BR112012029653B1 - formulação farmacêutica para aplicação tópica em pele e seu uso - Google Patents

Abstract

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA PARA APLICAÇÃO TÓPICA EM PELE. Esta invenção refere-se a formulações farmacêuticas para aplicação em pele tópica compreendendo (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e uso no tratamento de distúrbios de pele.

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA PARA APLICAÇÃO TÓPICA EM PELE E SEU USO

[001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do pedido provisório US 61/347.132, depositado em 21 de maio de 2010, que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO

[002] Esta invenção refere-se a formulações farmacêuticas para aplicação tópica em pele compreendendo (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uso no tratamento de doenças de pele.

ANTECEDENTES

[003] Proteínas quinases (PKs) regulam diversos processos biológicos, incluindo o crescimento celular, sobrevivência, diferenciação, formação de órgãos, morfogênese, neovascularização, reparação de tecidos e regeneração, entre outros. As proteínas quinases também desempenham papéis especializados em um hospedeiro de doenças humanas incluindo câncer. Citocinas, polipeptídeos de baixo peso molecular ou glicoproteínas, regulam muitas vias envolvidas na resposta inflamatória hospedeira até sepse. Citocinas influenciam a ativação, proliferação e diferenciação celular e podem modular respostas próinflamatórias e anti-inflamatórias para permitir que o hospedeiro reaja adequadamente a agentes patogênicos. Sinalização de uma ampla faixa de citocinas envolve a família Janus quinase (JAKs) de proteína tirosina quinase e Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição (STATs). Existem quatro JAKs conhecidas de mamíferos: JAK1 (Janus quinase-1), JAK2, JAK3 (também conhecidas como Janus quinase, leucócitos; JAKL, e L-JAK), e TYK2 (proteína tirosina quinase 2).

[004] Respostas inflamatórias e imunes estimuladas por citocina contribuem para a patogênese de doenças: patologias como a imunodeficiência combinada grave (SCID) surgem da supressão do sistema imune, enquanto a resposta hiperativa ou inadequado imune/inflamatória contribui para a patologia de doenças autoimunes (por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, tiroidite, miocardite), e doenças como escleroderma e osteoartite (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).

[005] Deficiências na expressão da JAKs estão associadas com muitos estados de doença. Por exemplo, camundongos JAK1-/- são runted no nascimento, falham em nutrir-se, e morrem no período perinatal (Rodig, S.J., M.A. Meraz et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Embriões de camundongo Jak2-/- são anêmicos e morrem perto do dia 12,5 postcoitum devido a ausência de eritropoiese definitiva.

[006] A via JAK/STAT, e em particular todas as quatro JAKs, acredita-se que desempenham um papel na patogênese da resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite, e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Várias citocinas que sinalizam através JAKS têm sido associados a doenças inflamatórias/condições do trato respiratório superior, como as que afetam o nariz e os seios (por exemplo, rinite e sinusite) seja reações classicamente alérgicas ou não. A via JAK/STAT também foi implicada em doenças inflamatórias/condições do olho e respostas alérgicas crônicas.

[007] A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por estimulação de citocinas (por exemplo, IL-6 ou GM-CSF), ou por uma redução dos supressores endógenos de sinalização JAK, como SOCS (supressores ou sinalização de citocinas) ou PIAS (inibidor da proteína de STAT ativada) (Boudny, V., e Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). A ativação da sinalização de STAT, bem como outras vias a jusante de JAKs (por exemplo, Akt), foi correlacionada com o prognóstico fraco em muitos tipos de câncer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Os níveis elevados de citocinas circulantes que sinalizam através de JAK/STAT desempenham um papel causal na caquexia e/ou de fadiga crônica. Como tal, a inibição de JAK pode ser benéfica para pacientes com câncer, por razões que se estendem para além da atividade antitumor potencial.

[008] A inibição das JAK quinases também é concebida para ter benefícios terapêuticos em pacientes que sofrem de distúrbios do sistema imunológico da pele como psoríase, e sensibilização da pele. Na psoríase vulgar, a forma mais comum de psoríase, tem sido geralmente aceito que os linfócitos T ativados são importantes para a manutenção da doença e as suas placas psoriáticas associadas (Gottlieb, AB, et al, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34). Placas psoriáticas contêm um infiltrado imune significativo, incluindo leucócitos e monócitos, bem como várias camadas epidérmicas com aumento da proliferação de queratinócitos. Enquanto a ativação inicial de células imunes em psoríase ocorre por um mecanismo mal definido, acredita-se que a manutenção seja dependente de um número de citocinas inflamatórias, além de várias quimiocinas e fatores de crescimento (JCI, 113:1664-1675). Muitos destes, incluindo interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, e -23, bem como a GM-CSF e IFNg, sinalizam através de Janus quinases (JAK) (Adv. Pharmacol. 2000;47:113-74). Como tal, o bloqueio da transdução do sinal ao nível das JAK quinases pode resultar em benefícios terapêuticos em doentes que sofrem de psoríase e outras doenças imunes da pele.

[009] Dada a utilidade dos inibidores de JAK, no tratamento de doenças de pele, existe uma necessidade de formulações tópicas melhoradas de inibidores de JAK. Em particular, existe uma necessidade de formulações estáveis facilmente aplicadas para os inibidores de JAK com características boas de permeação da pele. As formulações da presente invenção, bem como os métodos aqui descritos são direcionados para esta necessidade e outros fins.

SUMÁRIO

[0010] Um potente inibidor JAK1/JAK2, (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, anteriormente descritos na patente US 7.598.257, publicação de patente US 2009/0181959, e publicação de patente US 2008/0312259, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade. A presente invenção descreve uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila apropriada para administração tópica e tratamentos de distúrbios de pele.

[0011] Assim, a presente invenção fornece, entre outras, uma formulação farmacêutica para aplicação tópica de pele, compreendendo:

[0012] uma emulsão de óleo em água; e

[0013] uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico que é (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0014] A presente invenção também fornece um método de tratamento de uma doença de pele, incluindo a aplicação de uma formulação farmacêutica aqui descrita para uma área da pele do paciente.

[0015] A presente invenção fornece também uma formulação farmacêutica aqui descrita para uso no tratamento de uma doença de pele em paciente em necessidade da mesma.

[0016] A presente invenção fornece também uma formulação farmacêutica aqui descrita para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença de pele em paciente em necessidade da mesma.

[0017] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção estão estabelecidas nos desenhos que acompanham e descrição abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção serão aparentes da descrição e desenhos e de reivindicações.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] A figura 1 descreve um fluxograma descrevendo o processo de fabricação para uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila sal de ácido fosfórico.

[0019] A figura 2 descreve a alteração no escore de lesão para sujeitos com psoríase de placa crônica tratada com 0,5 %, 1,0%, e 1,5% p/p de uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila sal de ácido fosfórico (em uma base de base livre) comparado ao tratamento com placebo por um período de 12 semanas (a linha pontilhada é a basal).

[0020] A figura 3 mostra fotografias de sujeitos com psoríase de placa crônica antes (figura 3(a)) e após 84 dias (figura 3(b)) de tratamento com 1,0% p/p de uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila sal de ácido fosfórico (em uma base de base livre).

[0021] A figura 4 mostra fotografias de sujeitos com psoríase de placa crônica antes (figura 4(a)) e após 84 dias (figura 4(b)) de tratamento com 1,0% p/p de uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila sal de ácido fosfórico (em uma base de base livre).

[0022] A figura 5 mostra fotografias de sujeitos com psoríase de placa crônica antes (figura 5(a)) e após 84 dias (figura 5(b)) de tratamento com 1,5% p/p de uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila sal de ácido fosfórico (em uma base de base livre).

[0023] A figura 6 mostra fotografias de sujeitos com psoríase de placa crônica antes (figura 6(a)) e após 84 dias (figura 6(b)) de tratamento com 0,5% p/p de uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila sal de ácido fosfórico (em uma base de base livre).

[0024] A figura 7 mostra fotografias de sujeitos com psoríase de placa crônica antes (figura 7(a)) e após 84 dias (figura 7(b)) de tratamento com 1,0% p/p de uma formulação de óleo em água de (R)-3-(4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila sal de ácido fosfórico (em uma base de base livre).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0025] Assim, a presente invenção fornece, entre outras, uma formulação farmacêutica para aplicação tópica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[0027] uma emulsão de óleo em água; e

[0028] uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente terapêutico que é (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0029] Em algumas modalidades, a emulsão compreende água, um componente de óleo, e um componente emulsificante.

[0030] Conforme usado aqui, o termo "componente emulsificante" refere-se, em um aspecto, a uma substância, ou misturas de substâncias que mantém um elemento ou partícula em suspensão dentro de um meio fluido. Em algumas modalidades, o componente emulsificante permite que uma fase oleosa forme uma emulsão quando combinado com água. Em algumas modalidades, o componente emulsificante refere-se a um ou mais surfactantes não iônicos.

