KR20200012846A - 항종양 화합물 - Google Patents
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Abstract
암 치료에 사용하기 위한, X, R1 내지 R4가 여러가지 의미를 갖는 일반식 I의 화합물.
I
I
Description
본 발명은 엑테이나시딘 (ecteinascidin), 특히 엑테이나시딘 736 (ET-736)의 합성 유사체, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 방법 및 항종양제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
엑테이나시딘은 해양성 피낭동물인 엑테이나시디아 투르비나타 (Ecteinascidia turbinata)로부터 단리된 매우 강력한 항종양제이다. 이러한 화합물 중 하나인 화학식:
의 ET-743는 국제 일반명 (international nonproprietary name; INN) "트라벡테딘"이라는 이름으로, 안트라사이클린 및 이포스파마이드의 실패 후에 진행성 및 전이성 연부 조직 육종 (STS) 환자 또는 이러한 제제를 복용하기에 적합하지 않은 환자의 치료 및 페길화 리포좀 독소루비신 (pegylated liposomal doxorubicin)과 병용하여 재발성 백금 감수성 난소암의 치료를 위한 항암제로서 사용되고 있다.
엑테이나시딘 736 (ET-736)는 라인하르트 (Rinehart)에 의해 처음 발견되었으며, 천연원으로부터 단리된 엑테이나시딘 화합물에 더 일반적으로 발견되는 테트라하이드로아이소퀴놀린 단위 대신에 테트라하이드로-β-카르볼린 단위를 특징으로 하며; 예를 들어, 문헌 [Sakai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, vol. 89, 11456-11460]을 참조한다:
ET-736
미국 특허 제5,149,804호에는 카리브해의 피낭동물인 엑테이나시디아 투르비나타로부터 단리된 엑테이나시딘 736 (ET-736) 및 이의 구조가 기재되어 있다. ET-736는 P388 림프종, B16 흑색종 및 루이스 폐암에 대하여 매우 낮은 농도로 생체내 마우스를 보호한다.
국제 특허 공개 제WO03014127호에는 ET-736의 몇몇 합성 유사체 및 종양 세포에 대한 이들의 세포독성이 기재되어 있다. 특히, 국제 특허 공개 제WO03014127호에는 화합물 A 내지 D를 암세포주 패널에 대한 이들의 세포독성과 함께 기재하고 있다.
이러한 특허 출원에 기재된 다른 화합물인 PM01183는 암 치료를 위해 현재 임상 연구 중이다. PM01183는 하기 화학 구조를 갖는다:
PM01183는 마우스에서 유방암, 신장암 및 난소암에 대한 것과 같은 몇몇 이종이식 인간 종양 세포주에서 현저한 생체내 활성뿐만 아니라, 고형 및 비고형 종양 세포주에 대해 매우 강력한 시험관내 활성도 입증되었다. PM01183는 DNA 마이너 그루브 (minor groove)에서 구아닌의 공유결합 변형을 통해 항암 작용을 발휘하여, 결국 암세포에서 DNA 이중가닥 절단, S 기 정지 및 아폽토시스를 일으킨다.
화학요법의 임상 응용에서 얻어진 양성 결과에도 불구하고, 엑테이나시딘 화합물 분야의 연구 조사에 의해, 여전히, 전신 독성 저하 및/또는 약물동태 특성 개선과 함께, 최적의 활성 특징, 종양에 대한 선택성을 갖는 새로운 화합물의 동정의 여지가 있다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
I
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되,
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
또한 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
IC
상기 식에서,
X는 -NH-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
또한 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
ID
상기 식에서,
X는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
또한 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
IE
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
또한 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
IA
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
또한 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
IB
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
또한 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
IF
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되,
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
또한 화학식 IG의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 제공된다:
IG
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 아세틸이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되,
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 제형이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 약제학적 조성물 또는 제형이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 암 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 약제학적 조성물 또는 제형이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 암 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물, 약제학적 조성물 또는 제형의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자, 특히 인간에게 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계 또는 본 발명에 따른 제형의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 암 치료를 위한, 또는 바람직하게는 암 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트가 제공된다. 상기 키트는 암 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 화학식 ID의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 화학식 IF의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 화학식 IG의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 얻는 방법이 제공된다:
상기 식에서 (가능한 치환기에 의해 허용되는 한):
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
상기 방법은 화학식 IV의 화합물의 시아노기를 하이드록시기로 치환하여, R1이 OH인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF 또는 IG의 화합물을 얻는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
도 1. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 2. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 3. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 4. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 5. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 6. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 7. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 8. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 9. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 10. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 11. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 12. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 13. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 14. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 15. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 16. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 17. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 18. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 19. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 20. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 21. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 22. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 23. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 24. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 25. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 26. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 27. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 28. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 29. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 30. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 31. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 32. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 33. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 34. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 35. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 36. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 37. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 38. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 39. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 40. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 41. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 42. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 43. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 44. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 45. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 46. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 47. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 48. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 49. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 50. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 51. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 52. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 53. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 54. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 55. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 56. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 57. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 58. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 59. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 60. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 61. 플라세보, 12-S 및 12-R로 처리된 마우스에서의 PC-3 종양의 종양 부피 평가.
도 62. 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서의 PC-3 종양의 종양 부피 평가.
도 63. 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서의 DU-145 종양의 종양 부피 평가.
도 64. 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서의 22Rv1 종양의 종양 부피 평가.
도 65. 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서의 PC-3 종양의 종양 부피 평가.
도 66. 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서의 DU-145 종양의 종양 부피 평가.
도 67. 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서의 22Rv1 종양의 종양 부피 평가.
도 2. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 3. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 4. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 5. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 6. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 7. 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 8. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 9. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 10. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 11. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 12. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 13. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 14. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 15. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 16. 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 17. 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 18. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 19. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 20. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 21. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 22. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 23. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 24. 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 25. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 26. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 27. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 28. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 29. 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 30. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 31. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 32. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 33. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 34. 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서의 HGC-27 종양의 종양 부피 평가.
도 35. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 36. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 37. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 38. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 39. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 40. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 41. 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 42. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 43. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 44. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 45. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 46. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 47. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 48. 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 49. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 50. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 51. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 52. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 H526 종양의 종양 부피 평가.
도 53. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 H82 종양의 종양 부피 평가.
도 54. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 55. 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 56. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 HT1080 종양의 종양 총 직경 평가.
도 57. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 MDA-MB-231 종양의 종양 부피 평가.
도 58. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 H460 종양의 종양 부피 평가.
도 59. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 A2780 종양의 종양 부피 평가.
도 60. 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서의 HGC27 종양의 종양 부피 평가.
도 61. 플라세보, 12-S 및 12-R로 처리된 마우스에서의 PC-3 종양의 종양 부피 평가.
도 62. 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서의 PC-3 종양의 종양 부피 평가.
도 63. 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서의 DU-145 종양의 종양 부피 평가.
도 64. 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서의 22Rv1 종양의 종양 부피 평가.
도 65. 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서의 PC-3 종양의 종양 부피 평가.
도 66. 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서의 DU-145 종양의 종양 부피 평가.
도 67. 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서의 22Rv1 종양의 종양 부피 평가.
다음은 본 발명의 모든 측면에 적용된다:
본 발명의 화합물에서, 알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있으며, 바람직하게는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 하나의 더욱 바람직한 부류의 알킬기는 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 더욱더 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 부틸 (n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 포함)이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다.
본 발명의 화합물에서, 알케닐기는 분지형 또는 비분지형일 수 있으며, 하나 이상의 이중 결합 및 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 하나의 더욱 바람직한 부류의 알케닐기는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기가 더욱더 바람직하다. 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알케닐기이다.
본 발명의 화합물에서, 알키닐기는 분지형 또는 비분지형일 수 있으며, 하나 이상의 삼중 결합 및 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 하나의 더욱 바람직한 부류의 알키닐기는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기가 더욱더 바람직하다.
본 발명의 화합물의 적절한 아릴기는 분리 및/또는 융합 아릴기를 포함하는 다수의 환 화합물을 비롯한 단일 및 다중 환 화합물을 포함한다. 전형적인 아릴기는 1개 내지 3개의 분리 및/또는 융합 환 및 6개 내지 약 18개의 탄소 환 원자를 포함한다. 바람직하게는 아릴기는 6개 내지 약 10개의 탄소 환 원자를 포함한다. 특히 바람직한 아릴기는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 페난트릴, 및 치환 또는 비치환된 안트릴을 포함한다.
적절한 복소환기로는 1개 내지 3개의 분리 및/또는 융합 환 및 5개 내지 약 18개의 환 원자를 포함하는 헤테로방향족기 (heteroaromatic group) 및 헤테로지환식기 (heteroalicyclic group)를 들 수 있다. 바람직하게는 헤테로방향족기 및 헤테로지환식기는 5개 내지 약 10개의 환 원자, 가장 바람직하게는 5개, 6개 또는 7개의 환 원자를 포함한다. 본 발명의 화합물의 적절한 헤테로방향족기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, 예를 들어, 쿠마리닐 (8-쿠마리닐 포함), 퀴놀릴 (8-퀴놀릴, 아이소퀴놀릴 포함), 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 프테리딜, 푸리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라자닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리딜을 들 수 있다. 본 발명의 화합물의 적절한 헤테로지환식기는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하며, 예를 들어 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 들 수 있다.
상술한 기는 하나 이상의 이용가능한 위치에서 하나 이상의 적절한 기, 예컨대 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 보호된 OH, 보호된 아미노, 보호된 SH, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 복소환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R' 기는 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 복소환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 또한, 치환기에 2개 이상의 R'기가 존재하는 경우, 각 R'는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물에서, 할로겐 치환기는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염" 및 "에스테르"는 환자에게 투여 시에 본 명세서에 기재된 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 지칭한다. 그러나, 비약제학적으로 허용가능한 염도 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있기 때문에 본 발명의 범위 내에 속한다는 것이 이해될 것이다. 염의 제조는 당업계에 공지된 방법에 의해 행해질 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에 제공된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모 화합물로부터 합성된다. 일반적으로, 이러한 염은 예를 들어, 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 수중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘 다의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 2-프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수용매가 바람직하다. 산 부가염의 예로는 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염과 같은 무기산 부가염 및 예를 들어, 아세트산염, 트라이플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 석신산염, 타르타르산염, 말산염, 만델산염, 메탄설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염과 같은 유기산 부가염을 들 수 있다. 알칼리 부가염의 예로는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄염과 같은 무기염 및 예를 들어, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, N,N-다이알킬렌에탄올아민, 트라이에탄올아민 및 염기성 아미노산염과 같은 유기 알칼리염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 화합물 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 결정질 또는 비결정질 형태일 수 있으며, 모든 형태가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
특정되지 않은 입체화학을 갖는 비대칭 탄소에 대한 입체이성 (stereoisomerism)이 가능하므로, 그러한 경우에 비대칭 탄소는 (R) 또는 (S) 배열을 가질 수 있다. 분자 내에 존재하는 다른 비대칭 탄소와 함께 그러한 비대칭 탄소의 특정 배열에 의해 생성되는 모든 부분입체 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 이중 결합에 대한 입체이성 (기하이성)도 가능하므로, 경우에 따라서는 분자는 (E) 이성질체 또는 (Z) 이성질체로서 존재할 수 있다. 분자가 수개의 이중 결합을 포함하는 경우, 각각의 이중 결합은 분자의 다른 이중 결합의 입체이성과 동일하거나 상이할 수 있는 그 자체의 입체이성을 가질 것이다. 게다가, 본 명세서에 언급된 화합물은 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 언급된 화합물의 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 회전장애 이성질체를 비롯한 단일 입체 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한, 본 명세서에 언급된 화합물은 동위원소 표지된 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 언급된 화합물의 모든 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 동위원소 표지된 형태, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 적절한 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 유기 화학에서 보호기에 대한 일반적인 검토는 문헌 [Wuts, PGM and Greene TW in Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. Wiley-Interscience] 및 문헌 [Kocienski PJ in Protecting Groups, 3rd Ed. Georg Thieme Verlag]에 제공되어 있다. 이들 참고문헌은 OH, 아미노 및 SH 기의 보호기에 관한 섹션을 제공한다. 모든 이러한 참고문헌은 전체적으로 참조로 포함된다.
본 발명의 범위 내에서, OH 보호기는 적절한 보호된 OH 기의 형성을 통해 OH의 보호로 인해 형성된 O-결합된 부분인 것으로 정의된다. 이러한 보호된 OH 기의 예로는 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 설포네이트, 설페네이트 및 설피네이트, 카르보네이트 및 카르바메이트를 들 수 있다. 에테르의 경우, OH의 보호기는 메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, [(3,4-다이메톡시벤질)옥시]메틸, p-니트로벤질옥시메틸, o-니트로벤질옥시메틸, [(R)-1-(2-니트로페닐)에톡시]메틸, (4-메톡시페녹시)메틸, 구아야콜메틸, [(p-페닐페닐)옥시]메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-시아노에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2,2,2-트라이클로로에톡시메틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 메톡시메틸, O-비스(2-아세톡시-에톡시)메틸, 테트라하이드로피라닐, 플루오러스 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시-테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)-페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(2-플루오로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1-(4-클로로페닐)-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트라이메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 2-하이드록시에틸, 2-브로모에틸, 1-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 1-메틸-1-페녹시에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,1-다이아니실-2,2,2-트라이클로로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-페닐아이소프로필, 1-(2-시아노에톡시)에틸, 2-트라이메틸실릴에틸, 2-(벤질티오)에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 사이클로헥실, 1-메틸-1'-사이클로프로필메틸, 알릴, 프레닐, 신나밀, 2-페날릴, 프로파르길, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, p-니트로페닐, 2,4-다이니트로페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 2,6-다이메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, 펜타다이에닐니트로벤질, 펜타다이에닐니트로피페로닐, 할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, 2,4-다이클로로벤질, 2,6-다이플루오로벤질, p-시아노벤질, 플루오러스 벤질, 4-플루오러스알콕시벤질, 트라이메틸실릴자이릴, p-페닐벤질, 2-페닐-2-프로필, p-아실아미노벤질, p-아지도벤질, 4-아지도-3-클로로벤질, 2-트라이플루오로메틸벤질, 4-트라이플루오로메틸벤질, p-(메틸설피닐)벤질, p-실레타닐벤질, 4-아세톡시벤질, 4-(2-트라이메틸실릴)에톡시메톡시벤질, 2-나프틸메틸, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이드, 2-퀴놀리닐메틸, 6-메톡시-2-(4-메틸페닐)-4-퀴놀린메틸, 1-피레닐메틸, 다이페닐메틸, 4-메톡시다이페닐메틸, 4-페닐다이페닐메틸, p,p'-다이니트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조수베릴, 트라이페닐메틸, 트리스(4-t-부틸페닐)메틸, α-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐-메틸, 트라이(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시)페닐다이페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-다이클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 4,4'-다이메톡시-3"-[N-(이미다졸릴메틸)]트리틸, 4,4'-다이메톡시-3"-[N-(이미다졸릴에틸)카르바모일]트리틸, 비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 4-(17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸)-4,4"-다이메톡시트리틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)잔테닐, 9-페닐티오잔틸, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이티올란-2-일, 4,5-비스(에톡시카르보닐)-[1,3]-다이옥솔란-2-일, 벤즈아이소티아졸릴 S,S-다이옥사이드로부터 선택될 수 있다. 실릴 에테르의 경우, OH의 보호기는 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, 다이메틸아이소프로필실릴, 다이에틸아이소프로필실릴, 다이메틸헥실실릴, 2-노르보르닐다이메틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴, 트라이벤질실릴, 트라이-p-자이릴실릴, 트라이페닐실릴, 다이페닐메틸실릴, 다이-t-부틸메틸실릴, 비스(t-부틸)-1-피레닐메톡시실릴, 트리스(트라이메틸실릴)실릴, (2-하이드록시스티릴)다이메틸실릴, (2-하이드록시스티릴)다이아이소프로필실릴, t-부틸메톡시페닐실릴, t-부톡시다이페닐실릴, 1,1,3,3-테트라아이소프로필-3-[2-(트라이페닐메톡시) 에톡시]다이실록산-1-일 및 플루오러스 실릴로부터 선택될 수 있다. 에스테르의 경우, OH의 보호기는 이것이 부착되어 있는 비보호 OH의 산소 원자와 함께, 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트라이클로로아세테이트, 트라이클로로아세트아미데이트, 트라이플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트라이페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 페닐아세테이트, 다이페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 비스플루오러스 쇄형 프로파노일, 4-펜테노에이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트, 5[3-비스(4-메톡시페닐)하이드록시메틸페녹시]레불리네이트, 피발로에이트, 1-아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트라이메틸벤조에이트, 4-브로모벤조에이트, 2,5-다이플루오로벤조에이트, p-니트로벤조에이트, 피콜리네이트, 니코티네이트, 2-(아지도메틸)벤조에이트, 4-아지도-부티레이트, (2-아지도메틸)페닐아세테이트, 2-{[(트리틸티오)옥시]메틸}벤조에이트, 2-{[(4-메톡시트리틸티오)옥시]메틸}벤조에이트, 2-{[메틸(트리틸티오)아미노]메틸}벤조에이트, 2-{{[(4-메톡시트리틸)티오]메틸아미노}메틸}벤조에이트, 2-(알릴옥시)페닐아세테이트, 2-(프레닐옥시메틸)벤조에이트, 6-(레불리닐옥시메틸)-3-메톡시-2-니트로벤조에이트, 6-(레불리닐옥시메틸)-3-메톡시-4-니트로벤조에이트, 4-벤질옥시부티레이트, 4-트라이알킬실릴옥시-부티레이트, 4-아세톡시-2,2-다이메틸부티레이트, 2,2-다이메틸-4-펜테노에이트, 2-요오도벤조에이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 4-(메틸티오-메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2-(클로로아세톡시메틸)벤조에이트, 2-[(2-클로로아세톡시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(벤질옥시)에틸]벤조에이트, 2-[2-(4-메톡시벤질-옥시)에틸]벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐-아세테이트, 아이소부티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트 및 2-클로로벤조에이트로부터 선택될 수 있는 에스테르를 형성한다. 설포네이트, 설페네이트 및 설피네이트의 경우, OH의 보호기는 이것이 부착되어 있는 비보호 OH의 산소 원자와 함께, 설페이트, 알릴설포네이트, 메탄설포네이트, 벤질설포네이트, 토실레이트, 2-[(4-니트로페닐)에틸]설포네이트, 2-트라이플루오로메틸벤젠설포네이트, 4-모노메톡시트리틸설페네이트, 알킬 2,4-다이니트로페닐설페네이트, 2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-3-온-1-설피네이트 및 다이메틸포스피노티오일로부터 선택될 수 있는 설포네이트, 설페네이트 또는 설피네이트를 형성한다. 카르보네이트의 경우, OH의 보호기는 이것이 부착되어 있는 비보호 OH의 산소 원자와 함께, 메틸 카르보네이트, 메톡시메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트, 에틸 카르보네이트, 브로모에틸 카르보네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카르보네이트, 2,2,2-트라이클로로에틸 카르보네이트, 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸 카르보네이트, 2-(트라이메틸실릴)에틸 카르보네이트, 2-[다이메틸(2-나프틸메틸)실릴]에틸 카르보네이트, 2-(페닐설포닐)에틸 카르보네이트, 2-(트라이페닐포스포니오)에틸 카르보네이트, 시스-[4-[[(메톡시트리틸)설페닐]옥시]테트라하이드로푸란-3-일]옥시 카르보네이트, 아이소부틸 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, 신나밀 카르보네이트, 프로파르길 카르보네이트, p-클로로페닐 카르보네이트, p-니트로페닐 카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 6-브로모-7-하이드록시쿠마린-4-일메틸 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-다이메톡시벤질 카르보네이트, 안트라퀴논-2-일메틸 카르보네이트, 2-단실에틸 카르보네이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르보네이트, 2-(2,4-다이니트로페닐)에틸 카르보네이트, 2-(2-니트로페닐)프로필 카르보네이트, 2-(3,4-메틸렌다이옥시-6-니트로페닐)프로필 카르보네이트, 2-시아노-1-페닐에틸 카르보네이트, 2-(2-피리딜)아미노-1-페닐에틸 카르보네이트, 2-[N-메틸-N-(2-피리딜)]아미노-1-페닐에틸 카르보네이트, 페나실 카르보네이트, 3',5'-다이메톡시벤조인 카르보네이트, 메틸 다이티오카르보네이트 및 S-벤질 티오카르보네이트로부터 선택될 수 있는 카르보네이트를 형성한다. 또한, 카르바메이트의 경우, OH의 보호기는 이것이 부착되어 있는 비보호 OH의 산소 원자와 함께, 다이메틸 티오카르바메이트, N-페닐 카르바메이트 및 N-메틸-N-(o-니트로페닐) 카르바메이트로부터 선택될 수 있는 카르바메이트를 형성한다.
