KR20180108597A - 피롤로벤조디아제핀 콘주게이트 - Google Patents

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KR20180108597A
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필립 윌슨 하워드
엘리자베스 더니
루크 마스터슨
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Abstract

하기 화학식 I의 콘주게이트:
Figure pct00049

상기 화학식 I 중, L은 리간드 단위이고, D는 하기 화학식 Ⅱ의 약물 링커 단위이며:
Figure pct00050

상기 화학식 Ⅱ 중, (a) R10 및 R11은 이들이 결합되는 탄소 원자와 질소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(b) R10은 OH이고, R11은 하기 화학식 A이며:
Figure pct00051

p는 1 내지 20의 정수이다.

Description

피롤로벤조디아제핀 콘주게이트
본 발명은 특정 피롤로벤조디아제핀 (PBD)를 포함하는 콘주게이트, 및 이러한 콘주게이트를 제조하기 위해 사용되는 전구체 약물 링커에 관한 것이다.
일부의 피롤로벤조디아제핀 (PBD)은 DNA의 특이적 서열을 인식하고, 그에 결합하는 능력을 가지며; 바람직한 서열은 PuGPu이다. 최초의 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965 년에 발견되었다 [Lei㎎ruber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 87, 5793-5795 (1965); Lei㎎ruber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 87, 5791-5793 (1965)]. 그때 이후로, 다수의 천연적으로 존재하는 PBD가 보고되었으며, 10 개 이상의 합성경로는 다양한 유사체를 개발하였다 [Thurston, et al., Chem . Rev. 1994, 433-465 (1994). 패밀리 구성원에는 아베이마이신 (abbeymycin) [Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)], 치카마이신 (chicamycin) [Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)], DC-81 [일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem . Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)], 마제트라마이신 (mazethramycin) [Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)], 네오트라마이신 (neothramycins) A 및 B [Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)], 포로트라마이신 (porothramycin) [Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)], 프로트라카르신 (prothracarcin) [Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503 (1982); Langley and Thurston, J. Org . Chem ., 52, 91-97 (1987)], 시바노마이신 (sibanomicin) (DC-102) [Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)], 시비로마이신 (sibiromycin) [Leber, et al., J. Am. Chem . Soc ., 110, 2992-2993 (1988)] 및 토마마이신 (tomamycin) [Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972)]이 포함된다. PBD는 하기의 일반 구조를 갖는다:
Figure pct00001
이들은 치환체의 수, 종류 및 위치에서, 이들의 방향족 A 환 및 피롤로 C 환 둘 다에서, 및 C 환의 포화도에 있어서 상이하다. B-환에는 DNA를 알킬화하는데 책임이 있는 친전자성 중심인 N10-C11 위치에 이민 (N=C), 카비놀아민 (NH-CH(OH)), 또는 카비놀아민 메틸 에테르 (NH-CH(OMe))가 존재한다. 공지된 천연 생성물은 모두 C 환으로부터 A 환 쪽으로 볼 때 오른손 쪽으로의 트위스트를 갖는 생성물을 제공하는 것으로 키랄 C11a 위치에서 (S)-배열을 갖는다. 이것은 이들에게, 결합부위에서 적합한 스너그 (snug)를 유도하도록 B-형태 DNA의 작은 그루브 (minor groove)를 갖는 이소헬리시티 (isohelicity)를 위해서 적절한 삼차원 형상을 제공한다 [Kohn, In Antibiotics Ⅲ. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc . Chem . Res., 19, 230-237 (1986)]. 작은 그루브 내에 부가물 (adduct)을 형성하는 그들의 능력은 이들이 DNA 처리 (processing)를 저해하고, 따라서 이들의 용도가 항종양제가 될 수 있도록 한다.
이러한 분자의 생물학적 활성이 가요성 알킬렌 링커를 통해 이의 C8/C'-하이드록실 작용기 전반에서 2개의 PBD 단위를 함께 결합함으로써 증가될 수 있다는 것은 이전에 개시된 바 있다 (문헌[(Bose, D.S., et al., J. Am. Chem . Soc ., 114, 4939-4941 (1992); Thurston, D.E., et al., J. Org. Chem., 61, 8141-8147 (1996))]). PBD 이량체는 서열-선택적 DNA 손상 예컨대 회문구조 5'-Pu-GATC-Py-3' 사슬간 가교결합을 형성하는 것으로 여겨지고 (문헌[Smellie, M., et al., Biochemistry, 42, 8232-8239 (2003); Martin, C., et al., Biochemistry, 44, 4135-4147]), 이는 이의 생물학적 활성과 주로 연관되는 것으로 여겨진다.
PBD 이량체의 일 예는 하기의 SG2000 (SJG-136):
Figure pct00002
(Gregson, S., et al., J. Med. Chem., 44, 737-748 (2001); Alley, M.C., et al., Cancer Research, 64, 6700-6706 (2004); Hartley, J.A., et al., Cancer Research, 64, 6693-6699 (2004))이며, 이는 급성 골수성 백혈병 및 만성 림프성 백혈병을 치료함에 있어서의 이의 용도를 조사하는 임상 실험에서 독립형 제제, 예를 들면, NCT02034227로서 수반되었다 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02034227를 참조한다).
하기의 SG2202 (ZC-207)와 같은 C2 아릴 치환기를 갖는 이량체 PBD 화합물은 WO 2005/085251:
Figure pct00003
에 개시되어 있고, 그리고 WO2006/111759에서, 하기의 SG2285 (ZC-423)와 같은 이러한 PBD 화합물의 비스설피트가 개시되어 있다:
Figure pct00004
이러한 화합물은 매우 유용한 세포독성제인 것으로 나타났다 (문헌[Howard, P.W., et al., Bioorg. Med. Chem. (2009), doi: 10.1016/j.bmcl.2009.09.012]).
유니버시티 칼리지 런던에 의해 영국에서 2014 연구우수성 프레임워크 (Research Excellence Framework, REF)에 제출된 영향력 연구(http://impact.ref.ac.uk/casestudies2/refservice.svc/GetCaseStudyPDF/35393에서 이용가능함)에서, 하기의 것을 언급하였다:
문헌[Hartley JA, et al., DNA interstrand cross-linking and in vivo antitumor activity of extended pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine dimer SG2057. Invest New Drugs. 2012 Jun; 30(3):950-8] http://dx.doi.org/10.1007/s10637-011-9647-z (이하 "Hartley et al (2012)")
을 참조하여 "SG2057 및 SG2202를 포함하여, SG2000보다 더 강력한 차세대의 PBD 이량체가 개발되었다. 이는 일정 범위의 인간 종양 세포주에 대한 피코몰/서브-피코몰 활성을 나타내고, 인간 종양 이종이식 모델에서의 치료적 활성을 입증한다."
그리고:
"뛰어난 잠재력을 나타내는 이러한 세포독성 분자를 생성하는 능력은 종양 부위에 직접적으로 목표로 하여, 고도의 세포독성제를 방출하는 것을 목적으로 하는 전략에서 잠재적 역할을 제시하였다. 일 예는 항체 약물 콘주게이트 (ADC)의 '탄두(warhead)' 성분으로의 것이다. 전체 합성된 PBD 이량체는 ADC 방법에서 탄두의 역할에 대해 이상적으로 적합하다."
Hartley et al (2012) 논문은 이의 요약에서 "SG2057은 이에 따라 추가의 개발을 보장하는 SG2000에 대해 더 강한 시험관내 활성 및 우월한 생체내 활성을 가지는 고활성 항종양제이다".
SG2057은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00005
탄두로서 SG2057을 사용하는 항체 약물 콘주게이트는 최초로 WO 2011/130598에 개시되어 있다. 예를 들면, 본 출원의 청구항 54는 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00006
식 중, n은 1 내지 24, 더 바람직하게는 4 내지 8이다. 하기 약물 링커가 예시되어 있다: n=4, 15c; n=8, 15d; n=24, 15e.
본 출원의 청구항 54는 또한 하기 화학식을 포함한다:
Figure pct00007
식 중, n은 1 내지 24, 더 바람직하게는 4 내지 8이다. 하기 약물 링커가 예시되어 있다: n=8, 58; n=24, 61.
WO 2011/130598은 또한 이 약물 링커, 예를 들면 110 (안티스티프(antiSteap)1-15d), 실시예 114 (타스투주맙-15d) 및 실시예 115 (타스투주맙-58)을 포함하는 항체-약물 콘주게이트를 개시하고 있다.
WO 2013/055987은 하기 약물 링커 14 및 22 및 항체-약물 콘주게이트에서의 이의 용도를 개시하고 있다:
Figure pct00008
보다 최근에, 하기 탄두가,
Figure pct00009
약물 링커 및 항체-약물 콘주게이트에서 사용되었다. WO 2014/057074는 하기를 개시하고 있다:
Figure pct00010
WO2015/052322는 하기의 것을 개시하고 있다:
Figure pct00011
본 발명의 개시내용
본 발명자는 놀랍게도 SG2000가 SG2057보다 적어도 10배 적게 세포독성이지만 (Hartley et al 2012 참조), 특정 항체-약물 콘주게이트는 적어도 비슷한 활성을 보여주는 것을 나타내는 것을 발견하였다. 이들 콘주게이트는 다양한 종에서 독성 연구에서 잘 허용되는 것을 나타내었다. 이는 높은 치료 지수를 나타내는 콘주게이트를 초래하고, 이에 따라 이는 유망한 임상 후보이다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 콘주게이트를 제공한다:
Figure pct00012
상기 화학식 I 중, L은 리간드 단위 (즉, 표적 치료제)이고, D는 하기 화학식 Ⅱ의 약물 링커 단위이다:
Figure pct00013
상기 화학식 Ⅱ 중, (a) R10 및 R11은 이들이 결합되는 탄소와 질소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(b) R10은 OH이고, R11은 하기와 같다:
Figure pct00014
p는 1 내지 20의 정수이다.
하기 보다 전체적으로 기재된 리간드 단위는 표적 모이어티에 결합되는 표적 치료제이다. 리간드 단위는 예를 들면 세포 성분 (세포 결합제) 또는 관심 대상의 다른 표적 분자에 특이적으로 결합될 수 있다. 리간드 단위는 예를 들면, 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드, 예컨대 항체, 항체-항원-결합 단편, 또는 다른 결합제, 예컨대 Fc 융합 단백질일 수 있다.
본 발명의 제2 양태는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공한다:
Figure pct00015
상기 화학식 Ⅲ 중, (a) R10 및 R11은 이들이 결합되는 탄소와 질소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
(b) R10은 OH이고, R11은 하기와 같다:
Figure pct00016
본 발명의 제3 양태는 증식성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조시의 본 발명의 제1 양태의 콘주게이트의 용도를 제공한다. 제3 양태는 또한 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태의 콘주게이트를 제공한다. 또한, 제3 양태는 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 제1 양태의 콘주게이트의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 기술분야의 당업자는 후보 콘주게이트가 임의의 특정 세포 유형에 대한 증식성 질환을 치료하느지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 특정 화합물에 의해 제공되는 활성을 평가하기 위해 편리하게 사용될 수 있는 검정은 하기 실시예에 기재되어 있다.
본 발명의 제4 양태는 리간드 단위와 본 발명의 제2 양태의 화합물 (약물 링커)을 콘주게이션시키는 단계를 포함하는 본 발명의 제1 양태의 콘주게이트의 합성을 제공한다.
도 1은 본 발명의 콘주게이트로의 치료 이후의 BT474 종양의 체적에 대한 효과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 상이한 콘주게이트로의 치료 이후의 BT474 종양의 체적에 대한 효과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 콘주게이트로의 치료 이후의 NCI-N87 종양의 체적에 대한 효과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 상이한 콘주게이트로의 치료 이후의 NCI-N87 종양의 체적에 대한 효과를 나타낸다.
DL
제1 양태에서, DL는 하기 DL-A 및 DL-B로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
제2 양태에서, 화합물은 A 및 B로부터 선택된다:
Figure pct00019
리간드 단위
리간드 단위는 임의의 종류의 것일 수 있고, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 및 비-펩타이드 제제 (이는 표적 분자에 특이적으로 결합됨)을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드 단위는 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 리간드 단위는 환형 폴리펩타이드일 수 있다. 이들 리간드 단위는 적어도 하나의 표적 분자-결합 부위, 림포카인, 호르몬, 성장 인자, 또는 임의의 다른 세포 결합 분자 또는 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 물질을 포함하는 항체 또는 항체의 절편을 포함할 수 있다.
용어 "특이적으로 결합함" 및 "특이적 결합"은 예정된 분자 (예를 들면, 항원)에 대한 항체 또는 다른 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드의 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체 또는 다른 분자는 적어도 약 1x107 M-1의 친화도로 결합되고, 예정된 분자 또는 밀접하게 관련된 분자 이외의 비-특이적 분자 (예를 들면, BSA, 카세인)에 대한 결합을 위한 그것의 친화도보다 적어도 2배 더 큰 친화도로 예정된 분자에 결합된다.
리간드 단위의 예는 본원에 포함된 WO　2007/085930에서의 용도에 대해 기재된 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 리간드 단위는 세포 상의 세포외 표적에 결합하는 세포 결합제이다. 그와 같은 세포 결합제는 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 비-펩타이드 제제일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 결합제는 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 결합제는 환형 폴리펩타이드일 수 있다. 또한, 세포 결합제는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편일 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 항체-약물 콘주게이트 (ADC)를 제공한다.
세포결합제
세포결합제는 임의의 종류일 수 있고, 비펩티드 및 펩티드를 포함할 수 있다. 이들은 적어도 하나의 결합 위치, 림포킨, 호르몬, 호르몬 유사물, 비타민, 성장 인자, 영양소-운반 분자 또는 임의의 기타 세포 결합 분자 또는 물질을 포함하는 항체 또는 항체의 단편을 포함할 수 있다.
펩티드
일 실시형태에서, 상기 세포결합제는 4-30, 바람직하게는 6-20 개의 인접 아미노산 잔기를 포함하는 선형 또는 고리형 펩티드이다. 상기 실시형태에서, 바람직하게는, 1 종의 세포결합제가 한 개의 단량체 또는 이량체 피롤로벤조디아제핀 화합물에 연결된다.
일 실시형태에서, 상기 세포결합제는 인테그린 αvβ6와 결합하는 펩티드를 포함한다. 상기 펩티드는 XYS에서 αvβ6에 선택적일 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 세포결합제는 A20FMDV-Cys 폴리펩티드를 포함한다. 상기 A20FMDV-Cys는 서열 NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC를 갖는다. 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 아미노산 잔기가 다른 아미노산 잔기로 치환된 A20FMDV-Cys 서열의 변이체가 사용될 수 있다. 또한, 상기 폴리펩티드는 서열 NAVXXXXXXXXXXXXXXXRTC를 가질 수 있다.
항체
본 명세서에서 용어 "항체"는 최광의 개념으로 사용되고, 목적하는 생물학적 활성을 나타내는한, 구체적으로 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포함한다 (Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). 항체들은 뮤린 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체 또는 기타 종류로부터 유래된 항체일 수 있다. 항체는 특이적 항원을 인식 및 결합할 수 있는 면역계에 의해 생성된 단백질이다 (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5th Ed., Garland Publishing, New York). 표적 항원은 일반적으로 다중 항체에서 CDR에 의해 인식되는 많은 결합 위치 (이른바 에피토프)를 갖는다. 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 각각의 항체는 상이한 구조를 갖는다. 따라서, 1 종의 항원은 1 종 이상의 대응 항체를 가질 수 있다. 항체는 전장의 면역글로불린 분자 또는 전장의 면역글로불린 분자의 면역 활성 부분, 즉 목적 표적 항원 또는 이의 일부에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 위치를 포함하는 분자를 포함하고, 상기 표적은, 이들로 제한하는 것은 아니나, 자가면역 질환과 관련된 자가면역 항체를 생산하는 암 세포 또는 세포들을 포함한다. 면역글로불린은 임의의 종류 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, 및 IgA), 부류 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 부류의 면역글로불린 분자일 수 있다. 상기 면역글로불린은 인간, 뮤린 또는 토끼 기원을 비롯한 임의의 종류로부터 유래될 수 있다.
"항체 단편"은 일반적으로 이의 항원 결합 또는 가변 영역인 전체 길이 항체의 일부분을 포함한다. 항체 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 scFv 단편; 디아바디 (diabodies); 선형 항체; 암세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원에 면역특이적으로 결합하는 Fab 발현 라이브러리에 의해서 생산된 단편, 항-이디오타입 (안티-Id) 항체, CDR (상보성 결정 영역), 및 상기한 것 중의 어떤 것의 에피토프-결합 단편, 단일-쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이성 항체가 포함된다.
본 발명에서 사용된 것으로서 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체, 즉 소량으로 존재할 수 있는 천연적으로 존재하는 가능한 돌연변이를 제외하고는 동일한 집단을 포함하는 개별적인 항체를 나타낸다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 유도되는 것으로서 매우 특이적이다. 더구나, 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 유도된다. 그들의 특이성 이외에도, 모노클로날 항체는 이들이 다른 항체에 의해서 오염되지 않고 합성될 수 있다는 점에서 유리하다. 수식어구 "모노클로날"은 항체의 실질적으로 균일한 집단으로부터 수득된 것으로서의 항체의 특징을 나타내며, 어떤 특별한 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용될 모노클로날 항체는 코흘러 (Kohler) 등에 의해서 최초로 기술된 하이브리도마 방법 [Kohler et al (1975) Nature 256:495]에 의해서 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (참조: US 4816567)에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 모노클로날 항체는 문헌 [Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628; Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597]에 개시된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 또는 인간 면역글로불린 시스템 전체를 보유하는 형질전환 마우스 (Lonberg (2008) Curr. Opinion 20(4):450-459)로부터 분리할 수 있다.
본 발명에서 모노클로날 항체는 구체적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특별한 종으로부터 유도되거나 특별한 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그와 상동성인 한편 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유도되거나 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 그와 상동성인 "키메라" 항체뿐만 아니라, 이들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 포함한다 [US 4816567; and Morrison et al (1984) Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 81:6851-6855]. 키메라 항체는 비-인간 영장류로부터 유도된 가변 영역 항원-결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장류화된" 항체를 포함한다.
본 발명에서 "무손상 항체"는 VL 및 VH 영역뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 것이다. 불변 도메인은 천연 서열 불변 도메인 (예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 무손상 항체는 항체의 Fc 영역 (천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 이들 생물학적 활성을 나타내는 하나 또는 그 이상의 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예로는 C1q 결합; 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식세포작용; 및 B 세포 수용체 및 BCR과 같은 세포 표면 수용체의 하향 조절이 포함된다.
그들의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라서, 무손상 항체는 상이한 "클래스"로 지정될 수 있다. 무손상 항체에는 5 가지의 주된 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM가 있으며, 이들 중의 몇 가지는 "서브클래스" (이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2로 더 분류될 수 있다. 항체의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, υ 및 μ로 불린다. 면역글로불린의 상이한 클래스의 서브유니트 구조 및 삼차원 배열은 잘 알려져 있다.
인간화
비인간 항체 또는 항체 단편의 생체 내 면역원성을 저하시키는 기술은 용어 "인간화"에 속하는 것을 포함한다.
"인간화된 항체"는 인간 항체의 변형된 가변 영역의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩티드를 의미하고, 여기서 가변 영역의 일부, 바람직하게는 전체 인간 가변 도메인 보다 실질적으로 작은 부분은 비인간 종으로부터 해당 서열에 의해 치환되고, 변형된 가변 영역은 다른 단백질의 적어도 또 따른 부분에, 바람직하게는 인간 항체의 불변 영역에 연결된다. 표현 "인간화된 항체"는 하나 이상의 상보적 결정 영역 ("CDR") 아미노산 잔기 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 ("FW" 또는 "FR") 아미노산 잔기가 실치류 또는 다른 비인간 항체의 유사한 위치에서 아미노산 잔기에 의해 치환된 인간 항체를 포함한다. 표현 "인간화된 항체"는 또한 면역글로불린 아미노산 서열 변이체, 또는 실질적으로, 비인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 CDR 및 실질적으로, 인간 면역글로불린의 아미노산 서열을 갖는 FR을 포함하는 이의 단편을 포함한다.
비인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 "인간화된" 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래하는 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 또는, 다른 관점에서 봤을때, 인간화된 항체는 인간 서열 자리에 비인간 (예를 들어, 뮤린) 항체로부터의 선택된 서열을 또한 포함하는 인간 항체이다. 인간화된 항체는 그 결합 활성 및/또는 생물학적 활성이 현저하게 변하지 않은 동일하거나 다른 종으로부터의 보존적 아미노산 치환 또는 비천연 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래하는 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다.
인간화 기술에는 'CDR 이식방법', '유도 선택', '탈면역화', '재표면화 (resurfacing)' (또한 '베니어링 (veneering)'으로 알려짐), '복합 항체', '인간 스트링 콘텐츠 최적화 (Human String Content Optimisation)' 및 프레임워크 셔플링 (framework shuffling)이 포함된다.
CDR 이식방법
이 기술에서, 인간화된 항체는, 수용 항체의 상보적 결정 영역 (CDR)으로부터의 잔기가 목적 특성을 가진 마우스, 랫트, 낙타, 소, 염소 또는 토끼와 같은 비인간 종 (기증 항체)의 CDR로부터의 잔기에 의해 교체된다 (결과적으로, 비인간 CDR이 인간 프레임워크로 이식됨). 일부 예에서, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 대응하는 비인간 잔기에 의해 대체된다 (예를 들어 특정 FR 잔기가 항원 결합에 현저한 영향을 갖는 경우, 일어날 수 있음).
또한, 인간화된 항체는 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열 또는 수용 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 추가로 정제하고 항체 성능을 극대화하기 위한 변형이 이루어진다. 따라서, 일반적으로 인간화된 항체는, 전부 또는 초과변 루프의 전부가 비인간 면역글로불린에 해당하고, FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열인, 적어도 하나의 및 일측면에서 두 개의 가변 도메인 전부를 포함할 것이다. 인간화된 항체는 또한 선택적으로, 인간 면역글로불린 또는 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부를 포함할 것이다.
유도 선택
이 방법은, 인간 VH 또는 VL 라이브러리와 특정 에피토프에 특이적인 주어진 비인간 항체의 VH 또는 VL 도메인을 조합시키는 단계로 구성되고, 특이적 인간 V 도메인을 목적 항원에 대해 선택한다. 그후 이렇게 선택된 인간 VH를 VL 라이브러리와 조합시켜서, 완전한 인간 VHxVL 조합을 생성시킨다. 이 방법은 문헌 [Nature Biotechnology (N.Y.) 12, (1994) 899-903]에 개시되어 있다.
복합 항체
이 방법에서, 인간 항체로부터의 아미노산 서열의 2 이상의 절편을 최종 항체 분자 내에서 조합시킨다. 이것은 최종 복합 항체 V 영역에서 인간 T 세포 에피토프를 제한하거나 회피하는 조합에서, 다중 인간 VH 및 VL 서열 절편을 조합시킴으로써 작제된다. 필요한 경우, T 세포 에피토프를 회피하는 대안적 절편으로 T 세포 에피토프를 인코딩하거나 그 원인이 되는 V 영역 절편을 교환함으로써, T 세포 에피토프를 제한하거나 회피한다. 이 방법은 US 2008/0206239 A1에 개시되어 있다.
탈면역화
이 방법은 치료 항체 (또는 다른 분자)의 V 영역으로부터 인간 (또는 다른 제2 종)의 T-세포 에피토프의 제거 단계를 포함한다. 치료 항체 V-영역 서열은, 예를 들어 MHC-결합 모티프의 데이타 베이스와 비교하여, MHC 클래스 Ⅱ-결합 모티프의 존재에 대해 분석한다 (이러한 "모티프" 데이타베이스는 www.wehi.edu.au에서 관리함). 대안적으로, MHC 클래스 Ⅱ- 결합 모티프는 문헌 [Altuvia et al. (J. Mol. Biol. 249 244-250 (1995))]에서 Altuvia 등에 의해 고안된 것과 같은 컴퓨터 스레딩 (threading) 방법을 사용하여 확인할 수 있다; 이들 방법에서, V-영역 서열로부터의 연속 중첩 펩티드는 MHC 클래스 Ⅱ 단백질에 대한 결합 에너지에 대해 시험한다. 그후 이 데이타는 양쪽친매성, Rothbard 모티프 및 카텝신 B 및 다른 처리 효소의 개열 위치와 같이, 성공적으로 제공된 펩티드와 관련된 다른 서열 특성에 대한 정보와 결합시킬 수 있다.
가능한 제2 종 (예를 들어, 인간) T-세포 에피토프가 확인된 경우, 이것은 하나 이상의 아미노산 변경에 의해 제거된다. 변형된 아미노산은 일반적으로 T-세포 에피토프 자체 내에 존재하고, 상기 단백질의 일차 또는 이차 구조의 관점에서 에피토프에 인접 위치할 수 있다 (그리고 따라서, 일차 구조에서 인접할 수 없음). 가장 일반적으로는, 상기 변경은 치환 방식에 의하나, 일부 경우, 아미노산 부가 또는 결실이 더욱 적절할 수 있다.
모든 변경은 재조합 DNA 기술에 의해 성취될 수 있으며, 이에 따라 위치 선택적 돌연변이와 같은 잘 성취된 방법을 이용하여 재조합 숙주로부터 발현에 의해 최종 분자를 제조할 수 있다. 그러나, 단백질 화학 또는 분자성 변경의 임의의 다른 방법이 또한 가능하다.
재표면화 (Resurfacing)
이 방법은:
(a) 비인간 항체 가변 영역의 3차원 모델을 작제함으로써, 비인간 (예를 들어, 설치류) 항체 (또는 이의 단편)의 가변 영역의 형태 구조를 결정하는 단계;
(b) 중쇄 및 경쇄 프레임워크 위치의 일 세트를 제공하기 위해, 상당 수의 비인간 및 인간 항체 가변 영역 중쇄 및 경쇄의 x-선 결정 구조로부터의 접근성 상대 분포를 사용하여 서열 정렬을 생성하는 단계로서, 정렬 위치가 상당 수의 비인간 항체 중쇄 및 경쇄의 98%에서 확인되는 것인 단계;
(c) 단계 (b)에서 생성된 프레임워크 위치 세트를 이용하여 경쇄 및 중쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 일 세트를 인간화될 비인간 항체에 대해 정의하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 정의된 표면 노출 아미노산 잔기의 세트와 가장 근접하게 동일한 중쇄 및 경쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 일 세트를 인간 항체 아미노산 서열로부터 확인하는 단계로서, 인간 항체로부터의 중쇄 및 경쇄가 자연적으로 쌍을 이루거나 또는 이루지 않는 것인 단계;
(e) 인간화될 비인간 항체의 아미노산 서열에서, 단계 (c)에서 확인된 중쇄 및 경쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 세트를 단계 (d)에서 확인된 중쇄 및 경쇄 표면 노출 아미노산 잔기의 세트와 치환하는 단계;
(f) 단계 (e)에서 구현된 치환에 의해 생성된 비인간 항체의 가변 영역의 3차원 모델을 작제하는 단계;
(g) 단계 (a) 및 (f)에서 작제된 3차원 모델을 비교함으로써, 인간화될 비인간 항체의 상보성 결정 영역의 임의의 잔기의 임의의 원자의 5 옹스트롬 내인 단계 (c) 또는 (d)에서 확인된 세트로부터의 임의의 아미노산 잔기를 확인하는 단계; 및
(h) 단계 (g)에서 확인된 임의의 잔기를 인간으로부터 본래의 비인간 아미노산 잔기로 변경하여, 표면 노출 아미노산 잔기의 비인간 항체 인간화 세트를 정의하는 단계로서; 단, 단계 (a)를 첫 번째로 수행할 필요는 없으나, 단계 (g) 전에는 수행해야 하는 것인 단계를 포함한다.
초인간화 ( Superhumanization )
이 방법에서는 기능성 인간 생식세포 유전자 레퍼토리를 비인간 서열과 비교한다. 비인간 서열과 동일하거나 또는 매우 유사한 표준 구조를 인코딩하는 인간 유전자를 선택한다. CDR 내의 상동성이 큰 이렇게 선택된 인간 유전자를 FR 기증체로 선택한다. 마지막으로, 비인간 CDR을 인간 FR에 이식한다. 이 방법은 특허 WO 2005/079479 A2에 개시되어 있다.
인간 스트링 콘텐츠 최적화
이 방법에서는 인간 생식세포 유전자의 레퍼토리와 비인간 (예를 들어, 마우스) 서열을 비교하고, 가능한 MHC/T-세포 에피토프의 수준에서 서열을 정량화하는 인간 스트리밍 콘텐츠 (HSC)로서 차이를 기록한다. 그후, 전역 동일성 측정을 사용하기 보다는 HSC를 극대화함으로써 표적 서열을 인간화하여, 다중 다기능 인간화 변이체를 생성시킨다 (문헌 [Molecular Immunology, 44, (2007) 1986-1998]에 개시됨).
프레임워크 셔플링
비인간 항체의 CDR을 모든 공지된 중쇄 및 경쇄 인간 생식세포 유전자 프레임워크를 포함하는 cDNA 풀로 인프레임 (in-frame) 융합시킨다. 그후 예를 들어, 파지 디스플레이 항체 라이브러리의 패닝 (panning)에 의해 인간화된 항체를 선택한다. 이것은 문헌 [Methods 36, 43-60 (2005)]에 개시되어 있다.
세포결합제의 예는 본 명세서에 포함되는 WO　2007/085930에서 사용하기 위해 기술된 제제를 포함한다.
본 발명의 실시형태에서 사용하기 위한 종양-관련 항원 및 동족 항체가 하기에서 제시된다.
종양-관련 항원 및 동족 항체
(1) BMPR1B (뼈 형태 형성 단백질 수용체-유형 IB )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001203
유전자은행 버젼 NM_001203.2 GI:169790809
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:06 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001194
유전자은행 버젼 NP_001194.1 GI:4502431
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:06 PM
교차 참조
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(2) E16 ( LAT1 , SLC7A5 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_003486
유전자은행 버젼 NM_003486.5 GI:71979931
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:06 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_003477
유전자은행 버젼 NP_003477.4 GI:71979932
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:06 PM
교차 참조
Biochem . Biophys . Res.
