JP2023522259A - 薬物抗体コンジュゲート - Google Patents

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Abstract

式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Ab(式中: Dは、以下の式(I)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されている)を有する薬物コンジュゲートであって;がんの処置において有用である薬物コンジュゲート。JPEG2023522259000213.jpg61170

Description

本発明は、新規な薬物コンジュゲート、薬物、薬物リンカー化合物、それらの調製のための方法、前記薬物コンジュゲートを含有する医薬組成物、及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用に関する。
エクチナサイジンは、海洋被嚢類エクテインアシジア・トゥルビナータ(Ecteinascidia turbinata)から単離された非常に強力な抗腫瘍剤である。これらの化合物の1種、トラベクテジンは、アントラサイクリン及びイホスファミドの失敗後の進行型及び転移性軟組織肉腫(STS)を有する患者又はこうした薬剤を受けることが適さない患者の処置のために、並びにPEG化リポソームドキソルビシンとの組合せにおける再発白金感受性卵巣がんの処置のために用いられる。
米国特許第5,149,804号は、カリブ海被嚢類エクテインアシジア・トゥルビナータから単離されたエクチナサイジン722(ET-722)、及びそれの構造を記載している。ET-722は、P388リンパ腫、B16黒色腫及びルイス肺癌腫に対して非常に低い濃度にてインビボでマウスを保護する。
Figure 2023522259000002
WO03066638は、ET-722のいくつかの合成類似体、及び腫瘍性細胞に対するそれらの細胞傷害性活性を記載している。特に、WO03066638は、がん細胞株のパネルに対してそれらの細胞傷害性活性と一緒に化合物1から3を記載している。
Figure 2023522259000003
WO03/014127に記載されている別の化合物、ルルビネクテジンは、現在、がんの処置のための臨床試験中である。ルルビネクテジンは、以下の化学構造
Figure 2023522259000004
を有する。
WO2018197663は、非常に有望な抗腫瘍活性を実証する新規なエクチナサイジン誘導体を対象としている。こうした特許出願に開示されている化合物の1種は、現在、固形腫瘍の防止及び処置のためのフェーズI臨床試験中である。
がんの処置は、より効果的にがん細胞を標的化及び死滅させる薬学的実体の開発で、近年著しく進歩した。研究者らは、腫瘍の例では、腫瘍特異的な又は腫瘍関連の抗原を結合する抗体に基づく薬学的実体を開発するため、がん細胞等の標的細胞によって選択的に発現される細胞表面受容体及び抗原を利用してきた。これを達成するために、化学療法薬、細菌、及び植物毒素及び放射性核種等の細胞傷害性分子は、腫瘍特異的な又は腫瘍関連の細胞表面抗原を結合するモノクローナル抗体に化学的に連結された。
ADCは、そのため、複合体ペイロード、リンカー及び抗体構造を考慮すると開発の挑戦分野を表すが、さらなるADCが開発される必要が依然としてある。
米国特許第5,149,804号 WO 03066638 WO 03/014127 WO 2018197663 国際特許出願 WO-A-2004/010957 国際特許出願 WO-A-2006/060533 国際特許出願 WO-A-2007/024536 US 4816567 WO 94/04690 米国特許第5625126号 米国特許第5633425号 米国特許第5569825号 米国特許第5661016号 米国特許第5545806号 WO 97/34631
Burger「Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版」、(Donald J. Abraham 編集、2001、Wiley) 「Design and Applications of Prodrugs」(H. Bundgaard 編集、1985、Harwood Academic Publishers) Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版 Wiley-InterscienceにおけるWuts、PGM及びGreene TW Protecting Groups、第3版、Georg Thieme VerlagにおけるKocienski PJ Meyer、D.L. & Senter、P.D. (2003) Recent advances in antibody drug conjugates for cancer therapy. Annu. Rep. Med. Chem.、38、229～237頁 Chari、R.V. (2008) Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs。Acc. Chem. Res. 41、98～107頁 Teicher BA. (2009)、Antibody-drug conjugate targets。Curr Cancer Drug Targets 9(8):982～1004頁、2009 Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、93: 8618～8623頁(1996) Chariら、Cancer Research、52: 127～131頁(1992) Kohlerら、(1975) Nature 256:495 Kozborら、1983、Immunology Today 4: 72 Coleら、1985、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy、Alan R. Liss、Inc.社、77～96頁 Clacksonら、(1991) Nature、352:624～628頁 Marksら (1991) J. MoI. Biol.、222:581～597頁 Holliger & Hudson、Nature Biotechnology、2005、23(9)、1126～1136 Sureshら、Methods in Enzymology、1986、121:210 Rodriguesら、1993、J. of Immunology 151:6954～6961頁 Carterら、1992、Bio/Technology 10:163～167頁 Carterら、1995、J. of Hematotherapy 4:463～470頁 Merchantら、1998、Nature Biotechnology 16:677～681頁 Lonberg及びHuszar (1995、Int. Rev. Immunol. 13:65～93頁) Kabatら、1991、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、National Institute of Health、Bethesda、Md Kabat Eら、1980、J. of Immunology 125(3):961～969頁 Trail、P. A.ら、Science (1993) 261、212～215頁 Trail、PAら、Cancer Research (1997) 57、100～105頁 Francisco、J. A.、ら Cancer Res. (2000) 60:3225～3231頁 Bowen、M. A.ら、(1993) J. Immunol.、151:5896～5906頁 Wahlら、2002 Cancer Res. 62(13):3736～42頁 Franke、A. E.ら、Cancer Biother Radiopharm. (2000) 15:459～76頁 Murray、J. L.、(2000) Semin Oncol、27:64～70頁 Breitling、F.、及びDubel、S.、Recombinant Antibodies、John Wiley, and Sons、New York、1998 Schecterら、Nature 312:513-516頁(1984) Drebinら、Nature 312:545～548頁(1984) E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」 Skehanら J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107～1112 Fairclothら、Methods in Cell Science、1988、11(4)、201～205 Mosmannら、Journal of Immunological Methods、1983、65 (1～2) 「Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening」、Nature Protocols、2006、1: 1112～1116頁におけるV. Vichai及びK. Kirtikara
新規な活性薬物コンジュゲートの必要がある。本発明は、この必要に取り組む。それは、本発明の薬物コンジュゲートの調製における使用のための新規な薬物及び薬物リンカー化合物、本発明の新規な薬物コンジュゲートの調製のためのプロセス、前記薬物コンジュゲートを含有する医薬組成物、及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用、並びにがんの処置における使用のための本発明の薬物コンジュゲートを含むキットを更に提供する。
本発明の第1の態様において、薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートが提供され、該薬物コンジュゲートは、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
Dは、以下の式(I)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体であり、
Figure 2023522259000005
(式中:
Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されており;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
ProtNHは、アミノのための保護基である)
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
Lは、リンカー基であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
gは、0又は1の整数であり;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。
本発明のさらなる態様において、薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートが提供され、該薬物コンジュゲートは、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
Dは、以下の式(I)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体であり、
Figure 2023522259000006
(式中:
Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されており;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
ProtNHは、アミノのための保護基であり;
但し、R4が水素である場合、Yは-O-である)
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
Lは、リンカー基であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
gは、0又は1の整数であり;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。
本発明のさらなる態様において、薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートが提供され、該薬物コンジュゲートは、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
Dは、以下の式(IH)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体であり、
Figure 2023522259000007
(式中:
波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示し;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
ProtNHは、アミノのための保護基である)
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
Lは、リンカー基であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
gは、0又は1の整数であり;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。
本発明のさらなる態様において、薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートが提供され、該化合物は、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
Dは、以下の式(I)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体であり、
Figure 2023522259000008
(式中:
Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されており;
Yは、-NH-及び-O-から選択され;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
ProtNHは、アミノのための保護基であり;
置換基Rxは、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC1～C12アルキル基、少なくとも1時のRy基で任意選択により置換されていてよいC2～C12アルケニル基、少なくとも1個のRy基、ハロゲン原子、オキソ基、チオ基、シアノ基、ニトロ基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、S(O)Ry、SO2Ry、P(O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRzで任意選択により置換されていてよいC2～C12アルキニル基、Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz及びNRyC(=NRy)NRyRzからなる群から選択される同じ又は異なっていてよい1個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルキル基を含むアラルキル基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むアラルキルオキシ基、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基からなる群から選択され、前記複素環式基は、1個又は複数の置換基Ryで任意選択により置換されており、1個超の任意選択の置換基が任意の所与の基上にある場合に任意選択の置換基Ryは、同じ又は異なっていてよく;
各Ry及びRzは、水素、C1～C12アルキル基、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1～C12アルキル基、1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基で置換されているC1～C12アルキル基を含むアラルキル基、及び1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基で置換されているC1～C12アルキル基を含むヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選択される)
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
Lは、リンカー基であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
gは、0又は1の整数であり;
ここで、b+g+wは、任意選択により、0でなく;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、基[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。
本発明のさらなる態様において、薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートが提供され、該化合物は、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
Dは、以下の式(IH)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体であり、
Figure 2023522259000009
(式中、:
波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示し;
Yは、-NH-及び-O-から選択され;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
ProtNHは、アミノのための保護基であり;
置換基Rxは、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC1～C12アルキル基、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC2～C12アルケニル基、少なくとも1個のRy基、ハロゲン原子、オキソ基、チオ基、シアノ基、ニトロ基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、S(O)Ry、SO2Ry、P(O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRzで任意選択により置換されていてよいC2～C12アルキニル基、Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz及びNRyC(=NRy)NRyRzからなる群から選択される同じ又は異なっていてよい1個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルキル基を含むアラルキル基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むアラルキルオキシ基、並びに1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基からなる群から選択され、前記複素環式基は、1個又は複数の置換基Ryで任意選択により置換されており、1個超の任意選択の置換基が任意の所与の基上にある場合に任意選択の置換基Ryは、同じ又は異なっていてよく;
各Ry及びRzは、水素、C1～C12アルキル基、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1～C12アルキル基、1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基で置換されているC1～C12アルキル基を含むアラルキル基、及び1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基で置換されているC1～C12アルキル基を含むヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選択される)
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
Lは、リンカー基であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
gは、0又は1の整数であり;
ここで、b+g+wは、任意選択により、0でなく;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。
本発明のさらなる態様において、薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートが提供され、該薬物コンジュゲートは、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
Dは、以下の式(I)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体であり、
Figure 2023522259000010
(式中:
Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されており;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
ProtNHは、アミノのための保護基である)
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
Lは、リンカー基であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、1であり;
gは、0又は1の整数であり;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。
本発明のさらなる態様において、薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートが提供され、該薬物コンジュゲートは、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
Dは、以下の式(I)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体であり、
Figure 2023522259000011
(式中:
Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されており;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
ProtNHは、アミノのための保護基である)
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
Lは、リンカー基であり;
wは、2であり;
bは、1であり;
gは、0又は1の整数であり;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。
我々が下記でより詳細に説明及び例証する通り、本発明の式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲートは、現在まで、優れた抗腫瘍活性を示すペイロードとして使用されてきた細胞傷害性薬の3つの主なファミリーに基づくものに加えて、さらなる薬物コンジュゲートを必要とする上記で概説されている問題に取り組む際のブレークスルーを表す。
本発明のさらなる態様において、式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1の又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物が提供され、式中:
L1は、以下からなる式の群から選択されるリンカーであり:
Figure 2023522259000012
(波線の各々は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
Gは、ハロ、-O-メシル及び-O-トシルから選択され;
Jは、ハロ、ヒドロキシ、-N-スクシンイミドキシ、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニル及び-O-C(O)-OR20から選択され;
R19は、-C1～C12アルキレン-、-C3～C8カルボシクロ、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C18アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C18アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C18アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C1～C12アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、-(C3～C8カルボシクロ)-C1～C12アルキレン-、-C5～C14ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C14ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)-(C5～C14ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-、(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記アルキレン置換基の各々は、単独であっても又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
R20は、C1～C12アルキル、又は1個若しくは複数の芳香族環に6個から18個の炭素原子を有するアリール基であり、前記アリール基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されており;
rは、1～10を範囲とする整数である)
gは、0又は1の整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
D、Rx、X、T及びAAの各々は、本発明の第1の態様に定義されている通りである。
本発明の好ましい実施形態において、b+g+wは0でない。さらなる実施形態において、b+wは0でない。なおさらなる実施形態において、wが0でない場合、bは1である。さらなる実施形態において、wが0である場合、bは1である。
本発明のさらなる態様において、式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1若しくは式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体が提供され;ここで、D、X、AA、T、L1、b、g及びwの各々は、本明細書において定義されている通りであるが;更にここで、化合物が式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であるならば、b+w+g≠0である。
本発明の態様による好ましい実施形態において、nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある。さらなる実施形態において、nは、1～12、1～8、3～8、3～6、3～5の範囲にある、又は1、2、3、4、5若しくは6、好ましくは、3、4若しくは5又は4である。
本発明のさらなる態様において、抗体薬物コンジュゲートにおける使用のための薬物部分Dが提供される。本発明のさらなる態様において、抗体薬物コンジュゲートにおけるペイロードとしての使用のための薬物部分Dが提供される。本発明のさらなる態様において、抗体薬物コンジュゲートの製造における本明細書に記載されている通りの薬物部分Dの使用が提供される。
本発明のさらなる態様において、式(IA)
Figure 2023522259000013
(式中:
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又はORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
ProtNHは、アミノのための保護基であり;
但し、R4が水素である場合、Yは-O-である)
の薬物が提供される。
本発明のさらなる態様において、医薬としての使用のための本発明による薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のさらなる態様において、本発明による薬物コンジュゲートを含む医薬組成物及び薬学的に許容される担体が提供される。
本発明のさらなる態様において、がんの処置における使用のための本発明による薬物コンジュゲートが提供される。
本発明のさらなる態様において、本発明による薬物コンジュゲートの有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの防止又は処置のための方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、がんの処置のための医薬の調製における本発明による薬物コンジュゲートの使用が提供される
本発明のさらなる態様において、本発明による薬物コンジュゲートの治療有効量及び薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。
本発明の上記態様において、がんは、NSCLCを含む肺がん、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択することができる。好ましい実施形態において、がんは、HER2陽性がんである。好ましいHER2陽性がんとしては、HER2陽性NSCLCを含むHER2陽性肺がん、HER2陽性胃がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性乳がん、HER2陽性膵臓癌腫、HER2陽性子宮内膜がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性子宮頸がん、HER2陽性食道がん、HER2陽性胆嚢がん、HER2陽性子宮がん、HER2陽性唾液腺管がん及びHER2陽性卵巣がんが挙げられる。より好ましいがんはHER2陽性乳がん、HER2陽性卵巣がん及びHER2陽性胃がんである。最も好ましいがんは、HER2陽性乳がんである。
本発明のさらなる態様において、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Ab及び薬物Dをコンジュゲートすることを含む、本発明による薬物コンジュゲートの調製のためのプロセスが提供され、Ab及びDは、本明細書において定義されている通りである。
以下は、本発明の全ての態様に当てはまる:
本発明の化合物において、アルキル基は、分岐又は非分岐であってよく、好ましくは、1個から約12個の炭素原子を有する。アルキル基の1つのより好ましいクラスは、1個から約6個の炭素原子を有する。いっそう好ましくは、1個、2個、3個又は4個の炭素原子を有するアルキル基である。メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、並びにn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含むブチルは、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。
本発明の化合物において、アルケニル基は、分岐又は非分岐であってよく、1個又は複数の二重結合及び2個から約12個の炭素原子を有する。アルケニル基の1つのより好ましいクラスは、2個から約6個の炭素原子を有する。いっそう好ましくは、2個、3個又は4個の炭素原子を有するアルケニル基である。エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル及び3-ブテニルは、本発明の化合物において特に好ましいアルケニル基である。
本発明の化合物において、アルキニル基は、分岐又は非分岐であってよく、1個又は複数の三重結合及び2個から約12個の炭素原子を有する。アルキニル基の1つのより好ましいクラスは、2個から約6個の炭素原子を有する。いっそう好ましくは、2個、3個又は4個の炭素原子を有するアルキニル基である。
本発明の化合物における適当なアリール基は、別々の及び/又は縮合されたアリール基を含有する多環化合物を含めて、単一及び複数の環化合物を含む。典型的なアリール基は、1個から3個の分離環及び/又は縮合環並びに6個から約18個の炭素環原子を含有する。好ましくは、アリール基は、6個から約10個の炭素環原子を含有する。殊に好ましいアリール基としては、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のフェナントリル、及び置換又は非置換のアントリルが挙げられる。
適当な複素環式基としては、1個から3個の分離環及び/又は縮合環並びに5個から約18個の環原子を含有する複素芳香族基及びヘテロ脂環式基が挙げられる。好ましくは、複素芳香族基及びヘテロ脂環式基は、5個から約10個の環原子、最も好ましくは5個、6個又は7個の環原子を含有する。本発明の化合物における適当な複素芳香族基は、N、O又はS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、8-クマリニルを含むクマリニル、8-キノリルを含むキノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジルが挙げられる。本発明の化合物における適当なヘテロ脂環式基は、N、O又はSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H-インドリル、及びキノリジニルが挙げられる。上に記述されている基は、1つ又は複数の利用可能な位置で、OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR'R'、=N-R'、NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(=NR')NR'R'、CN、ハロゲン、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCONR'R'、CONHR'、CONR'R'、保護OH、保護アミノ、保護SH、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、置換又は非置換のC2～C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換の複素環式基等の1個又は複数の適当な基によって置換されていてよく、ここで、R'基の各々は、水素、OH、NO2、NH2、SH、CN、ハロゲン、COH、COアルキル、CO2H、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、置換又は非置換のC2～C12アルキニル、置換又は非置換のアリール、及び置換又は非置換の複素環式基からなる群から独立して選択される。こうした基がそれら自体置換されている場合、置換基は、前述のリストから選択することができる。加えて、置換基上に1個超のR'基がある場合、各R'は、同じ又は異なっていてよい。
本発明のための化合物において、ハロゲン置換基は、F、Cl、Br及びIを含む。
更に特に、本発明の化合物において、R20、Ra、Rb、Rc、Rx、Ry、及びRzの定義におけるアルキル基は、1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル鎖基であってよく、それらは、好ましくは1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基又はi-プロピル基、最も好ましくはメチル基である。M及びQの定義において、それらは、1個から6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル鎖基であってよい。メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、並びにn-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含むブチルは、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。
本発明の化合物において、Ra、Rb、Rc、及びRxの定義におけるアルケニル基は、分岐又は非分岐であり、1個又は複数の二重結合及び2個から12個の炭素原子を有することができる。好ましくは、それらは、2個から6個の炭素原子を有し、より好ましくは、それらは、2個、3個又は4個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルケニル基である。エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、及び3-ブテニルは、本発明の化合物において特に好ましいアルケニル基である。
本発明の化合物において、Ra、Rb、Rc、及びRxの定義におけるアルキニル基は、分岐又は非分岐であり、1個又は複数の三重結合及び2個から12個の炭素原子を有することができる。好ましくは、それらは、2個から6個の炭素原子を有し、より好ましくは、それらは、2個、3個又は4個の炭素原子を有する分岐又は非分岐のアルキニル基である。
本発明の化合物において、Rx、Ry及びRzの定義におけるハロゲン置換基は、F、Cl、Br及びI、好ましくはClを含む。
本発明の化合物において、Rxの定義における5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基は、前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む1個又は複数の環を有する複素環式基である。複素環式基は、複素芳香族基又はヘテロ脂環式基であってよい基であり、これらの後者は部分不飽和であってよく、芳香族及び脂環式の複素環式基の両方が、1個から3個の分離環又は縮合環を含有する。好ましくは、複素芳香族基及びヘテロ脂環式基は、5個から10個の環原子を含有する。本発明の化合物における適当な複素芳香族基は、N、O及びS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、8-キノリルを含むキノリル、イソキノリル、8-クマリニルを含むクマリニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリダジニル、トリアジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジルが挙げられる。本発明の化合物における適当なヘテロ脂環式基は、N、O及びS原子から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含有し、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプチル、3H-インドリル、及びキノリジニルが挙げられる。
本発明の化合物において、Rx及びR20'の定義におけるアリール基は、別々の及び/又は縮合されたアリール基を含有するとともに6個から18個の環原子を有する単一又は複数の環化合物であり、任意選択により置換されている。典型的なアリール基は、1個から3個の分離環又は縮合環を含有する。好ましくは、アリール基は、6個から12個の炭素環原子を含有する。特に好ましいアリール基としては、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のビフェニル、置換又は非置換のフェナントリル、及び置換又は非置換のアントリル、最も好ましくは置換又は非置換のフェニルが挙げられ、ここで、置換基は、上記で示されている通りである。
本発明の化合物において、Rx、Ry及びRzの定義におけるアラルキル基は、上記に定義及び例証されている通りの1個又は複数のアリール基で置換されている上記に定義及び例証されている通りのアルキル基を含む。好ましい例としては、任意選択により置換されているベンジル、任意選択により置換されているフェニルエチル、及び任意選択により置換されているナフチルメチルが挙げられる。
本発明の化合物において、Rxの定義におけるアラルキルオキシ基は、上記に定義及び例証されている通りの1個又は複数のアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルコキシ基を含む。好ましくは、アルコキシ部分は、1個から6個の炭素原子を有し、アリール基は、6個から約12個の炭素環原子を含有し、最も好ましくは、アラルキルオキシ基は、任意選択により置換されているベンジルオキシ、任意選択により置換されているフェニルエトキシ、及び任意選択により置換されているナフチルメトキシである。
本発明の化合物において、Ry及びRzの定義におけるヘテロシクロアルキル基は、上記に定義及び例証されている通りの1個又は複数のヘテロシクリル基で置換されている上記に定義及び例証されている通りのアルキル基を含む。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、1個又は2個の環原子に5個から10個の環原子を有するヘテロシクリル基で置換されている1個から6個の炭素原子を有するアルキル基を含み、芳香族、部分飽和又は完全飽和であり得る。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、オキサニル、チアニル、8-キノリル、イソキノリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びベンズイミダゾールからなる群から選択されるヘテロシクリル基で置換されているメチル基又はエチル基を含む。
本発明の化合物において、R19の定義におけるアルキレン基は、1個から12個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基であり、M、X、T及びR30の定義におけるアルキレン基は、1個から6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基である。好ましくは、R19の定義におけるアルキレン基は、1個から8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基、より好ましくは1個から6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基である。Mについて、好ましくは、1個から3個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基である。Xの定義において、Xの定義におけるアルキレン基は、2個から4個の炭素原子を有する好ましくは直鎖又は分岐のアルキレン基である。Tについて、好ましくは、2個から4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基である。R30の定義において、好ましくは、2個から4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルキレン基であり、最も好ましくは、3個の炭素原子を有する直鎖状アルキレン基である。誤解を避けるため、「アルキレン」という用語は、アルカンジイル基を指すために使用される。
本発明の化合物において、R19及びMの定義におけるカルボシクロ基は、3個から8個の炭素原子を有するシクロアルキル基であって、薬物コンジュゲートの残部に前記シクロアルキル基を接続するシクロアルキル環上の任意の位置で2個の共有結合を有するシクロアルキル基である。好ましくは、R19及びMの定義におけるカルボシクロ基は、3個から7個の炭素原子を有するシクロアルキル基、より好ましくは5個から7個の炭素原子を有するカルボシクロ基である。
本発明の化合物において、R19の定義におけるアリーレン基は、薬物コンジュゲートの残部に前記アリーレン基を接続する芳香族環系上の任意の位置で2個の共有結合を有する1個又は複数の環に6個から18個の炭素原子を有するアリール基である。好ましくは、R19の定義におけるアリーレン基は、芳香族環系上の任意の位置で2個の共有結合を有する1個又は複数の環に6個から12個の炭素原子を有するアリール基であり、最も好ましくは、それらは、フェニレン基である。
本発明の化合物において、R19の定義におけるヘテロシクロ基は、1個から3個の分離環又は縮合環を含有するヘテロシクリル基であって、5個から14個の環原子を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む複素環式基であり、ここで、前記複素環式基の環系上の任意の位置に2個の共有結合がある。複素環式基は、複素芳香族基又はヘテロ脂環式基(後者は、部分不飽和であってよい)であってよい基である。好ましくは、R19の定義におけるヘテロシクロ基は、1個から3個の分離環又は縮合環を含有する複素環式基であって、5個から12個の環原子を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含むヘテロシクリル基であり、ここで、前記複素環式基の環系上の任意の位置に2個の共有結合がある。
置換基上に1個超の任意選択の置換基Rx、Ry又はRzがある場合、各置換基Rxは、同じ又は異なっていてよく、各置換基Ryは、同じ又は異なっていてよく、各置換基Rzは、同じ又は異なっていてよい。
ある実施形態において、Dは、式(I)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってよい:
Figure 2023522259000014
(式中:
Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されており;
Yは、-NH-又は-O-であり;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
ProtNHは、アミノのための保護基である)。
本発明の全ての態様による実施形態において、置換されている基は、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC1～C12アルキル基、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC2～C12アルケニル基、少なくとも1個のRy基、ハロゲン原子、オキソ基、チオ基、シアノ基、ニトロ基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、S(O)Ry、SO2Ry、P(O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRzで任意選択により置換されていてよいC2～C12アルキニル基、Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz、及びNRyC(=NRy)NRyRzからなる群から選択される同じ又は異なっていてよい1個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルキル基を含むアラルキル基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むアラルキルオキシ基、並びに1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基からなる群から独立して選択される1個又は複数の置換基Rxで置換されており、前記複素環式基は、1個又は複数の置換基Ryで任意選択により置換されており、1個超の任意選択の置換基が任意の所与の基上にある場合に任意選択の置換基Ryは、同じ又は異なっていてよく;
各Ry及びRzは、水素、C1～C12アルキル基、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1～C12アルキル基、1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基で置換されているC1～C12アルキル基を含むアラルキル基、及び1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基で置換されているC1～C12アルキル基を含むヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選択される。
別の実施形態において、Dは、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであってよい:
Figure 2023522259000015
(式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示し;
Yは、-NH-及び-O-から選択され;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
ProtNHは、アミノのための保護基であり;
ここで、置換されている基は、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC1～C12アルキル基、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC2～C12アルケニル基、少なくとも1個のRy基、ハロゲン原子、オキソ基、チオ基、シアノ基、ニトロ基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、S(O)Ry、SO2Ry、P(O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRzで任意選択により置換されていてよいC2～C12アルキニル基、Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz、及びNRyC(=NRy)NRyRzからなる群から選択される同じ又は異なっていてよい1個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルキル基を含むアラルキル基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むアラルキルオキシ基、並びに1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基からなる群から独立して選択される1個又は複数の置換基Rxで置換されており、前記複素環式基は、1個又は複数の置換基Ryで任意選択により置換されており、1個超の任意選択の置換基が任意の所与の基上にある場合に任意選択の置換基Ryは、同じ又は異なっていてよく;
各Ry及びRzは、水素、C1～C12アルキル基、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1～C12アルキル基、1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基で置換されているC1～C12アルキル基を含むアラルキル基、及び1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基で置換されているC1～C12アルキル基を含むヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選択される)。
一般式(I)又は(IH)の化合物及び一般式(IA)の薬物の好ましい化合物は、一般式a又はbを有するもの、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である:
Figure 2023522259000016
該化合物が一般式a又はbを有する場合、R4は水素であり得ないことに留意されたい。
好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R1;R2;R3;R4;Ra;Rb;Rc;及びProtNHが、上記の通りに定義されている通りである、
部分及び薬物が挙げられる。
好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1;R2;R3;R4;Ra;Rb;Rc;及びProtNHが、上記の通りに定義されている通りである、
部分及び薬物が挙げられる。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
R1が、-OHであり;
Y;R2;R3;R4;Ra;Rb;Rc;及びProtNHが、上記の通りに定義されている通りである、
部分及び薬物が挙げられる。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
R1が、-CNであり;
Y;R2;R3;R4;Ra;Rb;Rc;及びProtNHが、上記の通りに定義されている通りである、
部分及び薬物が挙げられる。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
Y;R1;R3;R4;Rb;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
R3が、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
Y;R1;R2;R4;Ra;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
R4が、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
Y;R1;R2;R3;Ra;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R2;R3;R4;Ra;Rb;Rc;及びProtNHが、上記の通りに定義されている通りである、