본 발명의 범위 내에서, 아미노 보호기는 적절한 보호된 아미노기의 형성을 통해 아미노기의 보호로 인해 형성된 N-결합된 부분인 것으로 정의된다. 보호된 아미노기의 예로는 카르바메이트, 우레아, 아미드, 복소환계, N-알킬 아민, N-알케닐 아민, N-알키닐 아민, N-아릴 아민, 이민, 에나민, N-금속 유도체, N-N 유도체, N-P 유도체, N-Si 유도체 및 N-S 유도체를 들 수 있다. 카르바메이트의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트, 2,6-다이-t-부틸-9-플루오레닐메틸 카르바메이트, 2,7-비스(트라이메틸실릴)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 17-테트라벤조[a,c,g,i]플루오레닐메틸 카르바메이트, 2-클로로-3-인데닐메틸 카르바메이트, 벤즈[f]인덴-3-일메틸 카르바메이트, 1,1-다이옥소벤조[b]-티오펜-2-일메틸 카르바메이트, 2-메틸설포닐-3-페닐-1-프로프-2-에닐 카르바메이트, 2,7-다이-t-부틸-[9,(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카르바메이트, 2,2,2-트라이클로로에틸 카르바메이트, 2-트라이메틸실릴에틸 카르바메이트, (2-페닐-2-트라이메틸실릴)에틸 카르바메이트, 2-페닐에틸 카르바메이트, 2-클로로에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2,2,2-트라이클로로에틸 카르바메이트, 2-(2'-피리딜)에틸 카르바메이트, 2-(4'-피리딜)에틸 카르바메이트, 2,2-비스(4'-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 2-[(2-니트로페닐)다이티오]-1-페닐에틸 카르바메이트, 2-(N,N-다이사이클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트, 플루오러스 BOC 카르바메이트, 1-아다만틸 카르바메이트, 2-아다만틸 카르바메이트, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카르바메이트, 1-(3,5-다이-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트, 트라이아이소프로필실릴옥시 카르바메이트, 비닐 카르바메이트, 알릴 카르바메이트, 프레닐 카르바메이트, 1-아이소프로필알릴 카르바메이트, 신나밀 카르바메이트, 4-니트로신나밀 카르바메이트, 3-(3'-피리딜)프로프-2-에닐 카르바메이트, 헥사다이에닐 카르바메이트, 프로파르길 카르바메이트, 1,4-부트-2-이닐 비스카르바메이트, 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬 다이티오카르바메이트, 벤질 카르바메이트, 3,5-다이-t-부틸벤질 카르바메이트, p-메톡시벤질 카르바메이트, p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-다이클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트, 4-트라이플루오로메틸벤질 카르바메이트, 플루오러스 벤질 카르바메이트, 2-나프틸메틸 카르바메이트, 9-안트릴메틸 카르바메이트, 다이페닐메틸 카르바메이트, 4-페닐아세톡시벤질 카르바메이트, 4-아지도벤질 카르바메이트, 4-아지도-메톡시벤질 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(다이하이드록시보릴)-벤질 카르바메이트, 5-벤즈아이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트라이플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐설포닐)에틸 카르바메이트, 2-(2,4-다이니트로페닐설포닐)에틸 카르바메이트, 2-(4-트라이플루오로메틸페닐설포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-다이티아닐)]메틸 카르바메이트, 2-포스포니오에틸 카르바메이트, 2-[페닐(메틸)설포니오]에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(트라이페닐포스포니오)에틸 카르바메이트, 1,1-다이메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, 2-단실에틸 카르바메이트, 2-(4-니트로페닐)에틸 카르바메이트, 4-메틸티오페닐 카르바메이트, 2,4-다이메틸티오페닐 카르바메이트, m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카르바메이트, α-메틸니트로피페로닐 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-다이메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, 2-니트로페닐에틸 카르바메이트, 6-니트로베라트릴 카르바메이트, 4-메톡시페나실 카르바메이트, 3',5'-다이메톡시벤조인 카르바메이트, 9-잔테닐메틸 카르바메이트, N-메틸-N-(o-니트로페닐) 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카르바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카르바메이트, 사이클로부틸 카르바메이트, 사이클로펜틸 카르바메이트, 사이클로헥실 카르바메이트, 아이소부틸 카르바메이트, 아이소보르닐 카르바메이트, 사이클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 다이아이소프로필메틸 카르바메이트, 2,2-다이메톡시-카르보닐비닐 카르바메이트, o-(N,N-다이메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸-카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 부티닐 카르바메이트, 1,1-다이메틸프로피닐 카르바메이트, 2-요오도에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4'-피리딜)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트라이메틸벤질 카르바메이트, 아이소니코티닐 카르바메이트, 4-(트라이메틸-암모늄)벤질 카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, 2,4,6-트라이-t-부틸페닐 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트 및 S-벤질 티오카르바메이트로부터 선택될 수 있는 카르바메이트를 형성한다. 우레아의 경우, 아미노기의 보호기는 페노티아지닐-(10)-카르보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐, N'-페닐아미노티오카르보닐, 4-하이드록시페닐아미노카르보닐, 3-하이드록시트립트아미노카르보닐 및 N'-페닐아미노티오카르보닐로부터 선택될 수 있다. 아미드의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트라이클로로아세트아미드, 트라이플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 펜트-4-엔아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 아미드, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, 2,2-다이메틸-2-(o-니트로페닐)아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, o-니트로벤즈아미드, 3-(4-t-부틸-2,6-다이니트로페닐)-2,2-다이메틸프로판아미드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드, 2-(아세톡시메틸)벤즈아미드, 2-[(t-부틸다이페닐실록시)메틸]벤즈아미드, 3-(3',6'-다이옥소-2',4',5'-트라이메틸사이클로헥사-1',4'-다이엔)-3,3-다이메틸프로피온아미드, o-하이드록시-트랜스-신나미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 아세토-아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, (N'-다이티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드 및 N-아세틸메티오닌 아미드로부터 선택될 수 있는 아미드를 형성한다. 복소환계의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-다이클로로프탈이미드, N-테트라클로로프탈이미드, N-4-니트로프탈이미드, N-티오다이글리콜로일, N-다이티아석신이미드, N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,3-다이메틸말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-2,5-비스(트라이아이소프로필실록시)피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 부가물, N-1,1,3,3-테트라메틸-1,3-다이실라아이소인돌린, N-다이페닐실릴다이에틸렌, N-5-치환된-1,3-다이메틸-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, N-5-치환된-1,3-벤질-1,3,5-트라이아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이니트로-4-피리돈 및 1,3,5-다이옥사진으로부터 선택될 수 있는 복소환계를 형성한다. N-알킬, N-알케닐, N-알키닐 또는 N-아릴 아민의 경우, 아미노기의 보호기는 N-메틸, N-t-부틸, N-알릴, N-프레닐, N-신나밀, N-페닐알릴, N-프로파르길, N-메톡시메틸, N-[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-시아노메틸, N-2-아자노르보르넨, N-벤질, N-4-메톡시벤질, N-2,4-다이메톡시벤질, N-2-하이드록시벤질, N-페로세닐메틸, N-2,4-다이니트로페닐, o-메톡시페닐, p-메톡시페닐, N-9-페닐플루오레닐, N-플루오레닐, N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드, N-7-메톡시쿠마르-4-일메틸, N-다이페닐메틸, N-비스(4-메톡시페닐)메틸, N-5-다이벤조수베릴, N-트라이페닐메틸, N-(4-메틸페닐)다이페닐메틸 및 N-(4-메톡시페닐)다이페닐메틸로부터 선택될 수 있다. 이민의 경우, 아미노기의 보호기는 N-1,1-다이메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-다이페닐메틸렌, N-[2-피리딜)메시틸]메틸렌, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌), N-(N',N'-다이벤질아미노메틸렌), N-(N'-t-부틸아미노메틸렌), N,N'-아이소프로필리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-클로로살리실리덴, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-사이클로헥실리덴 및 N-t-부틸리덴으로부터 선택될 수 있다. 에나민의 경우, 아미노기의 보호기는 N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐), N-2,7-다이클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)에틸, N-(1,3-다이메틸-2,4,6-(1H,3H,5H)-트라이옥소피리미딘-5-일리덴)-메틸, N-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소-1-부테닐 및 N-(1-아이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)로부터 선택될 수 있다. N-금속 유도체의 경우, 아미노기의 보호기는 N-보란, N-다이페닐보린산 에스테르, N-다이에틸보린산 에스테르, N-9-보라바이사이클로노난, N-다이플루오로보린산 에스테르 및 3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐보론산으로부터 선택될 수 있으며; 또한 N-페닐(펜타카르보닐크롬)카르베닐, N-페닐(펜타카르보닐-텅스텐)카르베닐, N-메틸(펜타카르보닐크롬)카르베닐, N-메틸(펜타카르보닐텅스텐)카르베닐, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트 및 18-크라운-6-유도체를 포함한다. N-N 유도체의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, N-니트로아미노, N-니트로소아미노, 아민 N-옥사이드, 아지드, 트라이아젠 유도체 및 N-트라이메틸실릴메틸-N-벤질하이드라진으로부터 선택될 수 있는 N-N 유도체를 형성한다. N-P 유도체의 경우, 아미노기의 보호기는 이것이 부착되어 있는 아미노기와 함께, 다이페닐포스핀아미드, 다이메틸티오포스핀아미드, 다이페닐티오포스핀아미드, 다이알킬 포스포르아미데이트, 다이벤질 포스포르아미데이트, 다이페닐 포스포르아미데이트 및 이미노트라이페닐포스포란으로부터 선택될 수 있는 N-P 유도체를 형성한다. N-Si 유도체의 경우, NH2의 보호기는 t-부틸다이페닐실릴 및 트라이페닐실릴로부터 선택될 수 있다. N-S 유도체의 경우, 보호된 아미노기는 N-설페닐 또는 N-설포닐 유도체로부터 선택될 수 있다. N-설페닐 유도체는 벤젠설펜아미드, 2-니트로벤젠설펜아미드, 2,4-다이니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트라이페닐메틸설펜아미드, 1-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이페닐)에틸설펜아미드 및 N-3-니트로-2-피리딘설펜아미드로부터 선택될 수 있다. N-설포닐 유도체는 메탄설폰아미드, 트라이플루오로메탄설폰아미드, t-부틸설폰아미드, 벤질설폰아미드, 2-(트라이메틸실릴) 에탄설폰아미드, p-톨루엔설폰아미드, 벤젠설폰아미드, o-아니실설폰아미드, 2-니트로벤젠설폰아미드, 4-니트로벤젠설폰아미드, 2,4-다이니트로벤젠설폰아미드, 2-나프탈렌설폰아미드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드, 2-(4-메틸페닐)-6-메톡시-4-메틸설폰아미드, 9-안트라센설폰아미드, 피리딘-2-설폰아미드, 벤조티아졸-2-설폰아미드, 페나실설폰아미드, 2,3,6-트라이메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드, 2,4,6-트라이메톡시벤젠설폰아미드, 2,6-다이메틸-4-메톡시-벤젠설폰아미드, 펜타메틸벤젠설폰아미드, 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드, 4-메톡시벤젠설폰아미드, 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아미드, 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드, 3-메톡시-4-t-부틸벤젠설폰아미드 및 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, SH의 보호기는 적절한 보호된 SH 기의 형성을 통해 SH 기의 보호로 인해 형성된 S-결합된 부분인 것으로 정의된다. 이러한 보호된 SH 기의 예로는 티오에테르, 다이설파이드, 실릴 티오에테르, 티오에스테르, 티오카르보네이트 및 티오카르바메이트를 들 수 있다. 티오에테르의 경우, SH의 보호기는 S-알킬, S-벤질, S-p-메톡시벤질, S-o-하이드록시벤질, S-p-하이드록시벤질, S-o-아세톡시벤질, S-p-아세톡시벤질, S-p-니트로벤질, S-o-니트로벤질, S-2,4,6-트라이메틸벤질, S-2,4,6,-트라이메톡시벤질, S-4-피콜릴, S-2-피콜릴-N-옥사이드, S-2-퀴놀리닐메틸, S-9-안트릴메틸, S-9-플루오레닐메틸, S-잔테닐, S-페로세닐메틸, S-다이페닐메틸, S-비스(4-메톡시페닐)메틸, S-5-다이벤조수베릴, S-트라이페닐메틸, 4-메톡시트리틸, S-다이페닐-4-피리딜메틸, S-페닐, S-2,4-다이니트로페닐, S-2-퀴놀릴, S-t-부틸, S-1-아다만틸, S-메톡시메틸, S-아이소부톡시메틸, S-벤질옥시메틸, S-1-에톡시에틸, S-2-테트라하이드로피라닐, S-벤질티오메틸, S-페닐티오메틸, S-아세트아미도메틸 (Acm), S-트라이메틸아세트아미도메틸, S-벤즈아미도메틸, S-알릴옥시카르보닐아미노메틸, S-N-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(N'-피페리디노)-페닐-N-알릴옥시카르보닐아미노메틸, S-프탈이미도메틸, S-페닐아세트아미도메틸, S-아세틸메틸, S-카르복시메틸, S-시아노메틸, S-(2-니트로-1-페닐)에틸, S-2-(2,4-다이니트로페닐)에틸, S-2-(4'-피리딜)에틸, S-2-시아노에틸, S-2-(트라이메틸실릴)에틸, S-2,2-비스(카르보에톡시)에틸, S-(1-m-니트로페닐-2-벤조일)에틸, S-2-페닐설포닐에틸, S-1-(4-메틸페닐설포닐)-2-메틸프로프-2-일 및 S-p-하이드록시페나실로부터 선택될 수 있다. 다이설파이드의 경우, 보호된 SH 기는 S-에틸 다이설파이드, S-t-부틸 다이설파이드, S-2-니트로페닐 다이설파이드, S-2,4-다이니트로페닐 다이설파이드, S-2-페닐아조페닐 다이설파이드, S-2-카르복시페닐 다이설파이드 및 S-3-니트로-2-피리딜 다이설파이드로부터 선택될 수 있다. 실릴 티오에테르의 경우, SH의 보호기는 실릴 에테르에 의한 OH의 보호에 대하여 상기에 열거된 기의 목록으로부터 선택될 수 있다. 티오에스테르의 경우, SH의 보호기는 S-아세틸, S-벤조일, S-2-메톡시아이소부티릴, S-트라이플루오로아세틸, S-N-[[p-바이페닐릴)-아이소프로필옥시]카르보닐]-N-메틸-γ-아미노티오부티레이트 및 S-N-(t-부톡시카르보닐)-N-메틸-γ-아미노티오부티레이트로부터 선택될 수 있다. 티오카르보네이트의 경우, SH의 보호기는 S-2,2,2-트라이클로로에톡시카르보닐, S-t-부톡시카르보닐, S-벤질옥시카르보닐, S-p-메톡시벤질옥시카르보닐 및 S-플루오레닐메틸카르보닐로부터 선택될 수 있다. 티오카르바메이트의 경우, 보호된 SH 기는 S-(N-에틸카르바메이트) 및 S-(N-메톡시메틸카르바메이트)로부터 선택될 수 있다.
이러한 기에 대한 언급은 OH, 아미노 및 SH 기의 보호기에 대한 단순한 예시로서 언급되었지만, 상기 기능을 갖는 추가의 기가 당업자에게 공지되어 있을 수 있으므로, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 명세서에 주어진 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"이라는 용어로 규정되지 않는다. 용어 "약" 이 명시적으로 사용되든 그렇지 않든 간에, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것으로 이해되며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하여 당업자에게 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하고자 하는 것이다.
일 실시 형태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
I
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되,
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
추가의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
IC
상기 식에서,
X는 -NH-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
ID
상기 식에서,
X는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
IE
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
IA
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
IB
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IF의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
IF
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되,
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IG의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
IG
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 아세틸이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되,
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF 또는 IG의 화합물의 바람직한 화합물은 일반식 a 또는 b를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다:
화합물이 일반식 a 또는 b를 갖는 경우, R4가 수소가 될 수 없음에 주목한다.
화학식 I, IA, IB, ID, IF 또는 IG의 화합물의 바람직한 화합물은 화학식 c를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르일 수 있다:
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다.
바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH가 상기와 같이 정의된 바와 같은 일반식 I, IA, IB, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다.
바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH가 상기와 같이 정의된 바와 같은 일반식 I, IA, IB, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다.
추가의 바람직한 화합물에는 R1이 -OH이고; X; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH가 상기와 같이 정의된 바와 같은 일반식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb 및 IGb의 화합물이 포함된다.
추가의 바람직한 화합물에는 R2가 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb 및 IFb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; X; R1; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 R3가 화학식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; X; R1; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 R4가 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4가 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; X; R1; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1이 -OH이며; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH가 상기와 같이 정의된 바와 같은 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R1; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R3가 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R1; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R4가 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; R4가 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; 여기서, Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 또는 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1이 -OH이며; R3가 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이고; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이며; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이고; 여기서, Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1이 -OH이며; R4가 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4가 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서 Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3는 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R1; R4; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R4는 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1; R3; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R3가 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4는 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1; R2; 및 Ra는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3는 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R4는 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R3; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3는 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4는 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1은 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -NH-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3는 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4는 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1이 -OH이며; R2; R3; R4; Ra; Rb; Rc; 및 ProtNH가 상기와 같이 정의된 바와 같은 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R1; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R3가 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이고; 여기서, Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R1; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R4가 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; R4가 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; 여기서 Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3; R4; Rb; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1이 -OH이며; R3가 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이고; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이며; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이고; 여기서 Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R2; R4; Ra; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1이 -OH이며; R4가 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4가 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서 Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R2; R3; Ra; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R1; R4; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R4는 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1; R3; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R3가 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이고; 여기서, Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4는 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1; R2; 및 Ra는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4; Rc; 및 ProtNH는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R4는 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R3; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4는 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이고; R1은 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 X가 -O-이고; R1이 -OH이며; R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R4는 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 -CH2OH 및 -CH2NH2로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R4는 -CH2NH2일 수 있다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이다.
추가의 바람직한 화합물에는 R1이 -OH이고; R2; R3; Ra 및 Rb가 상기와 같이 정의된 바와 같은 일반식 Ic, IAc, IBc, IDc 및 IGc의 화합물이 포함된다.
추가의 바람직한 화합물에는 R2가 화학식 Ic, IAc, IBc, IDc 또는 IFc의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IGc의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서, Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R1; R3; Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 R3가 화학식 Ic, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이고; R3가 화학식 IAc의 화합물의 경우에, 수소이며; R3가 화학식 IBc의 화합물의 경우에, -ORb 기이고; 여기서, Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R1; R2; 및 Ra는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 R1이 -OH이고; R2가 화학식 Ic, IAc, IBc, IDc 또는 IFc의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IGc의 화합물의 경우에, 아세틸이고; 여기서, Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3; 및 Rb는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 R1이 -OH이고; R3가 화학식 Ic, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3가 화학식 IAc의 화합물의 경우에, 수소이며; R3가 화학식 IBc의 화합물의 경우에, -ORb 기이고; 여기서, Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R2; 및 Ra는 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 R2가 화학식 Ic, IAc, IBc, IDc 또는 IFc의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이고; R2가 화학식 IGc의 화합물의 경우에, 아세틸이며; 여기서, Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 Ic, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IAc의 화합물의 경우에, 수소이고; R3는 화학식 IBc의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서, Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이며; R1은 상기와 같이 정의된 바와 같다.
추가의 바람직한 화합물에는 R1이 -OH이고; R2가 화학식 Ic, IAc, IBc, IDc 또는 IFc의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IGc의 화합물의 경우에, 아세틸이고; 여기서, Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 일반식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물이 포함된다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이고; R3는 화학식 Ic, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이며; R3는 화학식 IAc의 화합물의 경우에, 수소이고; R3는 화학식 IBc의 화합물의 경우에, -ORb 기이며; 여기서, Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이다.