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(3) STEAP1 (전립샘의 6 개의 막투과성 상피 항원)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_012449
유전자은행 버젼 NM_012449.2 GI:22027487
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 9, 2012 02:57 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_036581
유전자은행 버젼 NP_036581.1 GI:9558759
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 9, 2012 02:57 PM
교차 참조
Cancer Res. 61 (15), 5857-5860 (2001), Hubert, R.S., et al (1999) Proc . Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (25):14523-14528); WO2004/065577 (청구항 6); WO2004/027049 (도 1L); EP1394274 (실시예 11); WO2004/016225 (청구항 2); WO2003/042661 (청구항 12); US 2003/157089 (실시예 5); US 2003/185830 (실시예 5); US 2003/064397 (도 2); WO2002/89747 (실시예 5; 페이지 618-619); WO2003/022995 (실시예 9; 도 13A, 35 실시예 53; 페이지 173, 실시예 2; 도 2A); 전립샘의 6 개의 막투과성 상피 항원; MIM:604415.
(4) 0772P (CA125, MUC16 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF361486
유전자은행 버젼 AF361486.3 GI:34501466
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 07:56 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAK74120
유전자은행 버젼 AAK74120.3 GI:34501467
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 07:56 AM
교차 참조
J. Biol . Chem . 276 (29):27371-27375 (2001)); WO2004/045553 (청구항 14); WO2002/92836 (청구항 6; 도 12); WO2002/83866 (청구항 15; 페이지 116-121); US 2003/124140 (실시예 16); GI:34501467;
(5) MPF ( MPF , MSLN , SMR , 거핵세포 효력 증가 인자, 메소텔린 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_005823
유전자은행 버젼 NM_005823.5 GI:293651528
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005814
유전자은행 버젼 NP_005814.2 GI:53988378
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:47 PM
교차 참조
Yamaguchi, N., et al Biol . Chem . 269 (2), 805-808 (1994), Proc . Natl . Acad. Sci. U.S.A. 96 (20):11531-11536 (1999), Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 93 10 (1):136-140 (1996), J. Biol . Chem . 270 (37):21984-21990 (1995)); WO2003/101283 (청구항 14); (WO2002/102235 (청구항 13; 페이지 287-288); WO2002/101075 (청구항 4; 페이지 308- 309); WO2002/71928 (페이지 320-321); WO94/10312 (페이지 52-57); IM:601051.
(6) Napi3b ( NAPI -3B, NPTⅡb , SLC34A2 , 용질 담체 패밀리 34 (소듐 포스페이트), 구성원 2, 유형 Ⅱ 나트륨-의존적 인산염 수송체 3b)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_006424
유전자은행 버젼 NM_006424.2 GI:110611905
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:39 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_006415
유전자은행 버젼 NP_006415.2 GI:110611906
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:39 PM
교차 참조
J. Biol . Chem . 277 (22):19665-19672 (2002), Genomics 62 (2):281-284 (1999), Feild, J.A., et al (1999) Biochem . Biophys . Res. Commun . 258 (3):578-582); WO2004/022778 (청구항 2); EP1394274 (실시예 11); WO2002/102235 (청구항 13; 페이지 326); EP0875569 (청구항 1; 페이지 17-19); WO2001/57188 (청구항 20; 페이지 329); WO2004/032842 (실시예 IV); WO2001/75177 (청구항 24; 페이지 139-140); MIM:604217.
(7) 세마 5b ( FLJ10372 , KIAA1445 , Mm.42015, SEMA5B , SEMAG , 세마포린 5b Hlog, 25 세마 도메인, 7 개의 트롬보스폰딘 반복체 (유형 1 및 유형 1-형), 막투과성 도메인 ( TM ) 및 짧은 세포질 도메인, ( 세마포린 ) 5B)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AB040878
유전자은행 버젼 AB040878.1 GI:7959148
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 2, 2006 05:40 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 BAA95969
유전자은행 버젼 BAA95969.1 GI:7959149
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 2, 2006 05:40 PM
교차 참조
Nagase T., et al (2000) DNA Res. 7 (2):143-150); WO2004/000997 (청구항 1); WO2003/003984 (청구항 1); WO2002/06339 (청구항 1; 페이지 50); WO2001/88133 (청구항 1; 페이지 41-43, 48-58); WO2003/054152 (청구항 20); WO2003/101400 (청구항 11); 수탁: 30 Q9P283; Genew; HGNC:10737
(8) PSCA hlg (2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12 유전자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AY358628
유전자은행 버젼 AY358628.1 GI:37182377
유전자은행 기록 갱신 날짜: Dec 1, 2009 04:15 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAQ88991
유전자은행 버젼 AAQ88991.1 GI:37182378
유전자은행 기록 갱신 날짜: Dec 1, 2009 04:15 AM
교차 참조
Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553; US 2003/129192 (청구항 2); US 2004/044180 (청구항 12); US 2004/044179 (청구항 11); US 2003/096961 (청구항 11); US 2003/232056 (실시예 5); WO2003/105758 16 (청구항 12); US 2003/206918 (실시예 5); EP1347046 (청구항 1); WO2003/025148 (청구항 20); GI:37182378.
(9) ETBR ( 엔도텔린 유형 B 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AY275463
유전자은행 버젼 AY275463.1 GI:30526094
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:26 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAP32295
유전자은행 버젼 AAP32295.1 GI:30526095
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:26 AM
교차 참조
Nakamuta M., et al Biochem . Biophys . Res. Commun . 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al Biochem . Biophys . Res. Commun . 178, 248-255, 1991; Arai H., et al Jpn . Circ . J. 56, 1303-1307, 1992; Arai H., et al J. Biol . Chem . 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem . Biophys . Res. Commun. 178, 656-663, 1991; Elshourbagy N.A., et al J. Biol . Chem . 268, 3873-3879, 1993; Haendler B., et al J. Cardiovasc . Pharmacol . 20, s1-S4, 1992; Tsutsumi M., et al Gene 228, 43-49, 1999; Strausberg R.L., et al Proc . Natl . Acad. Sci . U.S.A . 99, 16899-16903, 2002; Bourgeois C., et al J. Clin . Endocrinol. Metab . 82, 3116-3123, 1997; Okamoto Y., et al Biol . Chem . 272, 21589-21596, 1997; Verheij J.B., et al Am. J. Med . Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R.M.W., et al Eur . J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger E.G., et al Cell 79, 1257-1266, 1994; Attie T., et al, Hum. Mol . Genet. 4, 2407 2409, 1995; Auricchio A., et al Hum. Mol . Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al Hum. Mol . Genet. 5, 355-357, 1996; Hofstra R.M.W., et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P.J., et al Hum. Genet. 103, 145-148, 1998; Fuchs S., et al Mol . Med . 7, 115-124, 2001; Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. 111, 198-206; WO2004/045516 (청구항 1); WO2004/048938 (실시예 2); WO2004/040000 (청구항 151); WO2003/087768 (청구항 1); 20 WO2003/016475 (청구항 1); WO2003/016475 (청구항 1); WO2002/61087 (도 1); WO2003/016494 (도 6); WO2003/025138 (청구항 12; 페이지 144); WO2001/98351 (청구항 1; 페이지 124-125); EP0522868 (청구항 8; 도 2); WO2001/77172 (청구항 1; 페이지 297-299); US 2003/109676; US6518404 (도 3); US5773223 (청구항 1a; Col 31-34); WO2004/001004.
(10) MSG783 (RNF124, 가상 단백질 FLJ20315)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_017763
유전자은행 버젼 NM_017763.4 GI:167830482
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 12:34 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_060233
유전자은행 버젼 NP_060233.3 GI:56711322
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 12:34 AM
교차 참조
WO2003/104275 (청구항 1); WO2004/046342 (실시예 2); WO2003/042661 (청구항 12); WO2003/083074 (청구항 14; 페이지 61); WO2003/018621 (청구항 1); WO2003/024392 (청구항 2; 도 93); WO2001/66689 (실시예 6); LocusID:54894.
(11) STEAP2 ( HGNC _8639, IPCA -1, PCANAP1 , STAMP1 , STEAP2 , STMP , 전립샘 암 관련 유전자 1, 전립샘 암 관련 단백질 1, 전립샘 2의 6 개의 막투과성 상피 항원, 6 개의 막투과성 전립샘 단백질)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF455138
유전자은행 버젼 AF455138.1 GI:22655487
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:54 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAN04080
유전자은행 버젼 AAN04080.1 GI:22655488
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:54 AM
교차 참조
Lab. Invest. 82 (11):1573-1582 (2002)); WO2003/087306; US 2003/064397 (청구항 1; 도 1); WO2002/72596 (청구항 13; 페이지 54-55); WO2001/72962 (청구항 1; 도 4B); WO2003/104270 (청구항 11); WO2003/104270 (청구항 16); US 2004/005598 (청구항 22); WO2003/042661 (청구항 12); US 2003/060612 (청구항 12; 도 10); WO2002/26822 (청구항 23; 도 2); WO2002/16429 (청구항 12; 도 10); GI:22655488.
(12) TrpM4 (BR22450, FLJ20041 , TRPM4 , TRPM4B , 일과성 수용체 전위 양이온 5 채널, 서브패밀리 M, 구성원 4)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_017636
유전자은행 버젼 NM_017636.3 GI:304766649
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:27 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_060106
유전자은행 버젼 NP_060106.2 GI:21314671
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:27 AM
교차 참조
Xu, X.Z., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol . Chem . 278 (33):30813-30820 (2003)); US 2003/143557 (청구항 4); WO2000/40614 (청구항 14; 페이지 100-103); WO2002/10382 (청구항 1; 도 9A); WO2003/042661 (청구항 12); WO2002/30268 (청구항 27; 페이지 391); US 2003/219806 (청구항 4); WO2001/62794 (청구항 14; 도 1A-D); MIM:606936.
(13) CRIPTO ( CR , CR1, CRGF , CRIPTO , TDGF1 , 기형암종 -유래 성장 인자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_003212
유전자은행 버젼 NM_003212.3 GI:292494881
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:27 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_003203
유전자은행 버젼 NP_003203.1 GI:4507425
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:27 PM
교차 참조
Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)); US 2003/224411 (청구항 1); WO2003/083041 (실시예 1); WO2003/034984 (청구항 12); WO2002/88170 (청구항 2; 페이지 52-53); WO2003/024392 (청구항 2; 도 58); WO2002/16413 (청구항 1; 페이지 94-95, 105); WO2002/22808 (청구항 2; 도 1); US5854399 (실시예 2; Col 17-18); US5792616 (도 2); MIM:187395.
(14) CD21 (CR2 ( 보체 수용체 2) 또는 C3DR ( C3d / 앱스타인 바( Epstein Barr) 바이러스 수용체) 또는 Hs.73792)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M26004
유전자은행 버젼 M26004.1 GI:181939
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35786
유전자은행 버젼 AAA35786.1 GI:181940
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Fujisaku et al (1989) J. Biol . Chem . 264 (4):2118-2125); Weis J.J., et al J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 84, 9194-9198, 1987; Barel M., et al Mol . Immunol . 35, 1025-1031, 1998; Weis J.J., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 83, 5639-5643, 1986; Sinha S.K., et al (1993) J. Immunol . 150, 5311-5320; WO2004/045520 (실시예 4); US 2004/005538 (실시예 1); WO2003/062401 (청구항 9); WO2004/045520 (실시예 4); WO91/02536 (도 9.1-9.9); WO2004/020595 (청구항 1); 수탁: P20023; Q13866; Q14212; EMBL; M26004; AAA35786.1.
(15) CD79b ( CD79B , CD79β IGb ( 면역글로불린 관련 베타), B29)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000626
유전자은행 버젼 NM_000626.2 GI:90193589
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:53 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000617
유전자은행 버젼 NP_000617.1 GI:11038674
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:53 PM
교차 참조
Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . (2003) 100 (7):4126-4131, Blood (2002) 100 (9):3068-3076, Muller et al (1992) Eur . J. Immunol . 22 (6):1621-1625); WO2004/016225 (청구항 2, 도 140); WO2003/087768, US 2004/101874 (청구항 1, 페이지 102); WO2003/062401 (청구항 9); WO2002/78524 (실시예 2); US 2002/150573 (청구항 35 5, 페이지 15); US5644033; WO2003/048202 (청구항 1, 페이지 306 및 309); WO 99/58658, US6534482 (청구항 13, 도 17A/B); WO2000/55351 (청구항 11, 페이지 1145-1146); MIM:147245
(16) FcRH2 ( IFGP4 , IRTA4 , SPAP1A (SH2 도메인 함유 포스파타아제 앵커 단백질 5 1a), SPAP1B, SPAP1C)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_030764
유전자은행 버젼 NM_030764.3 GI:227430280
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 30, 2012 12:30 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_110391
유전자은행 버젼 NP_110391.2 GI:19923629
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 30, 2012 12:30 AM
교차 참조
AY358130); Genome Res. 13 (10):2265-2270 (2003), Immunogenetics 54 (2):87-95 (2002), Blood 99 (8):2662-2669 (2002), Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 98 (17):9772-9777 (2001), Xu, M.J., et al (2001) Biochem . Biophys . Res. Commun . 280 (3):768-775; WO2004/016225 (청구항 2); WO2003/077836; WO2001/38490 (청구항 5; 도 18D-1-18D-2); WO2003/097803 (청구항 12); 10 WO2003/089624 (청구항 25);: MIM:606509.
(17) HER2 ( ErbB2 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M11730
유전자은행 버젼 M11730.1 GI:183986
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA75493
유전자은행 버젼 AAA75493.1 GI:306840
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Coussens L., et al Science (1985) 230(4730):1132-1139); Yamamoto T., et al Nature 319, 230-234, 1986; Semba K., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 82, 6497-6501, 1985; Swiercz J.M., et al J. Cell Biol . 165, 869 880, 2004; Kuhns J.J., et al J. Biol . Chem . 274, 36422-36427, 1999; Cho H.-S., et al Nature 421, 756-760, 2003; Ehsani A., et al (1993) Genomics 15, 426-429; WO2004/048938 (실시예 2); WO2004/027049 (도 1I); WO2004/009622; WO2003/081210; WO2003/089904 (청구항 9); WO2003/016475 (청구항 1); S2003/118592; WO2003/008537 (청구항 1); WO2003/055439 (청구항 29; 도 1A-B); WO2003/025228 (청구항 37; 도 5C); 20 WO2002/22636 (실시예 13; 페이지 95-107); WO2002/12341 (청구항 68; 도 7); WO2002/13847 (페이지 71-74); WO2002/14503 (페이지 114-117); WO2001/53463 (청구항 2; 페이지 41-46); WO2001/41787 (페이지 15); WO2000/44899 (청구항 52; 도 7); WO2000/20579 (청구항 3; 도 2); US5869445 (청구항 3; Col 31-38); WO9630514 (청구항 2; 페이지 56-61); EP1439393 (청구항 7); WO2004/043361 (청구항 7); WO2004/022709; WO2001/00244 25 (실시예 3; 도 4); 수탁: P04626; EMBL; M11767; AAA35808.1. EMBL; M11761; AAA35808.1
항체
Abbott: US 20110177095
예를 들어, 서열 번호:3 (CDR-H1), 서열 번호:4 (CDR-H2), 서열 번호:5 (CDR-H3), 서열 번호:104 및/또는 서열 번호:6 (CDR-L1), 서열 번호:7 (CDR-L2), 및 서열 번호:8 (CDR-L3)의 아미노산 서열을 갖는 CDR에 전체적으로 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 CDR 포함 항체, 여기서 항-HER2 항체 또는 항-HER2 결합 단편은 서열 번호:1의 VH 및 서열 번호:2의 VL을 갖는 항체와 비교하여, 감소된 면역원성을 갖는다.
Biogen: US 20100119511
예를 들어, ATCC 수탁 번호: PTA-10355, PTA-10356, PTA-10357, PTA-10358
예를 들어, BⅡB71F10 (서열 번호:11, 13), BⅡB69A09 (서열 번호:15, 17); BⅡB67F10 (서열 번호:19, 21); BⅡB67F11 (서열 번호:23, 25), BⅡB66A12 (서열 번호:27, 29), BⅡB66C01 (서열 번호:31, 33), BⅡB65C10 (서열 번호:35, 37), BⅡB65H09 (서열 번호:39, 41) 및 BⅡB65B03 (서열 번호:43, 45)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항체로부터의 모두 6 개의 CDR 또는 상기 CDR로부터 2 개 이하의 변경을 갖거나 또는 동일한 CDR을 포함하는 HER2에 결합하는 정제된 항체 분자.
헤르셉틴 (Genentech) - US 6,054,297; ATCC 수탁 번호 CRL-10463 (Genentech)
페르투주맙 (Genentech)
US 20110117097
예를 들어, 서열 번호 15&16, 서열 번호 17&18, 서열 번호 23&24 & ATCC 수탁 번호 HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12697 참조.
US 20090285837
US 20090202546
예를 들어, ATCC 수탁 번호: HB-12215, HB-12216, CRL 10463, HB-12698.
US 20060088523
- 예를 들어, ATCC 수탁 번호: HB-12215, HB-12216.
- 예를 들어, 각각 서열 번호 3 및 4의 가변 중쇄 및 가변 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체.
- 예를 들어, 서열 번호 16 및 24로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열 및 서열 번호 15 및 23으로부터 선택되는 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체.
US 20060018899
- 예를 들어, ATCC 수탁 번호: (7C2) HB-12215, (7F3) HB-12216, (4D5) CRL-10463, (2C4) HB-12697.
- 예를 들어, 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 이의 탈아미드화 및/또는 산화 변이체.
US 2011/0159014
- 예를 들어, 서열 번호: 1의 초가변 영역을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체.
- 예를 들어, 서열 번호: 2의 초가변 영역을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 갖는 항체.
US 20090187007
글리코토프: TrasGEX antibody http://www.glycotope.com/pipeline
예를 들어, 문헌 [International Joint　Cancer　Institute and Changhai Hospital　Cancer　Cent: HMTI-Fc Ab - Gao J., et al BMB Rep. 2009 Oct 31;42(10):636-41] 참조.
Symphogen: US 20110217305
Union Stem Cell & Gene Engineering, China - Liu HQ., et al Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2010 May;26(5):456-8.
(18) NCA ( CEACAM6 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M18728
유전자은행 버젼 M18728.1 GI:189084
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA59907
유전자은행 버젼 AAA59907.1 GI:189085
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
교차 참조
Barnett T., et al Genomics 3, 59-66, 1988; Tawaragi Y., et al Biochem . Biophys. Res. Commun. 150, 89-96, 1988; Strausberg R.L., et al Proc . Natl . Acad. Sci . U.S.A . 99:16899-16903, 2002; WO2004/063709; EP1439393 (청구항 7); WO2004/044178 (실시예 4); WO2004/031238; WO2003/042661 (청구항 12); WO2002/78524 (실시예 2); WO2002/86443 (청구항 27; 페이지 427); WO2002/60317 (청구항 2); 수탁: P40199; Q14920; EMBL; M29541; AAA59915.1.
EMBL; M18728.
(19) MDP ( DPEP1 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 BC017023
유전자은행 버젼 BC017023.1 GI:16877538
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 01:00 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAH17023
유전자은행 버젼 AAH17023.1 GI:16877539
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 01:00 PM
교차 참조
Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 99 (26):16899-16903 (2002)); WO2003/016475 (청구항 1); WO2002/64798 (청구항 33; 페이지 85- 87); JP05003790 (도 6-8); WO99/46284 (도 9); MIM:179780.
(20) IL20R -알파 ( IL20Ra , ZCYTOR7 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF184971
유전자은행 버젼 AF184971.1 GI:6013324
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 10:00 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAF01320
유전자은행 버젼 AAF01320.1 GI:6013325
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 10:00 PM
교차 참조
Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Mungall A.J., et al Nature 425, 805-811, 2003; Blumberg H., et al Cell 104, 9-19, 2001; Dumoutier L., et al J. Immunol . 167, 3545-3549, 2001; Parrish-Novak J., et al J. Biol . Chem. 277, 47517-47523, 2002; Pletnev S., et al (2003) 10 Biochemistry 42:12617-12624; Sheikh F., et al (2004) J. Immunol . 172, 2006-2010; EP1394274 (실시예 11); US 2004/005320 (실시예 5); WO2003/029262 (페이지 74-75); WO2003/002717 (청구항 2; 페이지 63); WO2002/22153 (페이지 45-47); US 2002/042366 (페이지 20-21); WO2001/46261 (페이지 57-59); WO2001/46232 (페이지 63-65); WO98/37193 (청구항 1; 페이지 55-59); 수탁: Q9UHF4; Q6UWA9; Q96SH8; EMBL; AF184971; AAF01320.1.
(21) 브레비칸 ( BCAN , BEHAB )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF229053
유전자은행 버젼 AF229053.1 GI:10798902
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 12:58 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAG23135
유전자은행 버젼 AAG23135.1 GI:10798903
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 12:58 AM
교차 참조
Gary S.C., et al Gene 256, 139-147, 2000; Clark H.F., et al Genome Res. 13, 2265-2270, 2003; Strausberg R.L., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 99, 16899-16903, 2002; US 2003/186372 (청구항 11); US 2003/186373 (청구항 11); US 2003/119131 (청구항 1; 도 52); US 2003/119122 (청구항 1; 20 도 52); US 2003/119126 (청구항 1); US 2003/119121 (청구항 1; 도 52); US 2003/119129 (청구항 1); US 2003/119130 (청구항 1); US 2003/119128 (청구항 1; 도 52); US 2003/119125 (청구항 1); WO2003/016475 (청구항 1); WO2002/02634 (청구항 1)
(22) EphB2R ( DRT , ERK , Hek5 , EPHT3 , Tyro5 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_004442
유전자은행 버젼 NM_004442.6 GI:111118979
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:43 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_004433
유전자은행 버젼 NP_004433.2 GI:21396504
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:43 PM
교차 참조
Chan,J. 및 Watt, V.M., Oncogene 6 (6), 1057-1061 (1991) Oncogene 10 (5):897-905 (1995), Annu. Rev. Neurosci. 21:309-345 (1998), Int. Rev. Cytol. 196:177-244 (2000)); WO2003042661 (청구항 12); WO200053216 (청구항 1; 페이지 41); WO2004065576 (청구항 1); WO2004020583 (청구항 9); WO2003004529 (페이지 128-132); WO200053216 (청구항 1; 페이지 42); MIM:600997.
(23) ASLG659 ( B7h )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AX092328
유전자은행 버젼 AX092328.1 GI:13444478
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jan 26, 2011 07:37 AM
교차 참조
US 2004/0101899 (청구항 2); WO2003104399 (청구항 11); WO2004000221 (도 3); US 2003/165504 (청구항 1); US 2003/124140 (실시예 2); US 2003/065143 (도 60); WO2002/102235 (청구항 13; 페이지 299); US 2003/091580 (실시예 2); WO2002/10187 (청구항 6; 도 10); WO2001/94641 (청구항 12; 도 7b); WO2002/02624 (청구항 13; 도 1A-1B); US 2002/034749 (청구항 54; 페이지 45-46); WO2002/06317 (실시예 2; 페이지 320-321, 청구항 34; 페이지 321-322); WO2002/71928 (페이지 468-469); WO2002/02587 (실시예 1; 도 1); WO2001/40269 (실시예 3; 페이지 190-192); WO2000/36107 (실시예 2; 페이지 205-207); WO2004/053079 (청구항 12); WO2003/004989 (청구항 1); WO2002/71928 (페이지 233-234, 452-453); WO 01/16318.
(24) PSCA (전립샘 줄기 세포 항원 전구체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AJ297436
유전자은행 버젼 AJ297436.1 GI:9367211
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 1, 2011 11:25 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAB97347
유전자은행 버젼 CAB97347.1 GI:9367212
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 1, 2011 11:25 AM
교차 참조
Reiter R.E., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 95, 1735-1740, 1998; Gu Z., et al Oncogene 19, 1288-1296, 2000; Biochem . Biophys . Res. Commun . (2000) 275(3):783-788; WO2004/022709; EP1394274 (실시예 11); US 2004/018553 (청구항 17); WO2003/008537 (청구항 1); WO2002/81646 (청구항 1; 페이지 164); WO2003/003906 (청구항 10; 페이지 288); WO2001/40309 (실시예 1; 도 17); US 2001/055751 (실시예 1; 도 1b); WO2000/32752 (청구항 18; 도 1); WO98/51805 (청구항 17; 페이지 97); WO98/51824 (청구항 10; 페이지 94); WO98/40403 (청구항 2; 도 1B); 수탁: O43653; EMBL; AF043498; AAC39607.1
(25) GEDA
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AY260763
유전자은행 버젼 AY260763.1 GI:30102448
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:24 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAP14954
유전자은행 버젼 AAP14954.1 GI:30102449
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 02:24 AM
교차 참조
AP14954 지방종 HMGIC 융합-상대유사(partnerlike) 단백질 /pid=AAP14954.1 - Homo sapiens (인간); WO2003/054152 (청구항 20); WO2003/000842 (청구항 1); WO2003/023013 (실시예 3, 청구항 20); US 2003/194704 (청구항 45); GI:30102449;
(26) BAFF -R (B 세포 -활성 인자 수용체, BLyS 수용체 3, BR3)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF116456
유전자은행 버젼 AF116456.1 GI:4585274
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:44 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAD25356
유전자은행 버젼 AAD25356.1 GI:4585275
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:44 PM
교차 참조
BAFF 수용체 /pid=NP_443177.1 - Homo sapiens: Thompson, J.S., et al Science 293 (5537), 2108-2111 (2001); WO2004/058309; WO2004/011611; WO2003/045422 (실시예; 페이지 32-33); WO2003/014294 (청구항 35; 도 6B); WO2003/035846 (청구항 70; 페이지 615-616); WO2002/94852 (Col 136-137); WO2002/38766 (청구항 3; 페이지 133); WO2002/24909 (실시예 3; 도 3); MIM:606269; NP_443177.1; NM_052945_1; AF132600
(27) CD22 (B-세포 수용체 CD22-B 동형 단백질, BL -CAM, Lyb -8, Lyb8 , SIGLEC-2, FLJ22814)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AK026467
유전자은행 버젼 AK026467.1 GI:10439337
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 11, 2006 11:24 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 BAB15489
유전자은행 버젼 BAB15489.1 GI:10439338
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 11, 2006 11:24 PM
교차 참조
Wilson et al (1991) J. Exp . Med . 173:137-146; WO2003/072036 (청구항 1; 도 1); IM:107266; NP_001762.1; NM_001771_1.
(27a) CD22 (CD22 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X52785
유전자은행 버젼 X52785.1 GI:29778
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:09 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA36988
유전자은행 버젼 CAA36988.1 GI:29779
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:09 AM
교차 참조
Stamenkovic I. et al., Nature 345 (6270), 74-77 (1990)??
기타 정보
공식 기호:　CD22
기타 별칭:　SIGLEC-2, SIGLEC2
기타 명칭:　B-세포 수용체　CD22; B-림프구 세포 부착 분자; BL-CAM;　CD22　항원; T-세포 표면 항원 Leu-14; 시알산 결합 Ig-형 렉틴 2; 시알산-결합 Ig-형 렉틴 2
항체
G5/44 (이노투주맙): DiJoseph JF.,et al Cancer Immunol Immunother . 2005 Jan;54(1):11-24.
에프라투주맙- Goldenberg DM., et al Expert Rev Anticancer Ther . 6(10): 1341-53, 2006.
