JP6970104B2 - ピロロベンゾジアゼピン複合体 - Google Patents

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Description

本発明は、特定のピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）を含む複合体、およびこのような複合体を作製するのに使用される前駆体薬物リンカーに関する。
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）の中には、ＤＮＡの特定配列を認識して結合する能力を有するものがある；好適な配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９１−５７９３（１９６５））（非特許文献１および２）。それ以来、天然に存在するＰＢＤが多数報告されており、多様な類似体を合成する１０を超える合成経路が開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９４， ４３３−４６５（１９９４））（非特許文献３）。このファミリーに属するものとして、アベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４０， １４５−１４８（１９８７））（非特許文献４）、チカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３７， ２００−２０６（１９８４））（非特許文献５）， ＤＣ−８１（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐａｔｅｎｔ ５８−１８０ ４８７（特許文献１）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｒｉｔ．， ２６， ７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４８， ７５１−７５８（１９９２））（非特許文献６および７）、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３３， ６６５−６６７（１９８０））（非特許文献８）、ネオトラマイシンＡおよびＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ９３−９６（１９７６））（非特許文献９）、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １３６６−１３７３（１９８８））（非特許文献１０）、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ９１−９７（１９８７））（非特許文献１１および１２）、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， ７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １２８１−１２８４（１９８８））（非特許文献１３および１４）、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ２９９２−２９９３（１９８８））（非特許文献１５）、ならびにトママイシン（Ａｒｉｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２５， ４３７−４４４（１９７２））（非特許文献１６）が挙げられる。ＰＢＤは、以下の一般式のものである：
Figure 0006970104
ＰＢＤは、その芳香環Ａおよびピロロ環Ｃの両方で、置換基の個数、種類、および位置が異なるとともに、環Ｃの飽和度も異なる。環Ｂでは、Ｎ１０−Ｃ１１の位置が、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅ））のいずれかになっており、ここがＤＮＡアルキル化の原因となる求電子中心である。既知の天然産物は全て、キラルなＣ１１ａ位に（Ｓ）型配置を有し、このため、ＰＢＤを環Ｃから環Ａに向かって見たときに、これらは右巻きになっている。このことが、ＰＢＤに、Ｂ型ＤＮＡの副溝との螺旋性一致（ｉｓｏｈｅｌｉｃｉｔｙ）（イソらせん性）に適切な三次元形状を与え、その結果、結合部位でのぴったりとした一致をもたらす（Ｋｏｈｎ， Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３−１１ （１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９， ２３０−２３７（１９８６））（非特許文献１７および１８）。副溝で付加体を形成するＰＢＤの能力により、ＰＢＤはＤＮＡプロセシングに干渉することができ、したがって、ＰＢＤを抗腫瘍剤として使用することが可能となる。