하기 바람직한 치환기 (가능한 치환기가 허용되는 경우)는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물에 적용된다:
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R1은 -OH이다.
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R2는 -C(=O)Ra 기이며, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2는 아세틸이다.
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R3는 수소 또는 -ORb 기이며, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R3는 수소 및 메톡시이고, 수소가 가장 바람직한 R3 기이다.
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 R4는 H, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며, 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택된다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 H, CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이다.
일반식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물에서, 특히 바람직한 R4는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고; R4는 화학식 IE, IEa 또는 IEb의 화합물의 경우에, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며; 여기서, Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 특히 바람직한 Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸이다. 가장 바람직한 Rc는 메틸이다. 더욱 바람직한 R4는 CH2OH 및 CH2NH2로부터 선택된다. 가장 바람직한 R4는 -CH2OH이다.
R4가 -CH2OH 또는 -CH2OC(=O)Rc인 경우, 화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa의 화합물과, R4가 -CH2NH2 또는 -CH2NHProtNH인 경우, 화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 X는 -NH-이다.
대안적으로, 본 발명의 화합물에서, 특히 바람직한 X는 -O-이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa 및 IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH인 화합물이 특히 바람직함.
화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 특히 바람직함.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
R4가 -CH2OH 및 -CH2OC(=O)Rc로부터 산택되며;
Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH인 화합물이 더욱 바람직함.
R4가 -CH2OH 및 -CH2OC(=O)Rc로부터 선택되며;
Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH인 화합물이 더욱 바람직함.
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 더욱 바람직함.
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 더욱 바람직함.
R3가 화학식 I, IC, ID, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 경우에, -ORb 기이고;
R4가 -CH2OH 및 -CH2OC(=O)Rc로부터 선택되며;
Ra가 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa의 화합물 및/또는 R4가 -CH2OH인 화합물이 더욱 바람직함.
R3가 화학식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이고;
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra가 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 더욱 바람직함.
R3가 화학식 Ic, IDc, IFc, IGc의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IAc의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IBc의 화합물의 경우에, -ORb 기이고;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, IC, IF, IG, Ia, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며;
R4가 -CH2OH이고;
Ra가 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IFa 또는 IGa의 화합물이 특히 더 바람직함.
R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, ID, IF, IG, Ia, IDa, IFa, IGa, Ib, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며;
R4가 -CH2OH이고;
Ra가 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, IDa, IFa 또는 IGa의 화합물이 특히 더 바람직함.
R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며;
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra가 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 특히 더 바람직함.
R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며;
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra가 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 CH2NH2인 화합물이 특히 더 바람직함.
R3가 화학식 I, IC, ID, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 경우에, -ORb 기이고;
R4가 -CH2OH이며;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa 또는 IGa의 화합물이 특히 더 바람직함.
R3가 화학식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이고;
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 특히 더 바람직함.
R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, IC, IF, IG, Ia, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 -ORb 기이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, -ORb 기이며;
R4가 -CH2OC(=O)Rc이고;
Ra가 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고;
Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IFa 또는 IGa의 화합물이 더욱 바람직함.
R3가 화학식 Ic, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물의 경우에, 수소 또는 메톡시이거나; R3가 화학식 IAc의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IBc의 화합물의 경우에, 메톡시이고;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물.
본 발명에 따른 특히 더 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, IC, IF, IG, Ia, ICa, IFa, IGa, Ib, ICb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 메톡시이며; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이고; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, 메톡시이며;
R4가 -CH2OH이고;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I, IA, IB, IC, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IFa, IGa의 화합물이 더욱더 바람직함.
R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, ID, IF, IG, Ia, IDa, IFa, IGa, Ib, IDb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 메톡시이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, 메톡시이며;
R4가 -CH2OH이고;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I, IA, IB, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa의 화합물이 더욱더 바람직함.
R2가 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, IC, IE, IF, IG, Ia, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 메톡시이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, 메톡시이며;
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 더욱더 바람직함.
R2가 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb 또는 IFb의 화합물의 경우에, -C(=O)Ra 기이며; R2가 화학식 IG, IGa 또는 IGb의 화합물의 경우에, 아세틸이고;
R3가 화학식 I, ID, IE, IF, IG, Ia, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 메톡시이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, 메톡시이며;
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 더욱더 바람직함.
R3가 화학식 I, IC, ID, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 메톡시이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, 메톡시이고;
R4가 -CH2OH이며;
Ra가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 부틸 (n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸 포함)로부터 선택되는 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa 또는 IGa의 화합물이 더욱더 바람직함.
R3가 화학식 I, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물의 경우에, 수소 또는 메톡시이거나; R3가 화학식 IA, IAa 또는 IAb의 화합물의 경우에, 수소이거나; R3가 화학식 IB, IBa 또는 IBb의 화합물의 경우에, 메톡시이고;
R4가 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 부틸 (n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸 포함)로부터 선택되고;
ProtNH가 아미노의 보호기인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb의 화합물 및/또는 R4가 -CH2NH2인 화합물이 더욱더 바람직함.
R3가 수소이고;
Ra가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 부틸 (n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸 포함)로부터 선택되는 화학식 Ic, IAc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물.
R3가 메톡시이고;
Ra가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 부틸 (n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸 포함)로부터 선택되는 화학식 Ic, IBc, IDc, IFc 및 IGc의 화합물.
본 발명에 따른 더욱더 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
R2가 아세틸이며;
R3가 수소이고;
R4가 -CH2OH인 화학식 I, IA, IC, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, ICa, IFa 또는 IGa의 화합물이 가장 바람직함.
R2가 아세틸이며;
R3가 수소이고;
R4가 -CH2OH인 화학식 I, IA, ID, IF, IG, Ia, IAa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, IDa, IFa 또는 IGa의 화합물이 가장 바람직함.
R2가 아세틸이며;
R3가 수소이고;
R4가 -CH2NH2인 화학식 I, IA, IC, IE, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, ICb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물이 가장 바람직함.
R2가 아세틸이며;
R3가 수소이고;
R4가 -CH2NH2인 화학식 I, IA, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물이 가장 바람직함.
R3가 수소이며;
R4가 -CH2OH인 화학식 I, IA, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, ICa, IDa, IFa 또는 IGa의 화합물이 가장 바람직함.
R2가 아세틸이며;
R3가 수소이고;
R4가 -CH2OH인 화학식 I, IA, IC, ID, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IDa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IDb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ia, IAa, ICa, IDa, IFa 또는 IGa의 화합물이 가장 바람직함.
R3가 수소이며;
R4가 -CH2NH2인 화학식 I, IA, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, ICb, IDb, IEb, IFb 및 IGb의 화합물.
화학식 Ib, IAb, ICb, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물이 가장 바람직함.
R3가 수소인 화학식 Ic, IAc, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물.
R3가 메톡시인 화학식 Ic, IBc, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물.
하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 특히 바람직함:
하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 특히 바람직함:
하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 더욱 바람직함:
본 발명에 따른 더욱더 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다:
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다:
추가의 바람직한 실시 형태에서, 다양한 치환기에 대한 상술한 선택이 조합된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물에서 바람직한 치환 (가능한 치환기에 의해 허용되는 경우)의 이러한 조합에 관한 것이다.
상술한 화합물의 중요한 특징은 이의 생물 활성, 특히 이의 세포독성이다. 이와 관련하여, 본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 실시예 27 및 실시예 29 내지 실시예 40에 나타낸 바와 같이, 향상된 항종양 활성을 나타냄을 알아냈다.
본 발명의 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb, IGb, Ic, IAc, IBc, IDc, IFc 또는 IGc의 화합물을 포함하는 조성물 및 이의 용도
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 투여 형태의 예로는 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질내, 안구 및 비강내를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 비경구적으로 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물이 동물, 바람직하게는 인간에게 조성물의 투여 시에 생체이용가능하도록 제형화될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 본 발명에 따른 화합물의 용기는 액체 또는 에어로졸 형태의 화합물을 포함할 수 있으며, 단일 또는 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 미립자일 수 있어서, 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 조성물은 예를 들어, 경구 시럽 또는 주사가능한 액체이다. 또한, 담체(들)는 예를 들어, 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공하기 위해 기체 또는 액체일 수 있다. 분말은 또한 흡입 투여 형태에 사용될 수 있다. 용어 "담체"는 본 발명에 따른 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제 또는 부형제를 말한다. 이러한 약제학적 담체는 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들을 비롯한 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등일 수 있다. 담체는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탤크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아, 이당류 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 동물에 투여될 때, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체는 멸균 상태이다. 물은 본 발명에 따른 화합물이 정맥내 투여될 때 바람직한 담체이다. 생리식염수, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액은 또한 특히 주사제용 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적절한 약제학적 담체는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등과 같은 부형제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 필요에 따라, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 함유할 수 있다.
경구 투여용인 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이며, 반고체, 반액체, 현탁액 및 젤 형태는 본 명세서에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 상기 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 알약, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제를 함유한다. 또한, 하기 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제; 알긴산, 알긴산나트륨, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 콜로이드상 이산화규소 등과 같은 유동촉진제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 살리실산메틸 또는 오렌지 착향제와 같은 향미제; 및 착색제.
조성물이 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 캡슐) 형태인 경우, 조성물은 상기 타입의 물질 이외에, 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
조성물은 액체 형태, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 액체는 경구 투여 또는 주사에 의한 전달에 유용할 수 있다. 경구 투여용인 경우, 조성물은 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 향미증진제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 주사에 의한 투여용 조성물에서, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정제 및 등장제 중 하나 이상이 또한 포함될 수 있다.
바람직한 투여 경로는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 척추강내, 질내 또는 경피를 포함하나 이에 한정되지 않는 비경구 투여이다. 바람직한 투여 방법은 의사의 재량에 달려 있으며, 의학적 상태 부위 (예컨대, 암 부위)에 부분적으로 좌우될 것이다. 더욱 바람직한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 화합물은 정맥내 투여된다. 24시간 이하의 주입 시간이 사용되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 12시간이며, 1 내지 6시간이 가장 바람직하다. 병원에서 하룻밤 체류하지 않고 치료를 행할 수 있는 짧은 주입 시간이 특히 바람직하다. 그러나, 필요에 따라, 주입은 12 내지 24시간 또는 심지어 더 길 수 있다. 주입은 예를 들어, 1 내지 4주의 적절한 간격으로 행해질 수 있다.
본 발명의 액체 조성물은 이들이 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태이든지 간에, 하기 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용 증류수, 식염수, 바람직하게는 생리식염수, 링거액, 등장식염수, 고정유, 예컨대 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 다른 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 및 긴장성 (tonicity) 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 조성물은 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 제조된 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리식염수가 바람직한 보조제이다.
특정 장애 또는 상태의 치료에 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 양은 장애 또는 상태의 성질에 좌우될 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 최적의 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 시험관내 또는 생체내 분석이 임의로 사용될 수 있다. 조성물에 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
본 조성물은 본 발명의 화합물의 유효량을 포함하여, 적절한 투여량이 얻어질 것이다. 화합물의 정확한 용량은 특정 제형, 적용 방법, 및 치료될 특정 부위, 숙주 및 질환, 예를 들어 암 및, 만약 그렇다면 어떤 종류의 종양인지에 따라 달라질 것이다. 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 숙주의 상태, 약물 조합, 반응 민감성 및 질환의 중증도와 같은 다른 인자들이 고려되어야 한다. 투여는 최대 내성 용량 내에서 연속적으로 또는 주기적으로 행해질 수 있다
전형적으로, 상기 양은 본 발명의 화합물이 약 0.01% 이상이며, 조성물의 중량을 기준으로 80% 이상을 포함할 수 있다. 경구 투여용인 경우, 이러한 양은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 80%의 범위로 변할 수 있다. 바람직한 경구 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 4% 내지 약 50%의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 비경구 투여 단위가 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%의 본 발명의 화합물을 함유하도록 제조된다. 더욱 바람직한 비경구 투여 단위는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 본 발명의 화합물을 함유한다.
정맥내 투여의 경우, 조성물은 동물 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 바람직하게는 동물 체중 1 ㎏ 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 더욱 바람직하게는 동물 체중 1 ㎏ 당 약 1 mg 내지 약 10 mg의 용량이 적합하다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다.
구체적인 실시 형태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 부위에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 일 실시 형태에서, 투여는 암, 종양 또는 신생물 또는 전암 조직의 부위 (또는 전 부위 (former site))에서 직접 주사에 의한 것일 수 있다.
폐내 투여는 또한, 예를 들어 흡입기 또는 네뷸라이저 (nebulizer), 및 분무제 (aerosolizing agent)를 갖는 제제를 이용하거나, 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제에서의 관류를 통해 사용될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 결합제 및 담체, 예컨대 트라이글리세라이드와 함께 좌약으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말제, 서방성 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적절한 약제학적 담체의 다른 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물은 용액을 형성하도록 본 발명의 화합물을 물 또는 다른 생리학적으로 적합한 희석제, 예를 들어 인산염 완충식염수와 배합하여 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여, 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 하기를 포함한다:
본 발명의 실시 형태에서 활성 물질 대 이당류의 비는 이당류의 용해도에 따라 결정되며, 제제가 동결 건조되는 경우, 이당류의 동결 건조성에 따라서도 결정된다. 이러한 활성 물질:이당류의 비 (w/w)가 일부 실시 형태에서 약 1:10, 다른 실시 형태에서 약 1:20, 또 다른 실시 형태에서 약 1:50일 수 있는 것으로 예상된다. 다른 실시 형태에서 이러한 비율이 약 1:5 내지 약 1: 500의 범위이고, 또 다른 실시 형태에서 이러한 비율이 약 1:10 내지 약 1:500의 범위인 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 동결건조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 통상 특정량의 이러한 화합물을 함유하는 바이알에 제공된다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물 및 본 발명의 조성물이 암 치료에 특히 효과적임을 알아냈다.
따라서, 상술한 바와 같이, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 암에 걸린 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암에 걸린 환자, 특히 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 제공한다. 본 발명은 암, 더욱 바람직하게는 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암, 전립선암 및 위암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 종양 세포 또는 암 세포의 번식 또는 증식을 억제하거나, 동물에서 암을 치료하는데 유용하다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 암, 예컨대 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암, 전립선암 및 위암의 치료에 우수한 활성을 나타낸다. 가장 바람직한 암은 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 유방암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택된다.
본 출원에서, "암"이란, 종양, 신생물, 및 악성 조직 또는 세포를 유발하는 임의의 다른 악성 질환을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "치료하는"은 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 상태의 진행, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 완화 또는 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "치료"는 달리 지시되지 않는 한, "치료하는"이 바로 위에 정의된 것처럼 치료하는 행위를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 또한 암 치료로서 수술을 받은 동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에서, 추가의 치료 방법은 방사선 요법이다.
본 발명의 구체적인 실시 형태에서, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 방사선 요법과 동시에 투여된다. 다른 구체적인 실시 형태에서, 방사선 요법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여 전 또는 후에, 바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여 전 또는 후에 적어도 1시간, 3시간, 5시간, 12시간, 1일, 1주, 1개월, 더욱 바람직하게는 수개월 (예를 들어, 3개월 이하)에 투여된다.
치료할 암의 종류에 따라 임의의 방사선 요법 프로토콜이 사용될 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, x선 방사선이 투여될 수 있으며; 특히, 고에너지 메가볼트 (1 MeV보다 큰 에너지의 방사선)가 심부 종양에 사용될 수 있고, 전자 빔 및 상용 전압의 x선 방사선이 피부암에 사용될 수 있다. 라듐, 코발트 및 기타 원소의 방사성 동위원소와 같은 감마선 방출 방사성 동위원소도 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트가 제공된다.
일 실시 형태에서, 이러한 실시 형태에 따른 키트는 암, 더욱 바람직하게는 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암, 전립선암 및 위암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 얻는 방법이 제공된다:
상기 식에서 (가능한 치환기에 의해 허용되는 경우),
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
화학식 IV의 화합물에서 R4가 -CH2NHProtNH인 경우, 상기 방법은 이러한 아미노기를 탈보호하여, R4가 -CH2NH2이고, R1이 시아노인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb 또는 IGb의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 것이 특히 바람직하다.
더욱 바람직한 실시 형태에서, 상기 방법은 화학식 IV의 화합물, 또는 R4가 -CH2NH2이고, R1이 시아노인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb 또는 IGb의 화합물의 시아노기를 하이드록시기로 치환하여, R1이 OH인 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, Ia, IAa, IBa, ICa, IDa, IEa, IFa, IGa, Ib, IAb, IBb, ICb, IDb, IEb, IFb 또는 IGb의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 방법은 하기를 포함한다:
특히 바람직한 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 더욱 바람직한 Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 부틸 (n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸 포함)로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 알킬기이며, 메틸이 가장 바람직한 Ra 기이다.
상기 식에서,
X는 -NH- 및 -O-로부터 선택되고;
R3는 수소 및 ORb로부터 선택되며, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬이다. 특히 바람직한 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이다. 더욱 바람직한 Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필 및 부틸 (n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸 포함)로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 알킬기이다. 더욱 바람직한 R3는 수소 또는 메톡시이다. 가장 바람직한 R3는 수소이고;
R4는 -CH2OH 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며, 여기서 ProtNH는 아미노의 보호기이다.
화학식 III의 화합물이 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물인 것이 특히 바람직하다.
R4가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 사용하는 방법이 바람직하다.
R4가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IIIa의 화합물을 사용하는 방법이 더욱 바람직하다.
R4가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 사용하는 방법이 바람직하다.
R4가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IIIb의 화합물을 사용하는 방법이 더욱 바람직하다.
실시예
화합물 1을 국제 특허 공개 제WO 01/87895호의 실시예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다.
기준 화합물 A, B, C, D, E, F, ET-736 및 PM01183를 국제 특허 공개 제WO 03/014127호 (각각, 화합물 19, 18, 44, 43, 2, 1, 26 및 27)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 1.
A)
아세트산 (20 mL, 0.04 M) 중의 1 (0.5 g, 0.80 mmol)의 용액에, L-트립토판올 (2-S) (533 mg, 3.0 mmol, 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 3-S (616 mg, 97%) 및 3a-S (12 mg, 2%)를 얻었다.
3-S
Rf= 0.50 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 1.0 ㎐, 1H), 7.27 (dd, J = 8.2, 0.9 ㎐, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 11.7, 1.2 ㎐, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.21 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 1H), 3.45 (dq, J = 8.4, 2.2 ㎐, 1H), 3.35 (t, J = 10.1 ㎐, 1H), 3.01-2.78 (m, 5H), 2.62 (dd, J = 15.3, 4.7 ㎐, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.2 (M+H)+.
3a-S
Rf= 0.70 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (dt, J = 7.9, 0.9 ㎐, 1H), 7.25 (dt, J = 8.3, 0.9 ㎐, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.13 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.36-4.22 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.5, 8.6 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.72 (dd, J = 15.1, 4.0 ㎐, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); 2.05 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3): δ 171.2, 170.7, 168.6, 147.5, 145.8, 143.0, 141.1, 140.4, 135.6, 130.1, 129.5, 126.7, 122.2, 121.2, 120.9, 119.4, 118.4, 118.2, 118.2, 113.6, 113.5, 110.9, 110.0, 109.1, 102.1, 91.4, 67.2, 63.4, 61.3, 60.4, 59.7, 59.1, 54.8, 54.6, 47.7, 42.0, 41.6, 31.6, 24.0, 22.6, 21.0, 15.9, 14.2, 9.7.
ESI-MS m/z: 836.2 (M+H)+.
B)
CH 3 CN:H 2 O (1.39:1, 51 mL, 0.015 M) 중의 3-S (616 mg, 0.77 mmol)의 용액에, AgNO3 (3.40 g, 23.3 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭 (quenching)하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 4-S (471 mg, 78%)를 얻었다.
Rf= 0.50 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.0, 7.1, 1.0 ㎐, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.25 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.52 (br s, 3H), 4.22 (dd, J = 11.4, 2.2 ㎐, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 3.35 (t, J = 10.2 ㎐, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.01-2.93 (m, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.63 (dd, J = 15.2, 4.8 ㎐, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CDCl3): δ 171.9, 168.6, 147.5, 145.4, 142.9, 141.2, 140.7, 135.5, 130.4, 126.8, 122.3, 122.0, 121.3, 119.4, 118.4, 115.2, 112.8, 111.0, 110.0, 109.6, 101.8, 81.9, 76.8, 65.2, 62.8, 62.5, 60.4, 58.1, 57.9, 55.9, 55.1, 53.4, 51.6, 41.8, 41.3, 39.6, 24.1, 23.8, 20.5, 15.8, 9.7.