(28) CD79a ( CD79A , CD79알파 ), 면역글로불린 -관련 알파, B 세포-특이적 단백질(Ig 베타 ( CD79B )와 공유적으로 상호작용하고, 표면에서 Ig M과 복합체 형성)
35 분자, (B-세포 분화에 포함되는 신호 전달), pI : 4.84, MW: 25028 TM : 2
[P] 유전자 염색체: 19q13 .2).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001783
유전자은행 버젼 NM_001783.3 GI:90193587
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:48 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001774
유전자은행 버젼 NP_001774.1 GI:4502685
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:48 PM
교차 참조
WO2003/088808, US 2003/0228319; WO2003/062401 (청구항 9); US 2002/150573 (청구항 4, 페이지 13-14); WO99/58658 (청구항 13, 도 16); WO92/07574 (도 1); US5644033; Ha et al (1992) J. Immunol . 148(5):1526-1531; Muller et al (1992) Eur . J. Immunol.. 22:1621-1625; Hashimoto et al (1994) Immunogenetics 40(4):287-295; Preud'homme et al (1992) Clin . Exp . 5 Immunol . 90(1):141-146; Yu et al (1992) J. Immunol . 148(2) 633-637; Sakaguchi et al (1988) EMBO J. 7(11):3457-3464
(29) CXCR5 ( Burkitt의 림프종 수용체 1, G 단백질-결합 수용체( CXCL13 케모킨에 의해 활성화, 림프구 이동 및 체액성 방어에서 기능, HIV-2 감염 및 아마도 AIDS, 림프종, 골수종, 및 백혈병의 진행에서 10 가지 역할 수행); 372 aa, pI : 8.54 MW: 41959 TM: 7 [P] 유전자 염색체: 11q23.3,
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001716
유전자은행 버젼 NM_001716.4 GI:342307092
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:49 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001707
유전자은행 버젼 NP_001707.1 GI:4502415
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:49 PM
교차 참조
WO2004/040000; WO2004/015426; US 2003/105292 (실시예 2); US6555339 (실시예 2); WO2002/61087 (도 1); WO2001/57188 (청구항 20, 페이지 269); WO2001/72830 (페이지 12-13); WO2000/22129 (실시예 1, 페이지 152-153, 실시예 2, 페이지 254-256); WO99/28468 (청구항 1, 페이지 38); US5440021 (실시예 2, col 49-52); WO94/28931 (페이지 56-58); WO92/17497 (청구항 7, 도 5); Dobner et al (1992) Eur . J. Immunol . 22: 2795-2799; Barella et al (1995) Biochem . J. 309:773-779
(30) HLA - DOB (베타 서브유니트의 MHC 클래스 Ⅱ 분자 ( Ia 항원) (펩티드에 결합하고, 20 개는 CD4+ T 림프구 제공); 273 aa, pI : 6.56, MW: 30820.TM : 1 [P] 유전자 염색체: 6p21.3)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_002120
유전자은행 버젼 NM_002120.3 GI:118402587
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:46 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_002111
유전자은행 버젼 NP_002111.1 GI:4504403
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 8, 2012 04:46 PM
교차 참조
Tonnelle et al (1985) EMBO J. 4(11):2839-2847; Jonsson et al (1989) Immunogenetics 29(6):411-413; Beck et al (1992) J. Mol . Biol . 228:433-441; Strausberg et al (2002) Proc . Natl . Acad . Sci USA 99:16899- 16903; Servenius et al (1987) J. Biol . Chem . 262:8759-8766; Beck et al (1996) J. Mol . Biol . 255:1-13; Naruse et al (2002) Tissue Antigen 59:512-519; WO99/58658 (청구항 13, 도 15); US6153408 (Col 35-38); US5976551 (col 168-170); US6011146 (col 145-146); Kasahara et al (1989) Immunogenetics 30(1):66-68; Larhammar et al (1985) J. Biol . Chem . 260(26):14111-14119
(31) P2X5 (퓨린 수용체 P2X 리간드- 게이트 이온 채널 5, 세포 외 ATP에 의한 게이트 이온 채널은 시냅스 전달 및 신경 발생에 포함될 수 있고, 결함은 특발성 배뇨근 불안정을 초래할 수 있음); 422 aa), pI : 7.63, MW: 47206 TM : 1 [P] 유전자 염색체: 17p13.3).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_002561
유전자은행 버젼 NM_002561.3 GI:325197202
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:41 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_002552
유전자은행 버젼 NP_002552.2 GI:28416933
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:41 AM
교차 참조
Le et al (1997) FEBS Lett . 418(1-2):195-199; WO2004/047749; WO2003/072035 (청구항 10); Touchman et al (2000) Genome Res. 10:165-173; WO2002/22660 (청구항 20); WO2003/093444 (청구항 1); WO2003/087768 (청구항 1); WO2003/029277 (페이지 82)
(32) CD72 (B-세포 분화 항원 CD72, Lyb -2); 359 aa, pI : 8.66, MW: 40225, TM: 15 [P] 유전자 염색체: 9p13.3).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001782
유전자은행 버젼 NM_001782.2 GI:194018444
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:43 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001773
유전자은행 버젼 NP_001773.1 GI:4502683
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 01:43 PM
교차 참조
WO2004042346 (청구항 65); WO2003/026493 (페이지 51-52, 57-58); WO2000/75655 (페이지 105-106); Von Hoegen et al (1990) J. Immunol . 144(12):4870-4877; Strausberg et al (2002) Proc . Natl . Acad . Sci USA 99:16899-16903.
(33) LY64 (림프구 항원 64 (RP105), 류신 풍부 반복체 ( LRR ) 패밀리의 유형 I 막 단백질은 B-세포 활성 및 세포사멸을 조절하고, 기능의 손실은 전신 홍반성 낭창 환자에서 질환 활성의 증가와 관련됨); 661 aa, pI : 6.20, MW: 74147 TM : 1 [P] 유전자 염색체: 5q12).
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_005582
유전자은행 버젼 NM_005582.2 GI:167555126
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:50 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005573
유전자은행 버젼 NP_005573.2 GI:167555127
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:50 PM
교차 참조
US 2002/193567; WO97/07198 (청구항 11, 페이지 39-42); Miura et al (1996) Genomics 38(3):299-304; Miura et al (1998) Blood 92:2815-2822; WO2003/083047; WO97/44452 (청구항 8, 페이지 57-61); WO2000/12130 (페이지 24-26).
(34) FcRH1 ( Fc 수용체-형 단백질 1, C2 유형 Ig-형 및 ITAM 도메인을 포함하는 면역글로불린 Fc 도메인의 추정 수용체는 B-림프구 20 분화에서 역할을 가질 수 있음); 429 aa, pI : 5.28, MW: 46925 TM : 1 [P] 유전자 염색체: 1q21 - 1q22 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_052938
유전자은행 버젼 NM_052938.4 GI:226958543
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:43 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_443170
유전자은행 버젼 NP_443170.1 GI:16418419
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 2, 2012 01:43 PM
교차 참조
WO2003/077836; WO2001/38490 (청구항 6, 도 18E-1-18-E-2); Davis et al (2001) Proc . Natl . Acad . Sci USA 98(17):9772-9777; WO2003/089624 (청구항 8); EP1347046 (청구항 1); WO2003/089624 (청구항 7).
(35) IRTA2 (2 관련 면역글로불린 슈퍼패밀리 수용체 전좌 , B 세포 발달 및 림프종 발달에서 가능한 역할을 갖는 추정 면역수용체; 전좌에 의한 유전자의 규제완화가 일부 B 세포 악성종양에서 발생함); 977 aa, pI : 6.88, MW: 106468, TM : 1 [P] 유전자 염색체: 1q21)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF343662
유전자은행 버젼 AF343662.1 GI:13591709
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:16 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAK31325
유전자은행 버젼 AAK31325.1 GI:13591710
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:16 AM
교차 참조
AF343663, AF343664, AF343665, AF369794, AF397453, AK090423, AK090475, AL834187, AY358085; 마우스: AK089756, AY158090, AY506558; NP_112571.1; WO2003/024392 (청구항 2, 도 97); Nakayama et al (2000) Biochem . Biophys . Res. Commun. 277(1):124-127; WO2003/077836; WO2001/38490 (청구항 3, 도 18B-1-18B-2).
(36) TENB2 ( TMEFF2 , 토모레귤린 , TPEF , HPP1 , TR, 추정 막투과성 35 프로테오글리칸, 폴리스타틴 및 성장 인자의 EGF / 헤레굴린 패밀리 관련); 374 aa)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF179274
유전자은행 버젼 AF179274.2 GI:12280939
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:05 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAD55776
유전자은행 버젼 AAD55776.2 GI:12280940
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 11, 2010 01:05 AM
교차 참조
NCBI 수탁: AAD55776, AAF91397, AAG49451, NCBI RefSeq: NP_057276; NCBI 유전자: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; AY358907, CAF85723, CQ782436; WO2004/074320; JP2004113151; WO2003/042661; WO2003/009814; EP1295944 (페이지 69-70); WO2002/30268 (페이지 329); WO2001/90304; US 2004/249130; US 2004/022727; WO2004/063355; US 2004/197325; US 2003/232350; US 2004/005563; US 2003/124579; Horie et al (2000) Genomics 67:146-152; Uchida et al (1999) Biochem . Biophys . Res. Commun . 266:593-602; Liang et al (2000) Cancer Res. 60:4907-12; Glynne-Jones et al (2001) Int J Cancer. Oct 15; 94(2):178-84.
(37) PSMA - FOLH1 (엽산 가수분해효소 (전립샘-특이적 막 항원) 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M99487
유전자은행 버젼 M99487.1 GI:190663
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA60209
유전자은행 버젼 AAA60209.1 GI:190664
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
교차 참조
Israeli R.S., et al Cancer Res. 53 (2), 227-230 (1993)
기타 정보
공식 기호:　FOLH1
기타 별칭:　GIG27, FGCP, FOLH, GCP2, GCPⅡ, NAALAD1, NAALAdase, PSM,　PSMA, mGCP
기타 명칭:　N-아세틸화 알파-결합된 산 디펩티다아제 1; N-아세틸화-알파-결합된 산 디펩티다아제 I; NAALADase I; 세포 성장-억제 유전자 27 단백질; 폴릴폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다아제; 글루타메이트 카르복실라아제 Ⅱ; 글루타메이트 카르복시펩티다아제 2; 글루타메이트 카르복시펩티다아제 Ⅱ; 막 글루타메이트 카르복시펩티다아제; 전립샘 특이적 막 항원 변이체 F; 프테로일폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다아제
항체
US 7,666,425:
하기 ATCC 참조를 갖는 하이브리도마에 의한 항체 생성: ATCC 수탁 번호 HB-12101, ATCC 수탁 번호 HB-12109, ATCC 수탁 번호 HB-12127 및 ATCC 수탁 번호 HB-12126.
Proscan: 8H12, 3E11, 17G1, 29B4, 30C1 및 20F2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 모노클로날 항체 (US 7,811,564; Moffett S., et al Hybridoma (Larchmt). 2007 Dec; 26(6): 363-72).
Cytogen: 모노클로날 항체 7E11-C5 (ATCC 수탁 번호 HB 10494) 및 9H10-A4 (ATCC 수탁 번호 HB11430) - US 5,763,202
GlycoMimetics: NUH2 - ATCC 수탁 번호 HB 9762 (US 7,135,301)
Human Genome Science: HPRAJ70 - ATCC 수탁 번호 97131 (US 6,824,993); 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 ("ATCC") 기탁 번호 97131로서 기탁된 cDNA 클론 (HPRAJ70)에 의해 인코딩되는 아미노산 서열
Medarex: 푸코실 잔기가 결여된 항-PSMA 항체 - US 7,875,278
마우스 항-PSMA 항체는 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6, 4C8B9, 및 모노클로날 항체를 포함한다. 3F5.4G6, 3D7.1.1, 4E10-1.14, 3E11, 4D8, 3E6, 3C9, 2C7, 1G3, 3C4, 3C6, 4D4, 1G9, 5C8B9, 3G6 또는 4C8B9를 분비하는 하이브리도마는 공적으로 기탁되었고, U.S. 특허 제 6,159,508호에 기술되었다. 관련 하이브리도마는 공적으로 기탁되었고, U.S. 특허 제 6,107,090호에 기술되었다. 또한 J591의 인간화 버젼을 포함하는 인간화 항-PSMA 항체는 PCT 공보 WO 02/098897에 더욱 상세히 기술되었다.
기타 마우스 항-인간 PSMA 항체는 mAb 107-1A4와 같이, 당업계에 개시되어 있다 (Wang, S. et al. (2001) Int. J. Cancer 92:871-876) 및 mAb 2C9 (Kato, K. et al. (2003) Int. J. Urol. 10:439-444).　
인간 항-PSMA 모노클로날 항체의 예는 2005년 2월 18일자로 제출된 미국 가특허 출원 일련 번호 제 60/654,125호,"Human Monoclonal Antibodies to Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA)" 및 PCT 공보 WO 01/09192 및 WO 03/064606에 최초 기술된 바와 같이, 단리되고, 구조적으로 특성화된 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3 항체를 포함한다. 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3의 V.sub.H 아미노산 서열은 서열 번호: 1-9에 각각 제시된다. 4A3, 7F12, 8C12, 8A11, 16F9, 2A10, 2C6, 2F5 및 1C3의 V.sub.L 아미노산 서열은 서열 번호: 10-18에 각각 제시된다.
기타 인간 항-PSMA 항체는 PCT 공보 WO 03/034903 및 미국 출원 번호 제 2004/0033229호에 개시된 항체를 포함한다.　
NW Biotherapeutics: 3F5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하이브리도마 세포주. ATCC 수탁 번호 HB12060의 3F5.4G6, ATCC 수탁 번호 HB12309의 3D7-1.I., ATCC 수탁 번호 HB12310의 4E10-1.14, 3E11 (ATCC HB12488), 4D8 (ATCC HB12487), 3E6 (ATCC HB12486), 3C9 (ATCC HB12484), 2C7 (ATCC HB12490), 1G3 (ATCC HB12489), 3C4 (ATCC HB12494), 3C6 (ATCC HB12491), 4D4 (ATCC HB12493), 1G9 (ATCC HB12495), 5C8B9 (ATCC HB12492) 및 3G6 (ATCC HB12485) - US 6,150,508 참조.
PSMA Development Company / Progenics / Cytogen - Seattle Genetics: ATCC 수탁 번호 PTA-3258 하에 기탁된 하이브리도마에 의해 생성되는 mAb 3.9, 또는 ATCC 수탁 번호 PTA-3347 하에 기탁된 하이브리도마에 의해 생성되는 mAb 10.3 - US 7,850,971
PSMA Development Company- PSMA 항체의 조성물　(US 20080286284, 표 1)
상기 출원은 2003년 3월 21일자로 제출된 미국 특허 출원 일련 번호 10/395,894 (US 7,850,971)의 부분이다.
University Hospital Freiburg, Germany - mAbs 3/A12, 3/E7, and 3/F11 (Wolf P., et al Prostate. 2010 Apr 1; 70(5):562-9).
(38) SST ( 소마토스타틴 수용체; 주의: 5 하위유형 존재)
(38.1) SSTR2 (소마토스타틴 수용체 2)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001050
유전자은행 버젼 NM_001050.2 GI:44890054
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 19, 2012 01:37 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001041
유전자은행 버젼 NP_001041.1 GI:4557859
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 19, 2012 01:37 PM
교차 참조
Yamada Y., et al Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (1), 251-255 (1992); Susini C., et al Ann Oncol. 2006 Dec; 17(12):1733-42
기타 정보
공식 기호:　SSTR2
기타 명칭:　SRIF-1; SS2R; 소마토스타틴 수용체 유형 2
(38.2) SSTR5 (소마토스타틴 수용체　5)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 D16827
유전자은행 버젼 D16827.1 GI:487683
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 1, 2006 12:45 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 BAA04107
유전자은행 버젼 BAA04107.1 GI:487684
유전자은행 기록 갱신 날짜: Aug 1, 2006 12:45 PM
교차 참조
Yamada,Y., et al Biochem . Biophys . Res. Commun . 195 (2), 844-852 (1993)
기타 정보
공식 기호:　SSTR5
기타 별칭:　SS-5-R
기타 명칭:　소마토스타틴 수용체　하위유형 5;　소마토스타틴 수용체　유형 5
(38.3) SSTR1
(38.4)SSTR3
(38.5) SSTR4
AvB6 - 서브유니트 (39+40)
(39) ITGAV ( 인테그린 , 알파 V;
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M14648 J02826 M18365
유전자은행 버젼 M14648.1 GI:340306
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA36808
유전자은행 버젼 AAA36808.1 GI:340307
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
교차 참조
Suzuki S., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 83 (22), 8614-8618 (1986)
기타 정보
공식 기호:　ITGAV
기타 별칭:　CD51, MSK8, VNRA, VTNR
기타 명칭:　모노클로날 항체 L230에 의해 확인된 항체; 인테그린 알파-V; 인테그린 알파V베타3; 인테그린, 알파 V (비트로넥틴 수용체, 알파 폴리펩티드, 항원 CD51); 비트로넥틴 수용체 서브유니트 알파
(40) ITGB6 ( 인테그린 , 베타 6)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000888
유전자은행 버젼 NM_000888.3 GI:9966771
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:46 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000879
유전자은행 버젼 NP_000879.2 GI:9625002
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 27, 2012 12:46 AM
교차 참조
Sheppard D.J., et al Biol . Chem . 265 (20), 11502-11507 (1990)
기타 정보
공식 기호:　ITGB6
기타 명칭:　인테그린 베타-6
항체
Biogen: US 7,943,742 - 하이브리도마 클론 6.3G9 및 6.8G6, ATCC, 수탁 번호 ATCC PTA-3649 및 -3645.
Biogen: US 7,465,449 - 일부 실시형태에서, 상기 항체는 하이브리도마 6.1A8, 6.3G9, 6.8G6, 6.2B1, 6.2B10, 6.2A1, 6.2E5, 7.1G10, 7.7G5, 또는 7.1C5에 의해 생성된 항체로서 동일한 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 서열을 포함한다.
Centocor (J&J): US 7,550,142; US 7,163,681
예를 들어, US 7,550,142 - 서열 번호: 7 및 서열 번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 인간 중쇄 및 인간 경쇄 가변 영역을 갖는 항체.
Seattle Genetics: 15H3 (Ryan MC., et al Cancer Res　April 15, 2012;　72(8 Supplement):　4630)
(41) CEACAM5 ( 암태아성 항원-관련 세포 부착 분자 5)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M17303
유전자은행 버젼 M17303.1 GI:178676
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAB59513
유전자은행 버젼 AAB59513.1 GI:178677
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Beauchemin N., et al Mol . Cell. Biol . 7 (9), 3221-3230 (1987)
기타 정보
공식 기호:　CEACAM5
기타 별칭:　CD66e, CEA
기타 명칭:　meconium 항원 100
항체
AstraZeneca-MedImmune: US 20100330103; US 20080057063;
US 20020142359
- 예를 들어, 하기 서열의 상보성 결정 영역 (CDR)을 갖는 항체: 중쇄; CDR1 - DNYMH, CDR2 - WIDPENGDTE YAPKFRG, CDR3 - LIYAGYLAMD Y; 및 경쇄 CDR1 - SASSSVTYMH, CDR2 - STSNLAS, CDR3 - QQRSTYPLT.
- 유럽 컬렉션 셀 컬쳐 (ECACC) 기탁 번호 96022936로 기탁된 하이브리도마 806.077.
Research Corporation Technologies, Inc.: US 5,047,507
Bayer Corporation: US 6,013,772
BioAlliance: US 7,982,017; US 7,674,605, US 7,674,605
- 서열 번호: 1의 아미노산 서열로부터의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 2의 아미노산 서열로부터의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
- 서열 번호: 5의 아미노산 서열로부터의 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열로부터의 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체.
Celltech Therapeutics Limited: US 5,877,293
The Dow Chemical Company: US 5,472,693; US 6,417,337; US 6,333,405
US 5,472,693 - 예를 들어, ATCC No. CRL-11215
US 6,417,337 - 예를 들어, ATCC CRL-12208
US 6,333,405 - 예를 들어, ATCC CRL-12208
Immunomedics, Inc: US 7,534,431; US 7,230,084; US 7,300,644; US 6,730,300;
US 20110189085
- 경쇄 가변 영역의 CDR을 갖는 항체는 하기의 것을 포함한다: CDR1은 KASQDVGTSVA (서열 번호: 20)을 포함하고; CDR2는 WTSTRHT (서열 번호: 21)를 포함하고; CDR3은 QQYSLYRS (서열 번호: 22)를 포함하고;
상기 항-CEA 항체의 중쇄 가변 영역의 CDR은 하기의 것을 포함한다: CDR1은 TYWMS (서열 번호: 23)을 포함하고; CDR2는 EIHPDSSTINYAPSLKD (서열 번호: 24)를 포함하고; CDR3은 LYFGFPWFAY (서열 번호: 25)를 포함한다.
US 20100221175; US 20090092598; US 20070202044; US 20110064653; US 20090185974; US 20080069775.
(42) MET (met 원발암유전자 ; 간세포 성장 인자 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M35073
유전자은행 버젼 M35073.1 GI:187553
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 11:12 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA59589
유전자은행 버젼 AAA59589.1 GI:553531
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 6, 2012 11:12 AM
교차 참조
Dean M., et al Nature 318 (6044), 385-388 (1985)
기타 정보
공식 기호:　MET
기타 별칭:　AUTS9, HGFR, RCCP2, c-Met
기타 명칭:　HGF 수용체; HGF/SF 수용체; SF 수용체; 간세포 성장 인자 수용체;　met　원발암유전자 티로신 키나아제; 원발암유전자 c-Met; 산란 인자 수용체; 티로신-단백질 키나아제　Met
항체
Abgenix/Pfizer: US 20100040629
예를 들어, 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC) 수탁 번호 PTA-5026을 갖는 하이브리도마 13.3.2에 의해 생성된 항체; ATCC 수탁 번호 PTA-5027을 갖는 하이브리도마 9.1.2에 의해 생성된 항체; ATCC 수탁 번호 PTA-5028을 갖는 하이브리도마 8.70.2에 의해 생성된 항체; 또는 ATCC 수탁 번호 PTA-5029를 갖는 하이브리도마 6.90.3에 의해 생성된 항체.
Amgen/Pfizer: US 20050054019
예를 들어, 서열 번호: 2에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체 (X2는 글루타메이트이고, X4는 세린임); 및 서열 번호: 4에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (X8는 알라닌이고, 신호 서열은 없음); 서열 번호: 6에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체; 서열 번호: 8에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (신호 서열 없음); 서열 번호: 10에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체; 서열 번호: 12에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (신호 서열 없음); 또는 서열 번호: 14에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄를 포함하는 항체; 및 서열 번호: 16에서 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 (신호 서열 없음).
Agouron Pharmaceuticals (Now Pfizer): US 20060035907
Eli Lilly: US 20100129369
Genentech: US 5,686,292; US 20100028337; US 20100016241; US 20070129301; US 20070098707; US 20070092520, US 20060270594; US 20060134104; US 20060035278; US 20050233960; US 20050037431
US 5,686,292 - 예를 들어, ATCC HB-11894 및 ATCC HB-11895
US 20100016241 - 예를 들어, ATCC HB-11894 (하이브리도마 1A3.3.13) 또는 HB-11895 (하이브리도마 5D5.11.6)
National Defense Medical Center, Taiwan: Lu RM., et al Biomaterials. 2011 Apr; 32(12):3265-74.
Novartis: US 20090175860
- 예를 들어, 중쇄 4687의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열 (중쇄 4687의 CDR1, CDR2 및 CDR3의 서열은 각각 서열 번호: 58의 잔기 26-35, 50-65, 및 98-102임); 경쇄 5097의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 서열 (경쇄 5097의 CDR1, CDR2, 및 CDR3의 서열은 서열 번호: 37의 잔기 24-39,55-61, 및 94-100임)을 포함하는 항체.
Pharmacia Corporation: US 20040166544
Pierre Fabre: US 20110239316, US 20110097262, US 20100115639
Samsung: US 20110129481 - 예를 들어, 수탁 번호 KCLRF-BP-00223 또는 수탁 번호 KCLRF-BP-00219를 갖는 하이브리도마 세포로부터 생성되는 모노클로날 항체.
Samsung: US 20110104176 - 예를 들어, 수탁 번호: KCLRF-BP-00220을 갖는 하이브리도마 세포에 의해 생성되는 항체.
University of Turin Medical School: DN-30 Pacchiana G., et al J Biol Chem. 2010 Nov 12; 285(46):36149-57
Van Andel Research Institute: Jiao Y., et al Mol Biotechnol. 2005 Sep; 31(1):41-54.
(43) MUC1 ( Mucin 1, 세포 표면 관련)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 J05581
유전자은행 버젼 J05581.1 GI:188869
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA59876
유전자은행 버젼 AAA59876.1 GI:188870
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:48 AM
교차 참조
Gendler S.J., et al J. Biol . Chem . 265 (25), 15286-15293 (1990)
기타 정보
공식 기호:　MUC1
기타 별칭:　RP11-263K19.2, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X,　MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM
기타 명칭:　DF3 항원; H23 항원; 유방 암종-관련 항원 DF3; 암종-관련 뮤신; 에피시알린; krebs von den Lungen-6; 뮤신 1, 막투과성; 뮤신-1; 땅콩-반응성 소변 뮤신; 다형성 상피 뮤신; 종양 관련 상피 뮤신; 종양-관련 상피 막 항원; 종양-관련 뮤신
항체
AltaRex- Quest Pharma Tech: US 6,716,966 - 예를 들어, 하이브리도마 ATCC No PTA-975에 의해 생성되는 Alt-1 항체.
AltaRex- Quest Pharma Tech: US 7,147,850
CRT: 5E5 - Sorensen AL., et al Glycobiology vol. 16 no. 2 pp. 96-107, 2006; HMFG2 - Burchell J., et al Cancer Res., 47, 5476-5482 (1987); 참고: WO2015/159076.
Glycotope GT-MAB: GT-MAB 2.5-GEX (Website: http://www.glycotope.com/pipeline/pankomab-gex)
Immunogen: US 7,202,346
- 예를 들어, 항체 MJ-170: 하이브리도마 세포주 MJ-170 ATCC 수탁 번호 PTA-5286모노클로날 항체 MJ-171: 하이브리도마 세포주 MJ-171 ATCC 수탁 번호 PTA-5287; 모노클로날 항체 MJ-172: 하이브리도마 세포주 MJ-172 ATCC 수탁 번호 PTA-5288; 또는 모노클로날 항체 MJ-173: 하이브리도마 세포주 MJ-173 ATCC 수탁 번호 PTA-5302
Immunomedics: US 6,653,104
Ramot Tel Aviv Uni: US 7,897,351
Regents Uni. CA: US 7,183,388; US 20040005647; US 20030077676.
Roche GlycArt: US 8,021,856
Russian National Cancer Research Center: Imuteran- Ivanov PK., et al Biotechnol J. 2007 Jul; 2(7):863-70
Technische Univ Braunschweig: (ⅡB6, HT186-B7, HT186-D11, HT186-G2, HT200-3A-C1, HT220-M-D1, HT220-M-G8) - Thie H., et al PLoS One.　2011 Jan 14;6(1):e15921
(44) CA9 ( 탄산무수화효소 IX)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X66839
유전자은행 버젼 X66839.1 GI:1000701
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:15 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA47315
유전자은행 버젼 CAA47315.1 GI:1000702
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 2, 2011 10:15 AM
교차 참조
Pastorek J., et al Oncogene 9 (10), 2877-2888 (1994)
기타 정보
공식 기호:　CA9
기타 별칭:　CAIX, MN
기타 명칭:　CA-IX; P54/58N; RCC-관련 항원 G250; RCC-관련 단백질 G250; 카보네이트 디히드라타아제 IX; 탄산무수화효소 9; 탄산 디히드라타아제; 막 항원 MN; pMW1; 신장 세포 암종-관련 항원 G250
항체
Abgenix/Amgen: US 20040018198
애피바디: 항-CAIX 애피바디 분자
(http://www.affibody.com/en/product-Portfolio/Pipeline/)
Bayer: US 7,462,696
Bayer/Morphosys: 3ee9 mAb - Petrul HM., et al Mol Cancer Ther . 2012 Feb; 11(2):340-9
Harvard Medical School: 항체 G10, G36, G37, G39, G45, G57, G106, G119, G6, G27, G40 및 G125. Xu C., et al PLoS One. 2010 Mar 10; 5(3):e9625
Instituteof Virology, Slovak Academyof Sciences (Bayer) - US 5,955,075
- 예를 들어, M75- ATCC 수탁 번호 HB 11128 또는 MN12 - ATCC 수탁 번호 HB 11647
Institute of Virology, Slovak Academyof Sciences: US 7,816,493
- 예를 들어, ATCC No. HB 11128 하에 어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션에 기탁된 하이브리도마 VU-M75로부터 분비되는 M75 모노클로날 항체; 또는 수탁 번호 LMBP 6009CB 하에 벨기에 겐트의 겐트 대학교에서 LMBP (Laboratorium voor Moleculaire Bioloqie-Plasmidencollectie)에서 BCCM (International Depository Authority of the Belgian Coordinated Collection off Microorganisms)에 기탁된 하이브리도마 V/10-VU로부터 분비되는 V/10 모노클로날 항체.
Institute of Virology, Slovak Academy of Sciences US 20080177046; US 20080176310; US 20080176258; US 20050031623
Novartis: US 20090252738
Wilex: US 7,691,375 - 예를 들어, 하이브리도마 세포주 DSM ASC 2526에 의해 생성된 항체.
Wilex: US 20110123537; Rencarex: Kennett RH., et al Curr Opin Mol Ther . 2003 Feb;5(1):70-5
Xencor: US 20090162382
(45) EGFRⅷ (상피 성장 인자 수용체 ( EGFR ), 전사 변이체 3,
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_201283
유전자은행 버젼 NM_201283.1 GI:41327733
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_958440
유전자은행 버젼 NP_958440.1 GI:41327734
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
교차 참조
Batra SK., et al Cell Growth Differ 1995;6:1251-1259.
항체:
US 7,628,986 및 US 7,736,644 (Amgen)
예를 들어, 서열 번호: 142 및 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역 아미노산 서열 & 서열 번호: 144 및 변이체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열.
US 20100111979 (Amgen)
예를 들어,
항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 CDR1 영역의 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열로 이루어진 CDR1;
항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 CDR2 영역의 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열로 이루어진 CDR2; 및
항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 CDR3 영역의 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열로 이루어진 CDR3을 포함하는 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체.
US 20090240038 (Amgen)
예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드를 갖는 항체는 서열 번호: 2, 서열 번호: 19, 서열 번호: 142, 서열 번호: 144, 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
US 20090175887 (Amgen)
예를 들어, 항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 중쇄 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열을 갖는 항체.
US 20090156790 (Amgen)
예를 들어, 적어도 하나의 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드가 서열 번호: 2, 서열 번호: 19, 서열 번호: 142, 서열 번호: 144, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 갖는 항체.
US 20090155282, US 20050059087 및 US 20050053608 (Amgen)
예를 들어, 항체 13.1.2 (서열 번호: 138), 131 (서열 번호: 2), 170 (서열 번호: 4), 150 (서열 번호: 5), 095 (서열 번호: 7), 250 (서열 번호: 9), 139 (서열 번호: 10), 211 (서열 번호: 12), 124 (서열 번호: 13), 318 (서열 번호: 15), 342 (서열 번호: 16), 및 333 (서열 번호: 17)의 중쇄 아미노산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열의 항체.
MR1-1 (US 7,129,332; Duke)
예를 들어, CDR3 VL에서 F92W 및 CDR3 VH에서 S98P-T99Y 치환을 갖는 서열 번호 18의 서열을 갖는 변이체 항체.
L8A4, H10, Y10 (Wikstrand CJ., et al Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3140-8; Duke)
US 20090311803 (Harvard University)
예를 들어, 경쇄 가변 영역 아미노산 서열의 서열 번호: 3 및 항체 중쇄 가변 영역 아미노산 서열의 서열 번호: 9.
US 20070274991 (EMD72000, 마투부맙으로도 알려짐; Harvard University)
예를 들어, 각각 서열 번호: 3 & 9의 경쇄 및 중쇄
US 6,129,915 (Schering)
예를 들어, 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5 및 6.
mAb CH12 - Wang H., et al FASEB J. 2012 Jan;26(1):73-80 (Shanghai Cancer Institute).
RAbDMⅷ - Gupta P., et al BMC Biotechnol. 2010 Oct 7;10:72 (Stanford University Medical Center).
mAb Ua30 - Ohman L., et al Tumour Biol. 2002 Mar-Apr;23(2):61-9 (Uppsala University).