部分及び薬物が挙げられる。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R2が-C(=O)Raであり;ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R1;R3;R4;Rb;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yは、-NH-であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R1;R2;R4;Ra;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分としては、一般式(I)又は(IH)の部分であって:
Yが、-NH-であり;
R4が、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分が挙げられる。特に好ましいRcは、置換若しくは非置換のメチル、置換若しくは非置換のエチル、置換若しくは非置換のn-プロピル、置換若しくは非置換のイソプロピル、置換若しくは非置換のn-ブチル、置換若しくは非置換のイソブチル、置換若しくは非置換のsec-ブチル、又は置換若しくは非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1;R2;R3;Ra;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
式中:
Yは、-NH-であり;
R4は、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
一般式(IA)の更に好ましい薬物。特に好ましいRcは、置換若しくは非置換のメチル、置換若しくは非置換のエチル、置換若しくは非置換のn-プロピル、置換若しくは非置換のイソプロピル、置換若しくは非置換のn-ブチル、置換若しくは非置換のイソブチル、置換若しくは非置換のsec-ブチル、又は置換若しくは非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、-CH2OH又は-CH2NH2である。最も好ましいR4は、-CH2OHであり;
R1;R2;R3;Ra;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3;R4;Rb;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R3が、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R2;R4;Ra;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分としては、一般式(I)又は(IH)の部分であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R4が、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分が挙げられる。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R2;R3;Ra;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
式中:
Yは、-NH-であり;
R1は、-OHであり;
R4は、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
一般式(IA)の更に好ましい薬物。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。最も好ましいR4は、-CH2OHであり;
R2;R3;Ra;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R1;R4;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分としては、一般式(I)又は(IH)の部分であって:
Yが、-NH-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1;R3;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物としては、一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R4は、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。最も好ましいR4は、-CH2OHであり;
R1;R3;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分としては、一般式(I)又は(IH)の部分であって:
Yが、-NH-であり;
R3が、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1;R2;及びRa;は、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物としては、一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R3が、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
薬物が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。最も好ましいR4は、-CH2OHであり;
R1;R2;及びRa;は、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルでる、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分としては、一般式(I)又は(IH)の部分であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R3;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物としては、一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R4は、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。最も好ましいR4は、-CH2OHであり;
R3;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分としては、一般式(I)又は(IH)の部分であって:
Yが、-NH-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1は、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物としては、一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。最も好ましいR4は、-CH2OHであり;
R1は、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分としては、一般式(I)又は(IH)の部分であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素、-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素である。
更に好ましい薬物としては、一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-NH-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである
薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。最も好ましいR4は、-CH2OHである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1が、-OHであり;
R2;R3;R4;Ra;Rb;Rc;及びProtNHが、上記の通りに定義されている通りである、
部分及び薬物が挙げられる。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R1;R3;R4;Rb;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R3が、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R1;R2;R4;Ra;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R4が、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1;R2;R3;Ra;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3;R4;Rb;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物としては、一般式(I)又は(IH)の部分及び式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1が、-OHであり;
R3が、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R2;R4;Ra;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1が、-OHであり;
R4が、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R2;R3;Ra;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R1;R4;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1;R3;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R3が、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1;R2;及びRaは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4;Rc;及びProtNHは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R3;及びRbは、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素であり;
R1は、上記の通りに定義されている通りである。
更に好ましい薬物部分及び薬物は、一般式(I)又は(IH)の部分及び一般式(IA)の薬物であって:
Yが、-O-であり;
R1が、-OHであり;
R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
部分及び薬物が挙げられる。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルであり;
R3は、水素又は-ORb基であり;ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基であり;
R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され;ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHであり得る。最も好ましいR4は、水素である。
以下の好ましい置換基(可能な置換基によって可能にされる場合)は、式(I)又は(IH)の薬物部分及び式(IA)の薬物に当てはまる:
特に好ましいR1は、-OHである。
特に好ましいR2は、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRaは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいR2は、アセチルである。
特に好ましいR3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。より好ましいR3は、水素及びメトキシであり、メトキシが最も好ましいR3基である。
特に好ましいR4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され、ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである。特に好ましいRcは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される。最も好ましいRcは、メチルである。より好ましいR4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される。いっそう好ましいR4は、水素又は-CH2OHであり、最も好ましいR4は、水素である。
本発明による特に好ましい薬物部分及び薬物としては、以下が挙げられる:
・式中
Yは、-NH-であり;
R4は、水素、-CH2OH、及び-CH2NH2から選択される、
式(I)又は(IH)の部分。
・式中
Yは、-NH-であり;
R4は、-CH2OH、及び-CH2NH2から選択される、
式(IA)の薬物。
・式中
Yは、-O-であり;
R4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
・式中
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素、-CH2OH、及び-CH2NH2から選択され;
Raは、水素、及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され; Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
本発明によるより好ましい薬物部分としては、以下が挙げられる。
・式中
Yは、-NH-であり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素又は-CH2OHであり;
Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(I)又は(IH)の部分。
・式中
Yは、-NH-であり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、-CH2OHであり;
Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(IA)の薬物。
・式中
Yは、-O-であり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素又は-CH2OHであり;
Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され;
Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
・式中
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又は-ORb基であり;
R4は、水素又は-CH2OHであり;
Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルであり;
Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
本発明による特により好ましい薬物部分としては、以下が挙げられる:
・式中
Yは、-NH-であり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又はメトキシであり;
R4は、水素又は-CH2OHであり;
Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(I)又は(IH)の部分。
・式中
Yは、-NH-であり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又はメトキシであり;
R4は、-CH2OHであり;
Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(IA)の薬物。
・式中
Yは、-O-であり;
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又はメトキシであり;
R4は、水素又は-CH2OHであり;
Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
・式中
R2は、-C(=O)Ra基であり;
R3は、水素又はメトキシであり;
R4は、水素又は-CH2OHであり;
Raは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、並びに、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルを含めたブチルから選択される、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
本発明によるいっそう好ましい薬物部分としては、以下が挙げられる:
・式中
Yは、-NH-であり;
R2は、アセチルであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素である、
式(I)又は(IH)の部分。
・式中
Yは、-NH-であり;
R2は、アセチルであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、-CH2OHである、
式(IA)の薬物。
・式中
Yは、-O-であり;
R2は、アセチルであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素である、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
・式中
R2は、アセチルであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素である、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
・式中
R1は、-OHであり;
R2は、アセチルであり;
R3は、メトキシであり;
R4は、水素である、
式(I)若しくは(IH)の部分又は式(IA)の薬物。
・式:
Figure 2023522259000017
の本発明による部分又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル;ここで、Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、又は(L)に共有結合的に付着されている。
特に好ましいのは式:
Figure 2023522259000018
の部分又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルであり;ここで、Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されている。
・式:
Figure 2023522259000019
の薬物。
追加の好ましい実施形態において、異なる置換基について上に記載されている優先度が組み合わされる。本発明は、本発明による式(I)又は(IH)の薬物部分における及び式(IA)の薬物における好ましい置換(可能な置換基によって可能にされる場合)のこうした組合せも対象とする。
誤解を避けるために、上記の化合物は、薬物部分Dであってよく、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されている。したがって、コンジュゲートされる場合、共有結合は、化合物上のヒドロキシ基又はアミン基上のプロトンを置き換える。
本発明による好ましい薬物コンジュゲートが下記に与えられている。下記に提示されている通りの(X)b、(AA)w、(T)g及び(L)の好ましい定義は、上に記載されている薬物部分D化合物の全てに適用可能である。本発明による好ましい薬物コンジュゲートとしては、以下が挙げられる:
・Lが以下からなる群から選択されるリンカー基である、本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000020
(式中、
波線は、Ab(右への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はD(左への波線)への共有結合付着点を示し;
R19は、-C1～C12アルキレン-、-C3～C8カルボシクロ、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C18アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C18アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C18アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C1～C12アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、-(C3～C8カルボシクロ)-C1～C12アルキレン-、-C5～C14ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C14ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C14ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-、及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
R30は、-C1～C6アルキレン-基であり;
Mは、-C1～C6アルキレン-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、-(CH2CH2O)s-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-CON(H又はC1～C6アルキル)-C1～C6アルキレン-、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン、フェニレン部分が1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン-C1～C6アルキレン-、及び-C1～C6アルキレン-CON(H又はC1～C6アルキル)C1～C6アルキレン-からなる群から選択され;
Qは、-N(H又はC1～C6アルキル)フェニレン-及び-N(H又はC1～C6アルキル)-(CH2)sからなる群から選択され;
rは、1から10を範囲とする整数であり;
sは、1から10を範囲とする整数である)。
・Lが以下からなる群から選択される、本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000021
(式中:
波線は、Ab(右への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)w、若しくはあるとすれば(X)bへの、又はD(左への波線)への共有結合付着点を示し;
R19は、-C1～C12アルキレン-、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C12アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C12アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C5～C12ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C12ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C12ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-、及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
R30は、-C1～C6アルキレン-基であり;
Mは、-C1～C6アルキレン-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、及び1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレンからなる群から選択され;
rは、1～6を範囲とする整数である)。
・式(IV)、(V)及び(VI)から選択される、本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000022
(式中:
X及びTは、本明細書において定義されている通りの伸長基であり;
各AAは、独立して、本明細書において定義されている通りのアミノ酸単位であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
gは、0又は1の整数であり;
ここで、b+g+wは、任意選択により、0でなく;
Dは、薬物部分であり;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にあり;
R19は、-C1～C8アルキレン-、-O-(C1～C8アルキレン)、-C1～C8アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、及び-C6～C12アリーレン-C1～C8アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
Mは、-C1～C3アルキレン-及び-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-からなる群から選択される)。
・式(IV)、(V)及び(VI)から選択される、本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000023
(式中:
X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
wは、0から12を範囲とする整数であり;
bは、0又は1の整数であり;
gは、0又は1の整数であり;
ここで、b+g+wは、任意選択により、0でなく;
Dは、薬物部分であり;
Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にあり;
R19は、-C1～C6アルキレン-、フェニレン-C1～C6アルキレン-(ここで、フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖中の別の部分に付着されていても、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、6個から12個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく、好ましくは、R19は-C1～C6アルキレン基であり;
R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-である)。
・式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲートの定義において、Lは、上の前記基についての好ましい定義に定義されている通りであり、(AA)wは、式(II):
Figure 2023522259000024
(式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、
Figure 2023522259000025
からなる群から選択され;
wは、0から12を範囲とする整数である)
であるのが好ましい。
・Lが上の前記基について好ましい定義に定義されている通りであり、(AA)wが式(II)であり、式中:
R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、ベンジル、インドリルメチル、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH)NH2及び-(CH2)4NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
wは、0から6を範囲とする整数である、
本発明の第1の態様による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート。
・Lが、上の前記基について好ましい定義に定義されている通りであり、wが、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III)である、本発明の第1の態様による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート
Figure 2023522259000026
(式中:
波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
R22は、メチル、ベンジル、イソプロピル、sec-ブチル及びインドリルメチルから選択され;
R23は、メチル、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHCONH2及び-(CH2)3NHC(=NH)NH2から選択される)。
・本発明の実施形態において、b+g+wは0でない。さらなる実施形態において、b+wは0でない。なおさらなる実施形態において、wが0でない場合、bは1である。更に、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲートの定義において、L及び(AA)wは、上の前記基についての好ましい定義に定義されている通りであり、Xは、以下から選択される伸長基であり:
Dがアミン基を介してコンジュゲートされている場合:
-COO-(C1～C6アルキレン)NH-;
-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
-COO-(C1～C6アルキレン)NH-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-COCH2NH-;
-COO-(C1～C6アルキレン)S-;
-COO-(C1～C6アルキレン)NHCO(C1～C6アルキレン)S-;又は
Dがヒドロキシ基を介してコンジュゲートされている場合:
-CONH-(C1～C6アルキレン)NH-;
-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
-CONH-(C1～C6アルキレン)NH-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-COCH2NH-;
-CONH-(C1～C6アルキレン)S-;
-CONH-(C1～C6アルキレン)NHCO(C1～C6アルキレン)S-;
bは、0又は1、好ましくは1であるのが好ましい。
・L及び(AA)wが、上の前記基についての好ましい定義に定義されている通りであり、Xが、以下からなる群から選択される伸長基であり:
Dがアミン基を介してコンジュゲートされている場合:
-COO-(C2～C4アルキレン)NH-;
-COO-CH2-フェニレン-NH-、ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい;
-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-COO-(C2～C4アルキレン)S-;
-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-;又は
Dがヒドロキシ基を介してコンジュゲートされている場合:
-CONH-(C2～C4アルキレン)NH-;
-COO-CH2-フェニレン-NH-、ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい;
-CONH-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
-COCH2NH-COCH2-NH-;
-CONH-(C2～C4アルキレン)S-;
-CONH-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-;
bが、0又は1、好ましくは1である、
本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート。
・L及び(AA)wが、上の前記基についての好ましい定義に定義されている通りであり、Xが、以下からなる群から選択される伸長基であり:
Dがアミン基を介してコンジュゲートされている場合:
-COO-CH2-フェニレン-NH-
-COO(CH2)3NHCOOCH2-フェニレン-NH-;
-COO(CH2)3NH-;
-COO(CH2)3-S-;
-COO(CH2)3NHCO(CH2)2S-;又は
Dがヒドロキシ基を介してコンジュゲートされている場合:
-COO-CH2-フェニレン-NH-
-CONH(CH2)3NHCOOCH2-フェニレン-NH-;
-CONH(CH2)3NH-;
-CONH(CH2)3-S-;
-CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-;
bが、0又は1、好ましくは1である、
本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート。
・L、(AA)w、及び(X)bが、上の前記基についての好ましい定義に定義されている通りであり、Tが、以下からなる群から選択される伸長基であり:
-CO-(C1～C6アルキレン)-NH-;
-CO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-;
-COO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-;
ここで、jは、1から25の整数であり、
gが、0又は1である、
本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート。
・L、(AA)w、及び(X)bが、上の前記基についての好ましい定義に定義されている通りであり、Tが、以下からなる群から選択される伸長基であり:
-CO-(C1～C4アルキレン)NH-
-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-;
-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-;
ここで、jは、1から10の整数であり;
gが、0又は1である、
本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート。
・L、(AA)w、及び(X)bが、上の前記基についての好ましい定義に定義されている通りであり、Tが、以下からなる群から選択される伸長基であり:
-CO-(C1～C4アルキレン)NH-
-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-;
-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-;
ここで、jは、1から5の整数であり;
gが、0又は1である、
本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物コンジュゲート。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りであり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、ここで、R1は、CN又はOHであり、より好ましくは、R1はCNである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの別の好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りであり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、ここで、R2はC(=O)Raであり、ここで、Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり、より好ましくは、R2はアセチルである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの別の好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りであり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、ここで、R3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキル基であり、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり、より好ましくは、R3は、水素又はメトキシである。最も好ましくは、R3はメトキシである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの別の好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りであり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、ここで、R4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択され、より好ましくは、R4は、水素又は-CH2OHである。最も好ましくは、R4は水素である。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの別の好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りであり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、ここで、Yは、-NH-又は-O-である。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りでああり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、式中:
R1は、-CN又は-OHであり;
R2は、-C(=O)Raであり、ここで、Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
R3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキル基であり、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
R4は、水素、-CH2OH又は-CH2NH2であり;
Yは、-NH-又は-Oである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りであり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、式中:
R1は、-CN又は-OHであり;
R2は、アセチルであり;
R3は、水素又はメトキシ、より好ましくはメトキシであり;
R4は、水素又は-CH2OHであり;
Yは、-NH-又は-O-である。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、及び(T)gが上記で定義されている通りであり、Dが式(I)若しくは(IH)の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であるものであり、式中:
R1は、-CNであり;
R2は、アセチルであり:
R3は、メトキシであり;
R4は、水素であり、
Yは、-NH-又は-O-である。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b及び(T)gが、上記で定義されている通りであり、Dが、以下:
Figure 2023522259000027
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体から選択され;式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示す
ものである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、(T)g及びDが、上記で定義されている通りであり、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗原結合ペプチドであるものである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、(T)g及びDが、上記で定義されている通りであり、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗体、単一のドメイン抗体又はその抗原結合断片であるものである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、(T)g及びDが、上記で定義されている通りであり、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は二重特異性抗体であり、抗体又はその抗原結合断片が、任意の種、好ましくはヒト、マウス又はウサギから誘導されるものである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、(T)g及びDが、上記で定義されている通りであり、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、ヒト抗体、ヒト抗体の抗原結合断片、ヒト化抗体、ヒト化抗体の抗原結合断片、キメラ抗体、キメラ抗体の抗原結合断片、グリコシル化抗体及びグリコシル化抗原結合断片からなる群から選択される抗体又はその抗原結合断片であるものである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、(T)g及びDが、上記で定義されている通りであり、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体又はその抗原結合断片は、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片及びFv断片からなる群から選択される抗原結合断片であるものである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、(T)g及びDが、上記で定義されている通りであり、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体又はその抗原結合断片は、がん細胞抗原、ウイルス抗原、自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を生成する細胞の抗原、微生物抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体、好ましくは、がん細胞抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体であるものである。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの更に好ましい薬物コンジュゲートは、L、(AA)w、(X)b、(T)g及びDが、本明細書において定義されている通りであり、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、コルツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、リファスツズマブ、ロルボツズマブ、ミラツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、ソフィツズマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又は抗原結合断片若しくはその免疫学的に活性な部分からなる群から選択される抗体であり、ここで、好ましくは、抗体は、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、いっそう好ましくは、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、シルツキシマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又は抗原結合断片若しくはその免疫学的活性な部分から選択される。これらのうち、特に好ましくは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分であり;或いは抗体は、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体又は抗原結合断片又はその免疫学的に活性な部分、特にトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される。
・本発明による式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの特に好ましい薬物コンジュゲートとしては、以下が挙げられる:
(a)式中:
Lが、以下からなる群から選択され:
Figure 2023522259000028
(式中:
波線は、Ab(右への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又は(D)(左への波線)への共有結合付着点を示し;
R19は、-C1～C12アルキレン-、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C12アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C12アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C5～C12ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C12ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C12ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
R30は、-C1～C6アルキレン-基であり;
Mは、-C1～C6アルキレン-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、及び1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレンからなる群から選択され;
rは、1～6を範囲とする整数である)
(AA)wが、式(II):
Figure 2023522259000029
(式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、
Figure 2023522259000030
からなる群から選択され；
wが、0から12を範囲とする整数である）
であり；
式中、Xが、
Dがアミン基を介してコンジュゲートされている場合:-COO-(C1～C6アルキレン)NH-、-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COO-(C1～C6アルキレン)NH-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COCH2-NH-、-COO-(C1～C6アルキレン)S-、-COO-(C1～C6アルキレン)NHCO(C1～C6アルキレン)S-;又は
Dがヒドロキシ基を介してコンジュゲートされている場合:-CONH-(C1～C6アルキレン)NH-、-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-CONH-(C1～C6アルキレン)NH-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COCH2NH-、-CONH-(C1～C6アルキレン)S-、及び-CONH-(C1～C6アルキレン)NHCO(C1～C6アルキレン)S-
から選択される伸長基であり;
bが、0又は1、好ましくは1であり;
式中、Tが、-CO-(C1～C6アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から25の整数であり;
gが、0又は1であり;
Dが、式(I)若しくは(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
R2は、C(=O)Raであり、ここで、Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
R3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキル基であり、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
R4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択され;
少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗体又はその抗原結合断片であり、それは、ヒト抗体、ヒト抗体の抗原結合断片、ヒト化抗体、ヒト化抗体の抗原結合断片、キメラ抗体、キメラ抗体の抗原結合断片、グリコシル化抗体及びグリコシル化抗原結合断片からなる群から選択され;
nが、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり1から12の範囲にある、
本発明による薬物コンジュゲート。
(b)式(IV)、(V)及び(VI)から選択される、本発明による薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000031
式中:
R19は、-C1～C8アルキレン-、-O-(C1～C8アルキレン)、-C1～C8アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、及び-C6～C12アリーレン-C1～C8アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
Mは、-C1～C3アルキレン-及び-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-からなる群から選択され;
(AA)wは、式(II)
Figure 2023522259000032
(式中:
波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、ベンジル、インドリルメチル、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NH2、
-(CH2)3NHC(=NH)NH2及び-(CH2)4NHC(=NH)NH2からなる群から選択され；
wは、0から6の整数である）
であり；
Xは、
Dがアミン基を介してコンジュゲートされる場合:-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-、(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を有するアルコキシ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-;又は
Dがヒドロキシ基を介してコンジュゲートされている場合:-CONH-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を有するアルコキシ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-CONH-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-CONH-(C2～C4アルキレン)S-、及び-CONH-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-
からなる群から選択される伸長基であり;
bは、0又は1、好ましくは1であり;
式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から10の整数であり;
gは、0又は1であり;
Dは、式(I)若しくは(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
R2は、アセチルであり;
R3は、水素又はメトキシであり、好ましくは、R3は、メトキシであり;
R4は、水素又は-CH2OHであり、好ましくは、R4は、水素であり;
少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、該抗体又は抗原結合断片は、がん細胞抗原、ウイルス抗原、自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞の抗原、微生物抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体、好ましくは、がん細胞抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体であり;
nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、3から8の範囲にある。
(c)式(IV)、(V)及び(VI)から選択される、本発明による薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000033
式中:
R19は、-C1～C6アルキレン-、-フェニレン-C1～C6アルキレン-(ここで、フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、6個から12個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく、好ましくは、R19はC1～C6アルキレン基であり;
R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-であり;
wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000034
(式中波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
R22は、メチル、ベンジル、イソプロピル、sec-ブチル及びインドリルメチルから選択され;
R23は、メチル、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHCONH2及び-(CH2)3NHC(=NH)NH2から選択される)
であり;
Xは、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-,-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-からなる群から選択される伸長基であり;
bは、0又は1、好ましくは1であり;
式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
gは、0又は1であり;
Dは、式(I)又は(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
R1は、CNであり;
R2は、アセチルであり:
R3は、メトキシであり;
R4は、水素であり;
Yは、-NH-又は-O-であり;
少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、コルツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、リファスツズマブ、ロルボツズマブ、ミラツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、ソフィツズマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、トラスツズマブ等の抗HER2抗体、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体からなる群から選択されるモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分であり、ここで、好ましくは、抗体は、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、いっそう好ましくはアレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、シルツキシマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される。これらのうち、特に好ましいのは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である;或いは抗体は、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、特にトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され;
nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、3から5の範囲にある。
(d)式(IV)、(V)及び(VI)から選択される、本発明による薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000035
式中:
R19は、-C2～C6アルキレン-であり;
R30は、-C2～C4アルキレン-であり;
Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-であり;
wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000036
(式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、ここで、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
であり;
Xは、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-からなる群から選択される伸長基であり;
bは、0又は1、好ましくは1であり;式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
gは、0又は1であり;
Dは、以下から選択される薬物部分:
Figure 2023522259000037
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示し;
少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、より好ましくは、それは、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、特にトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され;
nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、3から5の範囲にある。
(e)式(IV)、(V)、及び(VI)から選択される、本発明による薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000038
式中:
R19は、-C2～C6アルキレン-であり;
R30は、-C2～C4アルキレン-であり;
Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-であり;
wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000039
(式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
であり;
Xは、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-からなる群から選択される伸長基であり;
bは、0又は1、好ましくは1であり;
式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
gは、0又は1であり;
Dは、以下から選択される薬物部分:
Figure 2023522259000040
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示し;
少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、より好ましくは、それは、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、特にトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され;
nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、3から5の範囲にある。
(f)式(IV):
Figure 2023522259000041
[式中:
R19は、C2～C5アルキレン-であり;
wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000042
(式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、及び波線は、(X)b(左への波線)への及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
であり;
Xは、-COOCH2-フェニレン-NH基であり;
bは、1であり;
Tは、式-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]4-NH-の伸長基であり;
gは、0又は1である]
又は式(V)
Figure 2023522259000043
[式中、Mは、-メチル-シクロヘキシレン-であり;
bは、1であり;
wは、0であり;
Xは、-(CH2)3S-及び-(CH2)3NHCO(CH2)2S-から選択される伸長基であり、
gは、0である]
又は式(VI)
Figure 2023522259000044
[式中、R19は、-C2～C5アルキレン-であり;
R30は、-C3アルキレン-であり;
wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000045
(式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、波線は、(X)b(左への波線)への及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
であり;
Xは、-COOCH2-フェニレン-NH基であり;
bは、1であり;
Tは、式-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]4-NH-の伸長基であり;
gは、0又は1であり;
Dは、以下から選択される薬物部分:
Figure 2023522259000046
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、(X)bへの共有結合付着点を示し;
少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分であり、より好ましくは、それは、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、特にトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され;
nは、Lが式(IV)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、3から5、好ましくは4の範囲にある]
の本発明による薬物コンジュゲート。
g)以下からなる群から選択される本発明による抗体薬物コンジュゲート:
Figure 2023522259000047
Figure 2023522259000048
式中、nは、2から6、より好ましくは3、4、又は5であり、各
Figure 2023522259000049
は、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から独立して選択され、より好ましくは、それは、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、特にトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される。
より好ましくは、抗体薬物コンジュゲートは、以下からなる群から選択される:
Figure 2023522259000050
(式中、nは、2から6、より好ましくは3、4、又は5であり、
Figure 2023522259000051
は、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、より好ましくは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である)
Figure 2023522259000052
(式中、nは、2から6、より好ましくは3、4、又は5であり、
Figure 2023522259000053
は、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、より好ましくは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である)
Figure 2023522259000054
(式中、nは、2から6、より好ましくは3、4、又は5であり、
Figure 2023522259000055
は、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、より好ましくは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である)
Figure 2023522259000056
(式中、nは、2から6、より好ましくは3、4、又は5であり、
Figure 2023522259000057
は、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、より好ましくは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である)。
特に好ましくは、本発明による抗体薬物コンジュゲートは、単離又は精製形態であるべきである。
本発明による式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの好ましい化合物としては、以下が挙げられる:
・式中、D、X、AA、T、L1、b、g及びwの各々が本発明において本明細書に定義されている通りであるが;更に該化合物が式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物ならば、b+w+g≠0である、式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
・式中:
L1が、式:
Figure 2023522259000058
(式中:
波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
R19は、-C1～C12アルキレン-、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C12アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C12アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C5～C12ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C12ヘテロシクロ)-(式中、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C12ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
rは、1～6を範囲とする整数である)
のリンカーであり;
D、Rx、X、AA、T、b、g及びwの各々が、本発明に定義されている通りであるが;化合物が式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であるならば、b+w+g≠0である、
本発明による式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
・式中:
L1が、式:
Figure 2023522259000059
(式中:
波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
R19は、-C1～C8アルキレン-、-O-(C1～C8アルキレン)、-C1～C8アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環に中にある)、及び-C6～C12アリーレン-C1～C8アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよい)
のリンカーであり;
(AA)wが、式(II):
Figure 2023522259000060
(式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又はD(左への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示し;
式中、R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、ベンジル、インドリルメチル、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH)NH2及び-(CH2)4NHC-(=NH)NH2からなる群から選択され、wは、0から6の整数である)
であり;
Xが、
Dがアミン基を介してコンジュゲートされている場合:-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH、(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)-NHCO(C1～C3アルキレン)S-、又は
Dがヒドロキシ基を介してコンジュゲートされている場合:-CONH-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-CONH-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-CONH-(C2～C4アルキレン)S-、及び-CONH-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-
からなる群から選択される伸長基であり;
Tが、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-;-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から10の整数であり;
bが、0又は1であり;
gが、0又は1であり;
ここで、化合物が式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であるならば、b+w+g≠0であり;
Dが、式(I)の薬物部分であり;ヒドロキシ基又はアミン基を介して共有結合的に付着されている;或いは
式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である:
Figure 2023522259000061
(式中、(IH)の波線は、あるとすれば(X)b、又はあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はL1への共有結合付着点を示し;
R1は、-OH又は-CNであり;
R2は、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
R3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキル基であり、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
R4は、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択され;
Yは、-NH-又は-O-である)
本発明による式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
・式中:
L1が、式:
Figure 2023522259000062
(式中:
波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
R19は、-C1～C6アルキレン-、フェニレン-C1～C6アルキレン-(ここで、フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、6個から12個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく、好ましくは、R19は、C1～C6アルキレン基である)
の基であり;
wが、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000063
(式中、波線は、X(左への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示し;
R22は、メチル、ベンジル、イソプロピル、sec-ブチル及びインドリルメチルから選択され;
R23は、メチル、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHCONH2及び-(CH2)3NHC(=NH)NH2から選択される)
であり;
Xが、
Dがアミン基を介してコンジュゲートされている場合:-COO-CH2-フェニレン-NH-、-COO(CH2)3NHCOO-CH2-フェニレン-NH、-COO-(CH2)3)NH-、-COO(CH2)3-S-、及び-COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S-、又は
Dがヒドロキシ基を介してコンジュゲートされている場合:-COO-CH2-フェニレン-NH-、-CONH(CH2)3NHCOOCH2-フェニレン-NH-、-CONH(CH2)3NH-、-CONH(CH2)3-S-、及び-CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-
から選択される伸長基であり;
式中、Tが、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
bが、0又は1であり;
gが、0又は1であり;
ここで、化合物が式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であるならば、b+w+g≠0であり;
Dが、式(I)の薬物部分であり;ヒドロキシ基又はアミン基を介して、共有結合的に付着されている;或いは
式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である:
Figure 2023522259000064
(式中、(IH)の波線は、共有結合付着点を示し;
R1は、-CN又は-OHであり;
R2は、アセチルであり;
R3は、水素又はメトキシ、好ましくはメトキシであり;
R4は、水素又は-CH2OH、好ましくは水素であり;
Yは、-NH-又は-O-である)
本発明による式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
・式中:
L1が、式:
Figure 2023522259000065
(式中:
波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
R19は、-C2～C6アルキレン-である)
のリンカーであり;
wが、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000066
(R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、式中、波線は、X(左への波線)への及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示す)
であり;
Xが、-COO-CH2-フェニレン-NH-、-COO(CH2)3NHCOO-CH2-フェニレン-NH、-COO-(CH2)3)NH-、-COO(CH2)3-S-、及び-COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S-から選択される伸長基であり;
式中、Tが、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
bが、0又は1であり;
gが、0又は1であり;
ここで、化合物が式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であるならば、b+w+g≠0であり;
Dが、以下から選択される薬物部分:
Figure 2023522259000067
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、共有結合付着点を示す、
本発明による式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
・式中:
L1が、式:
Figure 2023522259000068
(式中:
波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
R19は、-C2～C5アルキレン-である)
の基であり;
wが、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
Figure 2023522259000069
(式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、式中、波線は、X(左への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示す)
であり;
Xが、-COO-CH2-フェニレン-NH-基であり;
Tが、-CO-(CH2)2-[O-(CH2)2]4-NH-基であり;
bが、0又は1であり;
gが、0又は1であり;
ここで、化合物が式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であるならば、b+w+g≠0であり;
Dが、以下から選択される薬物部分:
Figure 2023522259000070
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、共有結合付着点を示す、
本発明による式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
・以下から選択される式D-X-(AA)w-(T)g-L1の化合物:
Figure 2023522259000071
本発明の薬物コンジュゲートにおける「薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体」という用語は、任意の薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体形態、又は患者への投与で、直接的又は間接的であっても本明細書に記載されている通りの化合物を提供することができる任意の他の化合物を指す。しかしながら、非薬学的に許容される塩も、それらが薬学的に許容される塩の調製において有用であり得るので、本発明の範疇内に入ることが認められる。塩、プロドラッグ及び誘導体の調製は、当技術分野において知られている方法によって実施することができる。
例えば、本明細書において提供されている化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成される。一般に、こうした塩は、例えば、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水中で若しくは有機溶媒中で又は2つの混合物中で反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸付加塩、並びに例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩及びp-トルエンスルホネート等の有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びアンモニウム塩等の無機塩、並びに例えば、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、N,N-ジアルキレンエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩及び塩基性アミノ酸塩等の有機アルカリ塩が挙げられる。
本発明の薬物コンジュゲートは、遊離化合物として又は溶媒和物(例えば水和物)としてのいずれかの結晶性形態であってよく、両方の形態は、本発明の範疇内であると意図される。溶媒和の方法は、当技術分野において一般に知られている。
本発明の薬物コンジュゲートのプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範疇及び趣旨内である。「プロドラッグ」という用語は、それの最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるような誘導体を包含する。こうした誘導体は、当業者が容易に思いつき、例えば、遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に変換される化合物を含む。多くの適当なプロドラッグは、当業者によく知られており、例えば、Burger「Medicinal Chemistry and Drug Discovery 第6版。(Donald J. Abraham 編集、2001、Wiley)及び「Design and Applications of Prodrugs」(H. Bundgaard 編集、1985、Harwood Academic Publishers)に見出すことができ、これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物に関連して、薬理学的に許容されるエステルは、特に制限されず、当業者によって選択することができる。前記エステルの場合において、こうしたエステルは、インビボでの加水分解等の生物学的プロセスによって切断することができることが好ましい。前記エステルを構成する基(そのエステルが-COORと表される場合にRとして示される基)は、例えば、C1～C4アルコキシC1～C4アルキル基、例えば、メトキシエチル、1-エトキシエチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-(イソプロポキシ)エチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、1,1-ジメチル-1-メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル若しくはt-ブトキシメチル; C1～C4アルコキシ化C1～C4アルコキシC1～C4アルキル基、例えば、2-メトキシエトキシメチル; C6～C10アリールオキシC1～C4アルキル基、例えば、フェノキシメチル;ハロゲン化C1～C4アルコキシC1～C4アルキル基、例えば、2,2,2-トリクロロエトキシメチル若しくはビス(2-クロロエトキシ)メチル; C1～C4アルコキシカルボニルC1～C4アルキル基、例えば、メトキシカルボニルメチル;シアノC1～C4アルキル基、例えば、シアノメチル若しくは2-シアノエチル; C1～C4アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル若しくはエチルチオメチル; C6～C10アリールチオメチル基、例えば、フェニルチオメチル若しくはナフチルチオメチル;ハロゲン原子で任意選択により置換されていてよいC1～C4アルキルスルホニルC1～C4低級アルキル基、例えば、2-メタンスルホニルエチル若しくは2-トリフルオロメタンスルホニルエチル; C6～C10アリールスルホニルC1～C4アルキル基、例えば、2-ベンゼンスルホニルエチル若しくは2-トルエンスルホニルエチル; C1～C7脂肪族アシルオキシC1～C4アルキル基、例えば、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、1-ホルミルオキシエチル、1-アセトキシエチル、1-プロピオニルオキシエチル、1-ブチリルオキシエチル、1-ピバロイルオキシエチル、1-バレリルオキシエチル、1-イソバレリルオキシエチル、1-ヘキサノイルオキシエチル、2-ホルミルオキシエチル、2-アセトキシエチル、2-プロピオニルオキシエチル、2-ブチリルオキシエチル、2-ピバロイルオキシエチル、2-バレリルオキシエチル、2-イソバレリルオキシエチル、2-ヘキサノイルオキシエチル、1-ホルミルオキシプロピル、1-アセトキシプロピル、1-プロピオニルオキシプロピル、1-ブチリルオキシプロピル、1-ピバロイルオキシプロピル、1-バレリルオキシプロピル、1-イソバレリルオキシプロピル、1-ヘキサノイルオキシプロピル、1-アセトキシブチル、1-プロピオニルオキシブチル、1-ブチリルオキシブチル、1-ピバロイルオキシオキシブチル、1-アセトキシペンチル、1-プロピオニルオキシペンチル、1-ブチリルオキシペンチル、1-ピバロイルオキシペンチル若しくは1-ピバロイルオキシヘキシル; C5～C6シクロアルキルカルボニルオキシC1～C4アルキル基、例えば、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、1-シクロペンチルカルボニルオキシエチル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、1-シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、1-シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、1-シクロペンチルカルボニルオキシブチル若しくは1-シクロヘキシルカルボニルオキシブチル; C6～C10アリールカルボニルオキシC1～C4アルキル基、例えば、ベンゾイルオキシメチル; C1～C6アルコキシカルボニルオキシC1～C4アルキル基、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(メトキシカルボニルオキシ)ブチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)ペンチル、1-(メトキシカルボニルオキシ)ヘキシル、エトキシカルボニルオキシメチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(エトキシカルボニルオキシ)ブチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)ペンチル、1-(エトキシカルボニルオキシ)ヘキシル、プロポキシカルボニルオキシメチル、1-(プロポキシカルボニルオキシ)エチル、1-(プロポキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(プロポキシカルボニルオキシ)ブチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)ブチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(ブトキシカルボニルオキシ)ブチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)ブチル、t-ブトキシカルボニルオキシメチル、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1-(ペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(ペンチルオキシカルボニルオキシ)プロピル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1-(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル若しくは1-(ヘキシルオキシカルボニルオキシ)プロピル; C5～C6シクロアルキルオキシカルボニルオキシC1～C4アルキル基、例えば、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)プロピル、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)ブチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)プロピル若しくは1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)ブチル; [5-(C1～C4アルキル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル基、例えば、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、(5-エチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、(5-プロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、(5-イソプロピル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル若しくは(5-ブチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル; [5-(C1～C4アルキル、C1～C4アルコキシ又はハロゲン原子で任意選択により置換されていてよいフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル基、例えば、(5-フェニル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル、[5-(4-メチルフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル、[5-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル、[5-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル若しくは[5-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル]メチル;又はC1～C4アルキル基若しくはC1～C4アルコキシ基で任意選択により置換されていてよいフタリジル基、例えば、フタリジル、ジメチルフタリジル若しくはジメトキシフタリジルであってよく、好ましくはピバロイルオキシメチル基、フタリジル基又は(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基、より好ましくは(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基である。
本明細書において言及される任意の化合物は、こうした特定の化合物、並びにある特定の変動又は形態を表すと意図される。特に、本明細書において言及される化合物は、不斉中心を有することができ、そのため、異なるエナンチオマー形態で存在することができる。本明細書において言及される化合物の全ての光学異性体及び立体異性体、並びにその混合物は、本発明の範疇内と考えられる。したがって、本明細書において言及される任意の所与の化合物は、ラセミ体、1つ又は複数のエナンチオマー形態、1つ又は複数のジアステレオマーの形態、1つ又は複数のアトロプ異性体の形態、及びその混合物のいずれか1つを表すと意図される。特に、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)]n-Abの薬物コンジュゲート及び式D-X-(AA)w-(T)g-L1又はD-X-(AA)w-(T)g-Hの化合物は、それらの非対称又はジアステレオ異性体に依存してエナンチオマーを含むことができる。二重結合周りの立体異性も可能であり、そのため一部の場合において、該分子は、(E)-異性体又は(Z)-異性体として存在することができる。該分子がいくつかの二重結合を含有するならば、各二重結合は、それ自体の立体異性を有し、分子の他の二重結合の立体異性と同じ又は異なり得る。単一異性体及び異性体の混合物は、本発明の範疇内に入る。
更に、本明細書において言及される化合物は、幾何異性体(即ち、シス及びトランス異性体)として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在することができる。具体的に、互変異性体という用語は、平衡で存在する化合物の2つ以上の構造異性体の1つを指し、1つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される。共通の互変異性対は、アミン-イミン、アミド-イミド、ケト-エノール、ラクタム-ラクチム等である。追加として、本明細書において言及される任意の化合物は、こうした形態が媒体中に存在する場合、水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにその混合物を表すと意図される。加えて、本明細書において言及される化合物は、同位体標識化形態で存在することができる。本明細書において言及される化合物の全ての幾何異性体、互変異性体、アトロプ異性体、水和物、溶媒和物、多形体、及び同位体標識形態、並びにその混合物は、本発明の範疇内と考えられる。
本明細書において開示されている化合物の保護形態は、本発明の範疇内と考えられる。適当な保護基は、当業者によく知られている。有機化学における保護基の一般の概説は、Protecting Groups in Organic Synthesis、第4版 Wiley-InterscienceにおけるWuts、PGM及びGreene TWによって、及びProtecting Groups、第3版Georg Thieme VerlagにおけるKocienski PJによって提供される。これらの参照は、OH基、アミノ基及びSH基のための保護基に関するセクションを提供する。全てのこれらの参照は、参照によりそれら全体で組み込まれる。
本発明の範疇内で、OH保護基は、適当な保護OH基の形成を介するOHの保護に起因するO結合部分であると定義されている。こうした保護OH基の例としては、エーテル、シリルエーテル、エステル、スルホネート、スルフェネート及びスルフィネート、カーボネート、並びにカルバメートが挙げられる。エーテルの場合において、OHのための保護基は、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p-メトキシベンジルオキシメチル、[(3,4-ジメトキシベンジル)オキシ]メチル、p-ニトロベンジルオキシメチル、o-ニトロベンジルオキシメチル、[(R)-1-(2-ニトロフェニル)エトキシ]メチル、(4-メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、[(p-フェニルフェニル)オキシ]メチル、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル、2-シアノエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メントキシメチル、O-ビス(2-アセトキシ-エトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラステトラヒドロピラニル、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル、4-メトキシ-テトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)-フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(2-フルオロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1-(4-クロロフェニル)-4-メトキシピペリジン-4-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、2-ヒドロキシエチル、2-ブロモエチル、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、1-メチル-1-フェノキシエチル、2,2,2-トリクロロエチル、1,1-ジアニシル-2,2,2-トリクロロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-フェニルイソプロピル、1-(2-シアノエトキシ)エチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(ベンジルチオ)エチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、シクロヘキシル、1-メチル-1'-シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、2-フェナリル、プロパルギル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、p-ニトロフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,6-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、2,4-ジクロロベンジル、2,6-ジフルオロベンジル、p-シアノベンジル、フルオラスベンジル、4-フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、p-フェニルベンジル、2-フェニル-2-プロピル、p-アシルアミノベンジル、p-アジドベンジル、4-アジド-3-クロロベンジル、2-トリフルオロメチルベンジル、4-トリフルオロメチルベンジル、p-(メチルスルフィニル)ベンジル、p-シレタニルベンジル、4-アセトキシベンジル、4-(2-トリメチルシリル)エトキシメトキシベンジル、2-ナフチルメチル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、2-キノリニルメチル、6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)-4-キノリンメチル、1-ピレニルメチル、ジフェニルメチル、4-メトキシジフェニルメチル、4-フェニルジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス(4-t-ブチルフェニル)メチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニル-メチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、4,4'-ジメトキシ-3''-[N-(イミダゾリルメチル)]トリチル、4,4'-ジメトキシ-3''-[N-(イミダゾリルエチル)カルバモイル]トリチル、ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、4-(17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチル)-4,4''-ジメトキシトリチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-フェニルチオキサンチル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、4,5-ビス(エトキシカルボニル)-[1,3]-ジオキソラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシドから選択することができる。シリルエーテルの場合において、OHのための保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、2-ノルボルニルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ-t-ブチルメチルシリル、ビス(t-ブチル)-1-ピレニルメトキシシリル、トリス(トリメチルシリル)シリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジメチルシリル、(2-ヒドロキシスチリル)ジイソプロピルシリル、t-ブチルメトキシフェニルシリル、t-ブトキシジフェニルシリル、1,1,3,3-テトライソプロピル-3-[2-(トリフェニルメトキシ)エトキシ]ジシロキサン-1-イル、及びフルオラスシリルから選択することができる。エステルの場合において、OHのための保護基は、それが付着されている非保護OHの酸素原子と一緒に、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリクロロアセトアミデート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、フェニルアセテート、ジフェニルアセテート、3-フェニルプロピオネート、ビスフルオラス鎖型プロパノイル、4-ペンテノエート、4-オキソペンタノエート、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノエート、5[3-ビス(4-メトキシフェニル)ヒドロ-キシメチルフェノキシ]レブリネート、ピバロエート、1-アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート、4-ブロモベンゾエート、2,5-ジフルオロベンゾエート、p-ニトロベンゾエート、ピコリネート、ニコチネート、2-(アジドメチル)ベンゾエート、4-アジド-ブチレート、(2-アジドメチル)フェニルアセテート、2-{[(トリチルチオ)オキシ]メチル}ベンゾエート、2-{[(4-メトキシトリチルチオ)オキシ]メチル}ベンゾエート、2-{[メチル(トリチルチオ)アミノ]メチル}ベンゾエート、2-{{[(4-メトキシトリチル)チオ]メチルアミノ}メチル}ベンゾエート、2-(アリルオキシ)フェニルアセテート、2-(プレニルオキシメチル)ベンゾエート、6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-2-ニトロベンゾエート、6-(レブリニルオキシメチル)-3-メトキシ-4-ニトロベンゾエート、4-ベンジルオキシブチレート、4-トリアルキルシリルオキシ-ブチレート、4-アセトキシ-2,2-ジメチルブチレート、2,2-ジメチル-4-ペンテノエート、2-ヨードベンゾエート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、4-(メチルチオ-メトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2-(クロロアセトキシメチル)ベンゾエート、2-[(2-クロロアセトキシ)エチル]ベンゾエート、2-[2-(ベンジルオキシ)エチル]ベンゾエート、2-[2-(4-メトキシベンジル-オキシ)エチル]ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニル-アセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシカルボニル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、及び2-クロロベンゾエートから選択することができるエステルを形成する。スルホネート、スルフェネート及びスルフィネートの場合において、OHのための保護基は、それが付着されている非保護OHの酸素原子と一緒に、サルフェート、アリルスルホネート、メタンスルホネート、ベンジルスルホネート、トシレート、2-[(4-ニトロフェニル)エチル]スルホネート、2-トリフルオロメチルベンゼンスルホネート、4-モノメトキシトリチルスルフェネート、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、2,2,5,5-テトラメチルピロリジン-3-オン-1-スルフィネート、及びジメチルホスフィノチオイルから選択することができるスルホネート、スルフェネート又はスルフィネートを形成する。カーボネートの場合において、OHのための保護基は、それが付着されている非保護OHの酸素原子と一緒に、メチルカーボネート、メトキシメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、ブロモエチルカーボネート、2-(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート、2-[ジメチル(2-ナフチルメチル)シリル]エチルカーボネート、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート、cis-[4-[[(メトキシトリチル)スルフェニル]オキシ]テトラヒドロフラン-3-イル]オキソカーボネート、イソブチルカーボネート、t-ブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、プロパルギルカーボネート、p-クロロフェニルカーボネート、p-ニトロフェニルカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、6-ブロモ-7-ヒドロキシクマリン-4-イルメチルカーボネート、ベンジルカーボネート、o-ニトロベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、p-メトキシベンジルカーボネート、3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン-2-イルメチルカーボネート、2-ダンシルエチルカーボネート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2,4-ジニトロフェニル)エチルカーボネート、2-(2-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、2-(3,4-メチレンジオキシ-6-ニトロフェニル)プロピルカーボネート、2-シアノ-1-フェニルエチルカーボネート、2-(2-ピリジル)アミノ-1-フェニルエチルカーボネート、2-[N-メチル-N-(2-ピリジル)]アミノ-1-フェニルエチルカーボネート、フェナシルカーボネート、3',5'-ジメトキシベンゾインカーボネート、メチルジチオカルボネート、及びS-ベンジルチオカルボネートから選択することができるカーボネートを形成する。及びカルバメートの場合において、OHのための保護基は、それが付着されている非保護OHの酸素原子と一緒に、ジメチルチオカルバメート、N-フェニルカルバメート、及びN-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメートから選択することができるカルバメートを形成する。