ESI-MS m/z: 767.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z 767.2788 [M-H2O+H]+ (C41H43N4O9S에 대한 계산치: 767.2745).
B')
CH3CN:H2O (1.39:1, 2.4 mL, 0.015 M) 중의 3a-S (30 mg, 0.035 mmol)의 용액에, AgNO3 (180 mg, 1.07 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 4a-S (24 mg, 83%)를 얻었다.
Rf= 0.60 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.06 (dddt, J = 34.7, 8.0, 7.1, 1.1 ㎐, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.02 (dd, J = 12.9, 1.4 ㎐, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.25-5.21 (m, 1H), 4.89 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.5, 4.2 ㎐, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.23 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 2.95 (d, J = 15.7 ㎐, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.0, 3.9 ㎐, 1H), 2.48 (dd, J = 15.1, 9.6 ㎐, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 809.2 (M-H2O+H)+.
실시예 2
A)
아세트산 (20 mL, 0.04 M) 중의 1 (0.5 g, 0.80 mmol)의 용액에, D-트립토판올 (2-R) (533 mg, 3.0 mmol, 시그마-알드리치)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 3-R (479 mg, 75%)을 얻었다.
Rf= 0.44 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.45 (d, J = 14.7 ㎐, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (m, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (1.39:1, 40 mL, 0.015 M) 중의 3-R (479 mg, 0.60 mmol)의 용액에, AgNO3 (3.03 g, 18.1 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 4-R (428 mg, 91%)을 얻었다.
Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.02 (ddd, J = 7.9, 7.1, 1.0 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.99 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 11.5, 1.2 ㎐, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5.1, 1.6 ㎐, 1H), 4.08 (dd, J = 11.5, 2.1 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (d, J = 3.8 ㎐, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8, 3.8 ㎐, 2H), 3.51 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.24 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3): δ 171.8, 168.6, 147.6, 145.4, 143.0, 141.3, 140.7, 136.0, 131.1, 130.0, 129.6, 126.6, 122.1, 121.6, 121.2, 119.4, 118.4, 115.6, 112.9, 111.1, 110.6, 101.8, 81.7, 65.8, 62.7, 61.8, 60.4, 60.3, 57.9, 57.8, 56.1, 55.0, 52.1, 42.2, 41.3, 41.1, 23.8, 23.4, 20.5, 15.7, 9.8.
ESI-MS m/z: 767.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2799 [M-H2O+H]+ (C41H43N4O9S에 대한 계산치: 767.2745).
실시예 3. 알릴 N-[(R)-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)]카르바메이트 (9-R)의 합성
A)
CH3CN (42 mL, 4 mL/mmol) 중의 D-트립토판올 (2-R) (2.0 g, 10.4 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (4.6 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH 99:1 내지 85:15)에 의해, 5-R (2.2 g, 73%)을 얻었다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.29-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 11.0, 3.8 ㎐, 1H), 3.62 (dd, J = 11.0, 5.5 ㎐, 1H), 3.01 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.44 (s, 9H).
B)
CH2Cl2 (50 mL, 6 mL/mmol) 중의 5-R (2.4 g, 8.2 mmol)의 용액에, 프탈이미드 (2.7 g, 18.2 mmol), 트라이페닐포스핀 (4.8 g, 18.2 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (25 mL, 3 mL/mmol) 중의 아조다이카르복실산다이에틸 용액의 용액을 15분간 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 6-R (3.3 g, 96%)을 얻었다.
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 3.1 ㎐, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 ㎐, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.19-7.04 (m, 3H)., 4.81 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 ㎐, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
C)
에탄올 (231 mL, 30 mL/mmol) 중의 6-R (3.25 g, 7.74 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (37 mL, 774 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 2.25시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 7-R (2.15 g, 96%)을 얻었다.
Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.60 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 13.1, 9.7 ㎐, 1H), 1.39 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 290.2 (M+H)+.
D)
CH3CN (74 mL, 10 mL/mmol) 및 DMF (7.4 mL, 1 mL/mmol) 중의 7-R (2.15 g, 7.4 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.06 mL, 5.9 mmol) 및 알릴 클로로포르메이트 (7.9 mL, 74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여, 8-R (1.69 g, 61%)을 얻었다.
Rf= 0.4 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.16 (dddd, J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 ㎐, 2H), 7.04 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 ㎐, 1H), 5.34-5.22 (m, 1H), 5.20 (dt, J = 10.5, 1.4 ㎐, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (dq, J = 5.4, 1.7 ㎐, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.35 (dt, J = 10.0, 4.7 ㎐, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.95 (ddd, J = 21.6, 15.4, 9.1 ㎐, 2H), 1.42 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)+.
E)
CH2Cl2 (58 mL, 16.6 mL/mmol) 중의 8-R (1.30 g, 3.50 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (30 mL, 8.3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 조제의 9-R을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.87 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 ㎐, 1H), 5.34-5.13 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.62 (bs, 1H), 3.42 (dd, J = 14.9, 3.9 ㎐, 1H), 3.36-3.20 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)+.
실시예 4. 알릴 N-[(S)-(2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로필)]카르바메이트 (9-S)의 합성
A)
CH3CN (42 mL, 4 mL/mmol) 중의 L-트립토판올 (2-S) (2.0 g, 10.4 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (4.6 g, 20.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)에 의해, 5-S (2.24 g, 73%)를 얻었다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.1 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.3 ㎐, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.70 (dd, J = 11.0, 3.8 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 11.0, 5.5 ㎐, 1H), 3.00 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.42 (s, 9H).
B)
CH2Cl2 (24.8 mL, 6 mL/mmol) 중의 5-S (1.2 g, 4.13 mmol)의 용액에, 프탈이미드 (1.33 g, 9.1 mmol), 트라이페닐포스핀 (2.4 g, 9.1 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (12.4 mL, 3 mL/mmol) 중의 아조다이카르복실산다이에틸 용액 (3 mL, 10.32 mmol)의 용액을 15분간 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 6-S (2.8 g, >100%)를 얻었다.
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.1 ㎐, 2H), 7.66 (dd, J = 5.6, 3.2 ㎐, 2H), 7.60 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.21-7.04 (m, 3H)., 4.74 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 13.9, 3.7 ㎐, 1H), 3.72 (dd, J = 13.9, 9.9 ㎐, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
C)
에탄올 (72 mL, 36 mL/mmol) 중의 6-S (0.86 g, 2.07 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (10 mL, 207 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 2.25시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 7-S (1.0 g, 84%)를 얻었다.
Rf= 0.2 (EtOAc:CH3OH, 6:4).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.61 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.01-2.76 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 290.3 (M+H)+.
D)
CH3CN (33 mL, 10 mL/mmol) 및 DMF (3.3 mL, 1 mL/mmol) 중의 7-S (0.95 g, 3.3 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.6 mmol) 및 알릴 클로로포르메이트 (3.5 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여, 8-S (0.88 g, 73%)를 얻었다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 0.9 ㎐, 1H), 7.13 (dddd, J = 27.8, 8.0, 7.0, 1.1 ㎐, 2H), 7.06 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.7, 5.6 ㎐, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.37 (dt, J = 10.0, 4.7 ㎐, 1H), 3.21 (s, 1H), 3.05-2.87 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M-Boc+H)+.
E)
CH2Cl2 (38 mL, 16.6 mL/mmol) 중의 8-S (0.875 g, 2.3 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (19 mL, 8.3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 조제의 9-S를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.56 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 ㎐, 1H), 5.94 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 ㎐, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 4.56 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.43 (dd, J = 14.9, 3.9 ㎐, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H).
ESI-MS m/z: 274.3 (M+H)+.
실시예 5
A)
아세트산 (58 mL, 0.08 M) 중의 1 (1.45 g, 2.33 mmol)의 용액에, 9-R (0.95 g, 3.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 10-R (1.3 g, 64%)을 얻었다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 7.0, 1.0 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.99-5.89 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.44-5.21 (m, 2H), 5.14-4.99 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 7.3, 4.4, 1.5 ㎐, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.48-3.43 (m, 3H), 3.27 (dt, J = 13.2, 4.0 ㎐, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.56 (dd, J = 15.2, 3.8 ㎐, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)+.
B)
CH2Cl2 (12 mL, 18 mL/mmol) 중의 10-R (600 mg, 0.68 mmol)의 용액에, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (77 mg, 0.1 mmol) 및 아세트산 (0.4 mL, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 트라이부틸주석 하이드라이드 (1.1 mL, 4.08 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)에 의해, 11-R (440 mg, 82%)을 얻었다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.03 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 ㎐, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.02 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.02 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 4.21 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.32-3.13 (m, 3H), 2.95 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 1H), 2.42 (d, J = 14.8 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 793.2 (M+H)+.
C)
CH3CN:H2O (1.39:1, 70 mL, 0.015 M) 중의 11-R (850 mg, 1.07 mmol)의 용액에, AgNO3 (3.64 g, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 17시간 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 12-R (553 mg, 66%)을 얻었다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.11 (ddt, J = 8.3, 7.1, 1.2 ㎐, 1H), 7.02 (ddt, J = 8.3, 7.1, 1.2 ㎐, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.51 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 4.17 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.07 (dd, J = 11.3, 2.2 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.24 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 2.99-2.78 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 14.9, 3.5 ㎐, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CD3OD): δ 171.7, 169.4, 148.7, 145.9, 143.7, 141.4, 140.9, 136.9, 130.8, 130.0, 129.7, 126.0, 121.4, 121.0, 119.7, 119.1, 118.4, 117.5, 114.9, 110.8, 107.5, 106.4, 102.1, 91.3, 63.2, 60.0, 59.0, 58.6, 55.3, 54.6, 52.7, 52.4, 48.4, 45.8, 42.5, 40.2, 24.5, 23.2, 19.2, 15.0, 8.2.
ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2972 [M-H2O+H]+ (C41H44N5O8S+에 대한 계산치: 766.2905).
C)
CH3CN:H2O (1.39:1, 87.5 mL, 0.015 M) 중의 10-R (700 mg, 0.8 mmol)의 용액에, AgNO3 (2.66 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 20시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2: CH3OH, 99:1 내지 85:15) 로 정제하여, 13-R (438 mg, 63%)을 얻었다.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.05-5.90 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.75 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.40-5.07 (m, 4H), 4.88 (d, J = 14.7 ㎐, 1H), 4.68-4.50 (m, 3H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.08 (dt, J = 11.4, 2.4 ㎐, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.59-2.36 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)+.
실시예 6
A)
아세트산 (37.5 mL, 0.08 M) 중의 1 (955 mg, 1.5 mmol)의 용액에, 9-S (627 mg, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 10-S (756 mg, 58%)를 얻었다. Rf= 0.4 (헥산: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 ㎐, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 7.0, 1.0 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.07-5.93 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.41-5.19 (m, 2H), 5.1 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.66 (dt, J = 5.9, 1.3 ㎐, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.20 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (d, J = 4.2 ㎐, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 15.2, 4.2 ㎐, 1H), 2.51 (dd, J = 15.3, 6.0 ㎐, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 877.3 (M+H)+.
B)
CH2Cl2 (13.3 mL, 18 mL/mmol) 중의 10-S (650 mg, 0.72 mmol)의 용액에, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (83 mg, 0.11 mmol) 및 아세트산 (0.42 mL, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 트라이부틸주석 하이드라이드 (1.2 mL, 4.4 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 23℃에서 0.5시간 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)에 의해, 11-S (445 mg, 78%)를 얻었다.
Rf= 0.5 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.12 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 ㎐, 1H), 7.02 (ddt, J = 8.3, 7.0, 1.4 ㎐, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.12 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36-4.17 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.39 (m, 3H), 2.98-2.75 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.47 (d, J = 16.1 ㎐, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 793.3 (M+H)+.
C)
CH3CN:H2O (1.39:1, 38.5 mL, 0.015 M) 중의 11-S (435 mg, 0.55 mmol)의 용액에, AgNO3 (1.84 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 24시간 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 12-S (152 mg, 35%)를 얻었다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 7.34 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J = 7.7, 1.5 ㎐, 1H), 7.04 (ddt, J = 8.2, 7.0, 1.1 ㎐, 1H), 6.95 (ddt, J = 8.2, 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.31-6.25 (m, 1H), 6.15-6.05 (m, 1H), 5.31 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40-4.19 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.44 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 3.03-2.85 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 2H), 2.59 (d, J = 15.6 ㎐, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CD3OD): δ 171.4, 169.3, 148.6, 145.8, 143.5, 141.2, 140.8, 136.5, 131.2, 130.3, 129.5, 126.3, 121.6, 121.2, 119.8, 119.4, 118.6, 117.5, 114.9, 111.0, 107.5, 107.4, 102.2, 91.1, 63.5, 60.5, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 48.6, 44.7, 42.7, 39.9, 24.3, 23.4, 19.2, 15.1, 8.2.
ESI-MS m/z: 766.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 766.2958 [M-H2O+H]+ (C41H44N5O8S에 대한 계산치: 766.2905).
C')
CH3CN:H2O (1.39:1, 0.5 mL, 0.015 M) 중의 10-S (5 mg, 0.006 mmol)의 용액에, AgNO3 (29 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 20시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 13-S (5 mg, 100%)를 얻었다.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.08-5.97 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.42-5.19 (m, 4H), 4.88 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.28-4.13 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.68-3.40 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.03 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 850.3 (M-H2O+H)+.
실시예 7. 기준 화합물 14-S 및 15-S의 합성
A)
아세트산 (1 mL, 0.08 M) 중의 1 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에, L-트립토판 (50 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 80:20)에 의해, 화합물 14-S (58 mg, 90%)를 얻었다.
Rf= 0.20 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 ㎐, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 7.1, 1.0 ㎐, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.24 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.15 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.1 ㎐, 1H), 4.28 (dd, J = 5.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.42-2.21 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 808.6 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (2:1, 4.5 mL, 0.015 M) 중의 14-S (52 mg, 0.066 mmol)의 용액에, AgNO3 (164 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 20시간 후에, 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 30분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 70:30)로 정제하여, 15-S (18 mg, 35%)를 얻었다.
Rf= 0.15 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.28 (d, J = 12.7 ㎐, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 11.4, 2.0 ㎐, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.03 (dd, J = 15.8, 5.2 ㎐, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.44 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3): δ 173.7, 171.2, 168.7, 147.5, 145.7, 142.8, 141.2, 140.8, 135.6, 129.8, 126.3, 122.8, 121.5, 121.2, 119.9, 118.6, 117.7, 115.0, 111.1, 101.9, 81.5, 66.8, 62.9, 60.4, 57.9, 55.8, 55.1, 52.3, 42.3, 41.3, 38.3, 31.9, 29.4, 28.9, 24.5, 24.0, 23.8, 22.7, 20.5, 16.0, 9.7.
ESI-MS m/z: 781.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 781.2610 [M-H2O+H]+ (C41H41N4O10S에 대한 계산치: 781.2538).
실시예 8.
A) (S)-5-메톡시-트립토판올 (17-S)의 합성
-40℃에서 LiAlH4 (23.4 mL, THF 중의 1.0 M, 23.4 mmol)의 용액에, H2SO4 (0.31 mL, 5.57 mmol)와, THF (13.4 mL, 0.3 M) 중의 5-메톡시-L-트립토판 (16-S) (1.0 g, 4.26 mmol, 켐-임펙스 (Chem-Impex))의 현탁액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 발열시키고, 80℃에서 3시간 동안, 23℃에서 18시간 동안 가열하였다. -21℃로 냉각시켜, 반응 혼합물을 염기성 pH가 될 때까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 (Celite)®를 통해 여과하여, CH3OH로 세정하였다. 조생성물을 진공 하에 농축시켜, 조생성물로서 17-S를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.19 (dt, J = 8.8, 0.7 ㎐, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.86 (ddt, J = 14.3, 6.1, 0.8 ㎐, 1H), 2.66 (dd, J = 14.3, 7.5 ㎐, 1H).
ESI-MS m/z: 221.4 (M+H)+.
B) (R)-5-메톡시-트립토판올 (17-R)의 합성
-40℃에서 LiAlH4 (11.7 mL, THF 중의 1.0 M, 11.7 mmol)의 용액에, H2SO4 (0.31 mL, 5.75 mmol)와, THF (6.7 mL, 0.3 M) 중의 5-메톡시-D-트립토판 (16-R) (0.5 g, 2.13 mmol, 알드리치)의 현탁액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 발열시키고, 80℃에서 3.5시간 동안, 23℃에서 18시간 동안 가열하였다. -21℃로 냉각시켜, 반응 혼합물을 염기성 pH가 될 때까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, CH3OH로 세정하였다. 조생성물을 진공 하에 농축시켜, 조생성물로서 17-R을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.20 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.8, 7.0 ㎐, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.82 (dd, J = 14.3, 5.9 ㎐, 1H), 2.62 (dd, J = 14.4, 7.6 ㎐, 1H).
ESI-MS m/z: 221.6 (M+H)+.
실시예 9
A)
아세트산 (10.6 mL, 0.08 M) 중의 1 (530 mg, 0.85 mmol)의 용액에, 17-S (469 mg, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 18-S (420 mg, 60%)를 얻었다.
Rf= 0.3 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.13 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.21 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.49-4.29 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.8 ㎐, 3H), 3.37 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.75 (d, J = 7.4 ㎐, 1H), 2.66 (dd, J = 15.1, 4.1 ㎐, 1H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (1.39:1, 36 mL, 0.015 M) 중의 18-S (420 mg, 0.519 mmol)의 용액에, AgNO3 (2.60 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 19-S (250 mg, 60%)를 얻었다.
Rf= 0.45 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 7.15 (dd, J = 8.9, 0.6 ㎐, 1H), 6.82 (dd, J = 2.4, 0.6 ㎐, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.08 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.30 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 11.4, 2.0 ㎐, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 2.93-2.73 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 15.1, 4.2 ㎐, 1H), 2.54 (d, J = 15.4 ㎐, 1H), 2.42 (dd, J = 15.1, 10.1 ㎐, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CD3OD): δ 172.7, 170.8, 155.1, 149.9, 147.2, 145.0, 142.6, 142.2, 133.1, 132.4, 132.1, 131.3, 128.1, 122.5, 121.6, 120.3, 116.4, 113.0, 112.9, 111.4, 109.0, 103.6, 100.8, 92.5, 66.6, 65.0, 61.7, 60.4, 59.9, 56.7, 56.1, 54.8, 54.1, 51.7, 44.1, 41.3, 30.7, 25.4, 24.7, 20.6, 16.3, 9.5.
ESI-MS m/z: 798.1 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2899 [M-H2O+H]+ (C42H45N4O10S에 대한 계산치: 797.2851).
실시예 10
A)
아세트산 (6.25 mL, 0.08 M) 중의 1 (311 mg, 0.50 mmol)의 용액에, 17-R (220 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 18-R (280 mg, 68%)을 얻었다.
Rf= 0.3 (헥산: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.53 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.3 ㎐, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.28 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.24-4.09 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.47-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.53 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 824.3 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (1.39:1, 28 mL, 0.015 M) 중의 18-R (330 mg, 0.40 mmol)의 용액에, AgNO3 (2.04 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 19-R (224 mg, 69%)을 얻었다.
Rf= 0.44 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 7.14 (dd, J = 8.8, 0.5 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.26 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.07 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.21 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 11.5, 2.1 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.41 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 15.0, 3.4 ㎐, 1H), 2.69 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (dd, J = 15.1, 10.4 ㎐, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CD3OD): δ 173.0, 170.8, 155.0, 149.8, 147.3, 145.0, 142.8, 142.3, 133.5, 133.1, 132.2, 132.1, 131.1, 130.5, 127.8, 122.5, 121.7, 120.0, 116.4, 113.5, 112.9, 111.4, 110.2, 103.5, 100.9, 92.6, 66.8, 64.5, 61.3, 60.4, 60.0, 56.8, 56.1, 55.9, 54.1, 44.1, 41.3, 25.6, 24.5, 20.6, 16.2, 9.6.
ESI-MS m/z: 797.4 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 797.2896 [M-H2O+H]+ (C42H45N4O10S에 대한 계산치: 797.2851).