Han DG., et al Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao . 2010 Jan;30(1):25-9 (Xi'an Jiaotong University).　
(46) CD33 (CD33 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M_23197
유전자은행 버젼 NM_23197.1 GI:180097
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA51948
유전자은행 버젼 AAA51948.1 GI:188098
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Simmons D., et al J. Immunol . 141 (8), 2797-2800 (1988)
기타 정보
공식 기호:　CD33
기타 별칭:　SIGLEC-3, SIGLEC3, p67
기타 명칭:　CD33　항원 (gp67); gp67; 골수 세포 표면 항원　CD33; 시알산 결합 Ig-형 렉틴 3; 시알산-결합 Ig-형 렉틴
항체
H195 (린투주맙)- Raza A., et al Leuk Lymphoma. 2009 Aug;50(8):1336-44; US 6,759,045 (Seattle Genetics/Immunomedics)
mAb OKT9: Sutherland, D.R. et al. Proc Natl Acad Sci USA 78(7): 4515-4519 1981, Schneider,C., et al J Biol Chem 257, 8516-8522 (1982)
mAb E6: Hoogenboom,H.R., et al J Immunol 144, 3211-3217 (1990)
US 6,590,088 (Human Genome Sciences)
예를 들어, 서열 번호: 1 및 2 및 ATCC 수탁 번호 97521
US 7,557,189 (Immunogen)
예를 들어, 서열 번호:4-6의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열 번호:1-3의 아미노산 서열을 갖는 3 개의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 이의 단편.
(47) CD19 (CD19 분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001178098
유전자은행 버젼 NM_001178098.1 GI:296010920
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 10, 2012 12:43 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001171569
유전자은행 버젼 NP_001171569.1 GI:296010921
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 10, 2012 12:43 AM
교차 참조
Tedder TF., et al J. Immunol.　143　(2): 712-7 (1989)
기타 정보
공식 기호:　CD19
기타 별칭:　B4, CVID3
기타 명칭:　B-림프구 항원　CD19; B-림프구 표면 항원 B4; T-세포 표면 항원 Leu-12; 분화 항원　CD19
항체
Immunogen: HuB4 - Al-Katib AM., et al Clin Cancer Res. 2009 Jun 15; 15(12): 4038-45.
4G7: Kugler M., et al Protein Eng Des Sel . 2009 Mar; 22(3): 135-47
예를 들어, Knappik, A. et al. J Mol Biol 2000 Feb; 296(1): 57-86의 도 3의 서열.
AstraZeneca /MedImmune: MEDI-551 - Herbst R., et al J Pharmacol Exp Ther. 2010 Oct; 335(1): 213-22
Glenmark Pharmaceuticals: GBR-401 - Hou S., et al Mol Cancer Ther　November 2011　10 (Meeting Abstract Supplement) C164
US 7,109,304 (Immunomedics)
예를 들어, hA19Vk (서열 번호:7)의 서열 및 hA19VH (서열 번호:10)의 서열을 포함하는 항체.
US 7,902,338 (Immunomedics)
예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호: 16 (KASQSVDYDGDSYLN)의 경쇄 상보성 결정 영역 CDR 서열 CDR1; 서열 번호: 17 (DASNLVS)의 CDR2; 및 서열 번호: 18 (QQSTEDPWT)의 CDR3 및 서열 번호: 19 (SYWMN)의 중쇄 CDR 서열 CDR1; 서열 번호: 20 (QIWPGDGDTNYNGKFKG)의 CDR2 및 서열 번호: 21 (RETTTVGRYYYAMDY)의 CDR3을 포함하고, 모 뮤린 항체의 상응하는 프레임워크 영역 서열로부터 치환된 하나 이상의 프레임워크 영역 아미노산 잔기를 갖는 불변 영역 서열 및 인간 항체 프레임워크 (FR)를 포함하고, 여기서 상기 치환된 FR 잔기는 중쇄 가변 영역의 Kabat 잔기 91에서 페닐알라닌에 대한 세린의 치환을 포함한다.
Medarex: MDX-1342 - Cardarelli PM., et al Cancer　 Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):257-65.
MorphoSys /Xencor: MOR-208/XmAb-5574 - Zalevsky J., et al Blood. 2009 Apr 16; 113(16): 3735-43
US 7,968,687 (Seattle Genetics)
서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
4G7 chim - Lang P., et al Blood. 2004 May 15; 103(10): 3982-5 (University of Tubingen) 예를 들어, US 20120082664의 도 6 및 서열 번호: 80
Zhejiang University School의 Medicine: 2E8 - Zhang J., et al J Drug Target. 2010 Nov; 18(9): 675-8
(48) IL2RA (인터루킨 2 수용체, 알파); NCBI 참조 서열: NM_000417.2);
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000417
유전자은행 버젼 NM_000417.2 GI:269973860
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 09, 2012 04:59 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000408
유전자은행 버젼 NP_000408.1 GI:4557667
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 09, 2012 04:59 PM
교차 참조
Kuziel W.A., et al J. Invest. Dermatol . 94 (6 SUPPL), 27S-32S (1990)
기타 정보
공식 기호:　IL2RA
기타 별칭:　RP11-536K7.1, CD25, IDDM10, IL2R, TCGFR
기타 명칭:　FIL-2 수용체 서브유니트 알파; IL-2-RA; IL-2R 서브유니트 알파; IL2-RA; TAC 항원; 인터루킨-2 수용체 서브유니트 알파; p55
항체
US 6,383,487 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
US 6,521,230 (Novartis/UCL: Baxilisimab [Simulect])
예를 들어, 항원 결합 위치를 갖는 항체는 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 갖는 CDR1, 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 갖는 CDR2 및 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 CDR3을 포함하거나 또는 전체로서 서열 내에 적용되는 상기 CDR1, CDR2 및 CDR3가 전체로서 서열 내에 적용되는 서열 번호: 7, 8 및 9와 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는적어도 하나의 도메인을 포함한다.
다클리주맙 - Rech AJ., et al Ann N Y Acad Sci . 2009 Sep;1174:99-106 (Roche)
(49) AXL ( AXL 수용체 티로신 키나아제)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M76125
유전자은행 버젼 M76125.1 GI:292869
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA61243
유전자은행 버젼 AAA61243.1 GI:29870
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
교차 참조
O'Bryan J.P., et al Mol . Cell. Biol . 11 (10), 5016-5031 (1991); Bergsagel P.L., et al J. Immunol . 148 (2), 590-596 (1992)
기타 정보
공식 기호:　AXL
기타 별칭:　JTK11, UFO
기타 명칭:　AXL　암유전자;　AXL　변형 서열/유전자; 암유전자　AXL; 티로신-단백질 키나아제 수용체 UFO
항체
YW327.6S2 - Ye X., et al Oncogene . 2010 Sep 23; 29(38): 5254-64. (Genentech)
BergenBio: BGB324 (http://www.bergenbio.com/BGB324)
(50) CD30 - TNFRSF8 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 , 구성원 8)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M83554
유전자은행 버젼 M83554.1 GI:180095
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA51947
유전자은행 버젼 AAA51947.1 GI:180096
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:53 AM
교차 참조
Durkop H., et al Cell 68 (3), 421-427 (1992)
기타 정보
공식 기호:　TNFRSF8
기타 별칭:　CD30, D1S166E, Ki-1
기타 명칭:　CD30L 수용체; Ki-1 항원; 시토킨 수용체　CD30; 림프구 활성 항원　CD30; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 8
(51) BCMA (B-세포 성숙 항원) - TNFRSF17 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 , 구성원 17)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 Z29574
유전자은행 버젼 Z29574.1 GI:471244
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:40 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA82690
유전자은행 버젼 CAA82690.1 GI:471245
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:40 AM
교차 참조
Laabi Y., et al Nucleic acids Res. 22 (7), 1147-1154 (1994)
기타 정보
공식 기호:　TNFRSF17
기타 별칭:　BCM, BCMA, CD269
기타 명칭:　B 세포 성숙 항원; B-세포 성숙 인자; B-세포 성숙 단백질; 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 17
(52) CT Ags - CTA (암 고환 항원)
교차 참조
Fratta E., et al. Mol Oncol . 2011 Apr; 5(2): 164-82; Lim SH., at al Am J Blood Res. 2012; 2(1): 29-35.
(53) CD174 (루이스 Y) - FUT3 ( 푸코실트랜스퍼라아제 3 (갈락토시드 3(4)-L-푸코실프랜스퍼라아제, 루이스 혈액형)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM000149
유전자은행 버젼 NM000149.3 GI:148277008
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 04:49 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000140
유전자은행 버젼 NP_000140.1 GI:4503809
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 26, 2012 04:49 PM
교차 참조
Kukowska-Lat모든o,J.F., et al Genes Dev . 4 (8), 1288-1303 (1990)
기타 정보
공식 기호:　FUT3
기타 별칭:　CD174, FT3B, FucT-Ⅲ, LE, Les
기타 명칭:　 루이스 FT; 알파-(1,3/1,4)-푸코실트랜스퍼라아제; 혈액형 루이스 알파-4-푸코실트랜스퍼라아제; 푸코실트랜스퍼라아제 Ⅲ; 갈락토시드 3(4)-L-푸코실트랜스퍼라아제
(54) CLEC14A (C-유형 렉틴 도메인 패밀리 14, 구성원 A; 유전자은행 수탁 번호 NM175060)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM175060
유전자은행 버젼 NM175060.2 GI:371123930
유전자은행 기록 갱신 날짜: Apr 01, 2012 03:34 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_778230
유전자은행 버젼 NP_778230.1 GI:28269707
유전자은행 기록 갱신 날짜: Apr 01, 2012 03:34 PM
기타 정보
공식 기호:　CLEC14A
기타 별칭:　UNQ236/PRO269, C14orf27, CEG1, EGFR-5
기타 명칭:　C-유형 렉틴 도메인 패밀리 14 구성원 A; ClECT 및 EGF-형 도메인 함유 단백질; 상피 성장 인자 수용체 5
(55) GRP78 - HSPA5 (열 충격 70kDa 단백질 5 (당-조절 단백질, 78kDa )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM005347
유전자은행 버젼 NM005347.4 GI:305855105
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:42 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005338
유전자은행 버젼 NP_005338.1 GI:16507237
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:42 PM
교차 참조
Ting J., et al DNA 7 (4), 275-286 (1988)
기타 정보
공식 기호:　HSPA5
기타 별칭:　BIP,　GRP78, MIF2
기타 명칭:　78 kDa 당-조절 단백질; 세포질 그물 내강 Ca(2+)-결합 단백질　grp78; 면역글로불린 중쇄-결합 단백질
(56) CD70 (CD70　분자) L08096
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 L08096
유전자은행 버젼 L08096.1 GI:307127
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2012 08:54 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA36175
유전자은행 버젼 AAA36175.1 GI:307128
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2012 08:54 AM
교차 참조
Goodwin R.G., et al Cell 73 (3), 447-456 (1993)
기타 정보
공식 기호:　CD70
기타 별칭:　CD27L, CD27LG, TNFSF7
기타 명칭:　CD27 리간드; CD27-L;　CD70　항원; Ki-24 항원; 표면 항원　CD70; 종양 괴사 인자 (리간드) 슈퍼패밀리, 구성원 7; 종양 괴사 인자 리간드 서브패밀리, 구성원 7
항체
CD70에 대한 MDX-1411 (Medarex)
h1F6 (Oflazoglu, E., et al, Clin Cancer Res.　2008 Oct 1; 14(19): 6171-80; Seattle Genetics)
예를 들어, US 20060083736 서열 번호: 1, 2, 11 및 12 및 도 1 참조.
(57) 줄기 세포 특이적 항원. 예를 들어:
● 5T4 (엔트리 (63) 참조)
● CD25 (엔트리 (48) 참조)
● CD32
○ 폴리펩티드
● 유전자은행 수탁 번호 ABK42161
● 유전자은행 버젼 ABK42161.1 GI:117616286
● 유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 25, 2007 03:00 PM
● LGR5/GPR49
○ 뉴클레오티드
● 유전자은행 수탁 번호 NM_003667
● 유전자은행 버젼 NM_003667.2 GI:24475886
● 유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:38 PM
○ 폴리펩티드
● 유전자은행 수탁 번호 NP_003658
● 유전자은행 버젼 NP_003658.1 GI:4504379
● 유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 22, 2012 03:38 PM
● 프로미닌/CD133
○ 뉴클레오티드
● 유전자은행 수탁 번호 NM_006017
● 유전자은행 버젼 NM_006017.2 GI:224994187
● 유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
○ 폴리펩티드
● 유전자은행 수탁 번호 NP_006008
● 유전자은행 버젼 NP_006008.1 GI:5174387
● 유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
(58) ASG -5
교차 참조
(Smith L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590); Gudas J.M., et.al. AACR 2010 Annual Meeting (abstract #4393)
항체
항-AGS-5 항체: M6.131 (Smith, L.M., et.al AACR 2010 Annual Meeting (abstract #2590)
(59) ENPP3 ( 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제 / 포스포디에스테라아제 3)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF005632
유전자은행 버젼 AF005632.2 GI:4432589
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:41 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAC51813
유전자은행 버젼 AAC51813.1 GI:2465540
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 09:41 PM
교차 참조
Jin-Hua P., et al Genomics 45 (2), 412-415 (1997)
기타 정보
공식 기호:　ENPP3
기타 별칭:　RP5-988G15.3, B10, CD203c, NPP3, PD-IBETA, PDNP3
기타 명칭:　E-NPP 3; dJ1005H11.3 (포스포디에스테라아제 I/뉴클레오티드 피로포스파타아제 3); dJ914N13.3 (포스포디에스테라아제 I/뉴클레오티드 피로포스파타아제 3); 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 패밀리 구성원 3; gp130RB13-6; 포스포디에스테라아제 I 베타; 포스포디에스테라아제 I/뉴클레오티드 피로포스파타아제 3; 포스포디에스테라아제-I 베타
(60) PRR4 (프롤린 풍부 4 (눈물샘))
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_007244
유전자은행 버젼 NM_007244.2 GI:154448885
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 28, 2012 12:39 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_009175
유전자은행 버젼 NP_009175.2 GI:154448886
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 28, 2012 12:39 PM
교차 참조
Dickinson D.P., et al Invest. Ophthalmol . Vis . Sci . 36 (10), 2020-2031 (1995)
기타 정보
공식 기호:　PRR4
기타 별칭:　LPRP, PROL4
기타 명칭:　눈물샘 프롤린-풍부 단백질; 상인두암-관련 프롤린-풍부 단백질 4; 프롤린-풍부 폴리펩티드 4; 프롤린-풍부 단백질 4
(61) GCC - GUCY2C (구아닐레이트 시클라아제 　2C ( 열 무변성 엔테로톡신 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_004963
유전자은행 버젼 NM_004963.3 GI:222080082
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 02, 2012 01:50 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_004954
유전자은행 버젼 NP_004954.2 GI:222080083
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 02, 2012 01:50 PM
교차 참조
De Sauvage F.J., et al J. Biol . Chem . 266 (27), 17912-17918 (1991); Singh S., et al Biochem . Biophys . Res. Commun . 179 (3), 1455-1463 (1991)
기타 정보
공식 기호:　GUCY2C
기타 별칭:　DIAR6, GUC2C, MUCIL, STAR
기타 명칭:　GC-C; STA 수용체; 구아닐릴 시클라아제　C; hSTAR; 열 무변성 엔테로톡신 수용체; 장내 구아닐레이트 시클라아제
(62) Liv -1 - SLC39A6 (용질 담체 패밀리 39 (아연 수송체 ), 구성원 6)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 U41060
유전자은행 버젼 U41060.2 GI:12711792
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 04:35 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA96258
유전자은행 버젼 AAA96258.2 GI:12711793
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 04:35 PM
교차 참조
Taylor KM., et al Biochim Biophys Acta . 2003 Apr 1; 1611(1-2): 16-30
기타 정보
공식 기호:　SLC39A6
기타 별칭:　LIV-1
기타 명칭:　LIV-1　단백질, 에스트로겐 조절; ZIP-6; 에스트로겐 조절 단백질　LIV-1; 용질 담체 패밀리 39 (금속 이온 수송체), 구성원 6; 용질 담체 패밀리 39 구성원 6; 아연 수송체 ZIP6; zrt- 및 Irt-형 단백질 6
(63) 5T4, 영양아층 당단백질, TPBG - TPBG ( trophoblast glycoprotein )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AJ012159
유전자은행 버젼 AJ012159.1 GI:3805946
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 10:27 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA09930
유전자은행 버젼 CAA09930.1 GI:3805947
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 10:27 AM
교차 참조
King K.W.,et al Biochim . Biophys . Acta 1445 (3), 257-270 (1999)
기타 정보
공식 기호:　TPBG
기타 별칭:　5T4, 5T4AG, M6P1
기타 명칭:　5T4　태아종양 항원;　5T4　태아종양 영양아층 당단백질;　5T4　암영양아층 당단백질
참고: WO2015/155345
(64) CD56 - NCMA1 (신경 세포 부착 분자 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_000615
유전자은행 버젼 NM_000615.6 GI:336285433
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:32 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_000606
유전자은행 버젼 NP_000606.3 GI:94420689
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:32 PM
교차 참조
Dickson,G., et al, Cell 50 (7), 1119-1130 (1987)
기타 정보
공식 기호:　 NCAM1
기타 별칭:　 CD56, MSK39, NCAM
기타 명칭:　 모노클로날 항체 5.1H11에 의해 인식된 항원; 신경 세포 부착 분자, NCAM
항체
Immunogen: HuN901 (Smith SV., et al Curr Opin Mol Ther . 2005 Aug; 7(4): 394-401)
예를 들어, 뮤린 N901 항체로부터 인간화 참조. Roguska, M.A., et al. Proc Natl Acad Sci USA Feb 1994; 91:969-973의 도 1b 및 1e 참조.
(65) CanAg (종양 관련 항원 CA242)
교차 참조
Haglund C., et al Br J Cancer 60:845-851, 1989;Baeckstrom D., et al J Biol Chem 266: 21537-21547, 1991
항체
huC242 (Tolcher AW et al., J Clin Oncol . 2003 Jan 15; 21(2): 211-22; Immunogen)
예를 들어, US 20080138898A1 서열 번호: 1 및 2 참조
(66) FOLR1 ( Folate 수용체 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 J05013
유전자은행 버젼 J05013.1 GI:182417
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35823
유전자은행 버젼 AAA35823.1 GI:182418
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 AM
교차 참조
Elwood P.C., et al J. Biol . Chem . 264 (25), 14893-14901 (1989)
기타 정보
공식 기호:　FOLR1
기타 별칭:　FBP, FOLR
기타 명칭:　FR-알파; KB 세포 FBP; 성인 엽산-결합 단백질;　엽산 결합 단백질;　엽산　수용체　알파;　엽산　수용체, 성인; 난소 종양-관련 항원 MOv18
항체
M9346A - Whiteman KR., et al Cancer Res　April 15, 2012;　72(8 Supplement):　4628 (Immunogen)
(67) GPNMB (당단백질　( 막투과성 )　 nmb )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X76534
유전자은행 버젼 X76534.1 GI:666042
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:10 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAA54044
유전자은행 버젼 CAA54044.1 GI:666043
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:10 AM
교차 참조
Weterman M.A., et al Int . J. Cancer 60 (1), 73-81 (1995)
기타 정보
공식 기호:　GPNMB
기타 별칭:　UNQ1725/PRO9925, HGFIN,　NMB
기타 명칭:　당단백질　NMB;　당단백질　nmb-gud 단백질; 골액티빈; 막투과성　당단백질　HGFIN; 막투과성　당단백질　NMB
항체
Celldex Therapeutics: CR011 (Tse KF., et al Clin Cancer Res.　2006 Feb 15;12(4):1373-82)
예를 들어, EP1827492B1 서열 번호: 22, 24, 26, 31, 33 및 35 참조
(68) TIM-1 - HAVCR1 (A 간염 세포 수용체 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF043724
유전자은행 버젼 AF043724.1 GI:2827453
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:24 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAC39862
유전자은행 버젼 AAC39862.1 GI:2827454
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:24 PM
교차 참조
Feigelstock D., et al J. Virol . 72 (8), 6621-6628 (1998)
기타 정보
공식 기호:　 HAVCR1
기타 별칭:　HAVCR, HAVCR-1, KIM-1, KIM1, TIM,　TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1
기타 명칭:　 T 세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 단백질 1; T-세포 막 단백질 1; 신장 손상 분자 1
(69) RG -1/전립샘 종양 표적 민딘 - 민딘 / RG -1
교차 참조
Parry R., et al Cancer Res. 2005 Sep 15;65(18):8397-405
(70) B7-H4 - VTCN1 (V-세포 도메인 함유 T-세포 활성 억제제 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 BX648021
유전자은행 버젼 BX648021.1 GI:34367180
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 08:40 AM
교차 참조
Sica GL., et al Immunity. 2003 Jun;18(6):849-61
기타 정보
공식 기호:　VTCN1
기타 별칭:　RP11-229A19.4, B7-H4,　B7H4, B7S1, B7X, B7h.5, PRO1291, VCTN1
기타 명칭:　B7 패밀리 멤버, H4; B7 슈퍼패밀리 구성원 1; T 세포 동시자극성 분자 B7x; T-세포 동시자극성 분자 B7x; V-세트 도메인-함유 T-세포 활성 억제제 1; 면역 동시자극성 단백질 B7-H4
(71) PTK7 ( PTK7 단백질 티로신 키나아제 7)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF447176
유전자은행 버젼 AF447176.1 GI:17432420
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 28, 2008 01:51 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAL39062
유전자은행 버젼 AAL39062.1 GI:17432421
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 28, 2008 01:51 PM
교차 참조
Park S.K.,et al J. Biochem . 119 (2), 235-239 (1996)
기타 정보
공식 기호:　PTK7
기타 별칭:　CCK-4, CCK4
기타 명칭:　결장암 키나아제 4; 비활성 티로신-단백질 키나아제 7; 위 티로신 키나아제 수용체 7; 티로신-단백질 키나아제-형 7
(72) CD37 (CD37　분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001040031
유전자은행 버젼 NM_001040031.1 GI:91807109
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 29, 2012 02:08 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001035120
유전자은행 버젼 NP_001035120.1 GI:91807110
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jul 29, 2012 02:08 PM
교차 참조
Schwartz-Albiez R., et al J. Immunol . 140 (3), 905-914 (1988)
기타 정보
공식 기호:　CD37
기타 별칭:　GP52-40, TSPAN26
기타 명칭:　CD37　항원; 세포 분화 항원 37; 백혈구 항원　CD37; 백혈구 표면 항원　CD37; 테트라스파닌-26; 트스판-26
항체
Boehringer Ingelheim: mAb 37.1 (Heider KH., et al Blood.　2011 Oct 13;118(15):4159-68)
Trubion: CD37-SMIP (G28-1 scFv-Ig) ((Zhao X., et al Blood. 2007;110: 2569-2577)
예를 들어, US 20110171208A1 서열 번호: 253 참조
Immunogen: K7153A (Deckert J., et al Cancer Res　April 15, 2012;　72(8 보충물):　4625)
(73) CD138 - SDC1 ( 신데칸 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AJ551176
유전자은행 버젼 AJ551176.1 GI:29243141
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 12:09 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CAD80245
유전자은행 버젼 CAD80245.1 GI:29243142
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 01, 2011 12:09 PM
교차 참조
O'Connell FP., et al Am J Clin Pathol . 2004 Feb;121(2):254-63
기타 정보
공식 기호:　SDC1
기타 별칭:　CD138, SDC, SYND1, 신데칸
기타 명칭:　CD138　항원; 헤파란 술페이트 프로테오글리칸 섬유아세포 성장 인자 수용체; 신데칸 프로테오글리칸 1; 신데칸-1
항체
Biotest: chimerized MAb (nBT062) -　(Jagannath S., et al Poster ASH #3060, 2010; WIPO Patent Application WO/2010/128087) 예를 들어, US 20090232810 서열 번호: 1 및 2 참조
Immunogen: B-B4 (Tassone P., et al Blood 104_3688-3696)
예를 들어, US 20090175863A1 서열 번호: 1 및 2 참조
(74) CD74 (CD74　분자, 주요 조직적합성 복합체, 클래스 Ⅱ 불변 사슬)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_004355
유전자은행 버젼 NM_004355.1 GI:343403784
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:30 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_004346
유전자은행 버젼 NP_004346.1 GI:10835071
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:30 PM
교차 참조
Kudo,J., et al Nucleic Acids Res. 13 (24), 8827-8841 (1985)
기타 정보
공식 기호:　CD74
기타 별칭:　DHLAG, HLADG, Ⅱ, Ia-감마
기타 명칭:　CD74　항원 (주요조직적합 복합체의 불변 폴리펩티드, 클래스 Ⅱ 항원-관련); HLA 클래스 Ⅱ 조직적합 항원 감마 사슬; HLA-DR 항원-관련 불변 사슬; HLA-DR-감마; Ia-관련 불변 사슬; MHC HLA-DR 감마 사슬; 클래스 Ⅱ 항원의 감마 사슬; p33
항체
Immunomedics: hLL1 (Milatuzumab,) - Berkova Z., et al Expert Opin Investig Drug.　2010 Jan;19(1):141-9)
예를 들어, US 20040115193 서열 번호: 19, 20, 21, 22, 23 및 24 참조
Genmab: HuMax-CD74 (웹사이트 참조)
(75) 클라우딘 - CLs ( Claudins )
교차 참조
Offner S., et al Cancer Immunol Immunother . 2005 May; 54(5):431-45, Suzuki H., et al Ann N Y Acad Sci . 2012 Jul;1258:65-70)
인간에서, 이 패밀리의 24 멤버가 개시되었다 - 참조 문헌 참조.
(76) EGFR (상피 성장 인자 수용체)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_005228
유전자은행 버젼 NM_005228.3 GI:41927737
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_005219
유전자은행 버젼 NP_005219.2 GI:29725609
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:47 PM
교차 참조
Dhomen NS., et al Crit Rev Oncog. 2012;17(1):31-50
기타 정보
공식 기호:　EGFR
기타 별칭:　ERBB, ERBB1, HER1, PIG61, mENA
기타 명칭:　조류 적아세포 백혈병 바이러스 (v-erb-b) 암유발유전자 상동체; 세포 성장 억제 단백질 40; 세포 증식-유도 단백질 61; 원발암유전자 c-ErbB-1; 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-1
항체
BMS: 세툭시맙 (Erbitux) - Broadbridge VT., et al Expert Rev anticancer Ther. 2012 May;12(5):555-65. 예를 들어, US6217866 - ATTC 기탁 번호 9764 참조.
Amgen: 파니투무맙 (Vectibix) - Argiles G., et al Future Oncol . 2012 Apr;8(4):373-89 예를 들어, US6235883 서열 번호: 23-38 참조.
Genmab: 자루투무맙 - Rivera F., et al Expert Opin Biol Ther . 2009 May;9(5):667-74.
YM Biosciences: 니모투주맙 - Ramakrishnan MS., et al MAbs . 2009 Jan-Feb;1(1):41-8. 예를 들어, US5891996 서열 번호: 27-34 참조.
(77) Her3 ( ErbB3 ) - ERBB3 (v- erb -b2 적아세포 백혈병 바이러스 암유발유전자 상동체 3 (조류))
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M34309
유전자은행 버젼 M34309.1 GI:183990
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35979
유전자은행 버젼 AAA35979.1 GI:306841
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:47 PM
교차 참조
Plowman,G.D., et al., Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 87 (13), 4905-4909 (1990)
기타 정보
공식 기호:　ERBB3
기타 별칭:　ErbB-3,　HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3
기타 명칭:　원발암유전자-형 단백질 c-ErbB-3; 수용체 티로신-단백질 키나아제 erbB-3; 티로신 키나아제-유형 세포 표면 수용체　HER3
항체
Merimack Pharma : MM-121　(Schoeberl B., et al Cancer Res.　2010 Mar 15;70(6):2485-2494)
예를 들어, US 2011028129 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 참조.
(78) RON - MST1R (대식세포 자극 1 수용체 (c-met-관련 티로신 키나아제))
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X70040
유전자은행 버젼 X70040.1 GI:36109
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:17 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CCA49634
유전자은행 버젼 CCA49634.1 GI:36110
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:17 PM
교차 참조
Ronsin C., et al Oncogene 8 (5), 1195-1202 (1993)
기타 정보
공식 기호:　MST1R
기타 별칭:　CD136, CDw136, PTK8,　RON
기타 명칭:　MSP 수용체; MST1R 변이체 RON30; MST1R 변이체 RON62; PTK8 단백질 티로신 키나아제 8;　RON　변이체 E2E3; c-met-관련 티로신 키나아제; 대식세포-자극 단백질 수용체; p185-Ron; 용해성　RON　변이체 1; 용해성　RON　변이체 2; 용해성　RON　변이체 3; 용해성　RON 변이체 4
(79) EPHA2 ( EPH 수용체 A2)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 BC037166
유전자은행 버젼 BC037166.2 GI:33879863
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 06, 2012 01:59 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAH37166
유전자은행 버젼 AAH37166.1 GI:22713539
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 06, 2012 01:59 PM
교차 참조
Strausberg R.L., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 99 (26), 16899-16903 (2002)
기타 정보
공식 기호:　EPHA2
기타 별칭:　ARCC2, CTPA, CTPP1, ECK
기타 명칭:　에프린 유형-A 수용체 2; 상피 세포 수용체 단백질 티로신 키나아제; 용해성　EPHA2　변이체 1; 티로신-단백질 키나아제 수용체 ECK
항체
Medimmune: 1C1 (Lee JW., et al Clin Cancer Res.　2010 May 1;16(9):2562-2570)
예를 들어, US 20090304721A1 도 7 및 8 참조.