本発明の範疇内で、アミノ保護基は、適当な保護アミノ基の形成を介するアミノ基の保護に起因するN結合部分であると定義される。保護アミノ基の例としては、カルバメート、尿素、アミド、複素環式系、N-アルキルアミン、N-アルケニルアミン、N-アルキニルアミン、N-アリールアミン、イミン、エナミン、N-金属誘導体、N-N誘導体、N-P誘導体、N-Si誘導体、及びN-S誘導体が挙げられる。カルバメートの場合において、アミノ基のための保護基は、それが付着されているアミノ基と一緒に、メチルカルバメート、エチルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート、2,6-ジ-t-ブチル-9-フルオレニルメチルカルバメート、2,7-ビス(トリメチルシリル)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9-(2,7-ジブロモ)フルオレニルメチルカルバメート、17-テトラベンゾ[a,c,g,i]フルオレニルメチルカルバメート、2-クロロ-3-インデニルメチルカルバメート、ベンズ[f]インデン-3-イルメチルカルバメート、1,1-ジオキソベンゾ[b]-チオフェン-2-イルメチルカルバメート、2-メチルスルホニル-3-フェニル-1-プロパ-2-エニルカルバメート、2,7-ジ-t-ブチル-[9,(10,10-ジオキソ-10,10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート、2-トリメチルシリルエチルカルバメート、(2-フェニル-2-トリメチルシリル)エチルカルバメート、2-フェニルエチルカルバメート、2-クロロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバメート、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバメート、2-(2'-ピリジル)エチルカルバメート、2-(4'-ピリジル)エチルカルバメート、2,2-ビス(4'-ニトロフェニル)エチルカルバメート、2-[(2-ニトロフェニル)ジチオ]-1-フェニルエチルカルバメート、2-(N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t-ブチルカルバメート、フルオラスBOCカルバメート、1-アダマンチルカルバメート、2-アダマンチルカルバメート、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバメート、1-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバメート、トリイソプロピルシリルオキシカルバメート、ビニルカルバメート、アリルカルバメート、プレニルカルバメート、1-イソプロピルアリルカルバメート、シンナミルカルバメート、4-ニトロシンナミルカルバメート、3-(3'-ピリジル)プロパ-2-エニルカルバメート、ヘキサジエニルカルバメート、プロパルギルカルバメート、1,4-ブタ-2-イニルビスカルバメート、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカーバメート、ベンジルカルバメート、3,5-ジ-t-ブチルベンジルカルバメート、p-メトキシベンジルカルバメート、p-ニトロベンジルカルバメート、p-ブロモベンジルカルバメート、p-クロロベンジルカルバメート、2,4-ジクロロベンジルカルバメート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバメート、4-トリフルオロメチルベンジルカルバメート、フルオラスベンジルカルバメート、2-ナフチルメチルカルバメート、9-アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、4-フェニルアセトキシベンジルカルバメート、4-アジドベンジルカルバメート、4-アジド-メトキシベンジルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)-ベンジルカルバメート、5-ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート、2-メチルチオエチルカルバメート、2-メチルスルホニルエチルカルバメート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニルスルホニル)エチルカルバメート、2-(2,4-ジニトロフェニルスルホニル)エチルカルバメート、2-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)エチルカルバメート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバメート、2-ホスホニオエチルカルバメート、2-[フェニル(メチル)スルホニオ]エチルカルバメート、1-メチル-1-(トリフェニルホスホニオ)エチルカルバメート、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、2-ダンシルエチルカルバメート、2-(4-ニトロフェニル)エチルカルバメート、4-メチルチオフェニルカルバメート、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、α-メチルニトロピペロニルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、2-ニトロフェニルエチルカルバメート、6-ニトロベラトリルカルバメート、4-メトキシフェナシルカルバメート、3',5'-ジメトキシベンゾインカルバメート、9-キサンテニルメチルカルバメート、N-メチル-N-(o-ニトロフェニル)カルバメート、t-アミルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、ジイソプロピルメチルカルバメート、2,2-ジメトキシ-カルボニルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチル-カルボキシアミド)プロピルカルバメート、ブチニルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、1-メチル-1-(4'-ピリジル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、p-(p'-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリメチルベンジルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、4-(トリメチル-アンモニウム)ベンジルカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、フェニルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、及びS-ベンジルチオカルバメートから選択することができるカルバメートを形成する。尿素の場合において、アミノ基のための保護基は、フェノチアジニル-(10)-カルボニル、N'-p-トルエンスルホニルアミノカルボニル、N'-フェニルアミノチオカルボニル、4-ヒドロキシフェニルアミノカルボニル、3-ヒドロキシトリプタミノカルボニル、及びN'-フェニルアミノチオカルボニルから選択することができる。アミドの場合において、アミノのための保護基は、それが付着されているアミノ基と一緒に、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ペンタ-4-エナミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニルアミド、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド、2,2-ジメチル-2-(o-ニトロフェニル)アセトアミド、o-ニトロフェノキシアセトアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、o-ニトロベンズアミド、3-(4-t-ブチル-2,6-ジニトロフェニル)-2,2-ジメチルプロパンアミド、o-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミド、2-(アセトキシメチル)ベンズアミド、2-[(t-ブチルジフェニルシロキシ)メチル]ベンズアミド、3-(3',6'-ジオキソ-2',4',5'-トリメチルシクロヘキサ-1',4'-ジエン)-3,3-ジメチルプロピオンアミド、o-ヒドロキシ-trans-シンナミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、アセト-アセトアミド、3-(p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、(N'-ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセトアミド、及びN-アセチルメチオニンアミドから選択することができるアミドを形成する。複素環式系の場合において、アミノ基のための保護基は、それが付着されているアミノ基と一緒に、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジクロロフタルイミド、N-テトラクロロフタルイミド、N-4-ニトロフタルイミド、N-チオジグリコロイル、N-ジチアスクシンイミド、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,3-ジメチルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-2,5-ビス(トリイソプロピルシロキシ)ピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、N-1,1,3,3-テトラメチル-1,3-ジシライソインドリン、N-ジフェニルシリルジエチレン、N-5-置換-1,3-ジメチル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、N-5-置換-1,3-ベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、及び1,3,5-ジオキサジンから選択することができる複素環式系を形成する。N-アルキル、N-アルケニル、N-アルキニル又はN-アリールアミンの場合において、アミノ基のための保護基は、N-メチル、N-t-ブチル、N-アリル、N-プレニル、N-シンナミル、N-フェニルアリル、N-プロパルギル、N-メトキシメチル、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N-3-アセトキシプロピル、N-シアノメチル、N-2-アザノルボルネン、N-ベンジル、N-4-メトキシベンジル、N-2,4-ジメトキシベンジル、N-2-ヒドロキシベンジル、N-フェロセンメチル、N-2,4-ジニトロフェニル、o-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、N-9-フェニルフルオレニル、N-フルオレニル、N-2-ピコリルアミンN'-オキシド、N-7-メトキシクマラ-4-イルメチル、N-ジフェニルメチル、N-ビス(4-メトキシフェニル)メチル、N-5-ジベンゾスベリル、N-トリフェニルメチル、N-(4-メチルフェニル)ジフェニルメチル、及びN-(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチルから選択することができる。イミンの場合において、アミノ基のための保護基は、N-1,1-ジメチルチオメチレン、N-ベンジリデン、N-p-メトキシベンジリデン、N-ジフェニルメチレン、N-[2-ピリジル)メシチル]メチレン、N-(N',N'-ジメチルアミノメチレン)、N-(N',N'-ジベンジルアミノメチレン)、N-(N'-t-ブチルアミノメチレン)、N,N'-イソプロピリデン、N-p-ニトロベンジリデン、N-サリチリデン、N-5-クロロサリチリデン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレン、N-シクロヘキシリデン、及びN-t-ブチリデンから選択することができる。エナミンの場合において、アミノ基のための保護基は、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレン、N-1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)エチル、N-(1,3-ジメチル-2,4,6-(1H,3H,5H)-トリオキソピリミジン-5-イリデン)-メチル、N-4,4,4-トリフルオロ-3-オキソ-1-ブテニル、及びN-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロリン-3-イル)から選択することができる。N-金属誘導体の場合において、アミノ基のための保護基は、N-ボラン、N-ジフェニルボリン酸エステル、N-ジエチルボリン酸エステル、N-9-ボラビシクロノナン、N-ジフルオロボリン酸エステル、及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から選択することができ;その上、N-フェニル(ペンタカルボニルクロム)カルベニル、N-フェニル(ペンタカルボニル-タングステン)カルベニル、N-メチル(ペンタカルボニルクロム)カルベニル、N-メチル(ペンタカルボニルタングステン)カルベニル、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、及び18-クラウン-6-誘導体を含む。N-N誘導体の場合において、アミノ基のための保護基は、それが付着されているアミノ基と一緒に、N-ニトロアミノ、N-ニトロソアミノ、アミンN-オキシド、アジ化物、トリアゼン誘導体、及びN-トリメチルシリルメチル-N-ベンジルヒドラジンから選択することができるN-N誘導体を形成する。N-P誘導体の場合において、アミノ基のための保護基は、それが付着されているアミノ基と一緒に、ジフェニルホスフィンアミド、ジメチルチオホスフィンアミド、ジフェニルチオホスフィンアミド、ジアルキルホスホルアミデート、

ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、及びイミノトリフェニルホスホランから選択することができるN-P誘導体を形成する。N-Si誘導体の場合において、NH2のための保護基は、t-ブチルジフェニルシリル及びトリフェニルシリルから選択することができる。N-S誘導体の場合において、保護アミノ基は、N-スルフェニル又はN-スルホニル誘導体から選択することができる。N-スルフェニル誘導体は、ベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロベンゼンスルフェンアミド、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、1-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジフェニル)エチルスルフェンアミド、及びN-3-ニトロ-2-ピリジンスルフェンアミドから選択することができる。N-スルホニル誘導体は、メタンスルホンアミド、トリフルオロメタンスルホンアミド、t-ブチルスルホンアミド、ベンジルスルホンアミド、2-(トリメチルシリル)エタンスルホンアミド、p-トルエンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、o-アニシルスルホンアミド、2-ニトロベンゼンスルホンアミド、4-ニトロベンゼンスルホンアミド、2,4-ジニトロベンゼンスルホンアミド、2-ナフタレンスルホンアミド、4-(4',8'-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド、2-(4-メチルフェニル)-6-メトキシ-4-メチルスルホンアミド、9-アントラセンスルホンアミド、ピリジン-2-スルホンアミド、ベンゾチアゾール-2-スルホンアミド、フェナシルスルホンアミド、2,3,6-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド、2,6-ジメチル-4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド、ペンタメチルベンゼンスルホンアミド、2,3,5,6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド、4-メトキシベンゼンスルホンアミド、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド、3-メトキシ-4-t-ブチルベンゼンスルホンアミド、及び2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミドから選択することができる。
本発明の範疇内で、SHのための保護基は、適当な保護SH基の形成を介するSH基の保護に起因するS結合部分であると定義されている。こうした保護SH基の例としては、チオエーテル、ジスルフィド、シリルチオエーテル、チオエステル、チオカルボネート、及びチオカルバメートが挙げられる。チオエーテルの場合において、SHのための保護基は、S-アルキル、S-ベンジル、S-p-メトキシベンジル、S-o-ヒドロキシベンジル、S-p-ヒドロキシベンジル、S-o-アセトキシベンジル、S-p-アセトキシベンジル、S-p-ニトロベンジル、S-o-ニトロベンジル、S-2,4,6-トリメチルベンジル、S-2,4,6-トリメトキシベンジル、S-4-ピコリル、S-2-ピコリル-N-オキシド、S-2-キノリニルメチル、S-9-アントリルメチル、S-9-フルオレニルメチル、S-キサンテニル、S-フェロセンメチル、S-ジフェニルメチル、S-ビス(4-メトキシフェニル)メチル、S-5-ジベンゾスベリル、S-トリフェニルメチル、4-メトキシトリチル、S-ジフェニル-4-ピリジルメチル、S-フェニル、S-2,4-ジニトロフェニル、S-2-キノリル、S-t-ブチル、S-1-アダマンチル、S-メトキシメチル、S-イソブトキシメチル、S-ベンジルオキシメチル、S-1-エトキシエチル、S-2-テトラヒドロピラニル、S-ベンジルチオメチル、S-フェニルチオメチル、S-アセトアミドメチル(Acm)、S-トリメチルアセトアミドメチル、S-ベンズアミドメチル、S-アリルオキシカルボニルアミノメチル、S-N-[2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(N'-ピペリジノ)-フェニル-N-アリルオキシカルボニルアミノメチル、S-フタルイミドメチル、S-フェニルアセトアミドメチル、S-アセチルメチル、S-カルボキシメチル、S-シアノメチル、S-(2-ニトロ-1-フェニル)エチル、S-2-(2,4-ジニトロフェニル)エチル、S-2-(4'-ピリジル)エチル、S-2-シアノエチル、S-2-(トリメチルシリル)エチル、S-2,2-ビス(カルボエトキシ)エチル、S-(1-m-ニトロフェニル-2-ベンゾイル)エチル、S-2-フェニルスルホニルエチル、S-1-(4-メチルフェニルスルホニル)-2-メチルプロパ-2-イル、及びS-p-ヒドロキシフェナシルから選択することができる。ジスルフィドの場合において、保護SH基は、S-エチルジスルフィド、S-t-ブチルジスルフィド、S-2-ニトロフェニルジスルフィド、S-2,4-ジニトロフェニルジスルフィド、S-2-フェニルアゾフェニルジスルフィド、S-2-カルボキシフェニルジスルフィド、及びS-3-ニトロ-2-ピリジルジスルフィドから選択することができる。シリルチオエーテルの場合において、SHのための保護基は、シリルエーテルでのOHの保護について上記にリストされた基のリストから選択することができる。チオエステルの場合において、SHのための保護基は、S-アセチル、S-ベンゾイル、S-2-メトキシイソブチリル、S-トリフルオロアセチル、S-N-[[p-ビフェニリル)-イソプロピルオキシ]カルボニル]-N-メチル-γ-アミノチオブチレート、及びS-N-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-γ-アミノチオブチレートから選択することができる。チオカルボネートの場合において、SHのための保護基は、S-2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、S-t-ブトキシカルボニル、S-ベンジルオキシカルボニル、S-p-メトキシベンジルオキシカルボニル、及びS-フルオレニルメチルカルボニルから選択することができる。チオカルバメートの場合において、保護SH基は、S-(N-エチルカルバメート)及びS-(N-メトキシメチルカルバメート)から選択することができる。
これらの基の記述は、本発明の範疇の限定と解釈されるべきでなく、というのは、それらは、OH基、アミノ基及びSH基のための保護基の単なる例示として記述されてきたが、前記機能を有するさらなる基が当業者によって知られていることがあり、それらも本発明によって包含されると理解されるべきであるからである。
より簡潔な記載を提供するため、本明細書において与えられている定量的表現の一部は、「約」という用語で修飾されない。「約」という用語が明白に使用されていても又は使用されていなくても、本明細書において与えられているあらゆる分量は、実際の所与の値を指すと意味され、その上、こうした所与の値についての実験及び/又は測定条件により当量及び近似値を含めて、当業者に基づいて合理的に推測されるこうした所与の値への近似値を指すと意味されると理解される。
「抗体-薬物コンジュゲート(ADC)」は、がん細胞に細胞傷害性分子を送達するための標的戦略を表す(例えば、国際特許出願WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533及びWO-A-2007/024536を参照されたい)。こうした化合物は典型的に、薬物、毒素及び放射性核種「コンジュゲート」と称される。腫瘍細胞死滅は、腫瘍細胞への薬物コンジュゲート結合並びに薬物部分の細胞傷害性活性の放出及び/又は活性化で起こる。薬物コンジュゲートによってもたらされる選択性は、正常細胞への毒性を最小化し、それによって、患者における薬物の耐容性を増強する。販売承認を受けたこの型の薬物抗体コンジュゲートの3つの例は以下である:急性骨髄性白血病のためのゲムツズマブオゾガマイシン、再発及び難治性のホジキンリンパ腫並びに未分化大細胞リンパ腫のためのブレンツキシマブベドチン、並びに乳がん、殊にHER2+のためのアド-トラスツズマブエムタンシン。
がん化学療法のための薬物の有効性は、一般に、がんと正常組織との間の成長率、生化学的経路、及び生理的特徴における差異に依拠する。その結果として、最も標準的な化学療法薬は、相対的に非特異的であり、最適以下の治療効果に寄与する用量制限毒性を呈する。悪性細胞を選択的に標的化するとともに健常組織にはしない1つの手法は、腫瘍細胞の表面上に発現される腫瘍関連の抗原を認識する特異的モノクローナル抗体(mAb)を使用することである[Meyer、D.L. & Senter、P.D. (2003) Recent advances in antibody drug conjugates for cancer therapy. Annu. Rep. Med. Chem.、38、229～237頁; Chari、R.V. (2008) Targeted cancer therapy: conferring specificity to cytotoxic drugs。Acc. Chem. Res. 41、98～107頁]。30種超のG型免疫グロブリン(IgG)及び関連薬剤が、過去25年にわたって、主にがん及び炎症性疾患について承認された。
代替戦略は、担体として(半減期の増加)及び標的剤として(選択性)の両方で使用されるmAbに小さい抗新生物性分子を化学的にコンジュゲートしようとすることである。かなりの努力が、腫瘍関連の抗原に対するそれらの高い選択性、良好な薬物動態、及び相対的に低い固有の毒性により標的化薬物送達のためのモノクローナル抗体(mAb)の使用を対象とした。mAb-薬物コンジュゲート(ADC)は、通常条件的に安定なリンカー系を介してmAbに抗がん薬を共有結合的に連結することによって形成される。細胞表面抗原への結合で、ほとんどのADCのために使用されるmAbは、リソソーム又は他の細胞内区画へ活発に輸送され、ここで、酵素、低いpH又は還元剤は、薬物放出を容易にする。しかしながら、現在開発中のADCは限定されている。
抗原は、毒性及びオフターゲット効果を限定するために高い腫瘍細胞選択性を有していなければならない。腫瘍関連の抗原の過多が、数例挙げるとB細胞(例えば、CD20、CD22、CD40、CD79)、T細胞(CD25、CD30)、癌腫細胞(HER2、EGFR、EpCAM、EphB2、PSMA)、内皮(エンドグリン)、又はストロマ細胞(線維芽細胞活性化タンパク質)において過剰発現される抗原を含めて、前臨床モデルにおいて及び臨床試験において調査された[Teicher BA. Antibody-drug conjugate targets。Curr Cancer Drug Targets 9(8):982～1004頁、2009]。ADC標的についての重要な特性は、内部移行させられるそれらの能力であり;これは、それ自体抗原の固有の特色であり得る、又はそれは、抗体のそれの抗原への結合によって誘発され得る。実際に、ADC内部移行は、薬物ペイロードの細胞外送達と関連する毒性を低減するために不可欠である。
コンジュゲートされる小分子に関して、及び多種多様な推定抗原標的と対照的に、ADCにおいてペイロードとして使用される細胞傷害性薬物のファミリーの限定された数が、臨床試験において現在活発に調査されている:カリケアマイシン(Pfizer社)、デュオカルマイシン(Synthon社)、ピロロベンゾジアゼピン(Spirogen社)、イリノテカン(Immunomedics社)、メイタンシノイド(DM1及びDM4; ImmunoGen社+ Genentech/Roche社、Sanofi-Aventis社、Biogen Idec社、Centocor/Johnson & Johnson社、Millennium/Takeda社)、及びオーリスタチン(MMAE及びMMAF; Seattle Genetics社+ Genentech/Roche社、MedImmune/AstraZeneca社、Bayer-Schering社、Celldex社、Progenics社、Genmab社)。カリケアマイシン、デュオカルマイシン及びピロロベンゾジアゼピンは、DNA副溝バインダーであり、イリノテカンは、トポイソメラーゼI阻害剤であり、一方、メイタンシノイド及びオーリスタチンは、チューブリン脱重合剤である。
興味深いことに、これらの細胞傷害性誘導ADCの3つの代表は、後期段階臨床試験に達した。トラスツズマブエムタンシン(T-DM1)、安定なリンカーによってメイタンシノイド半合成薬物に連結されているトラスツズマブ(進行型HER2陽性乳がんについて2013年2月22日にFDA認可);イノツズマブオゾガマイシン(CMC-544)、酸不安定性リンカー(アセチルフェノキシ-ブタン酸)でカリケアマイシンにコンジュゲートされているヒト化抗CD22 mAb(G5/44、IgG4)(B細胞非ホジキンリンパ腫);ブレンツキシマブベドチン、マレイミドカプロイル-バリル-シトルリニル-p-アミノベンジルカーバメートリンカーを介してモノメチルオーリスタチンE(MMAE)に連結されているヒト化抗CD30 mAb(未分化大細胞リンパ腫及びホジキンリンパ腫について2011年8月19日にFDA認可)。
リンカーは、ADC構造の鍵となる成分を表す。第二世代リンカーのいくつかのクラスは、酸不安定性ヒドラゾンリンカー(リソソーム)(例えばゲムツズマブ及びイノツズマブオゾガマイシン);ジスルフィド-ベースのリンカー(還元性細胞内環境);切断不可能なチオエーテルリンカー(リソソームにおける異化分解)(例えば、トラスツズマブエムタンシン);ペプチドリンカー(例えば、シトルリン-バリン)(カテプシン-Bのようなリソソームプロテアーゼ)(例えばブレンツキシマブベドチン)を含めて調査されており:例えば、WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533及びWO-A-2007/024536を参照されたい。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)による抗体-薬物コンジュゲートの精製も記載されている[例えば、Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、93: 8618～8623頁(1996)、及びChariら、Cancer Research、52: 127～131頁(1992)を参照されたい]。
トラスツズマブ(ハーセプチン)は、HER2/neu受容体に干渉するモノクローナル抗体である。それの主な使用は、ある特定の乳がんを処置することである。HER受容体は、細胞膜中に包埋されているとともに細胞(EGFと呼ばれる分子)の外側から細胞の内側に分子シグナルを伝えるタンパク質であり、遺伝子をオン及びオフにする。HERタンパク質は、細胞増殖を刺激する。一部のがん、特に、ある特定の型の乳がんにおいて、HER2は、過剰発現され、がん細胞が制御不可能に再生するのを引き起こす。
HER2遺伝子は、20～30%の早期段階乳がんにおいて増幅され、それに、細胞膜において上皮成長因子(EGF)受容体を過剰発現させる。一部の型のがんにおいて、HER2は、受容体に到着及び結合する成長因子なくシグナルを送ることができ、細胞におけるそれの効果を恒常的にし;しかしながら、トラスツズマブは、この場合において有効でない。
HER2経路は、それが正常に機能している場合に細胞成長及び分裂を促進し;しかしながら、それが過剰発現される場合、細胞成長は、それの正常限度を超えて加速する。一部の型のがんにおいて、経路は、急速な細胞成長及び増殖、並びにそれゆえに腫瘍形成を促進するように活用される。がん細胞において、HER2タンパク質は、正常細胞におけるよりも最大100倍まで発現され得る(1細胞当たり2,000,000対20,000)。この過剰発現は、強く及び一定の増殖シグナル伝達、並びにそれゆえに腫瘍形成に至る。HER2の過剰発現は、チェックポイントの非活性化も引き起こし、増殖のより大きな増加さえ可能にする。
本発明の化合物において、Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分である。代替実施形態において、Abは、標的細胞、好ましくは動物細胞、より好ましくはヒト細胞に結合できる任意の適当な薬剤であり得る。こうした薬剤の例としては、リンホカイン、ホルモン、成長因子及び栄養素-輸送分子(例えば、トランスフェリン)が挙げられる。別の例において、Abは、アプタマーであり得、核酸又はペプチドアプタマーを含み得る。
Abが少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分である場合、該部分は、好ましくは抗原結合ペプチド又はポリペプチドである。好ましい実施形態において、該部分は、抗体又はその抗原結合断片である。
本発明の薬物コンジュゲートにおける「抗体」という用語は、任意の免疫グロブリン、好ましくは全長免疫グロブリンを指す。好ましくは、該用語は、所望の生物学的活性を呈する限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体、例えば、二重特異性抗体、及びその抗体断片を包含する。抗体は、任意の種から誘導することができるが、好ましくは、げっ歯類、例えばラット若しくはマウス、ヒト又はウサギ起源である。代替として、抗体、好ましくはモノクローナル抗体は、ヒト化キメラ又はその抗体断片であってよい。「キメラ抗体」という用語は、非ヒト霊長類(例えば、旧世界ザル、類人猿等)から誘導される可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体も含む。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の型(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、及びIgA)、クラス(例えば、IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl及びIgA2)又はサブクラスであってもよい。
「モノクローナル抗体」という用語は、B系譜細胞の単一のクローン、しばしばハイブリドーマによって産生される抗体分子の実質的に相同な集団を指す(即ち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在することができる可能な自然発生突然変異を除いて同一である)。重要なことに、各モノクローナルは、同じ抗原特異性を有し、即ち、それは、抗原上の単一決定因子に対して向けられる。
モノクローナル抗体の生成は、当技術分野において知られている方法によって実施することができる。しかしながら、例として、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ方法(Kohlerら、(1975) Nature 256:495)、ヒトB細胞ハイブリドーマ技法(Kozborら、1983、Immunology Today 4:72)、又はEBV-ハイブリドーマ技法(Coleら、1985、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy、Alan R. Liss、Inc.社、77～96頁)によって作製することができる。代替として、モノクローナル抗体は、組換えDNA方法(US 4816567を参照されたい)を使用して生成され得るか、又はClacksonら、(1991) Nature、352:624～628頁; Marksら(1991) J. MoI. Biol.、222:581～597頁に記載されている技法を使用してファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
ポリクローナル抗体は、異なる決定因子(エピトープ)に対して向けられる抗体である。この抗体異質集団は、当技術分野においてよく知られている様々な手順を使用して、免疫化動物の血清から誘導することができる。
「二重特異性抗体」という用語は、2種の異なるモノクローナル抗体で構成されている人工抗体を指す。それらは、単一抗原上の2つの隣接するエピトープのいずれかに結合し、それによってアビディティー及び特異性の両方を増加させるように、或いは多数の用途のためであるが、特に、細胞傷害性T及びナチュラルキラー(NK)細胞の動員、又はがん処置のための毒素、放射性核種若しくは細胞傷害性薬物を再標的化することのために2つの異なる抗原を結合するように設計することができる(Holliger & Hudson、Nature Biotechnology、2005、23(9) 、1126～1136頁)。二重特異性抗体は、一方のアームに第1の結合特異性を有するハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他方のアームにハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対(第2の結合特異性を提供する)を有することができる。この不斉構造は、二特異性分子の半分だけの中の免疫グロブリン軽鎖の存在が分離の手軽なやり方を提供するので、望まれない免疫グロブリン鎖組合せからの所望の二重特異性化合物の分離を容易にする(WO 94/04690; Sureshら、Methods in Enzymology、1986、121:210; Rodriguesら、1993、J. of Immunology 151:6954～6961頁; Carterら、1992、Bio/Technology 10:163～167頁; Carterら、1995、J. of Hematotherapy 4:463～470頁; Merchantら、1998、Nature Biotechnology 16:677～681頁)。
ハイブリッド又は二重特異性抗体を調製するための方法は、当技術分野において知られている。1つの方法において、二重特異性抗体は、2つの異なるFab又はscFvモジュールの化学的架橋又は遺伝子融合による単一の「クアドローマ」中への2つのハイブリドーマの融合によって生成することができる(Holliger & Hudson、Nature Biotechnology、2005、23(9)、1126～1136頁)。
「キメラ」抗体という用語は、異なる部分が異なる動物種から誘導される抗体を指す。例えば、キメラ抗体は、マウスから可変領域を及びヒトから定常領域を誘導することができる。対照的に、「ヒト化抗体」は、それが非ヒト部分を含有するとしても、主としてヒトから生ずる。具体的に、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類等の非ヒト種(ドナー抗体)の超可変領域からの残基によって置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。一部の例において、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(FR)残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中に又はドナー抗体中に見出されない残基を含むことができる。これらの修飾は、抗体性能を更に精製するためになされる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに対応するとともにFRの全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリン配列のものである少なくとも1つの及び典型的に2つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、任意選択により、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的にヒト免疫グロブリンのそれも含む。
キメラ及びヒト化モノクローナル抗体等の組換え抗体は、当技術分野において知られている組換えDNA技術によって生成することができる。完全ヒト抗体は、内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現できないがヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して生成することができる。トランスジェニックマウスは、選択抗原を用いる通常の様式で免疫化される。抗原に対して向けられるモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を使用して得ることができる。トランスジェニックマウスによって保有されたヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、B細胞分化中に再編成され、引き続いて、クラススイッチ及び体細胞突然変異を受ける。したがって、こうした技法を使用して、治療的に有用なIgG、IgA、IgM及びIgE抗体を生成することが可能である。ヒト抗体を生成するためのこの技術の概要については、Lonberg及びHuszar (1995、Int. Rev. Immunol. 13:65～93頁)を参照されたい。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を生成するためのこの技術並びにこうした抗体を生成するためのプロトコールの詳述された考察については、例えば、米国特許第5625126号;同第5633425号;同第5569825号;同第5661016号;同第5545806号を参照されたく;これらの各々は、参照によりそれ全体で本明細書に組み込まれる。他のヒト抗体は、例えば、Abgenix、Inc.社(Freemont、CA)及びGenpharm社(San Jose、CA)から商業的に得ることができる。
本発明の薬物コンジュゲートにおける「抗原結合断片」という用語は、抗体のこうした抗原結合断片が対応する全長抗体の抗原結合機能を保持する全長抗体の一部を指す。抗原結合断片は、抗体の可変領域の一部を含むことができ、前記一部は、CDR1、CDR2及びCDR3から選択される少なくとも1つ、2つ、好ましくは3つのCDRを含む。抗原結合断片は、免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の一部を含むこともできる。抗体断片の例としては、Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、di-scFv、sdAb、及びBiTE(二特異的T細胞エンゲージャー)、Fv断片、例えば、ナノボディ、ダイアボディ、二特異性抗体-Fc融合、トリアボディ及びテトラボディ;ミニボディ;線状抗体; Fab発現ライブラリーによって生成される断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR(相補的決定領域)、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原等の標的抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片、重鎖のみの抗体を含めた単鎖又は単一ドメイン抗体分子、例えば、ラクダ科VHHドメイン及びサメV-NAR;並びに抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。比較のため、「抗体」と名付けられた全長抗体は、VL及びVHドメイン、並びに完全な軽鎖及び重鎖定常ドメインを含むものである。
抗体は、抗体のFc領域(天然配列Fc領域、又は受容体結合を変えるための当技術分野における方法に従って工学操作されたアミノ酸配列変異Fc領域)に起因し得る生物学的活性を指す1つ又は複数のエフェクター機能も有することができる。抗体エフェクター機能の例としては、CIq結合;補体依存性細胞傷害; Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介細胞傷害(ADCC);ファゴサイトーシス;細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体; BCR)の下方調節等が挙げられる。
抗体は、がん細胞抗原、ウイルス抗原若しくは微生物抗原等の標的抗原に免疫特異的に結合する抗体又は腫瘍細胞に結合される他の抗体の機能活性断片(本明細書において免疫学的に活性な部分とも称される)、誘導体又は類似体であってもよい。これに関して、機能活性は、断片、誘導体又は類似体が誘導される抗体が認識したのと同じ抗原を認識する抗イディオタイプ抗体を、該断片、誘導体又は類似体が導出できることを意味する。具体的に、例証的な実施形態において、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、抗原を特異的に認識するCDR配列に対してC末端であるフレームワーク及びCDR配列の欠失によって増強することができる。どのCDR配列が抗原を結合するのかを決定するため、CDR配列を含有する合成ペプチドは、当技術分野において知られている任意の結合アッセイ方法(例えば、BIAコアアッセイ)による、抗原を用いる結合アッセイにおいて使用することができ、例えば、Kabatら、1991、Sequences of Proteins of Immunological Interest、第5版、National Institute of Health、Bethesda、Md; Kabat Eら、1980、J. of Immunology 125(3):961～969頁)を参照されたい。
「抗体」という用語は、例えば、抗体が、抗体でない別のタンパク質(又はその一部、例えば、タンパク質の少なくとも10、20又は50のアミノ酸部分)のアミノ酸配列に対してN終端又はC終端のいずれかで共有結合(例えば、ペプチド結合)を介して融合される抗体の融合タンパク質又はその機能活性断片を含むこともできる。該抗体又はその断片は、定常ドメインのN終端で他のタンパク質に共有結合的に連結することができる。
更に、本発明の抗体又は抗原結合断片は、こうした共有結合付着が、抗体がそれの抗原結合免疫特異性を保持するのを可能にする限り、任意の型の分子の共有結合付着等によっていずれも修飾された抗体又はその抗原結合断片の類似体及び誘導体を含むことができる。修飾の例としては、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護/遮断基による誘導体化、タンパク分解的切断、細胞抗体単位又は他のタンパク質への連結等が挙げられる。多数の化学的修飾のいずれも、以下に限定されないが、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成等を含めて、公知の技法によって実施することができる。追加として、該類似体又は誘導体は、1種又は複数の非天然アミノ酸を含有することができる。
本発明の抗体又は抗原結合断片は、抗体のFcドメインにおいて修飾(例えば、置換、欠失又は付加)を有することもできる。具体的に、修飾は、Fc-ヒンジ領域においてであり、FcRn受容体に関して結合の増加をもたらすことができる(WO 97/34631)。
一実施形態において、本発明の薬物コンジュゲートにおける抗体は、任意の抗体又はその抗原結合断片、好ましくは、疾患、好ましくはがん、より好ましくはNSCLCを含めて肺がん、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの処置において有用であるモノクローナル抗体であってよく、ここで、がんは、好ましくはHER2陽性がんであり、ここで、HER2陽性がんは、HER2陽性NSCLCを含めてHER2陽性肺がん、HER2陽性胃がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性乳がん、HER2陽性膵臓癌腫、HER2陽性子宮内膜がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性子宮頸がん、HER2陽性食道がん、HER2陽性胆嚢がん、HER2陽性子宮がん、HER2陽性唾液腺管がん及びHER2陽性卵巣がん、より好ましくはHER2陽性乳がん、HER2陽性卵巣がん及びHER2陽性胃がん、最も好ましくはHER2陽性乳がんを含む。
がんの処置において有用であり得る抗体としては、以下に限定されないが、以下の抗原に対する抗体が挙げられる: CA125(卵巣)、CA15-3(癌腫)、CA19-9(癌腫)、L6(癌腫)、ルイスY(癌腫)、ルイスX(癌腫)、アルファフェトプロテイン(癌腫)、CA242(結腸直腸)、胎盤アルカリホスファターゼ(癌腫)、前立腺特異的抗原(前立腺)、前立腺酸ホスファターゼ(前立腺)、上皮成長因子(癌腫)例えばEGF受容体2タンパク質(乳がん)、MAGE-I(癌腫)、MAGE-2(癌腫)、MAGE-3(癌腫)、MAGE-4(癌腫)、抗トランスフェリン受容体(癌腫)、p97(黒色腫)、MUCl-KLH(乳がん)、CEA(結腸直腸)、gplOO(黒色腫)、MARTl(黒色腫)、PSA(前立腺)、IL-2受容体(T細胞白血病及びリンパ腫)、CD20(非ホジキンリンパ腫)、CD52(白血病)、CD33(白血病)、CD22(リンパ腫)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(癌腫)、CD38(多発性骨髄腫)、CD40(リンパ腫)、ムチン(癌腫)、P21(癌腫)、MPG(黒色腫)、及びNeuオンコジーン生成物(癌腫)。一部の特定の有用な抗体としては、以下に限定されないが、BR96 mAb(Trail、P. A.ら、Science (1993) 261、212～215頁)、BR64(Trail、PAら、Cancer Research (1997) 57、100～105頁)、CD40抗原に対するmAbs、例えば、S2C6 mAb(Francisco、J. A.、ら Cancer Res. (2000) 60:3225～3231頁)、CD70抗原に対するmAbs、例えば、1F6 mAb、及びCD30抗原に対するmAbs、例えば、AClO(Bowen、M. A.ら、(1993) J. Immunol.、151:5896～5906頁; Wahlら、2002 Cancer Res. 62(13):3736～3742頁)が挙げられる。腫瘍関連抗原に結合する多くの他の内部移行抗体が使用され得るとともに概説されている(Franke、A. E.ら、Cancer Biother Radiopharm. (2000) 15:459～476頁; Murray、J. L.、(2000) Semin Oncol、27:64～70頁; Breitling、F.、及びDubel、S.、Recombinant Antibodies、John Wiley, and Sons、New York、1998)。
他の腫瘍関連抗原としては、以下に限定されないが、BMPR1B、E16、STEAP1、STEAP2、0772P、MPF、Napi3b、Sema5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、HER2、NCA、MDP、IL20Rα、ブレビカン、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79A、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FCRH1、IRTA2及びTENB2が挙げられる。
さらなる実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、腫瘍細胞等の細胞上に存在するエピトープに結合する。好ましくは、細胞が腫瘍細胞である場合、腫瘍細胞エピトープは、非腫瘍細胞上に存在しない、又はより低い濃度で若しくは腫瘍細胞とは異なる立体配置で存在する。
一実施形態において、抗体又は抗原結合断片は、以下の抗原の1つの文脈に存在するエピトープに結合する: CA125、CA15-3、CA19-9L6、ルイスY、ルイスX、アルファフェトプロテイン、CA242、胎盤アルカリホスファターゼ、前立腺特異的抗原、前立腺酸ホスファターゼ、上皮成長因子、例えば、EGF受容体2タンパク質、MAGE-I、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、抗トランスフェリン受容体、p97、MUCl-KLH、CEA、gplOO、MARTl、PSA、IL-2受容体、CD20、CD52、CD33、CD22、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、CD38、CD40、ムチン、P21、MPG、Neuオンコジーン生成物、BMPR1B、E16、STEAP1、STEAP2、0772P、MPF、Napi3b、Sema5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、HER2、NCA、MDP、IL20Rα、ブレビカン、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79A、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FCRH1、IRTA2、TENB2。
一実施形態において、抗原がErBB2(ERBB2、CD340又はHER2としても知られており;こうした用語は、相互交換可能に使用することができる)である場合、抗体又は抗原結合断片は、以下のエピトープの1つ又は複数に結合することができる: ARHCL(配列番号:1)、QNGS(配列番号:2)及びPPFCVARC PSG(配列番号:3)。これらのエピトープは、ヒトHER2ポリペプチド配列(受入:NM_004448、バージョン:NM_004448.3)の位置557～561、570～573及び593～603それぞれに対応する。
分子標的又は目的の抗原、例えば、ErbB2抗原を結合する抗体は、抗体が、抗原を発現する細胞を標的化することにおいて有用であるように、十分な親和性を有する抗原を結合できるものである。抗体がErbB2を結合するものである場合、通常、他のErbB受容体とは対照的にErbB2を優先的に結合し、EGFR、ErbB3又はErbB4等の他のタンパク質と著しく交差反応することがないものであり得る。こうした実施形態において、これらの非ErbB2タンパク質(例えば、内因性受容体に結合する細胞表面)に抗体を結合する程度は、蛍光活性化細胞選別(FACS)分析又は放射性免疫沈降(RIA)によって決定される場合に10%未満である。時々、抗ErbB2抗体は、例えば、Schecterら、Nature 312:513～516頁(1984)及びDrebinら、Nature 312:545～548頁(1984)に記載されている通り、ラットneuタンパク質と著しく交差反応しない。