[0031] As formulações de óleo em água demonstraram ter aparência, espalhabilidade e estabilidade como comparado com outras formulações. As formulações têm uma espessura, aparência cremosa que permite boa espalhabilidade da formulação na pele. A boa espalhabilidade leva a melhor permeação de pele do que formulações anidras comparáveis. Por exemplo, as formulações de óleo em água demonstram maiores quantidades cumulativas em estudos de transporte através de pele de cadáver humano por 24 horas quando comparado com uma pomada anidra. Enquanto não se deseja se ligar a nenhuma teoria em particular, acredita-se que as quantidades cumulativas maiores sejam devido a melhor espalhabilidade da formulação de óleo em água comparado à pomada anidra, resultando em área de superfície aumentada para transporte. Uma maior viscosidade para formulações de óleo em água ainda apareceram ser preferenciais com relação a permeação de pele conforme as formulações em creme de maior viscosidade tiveram melhor transporte através da pele de cadáver comparado com loções de óleo em água de viscosidade inferior.

[0032] As formulações de óleo em água descritas aqui demonstraram ter boa estabilidade sobre um período de três meses quando armazenadas a 25°C/60% UR e 40°C/75% UR em tubos de alumínio e mantêm viscosidade razoável ao longo do tempo. Em comparação, as formulações de água em óleo apresentaram sinérese quando armazenadas a 40 °C (sinérese significa separação de líquido da emulsão).

[0033] A formulação de água em óleo foi ainda menos desejável do que as formulações da invenção, porque o API dissolvido na base ao longo do tempo, levando a permeação na pele altamente variável em estudos in vitro bem como falta de um aumento na permeabilidade com força crescente da formulação.

[0034] Nos estudos de transporte com pele de camundongo recém-extraída, as formulações de óleo em água ainda apresentaram uma tendência geral de permeabilidade aumentada quando a força do creme solubilizado foi aumentada de 0,5% p/p a 1,5% p/p, enquanto a dita uma tendência não foi observada com as formulações de água em óleo. Assim, parece que as emulsões de água em óleo não terão qualquer vantagem em termos de fornecer permeação melhorada com forças crescentes.

[0035] Ainda, as formulações descritas aqui são relativamente simples para produzir com um processo repetível de formulação. O produto resultante é facilmente empacotado. As formulações parecem ter boa estabilidade e perfis de permeação relativamente consistentes.

[0036] Em algumas modalidades, o componente de óleo está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 40% em peso da formulação.

[0037] Em algumas modalidades, o componente de óleo está presente em uma quantidade de cerca de 17% a cerca de 27% em peso da formulação.

[0038] Em algumas modalidades, o componente de óleo está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 27% em peso da formulação.

[0039] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolatos, álcoois graxos, óleos minerais, triglicerídeos, e óleos de silicone.

[0040] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolato branco, cetil álcool, estearil álcool, óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média e dimeticona.

[0041] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente de agente oclusivo.

[0042] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 15% em peso da formulação.

[0043] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 10% em peso da formulação.

[0044] Conforme usado aqui, o termo "componente de agente oclusivo" refere-se a um agente hidrofóbico ou misturas de agentes hidrofóbicos que formam um filme oclusivo na pele que reduz a perda de água transepidérmica (TEWL) impedindo a evaporação de água do estrato córneo.

[0045] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende uma ou mais substâncias selecionadas de ácidos graxos (por exemplo, ácido de lanolina), álcoois graxos (por exemplo, álcool de lanolina), óleos e ceras de hidrocarboneto (por exemplo, petrolato), álcoois poli-hídricos (por exemplo, propileno glicol), silicones (por exemplo, dimeticona), esteróis (por exemplo, colesterol), gordura vegetal ou animal (por exemplo, manteiga de cacau), cera vegetal (por exemplo, cera de carnaúba), e éster de cera (por exemplo, cera de abelhas).

[0046] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende uma ou mais substâncias selecionadas de álcoois de ácido graxo lanolina, álcool lanolina, petrolato, propileno glicol, dimeticona, colesterol, manteiga de cacau, cera de carnaúba, e cera de abelhas.

[0047] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende petrolato.

[0048] Em algumas modalidades, o componente de agente oclusivo compreende petrolato branco.

[0049] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente de agente de enrijecimento.

[0050] Em algumas modalidades, o componente de agente de enrijecimento está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 8% em peso da formulação.

[0051] Em algumas modalidades, o componente de agente de enrijecimento está presente em uma quantidade de cerca de 3% a cerca de 6% em peso da formulação.

[0052] Em algumas modalidades, o componente de agente de enrijecimento está presente em uma quantidade de cerca de 4% a cerca de 7% em peso da formulação.

[0053] Conforme usado aqui, o termo "componente de agente de enrijecimento" refere-se a uma substância ou mistura de substâncias que aumentam a viscosidade e/ou consistência da formulação ou melhora a reologia da formulação.

[0054] Em algumas modalidades, o componente de agente de enrijecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de álcoois graxos.

[0055] Em algumas modalidades, o componente de agente de enrijecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de álcoois graxos C12-20.

[0056] Em algumas modalidades, o componente de agente de enrijecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de álcoois graxos C16-18.

[0057] Em algumas modalidades, o componente de agente de enrijecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de cetil álcool e estearil álcool.

[0058] Em algumas modalidades, o componente de óleo compreende um componente de emoliente.

[0059] Em algumas modalidades, o componente de emoliente está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% em peso da formulação.

[0060] Em algumas modalidades, o componente de emoliente está presente em uma quantidade de cerca de 7% a cerca de 13% em peso da formulação.

[0061] Conforme usado aqui, o termo "componente de emoliente" refere-se a um agente que amolece ou amacia a pele ou amacia uma superfície interna irradiada.

[0062] Em algumas modalidades, o componente de emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos minerais e triglcerídeos.

[0063] Em algumas modalidades, o componente de emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve e triglicerídeos de cadeia média.

[0064] Em algumas modalidades, o componente de emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve e triglicerídeos de cadeia média.

[0065] Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 35% a cerca de 65% em peso da formulação.

[0066] Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 60% em peso da formulação.

[0067] Em algumas modalidades, a água está presente em uma quantidade de cerca de 45% a cerca de 55% em peso da formulação.

[0068] Em algumas modalidades, o componente emulsificante está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 9% em peso da formulação.

[0069] Em algumas modalidades, o componente emulsificante está presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 6% em peso da formulação.

[0070] Em algumas modalidades, o componente emulsificante está presente em uma quantidade de cerca de 3% a cerca de 5% em peso da formulação.

[0071] Em algumas modalidades, o componente emulsificante está presente em uma quantidade de cerca de 4% a cerca de 7% em peso da formulação.

[0072] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende um componente emulsificante e um componente de agente de enrijecimento, em que a quantidade combinada de componente emulsificante e componente de agente de enrijecimento é de pelo menos cerca de 8% em peso da formulação.

[0073] Em algumas modalidades, o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ésteres graxos de gliceril e ésteres graxos de sorbitano.

[0074] Em algumas modalidades, o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila, e polissorbato 20.

[0075] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica ainda compreende um componente de agente estabilizante.

[0076] Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da formulação.

[0077] Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso da formulação.

[0078] Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,3 a cerca de 0,5% em peso da formulação.

[0079] Conforme usado aqui, o termo "componente de agente estabilizante" refere-se a uma substância ou mistura de substâncias que melhoram a estabilidade da formulação farmacêutica e/ou a compatibilidade dos componentes na formulação. Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante impede a aglomeração da emulsão e estabiliza as gotículas na emulsão óleo em água.

[0080] Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarídeos.

[0081] Em algumas modalidades, o componente de agente estabilizante compreende goma xantana.

[0082] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica ainda compreende um componente de solvente.

[0083] Em algumas modalidades, o componente de solvente está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 35% em peso da formulação.

[0084] Em algumas modalidades, o componente de solvente está presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 30% em peso da formulação.

[0085] Em algumas modalidades, o componente de solvente está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 25% em peso da formulação.

[0086] Conforme usado aqui, o termo "componente de solvente" é uma substância líquida ou mistura de substâncias líquidas capazes de dissolver (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila ou outras substâncias na formulação. Em algumas modalidades, o componente de solvente é uma substância líquida ou mistura de substâncias líquidas em que (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tem solubilidade razoável. Por exemplo, solubilidades de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila (base livre) ou seu sal fosfato são reportados na Tabela 21. Em algumas modalidades, um solvente é uma substância ou mistura das mesmas, em que (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila, ou seu sal farmaceuticamente aceitável (qualquer que seja usado), tem uma solubilidade de pelo menos cerca de 10 mg/mL ou maior, pelo menos cerca de 15 mg/mL ou maior, ou pelo menos cerca de 20 mg/mL ou maior, quando medido como descrito no Exemplo 4.

[0087] Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquileno glicois e polialquileno glicois.

[0088] Em algumas modalidades, o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol.

[0089] Em algumas modalidades, o agente terapêutico está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em peso da formulação em uma base de base livre.