(80) CD20 - MS4A1 (막-폭 4-도메인, 서브패밀리 A, 구성원 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M27394
유전자은행 버젼 M27394.1 GI:179307
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 11:16 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA35581
유전자은행 버젼 AAA35581.1 GI:179308
유전자은행 기록 갱신 날짜: Nov 30, 2009 11:16 AM
교차 참조
Tedder T.F., et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 85 (1), 208-212 (1988)
기타 정보
공식 기호: MS4A1
기타 별칭: B1, Bp35, CD20, CVID5, LEU-16, MS4A2, S7
기타 명칭: B-림프구 항원 CD20; B-림프구 세포-표면 항원 B1; CD20 항원; CD20 수용체; 백혈구 표면 항원 Leu-16
항체
Genentech/Roche: 리툭시맙 - Abdulla NE., et al Biodrugs . 2012 Apr 1;26(2):71-82.
예를 들어, US5736137, ATCC 기탁 번호 HB-69119 참조.
GSK/Genmab: 오파투무맙 - Nightingale G., et al Ann Pharmacother. 2011 Oct;45(10):1248-55.
예를 들어, US 20090169550A1 서열 번호: 2, 4 및 5 참조.
Immunomedics: 벨투주맙 - Goldenberg DM., et al Leuk Lymphoma. 2010 May;51(5):747-55.
예를 들어, US7919273B2 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5 및 6 참조.
(81) 테나신 C - TNC ( 테나신 　C)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_002160
유전자은행 버젼 NM_002160.3 GI:340745336
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:33 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_002151
유전자은행 버젼 NP_002151.2 GI:153946395
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 23, 2012 02:33 PM
교차 참조
Nies D.E., et al J. Biol. Chem. 266 (5), 2818-2823 (1991); Siri A., et al Nucleic acids Res. 19 (3), 525-531 (1991)
기타 정보
공식 기호:　TNC
기타 별칭:　150-225, GMEM, GP, HXB, JI, TN, TN-C
기타 명칭:　GP 150-225; 시토탁틴 (cytotactin); 글리오마-관련-세포 외 기질 항원; 헥사브라키온 (hexabrachion) (테나신); 근-건 (myotendinous) 항원; 뉴로넥틴 (neuronectin);　테나신;　테나신-C 동형 14/AD1/16
항체
Philogen : G11 (von Lukowicz T., et al J Nucl Med .　2007 Apr;48(4):582-7) 및 F16 (Pedretti M., et al Lung Cancer.　2009 Apr;64(1):28-33)
예를 들어, US7968685 서열 번호: 29, 35, 45 및 47 참조.
(82) FAP (섬유아세포 활성 단백질, 알파)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 U09278
유전자은행 버젼 U09278.1 GI:1888315
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 09:22 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAB49652
유전자은행 버젼 AAB49652.1 GI:1888316
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 09:22 AM
교차 참조
Scanlan,M.J.,et al Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 91 (12), 5657-5661 (1994)
기타 정보
공식 기호:　FAP
기타 별칭:　DPPIV, FAPA
기타 명칭:　170 kDa 흑색종 막-결합 겔라티나아제; 혼입 막 세린 프로테아제; 세프라제
(83) DKK -1 ( 딕코프 1 상동체 ( 제노푸스 래비스 ( Xenopus laevis ))
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_012242
유전자은행 버젼 NM_012242.2 GI:61676924
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_036374
유전자은행 버젼 NP_036374.1 GI:7110719
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
교차 참조
Fedi P. et al J. Biol . Chem . 274 (27), 19465-19472 (1999)
기타 정보
공식 기호:　DKK1
기타 별칭:　UNQ492/PRO1008,　DKK-1, SK
기타 명칭:　딕코프 관련 단백질-1; 딕코프-1 형; 딕코프-형 단백질 1; 딕코프-관련 단백질 1; hDkk-1
항체
Novartis: BHQ880 (Fulciniti M., et al Blood.　2009 Jul 9;114(2):371-379)
예를 들어, US 20120052070A1 서열 번호: 100 및 108 참조.
(84) CD52 (CD52　분자)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_001803
유전자은행 버젼 NM_001803.2 GI:68342029
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_001794
유전자은행 버젼 NP_001794.2 GI:68342030
유전자은행 기록 갱신 날짜: Sep 30, 2012 01:48 PM
교차 참조
Xia M.Q., et al Eur . J. Immunol . 21 (7), 1677-1684 (1991)
기타 정보
공식 기호:　CD52
기타 별칭:　CDW52
기타 명칭: CAMPATH-1 항원;　CD52　항원 (CAMPATH-1 항원); CDW52 항원 (CAMPATH-1 항원); 케임브리지 병리학 (cambridge pathology) 1 항원; 정소상체 분비 단백질 E5; he5; 인간 정소상체-특이적 단백질 5
항체
알렘투주맙 (Campath) - Skoetz N., et al Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2:CD008078.
예를 들어, 드럼뱅크 기탁번호 DB00087 (BIOD00109, BTD00109)
(85) CS1 - SLAMF7 (SLAM 패밀리 구성원 7)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 NM_021181
유전자은행 버젼 NM_021181.3 GI:1993571
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:24 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 NP_067004
유전자은행 버젼 NP_067004.3 GI:19923572
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 29, 2012 11:24 AM
교차 참조
Boles K.S., et al Immunogenetics 52 (3-4), 302-307 (2001)
기타 정보
공식 기호:　SLAMF7
기타 별칭:　UNQ576/PRO1138, 19A, CD319, CRACC,　CS1
기타 명칭:　19A24 단백질; CD2 서브세트 1; CD2-형 수용체 활성 세포독성 세포; CD2-형 수용체-활성 세포독성 세포; 막 단백질 FOAP-12; 신규의 LY9 (림프구 항원 9) 형 단백질; 단백질 19A
항체
BMS: elotuzumab/HuLuc63 (Benson DM., et al J Clin Oncol .　2012 Jun 1;30(16):2013-2015)
예를 들어, US 20110206701 서열 번호: 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 및 16 참조.
(86) 엔도글린 -ENG ( 엔도글린 )
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 AF035753
유전자은행 버젼 AF035753.1 GI:3452260
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:36 PM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAC32802
유전자은행 버젼 AAC32802.1 GI:3452261
유전자은행 기록 갱신 날짜: Mar 10, 2010 06:36 PM
교차 참조
Rius C., et al Blood 92 (12), 4677-4690 (1998)
공식 기호:　ENG
기타 정보
기타 별칭:　RP11-228B15.2, CD105, END, HHT1, ORW, ORW1
기타 명칭:　CD105 항원
(87) 아넥신 A1- ANXA1 ( 아넥신 A1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 X05908
유전자은행 버젼 X05908.1 GI:34387
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:02 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 CCA29338
유전자은행 버젼 CCA29338.1 GI:34388
유전자은행 기록 갱신 날짜: Feb 02, 2011 10:02 AM
교차 참조
Wallner B.P.,et al Nature 320 (6057), 77-81 (1986)
기타 정보
공식 기호:　ANXA1
기타 별칭:　RP11-71A24.1, ANX1, LPC1
기타 명칭:　아넥신　I (리포코틴 I);　아넥신-1; 칼팍틴 Ⅱ; 칼팍틴-2; 크로모빈딘-9; 리포코틴 I; p35; 포스포리파아제 A2 억제 단백질
(88) V-CAM (CD106) - VCAM1 (혈관 세포 부착 분자 1)
뉴클레오티드
유전자은행 수탁 번호 M60335
유전자은행 버젼 M60335.1 GI:340193
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
폴리펩티드
유전자은행 수탁 번호 AAA61269
유전자은행 버젼 AAA61269.1 GI:340194
유전자은행 기록 갱신 날짜: Jun 23, 2010 08:56 AM
교차 참조
Hession C., et al J. Biol . Chem . 266 (11), 6682-6685 (1991)
기타 정보
공식 기호 VCAM1
기타 별칭:　CD106, INCAM-100
기타 명칭:　CD106　항원; 혈관 세포 부착 단백질 1
항체 서열
항- 인테그린 ανβ6
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
모 항체는 또한 알부민-결합 펩티드 (ABP) 서열을 포함하는 융합 단백질일 수 있다 (Dennis et al. (2002) "Albumin Binding As A General Strategy For Improving The Pharmacokinetics Of Proteins" J Biol Chem . 277:35035-35043; WO 01/45746). 본 발명의 항체는 하기에 의해 교시된 ABP 서열을 갖는 융합 단백질을 포함하고, 그 전체는 본 명세서에서 참조로서 포함된다:(i) Dennis et al (2002) J Biol Chem . 277:35035-35043, 표 Ⅲ 및 IV, 페이지 35038; (ⅱ) US 2004/0001827, [0076]; 및 (ⅲ) WO 01/45746, 페이지 12-13.
일 실시형태에서, 상기 항체는 표적 특이적 종양 관련 항원 αvβ6에 대해 생성되었다.
상기 세포결합제는, 예를 들어 콘주게이트로서 또는 콘주게이트의 일부로서 혼입되기 전에 상기 제제의 검출 또는 정제를 보조하기 위해, 표지될 수 있다. 상기 표지는 비오틴 표지일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 상기 세포결합제는 방사성동위원소에 의해 표지될 수 있다.
리간드 단위에 대한 링커 단위의 연결
리간드 단위는 이황화 결합을 통해 링커 단위에 연결된다.
일 구현예에서, 리간드 단위와 약물 링커 사이의 연결은 리간드 단위 시스테인 잔기의 티올기와 약물 링커 단위의 말레이미드기 사이에 형성된다.
리간드 단위의 시스테인 잔기는 연결을 형성하기 위해 링커의 작용기와의 반응에 대해 이용가능할 수 있다. 다른 구현예에서, 예를 들면, 리간드 단위가 항체인 경우, 항체의 티올기는 사슬간 이황화 결합에 참여할 수 있다. 이들 사슬간 결합은 예를 들면 링커 단위의 작용기와의 반응 이전에 DTT로의 항체의 처리에 의해 유리 티올기로 전환될 수 있다.
일부 구현예에서, 시스테인 잔기는 항체의 중쇄 또는 경쇄에 도입된다. 항체 중쇄 또는 경쇄에 의한 치환에 의한 시스테인 삽입을 위한 위치는 공개된 미국출원번호 제2007-0092940호 및 국제특허공보 WO2008070593에 기재된 것을 포함하고, 이는 본원에 포함되어 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 요법의 방법에서 사용될 수 있다. 또한, 치료적 유효량의 화학식 I의 콘주게이트를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이 제공된다. 용어 "치료적 유효량"은 환자에 대한 장점을 나타내기에 충분한 양이다. 이와 같은 장점은 적어도 하나의 증상의 적어도 완화일 수 있다. 투여되는 실제 양 및 투여의 속도 및 시간-경과는 치료되는 대상의 특징 및 중증도에 좌우될 것이다. 치료의 처방, 예를 들면 복용량에 대한 결정은 일반 종사자 및 다른 의사의 책임 내에 있다.
콘주게이트는 치료되는 질병에 따라 동시에 또는 순차적으로 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 투여될 수 있다. 치료 및 요법의 예는 비제한적으로, 화학요법 (활성제 예를 들면 약물의 투여); 수술; 및 방사선 요법을 포함한다.
본 발명에 따른 그리고 본 발명의 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 활성 성분 이외에, 즉, 화학식 I의 콘주게이트, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충액, 안정제 또는 당업자에게 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 무독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특징은 경구, 또는 주사, 예를 들면 피부, 피하, 또는 정맥내일 수 있는 투여 경로에 좌우될 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고형 담체 또는 아쥬반트를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체 예컨대 물, 석유, 동물 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리적 염수 용액, 덱스트로오스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고형 담체를 포함할 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 고통의 부위에의 주사의 경우에, 활성 성분은 무발열원이고, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구로 허용가능한 수용액의 형태일 것이다. 본 기술 분야에서의 당업자는 예를 들면, 등장의 비히클 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 락테이트화된 링거 주사를 사용하여 적합한 용액을 적절하게 제조할 수 있다. 보존제, 안정제, 완충액, 산화방지제 및/또는 다른 첨가제는 요구되는 경우에 포함될 수 있다.
본 콘주게이트는 증식성 질환 및 자가면역 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "증식성 질환"은 바람직하지 않은, 예컨대, 시험관내 또는 생체내와 무관하게 신생물성 또는 과형성 성장일 수 있는 과도한 또는 비정상 세포의 원치 않는 또는 조절되지 않는 세포 증식에 관한 것이다.
증식성 질병의 예는, 비제한적으로, 양성, 전암성, 및 악성 세포 증식을 포함하고, 이는 비제한적으로 신생물 및 종양 (예를 들면, 조직구종, 신경아교종, 성상 세포종, 골종), 암 (예를 들면 폐암, 소세포 폐암, 위장 암, 장암, 결장암, 유방 암종, 난소 암종, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종), 백혈병, 건선, 뼈 질환, 섬유증식성 장애 (예를 들면 결합 조직의 것), 및 죽상경화증을 포함한다. 관심 대상의 다른 암은 혈액암; 악성종양 예컨대 백혈병 및 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종, 및 하위유형 예컨대 DLBCL, 변연부, 외투세포, 및 여포성, 호지킨 림프종, AML, 및 B 또는 T 세포 기원의 다른 암을 포함한다.
자가면역 질환의 예는 하기를 포함한다: 류마티스성 관절염, 자가면역 탈수초 질환 (예를 들면, 다발성 경화증, 알러지성 뇌척수염), 건선성 관절염, 내분비 눈병증, 포도막망막염, 전신 홍반성 낭창, 중증 근무력증, 그레이브스병, 사구체신염, 자가면역 간장 장애, 염증성 장 질환 (예를 들면, 크론병), 과민증, 알러지성 반응, 쇼그렌 증후군, I형 진성 당뇨병, 원발성 담도성 간경변증, 베게너 육아종증, 섬유근육통, 다발성근염, 피부근염, 다중 내분비 부전, 슈미트 증후군, 자가면역 포도막염, 애디슨병, 부신염, 갑상선염, 하시모토 갑상선염, 자가면역 갑상선 질환, 악성 빈혈, 위 위축증, 만성 간염, 유낭창 간염, 죽상경화증, 아급성 피부 홍반성 낭창, 부갑상선기능저하증, 드레슬러 증후군, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소성 자반병, 용혈성 빈혈, 심상성 천포창, 천포창, 포진성 피부염, 원형 탈모증, 유사천포창, 경피증, 진행성 전신 경화증, CREST 증후군 (석회증, 레이노 증후군 현상, 식도 운동성장애, 가락피부경화증, 및 모세혈관확장증), 남성 및 여성 자가면역 불임, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 혼합된 결합 조직 질환, 결절 다발 동맥염, 전신 괴사성 혈관염, 아토피 피부염, 아토피성 비염, 굿파스투어 증후군, 샤가스 질환, 유육종증, 류마티스성 열, 천식, 재발성 낙태, 항-인지질 증후군, 농부폐병, 홍반 다형성, 심장수술후 증후군, 쿠싱 증후군, 자가면역 만성 활동 간염, 새-사육가 폐, 독성 표피 괴사성용해, 알포트 증후군, 폐포염, 알러지성 폐포염, 섬유성 폐포염, 사이질 폐 질환, 결절 홍반, 괴저성 농피증, 수혈 반응, 다카야수 동맥염, 류마티스성 다발근육통, 일시적 동맥염, 주혈협충병, 거대세포 동맥염, 회충증, 아스페르길루스증, 샘프터 증후군, 습진, 림프종모양 육아종증, 베체트병, 카플란 증후군, 가와사키병, 뎅기열, 뇌척수염, 심내막염, 심내막심근 섬유증, 내안구염, 지속 융기 홍반, 건선, 태아 적모구증, 호산구 근막염, 슐만 증후군, 펠티 증후군, 사상충증, 모양체염, 만성 모양체염, 헤테로만성 모양체염, 푸치스 모양체염, IgA 신병증, 헨노흐-숀라인 자반병, 이식편대 숙주 질환, 이식 거부, 심근병증, 이튼-람베르트 증후군, 재발 다연골염, 한성글로불린혈증, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 이반 증후군, 및 자가면역 성선부전증.
일부 구현예에서, 자가면역 질환은 B 림프구의 장애 (예를 들면, 전신 홍반성 낭창, 굿파스투어 증후군, 류마티스성 관절염, 및 I형 당뇨병), Th1-림프구 (예를 들면, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 원발성 담도성 간경변증, 베게너 육아종증, 결핵, 또는 이식편대 숙주 질환), 또는 Th2-림프구 (예를 들면, 아토피 피부염, 전신 홍반성 낭창, 아토피성 천식, 비결막염 알러지성 비염, 오멘 증후군, 전신 경화증, 또는 만성 이식편 대 숙주 질환)이다. 일반적으로, 수지상 세포와 관련된 장애는 Th1-림프구 또는 Th2-림프구의 장애와 관련된다. 일부 구현예에서, 자가면역 장애는 T 세포-매개된 면역학적 장애이다.
일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.01 내지 약 10 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.01 내지 약 5 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.05 내지 약 5 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.1 내지 약 5 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.1 내지 약 4 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.05 내지 약 3 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.1 내지 약 3 mg/kg의 범위이다. 일부 구현예에서, 투여되는 콘주게이트의 양은 복용량당 약 0.1 내지 약 2 mg/kg의 범위이다.
약물 부하
약물 부하(p)는 항체와 같은 세포결합제 당 PBD 약물의 평균 개수이다. 본 발명의 화합물이 시스테인에 결합하는 경우, 약물 부하는 세포결합제 당 1 내지 8개의 약물 (D) 범위일 수 있다. 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8 약물 모이어티가 세포결합제에 공유적으로 부착된다. 콘주게이트의 조성물은 1 내지 8의 범위의 약물과 콘주게이트된 항체와 같은 세포결합제의 집합을 포함한다. 본 발명의 화합물이 리신에 결합하는 경우, 약물 부하는, 40, 20, 10 또는 8의 상한이 바람직할 수 있다 할지라도, 세포결합제 당 1 내지 80 약물 (D)의 범위일 수 있다. 콘주게이트의 조성물은 1 내지 80, 1 내지 40, 1 내지 20, 1 내지 10 또는 1 내지 8의 범위의 약물과 콘주게이트된 항체와 같은 세포결합제의 집합을 포함한다.
콘주게이션 반응으로부터의 ADC의 제조에서 항체 당 약물의 평균 개수는 UV, 역상 HPLC, HIC, 질량 분광분석법, ELISA 분석 및 전기영동과 같은 통상의 수단에 의해 특성화될 수 있다. 또한 p의 관점에서 ADC의 정량 분포가 결정될 수 있다. ELISA에 의해, ADC의 특정 제조에서, p의 평균 값이 결정될 수 있다 (Hamblett et al (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070; Sanderson et al (2005) Clin. Cancer Res. 11:843-852). 그러나, p (약물) 값의 분포는 ELISA의 항체-항원 결합 및 검출 한계에 의해 구별될 수 없다. 또한, 항체-약물 콘주게이트의 검출을 위한 ELISA 분석은, 특정 아미노산 잔기 또는 중쇄 또는 경쇄 단편과 같이, 약물 모이어티가 항체에 부착되는 경우에는 고려하지 않는다. 일부 예에서, p가 다른 약물 부하의 ADC로부터의 특정 값인 경우, 동종 ADC의 분리, 정제 및 특성화는 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 성취될 수 있다. 이러한 기술은 또한 다른 유형의 콘주게이트에도 적용될 수 있다.
일부 항체-약물 콘주게이트에서, p는 항체 상의 부착 위치의 수에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 항체는 단지 하나의 또는 수 개의 시스테인 티올 기를 가질 수 있고, 링커가 부착될 수 있는 하나의 또는 수 개의 충분한 반응성의 티올 기를 가질 수 있다. 고 약물 부하, 예를 들어 p >5는 특정 항체-약물 콘주게이트의 세포 투과성의 손실, 응집, 불용성 또는 독성을 야기할 수 있다.
일반적으로, 이론적 최대치 보다 적은 수의 약물 모이어티가 콘주게이션 반응 동안 항체에 콘주게이트된다. 항체는, 약물-링커 (A 또는 B)와 반응하지 않는 다수의 리신 잔기를 포함할 수 있다. 가장 반응성이 큰 리신 기만이 아민-반응 링커 시약과 반응할 수 있다. 또한, 가장 반응성이 큰 시스테인 기만이 티올-반응 링커 시약과 반응할 수 있다. 일반적으로, 항체는 존재하는 경우, 약물 모이어티에 연결될 수 있는 다수의 유리 및 반응성 시스테인 티올을 포함하지 않는다. 상기 화합물의 항체 내의 대부분의 시스테인 티올 잔기는 이황화 가교로서 존재하고, 부분적 또는 전체적 환원 조건에서, 디티오트레이톨 (DTT) 또는 TCEP와 같은 환원제에 의해 환원될 수 있다. ADC의 부하 (약물/항체 비율)는 하기의 방법을 포함하는 다수의 상이한 방법으로 조절될 수 있다: (i) 항체와 관해 몰 과량의 약물-링커 (A 또는 B)의 제한, (ⅱ) 콘주게이션 반응 시간 또는 온도의 제한, 및 (ⅲ) 시스테인 티올 변형을 위한 환원 조건의 부분적 또는 제한.
특정 항체는 환원가능한 쇄간 환원성 디설파이드, 즉 시스테인 가교를 갖는다. 항체는 DTT (디티오트레이톨)와 같은 환원제를 이용한 처리에 의해 링커 시약과 콘주게이션을 위해 반응할 수 있다. 각각의 시스테인 가교는 따라서 이론적으로 2 개의 반응성 티올 친핵체를 형성할 것이다. 추가의 친핵성 그룹은 아민을 티올로 전환시키는 리신과 2-이미노티올란 (트라우트 (Traut) 시약)과의 반응을 통해서 항체 내에 도입될 수 있다. 반응성 티올 기는 1, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 시스테인 잔기를 조작 (예를 들어, 하나 이상의 비-천연 시스테인 아미노산 잔기를 포함하는 돌연변이체 항체 제조)함으로써, 항체 (또는 이의 단편)로 도입될 수 있다. US 7521541은 반응성 시스테인 아미노산의 도입에 의한 항체 조작에 대해 교시하고 있다.
시스테인 아미노산은, 사슬내 또는 분자간 이황화 가교를 형성하지 않는 항체 내의 반응성 위치에서 조작될 수 있다 (Junutula, et al., 2008b Nature Biotech., 26(8):925-932; Dornan et al (2009) Blood 114(13):2721-2729; US 7521541; US 7723485; WO2009/052249). 조작된 시스테인 티올은 말레이미드 또는 알파-할로 아미드와 같은 티올-반응성, 친전자성 기를 갖는 약물-링커 시약 또는 링커 시약과 반응할 수 있고, 이에 따라 시스테인 조작 항체 및 PBD 약물 모이어티를 갖는 ADC를 형성할 수 있다. 따라서, 약물 모이어티의 위치는 설계 및 조절될 수 있고, 알 수 있다. 조작된 시스테인 티올 기는 일반적으로 고 수율로 티올-반응성 링커 시약 또는 약물-링커 시약과 반응하기 때문에, 약물 부하가 조절될 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 단일 위치에서 치환에 의해 시스테인 아미노산을 도입시키는 IgG 항체의 조작은 대칭 항체에 2 개의 새로운 시스테인을 제공한다. 약 2의 약물 부하는 콘주게이션 생성물 ADC의 대략적인 동종성에 의해 성취된다.
항체의 하나 이상의 친핵성 또는 친전자성 기가 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응한 다음, 약물 모이어티 시약과 반응하는 경우, 그후 생성된 생성물은, 예를 들어 1, 2, 3, 등과 같은 항체에 부착된 약물 모이어티의 분포를 갖는 ADC 화합물의 혼합물이다. 중합체 역상 (PLRP) 및 소수성 상호작용 (HIC)과 같은 액체 크로마토그래피 방법은 약물 부하 값에 의해 혼합물에서 화합물을 분리시킬 수 있다. 단일 약물 부하 값 (p)을 갖는 ADC의 제조물이 단리될 수 있으나, 이러한 단일 부하 값 ADC는, 약물 모이어티가 항체의 상이한 위치에서 링커를 통해 부착될 수 있기 때문에, 여전히 이종 혼합물일 수 있다.
따라서, 항체가 하나 이상의 PBD 약물 모이어티를 가지고, 약물 모이어티가 다양한 아미노산 잔기에서 항체에 부착될 수 있는 경우, 본 발명의 항체-약물 콘주게이트 조성물은 항체-약물 콘주게이트 화합물의 혼합물을 포함한다.
일 실시형태에서, 세포결합제 당 이량체 피롤로벤조디아제핀 기의 평균 수는 1 내지 20의 범위 내이다. 일부 실시형태에서, 상기 범위는 1 내지 8, 2 내지 8, 2 내지 6, 2 내지 4, 및 4 내지 8로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 세포결합제 당 하나의 이량체 피롤로벤조디아제핀 기가 존재한다.
일반적인 합성 경로
PBD 화합물의 합성은 하기와 같은 참조문헌에 광범위하게 논의되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함되어 있다:
a) WO 00/12508 (페이지 14 내지 30);
b) WO 2005/023814 (페이지 3 내지 10);
c) WO 2004/043963 (페이지 28 내지 29); 및
d) WO 2005/085251 (페이지 30 내지 39).
합성 경로
본 발명의 약물 링커 화합물 (A 및 B)은 실시예에 따라 합성될 수 있다.
약물 콘주게이트의 합성
본 콘주게이트는 앞서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 항체는 문헌 [Doronina et al., Nature Biotechnology, 2003, 21, 778-784]에 기재된 바와 같은 약물 링커 화합물 (A 또는 B)에 콘주게이션될 수 있다. 간단하게는, pH 7.4에서 50 mM 나트륨 보레이트를 함유하는 PBS 중의 항체 (4-5 mg/mL)는 37℃에서 트리스(카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드 (TCEP)로 환원된다. 사슬간 이황화물을 환원시키는 반응의 진행은 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)과의 반응으로 모니터링되고, 티올/mAb의 원하는 수준이 달성될 때까지 진행될 수 있게 한다. 환원된 항체는 이후 0℃로 냉각되고, 항체 티올당 1.5 당량의 말레이미드 약물-링커로 알킬화된다. 1시간 이후, 반응은 5 당량의 N-아세틸 시스테인의 첨가에 의해 켄칭된다. 켄칭된 약물 링커는 PD-10 칼럼에 걸쳐 겔 여과에 의해 제거된다. ADC는 이후 0.22 μm 주사기 필터를 통해 멸균-여과된다. 단백질 농도는 280 nm에서의 약물 흡광도의 기여도에 대한 보정과 함께 각각 280 nm 및 329 nm에서의 스펙트럼 분석에 의해 결정될 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피는 항체 응집의 정도를 결정하기 위해 사용될 수 있고, RP-HPLC는 나머지 NAC-켄칭된 약물-링커의 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
추가의 선호사항
하기의 선호사항은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 모든 양태에 적용될 수 있거나, 또는 단일 양태와 관련될 수 있다. 선호사항은 임의의 조합으로 함께 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, C11 치환기는 이웃하는 기에 대한 하기 입체화학적 배열로 존재할 수 있다:
Figure pct00025
다른 구현예에서, C11 치환기는 이웃하는 기에 대한 하기 입체화학적 배열로 존재할 수 있다:
Figure pct00026
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 A이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 B이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 Ⅲ의 약물 링커 단위는 DL-A이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 Ⅲ의 약물 링커 단위는 DL-B이다.
실시예
알루미늄 플레이트 상의 형광 지표와 함께 Merck Kieselgel 60 F254 실리카겔을 사용하는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 반응 과정을 모니터링하였다. TLC의 시각화는 달리 언급되지 않는 한, UV 광 또는 요오드 증기로 달성되었다. 플래시 크로마토그래피를 Merck Kieselgel 60 F254 실리카겔을 사용하여 수행하였다. 추출 및 크로마토그래피 용매를 VWR, U.K로부터 구입하여, 추가의 정제 없이 사용하였다. 모든 화학물질을 Aldrich로부터 구입하였다.
양성자 NMR 화학적 이동값을 Bruker AV400을 사용하여 400 MHz에서 델타 규모로 측정하였다. 하기 약어를 사용하였다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; quin, 오중항; m, 다중항; br, 넓음. 결합 상수를 Hz로 기록한다. 칼럼 크로마토그래피를 순상 SNAP 카트리지를 사용하는 Isolera (Biotage) 자동화 시스템 상에서 수행하였다.
LC/MS 조건은 하기와 같았다:
LCMS 데이터는 전기분무 이온화를 사용하는 Shimadzu LCMS-2020 사중극자 MS를 갖는 Shimadzu Nexera 시리즈 LC/MS를 사용하여 수득된다. 물 중의 이동상 A - 0.1% 포름산. 아세토니트릴 중의 이동상 B - 0.1% 포름산.
단기 실행 구배: 초기 조성물을 0.25 분에 걸쳐 5% B로 유지하였고, 이후 2분 기간에 걸쳐 5% B로부터 100% B까지 증가된다. 조성물을 100% B에서 0.50분 동안 유지하였고, 이후 0.05분 내에 5% B로 복귀시켰고, 0.05분 동안 이에서 유지하였다. 총 구배 실행 시간은 3 분이다. 유속 0.8 mL/min. 파장 검출 범위: 190 내지 800 nm. 오븐 온도: 50℃. 칼럼: Waters Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7μm 2.1x50mm.
장기 실행 구배: 초기 조성물 5% B를 1분에 걸쳐 유지하였고, 이후 9분 기간에 걸쳐 5% B로부터 100% B까지 증가된다. 조성물을 100% B에서 2분 동안 유지시켰고, 이후 0.10분 내로 5% B로 복귀시켰고, 3분 동안 이에서 유지시켰다. 총 구배 실행 시간은 15 분이다. 유속 0.6 mL/min. 파장 검출 범위: 190 내지 800 nm. 오븐 온도: 50℃. 칼럼: 칼럼: ACE Excel 2 C18-AR, 2 μ, 3.0 x 100mm.
실시예 1
(a) (S)-2-(메톡시카보닐)-4-메틸렌피롤리디늄 염화물 (3)
Figure pct00027
상업적으로 입수가능한 프롤린 유도체 (1)을 Omegachem으로부터 얻었다.