別の実施形態において、薬物コンジュゲートの抗体又は本発明の標的は、下記表における抗体又は標的から選択することができる。こうした抗体は、標的抗原に対して免疫特異的であり、商業的に得ることができるか、又は例えば、組換え発現技法等、当技術分野において知られている任意の方法によって生成することができる。
Figure 2023522259000072
Figure 2023522259000073
Figure 2023522259000074
Figure 2023522259000075
Figure 2023522259000076
Figure 2023522259000077
Figure 2023522259000078
上記に加えて、本発明の薬物抗体コンジュゲートの抗体は、肉腫の処置のためのヒト化抗体であるVitaxin;非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗HLA-DR抗体であるSmart IDlO;非ホジキンリンパ腫の処置のための放射標識化マウス抗HLA-DrlO抗体であるOncolym;及びホジキン病又は非ホジキンリンパ腫の処置のためのヒト化抗CD2 mAbであるAllomuneであってよい。
本発明の薬物コンジュゲートの抗体は、任意の疾患、好ましくはがんの処置で知られている任意の抗体-断片であってもよい。再び、こうした抗体断片は、標的抗原に対して免疫特異的であり、商業的に得ることができるか、又は例えば、組換え発現技法等、当技術分野において知られている任意の方法によって生成することができる。利用可能なこうした抗体の例は、下記表からのいずれも含む。
Figure 2023522259000079
Figure 2023522259000080
Fab断片、抗原結合性(一方のアーム)
ヒンジ領域(両アーム)を含めて、F(ab')2断片、抗原結合性、
ヒンジ領域(一方のアーム)を含めて、Fab'断片、抗原結合性
scFv単鎖可変断片
ジ-scFv二量体の単鎖可変断片
(Holliger & Hudson、Nature Biotechnology、2005、23(9)、1126～1136)。
好ましい実施形態において、本発明の薬物コンジュゲートにおける抗体は、細胞表面抗原を標的化する。
好ましい実施形態において、本発明の薬物コンジュゲートにおける抗体は、ErbB遺伝子によってコード化されている受容体に結合することができる。該抗体は、EGFR、HER2、HER3及びHER4から選択されるErbB受容体に特異的に結合することができる。好ましくは、薬物コンジュゲートにおける抗体は、HER2受容体の細胞外ドメインに特異的に結合し、HER2受容体を過剰発現する腫瘍細胞の成長を阻害することができる。薬物コンジュゲートの抗体は、モノクローナル抗体、例えばネズミモノクローナル抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体であり得る。好ましくは、ヒト化抗体は、huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7又はhuMAb4D5-8(トラスツズマブ)、特に好ましくはトラスツズマブであってよい。該抗体は、抗体断片、例えばFab断片であってもよい。
他の好ましい抗体としては、以下が挙げられる:
(i)抗CD4抗体。薬物コンジュゲートの抗体は、モノクローナル抗体、例えばネズミモノクローナル抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体であり得る;
(ii)抗CD5抗体。薬物コンジュゲートの抗体は、モノクローナル抗体、例えばネズミモノクローナル抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体であり得る;
(iii)抗CD13抗体。該薬物コンジュゲートの抗体は、モノクローナル抗体、例えば、ネズミモノクローナル抗体、キメラ抗体、又はヒト化抗体であり得る;
(iv)抗CD20抗体。薬物コンジュゲートの抗体は、モノクローナル抗体、例えばネズミモノクローナル抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体であり得る。好ましくは、ヒト化抗体は、リツキシマブ又はその抗体断片、例えばFab断片である;及び
(v)抗CD30抗体。薬物コンジュゲートの抗体は、モノクローナル抗体、例えばネズミモノクローナル抗体、キメラ抗体又はヒト化抗体であり得る。好ましくは、ヒト化抗体は、ブレンツキシマブベドチン又はその抗体断片である。
本発明の一実施形態において、薬物抗体コンジュゲートは、以下の1つ又は複数を実証することができる: (i)細胞傷害性の増加(又は細胞生存の減少)、(ii)細胞分裂停止活性の増加(細胞分裂停止)、(iii)標的抗原若しくはエピトープに対する結合親和性の増加、(iv)コンジュゲートの内部移行の増加、(v)患者副作用の低減、及び/又は(vi)毒性プロファイルの改善。こうした増加は、同じ又は異なるエピトープ又は抗原を結合する当技術分野における公知の薬物抗体コンジュゲートに相対的であり得る。
薬物抗体コンジュゲートの調製のためのプロセス
本発明の薬物抗体コンジュゲートは、当技術分野においてよく知られている技法に従って調製することができる。異なるプロセスを使用して、多数の異なる薬物に、抗体等の少なくとも1つの抗原結合部位抗体を含む部分をコンジュゲートするためのプロセスは、例えば、WO-A-2004/010957、WO-A-2006/060533及びWO-A-2007/024536において以前に記載及び例証されており、これらの内容は、そこへの参照により本明細書に組み込まれる。これらは、薬物、毒素又は放射性核種を誘導体化するリンカー基の使用を伴い、それが次いで抗体等の部分に付着され得るようなやり方である。抗体等の部分への付着は、典型的に、以下の3つの経路の1つによる:抗体におけるジスルフィド基の部分的還元の後、システイン中の遊離チオール基を介する;抗体におけるリジン中の遊離アミノ基を介する;並びに抗体におけるセリン及び/又はスレオニン中の遊離ヒドロキシル基を介する。付着方法は、抗体等の部分上の付着の部位に依存して変動する。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)による抗体-薬物コンジュゲートの精製も記載されている[例えば、Liuら、Proc. Natl. Acad. Set (USA)、93: 8618～8623頁(1996)、及びChariら、Cancer Research、52: 127～131頁(1992)を参照されたい]。
先に注記されている通り、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Ab及び式(I)若しくは(IH)の薬物Dをコンジュゲートすることを含む、本発明による薬物コンジュゲートの調製のためのプロセスが提供され、Ab及びDは、本明細書において定義されている通りである。
本発明の薬物コンジュゲートの調製のためのプロセスの1つの例は、以下の通りの本発明の式(G)又は(G')の薬物抗体コンジュゲートの調製を伴い:
Figure 2023522259000081
前記プロセスは、以下の工程を含む:
(i)式(IH)-H:
Figure 2023522259000082
(ここで、(IH)-Hの定義の置換基は、式(IH)について上記で定義されている通りである)
の薬物(D-H)を、式(D')又は(E)の化合物と反応させることで:
Figure 2023522259000083
それぞれ式(F)又は(F'):
Figure 2023522259000084
の化合物が得られる
(ii)コンジュゲートされるべき抗体における1個又は複数のジスルフィド結合の部分的還元で、遊離チオール基を有する還元抗体Ab-SHが得られる:
Figure 2023522259000085
(iii)遊離チオール基を有する部分的に還元された抗体Ab-SHと工程(i)において生成された式(F)又は(F')の化合物との反応で、それぞれ式(G)又は(G'):
Figure 2023522259000086
の所望の薬物抗体コンジュゲートが得られる。
このプロセスの別の好ましい実施形態において、抗体は、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択されるか、又はそれは、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体から選択されるか、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分であり、最も好ましくは、それは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である。更に、このモノクローナル抗体の部分的還元は、トリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩(TCEP)を使用して行われる。
本発明の薬物コンジュゲートの調製のためのプロセスの別の例は、以下の通りの本発明の式(W)又は(W'):
Figure 2023522259000087
の薬物抗体コンジュゲートの調製を伴い、前記プロセスは、以下の工程を含む:
(i)抗体を2-イミノチオラン塩酸塩(トラウト試薬)と反応させることで、チオール活性化抗体が得られる:
Figure 2023522259000088
(ii)チオール活性化抗体を式(F)又は(F')の化合物と反応させることで、それぞれ式(W)又は(W')
Figure 2023522259000089
このプロセスの別の好ましい実施形態において、抗体は、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択されるか、或いはそれは、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、最も好ましくは、それは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である。
本発明の薬物抗体コンジュゲートの調製のためのプロセスの別の例は、以下の通りの式(O)又は(P)の薬物抗体コンジュゲートの調製を伴い:
Figure 2023522259000090
前記プロセスは、以下の工程を含む:
(i)以下のいずれか:
(a)式(IH)-Hの薬物(D-H):
Figure 2023522259000091
(ここで、(IH)-Hの定義における置換基は、上記で定義されている通りである)
を、式X2-C(O)-X1(式中、X1及びX2は脱離基である)の化合物と反応させることで、式(B):
Figure 2023522259000092
(-(C=O)X1部分の付着点は、式D-Hの化合物の遊離-NH2基である)
の化合物が得られる、又は
(b)上記で定義されている通りの式(IH)-Hの前記薬物(D-H)を4-ニトロ-クロロギ酸フェニルと反応させることで、式(J):
Figure 2023522259000093
((4-ニトロフェニル)-O-CO-基の付着点は、上記(a)におけるX1(CO)部分に関するそれと同じである)
の化合物が得られる;
(ii)以下のいずれか:
(c)工程(i)において生成された式(B)の化合物を式HO-(CH2)1-6NHProtNHのヒドロキシ化合物と反応させること、及びカップリング化合物からProtNH基を除去することで、式(C):
Figure 2023522259000094
の化合物が得られ、次いで、
結果として得られた式(C)の化合物を、式Me-S-S-(CH2)1-3-CO2Hの化合物を反応させることで、式(K):
Figure 2023522259000095
の化合物が得られる、又は
(d)工程(i)において生成された化合物(J)を式HO-(CH2)1-3SProtSHの化合物と反応させること、及びカップリング化合物からProtSH基を除去することで、式(L):
Figure 2023522259000096
の化合物が得られる
(iii)工程(ii)において生成された(K)又は(L)を、ジスルフィド還元条件下でジチオスレイトールと反応させることで、それぞれ式(M)及び(N):
Figure 2023522259000097
の化合物が得られる
(iv)コンジュゲートされるべき抗体をスクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレートと反応させることで、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボニル基にて1つ又は複数のリジン基で前記抗体を誘導体化する:
Figure 2023522259000098
(v)工程(iv)において生成された誘導体化抗体を、工程(iii)において生成された(M)又は(N)のいずれかと反応させることで、式(O)又は(P):
Figure 2023522259000099
の所望の薬物抗体コンジュゲートが得られる。
式X2-C(O)-X1の化合物は、好ましくは、1,1'-カルボニルジイミダゾールである。同様に、式(B)の化合物と反応させるヒドロキシ化合物は、好ましくはHO-(CH2)2-4-NHProtNH、より好ましくはHO-(CH2)3-NHProtNHである。
この発明の好ましい一実施形態において、式(K)の化合物を得るために式(C)の化合物と反応させる化合物は、3-(メチルジスルファニル)プロパン酸である。
別の好ましい実施形態において、式(L)の化合物を得るために式(J)の化合物と反応させる化合物HO-(CH2)1-3SProtSHは、HO-(CH2)3SProtSHである。
薬物リンカー部分への付着が、モノクローナル抗体等の少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分におけるジスルフィド基の部分的還元後のシステイン中の遊離チオール基を介する場合、部分的還元は、最初に適当な濃度に希釈すること、及びトリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩(TCEP)又はジチオスレイトール(DTT)等の適当な還元剤の添加の手段によるジスルフィド結合の部分的還元の前に溶液を緩衝することによって、典型的に行われる。モノクローナル抗体等、還元されるべき部分及び還元剤の適切な比、反応条件及び還元の時間を選ぶことによって、遊離チオールの部分に対する所望の比、例えばモノクローナル抗体当たり4個の遊離チオール基を得ることが可能である。
部分的に還元される部分、例えば、上に記載されている通り調製された、遊離チオール基を有する部分還元モノクローナル抗体は、次いで、式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1(ここで、こうした化合物におけるL1基は、チオール基と自由に反応するマレイミド基である)の本発明の薬物-リンカー化合物と反応される。結果として得られた薬物抗体コンジュゲートは、当技術分野において知られている任意の適当な手段によって、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって精製される[例えば、Liuら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、93: 8618～8623頁(1996)、及びChariら、Cancer Research、52: 127～131頁(1992)を参照されたい]。
この発明の好ましい一実施形態において、部分還元ノクローナル抗体は、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、或いは抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、好ましくはトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分;或いは好ましくは抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である。
本発明の代替実施形態において、モノクローナル抗体等の少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分におけるリジンは、最初に、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレートと反応させることができる。抗体上の遊離アミン基は、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応することで、マレイミド活性化抗体を得ることができる:
Figure 2023522259000100
マレイミド活性化抗体は、次いで、反応性チオール部分を有する式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物と反応させることができる。
本発明の代替実施形態において、モノクローナル抗体等の少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分におけるリジンは、最初に、2-イミノチオラン塩酸塩(トラウト試薬)と反応させることができる。抗体上の遊離アミン基は、イミド酸チオラクトンと反応することで、チオール活性化抗体を得ることができる。
Figure 2023522259000101
抗体におけるジスルフィド基の部分的な還元後のシステイン中の遊離チオール基を介するコンジュゲーションによる本発明の式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物抗体コンジュゲートの調製のためのプロセスの1つの具体例は、図1に示されている。
抗体とトラウト試薬との反応後のリジン中の遊離アミノ基とのコンジュゲーションによる本発明の式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abの薬物抗体コンジュゲートの調製のためのプロセスの別の具体例は、図2に示されている。
本発明の薬物抗体コンジュゲートを含む組成物及びその使用
本発明による薬物コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。本発明の一般式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有する薬物コンジュゲートの投与形態の例としては、限定せずに、口腔、局所、非経口、舌下、直腸、腟内、眼球及び鼻腔内が挙げられる。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技法が挙げられる。好ましくは、該組成物は、非経口的に投与される。本発明の医薬組成物は、本発明の薬物コンジュゲートが、動物、好ましくはヒトへの組成物の投与で生体利用可能であるのを可能にするように製剤化することができる。組成物は、1つ又は複数の投与単位の形態をとることができ、ここで、例えば、錠剤は、単回投与量単位であってよく、エアロゾル形態における本発明の薬物抗体コンジュゲートの容器は、複数の投与単位を保持することができる。
薬学的に許容される担体又はビヒクルは、組成物が、例えば、錠剤又は粉末形態であるように粒子状であってよい。担体は、液体であってよく、組成物は、例えば、経口シロップ又は注射可能な液体である。加えて、担体は、例えば、吸入投与において有用なエアロゾル組成物を提供するためにガス状であってよい。「担体」という用語は、本発明の薬物抗体コンジュゲートが投与される希釈液、アジュバント又は賦形剤を指す。こうした薬学的担体は、石油、動物、植物性又は合成起源のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等を含めて、水及び油等の液体であってよい。担体は、生理食塩水、ガムアカシア、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用され得る。一実施形態において、動物に投与される場合、本発明の薬物抗体コンジュゲート又は組成物及び薬学的に許容される担体は、無菌である。本発明の薬物抗体コンジュゲートが静脈内に投与される場合、水は、好ましい担体である。生理食塩溶液並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に注射可能な溶液のための液体担体として用いることもできる。適当な薬学的担体としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等の賦形剤も挙げられる。本組成物は、所望であれば、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含有することもできる。
経口投与が意図される場合、組成物は、好ましくは、固体又は液状形態であり、ここで、半固体、半液体、懸濁液及びゲル形態は、固体又は液体のいずれかとして本明細書において考えられる形態内に含まれる。
経口投与のための固体組成物として、組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、ウェハ等の形態に製剤化することができる。こうした固体組成物は、典型的に、1種又は複数の不活性希釈剤を含有する。加えて、以下の1種又は複数が存在し得る:バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、又はゼラチン;賦形剤、例えば、デンプン、ラクトース又はデキストリン、崩壊剤、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチ等;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリン;香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香味料;及び着色剤。
該組成物が、カプセル(例えば、ゼラチンカプセル)の形態である場合、それは、上記の型の材料に加えて、液体担体、例えば、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン又は脂肪油を含有することができる。
該組成物は、液体、例えば、エリキシル、シロップ、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態であってよい。液体は、経口投与に又は注射による送達に有用であり得る。経口投与が意図される場合、組成物は、甘味剤、保存料、染料/着色料及び香味増強剤の1種又は複数を含むことができる。注射による投与のための組成物において、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定剤及び等張剤の1種又は複数も含まれ得る。
好ましい投与経路は、以下に限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、鼻腔内、脳内、脳室内、くも膜下腔内、膣内又は経皮を含めて、非経口投与である。好ましい投与モードは、開業医の裁量に委ねられ、病状の部位(がんの部位等)に部分的に依存する。より好ましい実施形態において、本発明の本薬物抗体コンジュゲートは、静脈内に投与される。
本発明の液体組成物は、それらが溶液、懸濁液であっても又は他のような形態であっても、以下の1種又は複数を含むこともできる:無菌希釈液、例えば、注射用の水、生理食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、固定油、例えば、合成のモノ若しくはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、又は他の溶媒;抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン;及び張度の調整のための薬剤、例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口用組成物は、ガラス、プラスチック若しくは他の材料で作製されているアンプル、使い捨てシリンジ又は多用量バイアルに封入することができる。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。
特別な障害又は状態の処置において有効である本発明の薬物コンジュゲートの量は、障害又は状態の性質に依存し、標準的な臨床的技法によって決定することができる。加えて、インビトロ又はインビボアッセイは、任意選択により、最適な投与量範囲を同定するのを助けるために用いられ得る。該組成物において用いられるべき正確な用量は、その上、投与の経路、及び疾患又は障害の重篤度に依存し、開業医の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。
該組成物は、適当な投与量が得られるように本発明の薬物コンジュゲートの有効量を含む。該化合物の正確な投与量は、特別な製剤、適用のモード及びそれの特別な部位、宿主、及び処置されている疾患、例えばがん、並びにそうであるならば、何型の腫瘍かに従って変動する。年齢、体重、性別、食療法、投与の時間、排出速度、宿主の状態、薬物組合せ、反応感受性、及び疾患の重症度のような他の因子が考慮されるべきである。投与は、最大耐用量内で連続的に又は周期的に実施することができる。
本発明の薬物コンジュゲート又は組成物は、任意の好都合な経路によって、例えば、注入又はボーラス注射によって、上皮又は粘膜皮膚裏層を介する吸収によって投与することができる。
特定の実施形態において、処置を必要とする部域に局所的に本発明の1種又は複数の薬物コンジュゲート又は組成物を投与することが望ましくあり得る。一実施形態において、投与は、がん、腫瘍又は新生物性若しくは前新生物性組織の部位(又は前者部位)での直接注射によるものであり得る。別の実施形態において、投与は、自己免疫疾患の徴候の部位(又は前者部位)での直接注射によるものであり得る。
肺投与も、例えば、吸入器若しくはネブライザー、及びエアロゾル化剤を用いる製剤の使用によって、又はフッ化炭素若しくは合成肺サーファクタント中の灌流を介して用いられ得る。ある特定の実施形態において、本発明の薬物抗体コンジュゲート又は組成物は、伝統的なバインダー及びトリグリセリド等の担体を用いて、坐剤として製剤化することができる。
本組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、又は使用に適当な任意の他の形態の形態をとることができる。適当な薬学的担体の他の例は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
医薬組成物は、医薬技術分野においてよく知られている方法論を使用して調製することができる。例えば、注射によって投与されることが意図される組成物は、溶液を形成するように、本発明の薬物コンジュゲートを水と組み合わせることによって調製することができる。界面活性剤は、均質な溶液又は懸濁液の形成を容易にするために添加することができる。
我々は、本発明の薬物コンジュゲート及び組成物が、がんの処置において特に有効であることを見出した。
したがって、先に記載されている通り、本発明は、本発明の薬物コンジュゲート又は組成物の治療有効量を患者に投与することを含む、それを必要とする患者、特に、がんに罹患したヒトを処置する方法を提供する。本発明は、がん、より好ましくは、NSCLCを含めて肺がん、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの処置における使用のための本発明による薬物コンジュゲートを提供する。最も好ましいがんは、乳がんである。がんは、好ましくはHER2陽性がんであり、ここで、HER2陽性がんとしては、HER2陽性NSCLCを含めてHER2陽性肺がん、HER2陽性胃がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性乳がん、HER2陽性膵臓癌腫、HER2陽性子宮内膜がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性子宮頸がん、HER2陽性食道がん、HER2陽性胆嚢がん、HER2陽性子宮がん、HER2陽性唾液腺管がん及びHER2陽性卵巣がん、より好ましくはHER2陽性乳がん、HER2陽性卵巣がん及びHER2陽性胃がん、最も好ましくはHER2陽性乳がんが挙げられる。
本発明の薬物コンジュゲート及び組成物は、腫瘍細胞又はがん細胞の増殖を阻害することに、又は動物におけるがんを処置することに有用である。本発明の薬物コンジュゲート及び組成物は、動物がんの処置のための様々な状況において適宜使用することができる。少なくとも1つの抗原結合部位を含む薬物-リンカー-部分を含む本発明のコンジュゲートは、薬物又は薬物単位を腫瘍細胞又はがん細胞に送達するために使用することができる。理論によって束縛されることなく、一実施形態において、本発明の薬物コンジュゲートの少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分は、がん細胞又は腫瘍細胞関連抗原に結合する又はそれと会合し、本発明の薬物コンジュゲートは、受容体媒介エンドサイトーシスを介して腫瘍細胞又はがん細胞の内側に取り込むことができる。抗原は、腫瘍細胞若しくはがん細胞に付着することができるか、又は腫瘍細胞若しくはがん細胞と関連する細胞外マトリックスタンパク質であり得る。一旦細胞の内側に入ると、リンカー単位内の1つ又は複数の特異的配列は、1種又は複数の腫瘍細胞又はがん細胞関連プロテアーゼ又はヒドロラーゼによって加水分解的に切断され、薬物又は薬物-リンカー化合物の放出をもたらす。放出された薬物又は薬物-リンカー化合物は、次いで、細胞中で自由に泳動し、細胞傷害性活性を誘発する。代替実施形態において、該薬物又は薬物単位は、腫瘍細胞又はがん細胞の外側で本発明の薬物コンジュゲートから切断され、薬物又は薬物-リンカー化合物は、引き続いて、細胞に貫入する。
一実施形態において、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分は、腫瘍細胞又はがん細胞に結合する。別の実施形態において、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分は、腫瘍細胞又はがん細胞の表面上にある腫瘍細胞又はがん細胞抗原に結合する。なお別の実施形態において、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分は、腫瘍細胞又はがん細胞と関連する細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞又はがん細胞抗原に結合する。
特別な腫瘍細胞又はがん細胞に対する少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分の特異性は、最も有効に処置されるような腫瘍又はがんを決定するのに重要であり得る。例えば、トラスツズマブ単位を有する本発明の薬物コンジュゲートは、白血病、肺がん、結腸がん、リンパ腫(例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫)、固形腫瘍、例えば、肉腫及び癌腫、多発性骨髄腫、腎臓がん及び黒色腫を含めて、抗原陽性癌腫を処置するのに有用であり得る。がんは、好ましくは、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫又は卵巣がんであってよい。例えば、リツキシマブ単位を有する本発明の薬物コンジュゲートは、白血病及びリンパ腫を含めて血液がん等の腫瘍を発現するCD-20を処置するのに有用であり得る。例えば、抗CD4抗体単位を有する本発明の薬物コンジュゲートは、リンパ腫を含めて血液がん等の腫瘍を発現するCD-4を処置するのに有用であり得る。例えば、抗CD5抗体単位を有する本発明の薬物コンジュゲートは、白血病及びリンパ腫を含めて血液がん等の腫瘍を発現するCD-5を処置するのに有用であり得る。例えば、抗CD13抗体単位を有する本発明の薬物コンジュゲートは、白血病及びリンパ腫を含めて血液がん等のCD-13発現腫瘍を処置するのに有用であり得る。
本発明の薬物コンジュゲートで処置することができるがんの他の特別な型としては、限定されないが、以下が挙げられる:白血病の全て形態を含めて、血液由来のがん;リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫。
特に、本発明の薬物コンジュゲート及び組成物は、乳がんの処置において優れた活性を示す。
本発明の薬物コンジュゲート及び組成物は、腫瘍又はがん標的化に特異的なコンジュゲーションを提供し、したがって、これらのコンジュゲートの一般の毒性を低減する。リンカー単位は、血液中の薬物抗体コンジュゲートを安定化し、なお、細胞内の腫瘍特異的なプロテアーゼ及びヒドロラーゼによって切断可能であり、薬物を遊離させる。
本発明の薬物コンジュゲート及び組成物は、がんのための処置として外科手術も受けている動物に投与することができる。本発明の一実施形態において、処置の追加の方法は、放射線治療である。
本発明の特定の実施形態において、本発明の薬物コンジュゲート又は組成物は、放射線治療とともに投与することができる。放射線治療は、本発明の薬物コンジュゲート又は組成物と同じ時に、それを用いる処置の前又は後に投与することができる。ある実施形態において、本発明の薬物コンジュゲート又は組成物は、放射線治療と並行して投与される。別の特定の実施形態において、放射線治療は、本発明の薬物コンジュゲート又は組成物の投与の前又は後で、好ましくは、本発明の薬物抗体コンジュゲート又は組成物の投与の少なくとも1時間、5時間、12時間、1日、1週、1カ月、より好ましくは数カ月(例えば、最大3カ月まで)前又は後に投与される。
放射線に関して、任意の放射線治療プロトコールは、処置されるべきがんの型に依存して使用することができる。例えば、限定するつもりでないが、X線放射線は、投与することができ;特に、高エネルギーメガ電圧(1MeVエネルギーよりも大きい放射線)は、深部腫瘍のために使用することができ、電子ビーム及び正中電圧X線放射線は、皮膚がんのために使用することができる。ラジウム、コバルト及び他の元素の放射性同位元素等の放射性同位体を放出するガンマ線も投与することができる。
本発明において、本発明による薬物コンジュゲートの治療有効量及び薬学的に許容される担体を含むキットが提供される。ある実施形態において、本発明による組成物、並びに任意選択により、がん、より好ましくはNSCLCを含めて肺がん、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの処置における使用のための指示を含むキットが提供される。
一実施形態において、この態様によるキットは、がん、より好ましくはNSCLCを含めた肺がん、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの処置における使用のためである。最も好ましいキットは、乳がんの処置における使用のためである。
本発明は、添付の図面において、例として、図表で例示されており、ここで:
抗体へのコンジュゲーションが遊離チオール基を介する、本発明による1つのプロセスの模式的例示を示す図である; 抗体へのコンジュゲーションが遊離アミノ基を介する、本発明による1つのプロセスの模式的例示を示す図である。
本発明は、以下の非限定的な例を経て更に例示されている。実施例において、以下の略語が使用される:
CDI、1,1'-カルボニルジイミダゾール
DIPEA、N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Hex、ヘキサン
EtOAc、酢酸エチル
DCM、ジクロロメタン
NMP、N-メチル-2-ピロリドン
DMF、ジメチルホルムアミド
EDC、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA、エチレンジアミン四酢酸
MeOH、メタノール
DTT、ジチオスレイトール
Py、ピリジン
THF、テトラヒドロフラン
TCEP、トリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩
MC、6-マレイミドカプロイル
Fmoc、9-フルオレニルメトキシカルボニル
Cit、シトルリン
Val、バリン
DMSO、ジメチルスルホキシド
Trt、トリフェニルメチル
HOBt、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIPCDI、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド
TFA、トリフルオロ酢酸
PABOH、4-アミノベンジルアルコール
bis-PNP、ビス(4-ニトロフェニル)カーボネート
NAC、N-アセチルシステイン
SEC、サイズ排除クロマトグラフィー
HPLC、高速液体クロマトグラフィー
ADC、抗体薬物コンジュゲート
ATCC、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション
DMEM、ダルベッコ改変イーグル培地
RPMI、ロズウェルパーク記念研究所培地
ITS、インスリン-トランスフェリン-亜セレン酸ナトリウム培地サプリメント
FCS、ウシ胎児血清
SRB、スルホローダミンB
PBS、リン酸緩衝生理食塩水
DR、用量応答
UV、紫外
SMCC、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
LAR、リンカーの抗体に対する比
(実施例1)
薬物の合成
WO2003066638(それぞれ実施例69及び65、112～116ページ)に記載されている手順に続いて、化合物1及び2を得た。
WO2003066638(実施例12、61～62ページ)に記載されている手順に続いて、化合物4を得た。
WO2018197663(実施例8、97～98ページ)に記載されている手順に続いて、化合物8-S及び8-Rを得た。
WO2018197663(実施例19、117ページ)に記載されている手順に続いて、化合物16-Sを得た。
(実施例1-1)
Figure 2023522259000102
酢酸(0.7mL、0.08M)中の4(35mg、0.054mmol)の溶液に、L-トリプトファノール(36mg、0.189mmol、Sigma-Aldrich社)を添加した。反応混合物を50℃で3時間の間撹拌し、次いで、酢酸を蒸発させた。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:1)で、純粋な化合物5-S(28mg、63%)が得られる。
Rf=0.25(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 3H), 4.60 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.36 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59 - 3.44 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.64 (m, 5H), 2.61 (dd, J = 15.3, 4.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C44H45N5O9Sの計算値: 819.3. 実測値: 820.3 (M+1)+.
Figure 2023522259000103
CH2Cl2中の5-S(26mg、0.032mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(13mg、0.02mmol)、酢酸(0.069mL、1.2mmol)及びHSnBu3(0.17mL、0.64mmol)を添加した。反応混合物を23℃で2時間の間撹拌した。粗製物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:9から9:1)で、純粋な化合物6-S(17mg、68%)が得られる。
Rf=0.15(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.26 (s 1H), 6.03 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.85 (m, 3H), 2.60 (dd, J = 15.3, 4.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C41H41N5O9Sの計算値: 779.3. 実測値: 780.2 (M+1)+.
Figure 2023522259000104
CH3CN:H2O(1.39:1、1.3mL、0.015M)中の6-S(14mg、0.018mmol)の溶液に、AgNO3(61mg、0.36mmol)を添加した。17時間後23℃で、反応物をブライン及びNaHCO3の飽和水溶液の混合物1:1でクエンチし、15分間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、5分間撹拌し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH、99:1から85:15)によって精製することで、純粋な7-S(3mg、22%)が得られた。
Rf=0.15(CH2Cl2:CH3OH、9:1)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 3.36 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.82 (m, 3H), 2.61 (dd, J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C40H42N4O10Sの計算値: 770.3. 実測値: 753.2 (M-H2O+1)+.
(実施例1-2)
Figure 2023522259000105
酢酸(8mL、0.08M)中の4(400mg、0.62mmol)の溶液に、8-S(468mg、2.13mmol)を添加した。反応混合物を52℃で17時間の間撹拌し、次いで、酢酸を蒸発させた。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:1)で、純粋な化合物9-S(325mg、62%)が得られる。
Rf=0.30(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.23 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 5.85 (dddd, J = 17.1, 10.2, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.15-5.00 (m, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.43-4.22 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.58 (dd, J = 15.2, 4.6 Hz, 1H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C45H47N5O10Sの計算値: 849.9. 実測値: 850.3 (M+1)+.
Figure 2023522259000106
CH2Cl2中の9-S(325mg、0.38mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(160mg、0.23mmol)、酢酸(0.82mL、14.2mmol)及びHSnBu3(1.7mL、6.27mmol)を添加した。反応混合物を23℃で1.5時間の間撹拌した。粗製物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:9から9:1)で、純粋な化合物10-S(180mg、59%)が得られる。
Rf=0.15(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.03 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39-4.29 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64-3.33 (m, 4H), 3.03-2.90 (m, 4H), 2.59 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C42H43N5O10Sの計算値: 809.3. 実測値: 810.3 (M+1)+.
Figure 2023522259000107
CH3CN:H2O(1.39:1、16mL、0.015M)中の10-S(180mg、0.22mmol)の溶液に、AgNO3(756mg、4.40mmol)を添加した。18時間後23℃で、反応物をブライン及びNaHCO3の飽和水溶液の混合物1:1でクエンチし、15分間撹拌しCH2Cl2で希釈し、5分間撹拌し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH、99:1から85:15)によって精製することで、純粋な11-S(100mg、56%)が得られた。
Rf=0.35(CH2Cl2:CH3OH、9:1)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ7.15 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.44 (ddtd, J = 4.9, 1.5, 1.0, 0.5 Hz, 2H) 4.38-4.27 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.61-3.42 (m, 3H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 2H), 2.68 (dd, J = 15.1, 4.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.51-2.36 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.00 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ172.6, 169.2, 155.1, 148.0, 147.2, 144.7, 142.4, 142.1, 133.1, 132.6, 132.2, 131.1, 128.2, 125.5, 122.2, 122.0, 116.3, 112.9, 112.8, 111.4, 109.0, 103.5, 100.9, 91.0, 66.6, 65.0, 61.8, 60.3, 59.2, 57.1, 56.1, 51.7, 47.2, 45.5, 43.8, 39.0, 28.2, 25.4, 20.6, 16.3, 9.5.
ESI-MS m/z: C41H44N4O11Sの計算値: 800.3. 実測値: 783.4 (M-H2O+1)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z 800.2796 [M+H]+ (C41H44N4O11Sの計算値:800.2727)。
(実施例1-3)
Figure 2023522259000108
酢酸(8mL、0.08M)中の4(400mg、0.62mmol)の溶液に、8-R(468mg、2.13mmol)を添加した。反応混合物を52℃で17時間の間撹拌し、次いで、酢酸を蒸発させた。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:1)で、純粋な化合物9-R(390mg、77%)が得られた。
Rf=0.30(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.64 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.91-5.80 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.15-4.92 (m, 3H), 4.62 (s, 1H), 4.42-4.23 (m, 2H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.43 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.01-2.68 (m, 3H), 2.57-2.41 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C45H47N5O10Sの計算値: 849.9. 実測値: 850.4 (M+1)+.
Figure 2023522259000109
CH2Cl2中の9-R(390mg、0.46mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(193mg、0.28mmol)、酢酸(1.0mL、17.2mmol)及びHSnBu3(2.04mL、7.60mmol)を添加した。反応混合物を23℃で1.5時間の間撹拌した。粗製物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:9から9:1)で、純粋な化合物10-R(210mg、57%)が得られる。
Rf=0.15(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 17.9, 9.6 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.46 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C42H43N5O10Sの計算値: 809.3. 実測値: 810.5 (M+1)+.
Figure 2023522259000110
CH3CN:H2O(1.39:1、18mL、0.015M)中の10-R(210mg、0.26mmol)の溶液に、AgNO3(883mg、5.20mmol)を添加した。18時間後23℃で、反応物をブライン及びNaHCO3の飽和水溶液の混合物1:1でクエンチし、15分間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、5分間撹拌し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH、99:1から85:15)によって精製することで、純粋な11-R(140mg、66%)が得られた。
Rf=0.30(CH2Cl2:CH3OH、9:1)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ7.13 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.80-4.72 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.55-3.48 (m, 3H), 3.16 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 17.7, 9.8 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ171.6, 153.6, 146.6, 145.9, 143.4, 141.3, 140.9, 132.1, 131.1, 130.8, 129.7, 126.4, 121.2, 120.7, 114.8, 112.1, 111.5, 110.0, 108.8, 107.6, 107.6, 102.1, 99.5, 89.6, 65.4, 63.1, 60.1, 59.0, 57.8, 55.9, 54.7, 52.7, 45.9, 26.6, 25.1, 24.2, 19.4, 19.1, 14.8, 13.0, 8.2.
ESI-MS m/z: C41H44N4O11Sの計算値: 800.3. 実測値: 783.3 (M-H2O+1)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z 800.2781 [M+H]+ (C41H44N4O11Sの計算値:800.2727)。
(実施例1-4)
Figure 2023522259000111
酢酸(7mL、0.08M)中の4(350mg、0.54mmol)の溶液に、2-ベンゾフラン-3-イル-エチルアミン塩酸塩(12)(1.52g、7.70mmol、Sigma Aldrich社)を添加した。反応混合物を52℃で72時間の間撹拌し、次いで、酢酸を蒸発させた。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:1)で、純粋な13(180mg、42%)が得られる。
Rf=0.5(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.39-7.29 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.97-5.80 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.19-4.97 (m, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 11.4, 1.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 7.0, 2.9 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 11.4, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.98-2.72 (m, 5H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
ESI-MS m/z: C43H42N4O9Sの計算値: 790.9. 実測値: 791.5 (M+1)+.