[0090] Em algumas modalidades, o agente terapêutico está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso da formulação em uma base de base livre.

[0091] Em algumas modalidades, o agente terapêutico está presente em uma quantidade de cerca de 1% em peso da formulação em uma base de base livre.

[0092] Em algumas modalidades, o agente terapêutico está presente em uma quantidade de cerca de 1,5% em peso da formulação em uma base de base livre.

[0093] Em algumas modalidades, o agente terapêutico é (R)-3- ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila fosfato.

[0094] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[0095] de cerca de 35% a cerca de 65% de água em peso da formulação;

[0096] de cerca de 10% a cerca de 40% de um componente de óleo em peso da formulação;

[0097] de cerca de 1% a cerca de 9% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[0098] de cerca de 10% a cerca de 35% de um componente de solvente em peso da formulação;

[0099] de cerca de 0,05% a cerca de 5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e

[00100] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00101] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00102] de cerca de 40% a cerca de 60% de água em peso da formulação;

[00103] de cerca de 15% a cerca de 30% de um componente de óleo em peso da formulação;

[00104] de cerca de 2% a cerca de 6% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00105] de cerca de 15% a cerca de 30% de um componente de solvente em peso da formulação;

[00106] de cerca de 0,1% a cerca de 2% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e

[00107] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00108] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00109] de cerca de 45% a cerca de 55% de água em peso da formulação;

[00110] de cerca de 17% a cerca de 27% de um componente de óleo em peso da formulação;

[00111] de cerca de 3% a cerca de 5% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00112] de cerca de 20% a cerca de 25% de um componente de solvente em peso da formulação;

[00113] de cerca de 0,3% a cerca de 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e

[00114] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00115] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00116] de cerca de 45% a cerca de 55% de água em peso da formulação;

[00117] de cerca de 17% a cerca de 27% de um componente de óleo em peso da formulação;

[00118] de cerca de 4% a cerca de 7% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00119] de cerca de 20% a cerca de 25% de um componente de solvente em peso da formulação;

[00120] de cerca de 0,3% a cerca de 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e

[00121] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00122] Em algumas modalidades:

[00123] o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolatos, álcoois graxos, óleos minerais, triglicerídeos e dimeticonas;

[00124] o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ésteres graxos de gliceril e ésteres graxos de sorbitano;

[00125] o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquileno glicois e polialquileno glicois; e

[00126] o componente de agente estabilizante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarídeos.

[00127] Em algumas modalidades:

[00128] o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolato branco, cetil álcool, estearil álcool, óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona;

[00129] o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorbato 20;

[00130] o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol; e

[00131] o componente de agente estabilizante compreende goma xantana.

[00132] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00133] de cerca de 35% a cerca de 65% de água em peso da formulação;

[00134] de cerca de 2% a cerca de 15% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;

[00135] de cerca de 2% a cerca de 8% de um componente de agente de enrijecimento em peso da formulação;

[00136] de cerca de 5% a cerca de 15% de um componente de emoliente em peso da formulação;

[00137] de cerca de 1% a cerca de 9% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00138] de cerca de 0,05% a cerca de 5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;

[00139] de cerca de 10% a cerca de 35% de um componente de solvente em peso da formulação; e

[00140] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00141] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00142] de cerca de 40% a cerca de 60% de água em peso da formulação;

[00143] de cerca de 5% a cerca de 10% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;

[00144] de cerca de 2% a cerca de 8% de um componente de agente de enrijecimento em peso da formulação;

[00145] de cerca de 7% a cerca de 12% de um componente de emoliente em peso da formulação;

[00146] de cerca de 2% a cerca de 6% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00147] de cerca de 0,1% a cerca de 2% de um agente estabilizante em peso da formulação;

[00148] de cerca de 15% a cerca de 30% de um componente de solvente em peso da formulação; e

[00149] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00150] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00151] de cerca de 45% a cerca de 55% de água em peso da formulação;

[00152] de cerca de 5% a cerca de 10% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;

[00153] de cerca de 3% a cerca de 6% de um componente de agente de enrijecimento em peso da formulação;

[00154] de cerca de 7% a cerca de 13% de um componente de emoliente em peso da formulação;

[00155] de cerca de 3% a cerca de 5% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00156] de cerca de 0,3% a cerca de 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;

[00157] de cerca de 20% a cerca de 25% de um componente de solvente em peso da formulação; e

[00158] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00159] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00160] de cerca de 45% a cerca de 55% de água em peso da formulação;

[00161] de cerca de 5% a cerca de 10% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;

[00162] de cerca de 4% a cerca de 7% de um componente de agente de enrijecimento em peso da formulação;

[00163] de cerca de 7% a cerca de 13% de um componente de emoliente em peso da formulação;

[00164] de cerca de 4% a cerca de 7% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00165] de cerca de 0,3% a cerca de 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;

[00166] de cerca de 20% a cerca de 25% de um componente de solvente em peso da formulação; e

[00167] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00168] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende:

[00169] de cerca de 45% a cerca de 55% de água em peso da formulação;

[00170] cerca de 7% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;

[00171] de cerca de 4,5% a cerca de 5% de um componente de agente de enrijecimento em peso da formulação;

[00172] cerca de 10% de um componente de emoliente em peso da formulação;

[00173] de cerca de 4% a cerca de 4,5% de um componente emulsificante em peso da formulação;

[00174] cerca de 0,4% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;

[00175] cerca de 22% de um componente de solvente em peso da formulação; e

[00176] de cerca de 0,5% a cerca de 1,5% of (R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.

[00177] Em algumas modalidades, a quantidade combinada do componente de agente de enrijecimento e do componente emulsificante é pelo menos cerca de 8% em peso da formulação.

[00178] Em algumas modalidades:

[00179] o componente de agente oclusivo compreende um petrolato;

[00180] o componente de agente de enrijecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de um ou mais álcoois graxos;

[00181] o componente de emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos minerais e triglicerídeos;

[00182] o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ésteres graxos de gliceril e ésteres graxos de sorbitano;

[00183] o componente de agente estabilizante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de polissacarídeos; e

[00184] o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquileno glicois e polialquileno glicois.

[00185] Em algumas modalidades:

[00186] o componente de agente oclusivo compreende petrolato branco;

[00187] o componente de agente de enrijecimento compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de cetil álcool e estearil álcool;

[00188] o componente de emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média, e dimeticona;

[00189] o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorbato 20;

[00190] o componente de agente estabilizante compreende goma xantana; e

[00191] o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol.

[00192] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica ainda compreende um componente conservante antimicrobiano.

[00193] Em algumas modalidades, o componente conservante antimicrobiano está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% a cerca de 3% em peso da formulação.

[00194] Em algumas modalidades, o componente conservante antimicrobiano está presente em uma quantidade de cerca de 0.1% a cerca de 1% em peso da formulação.

[00195] Conforme usado aqui, a frase "componente conservante antimicrobiano" é uma substância ou misturas de substâncias que inibe o crescimento microbiano na formulação.

[00196] Em algumas modalidades, o componente conservante antimicrobiano compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de alquil parabenos e fenoxietanol.

[00197] Em algumas modalidades, o componente conservante antimicrobiano compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de metil parabeno, propil parabeno, e fenoxietanol.

[00198] Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica ainda compreende um componente de agente quelante.

[00199] Conforme usado aqui, a frase "componente de agente quelante" refere-se a um composto ou mistura de compostos que tem a capacidade de se ligar fortemente com íons de metal.

[00200] Em algumas modalidades, o componente de agente quelante compreende edetata dissódico.

[00201] (R)-3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila pode ser preparado como descrito na patente US 7.598.257 e publicação de patente US 2009/0181959, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade. O sal 1:1 fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila pode ser preparado como descrito na publicação de patente US 2008/0312259, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[00202] Os compostos da presente invenção ainda incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados aqui. Conforme usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal formado pela adição de um ácido farmaceuticamente aceitável ou base a um composto revelado aqui. Conforme usado aqui, a frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas a partir de uma perspectiva toxicológica e não adversamente interage com o ingrediente ativo. Sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mono- e bi- sais, incluem, entre outros, aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos como, entre outros, acético, láctico, cinamico, tartárico, succínico, fumarico, maleico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanosulfônico, toluenosulfônico, salicílico, benzoico, e ácidos aceitáveis conhecidos semelhantemente. Listas de sais apropriados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais está incorporado aqui por referência em suas totalidades.

[00203] Será ainda entendido que compostos descritos aqui podem existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como formas não solvatadas. Ainda será entendido que a presente invenção inclui todas as formas solvatadas dos compostos.

[00204] Conforme usado aqui, "% em peso da formulação" significa a concentração percentual do componente na formulação é em base de peso/peso. Por exemplo, 1% p/p de componente A = [(massa de componente A) / (massa total da formulação)] x 100.

[00205] Conforme usado aqui, "% em peso da formulação em uma base de base livre" de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" significa que a % p/p é calculada com base no peso de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila na formulação total. Por exemplo, "0,5% p/p em uma base de base livre" de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila fosfato significa que para 100 gramas de formulação total, há 0,66 grama de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila fosfato na formulação (que equivale a 0,5 grama da base livre, (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila).