실시예 11. 알릴 N-[(S)-2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필)]카르바메이트 (24-S)의 합성
A)
CH3CN (126 mL, 4 mL/mmol) 중의 17-S (6.9 g, 31.4 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (13.7 g, 62.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)에 의해, 20-S (4.5 g, 45%)를 얻었다.
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.5 ㎐, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.42 (s, 9H).
B)
CH2Cl2 (84 mL, 6 mL/mmol) 중의 20-S (4.5 g, 14 mmol)의 용액에, 프탈이미드 (4.5 g, 30.9 mmol), 트라이페닐포스핀 (8.1 g, 30.9 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (10.4 mL, 35 mmol) 중의 40% 아조다이카르복실산다이에틸 용액을 15분간 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 21-S (5.8 g, 92%)를 얻었다.
Rf= 0.55 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 5.5, 3.1 ㎐, 2H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.06 (dd, J = 18.5, 2.4 ㎐, 2H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 4.87 (s, 1H); 4.39 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.66 (m, 2H), 2.98 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 1.20 (s, 9H).
C)
에탄올 (420 mL, 30 mL/mmol) 중의 21-S (6.29 g, 14 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (61.1 mL, 1260 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 22-S (4.2 g, 95%)를 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06-2.82 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
D)
CH3CN (125 mL, 10 mL/mmol) 및 DMF (12 mL, 1 mL/mmol) 중의 22-S (4.0 g, 12.52 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.8 mL, 10 mmol) 및 알릴 클로로포르메이트 (13.3 mL, 125 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여, 23-S (2.65 g, 52%)를 얻었다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.4 ㎐, 1H), 5.97-5.82 (m, 1H), 5.33-5.24 (m, 1H), 5.19 (dt, J = 10.4, 1.3 ㎐, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.37 (d, J = 13.7 ㎐, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 14.5, 7.0 ㎐, 1H), 1.41 (s, 9H).
E)
CH2Cl2 (106 mL, 16.6 mL/mmol) 중의 23-S (2.60 g, 6.44 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (54 mL, 8.3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 24-S (3.9 g, 100%)를 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.4 ㎐, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 6.87 (dd, J = 9.0, 2.4 ㎐, 1H), 5.81 (ddt, J = 16.3, 10.9, 5.7 ㎐, 1H), 5.23 (dd, J = 19.3, 13.6 ㎐, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.55 (m, 1H), 3.62-3.39 (m, 2H), 3.08 (qd, J = 15.1, 7.3 ㎐, 2H).
실시예 12
A)
아세트산 (6 mL, 0.08 M) 중의 1 (120 mg, 0.19 mmol)의 용액에, 24-S (117 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 25-S (95 mg, 54%)를 얻었다.
Rf= 0.4 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.02-5.93 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.38 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 5.26 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.33-4.19 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 2H).
ESI-MS m/z: 907.1 (M+H)+.
B)
CH2Cl2 (2 mL, 18 mL/mmol) 중의 25-S (90 mg, 0.1 mmol)의 용액에, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드 (12 mg, 0.1 mmol) 및 아세트산 (0.056 mL, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 트라이부틸주석 하이드라이드 (0.16 mL, 0.60 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)에 의해, 26-S (75 mg, 92%)를 얻었다.
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.03 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.12 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.20 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 22.0, 7.1 ㎐, 2H), 3.08-2.78 (m, 4H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)+.
C)
CH3CN:H2O (1.39:1, 6 mL, 0.015 M) 중의 26-S (70 mg, 0.085 mmol)의 용액에, AgNO3 (335 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 18시간 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 27-S (23 mg, 33%)를 얻었다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.22 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.22 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.02 (d, J = 12.8 ㎐, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CDCl3): δ 172.1, 168.7, 154.0, 147.6, 145.6, 143.0, 141.2, 140.8, 131.6, 130.6, 129.6, 127.1, 121.8, 120.9, 118.4, 115.2, 112.5, 111.8, 101.8, 100.2, 81.5, 62.6, 60.6, 58.0, 57.8, 56.0, 55.8, 55.0, 42.3, 41.4, 31.9, 29.7, 27.8, 26.9, 25.6, 24.0, 22.7, 20.5, 16.0, 14.1, 13.6, 9.7.
ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3062 [M-H2O+H]+ (C42H46N5O9S에 대한 계산치: 796.3011).
실시예 13. 알릴 N-[(R)-2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로필)]카르바메이트 (24-R)의 합성
A)
CH3CN (43 mL, 4 mL/mmol) 중의 17-R (2.35 g, 10.7 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (4.67 g, 21.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)에 의해, 20-R (1.7 g, 50%)을 얻었다.
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (td, J = 9.2, 7.5, 5.3 ㎐, 1H), 3.61 (dd, J = 10.9, 5.6 ㎐, 1H), 2.95 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.42 (s, 9H).
B)
CH2Cl2 (32 mL, 6 mL/mmol) 중의 20-R (1.7 g, 5.3 mmol)의 용액에, 프탈이미드 (1.72 g, 11.7 mmol), 트라이페닐포스핀 (3.06 g, 11.7 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (4.0 mL, 13.2 mmol) 중의 40% 아조다이카르복실산다이에틸 용액을 15분간 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 21-R (2.0 g, 84%)을 얻었다.
Rf= 0.45 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 5.4, 3.0 ㎐, 2H), 7.67 (dd, J = 5.4, 3.0 ㎐, 2H), 7.30-7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 15.2, 2.4 ㎐, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 4.85 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 4.43 (q, J = 5.3 ㎐, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.01 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 1.22 (s, 9H).
C)
에탄올 (133 mL, 30 mL/mmol) 중의 21-R (2.0 g, 4.45 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (21.6 mL, 445 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 22-R (1.15 g, 81%)을 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 3.95 (ddd, J = 10.7, 8.7, 5.4 ㎐, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 13.1, 9.4 ㎐, 1H), 1.37 (s, 9H).
D)
CH3CN (34 mL, 10 mL/mmol) 및 DMF (3.4 mL, 1 mL/mmol) 중의 22-R (1.1 g, 3.4 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.7 mmol) 및 알릴 클로로포르메이트 (3.7 mL, 34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여, 23-R (0.95 g, 69%)을 얻었다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.87 (m, 1H), 6.82 (dt, J = 8.8, 1.8 ㎐, 1H), 5.96-5.81 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.88 (td, J = 14.5, 13.3, 5.9 ㎐, 2H), 1.40 (s, 9H).
E)
CH2Cl2 (39 mL, 16.6 mL/mmol) 중의 23-R (0.94 g, 2.3 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (19 mL, 8.3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜, 24-R (0.72 g, 100%)을 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 8.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.9 ㎐, 1H), 5.95 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.5 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 17.1 ㎐, 1H), 5.20 (d, J = 10.5 ㎐, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.59 (dt, J = 11.4, 5.5 ㎐, 1H), 3.47-3.30 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 2H).
실시예 14
A)
아세트산 (45 mL, 0.08 M) 중의 1 (0.71 g, 1.14 mmol)의 용액에, 24-R (0.54 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 7시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 화합물 25-R (670 mg, 65%)을 얻었다.
Rf= 0.4 (헥산: EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.52 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.02 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 6.05-5.89 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44-5.30 (m, 1H), 5.25 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 5.13-4.99 (m, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.30-4.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 1H); 3.48-3.41 (m, 3H), 3.26 (dt, J = 13.3, 3.8 ㎐, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 14.9, 3.7 ㎐, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 907.3 (M+H)+.
B)
CH2Cl2 (15 mL, 18 mL/mmol) 중의 25-R (745 mg, 0.82 mmol)의 용액에, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (92 mg, 0.1 mmol) 및 아세트산 (0.47 mL, 8.2 mmol)을 첨가하였다. 트라이부틸주석 하이드라이드 (1.33 mL, 4.9 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 0.75시간 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)에 의해, 26-R (680 mg, >100%)을 얻었다.
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.85-6.72 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.00 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.31-4.09 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 3H), 3.24 (dq, J = 9.9, 5.3 ㎐, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.91-2.75 (m, 2H), 2.62 (dd, J = 14.8, 3.6 ㎐, 1H), 2.43-2.28 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 823.3 (M+H)+.
C)
CH3CN:H2O (1.39:1, 56 mL, 0.015 M) 중의 26-R (660 mg, 0.80 mmol)의 용액에, AgNO3 (2.70 g, 16.0 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 16.5시간 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 27-R (271 mg, 42%)을 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.15 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.3 ㎐, 1H), 4.07 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 4H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CD3OD): δ 171.7, 171.3, 153.8, 153.3, 148.0, 147.6, 145.4, 145.4, 143.1, 141.3, 140.7, 131.6, 131.4, 131.2, 129.3, 126.8, 121.6, 120.9, 118.3, 115.6, 112.2, 111.8, 101.8, 100.2, 81.7, 63.5, 63.1, 61.7, 58.0, 57.8, 56.1, 55.8, 55.0, 42.2, 42.1, 41.4, 41.0, 25.1, 23.8, 20.5, 16.0, 9.7.
ESI-MS m/z: 796.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 796.3045 [M-H2O+H]+ (C42H46N5O9S에 대한 계산치: 796.3011).
실시예 15. 기준 화합물 28-S 및 29-S의 합성.
A)
아세트산 (9 mL, 0.08 M) 중의 1 (450 mg, 0.72 mmol)의 용액에, 16-S (675 mg, 2.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 52℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 80:20)에 의해, 화합물 28-S (400 mg, 66%)를 얻었다.
Rf= 0.35 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.16 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 11.7, 2.0 ㎐, 1H), 4.29 (dd, J = 5.2, 1.6 ㎐, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52-3.43 (m, 3H), 3.02-2.81 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 838.6 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (2:1, 33 mL, 0.015 M) 중의 28-S (400 mg, 0.48 mmol)의 용액에, AgNO3 (1.20 g, 7.16 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 16시간 후에, 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 30분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 70:30)로 정제하여, 29-S (179 mg, 45%)를 얻었다.
Rf= 0.25 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 7.17 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9, 2.4 ㎐, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.29 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 6.10 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.32 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 2.1 ㎐, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.16-2.91 (m, 5H), 2.71 (dd, J = 15.3, 11.4 ㎐, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CDCl3): δ 171.3, 170.6, 155.2, 149.8, 147.5, 145.4, 142.8, 142.4, 133.0, 131.8, 130.0, 128.0, 122.2, 121.8, 115.5, 113.9, 113.3, 113.2, 111.4, 109.1, 103.8, 100.9, 91.6, 65.4, 61.9, 60.3, 59.4, 57.1, 56.4, 56.2, 55.2, 53.4, 43.7, 40.8, 38.3, 30.7, 26.4, 24.7, 20.4, 16.5, 9.6.
ESI-MS m/z: 811.3 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811.2682 [M-H2O+H]+ (C42H43N4O11S에 대한 계산치: 811.2644).
실시예 16. 기준 화합물 28-R 및 29-R의 합성
A)
아세트산 (1 mL, 0.08 M) 중의 1 (50 mg, 0.08 mmol)의 용액에, 16-R (66 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 80:20)에 의해, 화합물 28-R (50 mg, 75%)을 얻었다.
Rf = 0.20 (CH2Cl2:CH3OH, 10:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.63 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.00 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.27 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 15.3, 4.8 ㎐, 1H), 2.92 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.71 (dd, J = 15.3, 10.1 ㎐, 1H), 2.46 (d, J = 14.9 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 838.8 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (2:1, 4.2 mL, 0.015 M) 중의 28-R (50 mg, 0.06 mmol)의 용액에, AgNO3 (304 mg, 1.80 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 30분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH 99:1 내지 70:30)로 정제하여, 29-R (30 mg, 60%)을 얻었다.
Rf= 0.15 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.68 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.4 ㎐, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.95 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.10 (dd, J = 9.9, 4.9 ㎐, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 2.0 ㎐, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.00 (dd, J = 15.3, 4.9 ㎐, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.71 (dd, J = 15.2, 9.9 ㎐, 1H), 2.48 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.6 ㎐, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3): 175.6, 171.0, 168.7, 154.1, 147.3, 145.6, 143.1, 141.3, 140.8, 131.1, 130.4, 126.5, 121.9, 121.5, 121.3, 115.5, 112.9, 112.7, 112.0, 109.1, 101.9, 100.2, 81.5, 62.8, 61.7, 60.4, 57.9, 57.8, 56.0, 55.8, 54.8, 53.4, 42.5, 41.2, 40.3, 29.7, 24.6, 23.8, 20.5, 15.9, 9.8.
ESI-MS m/z: 811.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 811.2687 [M-H2O+H]+ (C42H43N4O11S에 대한 계산치: 811.2644).
실시예 17.
A)
아세토니트릴 (200 mL, 0.01 M) 중의 화합물 1 (2.0 g, 3.21 mmol)의 용액에, 2-벤조푸란-3-일-에틸아민 하이드로클로라이드 (30) (1.90 g, 9.65 mmol, 시그마 알드리치) 및 염화시아누르 (TCT) (200 mg, 10%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)에 의해, 화합물 31 (1.95 g, 79%)을 얻었다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.38-7.36 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.06-2.78 (m, 5H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 765.3 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (1.39:1, 25 mL, 0.015 M) 중의 화합물 31 (380 mg, 0.49 mmol)의 용액에, AgNO3 (1.30 g, 7.45 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 5시간 후에, 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 화합물 32 (175 mg, 47%)를 얻었다.
Rf= 0.40 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.35 (ddd, J = 10.7, 7.6, 1.1 ㎐, 2H), 7.14 (dtd, J = 19.7, 7.3, 1.3 ㎐, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.16 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 11.5, 1.2 ㎐, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.48 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (d, J = 18.8 ㎐, 1H), 3.30 (ddd, J = 12.6, 7.9, 5.1 ㎐, 1H), 3.22 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.99 (d, J = 17.9 ㎐, 1H), 2.84 (dd, J = 19.2, 12.0 ㎐, 3H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CDCl3): δ 171.2, 168.7, 154.4, 150.0, 147.9, 145.5, 142.9, 140.9, 140.8, 131.3, 129.0, 127.7, 123.7, 122.2, 121.2, 120.8, 118.9, 118.3, 115.5, 113.5, 111.7, 101.7, 82.1, 62.7, 61.7, 60.3, 57.8, 57.4, 55.9, 55.0, 42.2, 41.3, 39.7, 38.2, 29.7, 23.7, 21.3, 20.6, 15.9, 9.7.
ESI-MS m/z: 738.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 756.2654 [M+H]+ (C40H42N3O10S에 대한 계산치: 756.2585).
실시예 18.
A)
아세트산 (10 mL, 0.08 M) 중의 1 (500 mg, 0.80 mmol)의 용액에, 2-(5-메톡시벤조푸란-3-일)-에틸아민 하이드로클로라이드 (33) (다이버킴 (Diverchim), 참조: DW04590) (444 mg, 1.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6일간 교반한 후에, 아세트산을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 1:1)에 의해, 34 (270 mg, 43%)를 얻었다.
Rf= 0.3 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 11.5, 1.3 ㎐, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 4.7, 1.5 ㎐, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.03 (d, J = 18.0 ㎐, 1H), 2.91 (dd, J = 17.9, 9.2 ㎐, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.8 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (1.39:1, 30 mL, 0.015 M) 중의 34 (345 mg, 0.43 mmol)의 용액에, AgNO3 (2.20 g, 13.0 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 후에, 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 35 (175 mg, 51%)를 얻었다.
Rf= 0.35 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CD3OD): δ 7.27 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 6.90 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 2.6 ㎐, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.23 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63 (d, J = 14.1 ㎐, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 5H), 2.80 (d, J = 15.5 ㎐, 1H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CD3OD): δ 171.9, 170.6, 157.5, 147.0, 145.0, 142.3, 141.0, 132.2, 131.1, 129.1, 122.2, 120.9, 120.2, 116.3, 115.1, 114.0, 112.7, 111.4, 103.5, 102.7, 92.9, 62.0, 60.3, 59.8, 59.4, 56.5, 56.2, 56.0, 54.0, 43.8, 41.2, 40.7, 30.8, 30.3, 28.7, 24.5, 21.6, 20.6, 16.2, 9.6.
ESI-MS m/z: 768.6 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2630 [M-H2O+H]+ (C41H42N3O10S: 768.2585).
실시예 19
-40℃에서 LiAlH4 (148 mL, THF 중의 1.0 M, 148 mmol)의 용액에, H2SO4 (7.14 mL, 72.9 mmol)와, THF (85 mL, 0.003 M) 중의 (S)-2-아미노-3-(벤조푸란-3-일)프로판산 (36-S) (문헌 [Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511]에 기재된 바와 같이 제조됨) (5.54 g, 26.9 mmol)의 현탁액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 발열시키고, 80℃에서 3시간 동안, 23℃에서 18시간 동안 가열하였다. -21℃로 냉각시켜, 반응 혼합물을 염기성 pH가 될 때까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, CH3OH로 세정하였다. 조생성물을 진공 하에 농축시켜, 화합물 37-S (3.93 g, >100%)를 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 10.8, 6.6 ㎐, 1H), 3.18 (dtd, J = 7.4, 6.4, 4.6 ㎐, 1H), 2.88 (ddd, J = 14.4, 6.1, 1.0 ㎐, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 ㎐, 1H).
실시예 20
-40℃에서 LiAlH4 (118 mL, THF 중의 1.0 M, 118 mmol)의 용액에, H2SO4 (3.1 mL, 57.8 mmol)와, THF (67.4 mL, 0.003 M) 중의 (R)-2-아미노-3-(벤조푸란-3-일)프로판산 (36-R) (문헌 [Tetrahedron Asymmetry 2008, 19, 500-511]에 기재된 바와 같이 제조됨) (4.4 g, 21.4 mmol)의 현탁액을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 발열시키고, 80℃에서 3시간 동안, 23℃에서 18시간 동안 가열하였다. -21℃로 냉각시켜, 반응 혼합물을 염기성 pH가 될 때까지 NaOH 2N으로 조심스럽게 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하여, CH3OH로 세정하였다. 조생성물을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15, 실리스 (Silice) 아민)에 의해, 화합물 37-R (2.77 g, 68%)을 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 4:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.63 - 7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (dtd, J = 19.9, 7.3, 1.3 ㎐, 2H), 3.57 (dd, J = 10.7, 4.6 ㎐, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 6.6 ㎐, 1H), 3.15 (dtd, J = 7.6, 6.3, 4.6 ㎐, 1H), 2.84 (ddd, J = 14.4, 6.0, 1.0 ㎐, 1H), 2.64 (ddd, J = 14.4, 7.5, 0.9 ㎐, 1H).
실시예 21
A)
CH3CN (136 mL, 0.01 M) 중의 화합물 1 (850 mg, 1.36 mmol)의 용액에, (S)-2-아미노-3-(벤조푸란-3-일)프로판-1-올 (37-S) (1.30 g, 6.83 mmol) 및 염화시아누르 (TCT) (170 mg, 20%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)에 의해, 화합물 38-S (750 mg, 69%)를 얻었다.
Rf= 0.25 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.4 ㎐, 1H), 7.14 (td, J = 7.4, 1.0 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.19 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 3H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.13 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 3.00 - 2.81 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 15.7, 4.9 ㎐, 1H), 2.50 (d, J = 15.2 ㎐, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.2 (M)+.
B)
CH3CN:H2O (1.39:1, 75 mL, 0.015 M) 중의 화합물 38-S (890 mg, 1.12 mmol)의 용액에, AgNO3 (4.70 g, 28.0 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 18시간 후에, 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 화합물 39-S (500 mg, 57%)를 얻었다.
Rf= 0.30 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.19 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.24 - 4.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 2.3 ㎐, 3H), 3.33 (t, J = 10.1 ㎐, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.84 (d, J = 7.6 ㎐, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CDCl3): δ 172.0, 170.7, 156.1, 150.6, 149.9, 147.1, 145.0, 142.4, 142.2, 132.0, 131.4, 128.7, 125.5, 123.8, 122.6, 121.6, 120.1, 116.5, 114.4, 112.3, 103.5, 92.6, 66.0, 65.1, 62.2, 60.4, 59.7, 56.6, 56.1, 54.8, 54.1, 51.6, 44.0, 41.3, 38.3, 30.8, 24.8, 20.6, 16.3, 9.6.
ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 768.2652 [M-H2O+H]+ (C41H42N3O10S에 대한 계산치: 768.2585)
실시예 22.
A)
CH3CN (16 mL, 0.01 M) 중의 화합물 1 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에, (R)-2-아미노-3-(벤조푸란-3-일)프로판-1-올 (37-R) (307 mg, 1.6 mmol) 및 염화시아누르 (TCT) (40 mg, 40%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 44시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)에 의해, 화합물 38-R (95 mg, 75%)을 얻었다.
Rf= 0.3 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.28 -7.09 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 4H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.68 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 795.2 (M+H)+.
B)
CH3CN:H2O (1.39:1, 11 mL, 0.015 M) 중의 화합물 38-R (95 mg, 0.11 mmol)의 용액에, AgNO3 (601 mg, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 18시간 후에, 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물을 첨가하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 화합물 39-R (66 mg, 70%)을 얻었다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 11.3, 1.2 ㎐, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.19 - 4.07 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CD3OD): δ 170.5, 169.1, 154.9, 148.9, 148.5, 145.7, 143.6, 141.1, 140.8, 130.6, 129.9, 127.1, 124.1, 122.4, 122.4, 121.2, 120.3, 118.7, 118.2, 115.1, 113.6, 110.9, 102.1, 91.1, 65.0, 63.3, 60.2, 59.0, 58.4, 55.4, 54.5, 52.7, 52.3, 42.5, 38.7, 29.4, 23.5, 23.2, 19.1, 14.8, 8.3.
ESI-MS m/z: 768.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2628 [M-H2O+H]+ (C41H42N3O10S에 대한 계산치: 768.2585).
실시예 23. 알릴-N-[(S)-2-아미노-3-(벤조푸란-3-일)프로필]카르바메이트 (44-S)의 합성.
A)
CH3CN (21 mL, 4 mL/mmol) 중의 화합물 37-S (1.0 g, 5.22 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (2.28 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)에 의해, 화합물 40-S (0.5 g, 33%)를 얻었다.
Rf= 0.7 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 2.93 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H).
B)
CH2Cl2 (11 mL, 6 mL/mmol) 중의 화합물 40-S (0.5 g, 1.71 mmol)의 용액에, 프탈이미드 (0.55 g, 3.77 mmol), 트라이페닐포스핀 (0.99 g, 3.77 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (1.26 mL, 4.29 mmol) 중의 40% 아조다이카르복실산다이에틸 용액을 15분간 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 99:1 내지 40:60)로 정제하여, 화합물 41-S (0.68 g, 94%)를 얻었다.
Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.83 - 7.62 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.39 (ddt, J = 12.1, 6.3, 2.9 ㎐, 1H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.96 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.24 (s, 9H).
C)
에탄올 (25 mL, 30 mL/mmol) 중의 화합물 41-S (345 mg, 0.82 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (3.6 mL, 73.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 화합물 42-S (233 mg, 98%)를 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.62 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 13.1, 6.8 ㎐, 1H), 1.25 (s, 9H).
D)
CH3CN (10 mL, 10 mL/mmol) 및 DMF (16 mL, 1 mL/mmol) 중의 화합물 42-S (280 mg, 0.96 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.77 mmol) 및 알릴 클로로포르메이트 (1.02 mL, 9.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여, 화합물 43-S (445 mg, > 100%)를 얻었다.
Rf= 0.5 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 16.4, 10.8, 5.6 ㎐, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.25 (s, 9H).
E)
CH2Cl2 (8 mL, 16.6 mL/mmol) 중의 화합물 43-S (160 mg, 0.43 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (4 mL, 8.3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 화합물 44-S (175 mg, >100%)를 얻었다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): δ 7.72 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 8.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.49 (dt, J = 8.4, 0.9 ㎐, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 2H), 5.94 (ddt, J = 16.3, 10.7, 5.5 ㎐, 1H), 5.32 (dq, J = 17.3, 1.7 ㎐, 1H), 5.19 (dq, J = 10.6, 1.5 ㎐, 1H), 4.56 (dt, J = 5.7, 1.5 ㎐, 2H), 3.56 (qd, J = 7.0, 4.4 ㎐, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 14.8, 6.9 ㎐, 1H), 2.91 (ddd, J = 14.8, 7.1, 0.9 ㎐, 1H).
실시예 24. 알릴-N-[(R)-2-아미노-3-(벤조푸란-3-일)프로필]카르바메이트 (44-R)의 합성.
A)
CH3CN (58 mL, 4 mL/mmol) 중의 화합물 37-R (2.75 g, 14.4 mmol)의 용액에, 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (6.27 g, 28.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)에 의해, 화합물 40-R (3.7 g, 88%)을 얻었다.
Rf= 0.6 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 4.0 ㎐, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 5.1 ㎐, 1H), 2.94 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 1.42 (s, 9H).
B)
CH2Cl2 (76 mL, 6 mL/mmol) 중의 화합물 40-R (3.7 g, 12.7 mmol)의 용액에, 프탈이미드 (4.1 g, 28 mmol), 트라이페닐포스핀 (7.3 g, 28 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2 (9.4 mL, 31.7 mmol) 중의 40% 아조다이카르복실산다이에틸 용액을 15분간 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 화합물 41-R (4.05 g, 76%)을 얻었다.
Rf= 0.8 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.67 - 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.27 (dtd, J = 17.2, 7.3, 1.4 ㎐, 2H), 4.84 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 3.89 - 3.66 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.24 (s, 9H).
C)
에탄올 (285 mL, 30 mL/mmol) 중의 화합물 41-R (4.0 g, 9.5 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (41.5 mL, 856 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 화합물 42-R (2.2 g, 80%)을 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 8:2).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.1 ㎐, 1H), 7.25 (dtd, J = 18.8, 7.3, 1.3 ㎐, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 13.1, 7.0 ㎐, 1H), 1.40 (s, 9H).
D)
CH3CN (76 mL, 10 mL/mmol) 및 DMF (7.6 mL, 1 mL/mmol) 중의 화합물 42-R (2.2 g, 7.6 mmol)의 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.08 mmol) 및 알릴 클로로포르메이트 (8.05 mL, 76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100)로 정제하여, 화합물 43-R (2.3 g, 81%)을 얻었다.
Rf= 0.7 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 5.90 (ddt, J = 17.3, 10.8, 5.6 ㎐, 1H), 5.29 (d, J = 17.2, 1H), 5.20 (d, J = 10.4, 1H), 5.10 (t, J = 6.2 ㎐, 1H), 4.86 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 4.56 (d, J = 5.4, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.36 (dt, J = 10.7, 4.7 ㎐, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.87 (td, J = 14.8, 6.5 ㎐, 2H), 1.41 (s, 9H).
E)
CH2Cl2 (60 mL, 16.6 mL/mmol) 중의 화합물 43-R (1.32 g, 3.52 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (30 mL, 8.3 mL/mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 50:50)에 의해, 화합물 44-R (0.90 g, 94%)을 얻었다.
Rf= 0.2 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 2H), 5.95 (ddt, J = 16.3, 10.8, 5.5 ㎐, 1H), 5.32 (dd, J = 17.3, 1.8 ㎐, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 5.7, 1.5 ㎐, 2H), 3.68 (qd, J = 7.1, 4.2 ㎐, 1H), 3.48 (dd, J = 14.8, 4.2 ㎐, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.14 - 2.95 (m, 2H).
실시예 25
A)
CH3CN (120 mL, 0.01 M) 중의 화합물 1 (750 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 화합물 44-S (1370 mg, 6 mmol) 및 염화시아누르 (TCT) (184 mg, 20%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 23시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)에 의해, 화합물 45-S (755 mg, 72%)를 얻었다.
Rf= 0.36 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.09 - 5.95 (m, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 5.26 (dq, J = 10.4, 1.3 ㎐, 1H), 5.08 (dd, J = 11.4, 1.1 ㎐, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 12.2, 6.0 ㎐, 2H), 2.95 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 2.60 (dd, J = 15.4, 4.5 ㎐, 2H), 2.44 (dd, J = 15.6, 5.2 ㎐, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 878.2 (M+H)+.
B)
CH2Cl2 (15.3 mL, 18 mL/mmol) 중의 화합물 45-S (750 mg, 0.85 mmol)의 용액에, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (96 mg, 0.14 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 트라이부틸주석 하이드라이드 (1.4 mL, 5.1 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 CH2Cl2:CH3OH, 100:1 내지 1:100)에 의해, 화합물 46-S (430 mg, 64%)를 얻었다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.21 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 6.06 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 - 3.47 (m, 2H), 3.38 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 2.95 -2.71 (m, 4H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
C)
CH3CN:H2O (1.39:1, 49 mL, 0.015 M) 중의 화합물 46-S (550 mg, 0.7 mmol)의 용액에, AgNO3 (2.4 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 16시간 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 화합물 47-S (53 mg, 10%)를 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.36 (d, 7.9 ㎐, 1H), 7.33 (d, 7.4 ㎐, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 ㎐, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.20 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.25 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.2 ㎐, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 3H), 2.90 (t, J = 13.0 ㎐, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
13C NMR (126 ㎒, CD3OD): δ 170.5, 169.2, 154.6, 149.1, 148.7, 145.7, 143.5, 141.0, 140.9, 131.2, 129.6, 126.9, 124.4, 122.5, 121.4, 119.7, 118.7, 115.0, 112.7, 111.0, 110.7, 102.1, 91.2, 63.5, 61.2, 59.2, 58.5, 55.3, 54.7, 53.4, 52.7, 43.3, 42.5, 39.9, 36.9, 29.3, 24.1, 23.6, 19.1, 15.0, 8.2.
ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2794 [M-H2O+H]+ (C41H43N4O9S에 대한 계산치: 767.2745).
실시예 26.
A)
CH3CN (100 mL, 0.01 M) 중의 화합물 1 (621 mg, 1 mmol)의 용액에, 화합물 44-R (825 mg, 3 mmol) 및 염화시아누르 (TCT) (248 mg, 40%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 66시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 9:1 내지 1:9)에 의해, 화합물 45-R (530 mg, 58%)을 얻었다.
Rf= 0.4 (헥산:EtOAc, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.04 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.01 - 5.92 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.44 - 5.20 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (dd, J = 10.2, 4.4 ㎐, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.67 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 2.47 (dd, J = 15.6, 3.7 ㎐, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 878.3 (M+H)+.
B)
CH2Cl2 (11.3 mL, 18 mL/mmol) 중의 화합물 45-R (552 mg, 0.63 mmol)의 용액에, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 (70.7 mg, 0.1 mmol) 및 아세트산 (0.36 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 트라이부틸주석 하이드라이드 (1.02 mL, 3.8 mmol)를 0℃에서 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100:1 내지 1:100 및 EtOAc:CH3OH, 100:1 내지 1:100)에 의해, 화합물 46-R (423 mg, 85%)을 얻었다.
Rf= 0.3 (CH2Cl2:CH3OH, 1:1).
1H NMR (400 ㎒, CDCl3): δ 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 4.98 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 5.1, 1.7 ㎐, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (dq, J = 9.8, 5.5, 4.5 ㎐, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.83 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 2.74 - 2.51 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.26 (s, 3H); 2.16 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 794.3 (M+H)+.
C)
CH3CN:H2O (1.39:1, 36 mL, 0.015 M) 중의 화합물 46-R (412 mg, 0.52 mmol)의 용액에, AgNO3 (1.76 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 23℃에서 22시간 후에, 반응물을 포화 NaCl 수용액과 포화 NaHCO3 수용액의 1:1 혼합물로 켄칭하고, 15분간 교반하여, CH2Cl2로 희석시키고, 5분간 교반하여, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2:CH3OH, 99:1 내지 85:15)로 정제하여, 화합물 47-R (175 mg, 43%)을 얻었다.
Rf= 0.1 (CH2Cl2:CH3OH, 9:1).
1H NMR (500 ㎒, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 11.1, 7.9 ㎐, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.01 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 5.11 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.1 ㎐, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.24 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
13C NMR (101 ㎒, CD3OD): δ 170.6, 169.1, 155.0, 148.8, 145.6, 143.7, 141.1, 140.8, 130.9, 129.7, 126.9, 124.2, 122.4, 121.1, 119.6, 118.9, 118.7, 115.0, 113.2, 112.5, 111.0, 102.1, 91.3, 63.3, 60.4, 59.0, 58.4, 55.3, 54.6, 52.6, 51.1, 44.9, 42.4, 39.8, 38.7, 29.4, 24.0, 23.2, 19.1, 15.0, 8.3.
ESI-MS m/z: 767.2 (M-H2O+H)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 767.2806 [M-H2O+H]+ (C41H43N4O9S에 대한 계산치: 767.2745).
실시예 27. 항종양 활성의 검출을 위한 시험관내 생물검정
본 검정의 목적은 시험되는 샘플의 시험관내 세포 증식 억제 작용 (종양 세포 증식을 지연 또는 정지시키는 능력) 또는 세포독성 (종양 세포를 사멸시키는 능력)을 평가하는 것이다.
SBR 및 MTT 비색 분석을 이용한 세포독성 평가
설포로다민 B (SRB) 반응을 이용한 비색 분석을 조정하여, 세포 증식 및 생존율의 정량적 측정을 행하였다 (문헌 [Skehan et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112]에 기재된 기술에 따름). 또한 자주색 포르마잔으로의 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 환원에 기초한 다른 비색 분석을 이용하여, 증식 억제 작용을 평가하였다 (문헌 [Mosmann et al. J. Immunol. Meth. 1983, 65, 55-63]에 기재된 기술에 따름).
이러한 형태의 분석은 미국 국립 표준 협회 (American National Standards Institute) 및 실험실 자동화 및 선별 학회 (Society for Laboratory Automation and Screening) (ANSI SLAS 1-2004 (R2012) 10/12/2011)의 기준에 따라 96웰 세포 배양 마이크로플레이트를 사용하였다. 본 연구에 사용된 모든 세포주를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 얻었는데, 이는 다양한 종류의 인간 암에서 유래하였다.
A549, HT29, MDA-MB-231 및 PSN1 세포를 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM)에서 유지하는 반면에, PC-3 및 22Rv1 세포를 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트 미디엄 (Roswell Park Memorial Institute Medium, RPMI)에서 유지하였다. 모든 세포주에 37℃, 5% CO2 및 98% 습도에서 10% 소태아 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 U/mL 스트렙토마이신을 보충하였다. 실험을 위해, 트립신 처리를 사용하여 서브컨플루언트 (subconfluent) 배양물로부터 세포를 채취하여, 카운팅 및 플레이팅하기 전에 신선한 배지에 재현탁시켰다.
A549, HT29, MDA-MB-231 및 PSN1 세포를 96웰 마이크로타이터 플레이트에 웰당 5000개의 세포로 150 μL의 분취량으로 시딩하여, 약물을 사용하지 않은 배지에서 18시간 동안 (하룻밤 동안) 플레이트 표면에 부착되게 하였다. 그 후에, 각 세포주의 하나의 대조군 (미처리) 플레이트를 고정시키고 (후술하는 바와 같이), 시간 0의 기준값으로 사용하였다. 이어서, 배양 플레이트를 10개의 2/5 연속 희석물 (10 내지 0.003 ㎍/mL 범위의 농도) 및 삼중 배양물 (DMSO 중의 1% 최종 농도)을 사용하여 시험 화합물 (완전 배지 + 4% DMSO 중의 4X 스톡 용액의 50 μL 분취량)로 처리하였다. 72시간 처리 후에, SRB 방법을 사용하여 항종양 효과를 측정하였다: 간략하게, 세포를 PBS로 2회 세척하여, 실온에서 1% 글루타르알데히드 용액에 15분간 고정시키고, PBS로 2회 린스하여, 실온에서 30분간 0.4% SRB 용액으로 염색하였다. 이어서, 세포를 1% 아세트산 용액으로 수회 린스하여, 실온에서 공기 건조시켰다. 그 후에, SRB를 10 mM 트리즈마 베이스 (trizma base) 용액으로 추출하여, 흡광도를 490 nm에서 자동 분광 광도 측정 플레이트 리더로 측정하였다.
적절한 수의 PC-3 및 22Rv1 세포를, 세포주에 따라 웰당 5,000 내지 15,000개의 세포 범위의 분석에서 최종 세포 밀도에 도달하도록, 96웰 플레이트에 시딩하여, 5% CO2 및 98% 습도 하에 37℃에서 24시간 동안 배지에 정치시켰다. 이어서, 배지 중의 화합물 또는 DMSO를 최종 부피 200 μL 및 목적하는 화합물 농도가 1% (v/v) DMSO 중의 0.1 ㎍/mL에서 출발하여 10개의 연속 2/5 희석물에 이르는 범위로 첨가하였다. 이 시점에서, 1% (v/v) DMSO로 처리된 일련의 "시간 0의 대조군 플레이트"를 후술하는 바와 같이 MTT로 처리하였다. 나머지 플레이트를 상술한 환경 조건 하에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에 배지 중의 1 mg/mL MTT 용액 50 μL를 웰에 첨가하여, 37℃에서 6 내지 8시간 동안 인큐베이션하여 포르마잔 결정을 생성시켰다. 이어서, 배지를 제거하고, 100 μL의 순수한 DMSO를 각 웰에 첨가하여 포르마잔 생성물을 착색 용액에 용해시키고, 540 nm에서의 흡광도를 폴라스타 오메가 마이크로플레이트 멀티라벨 리더 (PolarStar Omega microplate multilabel reader; 독일 오르텐베르크에 소재하는 BMG 랩테크 (BMG Labtech))로 최종적으로 측정하였다
세포 증식 및 생존에 대한 영향은 NCI 알고리즘을 적용하여 추정되었다 (문헌 [Boyd MR and Paull KD. Drug Dev. Res. 1995, 34, 91-104]). 삼중 배양물에서 얻은 값을 비선형 회귀 분석에 의해 비선형 회귀를 사용하여 4-파라미터 로지스틱 곡선에 피팅하였다. 이러한 피팅에 의해 얻어진 곡선의 자동 보간에 의해 (상술한 NCI 알고리즘에 따라) 3 개의 기준 파라미터를 계산하였다: GI50 = 대조군 배양물과 비교하여, 50% 세포 증식 억제를 산출하는 화합물 농도; TGI = 대조군 배양물과 비교한, 총 세포 증식 억제 (세포 정지 작용) 및 LC50 = 50% 순 세포사멸 세포독성을 산출하는 화합물 농도.
표 1 내지 표 7은 기준 화합물의 생물학적 활성과 함께 본 발명의 화합물의 생물학적 활성에 대한 데이터를 예시한다. 표 8 내지 표 9는 카르복실산기를 갖는 이들의 유사체와 비교하여, 본 발명의 몇몇 화합물의 생물학적 활성에 대한 데이터를 제공한다. 화합물 A, B, E, F, ET-736, PM01183, 14-S, 15-S, 28-S, 28-R, 29-S 및 29-R은 본 발명의 일부가 아니다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
본 발명의 화합물은 기준 화합물과 비교할 때, 시험관내에서 높은 효능을 갖는 것으로 나타났다. 이는 본 발명에 따른 화합물이 암 세포에 대해 고 세포독성을 나타내며, 암 치료에 유용하다는 것을 입증한다.
실시예 28. MTD 및 MTMD 측정
암컷 CD-1 또는 무흉선 누드-Fox1 nu/nu 마우스 (엔비고 (Envigo))를 모든 실험에 사용하였다. 동물 (N=10마리/케이지)을 21 내지 23℃ 및 40 내지 60% 습도에서 12시간의 명암 사이클로 개별적으로 환기된 케이지 (실세이프 플러스 (Sealsafe Plus)®, 테크니플라스트 에스.피.에이.(Techniplast S.P.A.)에 수용하였다. 마우스를 방사선 조사된 표준 설치류 사료 (테클라드 (Tecklad) 2914C) 및 멸균수에 자유롭게 접근하게 하였다. 동물을 5일간 순응시킨 후에 개별적으로 타투로 식별하였다. 동물 프로토콜은 지역 동물실험윤리위원회 (Institutional Animal Care and Use Committee)에 따라 검토 및 승인되었다.