Figure 2023522259000112
CH2Cl2中の13(320mg、0.40mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(170mg、0.24mmol)、酢酸(0.86mL、15mmol)及びSnBu3H(1.78mL、6.60mmol)を添加した。反応混合物を23℃で1.5時間の間撹拌した。粗製物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:9から9:1)で、純粋な14(130mg、43%)が得られる。
Rf=0.15(ヘキサン:EtOAc、1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.40-7.31 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.43(s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.21 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.79 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.19 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 17.9, 9.4 Hz, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.53 (dt, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.07 (m, 3H).
ESI-MS m/z: C40H38N4O9Sの計算値: 750.8. 実測値: 751.9 (M+1)+.
Figure 2023522259000113
CH3CN:H2O(1.39:1、12mL、0.015M)中の14(130mg、0.17mmol)の溶液に、AgNO3(578mg、3.40mmol)を添加した。3時間後23℃で、ブライン及びNaHCO3の飽和水溶液の混合物1:1を添加し、15分間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、5分間撹拌し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH、99:1から85:15)によって精製することで、純粋な15(80mg、64%)が得られた。
Rf=0.25(CH2Cl2:CH3OH、9:1)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.45-7.34 (m, 2H), 7.26-7.09 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 17.8, 9.5 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CD3OD): δ171.9, 170.7, 156.0, 150.5, 148.7, 147.0, 144.8, 142.4, 142.1, 132.6, 131.2, 128.6, 125.5, 124.7, 123.8, 122.3, 121.2, 120.2, 116.8, 114.9, 114.0, 112.3, 103.5, 91.4, 90.7, 63.7, 62.3, 60.4, 58.7, 57.1, 47.2, 43.5, 40.8, 39.3, 28.2, 21.5, 20.6, 16.2, 9.6.
ESI-MS m/z: C39H39N3O10Sの計算値: 741.8. 実測値: 724.9 (M-H2O+1)+.
(+)-HR-ESI-TOF-MS m/z: 741.2416 [M+H]+ (C39H39N3O10Sの計算値: 741.2356).
(実施例1-5)
Figure 2023522259000114
CH3CN(15mL、0.016M)中の4(150mg、0.24mmol)の溶液に、16-S(230mg、1.20mmol)及び塩化シアヌル(TCT)(45mg、30%)を添加した。反応混合物を24時間の間85℃で撹拌し、次いで、NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、9:1から1:9)で、純粋な17-S(145mg、73%の収率)が得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.6, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.16-5.08 (m, 3H), 4.58 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.90-2.73 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 15.7, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 821.3 (M+H)+.
Figure 2023522259000115
CH2Cl2中の17-S(140mg、0.17mmol)の溶液に、PdCl2(PPh3)2(19mg、0.027mmol)、酢酸(0.097mL、1.70mmol)及びSnBu3H(1.65mL、6.12mmol)を添加した。反応混合物を3時間の間23℃で撹拌した。粗製物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、1:9から9:1)で、純粋な18-S(94mg、71%の収率)が得られる。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 11.5, 1.1 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 11.2, 9.2 Hz, 1H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.92 (tt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 781.3 (M+H)+.
Figure 2023522259000116
CH3CN:H2O(1.39:1、8mL、0.015M)中の18-S(90mg、0.11mmol)の溶液に、AgNO3(580mg、3.45mmol)を添加した。18時間後23℃で、ブライン及びNaHCO3の飽和水溶液の混合物1:1を添加し、15分間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、5分間撹拌し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:CH3OH、99:1から85:15)によって精製することで、純粋な19-S(60mg、68%の収率)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.19 (td, J = 8.3, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.60-4.46 (m, 2H), 4.18 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.83-3.71 (m, 2H),3.78 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.32 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.08-2.86 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 15.6, 5.0 Hz, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
ESI-MS m/z: 754.3 (M-H2O+H)+.
(実施例2)
リンカーの合成
LIN 1: MC-Val-Cit-PABC-PNPの調製
反応スキーム
Figure 2023522259000117
(a)LIN 1-1:MC-Val-Cit-OHの調製
LIN 1-1
Figure 2023522259000118
Cl-TrtCl-樹脂(20g、1.49mmol/g)(Iris Biotech社、Ref.: BR-1065、2-クロロトリチルクロリド樹脂(200～400メッシュ、1% DVB、1.0～1.6mmol/g)、CAS 42074-68-0)をフィルタープレートに入れた。100mLのDCMを樹脂に添加し、混合物を1時間の間撹拌した。溶媒を濾過によって真空下で排出した。DCM(80mL)中のFmoc-Cit-OH(11.83g、29.78mmol)及びDIPEA(17.15mL、98.45mmol)の溶液を添加し、混合物を10分間撹拌した。その後、DIPEA(34.82mmol、199.98mmol)を添加し、混合物を1時間の間撹拌した。15分間撹拌した後にMeOH(30mL)の添加によって、反応を停止させた。結果として生成されたFmoc-Cit-O-TrtCl-樹脂を以下の洗浄/処理にかけた: DCM(5×50mL×0.5分)、DMF(5×50mL×0.5分)、ピペリジン: DMF(1:4、1×1分、2×10分)、DMF(5×50mL×0.5分)、DCM(5×50mL×0.5分)。最終のピペリジン洗浄で、NH2-Cit-O-TrtCl-樹脂を得た。負荷を算出した: 1.15mmol/g。
上記で生成されたNH2-Cit-O-TrtCl-樹脂をDMF(5×50mL×0.5分)で洗浄し、DMF(100mL)中のFmoc-Val-OH(31.22g、91.98mmol)、HOBt(11.23g、91.98mmol)の溶液をNH2-Cit-O-TrtCl-樹脂に添加し、撹拌し、DIPCDI(14.24mL、91.98mmol)を添加し、混合物を1.5時間の間撹拌した。DMF(5×50mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。このように生成されたFmoc-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂をピペリジン: DMF(1:4、1×1分、2×10分)で処理し、DMF(5×50mL×0.5分)で洗浄した。最終のピペリジン洗浄で、NH2-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂を得た。
DMF(100mL)中の6-マレイミドカプロン酸(MC-OH)(9.7g、45.92mmol)、HOBt(6.21g、45.92mmol)の溶液を、上記で生成されたNH2-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂に添加し、撹拌し、DIPCDI(7.12mL、45.92mmol)を添加し、混合物を1.5時間の間撹拌した。DMF(5×50mL×0.5分)及びDCM(5×50mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。
ペプチドを樹脂から、TFA:DCM(1:99、5×100mL)を用いる処理によって切断した。樹脂をDCM(7×50mL×0.5分)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させ、得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、濾過することで、LIN 1-1(7.60g、71%)が白色の固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 6H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: C21H33N5O7の計算値: 467.2。実測値 468.3 (M+H)+.
(b)LIN 1-2: MC-Val-Cit-PABOHの調製
LIN 1-2
Figure 2023522259000119
DCM(60mL)中のLIN 1-1(1.6g、3.42mmol)及び4-アミノベンジルアルコール(PABOH)(0.84g、6.84mmol)の溶液に、DMF(5mL)中のHOBt(0.92g、6.84mmol)の溶液を添加した。DIPCDI(1.05mL、6.84mmol)を添加し、反応混合物を2時間の間23℃で撹拌し、Et2O(150mL)を添加し、得られた固体をフィルタープレート中にて真空下で濾過することで、LIN 1-2(1.31g、67%)が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.99 (s, 3H), 6.01-5.92 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.63-1.28 (m, 6H), 1.25-1.11 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: C28H40N6O7の計算値: 572.3。実測値: 573.3 (M+H)+.
(c)LIN 1: MC-Val-Cit-PAB-PNPの調製
LIN 1
Figure 2023522259000120
DCM:DMF(8:2、25mL)中のLIN 1-2(500mg、0.87mmol)及びビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(bis-PNP)(2.64g、8.72mmol)の溶液に、DIPEA(0.45mL、2.61mmol)を添加した。反応混合物を20時間の間23℃で撹拌し、シリカゲルカラム(DCM:CH3OH、50:1から10:1)上に注ぐことで、純粋な標的LIN 1(364mg、57%)が得られた。
Rf=0.40(CH2Cl2:CH3OH、9:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 9.45 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.56 (dt, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 2H), 3.16-2.89 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.73-1.46 (m, 7H), 1.34-1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 174.4, 172.4, 171.1, 170.6, 160.5, 155.5, 152.5, 145.3, 138.7, 134.1, 129.9, 129.5, 125.2, 121.8, 120.0, 70.6, 59.0, 53.2, 37.5, 35.8, 30.6, 29.6, 29.3, 28.1, 26.2, 26.2, 25.1, 19.1, 18.1.
ESI-MS m/z : C35H43N7O11の計算値:737.3。実測値:738.3 (M+H)+。
LIN-2: MC2-PEG4-Val-Cit-PABC-PNPの調製
反応スキーム
Figure 2023522259000121
a) LIN 2-1: MC2-PEG4-Val-Cit-OHの調製
LIN 2-1
Figure 2023522259000122
Cl-TrtCl-樹脂(5g、1.49mmol/g)をフィルタープレートに入れた。樹脂にCH2Cl2(25mL)を添加し、混合物を1時間の間23℃で撹拌した。溶媒を真空での濾過によって排除した。CH2Cl2(20mL)中のFmoc-Cit-OH(2.95g、7.44mmol)及びDIPEA(4.29mL、24.61mmol)の溶液を添加し、混合物を10分間23℃で撹拌した。DIPEA(8.70mL、49.99mmol)を追加的に添加し、混合物を1時間の間23℃で撹拌した。反応をMeOH(10mL)の添加によって停止させ、15分23℃で撹拌した。Fmoc-Cit-O-TrtCl-樹脂を以下の洗浄/処理にかけた: CH2Cl2(5×15mL×0.5分)、DMF(5×15mL×0.5分)、ピペリジン:DMF(1:4、15mL、1×1分、2×10分)、DMF(5×15mL×0.5分)、CH2Cl2(5×15mL×0.5分)。負荷を算出した: 1.17mmol/g。
NH2-Cit-O-TrtCl-樹脂をDMF(5×15mL×0.5分)で洗浄し、DMF(25mL)中のFmoc-Val-OH(7.80g、22.99mmol)及びHOBt(2.80g、24.5mmol)の溶液をNH2-Cit-O-TrtCl-樹脂に添加し、続いて、DIPCDI(3.56mL、24.5mmol)を23℃で添加した。反応混合物を1.5時間の間23℃で撹拌した。DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。Fmoc-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂をピペリジン:DMF(1:4、15mL、1×1分、2×10分)で処理し、DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄した。
DMF(30mL)中の15-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ-4,7,10,13-テトラオキサ-ペンタデカン酸(Fmoc-NH-PEG4-OH)(4.27g、8.75mmol)及びHOBt(1.18g、8.72mmol)の溶液をNH2-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂に添加し、続いて、DIPCDI(1.35mL、8.72mmol)を23℃で添加した。反応混合物を24時間の間23℃で撹拌した。DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。Fmoc-NH-PEG4-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂をピペリジン:DMF(1:4、15mL、1×1分、2×10分)で処理し、DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄した。
DMF(30mL)中の3-(マレイミド)プロピオン酸(MC2-OH)(3.95g、23.35mmol)及びHOBt(3.16g、23.37mmol)の溶液をNH2-PEG4-Val-Cit-O-TrtCl-樹脂に添加し、続いて、DIPCDI(3.62mL、23.37mmol)を23℃で添加した。反応混合物を2時間の間23℃で撹拌した。DMF(5×15mL×0.5分)及びCH2Cl2(5×15mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。
TFA:CH2Cl2(1:99、5×50mL)を用いる処理によって、ペプチドを樹脂から切断した。樹脂をCH2Cl2(7×50mL×0.5分)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させ、得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、濾過することで、LIN 2-1(4.59g、87%の収率)が白色の固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67-7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68-3.56 (m, 13H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.39 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.0, 6.0 Hz, 4H), 2.16-1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.43 (s, 2H), 0.94 (d, = 9.7 Hz, 3H), 0.93 (d, = 9.7 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: 673.3 (M+H)+。
(b) LIN 2-2: MC2-PEG4-Val-Cit-PABOHの調製
LIN 2-2
Figure 2023522259000123
CH2Cl2(60mL)中のLIN 2-1(1.5g、2.22mmol)及び4-アミノベンジルアルコール(PABOH)(0.55g、4.45mmol)の溶液に、DMF(5mL)中のHOBt(0.60g、4.45mmol)の溶液を添加し、続いて、DIPCDI(0.69mL、4.45mmol)を23℃で添加した。反応混合物を5時間の間23℃で撹拌し、Et2O(150mL)を添加し、得られた固体を真空下で濾過することで、粗製のLIN 2-2(2.37g、>100%の収率)が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 12H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.55 (td, J = 6.1, 2.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 2H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
ESI-MS m/z: 778.4 (M+H)+.
(c) LIN 2: MC2-PEG4-Val-Cit-PABC-PNPの調製
Figure 2023522259000124
DCM:DMF(8:2、75mL)中のLIN 2-2(1.73g、2.22mmol)及びビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(bis-PNP)(3.38g、11.12mmol)の溶液に、DIPEA(1.16mL、6.07mmol)を23℃で添加した。反応混合物を19時間の間23℃で撹拌し、シリカゲルカラム(CH2Cl2:CH3OH、50:1から10:1)上に注ぐことで、純粋なLIN 2(945mg、45%の収率)が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 12H), 3.63-3.50 (m, 16H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3/CD3OD): δ 174.4, 172.9, 172.4, 172.4, 171.6, 170.9, 170.8, 170.7, 163.7, 155.8, 155.7, 152.5, 145.4, 138.8, 134.1, 131.3, 130.4, 129.2, 128.7, 125.7, 124.9, 121.8, 119.8 (x2), 115.1, 70.2 (x2), 70.1 (x2), 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 66.9, 59.2, 53.5, 39.0, 36.0, 34.4, 34.1, 30.4, 29.0, 18.5, 17.5.
ESI-MS m/z: 943.4 (M+H)+.
Rf=0.20(CH2Cl2:CH3OH、9:1)。
LIN 3: MC2-PEG4-Val-Ala-PABC-PNPの調製
反応スキーム
Figure 2023522259000125
(a) LIN 3-1: MC2-PEG4-Val-Ala-OHの調製
LIN 3-1
Figure 2023522259000126
Cl-TrtCl-樹脂(5g、1.49mmol/g)をフィルタープレートに入れた。樹脂に、CH2Cl2(25mL)を添加し、混合物を1時間の間23℃で撹拌した。溶媒を真空での濾過によって排除した。CH2Cl2(20mL)中のFmoc-Ala-OH(2.31g、7.41mmol)及びDIPEA(4.28mL、24.61mmol)の溶液を添加し、混合物を10分間23℃で撹拌した。DIPEA(8.60mL、49.37mmol)を追加的に添加し、反応混合物を1時間の間23℃で撹拌した。反応をMeOH(10mL)の添加によって停止させ、15分23℃で撹拌した。Fmoc-Ala-O-TrtCl-樹脂を以下の洗浄/処理にかけた: CH2Cl2(5×15mL×0.5分)、DMF(5×15mL×0.5分)、ピペリジン:DMF(1:4、15mL、1×1分、2×10分)、DMF(5×15mL×0.5分)、CH2Cl2(5×15mL×0.5分)。負荷を算出した: 1.34mmol/g。
NH2-Ala-O-TrtCl-樹脂をDMF(5×15mL×0.5分)で洗浄し、DMF(25mL)中のFmoc-Val-OH(9.09g、26.79mmol)及びHOBt(3.62g、26.79mmol)の溶液をNH2-Ala-O-TrtCl-樹脂に添加し、続いて、DIPCDI(4.14mL、26.79mmol)を23℃で添加した。混合物を1.5時間の間23℃で撹拌した。DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。Fmoc-Val-Ala-O-TrtCl-樹脂をピペリジン:DMF(1:4、15mL、1×1分、2×10分)で処理し、DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄した。
DMF(30mL)中の15-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ-4,7,10,13-テトラオキサ-ペンタデカン酸(Fmoc-NH-PEG4-OH)(4.90g、8.75mmol)及びHOBt(1.35g、9.98mmol)の溶液をNH2-Val-Ala-O-TrtCl-樹脂に添加し、続いて、DIPCDI(1.55mL、10.0mmol)を23℃で添加した。反応混合物を22時間の間23℃で撹拌した。DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。Fmoc-NH-PEG4-Val-Ala-O-TrtCl-樹脂をピペリジン:DMF(1:4、15mL、1×1分、2×10分)で処理し、DMF(5×15mL×0.5分)で洗浄した。
DMF(30mL)中の3-(マレイミド)プロピオン酸(MC2-OH)(4.53g、26.78mmol)及びHOBt(3.62g、26.77mmol)の溶液をNH2-PEG4-Val-Ala-O-TrtCl-樹脂に添加し、続いて、DIPCDI(4.15mL、26.80mmol)を23℃で添加した。反応混合物を2時間の間23℃で撹拌した。DMF(5×15mL×0.5分)及びCH2Cl2(5×15mL×0.5分)で洗浄することによって、反応を停止させた。
TFA:CH2Cl2(1:99、5×50mL)を用いる処置によって、ペプチドを樹脂から切断した。樹脂をCH2Cl2(7×50mL×0.5分)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させ、得られた固体をEt2Oでトリチュレートし、濾過することで、L 3-1(4.73g、87%の収率)が白色の固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.67 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.69-3.59 (m, 12H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.41 (qd, J = 5.0, 1.7 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 11.9 Hz, 1H).
(b) LIN 3-2: MC2-PEG4-Val-Ala-PABOHの調製
LIN 3-2
Figure 2023522259000127
CH2Cl2(70mL)中のLIN 3-1(1.84g、3.13mmol)及び4-アミノベンジルアルコール(PABOH)(0.77g、6.27mmol)の溶液に、DMF(5mL)中のHOBt(0.84g、6.27mmol)の溶液を添加し、続いて、DIPCDI(0.97mL、6.27mmol)を23℃で添加した。反応混合物を5時間の間23℃で撹拌し、Et2O(150mL)を添加し、得られた固体を真空下で濾過することで、粗製のLIN 3-2(1.74g、81%の収率)が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H). 3.91 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 12H), 3.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.6, 5.5 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 12.1 Hz, 3H).
(c) LIN 3: MC2-PEG4-Val-Ala-PABC-PNPの調製
LIN 3
Figure 2023522259000128
CH2Cl2:DMF(8:1、70mL)中のLIN 3-2(1.74g、2.51mmol)及びビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(bis-PNP)(3.82g、12.57mmol)の溶液に、DIPEA(1.31mL、7.54mmol)を23℃で添加した。反応混合物を20時間の間23℃で撹拌し、シリカゲルカラム(CH2Cl2:CH3OH、50:1から10:1)上に注ぐことで、純粋なLIN 3(1.26g、59%の収率)が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 7.15 (dd, J = 21.8, 7.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.67 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 3.91-3.76 (m, 2H), 3.71 (ddd, J = 10.1, 6.1, 4.3 Hz, 1H), 3.66-3.54 (m, 14H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 12.1 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD): δ 173.0, 172.1, 171.6 (x2), 170.7, 163.8, 155.7, 152.5, 145.4, 140.3, 138.9, 134.1, 130.4, 129.1, 125.6, 124.8, 121.9, 119.7, 115.1, 70.2, 70.1 (x3), 70.0, 69.9, 69.8, 69.0, 66.9, 59.1, 53.4, 49.7, 39.0, 36.0, 34.3, 34.1, 30.4, 18.3, 17.3, 16.6.
ESI-MS m/z: 857.3 (M+H)+.
Rf=0.45(CH2Cl2:CH3OH、9:1)。
(実施例3)
式D-X-(AA)w-(T)g-L1の化合物の合成
化合物DL-1の調製
Figure 2023522259000129
1-メチル-2-ピロリドン(NMP)(1mL、0.019M)中の1(15mg、0.019mmol)及びL1(14mg、0.019mmol)の溶液に、DIPEA(3μL、0.019mmol)を23℃で添加した。72時間後、EtOAcを添加し、反応混合物を水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をHPLC分取によって精製することで、純粋なDL1(7.5mg、29%の収率)が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.67 (ddd, J = 8.9, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.23 (dd, J = 3.0, 1.3 Hz, 1H), 6.07 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 12.4, 4.9, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 22.0, 11.1 Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.50 (ddd, J = 8.7, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.22-4.11 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 13.7, 10.6, 6.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 17.5, 9.8 Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 15.3, 2.4 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 2H), 2.36-2.24 (m, 6H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.97 (m, 6H).
ESI-MS m/z: 1352.2 (M-H2O+H)+.
化合物DL-2の調製
Figure 2023522259000130
ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL、0.013M)中の2(21mg、0.027mmol)の溶液に、L1(22mg、0.029mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、3.9mg、0.029mmol)及びDIPEA(26μL、0.15mmol)を23℃で添加した。72時間後、EtOAcを添加し、反応混合物を水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をHPLC分取によって精製することで、純粋なDL2(3.5mg、9%の収率)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 21.6, 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.90 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.98-2.72 (m, 5H), 2.50 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.63-1.50 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.48-1.39 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 3H), 0.90-0.86 (m, 6H).
ESI-MS m/z: 1379.5 (M+H)+.