[00206] Em algumas modalidades, os componentes estão presentes em exatamente as faixas especificadas (por exemplo, o termo "cerca de" não está presente). Em algumas modalidades, "cerca de" significa mais ou menos 10% do valor.

[00207] Como será apreciado, alguns componentes das formulações farmacêuticas descritas aqui podem possuir várias funções. Por exemplo, certa substância pode agir como ambos um componente de agente emulsificante e um agente estabilizante. Em alguns ditos casos, a função de certo componente pode ser considerada singular, mesmo embora suas propriedades possam permitir várias funcionalidades. Em algumas modalidades, cada componente da formulação compreende uma substância diferente ou mistura de substâncias.

[00208] Conforme usado aqui, o termo "componente" pode significar uma substância ou uma mistura de substâncias.

[00209] Conforme usado aqui, o termo "ácido graxo" refere-se a um ácido alifático que é saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o ácido graxo está em uma mistura de ácidos graxos diferentes. Em algumas modalidades, o ácido graxo tem entre cerca de oito a cerca de trinta carbonos em média. Em algumas modalidades, o ácido graxo tem cerca de 12 a 20, 14-20, ou 16-18 carbonos em média. Ácidos graxos apropriados incluem, entre outros, ácido cetil, ácido esteárico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido erúcico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido cáprico, ácido caprílico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido hidroxiesteárico, ácido 12-hidroxiesteárico, ácido cetoesteárico, ácido isoesteárico, ácido sesquioleico, ácido sesqui-9-octadecanoico, ácido sesquiisooctadecanoico, ácido behênico, ácido isobeênico, e ácido araquidônico, ou misturas das mesmas.

[00210] Conforme usado aqui, o termo "álcool graxo" refere-se a um álcool alifático que é saturado ou insaturado. Em algumas modalidades, o álcool graxo está em uma mistura de diferentes álcoois graxos. Em algumas modalidades, o álcool graxo tem entre cerca de 12 a cerca de 20, cerca de 14 a cerca de 20, ou cerca de 16 a cerca de 18 carbonos em média. Álcoois graxos apropriados incluem, entre outros, estearil álcool, lauril álcool, palmitil álcool, cetil álcool, capril álcool, caprilil álcool, oleil álcool, linolenil álcool, araquidônico álcool, behenil álcool, isobehenil álcool, álcool selaquil, álcool quimil, e álcool de linoleil, ou misturas dos mesmos.

[00211] Conforme usado aqui, o termo "polialquileno glicol", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um polímero contendo unidades de monômero oxialquileno, ou copolímero de diferentes unidades de monômero oxialquileno, em que o grupo alquileno tem 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 atomos de carbono. Conforme usado aqui, o termo "oxialquileno", empregado isolado ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula-O-alquileno-. Em algumas modalidades, o polialquileno glicol é polietileno glicol.

[00212] Conforme usado aqui, o termo, "éster graxo de sorbitano" inclui produtos derivados de sorbitano ou sorbitol e ácidos graxos e, opcionalmente, unidades poli(etileno glicol), incluindo ésteres de sorbitano e ésteres de polietoxilado sorbitano. Em algumas modalidades, o éster graxo de sorbitano é um éster polietoxilado sorbitano.

[00213] Conforme usado aqui, o termo "éster de sorbitano" referese a um composto, ou mistura de compostos, derivados de esterificação de sorbitol e pelo menos um ácido graxo. Ácidos graxos úteis para derivar os ésteres de sorbitano incluem, entre outros, aos derivados aqui. Ésteres sorbitano apropriados incluem, entre outros, a série Span™ (disponível de Uniqema), que inclui Span 20 (sorbitano monolaurato), 40 (sorbitano monopalmitato), 60 (sorbitano monoestearato), 65 (sorbitano tristearato), 80 (sorbitano mono-oleato), e 85 (sorbitano trioleato). Outros ésteres de sorbitano apropriados incluem aqueles listados em R. C. Rowe e P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed., que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[00214] Conforme usado aqui, o termo "éster polietoxilado de sorbitano" refere-se a um composto, ou mistura do mesmo, derivado de etoxilação de um éster sorbitano. A porção polioxetileno do composto pode ser entre o éster graxo e a fração sorbitano. Conforme usado aqui, o termo "éster sorbitano" refere-se a um composto, ou mistura de compostos, derivado de esterificação de sorbitol e pelo menos um ácido graxo. Ácidos graxos úteis para derivar de ésteres de polietoxilado sorbitano incluem, entre outros, aos descritos aqui. Em algumas modalidades, a fração polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 2 a cerca de 200 unidades de oxietileno. Em algumas modalidades, a porção polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 2 a cerca de 100 unidades de oxietileno. Em algumas modalidades, a porção de polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 80 unidades de oxietileno. Em algumas modalidades, a porção de polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 40 unidades de oxietileno. Em algumas modalidades, a porção de polioxietileno do composto ou mistura tem cerca de 4 a cerca de 20 unidades de oxietileno. Esteres de polietoxilado sorbitano apropriados incluem, entre outros, a série Tween™ (disponível de Uniqema), que inclui Tween 20 (POE(20) sorbitano monolaurato), 21 (POE(4) sorbitano monolaurato), 40 (POE(20) sorbitano monopalmitato), 60 (POE(20) sorbitano monoestearato), 60K (POE(20) sorbitano monoestearato), 61 (POE(4) sorbitano monoestearato), 65 (POE(20) sorbitano triestearato), 80 (POE(20) sorbitano mono-oleato), 80K (POE(20) sorbitano monooleato), 81 (POE(5) sorbitano mono-oleato), e 85 (POE(20) sorbitano trioleato). Conforme usado aqui, a sigla "POE" refere-se a polioxietileno. O número seguinte a sigla POE refere-se ao número de unidades repetidas de oxietileno no composto. Outros ésteres polietoxilado sorbitano apropriados incluem os ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano listado em R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5a ed., que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o éster polietoxilado sorbitano é um polissorbato. Em algumas modalidades, o éster polietoxilado sorbitano é polissorbato 20.

[00215] Conforme usado aqui, o termo "ésteres graxos de glicerila" refere-se a mono-, di- ou triglicerídeos de ácidos graxos. Os ésteres graxos de glicerila podem ser opcionalmente substituídos com grupos de ácido sulfônico, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Ácidos graxos apropriados para derivar glicerídeos de ácidos graxos incluem, entre outros, aqueles descritos aqui. Em algumas modalidades, o éster graxo glicerol é um mono-glicerídeo de um ácido graxo contendo 12 a 18 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o éster graxo gliceril é estearato de glicerila.

[00216] Conforme usado aqui, o termo "triglicerídeos" refere-se a um triglicerídeo de um ácido graxo. Em algumas modalidades, o triglicerídeo é triglicerídeo de cadeia média.

[00217] Conforme usado aqui, o termo "alquileno glicol" refere-se a um grupo de fórmula -O-alquileno-, em que o grupo alquileno tem 2 a 6, 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o alquileno glicol é propileno glicol (1,2-propanodiol).

[00218] Conforme usado aqui, o termo "polietileno glicol" refere-se a um polímero contendo unidades de monômero etileno glicol de fórmula -O-CH2-CH2-. Polietileno glicois apropriados podem ter um grupo hidroxil livre em cada extremidade da molécula de polímero, ou pode ter um ou mais grupos hidroxil eterificados com um alquil inferior, por exemplo, um grupo metil. Ainda apropriados são derivados de polietileno glicois contendo grupos carboxil esterificáveis. Polietileno glicois úteis na presente invenção podem ser polímeros de qualquer comprimento de cadeia ou peso molecular, e podem incluir ramificação. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 9000. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 5000. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é de cerca de 200 a cerca de 900. Em algumas modalidades, o peso molecular médio do polietileno glicol é cerca de 400. Polietileno glicois apropriados incluem, entre outros, polietileno glicol-200, polietileno glicol-300, polietileno glicol-400, polietileno glicol-600, e polietileno glicol-900. O número após a linha no nome refere-se ao peso molecular médio do polímero.

[00219] É ainda apreciado que certas características da invenção, que são, para esclarecimento, descrito no contexto de modalidades separadas, podem ainda ser fornecido em combinação em uma única modalidade. De modo reverso, várias características da invenção que são, para brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, podem ainda ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação apropriada.

Métodos

[00220] As formulações farmacêuticas da invenção são úteis no tratamento de doenças de pele. Em algumas modalidades, a doença de pele é um distúrbio de pele bolhoso autoimune como pênfigo vulgaris (PV) ou pênfigo bolhoso (BP). Em algumas modalidades, a doença de pele é psoríase (por exemplo, psoríase vulgaris), dermatite atópica, exantema cutâneo, irritação de pele, sensibilidade de pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgico). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns produtos farmacêuticos quando topicamente aplicado pode causar sensibilização na pele. Em algumas modalidades, coadministração ou administração sequencial das formulações tópicas da invenção junto com o agente que causa sensibilização não desejada pode ser útil no tratamento como sensibilização não desejada ou dermatite.