마우스를 무작위로 실험군으로 할당하여, MTD (최대 내성 용량) 결정을 위해 1회, MTMD (최대 내성 다회 용량) 결정 연구를 위해 3주간 연속하여 1주일에 1회 정맥내 투여하였다. 동물에게 다양한 농도로 실험 제제에 용해된 화합물 또는 백색 제제를 투여하였다. 투여된 용량은 항상 10 mL/㎏이었다. 일단 투여 후에, 동물에 대하여 전신 독성의 임상 징후, 체중 변화 및 사망률을 투여후 14일까지 모니터링하였다.
MTD 결과가 표 10에 요약되어 있다.
[표 10]
MTMD 결과가 표 11에 요약되어 있다.
[표 11]
실시예 29 내지 40. 생체내 이종이식
암컷 무흉선 nu/nu 마우스 (할란 래보러토리즈 모델즈, 에스.엘. (Harlan Laboratories Models, S.L.) (Barcelona, Spain) 또는 엔비고 (Spain))를 모든 실험에 사용하였다. 동물을 21 내지 23℃ 및 40 내지 60% 습도에서 12시간의 명암 사이클로 케이지 당 10마리까지 개별적으로 환기된 케이지 (실세이프® 플러스, 테크니플라스트 에스.피.에이.)에 수용하였다. 마우스를 방사선 조사된 표준 설치류 사료 (테클라드 2914C) 및 멸균수에 자유롭게 접근하게 하였다. 동물을 5일 이상 순응시킨 후에 종양 세포 부유액으로 종양 이식하였다.
HT1080 세포를 최소 필수 배지 이글 (Minimum Essential Medium Eagle (MEME))(시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 각 동물을 항생제 없이 무혈청 배지에 현탁된 10x106개의 HT1080 세포를 사용하여, 4 내지 6주령 시에 26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용한 근육내 주사에 의해 비복근에 동소이식하였다.
MDA-MB-231 세포를 둘베코 변형 이글 배지 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 배양 세포를 컨플루언스에 도달할 때 3 내지 5일마다 계대하였다. 각 동물을 50% 매트리겔 (Matrigel)® (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈 (Corning Incorporated Life Sciences))과, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 7.5x106개의 MDA-MB-231 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
H460 세포를 둘베코 변형 이글 배지 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 배양 세포를 컨플루언스에 도달할 때 3 내지 5일마다 계대하였다. 각 동물을 50% 매트리겔® (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)과, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 5x106개의 H460 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
A2780 세포를 RPMI-1640 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 배양 세포를 컨플루언스에 도달할 때 3 내지 5일마다 계대하였다. 각 동물을 50% 매트리겔® (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)과, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 10x106개의 A2780 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
HGC27 세포를 이스코브 변형된 둘베코 배지 (Iscove's Modified Dulbecco's Medium) (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 배양 세포를 컨플루언스에 도달할 때 3 내지 5일마다 계대하였다. 각 동물을 50% 매트리겔® (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)과, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 5x106개의 HGC-27 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
H526 세포를 RPMI-1640 배지 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. H526 세포를 현탁액으로 성장시키고, 세포 밀도가 증가함에 따라, 2 내지 3일마다, 신선한 배지를 첨가하여 유지시켰다. 매주, 배양물을 1x105개의 세포/mL의 농도로 신선한 배지에서 후속 재현탁으로 현탁액을 원심분리하여 재구축하였다. 각 동물을 50% 매트리겔® (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)과, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 5x106개의 H526 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
H82 세포를 RPMI-1640 배지 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. H82 세포를 현탁액으로 성장시키고, 세포 밀도가 증가함에 따라, 2 내지 3일마다, 신선한 배지를 첨가하여 유지시켰다. 매주, 배양물을 1x105개의 세포/mL의 농도로 신선한 배지 중에서 후속 재현탁으로 현탁액을 원심분리하여 재구축하였다. 동물을 50% 매트리겔® (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)과, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 5x106개의 H82 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
PC3 세포를 RPMI-1640 배지 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 배양 세포를 컨플루언스에 도달할 때 3 내지 5일마다 계대하였다. 각각의 암컷 무흉선 마우스를 50% 매트리겔® 매트릭스 (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)와, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 3x106개의 PC3 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다. 이 모델에서는 PC-3 성장이 호르몬에 의존하지 않기 때문에, 수컷 대신에 암컷 동물을 사용하였다.
DU-145 세포를 RPMI-1640 배지 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 배양 세포를 컨플루언스에 도달할 때 3 내지 5일마다 계대하였다. 각각의 수컷 무흉선 마우스를 50% 매트리겔® 매트릭스 (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)와, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 5x106개의 DU-145 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
22Rv1 세포를 RPMI-1640 배지 (시그마-알드리치, 컴퍼니)에서 5% CO2로 37℃에서 시험관내에서 유지하였다. 배양 세포를 컨플루언스에 도달할 때 3 내지 5일마다 계대하였다. 각각의 수컷 무흉선 마우스를 50% 매트리겔® 매트릭스 (코닝 인코포레이티드 라이프 사이언시즈)와, 혈청 또는 항생제가 없는 50% 배지로 이루어진 용액 0.05 mL에 현탁된 5x106개의 22Rv1 세포를 사용하여, 4 내지 6 주령 시에 (26G 바늘 및 1 cc 주사기를 사용하여 우측 옆구리에) 피하 이식하였다.
체중 발달, 전신 독성의 임상 징후뿐만 아니라 주사 부위에서의 국소 손상의 증거를 모니터링함으로써 치료 내성을 평가하였다.
HT1080 세포주를 이용한 이종이식 연구에서,
- 디지털 캘리퍼스 (파울러 실백 (Fowler Sylvac), S235PAT)를 사용하여 총 직경 (종양 + 다리) 측정치를 측정하였다. 이러한 총 직경 및 동물 체중을 치료 첫날 (0일째)부터 시작하여 주당 2 내지 3회 측정하였다.
- 총 직경이 약 7.0 내지 8.0 mm의 길이에 도달하면, 마우스를 뉴랩 온콜로지 소프트웨어 (NewLab Oncology Software) (버전 2.25.06.00)를 사용하여 체중 및 종양 측정치에 기초하여 치료군 및 대조군 (N = 8 내지 10마리/군)으로 무작위로 할당하였다.
- 치료군의 중앙 (median) 총 직경 (종양 + 다리)과 대조군의 중앙 총 직경 (종양 + 다리)의 비교를 항종양 효능의 평가에 사용하였다.
- 동물의 총 다리 직경이 약 18 mm에 도달할 때에 동물을 안락사시켰다.
다른 세포주를 이용한 이종이식 연구에서,
- 종양 부피를 방정식 (a·b2)/2 (여기서, a: 길이(최장 직경) 및 b: 폭 (최단 직경)을 디지털 캘리퍼스 (파울러 실백, S235PAT)를 사용하여 mm 단위로 측정하였다. 종양 치수 및 동물 체중을 치료 첫날 부터 시작하여 주당 2 내지 3회 기록하였다.
- 종양이 약 150 내지 250 ㎣에 도달하면, 종양 보유 동물 (N = 8 내지 10마리/군)을 뉴랩 온콜로지 소프트웨어 (버전 2.25.06.00)를 사용하여 체중 및 종양 측정치에 기초하여, 치료군으로 무작위로 할당하였다.
- 치료군과 대조군의 중앙 종양 부피의 비교를 항종양 효능의 평가에 사용하였다.
- 동물의 종양이 약 2000 ㎣에 도달하고/하거나 중증 괴사를 보일 때에 동물을 안락사시켰다.
>20%의 치사율 및/또는 20%의 순 체중 감소를 일으키는 치료는 독성을 나타내는 것으로 간주되었다.
표 및 도면은 완전한 실험군, 즉, 초기 동물 수, n= 8 내지 10을 유지하는 군으로부터 얻어진 데이터를 요약한다. 그러나, 첫 번째 동물이 종양 길이>18 mm 또는 종양 크기 >2000 ㎣로 인해 희생되면, 실험군은 불완전한 것으로 간주될 것이다. 따라서, 희생일 이후에 계속 생성된 데이터는 제시되지 않을 것이다 (즉, 표에서도 도면에서도 제시되지 않음).
실시예 29. 몇몇 이종이식 모델에서의 4-S 및 12-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구
4-S, 12-S 및 화합물 C를 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주입용 증류수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 4-S, 12-S 및 화합물 C의 투여량은 각각, 1.25 mg/㎏, 0.25 mg/㎏ 및 3.0 mg/㎏이었다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 4-S, 12-S 및 화합물 C뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
실시예 29a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 4-S 및 12-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 4-S 및 12-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT1080 세포주이었다.
표 12는 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다.
[표 12]
실시예 29b. 인간 유방 이종이식에서의 4-S 및 12-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 4-S 및 12-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 13은 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 2에 나타나 있다.
[표 13]
실시예 29c. 인간 폐 종양 이종이식에서의 4-S 및 12-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 세 가지의 상이한 이종이식 모델을 사용하여 4-S 및 12-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다. 이들 모델은 비소세포 폐암 (H-460 세포주) 및 소세포 폐암 (H526 및 H82 세포주)에 해당한다.
표 14는 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서 H460 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 3에 나타나 있다.
[표 14]
표 15는 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서 H526 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 4에 나타나 있다.
[표 15]
표 16은 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서 H82 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 5에 나타나 있다.
[표 16]
실시예 29d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 4-S 및 12-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 4-S 및 12-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 17은 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 6에 나타나 있다.
[표 17]
실시예 29e. 인간 위 종양 이종이식에서의 4-S 및 12-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 4-S 및 12-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 18은 플라세보, 화합물 C, 4-S 및 12-S로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 종양 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 7에 나타나 있다.
[표 18]
실시예 30. 몇몇 이종이식 모델에서의 4-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구
4-R을 동결건조된 바이알 형태로 제공하였다. 4-R 케이크를 주입용 증류수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 4-R 스톡 용액을 투여 제제 농도로 주사하기 위해 5% 덱스트로스 용액에 추가로 희석시켰다. 4-R의 투여량은 0.30 mg/㎏이었다.
화합물 D를 제제 원료 (drug substance)의 바이알 형태로 제공하였다. 각 바이알을 먼저 DMSO에 완전히 용해시킨 다음에, 콜리퍼 (Kolliphor) ELP (바스프 (BASF)) / 무수 에탄올 (1:1, v/v)을 첨가하여 0.8 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 락테이트 완충액 (pH= 4.0)을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석시켰다. 화합물 D의 투여량은 0.5 mg/㎏이었다.
PM01183를 동결건조제제의 바이알 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주입용 증류수로 0.2 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 글루코스 또는 0.9% 염화나트륨 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다 투여량은 0.18 mg/㎏이었다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 4-R, 화합물 D 및 PM01183뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
실시예 30a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 4-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 4-R 및 화합물D의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT1080 세포주이었다.
표 19는 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 8에 나타나 있다.
[표 19]
표 20은 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 9에 나타나 있다.
[표 20]
실시예 30b. 인간 유방 이종이식에서의 4-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 4-R 및 화합물D의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 21은 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 10에 나타나 있다.
[표 21]
표 22는 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 11에 나타나 있다.
[표 22]
실시예 30c. 인간 폐 종양 이종이식에서의 4-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 이종이식 모델을 사용하여 4-R 및 화합물D의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 H-460 세포주이었다.
표 23은 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서 H460 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 12에 나타나 있다.
[표 23]
표 24는 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서 H460 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 13에 나타나 있다.
[표 24]
실시예 30d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 4-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 4-R 및 화합물D의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 25는 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 14에 나타나 있다.
[표 25]
표 26은 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 15에 나타나 있다.
[표 26]
실시예 30e. 인간 위 종양 이종이식에서의 4-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 4-R 및 화합물D의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 27은 플라세보, PM01183 및 4-R로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 종양 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 16에 나타나 있다.
[표 27]
표 28은 플라세보, PM01183 및 화합물 D로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 종양 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 17에 나타나 있다.
[표 28]
실시예 31. 몇몇 이종이식 모델에서의 12-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
12-R을 동결건조된 바이알 형태로 제공하였다. 12-R 케이크를 주입용 증류수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 12-R 스톡 용액을 투여 제제 농도로 주사하기 위해 5% 덱스트로스 용액에 추가로 희석시켰다. 12-R의 투여량은 0.05 mg/㎏이었다.
화합물 D를 제제 원료의 바이알 형태로 제공하였다. 각 바이알을 먼저 DMSO에 완전히 용해시킨 다음에, 콜리퍼 ELP (바스프) / 무수 에탄올 (1:1, v/v)을 첨가하여 0.8 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 락테이트 완충액 (pH= 4.0)을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석시켰다. 화합물 D의 투여량은 0.5 mg/㎏이었다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 12-R, 화합물 D뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
실시예 31a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 12-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 12-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT1080 세포주이었다.
표 29는 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 18에 나타나 있다.
[표 29]
실시예 31b. 인간 유방 이종이식에서의 12-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 12-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 30은 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 19에 나타나 있다.
[표 30]
실시예 31c. 인간 폐 종양 이종이식에서의 12-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 세 가지의 상이한 이종이식 모델을 사용하여 12-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다. 이들 모델은 비소세포 폐암 (H460 세포주) 및 소세포 폐암 (H526 및 H82 세포주)에 해당한다.
표 31은 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서 H460 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 20에 나타나 있다.
[표 31]
표 32는 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서 H526 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 21에 나타나 있다.
[표 32]
표 33은 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서 H82 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 22에 나타나 있다.
[표 33]
실시예 31d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 12-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 12-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 34는 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 23에 나타나 있다.
[표 34]
실시예 31e. 인간 위 종양 이종이식에서의 12-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 12-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 35는 플라세보, 화합물 D 및 12-R로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 종양 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 24에 나타나 있다.
[표 35]
실시예 32. 몇몇 이종이식 모델에서의 19-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구
19-S를 동결건조된 바이알 형태로 제공하였다. 19-S 케이크를 주입용 증류수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 19-S 스톡 용액을 투여 제제 농도로 주사하기 위해 5% 덱스트로스 용액에 추가로 희석시켰다. 19-S의 투여량은 0.75 mg/㎏이었다.
PM01183를 동결건조제제의 바이알 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주입용 증류수로 0.2 mg/mL의 농도로 재구성하였다. PM01183 스톡 용액을 투여 제제 농도로 주사하기 위해 5% 글루코스 용액에 추가로 희석시켰다. 투여량은 0.18 mg/㎏이었다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 19-S 및 PM01183뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
실시예 32a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 19-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 19-S 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT1080 세포주이었다.
표 36은 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 25에 나타나 있다.
[표 36]
실시예 32b. 인간 유방선암 이종이식에서의 19-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 19-S 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 37은 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 26에 나타나 있다.
[표 37]
실시예 32c. 인간 폐암 이종이식에서의 19-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 이종이식 모델을 사용하여 19-S 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 H-460 세포주이었다.
표 38은 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서 H-460 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 27에 나타나 있다.
[표 38]
실시예 32d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 19-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 19-S 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 39은 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 28에 나타나 있다.
[표 39]
실시예 32e. 인간 위 종양 이종이식에서의 19-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 19-S 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 40은 플라세보, PM01183 및 19-S로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 29에 나타나 있다.
[표 40]
실시예 33. 몇몇 이종이식 모델에서의 19-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구
19-R을 동결건조된 바이알 형태로 제공하였다. 19-R 케이크를 주입용 증류수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 19-R 스톡 용액을 투여 제제 농도로 주사하기 위해 5% 덱스트로스 용액에 추가로 희석시켰다. 19-R의 투여량은 0.15 mg/㎏이었다.
PM01183를 동결건조제제의 바이알 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주입용 증류수로 0.2 mg/mL의 농도로 재구성하였다. PM01183 스톡 용액을 투여 제제 농도로 주사하기 위해 5% 글루코스 용액에 추가로 희석시켰다. 투여량은 0.18 mg/㎏이었다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 19-R 및 PM01183뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
실시예 33a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 19-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 19-R의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT1080 세포주이었다.
표 41은 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서 HT-1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 30에 나타나 있다.
[표 41]
실시예 33b. 인간 유방선암 이종이식에서의 19-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 19-R의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 42는 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 31에 나타나 있다.
[표 42]
실시예 33c. 인간 폐 종양 이종이식에서의 19-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 이종이식 모델을 사용하여 19-R의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 H-460 세포주이었다.
표 43은 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서 H460 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 32에 나타나 있다.
[표 43]
실시예 33d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 19-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 19-R의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 44는 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 33에 나타나 있다.
[표 44]
실시예 33e. 인간 위 종양 이종이식에서의 19-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 19-R의 항종양 활성을 PM01183의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 45는 플라세보, PM01183 및 19-R로 처리된 마우스에서 HGC-27 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 34에 나타나 있다.
[표 45]
실시예 34. 몇몇 이종이식 모델에서의 39-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
화합물 39-S 및 C를 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 39-S 및 C의 투여량은 각각, 1.25 및 3 mg/㎏이었다.
플라세보를 동결건조제제의 바이알 형태로 제공하였다. 각 바이알 (수크로스 200 mg + 인산이수소칼륨 13.6 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5)을 주사용 멸균수 (2 mL)로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여 추가로 희석하였다.
이들 실험에서, 39-S 및 화합물 C뿐만 아니라, 플라세보를 10 mL/㎏의 부피로 주간 스케줄에 따라 정맥내 투여하였다.
실시예 34a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 39-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 화합물 C의 항종양 활성과 비교하여, 화합물 39-S의 항종양 활성을 평가하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT1080 세포주이었다.
표 46은 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 35에 나타나 있다.
[표 46]
실시예 34b. 인간 유방선암 이종이식에서의 39-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 39-S 및 화합물 C의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 47은 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 36에 나타나 있다.
[표 47]
실시예 34c. 인간 폐암 이종이식에서의 39-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 세 가지의 상이한 이종이식 모델을 사용하여 39-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다. 이들 모델은 비소세포 폐암 (H-460 세포주) 및 소세포 폐암 (H526 및 H82 세포주)에 해당한다.
표 48은 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서 H460 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 37에 나타나 있다.
[표 48]
표 49는 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서 H526 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 38에 나타나 있다.
[표 49]
표 50은 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서 H82 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 39에 나타나 있다.
[표 50]
실시예 34d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 39-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 39-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 51은 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 40에 나타나 있다.
[표 51]
실시예 34e. 인간 위 종양 이종이식에서의 39-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 39-S의 항종양 활성을 화합물 C의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 52는 플라세보, 화합물 C 및 39-S로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 종양 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 41에 나타나 있다.
[표 52]
실시예 35. 몇몇 이종이식 모델에서의 47-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
화합물 47-R을 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 47-R의 투여량은 0.1 mg/㎏이었다.
화합물 D를 분말 제제 원료의 형태로 제공하였다. 각 바이알을 먼저 DMSO (피셔 (Fisher))에 완전히 용해시킨 다음에, 콜리퍼 ELP (바스프) / 무수 에탄올 (머크 (Merk)) (1:1, v/v)을 첨가하여 0.8 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 락테이트 완충액 (pH= 4.0)을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석시켰다. 화합물 D의 투여량은 0.5 mg/㎏이었다.
플라세보를 동결건조제제의 바이알 형태로 제공하였다. 각 바이알 (수크로스 200 mg + 인산이수소칼륨 13.6 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5)을 주사용 멸균수 (2 mL)로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여 추가로 희석하였다.
이들 실험에서, 47-R 및 화합물 D뿐만 아니라, 플라세보를 10 mL/㎏의 부피로 주간 스케줄에 따라 정맥내 투여하였다.
실시예 35a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 47-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 화합물 D의 항종양 활성과 비교하여, 화합물 47-R의 항종양 활성을 평가하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT1080 세포주이었다.
표 53은 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 42에 나타나 있다.
[표 53]
실시예 35b. 인간 유방선암 이종이식에서의 47-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 47-R 및 화합물 D의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 54는 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 43에 나타나 있다.
[표 54]
실시예 35c. 인간 폐암 이종이식에서의 47-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 세 가지의 상이한 이종이식 모델을 사용하여 47-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다. 이들 모델은 비소세포 폐암 (H-460 세포주) 및 소세포 폐암 (H526 및 H82 세포주)에 해당한다.
표 55는 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서 H460 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 44에 나타나 있다.
[표 55]
표 56은 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서 H526 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 45에 나타나 있다.
[표 56]
표 57은 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서 H82 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 46에 나타나 있다.
[표 57]
실시예 35d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 47-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 47-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 58은 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 47에 나타나 있다.