(実施例4)
抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の調製
この実施例において、本発明の抗体-薬物コンジュゲートの合成が記載されている。これらの合成は例証であること、及び記載されているプロセスは本明細書に記載されている全ての化合物及び抗体に適用され得ることが注記されるべきである。
(実施例4a)
抗CD13モノクローナル抗体の調製
当技術分野において共通して使用される周知の手順に続いて、抗CD13モノクローナル抗体を得た。簡潔には、臍帯から単離されたヒトの内皮細胞で、BALB/cマウスを免疫化した。その目的のため、細胞の1.5E7をマウスに、-45日目及び-30日目に腹腔内に並びに-3日目に静脈内に注射した。0日目に、これらの動物から脾臓を除去し、脾臓細胞をSP2マウス骨髄腫細胞と4:1の比で、標準的技術に従って融合させることで、ハイブリドーマを生成し、96ウェル組織培養プレート(Costar社、Cambridge、MA)上に分布させた。2週後、ハイブリドーマ培養上澄みを収集し、免疫化工程において使用された細胞株に対するそれらの反応性をフローサイトメトリーによって試験した。抗原として使用される対応する細胞を免疫蛍光染色することによって、陽性上澄みをアッセイした。特異的な染色、免疫沈降パターン及び細胞分布を示すハイブリドーマを選択し、クローニングし、希釈を制限することによってサブクローニングした。
一旦クローンを選択すると、10%(v/v)ウシ胎児血清、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンが補充されたRPMI-1640培地中にて37℃で3～4日の間細胞を培養した後に、培地は淡黄色に変わった。その時点で、培地体積の3分の2を除去し、1,000×gで10分間遠心分離することで細胞をペレットし、上澄みを3,000×gで10分間更に清浄するために再び遠心分離する又は22μm孔サイズ膜を介して濾過するのいずれかをした。清澄上澄みを55%飽和硫酸アンモニウムでの沈殿にかけ、結果として得られたペレットを100mMトリス-HCl pH7.8(元の清澄上澄みの100mL当たり1mL)中に再懸濁し、4℃で16～24時間の間、150mM NaClとの5Lの100mMトリス-HCl pH7.8に対して透析し、透析用溶液を少なくとも3回交換した。透析された材料を、最終的に、タンパク質A-セファロースカラムに負荷し、対応するモノクローナル抗体を100mMクエン酸ナトリウムpH3.0で、又は代替として1MグリシンpH3.0で溶出した。抗体を含有するそれらの画分を2Mトリス-HCl pH9.0で中和し、最終的に、PBSに対して透析し、それの使用まで-80℃で貯蔵した。
トラスツズマブ及びDL1を用いる抗体-薬物コンジュゲートADC1の調製
(a)トラスツズマブの調製
トラスツズマブ(注入用の濃縮溶液の調製のための白色凍結乾燥粉末として、Roche社から購入した)を5mLのリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)中に溶解させ、Sephadex G25 PD-10カラムを使用してリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)に脱塩することによって精製した。トラスツズマブ(17.0mg/mL)の濃度を、280nmで吸光度を測定することによって決定した。
(b)部分的に還元されたトラスツズマブを得るためのトラスツズマブの部分的還元
トラスツズマブ溶液(0.5mL、8.5mg、56.6nmol)をリン酸緩衝液(50mM、pH8)で10mg/mLの濃度に希釈した。抗体におけるジスルフィド結合の部分的還元を5.0mMトリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩(TCEP)溶液(34μL、170nmol、3当量)の添加によって行った。還元反応を90分間20℃で放置撹拌した。還元の直後に、Ellmanアッセイを行うことで、5.0の、遊離チオールの抗体に対する比(FTAR)が得られた。
(c) ADC1の調製
部分的還元トラスツズマブ(0.2mL、2mg、13.3nmol)の溶液に、DMA(39.4μL)を添加し、続いて、DL1(DMA中10mM、10.6μL、106nmol、8当量)の新に調製された溶液を添加した。コンジュゲーション反応物を30分間20℃で撹拌し、過剰の薬物をN-アセチルシステイン(NAC)(10mM、10.6μL、106nmol)の添加によってクエンチし、続いて、溶液を20分間撹拌した。クエンチされたコンジュゲーション反応物を、Sephadex G25 NAP-5カラムを使用して、PBS緩衝液に脱塩することによって精製した。最終の目的生成物ADC1を、UVによって決定される場合に3.9mg/mLの最終濃度に濃縮し、370μL(1.44mg、9.6nmol、72%)のADC溶液を得た。HIC HPLC実行を行うことで、コンジュゲーション反応物の百分率(94%)を決定した。
トラスツズマブ及び化合物DL2を用いる抗体-薬物コンジュゲートADC2の調製
(a)トラスツズマブの調製
トラスツズマブ(注入用の濃縮溶液の調製のための白色凍結乾燥粉末として、Roche社から購入した)を5mLのリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)中に溶解させ、Sephadex G25 PD-10カラムを使用してリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)に脱塩することによって精製した。トラスツズマブ(17.1mg/mL)の濃度を、280nmで吸光度を測定することによって決定した。
(b)部分的に還元されたトラスツズマブを得るためのトラスツズマブの部分的還元
トラスツズマブ溶液(0.5mL、8.55mg、57nmol)をリン酸緩衝液(50mM、pH8)で10mg/mLの濃度に希釈した。抗体におけるジスルフィド結合の部分的還元を5.0mMトリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩(TCEP)溶液(34.2μL、171μmol、3当量)の添加によって行った。還元反応物を90分間20℃で放置撹拌した。還元の直後に、Ellmanアッセイを行うことで、6.7の、遊離チオールの抗体に対する比(FTAR)が得られた。
(c)ADC2の調製
部分的に還元されたトラスツズマブ(171μL、1.71mg、11.4nmol)の溶液に、DMA(33.6μL)を添加し、続いて、DL2(DMA中10mM、9.1μL、91nmol、8当量)の新に調製された溶液を添加した。コンジュゲーション反応物を30分間20℃で撹拌した。過剰の薬物をN-アセチルシステイン(NAC)(10mM、9.1μL、91nmol)の添加によってクエンチし、続いて、溶液を20分間撹拌した。クエンチされたコンジュゲーション反応物を、Sephadex G25 NAP-5カラムを使用してPBS緩衝液に脱塩することによって、精製した。最終の目的生成物ADC2を、UVによって決定される場合に5.14mg/mLの最終濃度に濃縮し、300μL(1.5mg、10nmol、87%)のADC溶液を得た。HIC HPLCの実行を行うことで、コンジュゲーション反応物の百分率(75%)を決定した。
トラスツズマブ及び化合物DL1を用いる抗体-薬物コンジュゲートADC3の調製
(a)トラスツズマブの調製
トラスツズマブ(注入用の濃縮溶液の調製のための白色凍結乾燥粉末としてRoche社から購入した)を5mLのリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)中に溶解させ、Sephadex G25PD-10カラムを使用してリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)に脱塩することによって精製した。トラスツズマブ(16.5mg/mL)の濃度を、280nmで吸光度を測定することによって決定した。
(b)チオール活性化トラスツズマブを得るためのトラスツズマブと2-イミノチオラン(トラウト試薬)との反応
リン酸緩衝液(50mMホスフェート、2mM EDTA、pH8)を使用して、トラスツズマブ溶液(0.5mL、8.25mg、55nmol)を10mg/mLの濃度に希釈した。トラウト試薬の14mM溶液(47.1μL、660nmol、12当量)を添加し、反応物を2時間の間20℃で撹拌した。2つのSephadex G25 NAP-5カラムを使用して、混合物をPBS緩衝液に緩衝液交換し、0.85mL(9.7mg/mL)の体積に濃縮した。直後に、Ellmanアッセイを行うことで、5.5の、遊離チオールの抗体に対する比(FTAR)が得られた。
(c)ADC3の調製
チオール活性化トラスツズマブ(200μL、1.94mg、12.9nmol)の溶液に、DMA(38μL)を添加し、続いて、DL1(DMA中10mM、12μL、120nmol、9.3当量)の新に調製された溶液を添加した。コンジュゲーション反応物を2時間の間25℃で撹拌し、SephadexG25 NAP-5カラムを使用してPBS緩衝液に脱塩することで精製した。最終の目的生成物ADC3を、UVによって決定される場合に1.48mg/mLの最終濃度に濃縮し、340μL(0.5mg、3.3nmol、25%)のADC溶液を得た。
トラスツズマブ及びDL2を用いる抗体-薬物コンジュゲートADC4の調製
(a)トラスツズマブの調製
トラスツズマブ(注入用の濃縮溶液の調製のための白色凍結乾燥粉末としてRoche社から購入した)を5mLのリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)中に溶解させ、SephadexG25 PD-10カラムを使用してリン酸緩衝液(50mM、pH8.0)に脱塩することによって精製した。トラスツズマブ(17.1mg/mL)の濃度を、280nmで吸光度を測定することによって決定した。
(b)チオール活性化トラスツズマブを得るためのトラスツズマブと2-イミノチオラン(トラウト試薬)との反応
リン酸緩衝液(50mMホスフェート、2mM EDTA、pH8)を使用して、トラスツズマブ溶液(0.85mL、14.5mg、96.6nmol)を10mg/mLの濃度に希釈した。トラウト試薬の14mM溶液(69μL、966nmol、10当量)を添加し、反応物を2時間の間20℃で撹拌した。2つのSephadex G25 NAP-5カラムを使用して、混合物をPBS緩衝液に緩衝液交換し、1.45mL(10mg/mL)の体積に濃縮した。直後に、Ellmanアッセイを行うことで、3.7の、遊離チオールの抗体に対する比(FTAR)が得られた。
(c)ADC4の調製
チオール活性化トラスツズマブ(290μL、2.9mg、19.3nmol)の溶液に、DMA(57.1μL)を添加し、続いて、DL2(DMA中10mM、15.4μL、154nmol、8当量)の新に調製された溶液を添加した。コンジュゲーション反応物を2時間の間25℃で撹拌し、Sephadex G25 NAP-5カラムを使用してPBS緩衝液に脱塩することによって精製した。最終の目的生成物ADC4を、UVによって決定される場合に3.82mg/mLの最終濃度に濃縮し、315μL(1.2mg、8.0nmol、41%)のADC溶液を得た。
(実施例5)
本発明の薬物の抗腫瘍活性の検出のためのインビトロバイオアッセイ
アッセイの狙いは、試験されている試料のインビトロ細胞分裂停止(腫瘍細胞成長を遅延又は抑止する能力)又は細胞傷害性(腫瘍細胞を死滅させる能力)活性を評価することである。
細胞株
Figure 2023522259000131
SBR比色アッセイを使用する細胞傷害性活性の評価
比色アッセイは、スルホローダミンB(SRB)反応を使用して、(Skehanら J. Natl. Cancer Inst. 1990、82、1107～1112によって記載されている技法に続いて)細胞成長及び生存能の定量的測定を提供するように適応させた。
この形態のアッセイは、SBS標準96ウェル細胞培養マイクロプレートを用いる(Fairclothら、Methods in Cell Science、1988、11(4)、201～205; Mosmannら、Journal of Immunological Methods、1983、65 (1～2)、55～63)。この研究において使用される全ての細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から得て、異なる型のヒトがんに由来する。
10%ウシ胎児血清(FBS)、2mM L-グルタミン、100U/mLペニシリン及び100U/mLストレプトマイシンが補充されたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中にて37℃、5%のCO2及び98%の湿度で、細胞を維持した。実験のため、トリプシン処理を使用して、細胞をサブコンフルエントな培養物から収集し、新鮮な培地中に再懸濁した後に、カウント及び平板培養した。
150mLのアリコート中にて1ウェル当たり5×103細胞で、細胞を96ウェルマイクロタイタープレートに播種し、薬物不含培地において18時間の間(終夜)プレート表面に付着させておいた。その後、各細胞株の1つの対照(未処理)プレートを(下に記載されている通りに)固定し、時間ゼロ参照値のために使用した。10の系列希釈(10mgから0.00262mg/mLを範囲とする濃度)及びトリプリケート培養物(DMSO中1%最終濃度)を使用して、培養プレートを次いで試験化合物(完全培養培地プラス4%DMSOにおける4Xストック溶液の50mLアリコート)で処置した。72時間の処置後に、SRB方法論を使用することによって抗腫瘍効果を測定した:簡潔には、細胞をPBSで2回洗浄し、15分間1%グルタルアルデヒド溶液中にて室温で固定し、PBS中にて2回濯ぎ、0.4%SRB溶液中にて30分間室温で染色した。細胞を次いで1%酢酸溶液にて数回濯ぎ、室温で空気乾燥させた。SRBを次いで10mMトリス塩基溶液中にて抽出し、吸光度を自動化分光光度測定プレートリーダーにおいて490nmで測定した。NCIアルゴリズム(Boyd MRおよびPaull KD. Drug Dev. Res. 1995、34、91～104)を適用することによって、細胞成長及び生存に対する効果を見積もった。
トリプリケート培養物の平均±SDを使用して、非線形回帰分析を使用して用量応答曲線を自動発生させた。3つの参照パラメータを自動補間によって算出した(NCIアルゴリズム): GI50=対照培養物と比較した場合の50%細胞成長阻害を生成する化合物濃度; TGI=対照培養物と比較した場合の総細胞成長阻害(細胞分裂停止効果)、及びLC50=50%正味細胞死滅(細胞傷害性効果)を生成する化合物濃度。
この発明の化合物1、2、3及びET722並びに他のペイロードのインビトロ細胞分裂停止(腫瘍細胞成長を遅延又は停止する能力)又は細胞傷害性(腫瘍細胞を死滅させる能力)は、WO2003066638(149～151ページにてそれぞれ化合物64、60、59及び63)に開示されている。
Tables 3-6(表4～表7)は、最も近い従来技術化合物の生物学的活性と一緒に本発明の薬物の生物学的活性に関するデータを例示すしている。
Figure 2023522259000132
Figure 2023522259000133
Figure 2023522259000134
Figure 2023522259000135
(実施例6)
本発明の抗体-薬物コンジュゲートの細胞傷害性の実証
抗腫瘍活性の検出のためのバイオアッセイ
アッセイの狙いは、試験されている試料のインビトロ細胞分裂停止(腫瘍細胞成長を遅延又は停止させる能力)又は細胞傷害性(腫瘍細胞を死滅させる能力)の活性を評価することであった。
細胞株及び細胞培養
以下のヒト細胞株をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から得た:SK-BR-3(ATCC HB-30)、HCC-1954(ATCC CRL-2338)(乳がん、HER2+)、MDA-MB-231(ATCC HTB-26)、及びMCF-7(ATCC HTB-22)(乳がん、HER2-)。細胞をダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(SK-BR-3、MDA-MB-231及びMCF-7細胞のため)、又はRPMI-1640(HCC-1954)において37℃、5%のCO2及び95%湿度で維持し、全ての培地に10%ウシ胎児血清(FCS)、2mMのL-グルタミン並びに100単位/mLのペニシリン及びストレプトマイシンを補充した。
細胞傷害性アッセイ
SK-BR-3、HCC-1954、MDA-MB-231及びMCF-7細胞について、スルホローダミンB(SRB)を使用する比色アッセイを、V. Vichai及びK. Kirtikara Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening. Nature Protocols、2006、1、 1112～1116頁に記載されている通りに細胞成長及び細胞傷害性の定量的測定に適応した。簡潔には、細胞を96ウェルマイクロタイタープレート中に播種し、薬物不含培地において24時間の間静置した後、単独でビヒクルを用いて又は試験される物質を用いて72時間の間処置した。定量化のため、細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、1%グルタルアルデヒド溶液中に15分間固定し、PBSで2回濯ぎ、0.4%(w/v)SRB中にて1%(v/v)酢酸溶液で30分間染色し、1%酢酸溶液で数回濯ぎ、空気乾燥させた。SRBを次いで10mMのトリス塩基溶液中に抽出し、光学濃度をマイクロプレート分光光度計において490nmで測定した。
細胞生存を、対照、未処置細胞生存の百分率として発現させた。全ての評価をトリプリケートで行い、結果として得られたデータを非線形回帰によって4パラメータロジスティック曲線にフィットさせ、これから、IC50値(対照細胞生存と比較した場合に50%細胞死を引き起こす化合物の濃度)を算出した。
(生理活性実施例1)
HER2陽性及び陰性乳がん細胞に対するコンジュゲートADC1及び関連試薬の細胞傷害性
親細胞傷害性化合物1及びトラスツズマブと一緒にACD 1のインビトロ細胞傷害性を、SK-BR-3、HCC-1954(HER2陽性細胞)並びにMDA-MB-231及びMCF-7(HER2陰性細胞)を含めてHER2受容体を過剰発現する又はしない4つの異なるヒトの乳がん細胞系統に対して評価した。試験された物質を用いる72時間インキュベーションの間の標準的用量応答(DR)曲線を行った。
トラスツズマブの細胞傷害性
50μg/mLから0.01μg/mL(3.33E-07～8.74E-11)を範囲とするトリプリケート10ポイント、2.5倍希釈DR曲線を行うことによって、トラスツズマブのインビトロ細胞傷害性を異なる腫瘍細胞株に対して評価した。トラスツズマブは、完全に不活性であり、3つの独立した実験において得られたIC50値の幾何学平均に対応する結果が表示されているTable 7
(表8)に示されている通りのそれらのHER2状態とは無関係に、試験された細胞株のいずれにおいてもIC50に達しなかった。
Figure 2023522259000136
1の細胞傷害性
100ng/mLから0.03ng/mL(1.26E-07～3.3E-11M)を範囲とするトリプリケート10ポイント、2.5倍希釈DR曲線を行うことによって、ペイロード1の細胞傷害性を異なる腫瘍細胞株に対して評価した。
3つの独立した実験で得られたIC50値の幾何学平均に対応する結果が表されているTable 8(表9)に示されている通り、この化合物の細胞傷害性は、低いナノモル範囲、(8.82E-10から1.95E-09M)にあるIC50値で、それらのHER2発現にかかわらず全ての腫瘍細胞株において同様であった。全体の細胞パネルにわたる幾何学平均IC50値は、1.32E-09Mであった。
Figure 2023522259000137
ADC1の細胞傷害性
100μg/mLから26ng/mL(6.67E-07～1.75E-10M)を範囲とするトリプリケート10ポイント、2.5倍希釈DR曲線を行うことによって、ADC1の細胞傷害性を異なる腫瘍細胞株に対して評価した。評価を3つの独立した実験で行い、Table 9(表9)は3つの独立した実験で得られたIC50値の幾何学平均に対応する結果を要約している。Table 9(表10)において観察される通り、ADC1は、HER-2陽性細胞においてのみ親薬物1によって示されるものと同様である細胞傷害性を示した。しかしながら、HER2陰性細胞において、こうした毒性は、著しく低い: HER2陰性細胞における平均IC50値をHER2陽性細胞におけるものの間で分割することによって得られる選択比によるとほぼ8倍低い。この選択性は、コンジュゲートADC1が、腫瘍細胞上での抗体と膜関連HER2受容体との相互作用、続いて、細胞傷害性薬物の細胞内送達を介して作用していると結論に我々を導く。
Figure 2023522259000138
(生理活性実施例2)
HER2陽性及び陰性乳がん細胞に対するコンジュゲートADC2及び関連試薬の細胞傷害性
親細胞傷害性化合物2と一緒にADC2のインビトロ細胞傷害性を、XK-BR-3、HCC-1954(HER2陽性細胞)並びにMDA-MB-231及びMCF-7(HER2陰性細胞)を含めてHER2受容体を過剰発現する又はしない4つの異なるヒト乳がん細胞株に対して評価した。試験された物質を用いる72時間インキュベーションの間の標準的用量応答(DR)曲線を行った。結果は、その上、上に記載されているモノクローナル抗体トラスツズマブと比較されている。
2の細胞傷害性
100ng/mLから0.03ng/mL(1.26E-07～3.3E-11M)を範囲とするトリプリケート10ポイント、2.5倍希釈DR曲線を行うことによって、中間体化合物2の細胞傷害性を異なる腫瘍細胞株に対して評価した。3つの独立した実験で得られたIC50値の幾何学平均に対応する結果が表されている表10に示されている通り、この化合物の細胞傷害性は、低いナノモル範囲(8.85E-10から2-31E-09M)におけるIC50値で、それらのHER2発現にかかわらず全ての腫瘍細胞株において同様であった。全体の細胞パネルにわたるIC50値との幾何学平均は1.53E-09Mであった。
Figure 2023522259000139
ADC2の細胞傷害性
100μg/mLから26ng/mL(6.67E-07～1.75E-10M)を範囲とするトリプリケート10ポイント2.5倍希釈DR曲線を行うことによって、ADC2の細胞傷害性を異なる腫瘍細胞株に対して評価した。評価を3つの独立した実験で行い、表11は、3つの独立した実験で得られたIC50値の幾何学平均に対応する結果を要約した。表11において観察される通り、ADC2は、HER2陽性細胞においてのみ親薬物2によって示されるものと同様である細胞傷害性を示した。しかしながら、HER2陰性細胞において、こうした毒性は、HER2陰性細胞における平均IC50をHER2陽性細胞におけるものの間で分割することによって得られる選択比によると著しく低い。この選択性は、ADC2が、腫瘍細胞上での抗体と膜関連HER2受容体の相互作用、続いて、細胞傷害性薬物の細胞内送達を介して作用しているという結論に我々を導く。
Figure 2023522259000140
(生理活性実施例3)
HER2陽性及び陰性乳がん細胞に対するコンジュゲートADC3及び関連試薬の細胞傷害性。
ADC3のインビトロ細胞傷害性を、SK-BR-3、HCC-1954(HER2陽性細胞)並びにMDA-MB-231及びMCF-7(HER2陰性細胞)を含めてHER2受容体を過剰発現する又はしない4つの異なるヒト乳がん細胞株に対して評価した。試験された物質を用いる72時間インキュベーションの間の標準的用量応答(DR)曲線を行った。
ADC3の細胞傷害性
100μg/mLから26ng/mL(6.67E-07～1.75E-10M)を範囲とするトリプリケート10ポイント、2.5倍希釈DR曲線を行うことによって、ADC3の細胞傷害性を異なる腫瘍細胞株に対して評価した。評価を3つの独立した実験で行い、表12は、3つの独立した実験で得られたIC50値の幾何学平均に対応する結果を要約している。表12において観察される通り、ADC3は、HER2陽性細胞においてのみ親薬物1によって示されるものと同様である細胞傷害性を示した。しかしながら、HER2陰性細胞において、こうした毒性は、著しく低く、HER2陽性細胞におけるものの間でHER2陰性細胞における平均IC50値を分割することによって得られる選択比によるとほぼ56倍低い。この選択性は、コンジュゲートが、腫瘍細胞上での抗体と膜関連HER2受容体との相互作用、続いて、細胞傷害性薬物の細胞内送達を介して作用しているという結論に我々を導く。
Figure 2023522259000141
(生理活性実施例4)
本発明の抗体-薬物コンジュゲートのインビボ効力の実証
ADC4のインビトロ細胞傷害性を、SK-BR-3、HCC-1954(HER-2陽性細胞)並びにMDA-MB-231及びMCF-7(HER2陰性細胞)を含めてHER2受容体を過剰発現する又はしない4つの異なるヒト乳がん細胞株に対して評価した。試験された物質を用いる72時間インキュベーションの間の標準的用量応答(DR)曲線を行った。
ADC4の細胞傷害性
100μg/mLから26ng/mL(6.67E-07～1.75E-10M)を範囲とするトリプリケート10ポイント、2.5倍希釈DR曲線を行うことによって、ADC4の細胞傷害性を異なる腫瘍細胞株に対して評価した。評価を3つの異なる実験で行い、表13は、3つの異なる実験で得られたIC50値の幾何学平均に対応する結果を要約している。表13において観察される通り、ADC4は、HER2陽性細胞においてのみ親薬物2によって示されるものと同様である細胞傷害性を示した。しかしながら、HER2陰性細胞において、こうした毒性は、著しく低く: HER2陰性細胞における平均IC50値をHER2陽性細胞におけるものの間で分割することによって得られる選択比によるとほぼ14倍低い。この選択性は、コンジュゲートADC4が、腫瘍細胞上での抗体と膜関連HER2受容体との相互作用、続いて、細胞傷害性薬物の細胞内送達を介して作用しているという結論に我々を導く。
Figure 2023522259000142

Claims (119)

  1. 薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートであって、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
    Dは、以下の式(I)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、
    Figure 2023522259000143
     (式中:
    Dは、ヒドロキシ基又はアミン基を介して、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wに、又はあるとすれば(T)g、若しくは(L)に共有結合的に付着されており;
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    R1は、-OH又は-CNであり;
    R2は、-C(=O)Ra基であり;
    R3は、水素又は-ORb基であり;
    R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
    Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    ProtNHは、アミノのための保護基である)
    X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
    各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
    Lは、リンカー基であり;
    wは、0から12を範囲とする整数であり;
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1の整数であり;
    Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
    nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある、
    薬物コンジュゲート。
  2. 薬物コンジュゲートの残りに共有結合的に付着されている薬物部分を含む薬物コンジュゲートであって、式[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]n-Abを有し、式中:
    Dは、以下の式(IH)を有する薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、
    Figure 2023522259000144
     (式中:
    波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示し;
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    R1は、-OH又は-CNであり;
    R2は、-C(=O)Ra基であり;
    R3は、水素又は-ORb基であり;
    R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2、及び-CH2NHProtNHから選択され;
    Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    ProtNHは、アミノのための保護基である)
    X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
    各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
    Lは、リンカー基であり;
    wは、0から12を範囲とする整数であり;
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1の整数であり;
    Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
    nは、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にある、
    薬物コンジュゲート。
  3. R4が、水素、-CH2OH、-CH2O(C=O)Rc、及び-CH2NH2から選択され、ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、請求項1又は2に記載の薬物コンジュゲート。
  4. Rcが、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択され;好ましくはRcがメチルである、請求項3に記載の薬物コンジュゲート。
  5. R4が、水素、-CH2OH又は-CH2NH2である、請求項3に記載の薬物コンジュゲート。
  6. R4が、水素又は-CH2OHである、請求項5に記載の薬物コンジュゲート。
  7. R4が水素である、請求項6に記載の薬物コンジュゲート。
  8. Yが-NH-である、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  9. Yが-O-である、請求項1から7のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  10. R1が-OHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  11. R1が-CNである、請求項1から9のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  12. R2が、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルであり;好ましくは、Raは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル、及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  13. R2が、アセチルである、請求項12に記載の薬物コンジュゲート。
  14. R3が、水素又は-ORbであり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルであり;好ましくは、Rbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  15. R3が水素である、請求項14に記載の薬物コンジュゲート。
  16. R3が、-ORbであり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルであり;好ましくは、Rbは、置換又は非置換のメチル、置換又は非置換のエチル、置換又は非置換のn-プロピル、置換又は非置換のイソプロピル、置換又は非置換のn-ブチル、置換又は非置換のイソブチル、置換又は非置換のsec-ブチル及び置換又は非置換のtert-ブチルから選択される、請求項14に記載の薬物コンジュゲート。
  17. R3がメトキシである、請求項16に記載の薬物コンジュゲート。
  18. Dが、式:
    Figure 2023522259000145
     の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1に記載の薬物コンジュゲート。
  19. Dが、式:
    Figure 2023522259000146
     の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項18に記載の薬物コンジュゲート。
  20. Dが、式:
    Figure 2023522259000147
     の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項18に記載の薬物コンジュゲート。
  21. 塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホネート、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、エチレンジアミン、エタノールアミン、N,N-ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン及び塩基性アミノ酸から選択される、請求項1から20のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  22. Lが、以下からなる群から選択されるリンカー基である:
    Figure 2023522259000148
     (式中、
    波線は、Ab(右への波線)への、及びあるとすれば(T)g、又はあるとすれば(AA)w、又はあるとすれば(X)bへの、又はD(左への波線)への共有結合付着点を示し;
    R19は、-C1～C12アルキレン-、-C3～C8カルボシクロ、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C18アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C18アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C18アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C1～C12アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、-(C3～C8カルボシクロ)-C1～C12アルキレン-、-C5～C14ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C14ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C14ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
    R30は、-C1～C6アルキレン-基であり;
    Mは、-C1～C6アルキレン-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、-(CH2CH2O)s-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-CON(H又はC1～C6アルキル)-C1～C6アルキレン-、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン、フェニレン-C1～C6アルキレン-(ここで、フェニレン部分は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、及び-C1～C6アルキレン-CON(H又はC1～C6アルキル)C1～C6アルキレン-からなる群から選択され;
    Qは、-N(H又はC1～C6アルキル)フェニレン-及び-N(H又はC1～C6アルキル)-(CH2)sからなる群から選択され;
    rは、1から10を範囲とする整数であり;
    sは、1から10を範囲とする整数である)、
    請求項1から21のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  23. Lが、以下からなる群から選択されるリンカー基である:
    Figure 2023522259000149
     (式中:
    波線は、Ab(右への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)w、又はあるとすれば(X)b(左への波線)への共有結合付着点を示し;
    R19は、-C1～C12アルキレン-、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C12アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C12アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C5～C12ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C12ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C12ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
    R30は、-C1～C6アルキレン-基であり;
    Mは、-C1～C6アルキレン-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、及び1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレンからなる群から選択され;
    rは、1～6を範囲とする整数である)、
    請求項1から22のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  24. 式(IV)、(V)及び(VI):
    Figure 2023522259000150
     (式中:
    X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
    各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
    wは、0から12を範囲とする整数であり;
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1の整数であり;
    Dは、薬物部分であり;
    Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
    nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にあり;
    R19は、-C1～C8アルキレン-、-O-(C1～C8アルキレン)、-C1～C8アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、及び-C6～C12アリーレン-C1～C8アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
    R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
    Mは、-C1～C3アルキレン-及び-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-からなる群から選択される)
    から選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  25. 式(IV)、(V)及び(VI):
    Figure 2023522259000151
     (式中:
    X及びTは、同じ又は異なっていてよい伸長基であり;
    各AAは、独立して、アミノ酸単位であり;
    wは、0から12を範囲とする整数であり;
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1の整数であり;
    Dは、薬物部分であり;
    Abは、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分であり;
    nは、Lが(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、1から20の範囲にあり;
    R19は、-C1～C6アルキレン-、フェニレン-C1～C6アルキレン-(ここで、フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、任意選択により、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、6個から12個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxによって置換されていてよく、好ましくは、R19は、-C1～C6アルキレン基であり;
    R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
    Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-である)
    から選択される、請求項24に記載の薬物コンジュゲート。
  26. (AA)wが、式(II):
    Figure 2023522259000152
     (式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
    R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、
    Figure 2023522259000153
     からなる群から選択され;
    wは、0から12を範囲とする整数である)
    である、請求項1から25のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  27. (AA)wが、式(II)であり、式中:
    R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、ベンジル、インドリルメチル、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH)NH2及び-(CH2)4NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
    wは、0から6を範囲とする整数である、
    請求項26に記載の薬物コンジュゲート。
  28. wが、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wが、式(III):
    Figure 2023522259000154
     (式中:
    波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
    R22は、メチル、ベンジル、イソプロピル、sec-ブチル及びインドリルメチルから選択され;
    R23は、メチル、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHCONH2及び-(CH2)3NHC(=NH)NH2から選択される)
    である、請求項1から26のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  29. Xが、以下から選択される伸長基であり:
    Dがアミン基を介して共有結合的に付着されている場合:
    -COO-(C1～C6アルキレン)NH-;
    -COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
    -COO-(C1～C6アルキレン)NH-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -COCH2NH-;
    -COO-(C1～C6アルキレン)S-;
    -COO-(C1～C6アルキレン)NHCO(C1～C6アルキレン)S-;及び
    Dがヒドロキシ基を介して共有結合的に付着されている場合:
    -CONH-(C1～C6アルキレン)NH-;
    -COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
    -CONH-(C1～C6アルキレン)NH-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -COCH2NH-;
    -CONH-(C1～C6アルキレン)S-;
    -CONH-(C1～C6アルキレン)NHCO(C1～C6アルキレン)S-;
    bが、0又は1、好ましくは1である、
    請求項1から28のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  30. Xが、以下からなる群から選択される伸長基であり:
    Dがアミン基を介して共有結合的に付着されている場合:
    -COO-(C2～C4アルキレン)NH-;
    -COO-CH2-フェニレン-NH-、ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい;
    -COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -COO-(C2～C4アルキレン)S-;
    -COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-;又は
    Dがヒドロキシ基を介して共有結合的に付着されている場合:
    -CONH-(C2～C4アルキレン)NH-;
    -COO-CH2-フェニレン-NH-、ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい;
    -CONH-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-;
    -COCH2NH-COCH2-NH-;
    -CONH-(C2～C4アルキレン)S-;
    -CONH-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-;
    bが、0又は1、好ましくは1である、
    請求項1から29のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  31. Xが、以下からなる群から選択される伸長基であり:
    Dがアミン基を介して共有結合的に付着されている場合:
    -COO-CH2-フェニレン-NH-
    -COO(CH2)3NHCOOCH2-フェニレン-NH-;
    -COO(CH2)3NH-;
    -COO(CH2)3-S-;
    -COO(CH2)3NHCO(CH2)2S-;又は
    Dがヒドロキシ基を介して共有結合的に付着されている場合:
    -COO-CH2-フェニレン-NH-
    -CONH(CH2)3NHCOOCH2-フェニレン-NH-;
    -CONH(CH2)3NH-;
    -CONH(CH2)3-S-;
    -CONH(CH2)3NHCO(CH2)2S-;
    bが、0又は1、好ましくは1である、
    請求項30に記載の薬物コンジュゲート。
  32. Tが、-CO-(C1～C6アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-、-COO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-からなる群から選択される伸長基であり;ここで、jは、1から25の整数であり、gが、0又は1である、請求項1から31のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  33. Tが、-CO-(C1～C4アルキレン)NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-からなる群から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から10の整数であり; gが、0又は1である、請求項32に記載の薬物コンジュゲート。
  34. Tが、-CO-(C1～C4アルキレン)NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-からなる群から選択される伸長基であり;ここで、jは、1から5の整数であり; gが、0又は1である、請求項33に記載の薬物コンジュゲート。
  35. Dが、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
    R1は、CN又はOHであり;
    R2は、C(=O)Raであり、ここで、Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
    R3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキル基であり、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり、
    R4は、水素、-CH2OH、及び-CH2NH2から選択され;
    Yは、-NH-又は-O-である、
    請求項1から34のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  36. Dが、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
    R1は、CN又はOHであり;
    R2は、アセチルであり;
    R3は、水素又はメトキシ、より好ましくはメトキシであり;
    R4は、水素又は-CH2OHであり;
    Yは、-NH-又は-O-である、
    請求項35に記載の薬物コンジュゲート。
  37. Dが、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
    R1は、CNであり;
    R2は、アセチルであり:
    R3は、メトキシであり;
    R4は、水素であり;
    Yは、-NH-又は-O-、好ましくは-NH-である、
    請求項35又は請求項36に記載の薬物コンジュゲート。
  38. Dが:
    Figure 2023522259000155
     又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体から選択され、式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又は(L)への共有結合付着点を示す、
    請求項1から37のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  39. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗原結合ペプチドである、請求項1から38のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  40. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗体、単一のドメイン抗体又はその抗原結合断片である、請求項39に記載の薬物コンジュゲート。
  41. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体又は二重特異性抗体であり、抗体又はその抗原結合断片が、任意の種、好ましくはヒト、マウス又はウサギから誘導される、請求項39又は40に記載の薬物コンジュゲート。
  42. 抗体又はその抗原結合断片が、ヒト抗体、ヒト抗体の抗原結合断片、ヒト化抗体、ヒト化抗体の抗原結合断片、キメラ抗体、キメラ抗体の抗原結合断片、グリコシル化抗体及びグリコシル化抗原結合断片からなる群から選択される、請求項40又は41に記載の薬物コンジュゲート。
  43. 抗体又はその抗原結合断片が、Fab断片、Fab'断片、F(ab')2断片及びFv断片からなる群から選択される抗原結合断片である、請求項40から42のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  44. 抗体又はその抗原結合断片が、がん細胞抗原、ウイルス抗原、自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞の抗原、微生物抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体、好ましくは、がん細胞抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項40から43のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  45. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、コルツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、リファスツズマブ、ロルボツズマブ、ミラツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、ソフィツズマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体からなる群から選択される抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項1から44のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  46. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体からなる群から選択される抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項45に記載の薬物コンジュゲート。
  47. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、シルツキシマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体からなる群から選択される抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、より好ましくはブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、好ましくは抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、より好ましくはトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項45に記載の薬物コンジュゲート。
  48. 式中:
    Lが、以下からなる群から選択されるリンカー基であり:
    Figure 2023522259000156
     (式中:
    波線は、Ab(右への波線)への、及びあるとすれば(T)g若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はD(左への波線)への共有結合付着点を示し;
    R19は、-C1～C12アルキレン-、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C12アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C12アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C5～C12ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C12ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C12ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
    R30は、-C1～C6アルキレン-基であり;
    Mは、-C1～C6アルキレン-、-C1～C6アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、及び1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレンからなる群から選択され;
    rは、1～6を範囲とする整数である)
    (AA)wが、式(II):
    Figure 2023522259000157
     (式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
    R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(=NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-ピリジルメチル-、3-ピリジルメチル-、4-ピリジルメチル-、フェニル、シクロヘキシル、
    Figure 2023522259000158
     からなる群から選択され；
    wは、0から12を範囲とする整数である）
    であり；
    式中、Xが、
    -COO-(C1～C6アルキレン)NH-、-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COO-(C1～C6アルキレン)NH-COO-CH2-(1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COCH2-NH-、-COO-(C1～C6アルキレン)S-、-COO-(C1～C6アルキレン)NHCO(C1～C6アルキレン)S-
    から選択される伸長基であり;
    bが、0又は1、好ましくは1であり;
    式中、Tが、-CO-(C1～C6アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C6アルキレン)-[O-(C2～C6アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から25の整数であり;
    gが、0又は1であり;
    Dが、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
    R1は、CN又はOHであり;
    R2は、C(=O)Raであり、ここで、Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
    R3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキル基であり、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
    R4は、水素、-CH2OH又は-CH2NH2であり;
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、抗体又はその抗原結合断片であり、それは、ヒト抗体、ヒト抗体の抗原結合断片、ヒト化抗体、ヒト化抗体の抗原結合断片、キメラ抗体、キメラ抗体の抗原結合断片、グリコシル化抗体及びグリコシル化抗原結合断片からなる群から選択され;