[00221] A presente invenção ainda fornece um método de tratar efeitos colaterais dermatológicos de outros produtos farmacêuticos por administração do composto da invenção. Por exemplo, vários agentes farmacêuticos resultam em reações alérgicas não desejadas que podem se manifestar como exantema acneiforme ou dermatite relacionada. Agentes farmacêuticos exemplares que têm ditos efeitos colaterais indesejáveis incluem drogas anticâncer como gefitinib, cetuximab, erlotinib, e semelhantes. As formulações da invenção podem ser administradas sistemicamente ou topicamente (por exemplo, localizado na vizinhança da dermatite) em combinação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) o agente farmacêutico contendo o efeito colaterai dermatológico indesejável. Em algumas modalidades, a formulação da invenção pode ser administrada topicamente junto com um ou mais produtos farmacêuticos, onde os produtos farmacêuticos quando topicamente aplicado na ausência de uma formulação da invenção causa dermatite de contato, sensibilização de contato alérgico, ou doença de pele semelhante. Assim, formulação da invenção incluem formulações tópicas ainda compreendendo um agente farmacêutico internacional que pode causar dermatite, doenças de pele, ou efeitos colaterais relacionados.

[00222] Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente," usado de modo intercambiável, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, suínos, gado, ovelha, cavalos, ou primatos, e mais preferencialmente humanos.

[00223] Conforme usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que induz a resposta biológica ou medicinal que está sendo pesquisado em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, médico ou outro.

[00224] Conforme usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se a um ou mais de (1) prevenir a doença, por exemplo, prevenir uma doença, condição, ou distúrbio em um indivíduo que podem estar predispostos à doença, condição ou distúrbio, mas não ainda experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, interromper outro desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e (3) amenização da doença, por exemplo, amenizar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que experimenta ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, reverter a patologia e/ou sintomatologia) como reduzir a gravidade da doença.

Terapias de combinação

[00225] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais como, por exemplo, quimioterápicos, agentes antiinflamatórios, esteroides, imunossupressores, bem como Bcr-Abl, Flt-3, RAF e inibidores de FAK quinase como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, ou outros agentes podem ser usados em combinação com as formulações da presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas a JAK. O um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.

[00226] Quimioterápicos exemplares incluem inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, e agentes danificadores de DNA como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposideo, carmustina, e semelhantes.

[00227] Esteroides exemplares incluem corticosteroides como dexametasona ou prednisona.

[00228] Exemplos de inibidores de Bcr-Abl incluem os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, dos gêneros e espécies revelados na patente US 5.521.184, WO 04/005281, e US 60/578.491.

[00229] Exemplos apropriados de inibidores de Flt-3 incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como revelado em WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120.

[00230] Exemplos apropriados de inibidores RAF incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como revelado em WO 00/09495 e WO 05/028444.

[00231] Exemplos apropriados de inibidores de FAK incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como revelado em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402.

[00232] Em algumas modalidades, as formulações da invenção podem ser usadas em combinação com um ou mais outros inibidores de quinase incluindo imatinib, particularmente para tratar pacientes resisntentes a imatinib ou outros inibidores de quinase.

[00233] Em algumas modalidades, um corticoesteroide como dexametasona é administrada a um paciente em combinação com o composto da invenção onde a dexametasona é administrada intermitentemente como oposta a continuamente.

Compostos marcados e métodos de ensaio

[00234] Outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações compreendendo um composto ativo marcado (radiomarcado, fluorescente-marcado, etc.) que poderia ser útil não somente em técnicas de imagem, mas ainda em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar JAK em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar ligantes JAK pela inibição de um composto marcado. Assim, a presente invenção inclui ensaios de JAK que contém ditos compostos marcados.

[00235] A presente invenção ainda inclui formulações de um composto isotopicamente marcado. Um composto "isotopicamente" ou "radiomarcado" é um composto onde um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (ou seja, de ocorrência natura). Radionuclídeos apropriados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, entre outros, 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos compostos presentes radiomarcados irá depender da aplicação específica daquele composto radio-marcado. Por exemplo, para marcação JAK in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35S ou irão geralmente ser mais úteis. Para as aplicações de radio imageamento 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br irão geralmente ser mais úteis.

[00236] É entendido que um "radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste de 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.

Kits

[00237] A presente invenção ainda inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de distúrbios ou doenças associadas a JAK, como câncer, que inclui um ou mais recipientes contendo uma formulação farmacêutica da invenção. Ditos kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais componentes de kits farmacêuticos convencionais, como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como irá ser prontamente aparente aos especialistas na técnica. As instruções, como bulas ou rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, instruções para administração, e/ou instruções para mistura dos componentes, podem ainda ser incluídos no kit.

[00238] A invenção será descrita em maiores detalhes por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são fornecidos para fins de ilustração, e não pretendem se limitar a invenção de qualquer maneira. Os especialistas na técnica irão reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para gerar essencialmente os mesmos resultados. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo os componentes especificados nas formulações exemplares (por exemplo, Exemplo 3), em que os componentes estão presentes em cerca de quantidades nas Tabelas 2-5.
Exemplos
Exemplo 1: (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila

Etapa 1. (2E)- e (2Z)-3-Ciclopentilacrilonitrila

[00239] A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (235 mL) a 0ºC foi adicionado sob gotejamento uma solução de dietil cianometilfosfonato (39,9 mL, 0,246 mol) em THF (300 mL). O banho frio foi removido e a reação foi aquecida até temperatura ambiente seguido por resfriamento a 0ºC, em cujo tempo uma solução de ciclopentanecarbaldeído (22,0 g, 0,224 mol) em THF (60 mL) foi adicionada sob gotejamento. O banho foi removido e a reação aquecida até temperatura ambiente e agitada por 64 horas. A mistura foi particionada entre éter dietil e água, a camada aquosa foi extraída com as três porções de éter, seguidas por duas porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, em seguida secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para gerar uma mistura contendo 24,4 g de isômeros de olefina que foi usada sem outra purificação (89%).

[00240] 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,69 (dd, 1H, trans olefina), 6,37 (t, 1H, cis olefina), 5,29 (dd, 1H, trans olefina), 5,20 (d, 1H, cis olefina), 3,07-2,95 (m, 1H, cis produto), 2,64-2,52 (m, 1H, produto trans), 1,98-1,26 (m, 16H).

Etapa 2. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila

[00241] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (15,0 g, 0,0476 mol) em ACN (300 mL) foi adicionada 3-ciclopentilacrilonitrila (15 g, 0,12 mol) (como uma mistura de cis e trans isômeros), seguida por DBU (15 mL, 0,10 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O ACN foi evaporado. A mistura foi diluída com acetato de etila, e a solução foi lavada com HCl 1,0N. A camada aquosa foi extraída de volta com as três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexanos) para gerar uma xarope claro viscoso, que foi dissolvido em etanol e evaporado várias vezes para remover acetato de etila, para gerar 19,4 g de aduto racêmico (93%). Os enantiômeros foram separados por HPLC preparativa, (OD-H, 15% etanol/hexanos) e usados separadamente na etapa seguinte para gerar seus produtos finais correspondentes. Os produtos finais (ver etapa 3) decorrentes de cada um dos enantiômeros separados demonstraram ser inibidores JAK ativos; no entanto, o produto final decorrente do segundo pico para eluir de HPLC preparativa foi mais ativo do que seu enantiômero.

[00242] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,26 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,67-2,50 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,80-1.15 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):437 (M+1).

Etapa 3. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrila

[00243] A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila (6,5 g, 0,015 mol, R ou S enantiômero como isolado acima) em DCM (40 mL) foi adicionado TFA (16 mL) e este foi agitado por 6 horas. O solvente e TFA foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e concentrado usando um evaporador rotatório duas vezes mais para remover tanto quanto possível de TFA. Após isto, o resíduo foi agitado com etilenodiamina (4 mL, 0,06 mol) em metanol (30 mL) durante a noite. O solvente foi removido em vácuo, água foi adicionada e o produto foi extraído em três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, decantados e concentrados para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna rápida (eluindo com um gradiente de metanol/DCM). A mistura resultante foi ainda purificada por HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% NH4OH) para gerar o produto (2,68 g, 58%).

[00244] 1H RMN (400 MHz, D6-dmso): δ 12,11 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,53 (dt, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,68-1,13 (m, 7H); MS(ES):307(M+1).
Exemplo 2: sal de ácido (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila fosfórico

[00245] A um tubo de teste foi adicionado (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila (153,5 mg) e ácido fosfórico (56,6 mg) seguido por álcool isopropílico (IPA) (5,75 mL). A mistura resultante foi aquecida até clara, resfriada até temperatura ambiente, e em seguida agitada por mais 2 horas. O precipitado foi coletado por filtração e a torta foi lavada com 0,6 mL de IPA frio. A torta foi seca em vácuo até peso constante para gerar o produto de sal final (171,7 mg).