[표 58]
실시예 35e. 인간 위 종양 이종이식에서의 47-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 47-R의 항종양 활성을 화합물 D의 항종양 활성과 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 59는 플라세보, 화합물 D 및 47-R로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 종양 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 48에 나타나 있다.
[표 59]
실시예 36. 몇몇 이종이식 모델에서의 32의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
화합물 32 및 ET-736을 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 32 및 ET-736의 투여량은 0.5 mg/㎏이었다.
플라세보를 동결건조제제의 형태로 제공하였다. 각 바이알 (수크로스 200 mg + 인산이수소칼륨 13.6 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5)을 주사용 멸균수 (2 mL)로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여 추가로 희석하였다.
이들 실험에서, 32 및 ET-736뿐만 아니라, 플라세보를 10 mL/㎏의 부피로 주간 스케줄에 따라 정맥내 투여하였다.
실시예 36a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 32의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 ET-736의 항종양 활성과 비교하여, 화합물 32의 항종양 활성을 평가하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT-1080 세포주이었다.
표 60은 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 49에 나타나 있다.
[표 60]
실시예 36b. 인간 유방선암 이종이식에서의 32의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 32 및 ET-736의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 61은 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 50에 나타나 있다.
[표 61]
실시예 36c. 인간 폐암 이종이식에서의 32의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 세 가지의 상이한 이종이식 모델을 사용하여 32 및 ET-736의 항종양 활성을 비교하는 것이었다. 이들 모델은 비소세포 폐암 (H-460 세포주) 및 소세포 폐암 (H526 및 H82 세포주)에 해당한다.
표 62는 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서 H460 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 51에 나타나 있다.
[표 62]
표 63은 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서 H526 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 52에 나타나 있다.
[표 63]
표 64는 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서 H82 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 53에 나타나 있다.
[표 64]
실시예 36d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 32의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 32 및 ET-736의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 65는 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 54에 나타나 있다.
[표 65]
실시예 36e. 인간 위 종양 이종이식에서의 32의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 32 및 ET-736의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 66은 플라세보, ET-736 및 32로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 종양 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 55에 나타나 있다.
[표 66]
실시예 37. 몇몇 이종이식 모델에서의 35의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
화합물 35를 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 35의 투여량은 0.25 mg/㎏이었다.
PM01183를 동결건조제제의 바이알 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 글루코스 또는 0.9% 염화나트륨 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. PM01183의 투여량은 0.18 mg/㎏이었다.
플라세보를 동결건조제제의 바이알 형태로 제공하였다. 각 바이알 (수크로스 200 mg + 인산이수소칼륨 13.6 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5)을 주사용 멸균수 (2 mL)로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여 추가로 희석하였다.
이들 실험에서, 화합물 35 및 PM01183뿐만 아니라, 플라세보를 10 mL/㎏의 부피로 주간 스케줄에 따라 정맥내 투여하였다.
실시예 37a. 인간 섬유육종 이종이식에서의 35의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 육종의 이종이식 모델을 사용하여 화합물 35 및 PM01183의 항종양 활성을 평가하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HT-1080 세포주이었다.
표 67은 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서 HT1080 종양의 총 직경 (종양 + 다리) 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 56에 나타나 있다.
[표 67]
실시예 37b. 인간 유방선암 이종이식에서의 35의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 유방암의 이종이식 모델을 사용하여 35 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 MDA-MB-231 세포주이었다.
표 68은 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서 MDA-MB-231 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 57에 나타나 있다.
[표 68]
실시예 37c. 인간 폐암 이종이식에서의 35의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 폐암의 이종이식 모델을 사용하여 35 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 H460 세포주이었다.
표 69는 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서 H460 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 58에 나타나 있다.
[표 69]
실시예 37d. 인간 난소 종양 이종이식에서의 35의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 난소암의 이종이식 모델을 사용하여 35 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 A2780이었다.
표 70은 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서 A2780 종양의 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 59에 나타나 있다.
[표 70]
실시예 37e. 인간 위 종양 이종이식에서의 35의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 위암의 이종이식 모델을 사용하여 35 및 PM01183의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 HGC27이었다.
표 71은 플라세보, PM01183 및 35로 처리된 마우스에서 HGC27 종양의 부피 증가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 60에 나타나 있다.
[표 71]
실시예 38. 인간 전립선 이종이식에서의 12-S 및 12-R의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
12-S 및 12-R을 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주입용 증류수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 12-S 및 12-R의 투여량은 각각, 0.25 mg/㎏ 및 0.05 mg/㎏이었다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 12-S 및 12-R뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
본 연구의 목적은 인간 전립선암의 이종이식 모델을 사용하여 12-S 및 12-R의 항종양 활성을 비교하는 것이었다.
본 연구에 사용된 종양 모델은 PC-3 세포주이었다.
표 72는 플라세보, 12-S 및 12-R로 처리된 마우스에서 PC-3 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 61에 나타나 있다.
[표 72]
실시예 39. 인간 전립선 이종이식에서의 4-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 전립선암의 세 가지의 상이한 이종이식 모델을 사용하여 4-S의 항종양 활성을 비교하는 것이었다. 이들 모델은 PC-3, DU-145 및 22Rv1 세포주에 해당한다.
화합물 4-S를 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 4-S의 투여량은 종양 모델이 PC-3일 때 1.25 mg/㎏, 종양 모델이 DU-145일 때 1.00 mg/㎏, 종양 모델이 22Rv1일 때 0.75 mg/㎏으로 연구에 따라 각각 달리했다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 4-S뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
표 73은 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서 PC-3 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 62에 나타나 있다.
[표 73]
표 74는 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서 DU-145 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 63에 나타나 있다.
[표 74]
표 75는 플라세보 및 4-S로 처리된 마우스에서 22Rv1 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 64에 나타나 있다.
[표 75]
실시예 40. 인간 전립선 이종이식에서의 39-S의 효과를 측정하기 위한 생체내 연구.
본 연구의 목적은 인간 전립선암의 세 가지의 상이한 이종이식 모델을 사용하여 39-S의 항종양 활성을 비교하는 것이었다. 이들 모델은 PC-3, DU-145 및 22Rv1 세포주에 해당한다.
화합물 39-S를 동결건조제제의 동결 건조시킨 바이알의 형태로 제공하였다. 각각의 바이알을 주사용 멸균수로 0.5 mg/mL의 농도로 재구성하였다. 주사용 5% 덱스트로스 용액을 사용하여, 투여 제제 농도로 추가로 희석하였다. 39-S의 투여량은 종양 모델이 PC-3일 때 1.25 mg/㎏, 종양 모델이 DU-145일 때 1.00 mg/㎏, 종양 모델이 22Rv1일 때 0.75 mg/㎏으로 연구에 따라 각각 달리했다.
플라세보를 100 mg 수크로스 + 인산이수소칼륨 6.8 mg + 인산 적량 pH 3.8 내지 4.5를 함유하는 동결건조된 케이크의 형태로 제공하였으며, 이는 주입용 증류수로 재구성하였다.
이들 실험에서, 39-S뿐만 아니라, 플라세보를 가능할 때마다 0, 7 및 14일째에 연속 3주간 주당 1회 정맥내 투여하였다.
표 76은 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서 PC-3 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 65에 나타나 있다.
[표 76]
표 77은 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서 DU-145 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 66에 나타나 있다.
[표 77]
표 78은 플라세보 및 39-S로 처리된 마우스에서 22Rv1 종양의 중앙 종양 부피 평가를 기록하고 있다. 이들 결과는 또한 도 67에 나타나 있다.
[표 78]
항목
1.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
I
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
2.
항목 1에 따른 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IA
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
3.
항목 1에 따른 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IB
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
4.
항목 1에 따른 화학식 Ia 또는 Ib로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Ia
Ib
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
5.
항목 2에 따른 화학식 IAa 또는 IAb로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IAa
IAb
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
6.
항목 3에 따른 화학식 IBa 또는 IBb로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IBa
IBb
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
7.
X가 -NH-인 임의의 상술한 항목에 따른 화합물.
8.
X가 -O-인 임의의 상술한 항목에 따른 화합물.
9.
R4가 -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기서 Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 임의의 상술한 항목에 따른 화합물.
10.
Rc가 메틸인 항목 9에 따른 화합물.
11.
R4가 -CH2OH인 항목 9에 따른 화합물.
12.
R4가 -CH2NH2인 항목 9에 따른 화합물.
13.
항목 1에 따른 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Ic
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다.
14.
항목 2에 따른 화학식 IAc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IAc
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다.
15.
항목 3에 따른 화학식 IBc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IBc
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 -ORb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다.
16.
R1이 -OH인 임의의 상술한 항목에 따른 화합물.
17.
R2가 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 임의의 상술한 항목에 따른 화합물.
18.
R2가 아세틸인 항목 17에 따른 화합물.
19.
R3가 수소 또는 -ORb이고, 여기서 Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 항목 1에 따른 화합물.
20.
R3가 수소 및 메톡시로부터 선택되는 항목 19에 따른 화합물.
21.
R3가 수소인 항목 20에 따른 화합물.
22.
R3가 메톡시인 항목 20에 따른 화합물.
23.
R3가 수소인 항목 1, 2, 4, 5, 13 또는 14 중 어느 하나에 따른 화합물.
24.
R3가 -ORb이고, 여기서 Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 항목 1, 3, 4, 6, 13 또는 15 중 어느 하나에 따른 화합물.
25.
R3가 메톡시인 항목 24에 따른 화합물.
26.
항목 1에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
27.
항목 1에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
28.
항목 1에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
29.
항목 2에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
30.
항목 2에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
31.
항목 3에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
32.
항목 3에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
33.
항목 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
34.
의약으로서 사용하기 위한, 항목 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 항목 33에 따른 조성물.
35.
암 치료에 사용하기 위한, 항목 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 항목 33에 따른 조성물.
36.
항목 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 항목 33에 따른 조성물의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 암을 치료하는 방법.
37.
상기 암이 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암 및 위암으로부터 선택되는, 항목 35에 따른 화합물 또는 항목 36에 따른 방법.
38.
상기 암이 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 유방암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택되는, 항목 37에 따른 화합물 또는 방법.
39.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 항목 1에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 항목 2에 정의된 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 항목 3에 정의된 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 얻는 방법:
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
40.
화학식 IV의 화합물의 시아노기를 하이드록시기로 치환하여, R1이 OH인 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물을 얻는 추가의 단계를 포함하는, 항목 39에 따른 방법.
41.
항목 1 내지 32 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트.
42.
암, 더욱 바람직하게는 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암 및 위암으로부터 선택되는 암의 치료에 있어서의 상기 화합물의 사용설명서를 추가로 포함하는, 항목 41에 따른 키트.
43.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
I
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
44.
항목 43에 따른 화학식 Ia 또는 Ib로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Ia
Ib
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다.
45.
X가 -NH-인 항목 43 또는 항목 44에 따른 화합물.
46.
X가 -O-인 항목 43 또는 항목 44에 따른 화합물.
47.
R4가 -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기서 Rc가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸; 특히 바람직하게는 R4가 -CH2OH 또는 -CH2NH2인 항목 43 내지 46 중 어느 하나에 따른 화합물.
48.
항목 43에 따른 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Ic
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다.
49.
R1이 -OH이고/이거나; R2가 -C(=O)Ra 기이며, 여기서 Ra가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 바람직하게는 아세틸인 항목 43 내지 48 중 어느 하나에 따른 화합물.
50.
R3가 수소인 항목 43 내지 49 중 어느 하나에 따른 화합물.
51.
R3가 -ORb이고; 바람직하게는 Rb가 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며, 더욱 바람직하게는 Rb가 메톡시인 항목 43 내지 49 중 어느 하나에 따른 화합물.
52.
항목 43에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르;
바람직하게는 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
53.
항목 43에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
54.
항목 45에 따른 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르;
바람직하게는 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
55.
항목 43 내지 53 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
56.
의약으로서 사용하기 위한, 항목 43 내지 54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 항목 55에 따른 조성물; 또는 암, 바람직하게는 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암 및 위암으로부터 선택되는 암, 더욱더 바람직하게는 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 유방암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택되는 암의 치료에 사용하기 위한, 항목 43 내지 54 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 항목 55에 따른 조성물.
57.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 임의로 화학식 IV의 화합물의 시아노기를 하이드록시기로 치환하여, R1이 OH인 화학식 I, IA 또는 IB의 화합물을 얻는 추가의 단계를 포함하는, 항목 43에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 얻는 방법:
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다.
Claims (129)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
I
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다. - 제1항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Ia Ib
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -NH-인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -O-인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제5항에 있어서, Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되고; 바람직하게는 Rc는 메틸인 화합물.
- 제1항, 제1항의 종속항인 제3항, 또는 제1항의 종속항인 제4항에 있어서, R4는 H, -CH2OH 또는 -CH2NH2인 화합물.
- 제5항에 있어서, R4는 -CH2OH인 화합물.
- 제5항에 있어서, R4는 -CH2NH2인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
Ic
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제12항에 있어서, R2는 아세틸인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제14항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
- 제14항에 있어서, R3는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제16항에 있어서, R3는 메톡시인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
- 제1항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 트라이플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 석신산염, 타르타르산염, 말산염, 만델산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, N,N-다이알킬렌에탄올아민, 트라이에탄올아민 및 염기성 아미노산으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 IC의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IC
상기 식에서,
X는 -NH-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제24항에 있어서, 화학식 ICa 또는 ICb로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
ICa ICb
상기 식에서,
X는 -NH-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제24항 또는 제25항에 있어서, R4는 -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제26항에 있어서, Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되고; 바람직하게는 Rc는 메틸인 화합물.
- 제26항에 있어서, R4는 -CH2OH 또는 -CH2NH2인 화합물.
- 제26항에 있어서, R4는 -CH2OH인 화합물.
- 제26항에 있어서, R4는 -CH2NH2인 화합물.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH인 화합물.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제32항에 있어서, R2는 아세틸인 화합물.
- 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제34항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
- 제34항에 있어서, R3는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제36항에 있어서, R3는 메톡시인 화합물.
- 제24항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제24항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제24항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제24항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제24항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항에 있어서, 화학식 ID의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
ID
상기 식에서,
X는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제43항에 있어서, 화학식 IDa 또는 IDb로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IDa IDb
상기 식에서,
X는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제43항 또는 제44항에 있어서, R4는 -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제45항에 있어서, Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되고; 바람직하게는 Rc는 메틸인 화합물.
- 제43항에 있어서, R4는 H, -CH2OH 또는 -CH2NH2인 화합물.
- 제45항에 있어서, R4는 -CH2OH인 화합물.
- 제45항에 있어서, R4는 -CH2NH2인 화합물.
- 제43항에 있어서, 화학식 IDc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IDc
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다. - 제43항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH인 화합물.
- 제43항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제52항에 있어서, R2는 아세틸인 화합물.
- 제43항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제54항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
- 제54항에 있어서, R3는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제56항에 있어서, R3는 메톡시인 화합물.
- 제43항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제43항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제43항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제43항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항에 있어서, 화학식 IE의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IE
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제62항에 있어서, 화학식 IEa 또는 IEb로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IEa IEb
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소 또는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제62항 또는 제63항에 있어서, X는 -NH-인 화합물.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, X는 -O-인 화합물.
- 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2NH2인 화합물.
- 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH인 화합물.
- 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제68항에 있어서, R2는 아세틸인 화합물.
- 제62항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 수소 또는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제70항에 있어서, R3는 수소인 화합물.
- 제70항에 있어서, R3는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제72항에 있어서, R3는 메톡시인 화합물.
- 제62항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제62항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IA
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다. - 제76항에 있어서, 화학식 IAa 또는 IAb로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IAa IAb
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 수소이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제76항 또는 제77항에 있어서, X는 -NH-인 화합물.
- 제76항 또는 제77항에 있어서, X는 -O-인 화합물.
- 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제80항에 있어서, Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되고; 바람직하게는 Rc는 메틸인 화합물.
- 제76항, 제76항의 종속항인 제78항, 또는 제76항의 종속항인 제79항에 있어서, R4는 H, -CH2OH 또는 -CH2NH2인 화합물.
- 제80항에 있어서, R4는 -CH2OH인 화합물.
- 제80항에 있어서, R4는 -CH2NH2인 화합물.
- 제76항에 있어서, 화학식 IAc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IAc
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다. - 제76항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH인 화합물.
- 제76항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제87항에 있어서, R2는 아세틸인 화합물.
- 제76항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제76항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제76항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제76항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제76항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제76항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제1항에 있어서, 화학식 IB의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IB
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 -ORb 기이며;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2O-(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다. - 제95항에 있어서, 화학식 IBa 또는 IBb로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IBa IBb
상기 식에서,
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 -OH 또는 -CN이며;
R2는 -C(=O)Ra 기이고;
R3는 -ORb 기이며;
R4는 -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
ProtNH는 아미노의 보호기이다. - 제95항 또는 제96항에 있어서, X는 -NH-인 화합물.
- 제95항 또는 제96항에 있어서, X는 -O-인 화합물.
- 제95항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -CH2OH, -CH2O(C=O)Rc, -CH2NH2 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되고, 여기서 Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
- 제99항에 있어서, Rc는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되고; 바람직하게는 Rc는 메틸인 화합물.
- 제95항, 제95항의 종속항인 제97항, 또는 제95항의 종속항인 제98항에 있어서, R4는 H, -CH2OH 또는 -CH2NH2인 화합물.
- 제99항에 있어서, R4는 -CH2OH인 화합물.
- 제99항에 있어서, R4는 -CH2NH2인 화합물.
- 제95항에 있어서, 화학식 IBc의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
IBc
상기 식에서,
R1은 -OH 또는 -CN이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 -ORb 기이고;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택된다. - 제95항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -OH인 화합물.
- 제95항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 -C(=O)Ra 기이고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Ra는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제106항에 있어서, R2는 아세틸인 화합물.
- 제95항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 -ORb이고, 여기서 Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 Rb는 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 아이소프로필, 치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 아이소부틸, 치환 또는 비치환된 sec-부틸, 및 치환 또는 비치환된 tert-부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제108항에 있어서, R3는 메톡시인 화합물.
- 제95항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제95항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제95항에 있어서, 화학식:
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르. - 제24항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 트라이플루오로아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 석신산염, 타르타르산염, 말산염, 만델산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, N,N-다이알킬렌에탄올아민, 트라이에탄올아민 및 염기성 아미노산으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제114항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 제형.
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 제114항에 따른 조성물, 또는 제115항에 따른 제형.
- 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 제114항에 따른 조성물, 또는 제115항에 따른 제형.
- 제117항에 있어서, 상기 암은 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암, 전립선암 및 위암으로부터 선택되는, 화합물, 조성물 또는 제형.
- 제118항에 있어서, 상기 암은 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 유방암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택되는, 화합물, 조성물 또는 제형.
- 암 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 제114항에 따른 조성물, 또는 제115항에 따른 제형의 용도.
- 제120항에 있어서, 상기 암은 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암, 전립선암 및 위암으로부터 선택되는 용도.
- 제121항에 있어서, 상기 암은 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 유방암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택되는 용도.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 제114항에 따른 조성물, 또는 제115항에 따른 제형의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 암을 치료하는 방법.
- 제123항에 있어서, 상기 암은 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암, 전립선암 및 위암으로부터 선택되는 방법.
- 제124항에 있어서, 상기 암은 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 유방암, 췌장암 및 대장암으로부터 선택되는 방법.
- 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 얻는 방법:
상기 식에서 (가능한 치환기에 의해 허용되는 경우),
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R2는 -C(=O)Ra 기이며;
R3는 수소 또는 -ORb 기이고;
R4는 수소, -CH2OH, -CH2OC(=O)Rc 및 -CH2NHProtNH로부터 선택되며;
Ra는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
Rb는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되며;
Rc는 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐로부터 선택되고;
ProtNH는 아미노의 보호기이되;
단, R4가 수소이면, X는 -O-이다. - 제126항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 시아노기를 하이드록시기로 치환하여, R1이 OH인 화학식 I의 화합물을 얻는 추가의 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 키트.
- 제128항에 있어서, 암, 더욱 바람직하게는 폐암 (비소세포 폐암 및 소세포 폐암 포함), 결장암, 유방암, 췌장암, 육종, 난소암, 전립선암 및 위암으로부터 선택되는 암의 치료에 있어서의 상기 화합물의 사용설명서를 추가로 포함하는 키트.
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