(i) ( S )-1-tert-부틸 2-메틸 4-메틸렌피롤리딘-1,2-디카복실레이트 ( 2 )
탄산칼륨 (19.92 g, 14 mmol, 3.0 당량)을 DMF (270 mL) 중의 카복실산 1 (10.92 g, 48 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 수득된 백색 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 이 시점에서 아이오도메탄 (21.48 g, 9.5 mL, 151 mmol, 3.15 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. DMF를 감압 하에 회전식 증발로 제거하여 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배되는 황색 잔류물을 수득하였다. 유기층을 분리하였고, 수성층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 에틸아세테이트를 감압 하에 회전 증발에 의해 제거하여 황색 오일로서 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 [85% n-헥산/15% 에틸아세테이트]에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물을 수득하였다 (10.74 g, 93%).
(ⅱ) ( S )-2-( 메톡시카보닐 )-4- 메틸렌피롤리디늄 염화물 ( 3 )
디옥산 (63 mL, 254.4 mmol, 4.5 당량) 중의 4 M 염산의 용액을 실온에서 Boc 보호된 C-고리 단편 2 (13.67 g, 56.6 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. CO2의 방출 및 Boc 기의 제거를 나타내는 발포가 관측되었다. 생성물은 백색 고형물로서 침전되었고, 추가의 디옥산을 첨가하여 교반을 촉진하였고, 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반시켰고, 이후 디에틸 에테르로 희석시켰다. 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 추가의 디에틸 에테르로 세척하였다. 공기 건조로 백색 분말로서의 원하는 생성물을 얻었다 (9.42 g, 94%).
(b) tert -부틸 (5-(3-(5-아미노-4-((S)-2-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((S)-2-((( tert -부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 12 )
Figure pct00028
(i) 1',3'-비스[2-메톡시-4-(메톡시카보닐)페녹시]프로판 (5)
디이소프로필 아조디카복실레이트 (71.3 mL, 73.2 g, 362 mmol)을 60분의 기간에 걸쳐 질소 분위기 하에 0-5℃ (얼음/아세톤)에서의 무수 THF (800 mL) 중의 메틸 바닐레이트 4 (60 g, 329 mmol) 및 Ph3P (129.4 g, 494 mmol)의 오버헤드 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 추가 1시간 동안 교반하였고, 이후 THF (12 mL) 중의 1,3-프로판디올 (11.4 mL, 12.0 g, 158 mmol)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5일 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물 3을 진공 여과에 의해 수집하였고, THF로 세척하였고, 일정 중량으로 진공 건조기에서 건조시켰다. 수율 = 54.68 g (1,3-프로판디올 기준으로 84%). 분석 데이터: LC/MS 3.20분 (ES+) m/z (상대 강도) 427 ([M + Na]+., 10)에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ δ7.64 (dd, 2H, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.30 (t, 4H, J = 6.1 Hz), 3.90 (s, 6H), 3.89 (s, 6H), 2.40 (p, 2H, J = 6.0 Hz).
(ⅱ) 1',3'-비스[2-메톡시-4-(메톡시카보닐)-5-니트로페녹시]프로판 (6)
고체 Cu(NO3)2.3H2O (81.54 g, 337.5 mmol)을 0-5℃ (얼음/아세톤)에서의 아세트산 무수물 (650 mL) 중의 비스-에스테르 5 (54.68 g, 135 mmol)의 오버헤드 교반된 슬러리에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 추가 1시간 동안 교반하였고, 그 다음 실온으로 가온시켰다. 혼합물의 증점으로 수반되는 온화한 발열 (약 40-50℃) 및 NO2의 생성이 이 단계에서 관측되었다. 추가의 아세트산 무수물 (300 mL)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 (~ 1.5 L)에 부었고, 교반하였고, 실온으로 복귀시켰다. 수득한 황색 침전물을 진공 여과로 수집하고, 데시케이터에서 건조시켜 원하는 비스-니트로 화합물 6을 황색 고형물로 얻었다. 수율 = 66.7 g (100%). 분석 데이터: LC/MS 3.25분 (ES+) m/z (상대 강도) 517 ([M + Na]+., 40)에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 2H), 7.06 (s, 2H), 4.32 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 3.95 (s, 6H), 3.90 (s, 6H), 2.45-2.40 (m, 2H). 문헌[ref Thurston 1996]을 참조한다.
(ⅲ) 1',3'- 비스 (4- 카복시 -2- 메톡시 -5- 니트로페녹시 ) 프로판 ( 7 )
THF (700 mL) 중의 메틸 에스테르 6 (66.7 g, 135 mmol)의 슬러리를 1N NaOH (700 mL)로 처리하였고, 반응 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반시켰다. 4일 교반 이후, 슬러리는 짙게 착색된 용액이 되었고, 이는 감압 하에 회전 증발시켜 THF를 제거하였다. 수득한 수성 잔류물을 농축된 HCl로 pH 1로 산성화시켜, 무색 침전물 7을 수득하였고, 진공 오븐 (50℃)에서 완전하게 건조시켰다. 수율 = 54.4 g (87%). 분석 데이터: LC/MS 2.65분 (ES+) m/z (상대 강도) 489 ([M + Na]+., 30)에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 4.29 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 3.85 (s, 6H), 2.30-2.26 (m, 2H).
(iv) 디메틸 1,1'-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로벤조일))(2 S ,2' S )-바이(4-메틸렌피롤리딘-2-카복실레이트) ( 8 )
촉매량의 무수 DMF (2.4 mL)을 실온에서 무수 DCM (500 mL) 중의 옥살릴 염화물 (14.7 g, 9.8 mL, 115.8 mmol, 3 당량) 및 이량체 코어 7 (18 g, 38.6 mmol, 1 당량)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. DMF의 첨가 이후 격렬한 발포가 관찰되었고, 반응 혼합물을 염화칼슘 건조 튜브가 구비된 둥근바닥 플라스크에서 18시간 동안 교반시켰다. 수득한 투명한 용액을 감압 하에서 증발시켰고, 고형물을 에테르로 적정하였다. 고체 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였고, 추가의 에테르로 세척하였고, 1.5 시간 동안 40℃에서 진공 중에서 건조시켰다. 고형물을 이후 건조 DCM (375 mL) 중의 C-고리 3 (15.1 g, 84.9 mmol, 2.2 당량) 및 TEA (19.5 g, 27 ml, 119.6 mmol, 5 당량)의 현탁액에 나누어 첨가하였고, 드라이아이스/아세토니트릴 배쓰의 도움으로 -40 내지 -50℃로 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 그 다음 실온으로 가온시켰고, 이 시점에서 LCMS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 반응 혼합물을 추가의 DCM으로 희석시켰고, 수성 염산 (1M, 2 x 200 mL), 포화된 수성 중탄산나트륨 (2 x 250 mL), 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 순차적으로 세척하였고, 건조시켰다 (MgSO4). DCM는 회전식 증발로 감압 하에서 제거하여 황색 폼으로서 생성물을 얻었다 (25.72 g, 94 %). 분석 데이터: RT 1.59 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 713 ([M + H]+., 100)
(v) ((프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로-4,1-페닐렌))비스((( S )-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-일)메탄온) ( 9 )
고체 리튬 보로하이드라이드 (3.18 g, 146 mmol, 3 당량)을 0℃ (빙욕)에서 질소 분위기 하에 건조 THF (350 mL) 중의 에스테르 8 (34.72 g, 48.7 mmol, 1 당량)의 용액에 일회분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰고, 그 다음 실온으로 가온시켰고, 이 시점에서 오렌지색의 검의 침전물이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반시켰고, 그 다음 빙욕에서 냉각시켰고, 물로 처리하여 황색 현탁액을 얻었다. 발포가 중단될 때까지 염산 (1M)을 주의하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (x 4)로 추출하고, 조합된 유기층을 물 (x 1), 염수 (x 1)로 세정하였고, 건조시켰다 (MgSO4). 에틸아세테이트를 감압 하에 회전식 증발로 제거하여 황색 폼을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분으로의 구배 용리액 DCM/MeOH 0% 내지 5%]에 의한 정제로 옅은 황색 폼으로서 생성물을 얻었다 (23.1 g, 72%). 분석 데이터: RT 1.23 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 657 ([M + H]+., 100)
(vi) ((프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로-4,1-페닐렌))비스(((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-일)메탄온)( 10 )
건조 DMF (80 ml) 중의 비스-알코올 9 (10 g, 15.2 mmol, 1 당량), t-부틸디메틸실릴염화물 (5.97 g, 39.6 mmol, 2.6 당량) 및 이미다졸 (5.38 g, 79 mmol, 5.2 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부어 황색 침전물을 얻었다. 혼합물을 DCM (4 x 100 mL)로 추출하였고, 조합된 추출물을 물 및 염수로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 점성의 황색 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피 [바이오스 이소레라(biotage isolera) 제품, 구배 용리액 헥산 60%/EtOAc 40% 내지 EtOAc 100%, 8 칼럼 체적 100 g snap ultra® 카트리지]에 의해 정제하여 황색 폼으로서 생성물을 얻었다 (11.8 g, 88%). 분석 데이터: RT 2.20 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 885 ([M + H]+., 100), 907 ([M + Na]+., 50)
(ⅶ) ((프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(2-아미노-5-메톡시-4,1-페닐렌))비스 ((( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-일)메탄온)( 11 )
아연 분말 (31.9 g, 488 mmol, 40 당량)을 1M HCl로 10분 동안 교반/초음파처리에 의해 활성화시켰다. 아연을 1M HCl, 물 (x 3) 및 MeOH (x 2)로 세정하여 여과시켰다. 활성화된 아연을 MeOH (88 mL) 중의 니트로-TBS 화합물 10 (10.8 g, 12.2 mmol, 1 당량)의 용액 및 5% 포름산/MeOH 용액 (440 mL)에 첨가하였다. 온도는 37℃로 증가되었고, 반응 혼합물은 황색으로부터 무색 용액으로 변화되었다. 발열이 가라앉을 시점(20 분)에, 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰고, EtOAc로 세척하였다. EtOAc 부분을 포화 중탄산염 용액 (x 4) [발포 주의!], 물 (x 1), 염수 (x 1)로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [10% 증분으로의 n-헥산/EtOAc 50/50 v/v 내지 EtOAc 100%]에 의해 정제하여 황색 폼으로서 생성물을 얻었다 (9.5 g, 86%). 분석 데이터: RT 2.12 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 825 ([M + H]+., 60), 847 ([M + Na]+., 30)
(ⅷ) tert -부틸 (5-(3-(5-아미노-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 12 )
건조 THF (125 mL) 중의 비스-아닐린 11 (3.27 g, 3.96 mmol) 및 디-t-부틸디카보네이트 (0.85 g, 3.96 mmol)의 용액을 24시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매 증발시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [10% 증분으로의 n-헥산/EtOAc 50/50 v/v 내지 EtOAc 100% 이후 EtOAc/MeOH 98/2 v/v]로 정제하여 황색 폼으로서 원하는 생성물을 얻었다 (1.63 g, 44%). 분석 데이터: RT 2.28 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 925 ([M + H]+., 70), 947 ([M + Na]+., 100)
(c) Alloc-Val-Ala-PABOH ( 17 )
Figure pct00029
(i) Alloc-Val-OH ( 14 )
알릴 클로로포르메이트 (41 g, 36.2 mL, 0.34 mol, 1.2 당량)을 물 (650 mL) 및 THF (650 mL) 중의 L-발린 13 (33.25 g, 0.28 mol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (58.9 g, 0.426 mol, 1.5 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 감압 하에 증발시켰고, 잔류하는 용액을 디에틸 에테르 (또는 MTBE) (x 2)로 추출하였다. 수성 부분을 농축된 HCl로 pH 2로 산성화시켰고, DCM (x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수 (x 1)로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 무색 오일 (57.1 g)을 얻었다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
(ⅱ) Alloc-Val-OSu ( 15 )
건조 THF (800 mL) 중의 화합물 14 (57.1 g, 0.28 mol, 1 당량) 및 N-하이드록시석신이미드 (32.68 g, 0.28 mol, 1 당량)의 교반된 용액에 디사이클로헥실카보디이미드 (58.6 g, 0.28 mol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 고형물을 THF로 세척하였고, 조합된 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 오일/고체 잔류물을 DCM에 재용해시키고, 30분 동안 0℃에서 정치시키도록 남겨둔다. 현탁액을 차가운 DCM로 세척하여 여과시켰다. 감압 하에서의 여과물의 증발로 백색 고형물로서 석신이미드 에스테르를 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
(ⅲ) Alloc-Val-Ala-OH ( 16 )
THF (50 mL) 중의 Alloc-Val-OSu 15 (11.67 g, 39.0 mmol, 1 당량)의 용액을 THF (100 mL) 및 H2O (100 mL) 중의 H-Ala-OH (3.66 g, 41.08 mmoL, 1.05 당량) 및 NaHCO3 (3.61 g, 43.03 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였고, THF를 감압 하에 증발시켰다. pH를 시트르산으로 3 - 4로 조정하여 백색 검을 침전시켰다. 이는 에틸아세테이트 (6 x 150 mL)로 추출하였고, 조합된 추출물을 H2O (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발하여 백색 고형물을 얻었다. 디에틸 에테르 (xs)로의 연화(trituration)로 정제시켜 백색 분말로서 순수 생성물을 수득하였다 (7.93 g, 74%). 분석 데이터: RT 2.17 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 295 ([M + Na]+., 63), 273 ([M + 1]+., 60).
(iv) Alloc-Val-Ala-PABOH ( 17 )
EEDQ (4.79 g, 19.3 mmol, 1.05 당량)을 건조 THF (100 mL) 중의 p-아미노벤질 알코올 (2.38 g, 19.3 mmol, 1.05 당량) 및 Alloc-Val-Ala-OH 16 (5.02 g, 18.4 mmol, 1.0eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 옅은 갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 디에틸 에테르로 연화하고, 과량의 디에틸 에테르로 세척하여 여과시켰다. 이로써 백색 고형물로서 생성물을 수득하였다 (6.2 g, 89%). 분석 데이터: RT 2.50 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 400.6 ([M + Na]+., 50), 378.6 ([M + 1]+., 60).
(d) 4-((2S,5S)-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질 (11S,11aS)-11-하이드록시-7-메톡시-8-(3-(((S)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 23 )
Figure pct00030
(i) tert-부틸 (5-(3-(5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질)옥시)카보닐)아미노)-4-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 18)
트리에틸아민 (0.38 g, 0.53 mL, 3.8 mmol, 2.2 당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 건조 THF (25 mL) 중의 모노-boc 보호된 비스-아닐린 (12) (1.6 g, 1.72 mmol, 1.0 당량) 및 트리포스겐 (0.184 g, 0.62 mmol, 0.36 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하였고, 5분 이후 샘플을 메탄올로 처리하였고, 메틸 카바메이트로서 LCMS에 의해 분석하였다. 분석 데이터: RT 2.32 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 983 ([M + H]+., 55), 1005 ([M + Na]+., 100)
건조 THF (40 mL) 중의 벤질-알코올 (17) (1.52 g, 2.35 mmol, 1.4 당량) 및 트리에틸아민 (0.26 g, 0.36 mL 2.6 mmol, 1.5 당량)의 용액/현탁액을 적하 깔때기로부터 새롭게 준비된 이소시아네이트로 흐르게 하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰고, 여과물을 증발시켜 건조시켜 황색 오일로서 조 생성물을 수득하였고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 [n-헥산/EtOAc 50/50 v/v]로 정제하여 황색 유리로서 생성물을 얻었다 (1.192 g). 혼합된 분획을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [CHCl3/MeOH 0% 내지 1%]로 정제하여 추가의 양의 생성물 (0.22 g)을 얻었다. 물질을 조합하여 황색 폼으로서 생성물을 얻었다 (1.41 g, 63%). 분석 데이터: RT 2.27 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1328 ([M + H]+.,30), 1350 ([M + Na]+., 100)
(ⅱ) tert-부틸 (5-(3-(5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질)옥시)카보닐)아미노)-4-((S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 (19)
THF (2.34 mL, 2.34 mmol, 2.2 당량) 중의 TBAF의 1.0M 용액을 무수 THF (12 mL) 중의 비스-TBS 화합물 (18) (1.41 g, 1.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였고, 용매를 감압 하에 제거하였고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분으로의 CHCl3/MeOH 0% 내지 4%]에 의해 정제하여 백색 폼으로 원하는 생성물 (0.98 g, 84%)을 얻었다. 분석 데이터: RT 1.62 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1100 ([M + H]+.,60), 1122 ([M + Na]+., 100)
(ⅲ) 4-((S)-2-((S)-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 (11S,11aS)-8-(3-(((11S,11aS)-10-(tert-부톡시카보닐)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 20 )
IBX (45 wt%, 1.3 g, 2.09 mmol, 2.4 당량)을 무수 DMSO (25 mL) 중의 비스-알코올 19 (0.959 g, 0.87 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 30℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 소량의 부분적으로 고리화된 물질의 존재를 나타내었다. IBX (45 wt%, 0.049 g, 0.17 mmol, 0.2 당량)의 추가 분량을 첨가하였고, 반응을 추가 18시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부었고, 수득한 침전물을 물로의 세척 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 DCM (150 mL)에 용해시키고, 포화된 NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기물 부분을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 백색 고형물을 수득하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분으로의 CHCl3/MeOH 0% 내지 4%]에 의해 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다 (0.696 g, 73%). 분석 데이터: RT 1.55 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1096 ([M + H]+.,20), 1118 ([M + Na]+., 100)
(iv) 4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 (11S,11aS)-8-(3-(((11S,11aS)-10-(tert-부톡시카보닐)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 21 )
Pd(PPh3)4 (14 mg, 12.28 μmol, 0.02 당량)을 무수 DCM (30 mL) 중의 고리화된 생성물 20 (0.673 g, 0.61 mmol, 1.0 당량) 및 피롤리딘 (55 mg, 63 μL, 0.8 mmol, 1.25 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (70 mL)로 희석시켰고, 포화된 NH4Cl (100 mL), 포화된 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 회백색 폼을 얻었다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화하고, 건조시켜 생성물 (0.62 g, 100%)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 분석 데이터: RT 1.16 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1012 ([M + H]+.,80), 1034 ([M + Na]+., 20)
(v) tert-부틸 (11S,11aS)-8-(3-(((11S,11aS)-10-(((4-((2S,5S)-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질)옥시)카보닐)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 22 )
EDCI.HCl (0.13 g, 0.66 mmol, 1.1 당량)을 CHCl3 (25 mL) 중의 화합물 21 (0.61 g, 0.6 mmol, 1.0 당량) 및 Mal-dPEG8®-OH (0.393 g, 0.66 mmol, 1.1 당량)의 흐린 용액에 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였고, CHCl3 (100 mL)로 희석시키고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 황색 폼을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분에서의 CHCl3/MeOH 0% 내지 6%]로 정제하여 백색 폼으로서 생성물을 얻었다 (0.786 g, 82%). 분석 데이터: RT 1.44 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1586 ([M + H]+.,40), 1609 ([M + Na]+., 100)
(vi) 4-((2S,5S)-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질 (11S,11aS)-11-하이드록시-7-메톡시-8-(3-(((S)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 23 )
빙랭된 95% TFA(aq) 용액 (10 mL)을 Boc 보호된 화합물 22 (0.759 g, 0.48 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였고, 이를 0℃ (빙욕)로 냉각시켰다. 황색 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (200 mL)에 부었고, 혼합물을 고체 NaHCO3로 pH 8로 염기화시켰다. 혼합물을 DCM (4 x 50 mL)으로 추출하였고, 조합된 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켰다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분으로의 CHCl3/MeOH 0% 내지 8%]에 의해 정제하여 옅은 황색 폼을 얻었다 (0.445 g, 65%). 분석 데이터: RT 1.37 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1468 ([M + H]+.,40)
실시예 2
tert-부틸 (5-(3-(5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질)옥시)카보닐)아미노)-4-((S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 (19)의 대안적 합성
Figure pct00031
(i) ((2S,2'S)-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(5-메톡시-2-니트로벤조일)) 비스(4-메틸렌피롤리딘-1,2-디일))비스(메틸렌) 디아세테이트 ( 24 )
DCM (100 mL) 중의 아세틸 염화물 (21.1 mL, 23.3 g, 297 mmol)의 용액을 0-5℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM (900 mL) 중의 비스-알코올 (9) (75 g, 114 mmol) 및 트리에틸아민 (34.7 g, 343 mmol)의 교반된 용액에 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭된 0.5M HCl (500 mL), 포화된 수성 나트륨 수소 카보네이트 (250 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 회전 증발에 의한 용매의 제거로 옅은 황색 폼을 얻었고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율 = 66.7 g (79%). 분석 데이터: LC/MS (7.60분 (ES+) m/z (상대 강도) 741.2 ([M + 1]+., 60) 763.3 ([M + Na]+., 100))에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ δ7.73 (s, 2H), 6.83 (s,2H), 5.12 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.02 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.35 (m, 6H), 3.98 (s, 6H), 3.87 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.76 (m, 3H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.56-2.43 (m, 4H), 2.05 (s, 4H), 1.96 (s, 2H).
(ⅱ) ((2S,2'S)-(4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(2-아미노-5-메톡시벤조일)) 비스(4-메틸렌피롤리딘-1,2-디일))비스(메틸렌) 디아세테이트 ( 25 )
메탄올 (500 mL) 중의 포름산의 10% 용액을 분별 깔때기를 통해 실온에서 아연* (145 g, 2.22 mol)을 포함하는 메탄올 (1000 mL) 중의 비스-알코올 (24) (66 g, 0.09 mol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 42℃로 빠르게 증가하였고, 이후 다시 냉각 수조의 도움으로 실온으로 냉각되었다. 과량의 아연을 짧은 셀라이트의 층을 통한 필터링에 의해 제거되었고, 이후 이를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (1400 mL)로 희석시켰고, 포화된 나트륨 수소 카보네이트 (1500 mL), 물 (500 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조시켰다 (MgSO4). 회전 증발에 의한 용매의 제거로 황색 고체를 얻었고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (4% 메탄올 / DCM)로 정제하여 옅은 황색 폼으로서 생성물을 얻었다. 수율 = 38.1 g (63%). 분석 데이터: LC/MS (6.61분 (ES+) m/z (상대 강도) 681.2 ([M + 1]+., 100))에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 2H), 6.31 (s, 2H), 5.02 (bs, 2H), 4.97 (bs, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.33-4.10 (m, 16H), 3.78 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (s, 6H).
(ⅲ) ((S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(아세톡시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-아미노-5-메톡시벤조일)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트 ( 26 )
Boc 무수물 (21.6 g, 31.7 mmol)을 실온에서 THF (200 mL) 중의 디아민 (25) (6.92 g 31.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 용액을 이후 3시간 동안 환류로 가열하여, 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 건조하였다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (70-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제시켜 옅은 황색 고체로서 생성물을 얻었다. 수율 = 8.4 g (34%). 분석 데이터: LC/MS (3분 실행) (1.64분 (ES+) m/z (상대 강도) 781.2 ([M + Na]+., 30))에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (bs, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.79 (3H), 4.34-4.09 (m, 14H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 4H), 2.04 (m, 7H), 1.49 (s, 9H).
(iv) ((S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(아세톡시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질) 옥시)카보닐)아미노)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메톡시벤조일)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트 ( 27 )
트리에틸 아민 (0.57 g, 5.6 mmol)을 질소 하에서 THF (30 mL) 중의 아민 (26) (2 g, 2.56 mmol) 및 트리포스겐 (0.27 g, 0.92 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분 동안 40℃로 가열하였다. 소량의 분취액을 메탄올로 켄칭하였고, LCMS는 메틸 카바메이트 (m/z 983, M+1)로의 완전한 전환을 나타내었다. THF (50 mL) 중의 SG3366 (2.25 g, 3.48 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.39 g, 3.84 mmol)의 슬러리를 한꺼번에 첨가하였고, 수득한 혼합물을 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 냉각 이후, 백색 고형물을 여과하여 제거하였고, 여과물을 감압 하에 증발하여 건조시켰고, 칼럼 크로마토그래피 (1-3% 메탄올/DCM)로 정제시켜 옅은 황색 고체로서 생성물을 얻었다. 수율 = 2.1 g (69%). 분석 데이터: LC/MS (8.26분 (ES+) m/z (상대 강도) 1184.3 ([M+1]+, 70), 1206.3 ([M + Na]+., 100))에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 4.29 (t, 4H, J = 6.0 Hz), 3.85 (s, 6H), 2.30-2.26 (m, 2H).
(v) ((S)-1-(4-(3-(4-((S)-2-(아세톡시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-((((4-((S)-2-((S)-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질) 옥시)카보닐)아미노)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메톡시벤조일)-4-메틸렌피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트 ( 19 )
탄산칼륨 (1.16 g, 8.44 mmol)을 물 (8.4 mL)에 용해시키고, 메탄올 (40 mL) 중의 디아세테이트 (27) (2.0 g, 1.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반하였고, 이후 감압 하에 증발 건조시켰다. 수득한 잔류물을 물 (100 mL)에 용해시키고, 1M 시트르산으로 산성화 (pH 3)시켰고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물 (100 mL), 염수 (30 mL)로 세척하였고, 건조시켰다 (MgSO4). 감압 하에 용매의 제거를 회백색 고형물로서 생성물이 남겨졌고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 수율 = 1.6 g (87%). 분석 데이터: LC/MS (7.32분 (ES+) m/z (상대 강도) 1100.7 ([M+1]+, 50), 1122.3 ([M + Na]+., 100))에 의해 충족된 순도; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.98 (bs, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.90 (bs, 2H), 5.91 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.00 (m, 6H), 4.70 - 4.35 (m, 6H), 4.15 - 3.88 (m, 12H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.21 (t, J = 4Hz, 2H), 1.98 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 4 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 4Hz, 3H).