[00246] O sal de ácido fosfórico foi mostrado ser um sal 1:1 por 1H RMN e a cristalinidade foi confirmada por difração de pó em raios-X (XRPD). A calorimetria de varredura diferencial (DSC) gerou um pico de fusão agudo em cerca de 198,66°C. O produto mostrou pouca perda de peso até 200°C por TGA.

Exemplo 3: Preparação de formulações de creme óleo em água de sal de ácido (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila fosfórico

[00247] Uma formulação de creme óleo em água foi preparado para sal de ácido (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila fosfórico (Exemplo 2) a 0,5, 1,0 e 1,5% em peso da formulação (equivalente de base livre). As composições para um tubo de 15 gramas são fornecidas na Tabela 2 abaixo. A formulação para três intensidades foi idêntica, exceto por ajustes à quantidade de água purificada com base na quantidade de ingrediente ativo. Todos os excipientes usados na formulação foram de grau compendial (ou seja, USP/NF ou BP) ou são aprovados para uso em produtos tópicos.

[00248] As fórmulas quantitativas para lotes de 400 kg representativos da formulação em creme para o Exemplo 2 a 0,5, 1,0 e 1,5% são ainda fornecidas nas Tabelas 3, 4, e 5, respectivamente.

*1,32% do Exemplo 2 é equivalente a 1,0% de base livre de (R)-3-(4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila.

[00249] As formulações em creme óleo em água foram sintetizadas de acordo com o seguinte procedimento em escala de 3,5 kg ou 400 kg (quando preparadas em um tamanho de lote de 3,5 kg, as quantidades nas Tabelas 3 a 5 foram escalonadas apropriadamente). Alguns lotes foram submetidos a mudanças menores associadas com aumento de escala, tal como o tamanho de vasos de mistura e misturadores. Geralmente, o misturador aéreo com lâminas de mistura de alto e baixo cisalhamento é apropriado para o processo. A Figura 1 mostra uma representação em fluxograma do processo para produzir a formulação óleo em água. O (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il)-3-ciclopentilpropanonitrila é referenciado como o "API" em todo este pedido.
Procedimento

• 1. Uma fase de parabeno foi preparada misturando metil e propil parabenos com uma porção do propileno glicol (ver % nas Tabelas 2 a 5).
• 2. Em seguida, uma fase de goma xantana foi preparada misturando goma xantana com propileno glicol (ver % nas Tabelas 2 a 5).
• 3. Uma fase oleosa foi, então, preparada misturando óleo mineral leve, estearato de glicerila, polissorbato 20, petrolato branco, álcool cetílico, álcool estearílico, dimeticona e triglicerídeos de cadeia média. A fase é aquecida a 70-80°C para fundir e formar uma mistura uniforme.
• 4. A fase aquosa foi em seguida preparada misturando água purificada, polietileno glicol, e EDTA dissódico. A fase é aquecida a 70-80°C.
• 5. A fase aquosa da etapa 4, fase de parabeno da etapa 1, e Exemplo 2 (sal de fosfato de API) foram combinadas para formar uma mistura.
• 6. A fase de goma xantana da etapa 2 foi, então, adicionada à mistura da etapa 5.
• 7. A fase oleosa da etapa 3 foi, então, combinada sob mistura de alto cisalhamento com a mistura da etapa 6 para formar uma emulsão.
• 8. Fenoxietanol foi, então, adicionado à emulsão da etapa 7. A mistura foi continuada e, então, o produto foi resfriado sob mistura de baixo cisalhamento.

[00250] Lotes mais consistentes em escalas maiores (por exemplo, 140 kg) poderiam ser obtidos por adição do Exemplo 2 gradualmente à fase aquosa e, então, combinando com outras fases. De modo semelhante, lotes mais consistentes poderiam ser obtidos por resfriamento mais lento (por exemplo, usando água em temperatura ambiente na jaqueta externa do reator, ao invés de água em temperatura mais baixa).

Resultados analíticos para formulações em creme e estudos de estabilidade A. Métodos

[00251] A aparência de creme foi visualmente inspecionada. A viscosidade foi medida usando um viscosímetro Brookfield a 25ºC. O pH foi medido na formulação creme final. O teste de limite microbiano é realizado como por USP. O peso de preenchimento é analisado como teste em processo durante o envase do creme nos tubos.

[00252] Ensaio, substâncias relacionadas, identidade e uniformidade de conteúdo foram determinados na formulação por um HPLC de gradiente de fase reversa com detecção UV a 294 nm. Um HPLC Waters foi usado com uma coluna Zorbax SB-C18 (3,5 µm, 4,6 X 150 mm) em uma vazão de 1,0 mL/minuto, temperatura de 40°C usando Fase Móvel A de 2 mL de TFA em 4 L de água (0,05% TFA), ou Fase Móvel B de 2 mL de TFA em 4 L de metanol (0,05% TFA).

B. Resultados

[00253] Os resultados são mostrados abaixo para lotes de 3,5 kg em 0,5%, 1% e 1,5% de intensidade do Exemplo 2 (em base de base livre (API)) (Tabela 6).

[00254] Os dados de estabilidade dos lotes da formulação em creme a 0,5, 1,0 e 1,5% p/p de intensidade armazenada em tubos de alumínio de 15 gramas são fornecidos nas Tabelas 7 a 10 e 19 a 20. Ainda, os dados de estabilidade de lotes da formulação em creme a 0,5, 1,0 e 1,5% p/p de intensidade embalados em recipientes de vidro âmbar (0,06L (2 oz.) com tampa de teflon) são fornecidos nas Tabelas 13-17, enquanto dados de estabilidade mais longa para a formulação de 1,0% p/p embalada em recipientes de vidro âmbar de 0,47L (16 oz.) são fornecidos nas Tabelas 11-12. Os dados de estabilidade preliminares para o produto de droga não mostraram instabilidade química após 3 meses de armazenamento a 25°C/60% UR e 40°C/75% UR na configuração de embalagem. Uma alteração na viscosidade é observada após 3 meses a 40°C/75% UR para a formulação armazenada em recipientes de vidro âmbar. No entanto, a inspeção física do produto não indica qualquer separação de fase.

[00255] Critérios de aceitação são mostrados abaixo.

NA: Não aplicável ND: Não detectado NQ: Não quantificável

*Não detectado

*Não detectado

*Não detectado

*Não detectado

*Não detectado

*Não detectado

*Não detectado

*Não detectado

Exemplo 4: Estudos de estabilidade

[00256] Para determinar a solubilidade de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila (base livre) ou seu sal fosfato, aproximadamente 5 mL de um solvente potencial foi adicionado a aproximadamente 50 mg de API ou seu sal em temperatura ambiente . As misturas foram suspensas e giradas em uma roda. Se as misturas se tornam soluções claras, mais material sólido foi adicionado. As suspensões foram então suspensas por 24 horas. As amostras foram filtradas por filtros de 0,2 mícron. As porções líquidas foram coletadas e diluídas com 50/50 de água metanol/água. As concentrações das amostras diluídas foram analisadas por HPLC. Quando a base de base livre ou sal foi bastante insolúvel, os resultados são somente aproximados.

Exemplo 5: Outras formulações tópicas

[00257] Três diferentes formulações tópicas incorporando o sal fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanonitrila foram também preparadas. As composições de um creme disperso 1% p/p (formulação água em óleo), 1% p/p pomada anidra, e 1% p/p loção são sumarizadas na Tabela 22 (percentuais são em uma base de base livre). Cada uma das formulações com 1% p/p do sal fosfato do API foram inferiores em viscosidade comparada ao placebo (no placebo, o equilíbrio é [agua). Não desejando se ligar em qualquer teoria particular, acredita-se que a menor viscosidade devido a natureza eletrolítica do sal fosfato. Viscosidades das formulações e placebo ao longo do tempo são mostrados na tabela 23. O creme disperso a 1% (formulação água em óleo) apresentou sinérese após duas e quatro semanas de envelhecimento a 40C, enquanto formulações de loção a 1% e creme solubilizado a 1% (formulações óleo em água) não mostraram sinérese. A formulação de creme solubilizada a 1% foi geralmente maior em viscosidade do que a loção 1%.

* 1,32% de sal fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila é 1% da base livre.

*Nenhuma sinérese observada.