    nが、[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、1から12の範囲にある、
    請求項2に記載の薬物コンジュゲート。
  49. 式(IV)、(V)、及び(VI):
    Figure 2023522259000159
     [式中:
    R19は、-C1～C8アルキレン-、-O-(C1～C8アルキレン)、-C1～C8アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、及び-C6～C12アリーレン-C1～C8アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
    R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
    Mは、-C1～C3アルキレン-及び-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-からなる群から選択され;
    (AA)wは、式(II)
    Figure 2023522259000160
     (式中:
    波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
    R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、ベンジル、インドリルメチル、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH)NH2及び-(CH2)4NHC(=NH)NH2からなる群から選択され;
    wは、0から6の整数である)
    であり;
    Xは、
    -COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-
    からなる群から選択される伸長基であり;
    bは、0又は1、好ましくは1であり;
    式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から10の整数であり;
    gは、0又は1であり;
    Dは、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
    R1は、CN又はOHであり;
    R2は、アセチルであり;
    R3は、水素又はメトキシ、より好ましくはメトキシであり;
    R4は、水素又は-CH2OHであり;
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体又は抗原結合断片は、がん細胞抗原、ウイルス抗原、自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞の抗原、微生物抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体、好ましくはがん細胞抗原に免疫特異的に結合するモノクローナル抗体であり;
    nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、3から8の範囲にある]
    から選択される、請求項2に記載の薬物コンジュゲート。
  50. 式(IV)、(V)及び(VI):
    Figure 2023522259000161
     [式中:
    R19は、-C1～C6アルキレン-、-フェニレン-C1～C6アルキレン-(ここで、フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、6個から12個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく、好ましくは、R19はC1～C6アルキレン基であり;
    R30は、-C2～C4アルキレン-基であり;
    Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-であり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000162
     (式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示し;
    R22は、メチル、ベンジル、イソプロピル、sec-ブチル及びインドリルメチルから選択され;
    R23は、メチル、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHCONH2及び-(CH2)3NHC(=NH)NH2から選択される)
    であり;
    Xは、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-からなる群から選択される伸長基であり;
    bは、0又は1、好ましくは1であり;
    式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
    gは、0又は1であり;
    Dは、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり、式中:
    R1は、CNであり;
    R2は、アセチルであり:
    R3は、メトキシであり;
    R4は、水素であり;
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、コルツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、リファスツズマブ、ロルボツズマブ、ミラツズマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、ソフィツズマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体からなる群から選択されるモノクローナル抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分;好ましくはアレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、シルツキシマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、より好ましくはブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、好ましくは抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、より好ましくはトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分であり;
    nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、3から5の範囲にある]
    から選択される、請求項2に記載の薬物コンジュゲート。
  51. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、アレムツズマブ、アネツマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デニンツズマブ、デノスマブ、デパツキシズマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エンホルツマブ、グレムバツムマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ、インデュサツマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ラジラツズマブ、ラプリツキシマブ、ミルベツキシマブ、ナラツキシマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ポラツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、サシツズマブ、シルツキシマブ、シルトラツマブ、バダスツキシマブ、ボルセツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体からなる群から選択される抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項50に記載の薬物コンジュゲート。
  52. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イノツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、ロバルピツズマブ、シルツキシマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体からなる群から選択される抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、より好ましくはブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、好ましくは抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、より好ましくはトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項50に記載の薬物コンジュゲート。
  53. 式(IV)、(V)及び(VI):
    Figure 2023522259000163
     [式中:
    R19は、-C2～C6アルキレン-であり;
    R30は、-C2～C4アルキレン-であり;
    Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-であり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000164
     (式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
    であり;
    Xは、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)Sからなる群から選択される伸長基であり;
    bは、0又は1、好ましくは1であり;
    式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
    gは、0又は1であり;
    Dは、以下から選択される薬物部分:
    Figure 2023522259000165
     又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はリンカーへの共有結合付着点を示し;
    少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され;
    nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abに対する比であり、3から5の範囲にある]
    から選択される、請求項2に記載の薬物コンジュゲート。
  54. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される、請求項53に記載の薬物コンジュゲート。
  55. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項53に記載の薬物コンジュゲート。
  56. 式(IV)、(V)、及び(VI):
    Figure 2023522259000166
     [式中:
    R19は、-C2～C6アルキレン-であり;
    R30は、-C2～C4アルキレン-であり;
    Mは、-C1～C3アルキレン-(C5～C7カルボシクロ)-であり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000167
     (式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、波線は、あるとすれば(X)b、若しくは薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
    であり;
    Xは、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH-(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)NHCO(C1～C3アルキレン)S-からなる群から選択される伸長基であり;
    bは、0又は1、好ましくは1であり;
    式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
    gは、0又は1であり;
    Dは、以下から選択される薬物部分:
    Figure 2023522259000168
     又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はリンカーへの共有結合付着点を示し;
    少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され;
    nは、Lが式(IV)、(V)又は(VI)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、3から5の範囲にある]
    から選択される、請求項2に記載の薬物コンジュゲート。
  57. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される、請求項56に記載の薬物コンジュゲート。
  58. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項56に記載の薬物コンジュゲート。
  59. 式(IV):
    Figure 2023522259000169
     [式中:
    R19は、C2～C5アルキレン-であり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000170
     (式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
    であり;
    Xは、-COOCH2-フェニレン-NH-基であり;
    bは、1であり;
    Tは、式-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]4-NH-の伸長基であり;
    gは、0又は1である]
    又は式(V)
    Figure 2023522259000171
     [式中、Mは、-メチル-シクロヘキシレン-であり;
    bは、1であり;
    wは、0であり;
    Xは、-(CH2)3S-及び-(CH2)3NHCO(CH2)2S-から選択される伸長基であり、
    gは、0である]
    又は式(VI)
    Figure 2023522259000172
     [式中、R19は、-C2～C5アルキレン-であり;
    R30は、-C3アルキレン-であり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000173
     (式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、波線は、あるとすれば(X)bへの、又は薬物部分(左への波線)への、及びあるとすれば(T)gへの、又はリンカー(右への波線)への共有結合付着点を示す)
    であり;
    Xは、-COOCH2-フェニレン-NH基であり;
    bは、1であり;
    Tは、式-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]4-NH-の伸長基であり;
    gは、0又は1であり;
    Dは、以下から選択される薬物部分:
    Figure 2023522259000174
     又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はリンカーへの共有結合付着点を示し;
    少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abは、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され;
    nは、Lが式(IV)に定義されている通りである[D-(X)b-(AA)w-(T)g-(L)-]基の、少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分に対する比であり、3から5の範囲にあり、好ましくは4である]
    の、請求項2に記載の薬物コンジュゲート。
  60. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される、請求項59に記載の薬物コンジュゲート。
  61. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項59に記載の薬物コンジュゲート。
  62. 以下:
    Figure 2023522259000175
    Figure 2023522259000176
     (式中、nは、2から6、より好ましくは3、4、又は5であり、各
    Figure 2023522259000177
     は、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から独立して選択され、より好ましくは、それは、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分、特にトラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される)
    からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体薬物コンジュゲート。
  63. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される、請求項62に記載の薬物コンジュゲート。
  64. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される、請求項62に記載の薬物コンジュゲート。
  65. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、及び抗CD13抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される、請求項64に記載の薬物コンジュゲート。
  66. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Abが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択される、請求項64に記載の薬物コンジュゲート。
  67. 単離又は精製形態における、請求項1から66のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
  68. 式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であって、式中:
    L1は、以下からなる式の群から選択されるリンカーであり:
    Figure 2023522259000178
     (式中、波線の各々は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
    Gは、ハロ、-O-メシル及び-O-トシルから選択され;
    Jは、ハロ、ヒドロキシ、-N-スクシンイミドキシ、-O-(4-ニトロフェニル)、-O-ペンタフルオロフェニル、-O-テトラフルオロフェニル及び-O-C(O)-OR20から選択され;
    R19は、-C1～C12アルキレン-、-C3～C8カルボシクロ、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C18アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C18アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C18アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C1～C12アルキレン-(C3～C8カルボシクロ)-、-(C3～C8カルボシクロ)-C1～C12アルキレン-、-C5～C14ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C14ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C14ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
    R20は、C1～C12アルキル、又は1個又は複数の芳香族環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基であり、前記アリール基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されており;
    rは、1～10を範囲とする整数である)
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1の整数であり;
    wは、0から12を範囲とする整数であり;
    ここで、式D-(X-)b(AA)w-(T)g-Hの化合物について、b+w+g≠0であり;
    D、Rx、X、T、及びAAの各々は、請求項1から67のいずれか一項に定義されている通りである、
    化合物。
  69. 式中:
    L1は、式:
    Figure 2023522259000179
     (式中:
    波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
    R19は、-C1～C12アルキレン-、-O-(C1～C12アルキレン)、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中の-C6～C12アリーレン、-C1～C12アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C6～C12アリーレン-C1～C12アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、-C5～C12ヘテロシクロ-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-C1～C12アルキレン-(C5～C12ヘテロシクロ)-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(C5～C12ヘテロシクロ)-C1～C12アルキレン-(ここで、前記ヘテロシクロ基は、1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む飽和基又は不飽和基であってよく、前記基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されている)、-(OCH2CH2)r-及び-CH2-(OCH2CH2)r-から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく;
    rは、1～6を範囲とする整数である)
    のリンカーであり;
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1の整数であり;
    wは、0から12を範囲とする整数であり;
    ここで、式D-(X-)b(AA)w-(T)g-Hの化合物について、b+w+g≠0であり;
    D、RX、X、AA、及びTの各々は、請求項1から67のいずれか一項に定義されている通りである、
    請求項68に記載の式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1の又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
  70. 式中:
    L1は、式:
    Figure 2023522259000180
     (式中:
    波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
    R19は、-C1～C8アルキレン-、-O-(C1～C8アルキレン)、-C1～C8アルキレン-C6～C12アリーレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)、及び-C6～C12アリーレン-C1～C8アルキレン-(ここで、アリーレン基は、1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中にある)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されている)
    のリンカーであり;
    (AA)wは、式(II):
    Figure 2023522259000181
     (式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはD(左への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示し;
    式中、R21は、各出現で、水素、メチル、イソプロピル、sec-ブチル、ベンジル、インドリルメチル、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHC(=NH)NH2及び-(CH2)4NHC-(=NH)NH2からなる群から選択され、wは、0から6の整数である)
    であり;
    Xは、
    -COO-(C2～C4アルキレン)NH-、-COO-CH2-フェニレン-NH、(ここで、前記フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)、-COO-(C2～C4アルキレン)NH-COO-CH2-(1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個から4個の置換基Rxで任意選択により置換されていてよいフェニレン)-NH-、-COCH2NH-COCH2-NH-、-COO-(C2～C4アルキレン)S-、及び-COO-(C2～C4アルキレン)-NHCO(C1～C3アルキレン)S-
    からなる群から選択される伸長基であり、又は
    Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-;-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から10の整数であり;
    bは、0又は1であり;
    gは、0又は1であり;
    ここで、式D-(X-)b(AA)w-(T)g-Hの化合物について、b+w+g≠0であり;
    Dは、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である
    Figure 2023522259000182
     (式中、(IH)の波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はL1への共有結合付着点を示し;
    R1は、-OH又は-CNであり;
    R2は、-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、水素及び置換又は非置換のC1～C6アルキルから選択され、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
    R3は、水素又は-ORb基であり、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキル基であり、ここで、任意選択の置換基は、1個又は複数の置換基Rxであり;
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    R4は、水素、-CH2OH、又は-CH2NH2である)
    請求項68に記載の式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
  71. 式中:
    L1は、式:
    Figure 2023522259000183
     (式中
    波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
    R19は、-C1～C6アルキレン-、フェニレン-C1～C6アルキレン-(ここで、フェニレン基は、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxで任意選択により置換されていてよい)から選択され、ここで、上記のアルキレン置換基の各々は、単独でも又は炭素鎖における別の部分に付着されていても、1個から6個の炭素原子を有するアルキル基、1個から6個の炭素原子を有するアルコキシ基、6個から12個の炭素原子を有するアリール基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される1個又は複数の置換基Rxによって任意選択により置換されていてよく、好ましくは、R19は、C1～C6アルキレン基である)
    の基であり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000184
     (式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはD(左への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示し;
    R22は、メチル、ベンジル、イソプロピル、sec-ブチル及びインドリルメチルから選択され;
    R23は、メチル、-(CH2)4NH2、-(CH2)3NHCONH2及び-(CH2)3NHC(=NH)NH2から選択される)
    であり;
    Xは、
    -COO-CH2-フェニレン-NH、-COO(CH2)3)NHCOO-CH2-フェニレン-NH、-COO-(CH2)3NH-、-COO(CH2)3-S-、及び-COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S-
    から選択される伸長基であり;又は
    式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1であり;
    ここで、式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物について、b+w+g≠0であり;
    Dは、式(IH)の薬物部分又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体である:
    Figure 2023522259000185
     (式中、(IH)の波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はL1への共有結合付着点を示し;
    R1は、CN又はOHであり;
    R2は、アセチルであり;
    R3は、水素又はメトキシ、好ましくはメトキシであり;
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    R4は、水素-CH2OH、又は-CH2NH2である)
    請求項68に記載の式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
  72. 式中:
    L1は、式:
    Figure 2023522259000186
     (式中:
    波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はあるとすれば(D)への共有結合付着点を示し;
    R19は、-C2～C6アルキレン-である)
    のリンカーであり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000187
     (R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはD(左への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示す)
    であり;
    Xは、-COO-CH2-フェニレン-NH-、-COO(CH2)3NHCOO-CH2-フェニレン-NH、-COO-(CH2)3)NH-、-COO(CH2)3-S-、及び-COO-(CH2)3NHCO-(CH2)2S-から選択される伸長基であり;
    式中、Tは、-CO-(C1～C4アルキレン)-NH-、-CO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-、及び-COO-(C1～C4アルキレン)-[O-(C2～C4アルキレン)]j-NH-から選択される伸長基であり、ここで、jは、1から5の整数であり;
    bは、0又は1であり;
    gは、0又は1;であり;
    ここで、式D-(X-)b(AA)w-(T)g-Hの化合物について、b+w+g≠0であり;
    Dは、以下から選択される薬物:
    Figure 2023522259000188
     又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、あるとすれば(X)b、又はあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はL1への共有結合付着点を示す、
    請求項68に記載の式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1の又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
  73. 式中:
    L1は、式:
    Figure 2023522259000189
     (式中:
    波線は、あるとすれば(T)g、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(X)bへの、又はDへの共有結合付着点を示し;
    R19は、-C2～C5アルキレン-である)
    の基であり;
    wは、0又は2であり、wが2である場合、(AA)wは、式(III):
    Figure 2023522259000190
     (式中、R22は、イソプロピルであり、R23は、メチル及び-(CH2)3NHCONH2から選択され、式中、波線は、あるとすれば(X)bへの、又はD(左への波線)への、及びあるとすれば(T)g、若しくはL1への、又は水素原子(右への波線)への共有結合付着点を示す)
    であり;
    Xは、-COO-CH2-フェニレン-NH-基であり;
    Tは、-CO-(CH2)2-[O-(CH2)2]4-NH-基であり;
    bは、0又は1の整数であり;
    gは、0又は1であり;
    ここで、式D-(X-)b(AA)w-(T)g-Hの化合物について、b+w+g≠0であり;
    Dは、以下から選択される薬物部分:
    Figure 2023522259000191
     又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、互変異性体若しくは立体異性体であり;式中、波線は、あるとすれば(X)b、若しくはあるとすれば(AA)wへの、又はあるとすれば(T)gへの、又はL1への共有結合付着点を示す、
    請求項68に記載の式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物。
  74. 以下:
    Figure 2023522259000192
     から選択される、請求項68から73のいずれか一項に記載の式D-(X)-(AA)w-(T)g-L1の化合物。
  75. 式D-(X)b-(AA)w-(T)g-L1の又は式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であって、D、X、AA、T、L1、b、g及びwの各々が、請求項1から66のいずれか一項に定義されている通りであるが;更に、化合物が、式D-(X)b-(AA)w-(T)g-Hの化合物であるならば、b+w+g≠0である、化合物。
  76. b+g+wが0でない、請求項1から75のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  77. b+wが0でない、請求項1から76のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  78. wが0でない場合、bは、1である、請求項1から77のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  79. wが0である場合、bは1である、請求項1から77のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  80. 別段に定義されていない限り、置換されているならば、置換されている基は、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC1～C12アルキル基、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC2～C12アルケニル基、少なくとも1個のRy基、ハロゲン原子、オキソ基、チオ基、シアノ基、ニトロ基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、S(O)Ry、SO2Ry、P(O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRzで任意選択により置換されていてよいC2～C12アルキニル基、Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz及びNRyC(=NRy)NRyRzからなる群から選択される同じ又は異なっていてよい1個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルキル基を含むアラルキル基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むアラルキルオキシ基、並びに1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基からなる群から独立して選択される1個又は複数の置換基Rxで置換されており、前記複素環式基は、1個又は複数の置換基Ryで任意選択により置換されており、任意の所与の基上に1個超の任意選択の置換基がある場合、任意選択の置換基Ryは、同じ又は異なっていてよく;
    各Ry及びRzは、水素、C1～C12アルキル基、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1～C12アルキル基、1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基で置換されているC1～C12アルキル基を含むアラルキル基、及び1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基で置換されているC1～C12アルキル基を含むヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選択される、
    請求項1から79の一項に記載の薬物コンジュゲート。
  81. 抗体薬物コンジュゲートにおけるペイロードとしての使用のための、請求項1から21のいずれか一項に規定の薬物部分。
  82. 抗体薬物コンジュゲートの製造における、請求項1から21のいずれか一項に規定の薬物部分の使用。
  83. 医薬としての使用のための、請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  84. がん、より好ましくはNSCLCを含めて肺がん、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫から選択されるがんの処置における使用のための、請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  85. がんが、HER2陽性がん、好ましくはHER2陽性NSCLCを含めてHER2陽性肺がん、HER2陽性胃がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性乳がん、HER2陽性膵臓癌腫、HER2陽性子宮内膜がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性子宮頸がん、HER2陽性食道がん、HER2陽性胆嚢がん、HER2陽性子宮がん、HER2陽性唾液腺管がん及びHER2陽性卵巣がん、特に好ましくはHER2陽性乳がん、HER2陽性卵巣がん及びHER2陽性胃がん、最も好ましくはHER2陽性乳がんである、請求項84に記載の薬物コンジュゲート。
  86. 請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  87. 請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲートの有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、がんの防止又は処置のための方法。
  88. がんが、NSCLCを含めて肺がん、胃がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫から選択される、請求項84に記載のがんの処置のための方法。
  89. がんが、HER2陽性がん、好ましくはHER2陽性NSCLCを含めてHER2陽性肺がん、HER2陽性胃がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性乳がん、HER2陽性膵臓癌腫、HER2陽性子宮内膜がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性子宮頸がん、HER2陽性食道がん、HER2陽性胆嚢がん、HER2陽性子宮がん、HER2陽性唾液腺管がん及びHER2陽性卵巣がん、特に好ましくはHER2陽性乳がん、HER2陽性卵巣がん及びHER2陽性胃がん、最も好ましくはHER2陽性乳がんである、請求項88に記載の方法。
  90. がん、好ましくはNSCLCを含めて肺がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫、及びリンパ腫から選択されるがんの処置のための医薬の調製における、請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲートの使用。
  91. がんが、HER2陽性がん、好ましくはHER2陽性NSCLCを含めてHER2陽性肺がん、HER2陽性胃がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性乳がん、HER2陽性膵臓癌腫、HER2陽性子宮内膜がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性子宮頸がん、HER2陽性食道がん、HER2陽性胆嚢がん、HER2陽性子宮がん、HER2陽性唾液腺管がん及びHER2陽性卵巣がん、特に好ましくはHER2陽性乳がん、HER2陽性卵巣がん及びHER2陽性胃がん、最も好ましくはHER2陽性乳がんである、請求項90に記載の使用。
  92. 請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲートの治療有効量及び薬学的に許容される担体を含むキット。
  93. がん、より好ましくは、NSCLCを含めて肺がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓癌腫、子宮内膜がん、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胆嚢がん、子宮がん、唾液腺管がん、卵巣がん、腎臓がん、白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫から選択されるがんの処置における使用のための、請求項87に記載のキット。
  94. がんが、HER2陽性がん、好ましくはHER2陽性NSCLCを含めてHER2陽性肺がん、HER2陽性胃がん、HER2陽性結腸直腸がん、HER2陽性乳がん、HER2陽性膵臓癌腫、HER2陽性子宮内膜がん、HER2陽性膀胱がん、HER2陽性子宮頸がん、HER2陽性食道がん、HER2陽性胆嚢がん、HER2陽性子宮がん、HER2陽性唾液腺管がん及びHER2陽性卵巣がん、特に好ましくはHER2陽性乳がん、HER2陽性卵巣がん及びHER2陽性胃がん、最も好ましくはHER2陽性乳がんである、請求項93に記載のキット。
  95. nが、1～12、1～8、3～8、3～6、3～5の範囲、1、2、3、4、5又は6;好ましくは3、4又は5以上、より好ましくは4である、請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物コンジュゲート。
  96. 少なくとも1つの抗原結合部位を含む部分Ab及び薬物Dをコンジュゲートする工程を含み、Ab及びDが、請求項1から67のいずれか一項に定義されている通りである、請求項1から67のいずれか一項に記載の薬物抗体コンジュゲートの調製のための方法。
  97. 式(G)又は(G'):
    Figure 2023522259000193
     の薬物抗体コンジュゲートの調製のための、
    以下の工程:
    (i)式(IH)-H:
    Figure 2023522259000194
     (ここで、(IH)-Hの定義における置換基は、請求項1から67のいずれか一項に定義されている通りである)
    の薬物D-Hを、式(D')又は(E):
    Figure 2023522259000195
     の化合物と反応させることで、それぞれ式(F)又は(F'):
    Figure 2023522259000196
     の化合物が得られる工程
    (ii)コンジュゲートされるべき抗体における1個又は複数のジスルフィド結合の部分的還元によって、遊離チオール基を有する還元抗体Ab-SHが得られる工程:
    Figure 2023522259000197
     ;及び
    (iii)遊離チオール基を有する部分的に還元された抗体Ab-SHと、工程(i)において生成された式(F)又は(F')の化合物との反応で、それぞれ式(G)又は(G'):
    Figure 2023522259000198
     の所望の薬物抗体コンジュゲートが得られる工程
    を含む、請求項96に記載の方法。
  98. 抗体が、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、トリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩を使用して工程(ii)において部分的に還元され、好ましくは、抗体が、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、トリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩を使用して工程(ii)において部分的に還元され、最も好ましくは、それが、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分であり、トリス[2-カルボキシエチル]ホスフィン塩酸塩を使用して工程(ii)において部分的に還元される、請求項97に記載の方法。
  99. 式(W)又は(W'):
    Figure 2023522259000199
     の薬物抗体コンジュゲートの調製のための、
    以下の工程:
    (i)抗体を2-イミノチオラン塩酸塩(トラウト試薬)と反応させることで、チオール活性化抗体が得られる工程:
    Figure 2023522259000200
     (ii)チオール活性化抗体を、式(F)又は(F')の化合物と反応させることで、それぞれ式(W)又は(W')
    Figure 2023522259000201
     の所望の薬物抗体コンジュゲートが得られる工程
    を含む、請求項96に記載の方法。
  100. 抗体が、ブレンツキシマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブ、ロバルピツズマブ、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ、抗CD4抗体、抗CD5抗体、抗CD13抗体、及び抗CD30抗体、又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、好ましくは、抗体が、抗HER2抗体、例えば、トラスツズマブ及び抗CD13抗体又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分から選択され、最も好ましくは、それは、トラスツズマブ又はその抗原結合断片若しくは免疫学的に活性な部分である、請求項99に記載の方法。
  101. 式(O)又は(P):
    Figure 2023522259000202
     の薬物抗体コンジュゲートの調製のための、
    以下の工程:
    (i)以下のいずれかの工程:
    (a)式(IH)-H:
    Figure 2023522259000203
     (ここで、(IH)-Hの定義における置換基は、請求項1から67のいずれか一項に定義されている通りである)
    の薬物(D-H)を、X1及びX2が脱離基である式X2-C(O)-X1の化合物と反応させることで、式(B):
    Figure 2023522259000204
     の化合物が得られ、-(C=O)X1部分の付着点は、式D-Hの化合物の遊離-NH2基である工程、又は
    (b)上記で定義されている通りの式(IH)-Hの前記薬物(D-H)を4-ニトロ-クロロギ酸フェニルと反応させることで、式(J):
    Figure 2023522259000205
     の化合物が得られ、(4-ニトロフェニル)-O-CO-基の付着点は、上記の(a)におけるX1(CO)部分に関するものと同じである工程;
    (ii)以下のいずれかの工程:
    (c)工程(i)において生成された式(B)の化合物を式HO-(CH2)1-6NHProtNHのヒドロキシ化合物と反応させること、及びカップリング化合物からProtNH基を除去することで、式(C):
    Figure 2023522259000206
     の化合物が得られ、次いで、式(C)の結果として得られた化合物を式Me-S-S-(CH2)1-3-CO2Hの化合物と反応させることで、式(K)
    Figure 2023522259000207
     の化合物が得られる工程、又は
    (d)工程(i)において生成された化合物(J)を式HO-(CH2)1-3SProtSHの化合物と反応させること、及びカップリング化合物からProtSH基を除去することで、式(L):
    Figure 2023522259000208
     の化合物が得られる工程
    (iii)工程(ii)において生成された(K)又は(L)を、ジスルフィド還元条件下でジチオスレイトールと反応させることで、それぞれ式(M)及び(N):
    Figure 2023522259000209
     の化合物が得られる工程
    (iv)コンジュゲートされるべき抗体をスクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレートと反応させることで、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボニル基にて1つ又は複数のリジン基で前記抗体を誘導体化する工程:
    Figure 2023522259000210
     (v)工程(iv)において生成された誘導体化抗体を工程(iii)において生成された(M)又は(N)のいずれかと反応させることで、式(O)又は(P):
    Figure 2023522259000211
     の所望の薬物抗体コンジュゲートが得られる工程
    を含む、請求項96に記載の方法。
  102. 式X2-C(=O)-X1の化合物が、1,1'-カルボニルジイミダゾールである、請求項101に記載の方法。
  103. 式(B)の化合物と反応させるヒドロキシ化合物が、好ましくはHO-(CH2)2-4-NHProtNH、好ましくはHO-(CH2)3-NHProtNHである、請求項101又は請求項102に記載の方法。
  104. 式(K)の化合物を得るために式(C)の化合物と反応させる化合物が、3-(メチルジスルファニル)プロパン酸である、請求項101から102のいずれか一項に記載の方法。
  105. 式(L)の化合物を得るために式(J)の化合物と反応させる式HO-(CH2)1-3SProtSHの化合物が、HO-(CH2)3SProtSHである、請求項101に記載の方法。
  106. 式(IA)
    Figure 2023522259000212
     (式中:
    Yは、-NH-又は-O-であり;
    R1は、-OH又は-CNであり;
    R2は、-C(=O)Ra基であり;
    R3は、水素又はORb基であり;
    R4は、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc、-CH2NH2及び-CH2NHProtNHから選択され;
    Raは、水素、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    Rbは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    Rcは、置換又は非置換のC1～C12アルキル、置換又は非置換のC2～C12アルケニル、及び置換又は非置換のC2～C12アルキニルから選択され;
    ProtNHは、アミノのための保護基であり;
    但し、R4が水素である場合、Yは-O-である)
    の化合物。
  107. R2が-C(=O)Ra基であり、ここで、Raは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、請求項106に記載の化合物。
  108. R2がアセチルである、請求項107に記載の化合物。
  109. R3が、水素及びORbから選択され、ここで、Rbは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、請求項106から108のいずれか一項に記載の化合物。
  110. R3が、水素及びメトキシから選択される、請求項109に記載の化合物。
  111. R4が、水素、-CH2OH、-CH2OC(=O)Rc及び-CH2NH2から選択され、ここで、Rcは、置換又は非置換のC1～C6アルキルである、請求項106から110のいずれか一項に記載の化合物。
  112. R4が、水素、-CH2OH及び-CH2NH2から選択される、請求項111に記載の化合物。
  113. R4が、水素及び-CH2OHから選択される、請求項112に記載の化合物。
  114. R4が水素である、請求項113に記載の化合物。
  115. R1が、-CNである、請求項106から114のいずれか一項に記載の化合物。
  116. R1が-OHである、請求項106から114のいずれか一項に記載の化合物。
  117. Yが-NH-である、請求項106から116のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Yが-O-である、請求項106から116のいずれか一項に記載の化合物。
  119. 置換されているならば、置換されている基は、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC1～C12アルキル基、少なくとも1個のRy基で任意選択により置換されていてよいC2～C12アルケニル基、少なくとも1個のRy基、ハロゲン原子、オキソ基、チオ基、シアノ基、ニトロ基、ORy、OCORy、OCOORy、CORy、COORy、OCONRyRz、CONRyRz、S(O)Ry、SO2Ry、P(O)(Ry)ORz、NRyRz、NRyCORz、NRyC(=O)NRyRz、NRyC(=NRy)NRyRzで任意選択により置換されていてよいC2～C12アルキニル基、Ry、ORy、OCORy、OCOORy、NRyRz、NRyCORz及びNRyC(=NRy)NRyRzからなる群から選択される同じ又は異なっていてよい1個又は複数の置換基で任意選択により置換されていてよい1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルキル基を含むアラルキル基、上記で定義されている通りの任意選択により置換されているアリール基で置換されている1個から12個の炭素原子を有するアルコキシ基を含むアラルキルオキシ基、並びに1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基からなる群から独立して選択される1個又は複数の置換基Rxで置換されており、前記複素環式基は、1個又は複数の置換基Ryで任意選択により置換されており、任意の所与の基上に1個超の任意選択の置換基がある場合、任意選択の置換基Ryは、同じ又は異なっていてよく;
    各Ry及びRzは、水素、C1～C12アルキル基、少なくとも1個のハロゲン原子で置換されているC1～C12アルキル基、1個又は複数の環中に6個から18個の炭素原子を有するアリール基で置換されているC1～C12アルキル基を含むアラルキル基、及び1個又は複数の環を有するとともに前記環中に少なくとも1個の酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含む5員から14員の飽和又は不飽和の複素環式基で置換されているC1～C12アルキル基を含むヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選択される、
    請求項106から118のいずれか一項に記載の化合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5149804A (en) 1990-11-30 1992-09-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Ecteinascidins 736 and 722
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US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
DK0814159T3 (da) 1990-08-29 2005-10-24 Genpharm Int Transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer
EP0656064B1 (en) 1992-08-17 1997-03-05 Genentech, Inc. Bispecific immunoadhesins
AU728657B2 (en) 1996-03-18 2001-01-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
GB0119243D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Pharma Mar Sa Antitumoral analogs of ET-743
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
US7659241B2 (en) 2002-07-31 2010-02-09 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
EP1928503B1 (en) 2005-08-24 2012-10-03 ImmunoGen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
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