실시예 3
Figure pct00032
(a) 알릴 (5-(3-(5-아미노-4-(( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-(( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 28 )
알릴 클로로포르메이트 (1.05 g, 0.9 mL, 8.7 mmol, 0.9 당량)의 용액을 -78 ℃에서 (드라이아이스/아세톤 배쓰)에서 건조 DCM (350 mL) 중의 비스 아닐린 (11)(8.02 g, 9.7 mmol, 1 당량) 및 피리딘 (1.15 g, 1.2 mL, 14.55 mmol, 1.9 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그 다음 실온에 도달되게 하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 구리 설페이트 용액 (250 mL), 물 (250 mL), 포화된 중탄산나트륨 (250 mL), 염수 (250 mL)로 세척하였고, 건조시켰다 (MgSO4). 감압 하에 회전 증발에 조 생성물을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 [50% n-헥산/50% 에틸 아세테이트, 내지 20% n-헥산/80% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트 내지 1% 메탄올/99% 에틸 아세테이트]에 의해 정제하여 비스-alloc 생성물 (2.066 g), 원하는 모노-alloc 생성물 (4.33 g, 49%) 및 회수된 비스-아닐린 (1.96 g)을 얻었다. 분석 데이터: RT 2.26 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 909 ([M + 1]+., 100); 931 ([M + Na]+., 100)
(b) 4-(( S )-2-(( S )-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 (5-(3-(5-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-4-(( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-(( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 29 )
트리에틸아민 (1.22 g, 1.7 mL, 12.1 mmol, 2.2 당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 건조 THF (75 mL) 중의 모노-boc 보호된 비스-아닐린 (28) (5.0 g, 5.5 mmol, 1.0 당량) 및 트리포스겐 (0.59 g, 1.98 mmol, 0.36 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열시켰고, 5분 이후 샘플을 메탄올로 처리하였고, LCMS에 의해 메틸 카바메이트로 분석되었다. 분석 데이터: RT 2.30 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 967 ([M + H]+., 25), 989 ([M + Na]+., 100)
건조 THF (75 mL) 중의 벤질-알코올 (17) (3.11 g, 8.25 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (0.83 g, 1.1 mL 2.6 mmol, 1.5 당량)의 용액/현탁액을 적하 깔때기로부터 새롭게 제조된 이소시아네이트로 흐르게 하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 40℃에서, 이후, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 증발 건조시켜 황색 오일로서 조 생성물을 수득하였고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 [50% n-헥산/50% 에틸 아세테이트 내지 40% n-헥산/60% 에틸 아세테이트]에 의해 정제하였고, 이를 황색 유리로서 생성물을 얻었다 (1.25 g, 17%). 분석 데이터: RT 2.26 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1312 ([M + H]+., 25), 1335 ([M + Na]+., 35)
(c) 4-(( S )-2-(( S )-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 (5-(3-(5-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-4-(( S )-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-((S)-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 30 )
THF (5.2 mL, 5.2 mmol, 2.2 당량) 중의 TBAF의 1.0M 용액을 무수 THF (25 mL) 중의 비스 TBS 화합물 (29) (3.096 g, 2.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였고, 용매를 감압 하에 제거하였고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분으로의 에틸 아세테이트/메탄올 0% 내지 6%]에 의해 정제하였고, 이를 백색 폼으로서 원하는 생성물을 얻었다 (1.91 g, 75%). 분석 데이터: RT 1.56 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1084 ([M + H]+., 100), 1106 ([M + Na]+., 90)
(d) 알릴 (11 S ,11a S )-8-(3-(((11 S ,11a S )-10-(((4-(( S )-2-(( S )-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질)옥시)카보닐)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-11-하이드록시-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 31 )
IBX (45 wt%, 2.06 g, 3.3 mmol, 2.4 당량)을 무수 DMSO (40 mL) 중의 비스-알코올 30 (1.49 g, 1.38 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 30℃에서 교반하였다. LCMS 분석은 소량의 부분적으로 고리화된 물질의 존재를 나타내었다. IBX (45 wt%, 0.171 g, 0.275 mmol, 0.2 당량)의 추가의 부분을 첨가하여, 추가의 24시간 동안 반응을 지속시켰다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부었고, 수득한 침전물을 물로의 세척 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 DCM (150 mL)에 용해시켰고, 포화된 NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기물 부분을 건조시켰고 (MgSO4), 증발시켜 백색 고형물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분으로의 CHCl3/MeOH 0% 내지 3%]에 의해 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다 (1.06 g, 72%). 분석 데이터: RT 6.88 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1080 ([M + H]+., 50), 1102 ([M + Na]+., 100)
(e) 4-(( S )-2-(( S )-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 (11 S ,11a S )-11-하이드록시-7-메톡시-8-(3-((( S )-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 32 )
Pd(PPh3)4 (44 mg, 38.5 μmol, 0.04 당량)을 무수 DCM (30 mL) 중의 고리화된 생성물 31 (1.04 g, 0.96 mmol, 1.0 당량) 및 피롤리딘 (0.171 mg, 196 μL, 2.4 mmol, 2.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석시키고, 포화된 NH4Cl (100 mL), 포화된 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 증발시켜 회백색 폼을 얻었다. 생성물을 디에틸 에테르로 연화하고, 건조시켜 생성물 (0.86 g, 100%)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 분석 데이터: RT 1.10 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 894 ([M + H]+., 30)
(f) 4-((2 S ,5 S )-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질 (11 S ,11a S )-11-하이드록시-7-메톡시-8-(3-((( S )-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,11a-테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 23 )
EDCI.HCl (0.203 g, 1.06 mmol, 1.1 당량)을 건조 DCM (30 mL) 및 CHCl3 (투명한 용액을 얻기 위함) 중의 화합물 32 (0.86 g, 0.96 mmol, 1.0 당량) 및 Mal-dPEG8®-OH (0.57 g, 0.96 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 이후 EDCI.HCl (0.037 g, 0.19 mmol, 0.2 당량)의 추가의 부분을 첨가하였고 추가의 24시간 동안 반응을 지속하였다. 반응 혼합물을 DCM (70 mL)로 희석시켰고, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켰고 황색 폼을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [1% 증분으로의 CHCl3/MeOH 0% 내지 6%]에 의해 정제하여 회백색 폼으로서 생성물을 얻었다 (0.56 g, 40%). 분석 데이터: RT 6.13 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1468 ([M + H]+., 20)
실시예 4
Figure pct00033
Figure pct00034
(a) 알릴 (2-(( R )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-(3-(4-(( R )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-((((4-((10 S ,13 S )-10-이소프로필-13-메틸-8,11-디옥소-2,5-디옥사-9,12-디아자테트라데칸-14-아미도)벤질)옥시)카보닐)아미노)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 34 )
트리에틸아민 (0.049 g, 0.07 mL, 0.48 mmol, 2.2 당량)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 건조 THF (5 mL) 중의 모노-alloc 보호된 비스-아닐린 (23) (0.2 g, 0.22 mmol, 1.0 당량) 및 트리포스겐 (0.024 g, 0.079 mmol, 0.36 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열시키고, 5분 이후 샘플을 메탄올로 처리하였고, LCMS에 의해 메틸 카바메이트로 분석되었다. 분석 데이터: RT 2.27 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 967 ([M + H]+., 80), 989 ([M + Na]+., 100)
건조 THF (5 mL) 중의 벤질-알코올 (33) (0.121 g, 0.29 mmol, 1.3 당량) 및 트리에틸아민 (0.029 g, 0.04 mL 0.29 mmol, 1.3 당량)의 용액/현탁액을 적하 깔때기를 통해 새롭게 제조된 이소시아네이트로 흐르게 하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 40℃로, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시켰고, 여과물을 증발 건조시켜 조 생성물을 얻었고, 이후 플래시 칼럼 크로마토그래피 [Biotage IsoleraTM CHCl3/MeOH 2% 내지 4%, 구배 용리액]로 정제하였다. 이로써 생성물 (0.237 g, 79%)을 얻었다. 분석 데이터: RT 2.19 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1358 ([M + H]+., 30), 1380 ([M + Na]+., 15)
(b) 4-((10 S ,13 S )-10-이소프로필-13-메틸-8,11-디옥소-2,5-디옥사-9,12-디아자테트라데칸-14-아미도)벤질 (5-(3-(5-아미노-4-(( R )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-2-(( R )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 35 )
Pd(PPh3)4 (0.3 g, 0.25 mmol, 0.06 당량)을 무수 DCM (50 mL) 중의 alloc 보호된 중간체 34 (5.89 g, 4.3 mmol, 1.0 당량) 및 피롤리딘 (0.46 g, 530 μL, 6.5 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM로 희석시키고, 포화된 NH4Cl, 포화된 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [Biotage IsoleraTM DCM/MeOH 1% 내지 3%]로 정제하여 생성물 (4.53 g, 83%)을 얻었고, 이는 80%의 전체 순도를 가졌고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 분석 데이터: RT 2.10 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1275 ([M + H]+., 40).
(c) 4-(( S )-2-(( S )-2-(((알릴옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 (2-(( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-(3-(4-(( S )-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-((((4-((10 S ,13 S )-10-이소프로필-13-메틸-8,11-디옥소-2,5-디옥사-9,12-디아자테트라데칸-14-아미도)벤질)옥시)카보닐)아미노)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 36 )
트리에틸아민 (0.35 g, 48 μL, 0.34 mmol, 2.2 당량)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 건조 THF (5 mL) 중의 아닐린 (35) (0.2 g, 0.157 mmol, 1.0 당량) 및 트리포스겐 (0.017 g, 57 μmol, 0.36 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하였고, 5분 이후, 샘플을 메탄올로 처리하였고, LCMS에 의해 메틸 카바메이트로 분석하였다. 분석 데이터: RT 2.15 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1333 ([M + H]+., 40), 1354 ([M + Na]+., 35).
건조 THF (5 mL) 중의 벤질-알코올 (17) (0.071 g, 0.19 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (19 mg, 26 μL 0.19 mmol, 1.2 당량)의 용액/현탁액을 적하 깔때기를 통해 새롭게 제조된 이소시아네이트로 흐르게 하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 40℃, 이후 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 증발 건조시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 [Biotage IsoleraTM CHCl3/MeOH 2% 내지 3%, 구배 용리액]로 정제하였고, 이로써 생성물 (0.152 g, 58%)을 얻었다. 분석 데이터: RT 2.12 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1677 ([M + H]+., 30), 1700 ([M + Na]+., 100).
(d) 4-(( S )-2-(( S )-2-((( 알릴옥시 ) 카보닐 )아미노)-3- 메틸부탄아미도 ) 프로판아미도 )벤질 (2-(( S )-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-(3-(4-(( S )-2-(하이드록시메틸)-4-메틸렌피롤리딘-1-카보닐)-5-((((4-((10 S ,13 S )-10-이소프로필-13-메틸-8,11-디옥소-2,5-디옥사-9,12-디아자테트라데칸-14-아미도)벤질)옥시)카보닐)아미노)-2-메톡시페녹시)프로폭시)-4-메톡시페닐)카바메이트 ( 37 )
THF (3.4 mL, 3.4 mmol, 2.0 당량) 중의 TBAF의 1.0M 용액을 아르곤 분위기 하에 무수 THF (30 mL) 중의 비스 TBS 화합물 (36) (2.86 g, 1.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시켰고, 물, 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 [Biotage IsoleraTM CHCl3/MeOH, 4% MeOH에서의 용리되는 생성물을 갖는 구배 용리액]로 정제하였고, 이로서 원하는 생성물 (1.365 g) 및 혼합된 절편을 얻었고, 이를 플래시 칼럼 크로마토그래피 [CHCl3/MeOH 1% 내지 5%]에 의해 추가로 정제하여 추가의 생성물 (0.562 g)을 얻었고, 이는 조합된 수율의 원하는 생성물 (1.93 g, 75%)을 얻었다. 분석 데이터: RT 1.55 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1449 ([M + 1]+., 25); 1471 ([M + Na]+., 20).
(e) 4-(( S )-2-(( S )-2-((( 알릴옥시 ) 카보닐 )아미노)-3- 메틸부탄아미도 ) 프로판아미도 )벤질 ( 11 S ,11a S )-11- 하이드록시 -8-(3-((( S )-10-(((4-(( 10 S ,13 S )-10- 이소프 로필-13-메틸-8,11-디옥소-2,5-디옥사-9,12-디아자테트라데칸-14-아미도)벤질)옥시)카보닐)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 38 )
IBX (45 wt%, 0.236 g, 0.38 mmol, 2.2 당량)을 무수 DMSO (12 mL) 중의 비스-알코올 37 (0.25 g, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 3.5일 동안 30℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었고, 수득한 침전물을 물로 세척하여 여과하여 수집하였다. 침전물을 DCM (5 x 30 mL)로 추출하였고, 조합된 절편을 포화된 NaHCO3 (60 mL), 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하였다. 유기물 부분을 건조시켰고 (MgSO4), 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [CHCl3/MeOH 1% 내지 5%]에 의해 정제하여 백색 고형물로서 생성물 (0.158 g, 64%)을 얻었다. 분석 데이터: RT 1.53 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1445 ([M + 1]+., 20); 1467 ([M + Na]+., 30).
f) 4-((S)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)프로판아미도)벤질 (11S,11aS)-11-하이드록시-8-(3-(((11S,11aS)-11-하이드록시-10-(((4-((10S,13S)-10-이소프로필-13-메틸-8,11-디옥소-2,5-디옥사-9,12-디아자테트라데칸-14-아미도)벤질)옥시)카보닐)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 39 )
Pd(PPh3)4 (8 mg, 6.9 μmol, 0.06 당량)을 무수 DCM (10 mL) 중의 고리화된 생성물 38 (0.158 g, 0.109 mmol, 1.0 당량) 및 피롤리딘 (0.01 g, 12 μL, 0.15 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시켰고, 포화된 중탄산나트륨 용액, 포화된 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 생성물을 디에틸 에테르 (x 3)로 연화하였고, 건조시켜 생성물 (0.136 g, 100%)을 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 분석 데이터: RT 1.21 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1361 ([M + 1]+., 50); 1384 ([M + Na]+., 10).
(g) 4-((2 S ,5 S )-37-(2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-파이롤-1-일)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,35-트리옥소-10,13,16,19,22,25,28,31-옥타옥사-3,6,34-트리아자헵타트리아콘탄아미도)벤질 (11 S ,11a S )-11-하이드록시-8-(3-(((11 S ,11a S )-11-하이드록시-10-(((4-((10 S ,13 S )-10-이소프로필-13-메틸-8,11-디옥소-2,5-디옥사-9,12-디아자테트라데칸-14-아미도)벤질)옥시)카보닐)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,5,10,11,11a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-7-메톡시-2-메틸렌-5-옥소-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-10(5H)-카복실레이트 ( 40 )
건조 DCM (10 mL) 및 MeOH (1 방울) 중의 화합물 39 (0.136 g, 0.1 mmol, 1.0 당량), Mal-dPEG8®-OH (0.066 g, 0.11 mmol, 1.1 당량) 및 EDCI.HCl (0.022 g, 0.11 mmol, 1.1 당량)의 용액을 1.45시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3로 희석시켰고, 물, 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 [CHCl3/MeOH 1% 내지 9%]에 의해 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다 (0.123 g, 63%). 분석 데이터: [α]21 D = +112.5° (c = 0.4, hplc CHCl3); RT 6.37 분; MS (ES+) m/z (상대 강도) 1936 ([M + 1]+., 35); 1958 ([M + Na]+., 15).
실시예 5 - 콘주게이션
콘주게이트 트라스투주맙-23
포스페이트-완충 식염수 pH 7.4 (PBS) 중의 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드 (TCEP)의 50 mM 용액을 PBS 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 4.35 mg/mL의 최종 항체 농도를 포함하는 환원 완충액 중의 항체, 트라스투주맙, (105 mg, 700 나노몰)의 24.14 mL 용액(50 몰 당량/항체, 35 마이크로몰, 700 μL)에 첨가하였다. 환원 혼합물을 온건한 (<150 rpm) 진탕을 하면서 인큐베이터에서 +37℃에서 3시간 동안 (또는 완전한 환원이 UHPLC에 의해 관측될 때까지) 가열하였다. 실온으로의 냉각 이후, 환원된 항체는 모든 과량의 환원제를 제거하기 위해 PBS pH 7.4 및 1 mM EDTA를 포함하는 재산화 완충액으로 스핀 필터 원심분리를 통해 완충액 교환되었다. DMSO에서의 데하이드로아스코르브산 (DHAA, 10 몰 당량/항체, 7　마이크로몰, 140 μL)의 50 mM 용액을 첨가하였고, 재산화 혼합물을 16시간 동안 실온에서 2.3 mg/mL의 항체 농도에서 온건한 (< 150 rpm) 진탕을 하면서 반응시켰다 (또는 더 많은 DHAA를 첨가하였고, 사슬내 시스테인 이황화염을 재형성하는 시스테인 티올의 전체 재산화가 UHPLC에 의해 관측될 때까지 반응을 더 오랫동안 두었다). 재산화 혼합물을 이후 멸균 여과시켰고, 1.0-1.5 mg/mL의 최종 항체 농도를 위해 1 mM EDTA, PBS pH 7.4를 포함하는 콘주게이션 완충액에서 희석하였다. 화합물 23 (SG3400)을 DMSO 용액 (10 몰 당량/항체, 1.0 mL DMSO 중의 1 마이크로몰)으로서 10% (v/v) 최종 DMSO 농도를 위해 9 mL의 이 재산화된 항체 용액 (15 mg, 100 나노몰)에 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 실온에서 혼합하였고, 이후 콘주게이션을 N-아세틸 시스테인 (4 마이크로몰, 100 mM에서의 40 μL)의 첨가로 켄칭시켰고, PBS 중에서 >50 mL로 희석시켰고, 콘주게이트 트라스투주맙-23을 15 mL Amicon Ultracell 50 kDa MWCO 스핀 필터를 사용하여 스핀 여과에 의해 정제하여, 멸균된-여과시켰고, 분석하였다. 280 nm 및 330 nm (화합물 A 특이적임)에서 콘주게이트 트라스투주맙-A의 환원된 샘플에 대해 물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 mm x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은 비콘주게이션된 경쇄 및 비콘주게이션된 중쇄 및 화합물 23의 단일 분자에 부착된 중쇄의 혼합물 (이는 항체당 화합물 23의 1.71 분자의 항체당 약물 비 (DAR)와 일치함)을 나타낸다.
280　nm에서 콘주게이트 트라스투주맙-23의 샘플에 대해 200 mM 인산칼륨 pH 6.95, 250 mM 칼륨 염화물 및 10% 이소프로판올 (v/v)을 포함하는 멸균-여과된 SEC 완충액으로 용리되는 Tosoh Bioscience TSKgel G3000SWXL 5 μm 7.8 x 300 mm 칼럼 (7 μm 6.0 x 40 mm 가드 칼럼을 가짐)을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은 94%의 모노머 순도를 나타낸다. UHPLC SEC 분석은 15 mL에서의 0.84 mg/mL로의 최종 콘주게이트 트라스투주맙-23의 농도를 생성하였고, 콘주게이트 트라스투주맙-23의 수득된 질량은 12.7 mg (84% 수율)이다.
콘주게이트 트라스투주맙-40
포스페이트-완충 식염수 pH 7.4 (PBS) 중의 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드 (TCEP)의 50 mM 용액을, 4.35 mg/mL의 최종 항체 농도로의 PBS 및 1　mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 포함하는 환원 완충액에서의 항체 (150 mg, 1.0 마이크로몰), 트라스투주맙, (50 몰 당량/항체, 50 마이크로몰, 1.0 mL)의 34.5　mL 용액에 첨가하였다. 환원 혼합물을 온건한 (<150 rpm) 진탕을 하면서 인큐베이터에서 +37℃에서 3시간 동안 (또는 완전한 환원이 UHPLC에 의해 관측될 때까지) 가열하였다. 실온으로의 냉각 이후, 환원된 항체는 과량의 환원제를 제거하기 위해 PBS 및 1 mM EDTA를 포함하는 재산화 완충액으로 필터 원심분리를 통해 완충액 교환되었다. DMSO에서의 데하이드로아스코르브산 (DHAA, 50 몰 당량/항체, 50　마이크로몰, 1.0 mL)의 50 mM 용액을 첨가하였고, 재산화 혼합물을 2시간 동안 실온에서 (또는 사슬내 시스테인 이황화염을 재형성하는 시스테인 티올의 전체 재산화가 UHPLC에 의해 관측될 때까지) 2-3 mg/mL의 항체 농도에서 온건한 (< 150 rpm) 진탕을 하면서 반응시켰다. 재산화 혼합물을 이후 멸균 여과시켰고, ~1.5 mg/mL의 최종 항체 농도로 PBS 및 1 mM EDTA를 포함하는 콘주게이션 완충액에서 희석시켰다. 화합물 40을 DMSO 용액 (10 몰 당량/항체, 0.9 mL DMSO 중의 1 마이크로몰)으로서 9 mL의 이 재산화된 항체 용액 (15 mg, 100 나노몰)에 첨가하였다. 용액을 1.25 시간 동안 실온에서 혼합하였고, 이후 콘주게이션 반응물을 N-아세틸 시스테인 (4 마이크로몰, 100　mM에서 40 μL)의 첨가로 켄칭시켰고, PBS에서 >50　mL로 희석시켰다. 콘주게이션 혼합물을 15 mL Amicon Ultracell 50 kDa MWCO 스핀 필터를 사용하는 스핀 여과에 의해 정제하였고, 멸균 여과시켰고, 분석하였고, +4℃에서 저장하였다.
물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석에 의해 관측되는 바와 같은, 전장 항체와 개개의 경쇄 및 중쇄와의 상대적인 양의 비교에 의해 환원 및 재산화를 모니터링하였다. 280 nm 및 330 nm (화합물 40 특이적임)에서의 콘주게이트 트라스투주맙-B의 환원된 샘플에 대한 물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템에 대한 UHPLC 분석은, 비콘주게이션된 경쇄, 및 비콘주게이션된 중쇄와 화합물 40의 단일 분자에 부착된 중쇄와의 혼합물 (이는 항체당 화합물 40의 1.68 분자의 항체당 약물 비 (DAR)와 일치함)을 나타낸다.
280　nm에서 콘주게이트 트라스투주맙-40의 샘플에 대한 200 mM 인산칼륨 pH 6.95, 250　mM 칼륨 염화물 및 10% 이소프로판올 (v/v)을 포함하는 0.3 mL/분 멸균-여과된 SEC 완충액으로 용리되는 Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP 4 μm 4.6 x 150 mm 칼럼 (4 μm 3.0 x 20 mm 가드 칼럼을 가짐)을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은 검출된 불순물 없이 93%의 모노머 순도를 나타낸다. UHPLC SEC 분석은 17 mL에서의 0.74 mg/mL로 최종 콘주게이트 트라스투주맙-B의 농도를 생성하였고, 콘주게이트 트라스투주맙-40의 수득된 질량은 12.5 mg (83% 수율)이다.
콘주게이트 R347-23
포스페이트-완충된 식염수 pH 7.4 (PBS) 중의 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드 (TCEP)의 50 mM 용액을 PBS 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 4.0 mg/mL의 최종 항체 농도를 포함하는 환원 완충액에서의 항체 (200 mg, 1.33 마이크로몰)의 14.09 mL 용액 (42 몰 당량/항체, 56 마이크로몰, 50 mM에서 1.12 mL)에 첨가하였다. 환원 혼합물을 온건한 (<100 rpm) 진탕을 하면서 인큐베이터에서 +25℃에서 24시간 동안 (또는 완전한 환원이 UHPLC에 의해 관측될 때까지) 가열하였다. 실온으로의 냉각 이후, 환원된 항체는 115 cm2 표면적을 갖는 mPES, MidiKros® 30 kDa 섬유 필터를 사용하는 접선 유동 여과 유닛 (TFF)을 통해 모든 과량의 환원제를 제거하기 위해 PBS pH 7.4 및 1 mM EDTA를 포함하는 재산화 완충액으로 완충액 교환되었다. 환원된 항체는 4000 rpm에서 3분 동안 원심분리하였고, 그 다음 0.45 μM 막 필터를 사용하여 여과하였다. DMSO에서의 데하이드로아스코르브산 (DHAA, 15 몰 당량/항체, 20　마이크로몰, 50 mM에서의 400 μL)의 50 mM 용액을 첨가하였고, 재산화 혼합물을 실온에서 16시간 동안 (또는 사슬내 시스테인 이황화염을 재형성하는 시스테인 티올의 전체 재산화가 UHPLC에 의해 관측될 때까지) 2.5 mg/mL의 항체 농도에서 온건한 (< 100 rpm) 진탕을 하면서 반응시켰다. 재산화 혼합물을 4000 rpm에서 3분 동안 원심분리시켰고, 그 다음 0.2 μM 막 필터를 사용하여 멸균 여과시켰다. 화합물 23을 DMSO 용액 (10 몰 당량/항체, 6.6 mL DMSO 중의 13.3 마이크로몰)으로서 10% (v/v) 최종 DMSO 농도를 위해 80 mL의 이 재산화된 항체 용액 (200 mg, 1.33 마이크로몰)에 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 +25℃에서 진탕시켰고, 그 다음 콘주게이션을 N-아세틸 시스테인 (72.3 마이크로몰, 100 mM에서의 0.72 mL)으로 켄칭시켰다.
과량의 유리 약물을 115 cm2 표면적을 갖는 mPES, MidiKros® 30 kDa 섬유 필터를 사용하는 접선 유동 여과 유닛 (TFF)을 통해 PBS pH 7.4를 포함하는 완충액에서 제거하였다. 유리 약물 제거의 정도를 순수 콘주게이트를 사용하여 UHPLC-RP에 의해 모니터링하였다. 유리 약물의 완전한 제거 이후, ADC를 115 cm2 표면적을 갖는 mPES, MidiKros® 30 kDa 섬유 필터를 사용하는 TFF를 통해 25 mM 히스티딘, 200 mM 수크로오스, pH 6.0 상에서 제형화하였다. 화합물 23을 갖는 R347 콘주게이션의 전체 과정은 400 mg 항체로 반복하였고, 또한 TFF를 사용하여 정제하였다. 두 배치로부터의 ADC를 조합하였고, 이후 멸균 환경 하에서 Mustang 필터를 사용하여 여과하였고, 이후 추가로 -78℃에서 저장하였다.
214 nm 및 330 nm (화합물 23에 특이적임)에서의 콘주게이트의 환원된 샘플에 대해 물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은, 화합물 23의 다수의 분자에 부착된 중쇄 및 경쇄의 혼합물 (이는 항체당 화합물 23의 1.71 분자의 항체당 약물 비 (DAR)와 일치함)을 나타낸다.
280　nm에서의 ADC의 샘플에 대한 200 mM 인산칼륨 pH 6.95, 250 mM 칼륨 염화물 및 10% 이소프로판올 (v/v)을 포함하는 0.3 mL/분 멸균-여과된 SEC 완충액으로 용리되는 Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP 4 μm 4.6 x 150 mm 칼럼 (4 μm 3.0 x 20 mm 가드 칼럼을 가짐)을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은, 97% 초과의 모노머 순도를 나타낸다. UHPLC SEC 분석은 265 mL에서 1.92 mg/mL의 최종 ADC의 농도를 생성하였고, ADC의 수득된 질량은 509 mg (85% 수율)이다.
콘주게이트 R347-40
포스페이트-완충 식염수 pH 7.4 (PBS) 중의 트리스(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드 (TCEP)의 50 mM 용액을, 4.5 mg/mL의 최종 항체 농도로 PBS 및 1　mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)를 포함하는 환원된 완충액에서의 항체 (60 mg, 0.4 마이크로몰)의 13.25　mL 용액 (50 몰 당량/항체, 20 마이크로몰, 0.4 mL)에 첨가하였다. 환원 혼합물을 온건한 (<150 rpm) 진탕을 하면서 인큐베이터에서 +37℃에서 3시간 동안 (또는 완전한 환원이 UHPLC에 의해 관측될 때까지) 가열하였다. 실온으로의 냉각 이후, 환원된 항체는 과량의 환원제를 제거하기 위해 PBS 및 1 mM EDTA를 포함하는 재산화 완충액으로, 스핀 필터 원심분리를 통해 완충액 교환되었다. DMSO에서의 데하이드로아스코르브산 (DHAA, 12 몰 당량/항체, 4.8　마이크로몰, 96 μL)의 50 mM 용액을 첨가하였고, 재산화 혼합물을 실온에서 17시간 동안 (또는 사슬내 시스테인 이황화염을 재형성하는 시스테인 티올의 전체 재산화가 UHPLC에 의해 관측될 때까지) ~1.6 mg/mL의 항체 농도에서 온건한 (< 150 rpm) 진탕을 하면서 반응시켰다. 재산화 혼합물을 이후 멸균 여과시켰고, ~1.5 mg/mL의 최종 항체 농도를 위해 1 mM EDTA 및 PBS를 포함하는 콘주게이션 완충액에서 희석하였다. 화합물 40을 DMSO 용액 (11 몰 당량/항체, 0.45 mL DMSO 중의 0.44 마이크로몰)으로서 4.05 mL의 이 재산화된 항체 용액 (6 mg, 40 나노몰)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.25시간 동안 혼합하였고, 이후 콘주게이션 반응을 N-아세틸 시스테인 (1.76 마이크로몰, 100 mM에서의 17.6 μL)으로 켄칭시켰다. 콘주게이션 혼합물을 15 mL Amicon Ultracell 50 kDa MWCO 스핀 필터를 사용하여 PBS로의 스핀 여과에 의해 정제하였고, 멸균-여과시켰고, 분석하였고, +4℃에서 저장하였다.
물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석에 의해 관측되는 바와 같은, 전장 항체와 개개의 경쇄 및 중쇄와의 상대적인 양의 비교에 의해 환원 및 재산화를 모니터링하였다. 280 nm 및 330 nm (콘주게이트 40 특이적임)에서의 콘주게이트 R347-40의 환원된 샘플에 대한 물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템에 대한 UHPLC 분석은, 비콘주게이션된 경쇄, 및 비콘주게이션된 중쇄와 화합물 40의 단일 분자에 부착된 중쇄와의 혼합물 (이는 항체당 화합물 40의 1.86 분자의 항체당 약물 비 (DAR)와 일치함)을 나타낸다.
280　nm에서 콘주게이트 R347-40의 샘플에 대한 200 mM 인산칼륨 pH 6.95, 250　mM 칼륨 염화물 및 10% 이소프로판올 (v/v)을 포함하는 멸균-여과된 SEC 완충액으로 용리되는 Tosoh Bioscience TSKgel G3000SWXL 5 μm 7.8 x 300 mm 칼럼 (7 μm 6.0 x 40 mm 가드 칼럼을 가짐)을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은, 검출된 불순물 없이 97%의 모노머 순도를 나타낸다. UHPLC SEC 분석은 5.5 mL에서의 0.87 mg/mL로 최종 콘주게이트 R347-40의 농도를 생성하였고, 콘주게이트 R347-40의 수득된 질량은 4.8 mg (80% 수율)이다.
콘주게이트 HLL2-23
포스페이트-완충 식염수 pH 7.4 (PBS) 중의 DTT (디티오트레이톨)의 50 mM 용액을, PBS 및 1　mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 4　mg/mL의 최종 항체 농도를 포함하는 환원 완충액 중의 항체 HLL2 (150mg, 1 마이크로몰)의 37.5　mL 용액 (40 몰 당량/항체, 40 마이크로몰, 825μL)에 첨가하였다. 환원 혼합물을 온건한 (135 rpm) 진탕을 하면서 밤새 실온에서 인큐베이션시켰다. 환원된 항체는 TFF [접선 유동 여과(Tangential Flow Filtration), 50kDa 분자량 컷오프를 갖는 스펙트럼 랩 115 cm²중공 섬유 카셋트]를 사용하여 (과량의 DTT를 제거하기 위해) PBS+1mM EDTA에 대해 완충액 교환되었다. 샘플을 TFF 단계로부터 임의의 잔해물을 제거하기 위해 0.4μm 주사기 필터를 사용하여 여과시켰고, 항체 농도를 재산화 이전에 1.5mg/mL이 되게 하였다. DMSO 중의 데하이드로아스코르브산 (DHAA, 15 몰 당량/항체, 13.9　마이크로몰, 0.28 mL)의 50 mM 용액을 첨가하였고, 재산화 혼합물을 온건한 (< 150 rpm) 진탕 하에 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 재산화 혼합물을 이후 멸균-여과시켰고; 139mg의 항체 (1.5 mg/mL 용액으로서 92.6mL)을 수득하였고, 이의 14mL를 화합물 23으로 콘주게이션하기에 앞서 취하였다 (약 21 mg 항체로 추정됨, 0.14 마이크로몰). 화합물 23을 DMSO 용액 (10 몰 당량/항체, 0.133 mL DMSO 중의 0.33 마이크로몰)으로서 14 mL의 재산화된 항체 용액에 첨가하였다. 콘주게이션 혼합물을 1.27ml의 DMSO로 토핑시켜(topped) 10% (v/v)로 최종 DMSO 농도가 되게 하였고, 온건한 진탕 (135rpm) 하에 3시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 유리 약물을 이후 스핀 필터 장치 (Amicon Ultra-30K 원심 필터, Millipore)를 사용하여 PBS에서의 광범위한 정용여과(diafiltration)에 의해 항체-약물 콘주게이트로부터 제거하였다. 수득한 콘주게이션 혼합물을 멸균 여과시켰고, UHPLC로 분석하였다.
214 nm (ADC) 및 330 nm (화합물 23에 특이적임)에서의 콘주게이트의 환원된 샘플에 대해 물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은, 화합물 23의 1개의 분자에 부착되거나 또는 비콘주게이션된 중쇄들의 혼합물 (이는 항체당 화합물 23의 1.64 분자의 항체당 약물 비 (DAR)와 일치함)을 나타낸다.
280　nm에서의 ADC의 샘플에 대한 200 mM 인산칼륨 pH 6.95, 250 mM 칼륨 염화물 및 10% 이소프로판올 (v/v)을 포함하는 0.3 mL/분 멸균-여과된 SEC 완충액으로 용리되는 Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP 4 μm 4.6 x 150 mm 칼럼 (4 μm 3.0 x 20 mm 가드 칼럼을 가짐)을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은, 97% 초과의 모노머 순도를 나타낸다. UHPLC SEC 분석은 10 mL에서 2.06 mg/mL의 최종 ADC의 농도를 생성하였고, ADC의 수득된 질량은 20.6 mg이다.