Exemplo 6: Estudos de permeação de pele

[00258] As três diferentes formulações tópicas no Exemplo 5 (Tabela 20) e a formulação creme no Exemplo 3 (Tabela 4) foram avaliados para transporte através da pele de cadáver humano. Os dados de permeação de pele são sumarizados na tabela 24. A variabilidade significativa foi observada no transporte entre as três replicatas para cada formulação. A variabilidade no transporte pode ser devida em parte às diferenças em amostras de pele (doador, região do corpo, espessura, etc.). Em geral, as duas formulações em creme apresentaram fluxo maior comparado a loção ou pomada. A quantidade cumulativa de API transportado para a formulação em pomada foi particularmente baixo em comparação a outras três formulações e isto, pelo menos em parte, poderia ser devido a baixa espalhabilidade de pomada levando a área de superfície reduzida para transporte. Como resultado, as formulações em creme foram selecionadas para outro desenvolvimento, uma como óleo em água (ver Exemplo 3 acima) e o outro como uma base de emulsão de água em óleo. Baseado na solubilidade da substância de droga, intensidades contendo 1,0, 1,5, e 2,0% p/p de sal fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila foram desenvolvidas para o creme de base óleo em água (creme solubilizado) e 1,0, 2,0, e 3,0% p/p foram desenvolvidas para o creme de base água em óleo (creme disperso). Procedimentos para estudos de permeação de pele são descritos abaixo.

Estudos de transporte de pele em cadáver humano

[00259] A permeabilidade da API em formulações tópicas foi estudada usando amostras de pele humana de cadáver e células de difusão de Franz. Pele de cadáver humano dermatomada foi obtida de bancos de tecidos, enquanto as células de difusão de Franz foram preparadas. As amostras de pele de cadáver humano, dimensionadas para ajustar entre os compartimentos de doador e receptor, foram posicionadas sobre as células de difusão de Franz. As formulações tópicas foram pesadas (20 mg) em papel glassine, colocadas de lado a formulação na pele e pressionadas no lugar. A câmara dosadora foi coberta com parafilme. Ao lado do reservatório foi preenchido usando salina com albumina 4%. O reservatório foi agitado e mantido a 37°C, utilizando um aquecedor do bloco seco (Aungst B. Fatty Acid Skin Penetration Enhancers. Pharm. Res. 1989; 6(3):244-247). Em 4 horas, uma amostra de 1 mL foi removida e colocada com 1 mL de salina + 4% albumina. Em 24 horas, o reservatório foi coletado. O tecido foi examinado visualmente para qualquer furo ou rasgo. As amostras laterais do reservatório foram analisadas para as concentrações da API por um ensaio de LC/MS.

Estudos de transporte em pele de camundongo

[00260] A permeabilidade da API em formulações tópicas foi estudada usando amostras de pele de camundongo recém-extraída montadas em células de difusão de Franz. Camundongos Balb/c foram depilados usando uma técnica de depilação, quatro dias antes do experimento. Na manhã do experimento os camundongos foram sacrificados e o máximo da pele depilada possível foi removida, lavada e mantida úmida com salina 37°C até o uso. As amostras de pele de camundongo, dimensionadas para ajustar entre os compartimentos de doador e receptor, foram posicionadas entre os compartimentos de doador e receptor das células de difusão de Franz. A abertura da célula Franz foi de 1 cm2 . As formulações tópicas foram pesadas (20 mg) em papel glassine, colocadas de lado a formulação na pele e pressionadas no lugar. A câmara dosadora foi coberta com parafilme. O lado do reservatório foi preenchido usando salina com 4% de albumina. O reservatório foi agitado e mantido a 37°C, utilizando um aquecedor de bloco seco (Aungst 1989 (acima)). Em 4 horas, uma amostra de 1 mL foi removida e substituída por 1 mL de salina + 4% de albumina. Em 24 horas, o reservatório foi coletado. O tecido foi examinado visualmente para qualquer furo ou rasgo. As amostras laterais do reservatório foram analisadas para concentrações do API por um ensaio de LC/MS.

[00261] O efeito de intensidade de formulação creme solubilizada ou dispersa no transpore de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila através de pele de cadáver humano foi ainda avaliado e os dados são sumarizados na tabela 25. Aumentos na intensidade de 1% p/p a 3% p/p da formulação em creme dispersa (base de água em óleo) e 1% p/p a 2% p/p da formulação creme solubilizada (base de óleo em água) não resultou em qualquer alteração significativa em transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila, sugerindo que o fluxo de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)- 3-ciclopentilpropanonitrila não é limitado pela taxa de liberação de cada uma destas formulações.

[00262] O transporte de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila através de pele de camundongo recém-extraída foi avaliada usando formulações que foram empregadas em estudos de farmacologia de roedores (tabela 26). Houve uma tendência geral de permeabilidade aumentada quando a intensidade do creme solubilizado foi aumentada de 0,5 a 1,5%, enquanto que essa tendência não foi vista com a formulação dispersa. Para o creme solubilizado, a quantidade média cumulativa de (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila transportado através da pele do camundongo por 24 h foi de cerca de vinte vezes maior do que visto em estudos de pele de cadáver humano (média cumulativa de todos experimentos).

[00263] Com base na solubilidade de (fosfato de R)-3-(4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrila, um carregamento de drogas máximo de 1,5% foi possível com a formulação de óleo em água (creme solubilizada). Dos dois cremes formulados, o produto óleo em água (creme solubilizado) apresentou melhor estabilidade física (ver tabela 21 acima). Deve notar-se que intensidades superiores a 3% na formulação de creme disperso e 2% na formulação creme solubilizado não foram fisicamente estáveis, além de vários dias de armazenamento no ambiente de temperatura controlada, conforme a substância droga cristalizou para fora da solução. Baseado nestes achados, juntamente com resultados de permeabilidade de pele, dados de industrialização e caracterização física e química obtidos para as formulações de estágio inicial, um creme solubilizado com uma base emulsão de óleo em água (com uma intensidade máxima de 1,5% p/p) foram escolhidos para o desenvolvimento.

Exemplo 7: Tratamento clínico de psoríase com as formulações

[00264] Aproximadamente 200 sujeitos com psoríase de placa crônica foram incluídos em um estudo duplo-cego controlado por placebo. Havia quatro grupos de dose, três grupos de tratamento ativo e veículo. Os grupos de tratamento ativo foram tratados com 0,5%, 1,0% e 1,5% p/p de formulações de óleo em água (Ver Exemplo 3 supra). Aproximadamente 50 sujeitos foram randomizados em cada grupo de tratamento. Uma fina camada de creme foi aplicada uma vez por dia até 20% de área de superfície corporal de psoríase em placas. O tratamento foi aplicado por 84 dias e eficácia medida pela mudança na pontuação total da lesão, uma escala de medida que avalia a quantidade de eritema, escamação e espessura das placas (figura 2). 25% das patentes randomizadas para 1% p/p ou 1,5% p/p da API tinham lesões que foram claras ou quase claras na semana 12, contra 6% no veículo.

[00265] Em um subconjunto de sítios, fotos foram obtidas de sujeitos que assinaram um consentimento informado para as fotos. As imagens foram obtidas na linha de base (antes da primeira aplicação do tratamento de estudo) e no dia 84 (o último dia de aplicação para tratamento de estudo) (ver figuras 3-7). Estas fotos são representativas de um subconjunto dos sujeitos que foram tratados com as formulações de óleo em água.

Exemplo 8: Teste de resposta de hipersensibilidade retardada de contato em pele de murino

[00266] As formulações descritas aqui também podem ser testadas para suas eficácias (de inibir alvos JAK) no modelo de teste de hipersensibilidade retardada em murino direcionados a células T. A resposta de hipersensibilidade tipo retardada de contato (DTH) com pele murino é considerada como um modelo válido clínico de dermatite de contato e outros distúrbios imunes da pele mediados por linfócitos T, como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). DTH murino compartilha características com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento acompanhante em citocinas inflamatórias e hiperproliferação de queratinócito. Além disso, muitas classes de agentes que são efetivas no tratamento da psoríase na clínica são igualmente inibidores efetivas da resposta DTH em camundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).

[00267] Nos dias 0 e 1, camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica, para seu abdômen raspado com o antígeno 2,4, dinitro-fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, orelhas são medidas para espessura utilizando micrômetro do engenheiro. Esta medição é gravada e usada como uma linha de base. Ambos os ouvidos dos animais, em seguida, são desafiados por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 μL (10 μL sobre a pinna interna e 10 μL sobre o pavilhão auricular externo) em uma concentração de 0,2%. Vinte e quatro a setenta e duas horas após o desafio, as orelhas são medidas novamente. O tratamento com as formulações de teste é administrado em toda as fases de sensibilização e desafio (dia -1 a dia 7) ou antes e durante a fase de desafio (geralmente na tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento dos compostos de teste (em diferentes concentrações) é administrado topicamente (aplicação tópica do tratamento nos ouvidos). As eficácias das formulações de teste são indicadas por uma redução no inchaço da orelha comparando com a situação sem o tratamento. Os compostos, causando uma redução de 20% ou mais são considerados eficazes. Em alguns experimentos, os ratos são desafiados, mas não sensibilizadas (controle negativo).

