-25 | 2011-04-06 | Almirall, S.A. | New thiadiazole derivatives |
PT2486041E (pt) | 2009-10-09 | 2013-11-14 | Incyte Corp | Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo |
MX2012004020A (es) | 2009-10-20 | 2012-05-08 | Cellzome Ltd | Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak. |
EP2332917B1 (en) | 2009-11-11 | 2012-08-01 | Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG | Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy |
CN102740888B (zh) | 2009-11-24 | 2016-10-12 | 奥尔德生物制药公司 | Il-6抗体及其用途 |
EP2506852A4 (en) | 2009-12-04 | 2013-06-19 | Univ Texas | INTERFERONTHERAPIES IN COMBINATION WITH BLOCKING OF STAT3 ACTIVATION |
CN102712640A (zh) | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
EA023444B1 (ru) | 2010-02-18 | 2016-06-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения |
SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
KR20130094710A (ko) | 2010-04-14 | 2013-08-26 | 어레이 바이오파마 인크. | Jak 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조[1,2-c]피리미딘 |
EP2390252A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
SG10201910912TA (en) | 2010-05-21 | 2020-01-30 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
US8637529B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-01-28 | AbbYie Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds |
US9351943B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-05-31 | Matthew T. McLeay | Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies |
US20130237493A1 (en) | 2010-09-30 | 2013-09-12 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine |
BR112013012502A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-03-06 | Incyte Corporation | pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak |
US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
CN103370068A (zh) | 2010-12-03 | 2013-10-23 | Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 | Jak-2 介导的病症的治疗 |
WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
US10155987B2 (en) | 2012-06-12 | 2018-12-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy |
JP2015526520A (ja) | 2012-08-31 | 2015-09-10 | プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド | Itk阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 |
SG10201703533VA (en) | 2012-11-01 | 2017-06-29 | Incyte Corp | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
EA030705B1 (ru) | 2013-03-06 | 2018-09-28 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak |
PE20160126A1 (es) | 2013-05-17 | 2016-02-24 | Incyte Corp | Derivados del bipirazol como inhibidores jak |
ES2792549T3 (es) | 2013-08-07 | 2020-11-11 | Incyte Corp | Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1 |
CN105555313A (zh) | 2013-08-20 | 2016-05-04 | 因赛特公司 | 在c-反应蛋白水平较高的实体肿瘤患者中的存活益处 |
CN106456773A (zh) | 2014-02-28 | 2017-02-22 | 因赛特公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征的jak1抑制剂 |
KR20220066179A (ko) | 2014-04-08 | 2022-05-23 | 인사이트 코포레이션 | Jak 및 pi3k 억제제 조합에 의한 b-세포 악성종양의 치료 |
AU2015253192B2 (en) | 2014-04-30 | 2019-05-16 | Incyte Holdings Corporation | Processes of preparing a JAK1 inhibitor and new forms thereto |
EP4233870A3 (en) | 2014-05-28 | 2024-01-24 | Onco Tracker, Inc. | Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
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