콘주게이트 항 CD79b -23
포스페이트-완충 식염수 pH 7.4 (PBS) 중의 DL-디티오트레이톨 (DTT)의 50 mM 용액을, PBS 및 1　mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 4　mg/mL의 최종 항체 농도를 포함하는 환원 완충액 중의 항체 CD79b (100mg, 667 nmol)의 25　mL 용액 (80 몰 당량/항체, 53.3 마이크로몰, 1.07 mL)에 첨가하였다. 환원 혼합물을 온건한 진탕을 하면서 실온에서 밤새 반응시켰다. 환원된 항체는 모든 과량의 환원제를 제거하기 위해 PBS 및 1 mM EDTA를 포함하는 재산화 완충액으로 스핀 필터 원심분리를 통해 완충액 교환되었다. DMSO 중의 데하이드로아스코르브산 (DHAA, 15 몰 당량/항체, 9.28 마이크로몰, 185 μL)의 50 mM 용액을 온건한 (< 150 rpm) 진탕 하에 16시간 동안 실온에서 반응시켰다. 재산화 혼합물을 이후 멸균-여과시켰고; 화합물 23을 DMSO 용액 (15 몰 당량/항체, 1.0 mL DMSO 중의 1.8 마이크로몰)으로서 10% (v/v) 최종 DMSO 농도 및 PBS + 1 mM EDTA 중의 1.8 mg/mL의 최종 항체 농도를 위해 9 mL의 이 재산화된 항체 용액 (18 mg, 120 나노몰)에 첨가하였다. 용액을 온건한 진탕 (135 rpm) 하에 실온에서 2시간 동안 혼합하였고, 이후 콘주게이션을 N-아세틸 시스테인 (7.2 마이크로몰, 100 mM에서의 72 μL)의 첨가로 켄칭하였고, 이후 15 mL Amicon Ultracell 50 kDa MWCO 스핀 필터에 의해 정제하였고, 멸균-여과시켰고, 분석하였다.
280 nm (ADC) 및 330 nm (화합물 23에 특이적임)에서의 콘주게이트의 환원된 샘플에 대해 물 및 아세토니트릴의 구배로 용리되는 Phenomenex Aeris 3.6u XB-C18 150 x 2.1 mm 칼럼을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은 비콘주게이션된 경쇄 및 비콘주게이션된 중쇄 및 화합물 23의 1 또는 2개의 분자에 부착된 중쇄들의 혼합물 (이는 항체당 화합물 23의 2.08 분자의 항체당 약물 비 (DAR)와 일치함)을 나타낸다.
280　nm에서의 ADC의 샘플에 대한 200 mM 인산칼륨 pH 6.95, 250 mM 칼륨 염화물 및 10% 이소프로판올 (v/v)을 포함하는 0.3 mL/분 멸균-여과된 SEC 완충액으로 용리되는 Tosoh Bioscience TSKgel SuperSW mAb HTP 4 μm 4.6 x 150 mm 칼럼 (4 μm 3.0 x 20 mm 가드 칼럼을 가짐)을 사용하는 Shimadzu Prominence 시스템 상에서의 UHPLC 분석은 98% 초과의 모노머 순도를 나타낸다. UHPLC SEC 분석은 7.6 mL에서 1.62 mg/mL의 최종 ADC의 농도를 생성하였고, ADC의 수득된 질량은 12.28 mg이다.
실시예 5 - 시험관내 시험
T75 플라스크 내의 하위-융합성 (80-90% 밀집도) 세포 배양액으로부터의 배지를 흡인시켰고, 플라스크를 PBS (약 20ml)로 세척하고, 비웠다. 트립신-EDTA (5ml)을 첨가하고, 플라스크를 최대 약 5분 동안 37℃의 기체충전된 인큐베이터로 복귀시켰고, 이후 플라스틱으로부터 세포를 제거하고 분리하기 위해 빠르게 두드렸다. 세포 현탁액을 멸균된 50ml 상단 마개형 원심분리 튜브로 이송시켰고, 성장 배지로 15ml의 최종 체적까지 희석시켰고, 이후 원심분리시켰다 (5분 동안 400g). 상청액을 흡인시켰고, 펠렛을 10ml 배양 배지 내에 재현탁시켰다. 반복된 피펫팅이 단분산 세포 현탁액을 생성하기 위해 필요할 수 있다. 세포 농도 및 생존력을 세포계수기를 사용하여 트립판 블루 세포 염색된 세포를 측정하였다. 세포를 2x105/ml로 희석시켰고, 96 웰 평면 바닥 플레이트에 분배하였고 (50μl /웰), 사용하기 이전에 밤새 인큐베이션시켰다.
항체 약물 콘주게이트 (ADC) (20μg/ml)의 모액 (1ml)을 세포 배양 배지로의 필터-멸균된 ADC로 희석시켜 제조하였다. ADC 모액의 한 세트의 8x 10-배 희석은 900μl의 세포 배양 배지로 100μl의 순차적 이송에 의해 24웰 플레이트에서 이루어졌다.
ADC 희석액을 전날 접종된(seeded) 50μl 세포 현탁액을 포함하는 96-웰 플레이트의 4개의 복제 웰로 분배하였다 (50μl/웰). 대조군 웰에 50μl 세포 배양 배지를 공급하였다.
세포 및 ADC를 포함하는 96-웰 플레이트를 노출 시간 동안 CO2-기체충전된 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션시켰다.
인큐베이션 기간의 종료시, 세포 생존력을 MTS 검정에 의해 측정하였다. MTS (Promega)을 각각의 웰로 분배하였고 (20μl / 웰), CO2-기체충전된 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 웰 흡광도를 490nm에서 측정하였다. 백분율 세포 생존력을 4개의 대조군 비처리된 웰에서의 평균 흡광도(100%)와 비교하여 4개의 ADC-처리된 웰에서의 평균 흡광도로부터 계산하였다. IC50을 비-선형 곡선 핏팅 알고리즘: 에스자형을 사용하여 용량-반응 데이터로부터 결정하였고, 4PL X는 로그(농도)이다.
Figure pct00035
Figure pct00036
항CD79b -23의 시험
하위-융합성 (80-90% 밀집도) T75 플라스크로부터의 세포의 농도 및 생존력을 트립판 블루 염색에 의해 측정하였고, LUNA-ⅡTM 자동화 세포 계수기를 사용하여 계수하였다. 세로를 2x105/ml로 희석시키고, 96-웰 평면-바닥 플레이트로 분배하였다 (50 μl /웰).
항체 약물 콘주게이트 (ADC) (20 μg/ml)의 모액 (1 ml)을 세포 배양 배지로 필터-멸균된 ADC로 희석시켜 제조하였다. ADC 모액의 한 세트의 8x 10-배 희석은 900μl의 세포 배양 배지로 100μl의 순차적 이송에 의해 24웰 플레이트에서 이루어졌다. ADC 희석액을 전날 접종된 50μl 세포 현탁액을 포함하는 96-웰 플레이트의 4개의 복제 웰로 분배하였다(50μl/웰). 대조군 웰에 50μl 세포 배양 배지를 공급하였다. 세포 및 ADC를 포함하는 96-웰 플레이트를 노출 시간 동안 CO2-기체충전된 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션시켰다.
인큐베이션 기간의 종료시, 세포 생존력을 MTS 검정에 의해 측정하였다. MTS (Promega)을 각각의 웰로 분배하였고 (20μl / 웰), CO2-기체충전된 인큐베이터에서 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 웰 흡광도를 490nm에서 측정하였다. 백분율 세포 생존력을 4개의 대조군 비처리된 웰에서의 평균 흡광도(100%)와 비교하여 4개의 ADC-처리된 웰에서의 평균 흡광도로부터 계산하였다. IC50을 비-선형 곡선 핏팅 알고리즘: 가변 기울기로의 에스자형(sigmoidal) 용량-반응 곡선을 사용하는 GraphPad Prism을 사용하여 용량- 반응 데이터로부터 결정하였다.
ADC 인큐베이션 시간은 WSUDLCL2 (B-세포 비-호지킨 림프종) 및 SUDHL4 (B-림프구)에 대해 4일, Granta519 (B-세포 비-호지킨 림프종)에 대해 5일, BJAB (버킷 림프종)에 대해 6일이었다. WSUDLCL2 및 SUDHL4는 Glutamax + 10% (v/v) HyCloneTM 우태 혈청을 갖는 RPMI 1640, DMEM + Glutamax [10% (v/v) HyCloneTM 우태 혈청을 가짐]에서의 Granta519에서 배양하였고, RPMI 1640 + Glutamax [20% (v/v) HyCloneTM 우태 혈청을 가짐]에서의 BJAB에서 배양하였다.
Figure pct00037
실시예 6
마우스
암컷 중증 복합성 면역-결핍 마우스 (Fox Chase SCID®, C.B-17/Icr-Prkdcscid, Charles River)는 연구 1일차에 16.2 내지 21.9 그램의 체중 (BW) 범위를 갖는 10주령의 것이었다. 동물은 자유롭게 물 (역삼투, 1 ppm Cl) 및 18.0% 미정제 단백질, 5.0% 미정제 지방, 및 5.0% 미정제 섬유질로 이루어진 NIH 31 변형된 및 조사된 Lab Diet®을 공급받았다. 마우스를 20-22℃ (68-72℉) 및 40-60% 습도에서의 12-시간 광 주기로의 고정된 마이크로-아이솔레이터에서 조사된 Enricho'cobsTM 실험실 동물 우리에서 사육하였다. CR 디스커버리 서비스(Discovery Service)는 보정(restraint), 사육(husbandry), 수술 과정, 사료 및 유체 규제, 및 수의적 관리에 관한 실험 동물의 관리 및 사용을 위한 지침의 권고에 특별하게 따른다. CR 디스커버리 서비스에서의 동물 관리 및 사용은 국제실험동물관리평가인증협회(AAALAC)에 의해 승인된 것이고, 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 허용된 표준의 준수를 보장한다.
생체내 이식 및 종양 성장
이종이식을 BT474 인간 유방 암종으로 개시하였고, SCID 마우스로의 연속 피하 이식에 의한 CR 디스커버리 서비스로 유지시켰다(상기 참조). 종양 이식 당일에, 각각의 시험 마우스에 오른쪽 옆구리에서 피하로 이식된 1-mm3 BT474 단편을 공급하였고, 종양 성장을 평균 크기가 100 내지 150 mm3의 표적 범위에 도달되었는지를 모니터링하였다. 종양 이식후 33일차에, 연구 1일차로 표시하였고, 동물을 각각 75 내지 144 mm3의 개별 종양 체적 및 111 내지 112 mm3의 그룹 평균 종양 체적을 가진 10마리 마우스로 이루어진 9개의 그룹으로 분류하였다. 종양을 캘리퍼스를 사용하여 2개의 치수로 측정하였고, 체적을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
종양 체적 (mm3 ) = 0.5( w 2 x l)
식 중, 종양의 단위 mm로의 w = 폭 및 l = 길이이다. 종양 중량은 1 mg은 1 mm3의 종양 체적과 동일하다는 가정으로 추정할 수 있다.
처리 1
확립된 피하 BT474 종양 (75-196 mm3)을 가진 마우스의 그룹(n=10)에서 1일 차에 처리를 시작하였다. 트라스투주맙-23을 2회 투약량 (0.3 및 1 mg/kg)으로 1일 차에 (qd x 1) 정맥내로 투여하였다. 비히클-처리된 그룹은 효능 분석을 위한 대조군 그룹으로서의 역할을 하였다. 종양은 연구가 60일에 종료될 때까지 매주 2회 측정하였다. 각각의 마우스는 이의 종양이 800 mm3의 최종 체적에 도달되는 경우 또는 최종일 중 우선 하는 날에 안락사되었다. 종점 (TTE)에 대한 시간을 각각의 마우스에 대해 계산하였다.
로그랭크 생존 분석을 사용하는 P ≤ 0.05에서 통계적으로 유의미한 것으로 여겨지는 그룹들 사이의 차이점을 가지는 처리된 것 대 대조군 마우스에 대한 중앙 TTE에서의 증가 백분율로서 정의되는, 퍼센트 종양 성장 지연 (%TGD)으로부터 처리 결과를 결정하였다. 마우스를 완전한 퇴행(CR) 및 부분적 퇴행(PR) 반응에 대해 모니터링하였다.
처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다. 처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다. 모든 요법은 허용가능하게 용인되었다.
비히클-처리된 대조군에 대한 중앙 TTE는 44.4 일이었고, 60-일 연구 동안 15.6 일 (35%)의 최대 가능한 TGD를 확립하였다. ADC 요법은 최대 가능한 TGD를 야기하였고, 비히클-처리된 대조군 (P < 0.01)과 통계적으로 상당하게 상이하고, 로그랭크 분석 (P > 0.05)에 기초하여 구분될 수 없는 생존 이점을 일으켰다. ADC 처리 내의 차이들은 단지 최종일에서의 MTV 및 각 요법에 의해 일어난 축소 반응의 수 및 유형에서만 분명하였다.
1 mg/kg으로의 트라스투주맙-23은 4개의 부분 퇴행(PR)을 일으켰다. 그 결과는 도 1에 예시되어 있다.
처리 2
확립된 피하 BT474 종양 (108-196 mm3)을 가진 마우스의 그룹(n=9 또는 10)에서 1일 차에 처리를 시작하였다. 트라스투주맙-40을 2회 투약량 (0.3 및 1 mg/kg)으로 1일 차에 (qd x 1) 정맥내로 투여하였다. 비히클-처리된 그룹은 효능 분석을 위한 대조군 그룹으로서의 역할을 하였다. 종양은 연구가 62일에 종료될 때까지 매주 2회 측정하였다. 각각의 마우스는 이의 종양이 1000 mm3의 최종 체적에 도달되는 경우 또는 최종일 중 우선 하는 날에 안락사되었다. 종점 (TTE)에 대한 시간을 각각의 마우스에 대해 계산하였다.
로그랭크 생존 분석을 사용하는 P ≤ 0.05에서 통계적으로 유의미한 것으로 여겨지는 그룹들 사이의 차이점을 가지는 처리된 것 대 대조군 마우스에 대한 중앙 TTE에서의 증가 백분율로서 정의되는, 퍼센트 종양 성장 지연 (%TGD)으로부터 처리 결과를 결정하였다. 마우스를 완전한 퇴행(CR) 및 부분적 퇴행(PR) 반응에 대해 모니터링하였다.
처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다. 처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다.
모든 요법은 허용가능하게 용인되었다. 비히클-처리된 대조군에 대한 중앙 TTE는 52.9 일이었고, 62-일 연구 동안 9.1 일 (17%)의 최대 가능한 TGD를 확립하였다. ADC 요법은 최대 가능한 TGD를 야기하였고, 그러나 1 mg/kg 처리만이 비히클-처리된 대조군 (P < 0.001)과 통계적으로 상당하게 상이한 생존 이점을 일으켰다.
1 mg/kg으로의 트라스투주맙-40은 4개의 부분 퇴행(PR) 및 1개의 완전한 퇴행(CR)를 일으켰고, 이는 연구 종료시 종양 없는 생존개체(TFS)로 유지되었다. 그 결과는 도 2에 나타나 있다.
실시예 7
종양 세포 배양
인간 NCI-N87 위 암종 림프종 세포를 10% 우태 혈청, 2 mM 글루타민, 100 units/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 설페이트 및 25 μg/mL 겐타마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양되었다. 5% CO2 및 95% 공기의 분위기 내에서 37℃에서 가습된 인큐베이터 내의 조직 배양 플라스크에서 세포를 성장시켰다.
생체내 이식 및 종양 성장
이식을 위해 사용되는 NCI-N87 세포를 대수 증식 성장 과정에서 수집하였고, 50% MatrigelTM (BD Biosciences)을 포함하는 포스페이트 완충 식염수 (PBS)에 재현탁시켰다. 종양 이식 당일에, 각각의 시험 마우스 (실시예 6에서와 같은 SCID 마우스)에 1 x 107 세포 (0.1 mL 세포 현탁액)를 오른쪽 옆구리에서 피하로 주사하였고, 종양 성장을 평균 크기가 100 내지 150 mm3의 표적 범위에 도달되었는지를 모니터링하였다. 11일 이후에, 연구 1일차로 표시하였고, 마우스를 각각 88 내지 144 mm3의 개별 종양 체적 및 119-121 mm3 의 그룹 평균 종양 체적을 가진 10마리 동물로 이루어진 11개의 그룹으로 분류하였다. 종양을 캘리퍼스를 사용하여 2개의 치수로 측정하였고, 체적을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
종양 체적 (mm3 ) = 0.5( w 2 x l)
식 중, 종양의 단위 mm로의 w = 폭 및 l = 길이이다. 종양 중량은 1 mg은 1 mm3의 종양 체적과 동일하다는 가정으로 추정할 수 있다.
처리 1
확립된 피하 NCI-N87 종양 (88-144 mm3)을 가진 마우스의 그룹(n=10)에서 1일 차에 처리를 시작하였다. 트라스투주맙-23을 2회 투약량 (0.3 및 1 mg/kg)으로 1일 차에 (qd x 1) 정맥내로 투여하였다. 비히클-처리된 그룹은 효능 분석을 위한 대조군 그룹으로서의 역할을 하였다. 종양은 연구가 81일에 종료될 때까지 매주 2회 측정하였다. 각각의 마우스는 이의 종양이 800 mm3의 최종 체적에 도달되는 경우 또는 최종일 중 우선 하는 날에 안락사되었다. 종점 (TTE)에 대한 시간을 각각의 마우스에 대해 계산하였다.
로그랭크 생존 분석을 사용하는 P ≤ 0.05에서 통계적으로 유의미한 것으로 여겨지는 그룹들 사이의 차이점을 가지는 처리된 것 대 대조군 마우스에 대한 중앙 TTE에서의 증가 백분율로서 정의되는, 퍼센트 종양 성장 지연 (%TGD)으로부터 처리 결과를 결정하였다. 마우스를 완전한 퇴행(CR) 및 부분적 퇴행(PR) 반응에 대해 모니터링하였다.
처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다. 처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다. 모든 요법은 허용가능하게 용인되었다.
비히클-처리된 대조군에 대한 중앙 TTE는 53.4 일이었고, 81-일 연구 동안 27.6 일 (52%)의 최대 가능한 TGD를 확립하였다. 1 mg/kg에서 시험되는 트라스투주맙-23은 비히클-처리된 대조군 (P < 0.001)과 통계적으로 상당하게 상이한 생존 이점을 일으켰고, 최대 가능한 TGD를 야기하였다. 0.3 mg/kg에서, 중앙 TTE는 80.5 일이었고, 27.1 일의 TGD (51%)에 해당한다.
1 mg/kg으로의 트라스투주맙-23은 1개의 부분 퇴행(PR)을 일으켰다. 그 결과는 도 3에 예시되어 있다.
처리 2
확립된 피하 NCI-N87 종양 (75-126 mm3)을 가진 마우스의 그룹(n=10)에서 1일 차에 처리를 시작하였다. 트라스투주맙-40을 2회 투약량 (0.3 및 1 mg/kg)으로 1일 차에 (qd x 1) 정맥내로 투여하였다. 비히클-처리된 그룹은 효능 분석을 위한 대조군 그룹으로서의 역할을 하였다. 종양은 연구가 83일에 종료될 때까지 매주 2회 측정하였다. 각각의 마우스는 이의 종양이 800 mm3의 최종 체적에 도달되는 경우 또는 최종일 중 우선 하는 날에 안락사되었다. 종점 (TTE)에 대한 시간을 각각의 마우스에 대해 계산하였다.
로그랭크 생존 분석을 사용하는 P ≤ 0.05에서 통계적으로 유의미한 것으로 여겨지는 그룹들 사이의 차이점을 가지는 처리된 것 대 대조군 마우스에 대한 중앙 TTE에서의 증가 백분율로서 정의되는, 퍼센트 종양 성장 지연 (%TGD)으로부터 처리 결과를 결정하였다. 마우스를 완전한 퇴행(CR) 및 부분적 퇴행(PR) 반응에 대해 모니터링하였다.
처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다. 처리 내성을 체중 측정 및 처리 관련 부작용의 징후에 대한 빈번한 관찰에 의해 평가하였다. 모든 요법은 허용가능하게 용인되었다.
비히클-처리된 대조군에 대한 중앙 TTE는 44.9 일이었고, 83-일 연구 동안 38.1 일 (85%)의 최대 가능한 TGD를 확립하였다. 트라스투주맙-40 (0.3mg/kg)은 9.3 일의 TGD (21%)에 해당하는 54.2 일의 중앙 TTE를 가졌다. 트라스투주맙-40 (1mg/kg)은 16.7 일의 TGD (37%)에 해당하는 61.6 일의 중앙 TTE를 가졌다.
그 결과는 도 4에 예시되어 있다.
실시예 8 - 독성 연구/치료 지수
래트 연구:
단일 용량 독성 연구는 트라스투주맙-23의 최대 허용되는 용량 (MTD) 및 안전성 프로파일을 결정하기 위해 사용하였다. 숫컷 Sprague Dawley 래트(Harlan, Inc)는 비히클 대조군 (25 mM 히스티딘-HCl, 7% 수크로오스, 0.02% 폴리소르베이트 80, pH 6.0) 또는 시험 물질 (트라스투주맙-23)을 꼬리 정맥을 통해 느린 볼러스 정맥내 주사를 통해 1회 투여받았다. 연구 과정에서 평가된 파라미터는 사망률, 신체 검사, 우리내 관찰(cageside observation), 체중, 체중 변화, 임상 병리학(임상 화학, 혈액학 및 응고검사), 및 육안병리학 발견사항을 포함하였다. 모든 동물을 연구 (SD) 29일차에 사망시켰다.
Figure pct00038
내성을 체중 감소 (>10%) 및 골수 억제를 포함하는 독성 종점(toxicity end point)에 기초하여 결정하였다. 고용량에서의 최소 부작용 발견사항에 기초하여, 트라스투주맙-23의 단일 투여 이후 래트에서의 최대 내성 용량 (MTD)은 >7mg/kg인 것으로 결정되었고, 이는 평가되는 최대 용량 수준이었다.
치료 지수
치료 지수는 래트에서의 비-표적화된 ADC의 최대 내성 단일 용량 (MTD)을, 표적화된 ADC의 최소 유효 단일 용량 (MED)으로 나눔으로써 계산될 수 있다. MED는 (NCI-N87 이종이식에 대해) 28일차에서의 생체내 모델 내의 종양 정체(tumour stasis)를 달성하는데 필요한 단일 용량이다.
따라서, 화합물 23의 콘주게이트의 경우, 치료 지수는 1 mg/kg 미만인 MED로 나누어지는 7 mg/kg 초과의 MTD이고 (28일차에서의 도 3 참조), 이는 7 초과의 치료 지수를 생성한다.
사이노몰구스 마카크 연구:
ADC-SG3400의 단일 정맥내 (IV) 볼러스 주사 이후에 캄보디아 유래의 수컷 사이노몰구스 마카크 원숭이 (마카카 파스시컬라리스)에서, 단일-용량 독성 연구를 수행하였다. 연구를 2단계로 수행되었다. 단계 1에서, 동물 (n=1)을 1, 3, 또는 6 mg/kg의 용량 수준에서 처리하여, 단계 2에서 연구하기 위한 최적 용량 수준을 결정하였다. 동물은 비히클 대조군 (25 mM 히스티딘, 200 mM 수크로오스, pH 6.0) 또는 시험 물질 (트라스투주맙-23)을 복재 정맥을 통해 느린 볼러스 정맥내 주사에 의해 투여받았다. 6 mg/kg에서의 상당한 체중 감소의 관찰에 기초하여, 4.5 mg/kg의 용량 수준이 연구의 단계 2에 대해 선택되었다. 단계 2에서, 동물 (n=3)은 1일차에 4.5 mg/kg 트라스투주맙-23의 단일 용량을 투여받았고, 71 또는 72일차에 해부되었다.
Figure pct00039
내성을 체중 감소 (>10%) 및 골수 억제를 포함하여 독성 종점에 기초하여 결정하였다. 트라스투주맙-23이 투여된 어떠한 동물에서도 계획되지 않은 사망은 없었다. 주요 발견사항은 6 mg/kg의 최고 시험 용량에서의 체중 감소 및 골수 억제이었다. 이러한 데이터 및, 다음 최저 용량에서의 독성의 최소 징후에 기초하여, 시노스에서의 트라스투주맙-23의 MTD는 4.5 mg/kg이었다.
상기 언급된 모든 문서 및 다른 참조문헌은 본원에 참조로 포함되어 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 콘주게이트:
    Figure pct00040

    [상기 화학식 I 중, L은 리간드 단위이고, D는 하기 화학식 Ⅱ의 약물 링커 단위이며:
    Figure pct00041

    상기 화학식 Ⅱ 중, (a) R10 및 R11은 이들이 결합되는 탄소 원자와 질소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
    (b) R10은 OH이고, R11은 하기의 화학식이며:
    Figure pct00042

    p는 1 내지 20의 정수이다].
  2. 제1항에 있어서, DL은 하기 화학식의 DL-A인, 콘주게이트:
    Figure pct00043
    .
  3. 제1항에 있어서, DL은 하기 화학식의 DL-B인, 콘주게이트:
    Figure pct00044
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 리간드 단위가 항체 또는 이의 활성 단편인, 콘주게이트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편이 종양 관련 항원에 대한 항체 또는 항체 단편인, 콘주게이트.
  6. 제4항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편이 하기의 (1)-(88)로부터 선택되는 하나 이상의 종양-관련 항원 또는 세포-표면 수용체에 결합되는 항체인, 콘주게이트:
    (1) BMPR1B;
    (2) E16;
    (3) STEAP1;
    (4) 0772P;
    (5) MPF;
    (6) Napi3b;
    (7) Sema 5b;
    (8) PSCA hlg;
    (9) ETBR;
    (10) MSG783;
    (11) STEAP2;
    (12) TrpM4;
    (13) CRIPTO;
    (14) CD21;
    (15) CD79b;
    (16) FcRH2;
    (17) HER2;
    (18) NCA;
    (19) MDP;
    (20) IL20R-알파;
    (21) 브레비칸;
    (22) EphB2R;
    (23) ASLG659;
    (24) PSCA;
    (25) GEDA;
    (26) BAFF-R;
    (27) CD22;
    (28) CD79a;
    (29) CXCR5;
    (30) HLA-DOB;
    (31) P2X5;
    (32) CD72;
    (33) LY64;
    (34) FcRH1;
    (35) IRTA2;
    (36) TENB2;
    (37) PSMA - FOLH1;
    (38) SST;
    (38.1) SSTR2;
    (38.2) SSTR5;
    (38.3) SSTR1;
    (38.4) SSTR3;
    (38.5) SSTR4;
    (39) ITGAV;
    (40) ITGB6;
    (41) CEACAM5;
    (42) MET;
    (43) MUC1;
    (44) CA9;
    (45) EGFRⅷ;
    (46) CD33;
    (47) CD19;
    (48) IL2RA;
    (49) AXL;
    (50) CD30 - TNFRSF8;
    (51) BCMA - TNFRSF17;
    (52) CT Ags - CTA;
    (53) CD174 (루이스 Y) - FUT3;
    (54) CLEC14A;
    (55) GRP78 - HSPA5;
    (56) CD70;
    (57) 줄기 세포 특이적 항원;
    (58) ASG-5;
    (59) ENPP3;
    (60) PRR4;
    (61) GCC - GUCY2C;
    (62) Liv-1 - SLC39A6;
    (63) 5T4;
    (64) CD56 - NCMA1;
    (65) CanAg;
    (66) FOLR1;
    (67) GPNMB;
    (68) TIM-1 - HAVCR1;
    (69) RG-1/전립선 종양 표적 민딘(Mindin) - 민딘/RG-1;
    (70) B7-H4 - VTCN1;
    (71) PTK7;
    (72) CD37;
    (73) CD138 - SDC1;
    (74) CD74;
    (75) 클라우딘 - CL;
    (76) EGFR;
    (77) Her3;
    (78) RON - MST1R;
    (79) EPHA2;
    (80) CD20 - MS4A1;
    (81) 테나스신 C - TNC;
    (82) FAP;
    (83) DKK-1;
    (84) CD52;
    (85) CS1 - SLAMF7;
    (86) 엔도글린 - ENG;
    (87) 아넥신　A1 - ANXA1;
    (88) V-CAM (CD106) - VCAM1.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편은 시스테인-조작된 항체인, 콘주게이트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 내지 8의 정수인, 콘주게이트.
  9. 제8항에 있어서, p가 1, 2, 3, 또는 4인, 콘주게이트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 콘주게이트의 혼합물을 포함하는 조성물로서, 상기 콘주게이트 화합물의 혼합물에서의 평균 p가 약 1 내지 약 8인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 콘주게이트.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 콘주게이트, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 증식성 질환의 치료시 사용하기 위한, 콘주게이트 또는 약제학적 조성물.
  14. 치료되는 질환이 암인, 제13항에 따른 사용을 위한 콘주게이트.
  15. 의료 치료의 방법에서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 콘주게이트 또는 제12항에 따른 약제의 사용.
  16. 환자에게 제12항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 의료 치료의 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 의료 치료의 방법이 암을 치료하기 위한 것인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 환자는 상기 콘주게이트와 조합하여 화학치료제를 투여받는, 방법.
  19. 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조 방법에 있어서의, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 콘주게이트의 사용.
  20. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 콘주게이트 또는 제12항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환을 갖는 포유동물의 치료 방법.
  21. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물:
    Figure pct00045

    상기 화학식 Ⅲ 중, (a) R10 및 R11은 이들이 결합되는 탄소 원자와 질소 원자 사이에 질소-탄소 이중 결합을 형성하거나; 또는
    (b) R10은 OH이고, R11은 하기의 화학식이다:
    Figure pct00046
  22. 제21항에 있어서, 하기 화학식의 A인 화합물:
    Figure pct00047
  23. 제21항에 있어서, 하기 화학식의 B인 화합물:
    Figure pct00048
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 세포-결합제와 콘주게이션시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 콘주게이트의 합성 방법.
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