[00268] O efeito inibidor (inibição da ativação das vias JAK-STAT) das formulações de teste pode ser confirmado pela análise imunohistoquímica. A ativação das vias de JAK-STAT resulta na formação e na translocação de fatores de transcrição funcionais. Além disso, o afluxo de células imunes e a crescente proliferação de queratinócitos também devem fornecer alterações únicas de perfil de expressão na orelha que podem ser investigadas e quantificadas. Seções de orelha fixada em formalina e embutidas em parafina (colhidas após a fase de desafio no modelo de DTH) estão sujeitas a análise imunohistoquímica utilizando um anticorpo que interage especificamente com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Cell Signaling Technologies). As orelhas de camundongos são tratadas com formulações de teste, veículo ou dexametasona (um tratamento clinicamente efetivo para a psoríase), ou sem nenhum tratamento, no modelo de DTH para comparações. As formulações de teste e a dexametasona podem produzir alterações transcricionais semelhantes tanto qualitativa quanto quantitativamente, e as formulações de teste e dexametasona podem reduzir o número de infiltração de células. A administração tópica dos compostos teste pode produzir efeitos inibidores, ou seja, redução do número de infiltração de células e inibição das alterações transcricionais.

[00269] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição acima. Tais modificações também se destinam a cair dentro do escopo das reivindicações anexadas. Cada referência citada no presente pedido é incorporada aqui para referência em sua totalidade.

Claims (47)

1. Formulação farmacêutica em creme de emulsão de óleo em água para aplicação tópica em pele, caracterizada pelo fato de que compreende:
   uma emulsão óleo em água, compreendendo água, um componente de óleo, um componente emulsificante, um componente solvente; e
   um agente terapêutico que é (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
   em que a emulsão de óleo em água forma um creme, em que o agente terapêutico está presente em uma quantidade de 0,5% a 1,5% em peso da formulação em uma base de base livre;
   em que o componente solvente compreende uma ou mais substâncias selecionadas independentemente de alquileno glicóis, polialquileno glicóis, glicerina, transcutol e trolamina;
   em que o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolatos, álcoois graxos, óleos minerais, triglicerídeos, óleos de silicone, ácidos graxos, óleos de hidrocarbonetos, ceras de hidrocarbonetos, álcoois poli-hídricos, silicones, esteróis, gordura vegetal, gordura animal, cera vegetal, e éster de cera; e
   em que o componente emulsificante compreende um ou mais tensoativos não iônicos.
2. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente de óleo está presente em uma quantidade de 20% a 27% em peso da formulação.
3. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias selecionadas independentemente a partir de petrolatos, álcoois graxos, triglicerídeos, óleos minerais e silicones.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o petrolato é petrolato branco.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o álcool graxo é álcool cetílico ou álcool estearílico.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o óleo mineral é óleo mineral leve.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o triglicerídeo é, triglicerídeos de cadeia média.
8. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o silicone é dimeticona.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o componente de óleo compreende um componente de agente oclusivo presente em uma quantidade de 5% a 10% em peso da formulação, em que o componente do agente oclusivo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de ácidos graxos, álcoois graxos, óleos de hidrocarbonetos, ceras de hidrocarbonetos, álcoois poli-hídricos, silicones, esteróis, gordura vegetal, gordura animal, cera vegetal e éster de cera.
10. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o componente agente oclusivo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos de hidrocarbonetos e ceras de hidrocarbonetos.
11. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o óleo de hidrocarboneto ou cera de hidrocarboneto é petrolato branco.
12. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o componente de óleo compreende um componente de agente endurecedor em uma quantidade de 4% a 7% em peso da formulação, em que o componente de agente endurecedor compreende uma de mais substâncias independentemente selecionadas de álcoois graxos.
13. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o álcool graxo é selecionado de álcool cetílico e álcool estearílico.
14. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o componente de óleo compreende um componente emoliente em uma quantidade de 7% a 13% em peso da formulação, em que o componente emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleos minerais, triglicerídeos e silicones.
15. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o óleo mineral é óleo mineral leve.
16. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o triglicerídeo é triglicerídeos de cadeia média.
17. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o silicone é dimeticona.
18. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a água está presente em uma quantidade de 45% a 55% em peso da formulação.
19. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o componente emulsificante está presente em uma quantidade de 4% a 7% em peso da formulação.
20. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias selecionadas independentemente a partir de estearato de gliceril e polissorbato 20.
21. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada de componente emulsificante e componente de agente endurecedor é 8% em peso da formulação.
22. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo fato de que a referida formulação farmacêutica compreende ainda um componente de agente estabilizante em uma quantidade de 0,3% a 0,5% em peso da formulação.
23. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o componente do agente estabilizador compreende goma xantana.
24. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que o componente solvente está presente em uma quantidade de 20% a 25% em peso da formulação.
25. Formulação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que o componente solvente compreende uma ou mais substâncias selecionadas independentemente a partir de propileno glicol e polietileno glicol.
26. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que o dito agente terapêutico é sal de ácido (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila fosfórico.
27. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 35% a 65% de água em peso da formulação;
    de 10% a 40% de um componente de óleo em peso da formulação;
    de 1% a 9% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 10% a 35% de um componente de solvente em peso da formulação;
    de 0,05% a 5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
28. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 40% a 60% de água em peso da formulação;
    de 15% a 30% de um componente de óleo em peso da formulação;
    de 2% a 6% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 15% a 30% de um componente de solvente em peso da formulação;
    de 0,1% a 2% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
29. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 45% a 55% de água em peso da formulação;
    de 17% a 27% de um componente de óleo em peso da formulação;
    de 3% a 5% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 20% a 25% de um componente de solvente em peso da formulação;
    de 0,3% a 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
30. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 45% a 55% de água em peso da formulação;
    de 17% a 27% de um componente de óleo em peso da formulação;
    de 4% a 7% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 20% a 25% de um componente de solvente em peso da formulação;
    de 0,3% a 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
31. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizada pelo fato de que:
    o componente de óleo compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de petrolato branco, álcool cetílico, álcool estearílico, óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média e dimeticona;
    o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorbato 20;
    o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol; e
    o componente de agente estabilizante compreende goma xantana.
32. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 35% a 65% de água em peso da formulação;
    de 2% a 15% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;
    de 2% a 8% de um componente de agente endurecedor em peso da dita formulação;
    de 5% a 15% de um componente de emoliente em peso da formulação;
    de 1% a 9% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 0,05% a 5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;
    de 10% a 35% de um componente de solvente em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
33. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 40% a 60% de água em peso da formulação;
    de 5% a 10% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;
    de 2% a 8% de um componente de agente endurecedor em peso da dita formulação;
    de 7% a 12% de um componente de emoliente em peso da formulação;
    de 2% a 6% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 0,1% a 2% de um agente estabilizante em peso da formulação;
    de 15% a 30% de um componente de solvente em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
34. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 45% a 55% de água em peso da formulação;
    de 5% a 10% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;
    de 3% a 6% de um componente de agente endurecedor em peso da dita formulação;
    de 7% a 13% de um componente de emoliente em peso da formulação;
    de 3% a 5% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 0,3% a 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;
    de 20% a 25% de um componente de solvente em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
35. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 45% a 55% de água em peso da formulação;
    de 5% a 10% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;
    de 4% a 7% de um componente de agente endurecedor em peso da dita formulação;
    de 7% a 13% de um componente de emoliente em peso da formulação;
    de 4% a 7% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    de 0,3% a 0,5% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;
    de 20% a 25% de um componente de solvente em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
36. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende:
    de 45% a 55% de água em peso da formulação;
    7% de um componente de agente oclusivo em peso da formulação;
    de 4,5% a 5% de um componente de agente endurecedor em peso da dita formulação;
    10% de um componente de emoliente em peso da formulação;
    de 4% a 4,5% de um componente emulsificante em peso da formulação;
    0,4% de um componente de agente estabilizante em peso da formulação;
    22% de um componente de solvente em peso da formulação; e
    de 0,5% a 1,5% de (R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso da formulação em uma base de base livre.
37. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 36, caracterizada pelo fato de que a quantidade combinada do componente de agente endurecedor e do componente emulsificante é 8% em peso da formulação.
38. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 37, caracterizada pelo fato de que:
    o componente de agente oclusivo compreende petrolato branco;
    o componente de agente endurecedor compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de álcool cetílico e álcool estearílico;
    o componente de emoliente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de óleo mineral leve, triglicerídeos de cadeia média e dimeticona;
    o componente emulsificante compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de estearato de glicerila e polissorbato 20;
    o componente de agente estabilizante compreende goma xantana; e
    o componente de solvente compreende uma ou mais substâncias independentemente selecionadas de propileno glicol e polietileno glicol.
39. Uso de uma formulação farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença de pele.
40. Uso de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de pele é dermatite atópica ou psoríase.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de pele é psoríase.
42. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio de pele é sensibilização de pele, irritação de pele, exantema cutâneo, dermatite de contato ou sensibilização de contato alérgica.
43. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de pele é distúrbio de pele bolhoso.
44. Uso de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o dito distúrbio de pele bolhoso é pênfigo vulgaris (PV) ou penfigoide bolhoso (BP).
45. Uso, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de pele é dermatite atópica.
46. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a emulsão de óleo em água tem um pH não superior a 3,6.
47. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a emulsão de óleo em água tem um pH de 2,9 a 3,6.

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