この分子の生物活性は、２つのＰＢＤ単位をこれらのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基と一緒に、可撓性アルキレンリンカーを介して結合させることによって増強され得ることが以前に開示されている（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６））（非特許文献１９および２０）。ＰＢＤ二量体は、配列選択性ＤＮＡ損傷、例えば、生物活性の主な原因となると考えられている、回帰性の５’−Ｐｕ−ＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋を形成すると考えられている（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７）（非特許文献２１および２２）。
ＰＢＤ二量体の一例は、ＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
Figure 0006970104
であり（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１）；Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）；Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４））（非特許文献２３、２４および２５）、スタンドアロン薬剤、例えば、ＮＣＴ０２０３４２２７として臨床検査に関与しており、急性骨髄性白血病および慢性リンパ性白血病を治療する際のその使用を調査している（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０３４２２７を参照）。
Ｃ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物、例えば、ＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）は、ＷＯ ２００５／０８５２５１（特許文献２）：
Figure 0006970104
およびＷＯ ２００６／１１１７５９（特許文献３）に開示されており、このようなＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩は、例えば、ＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）：
Figure 0006970104
である。
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤として示されている（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）（非特許文献２６）。
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎにより英国の２０１４Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｘｃｅｌｌｅｎｃｅ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ（ＲＥＦ）に提出された影響研究では（ｈｔｔｐ：／／ｉｍｐａｃｔ．ｒｅｆ．ａｃ．ｕｋ／ｃａｓｅｓｔｕｄｉｅｓ２／ｒｅｆｓｅｒｖｉｃｅ．ｓｖｃ／ＧｅｔＣａｓｅＳｔｕｄｙＰＤＦ／３５３９３において入手可能）、以下がコメントされた：
「ＳＧ２０００よりも効能がある、ＳＧ２０５７およびＳＧ２２０２を含めた次世代のＰＢＤ二量体が開発された。ＰＢＤ二量体は、広範なヒト腫瘍細胞株に対してピコモル／サブピコモルの活性を示し、ヒト腫瘍異種移植片モデルにおいて治癒的な活性を実証している。」：
Ｈａｒｔｌｅｙ ＪＡ， ｅｔ ａｌ．， ＤＮＡ ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏ［２，１−ｃ］［１，４］ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｄｉｍｅｒ ＳＧ２０５７． Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ． ２０１２ Ｊｕｎ； ３０（３）：９５０−８． ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ１０６３７−０１１−９６４７−ｚ（以下、“Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ（２０１２）”）（非特許文献２７）を参照；
ならびに：
「非常に強い効能を表すこのような細胞毒性分子を生成する能力は、細胞毒性剤を標的してこれを腫瘍部位で直接的に高度に放出する目的のストラテジーにおいて潜在的な役割を示唆した。抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の「弾頭」成分としての例である。完全合成ＰＢＤ二量体は、ＡＤＣアプローチにおける弾頭の役割に理想的に適している。」
Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ（２０１２）（非特許文献２７）の研究論文は、その概要において、「ＳＧ２０５７は、そのため、ＳＧ２０００より強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性および優れたｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する、高度に活性な抗腫瘍剤であり、さらなる発展を保証する」とコメントしている。
ＳＧ２０５７は、構造：
Figure 0006970104
を有する。
弾頭としてＳＧ２０５７を使用する抗体薬物複合体は、ＷＯ ２０１１／１３０５９８（特許文献４）に最初に開示された。例えば、この出願の請求項５４は、式：
Figure 0006970104
式中、ｎは、１〜２４、より好ましくは４〜８である；を含む。以下の薬物リンカーが例示された：ｎ＝４、１５ｃ；ｎ＝８、１５ｄ；ｎ＝２４、１５ｅ。
この出願の請求項５４はまた、式：
Figure 0006970104
式中、ｎは、１〜２４、より好ましくは４〜８である；も含む。以下の薬物リンカーが例示された：ｎ＝８、５８；ｎ＝２４、６１。
ＷＯ ２０１１／１３０５９８（特許文献４）はまた、例えば１１０（抗Ｓｔｅａｐ１−１５ｄ）、実施例１１４（トラスツズマブ−１５ｄ）および実施例１１５（トラスツズマブ−５８）を含めた、これらの薬物リンカーを含む抗体−薬物複合体も開示している。
ＷＯ ２０１３／０５５９８７（特許文献５）は、薬物リンカー１４および２２：
Figure 0006970104
ならびに抗体-薬物複合体におけるこれらの使用を開示している。
より最近では、弾頭：
Figure 0006970104
が、薬物リンカーおよび抗体−薬物複合体において使用されている。ＷＯ ２０１４／０５７０７４（特許文献６）は：
Figure 0006970104
を開示している。
ＷＯ ２０１５／０５２３２２（特許文献７）は：
Figure 0006970104
を開示している。
昭５８−１８０ ４８７号公告公報 ＷＯ ２００５／０８５２５１ ＷＯ ２００６／１１１７５９ ＷＯ ２０１１／１３０５９８ ＷＯ ２０１３／０５５９８７ ＷＯ ２０１４／０５７０７４ ＷＯ ２０１５／０５２３２２ ＷＯ ２００７／０８５９３０ ＵＳ ４８１６５６７ ＵＳ ２００８／０２０６２３９Ａ１ ＷＯ ２００５／０７９４７９ Ａ２ ＷＯ ２００４／０６３３６２ ＷＯ ２００３／０４２６６１ ＵＳ ２００３／１３４７９０ Ａ１ ＷＯ ２００２／１０２２３５ ＷＯ ２００３／０５５４４３ ＷＯ ２００２／９９１２２ ＷＯ ２００３／０２９４２１ ＷＯ ２００３／０２４３９２ ＷＯ ２００２／９８３５８ ＷＯ ２００２／５４９４０ ＷＯ ２００２／５９３７７ ＷＯ ２００２／３０２６８ ＷＯ ２００１／４８２０４ ＷＯ ２００４／０４８９３８ ＷＯ ２００４／０３２８４２ ＷＯ ２００３／０１６４７５ ＷＯ ２００２／７８５２４ ＷＯ ２００２／９９０７４ ＷＯ ２００２／８６４４３ ＷＯ ２００３／００３９０６ ＷＯ ２００２／６４７９８ ＷＯ ２０００／１４２２８ ＵＳ ２００３／２２４４５４ ＷＯ ２００３／０２５１３８ ＷＯ ２００４／０６５５７７ ＷＯ ２００４／０２７０４９ ＥＰ １３９４２７４ ＷＯ ２００４／０１６２２５ ＵＳ ２００３／１５７０８９ ＵＳ ２００３／１８５８３０ ＵＳ ２００３／０６４３９７ ＷＯ ２００２／８９７４７ ＷＯ ２００３／０２２９９５ ＷＯ ２００４／０４５５５３ ＷＯ ２００２／９２８３６ ＷＯ ２００２／８３８６６ ＵＳ ２００３／１２４１４０ ＷＯ ２００３／１０１２８３ ＷＯ ２００２／１０１０７５ ＷＯ ２００２／７１９２８ ＷＯ ９４／１０３１２ ＷＯ ２００４／０２２７７８ ＥＰ ０８７５５６９ ＷＯ ２００１／５７１８８ ＷＯ ２００１／７５１７７ ＷＯ ２００４／０００９９７ ＷＯ ２００３／００３９８４ ＷＯ ２００２／０６３３９ ＷＯ ２００１／８８１３３ ＷＯ ２００３／０５４１５２ ＷＯ ２００３／１０１４００ ＵＳ ２００３／１２９１９２ ＵＳ ２００４／０４４１８０ ＵＳ ２００４／０４４１７９ ＵＳ ２００３／０９６９６１ ＵＳ ２００３／２３２０５６ ＷＯ ２００３／１０５７５８ １６ ＵＳ ２００３／２０６９１８ ＥＰ １３４７０４６ ＷＯ ２００３／０２５１４８ ＷＯ ２００４／０４５５１６ ＷＯ ２００４／０４００００ ＷＯ ２００３／０８７７６８ ＷＯ ２００２／６１０８７ ＷＯ ２００３／０１６４９４ ＷＯ ２００１／９８３５１ ＥＰ ０５２２８６８ ＷＯ ２００１／７７１７２ ＵＳ ２００３／１０９６７６ ＵＳ ６５１８４０４ ＵＳ ５７７３２２３ ＷＯ ２００４／００１００４ ＷＯ ２００３／１０４２７５ ＷＯ ２００４／０４６３４２ ＷＯ ２００３／０８３０７４ ＷＯ ２００３／０１８６２１ ＷＯ ２００１／６６６８９ ＷＯ ２００２／７２５９６ ＷＯ ２００１／７２９６２ ＷＯ ２００３／１０４２７０ ＵＳ ２００４／００５５９８ ＵＳ ２００３／０６０６１２ ＷＯ ２００２／２６８２２ ＷＯ ２００２／１６４２９ ＵＳ ２００３／１４３５５７ ＷＯ ２０００／４０６１４ ＷＯ ２００２／１０３８２ ＵＳ ２００３／２１９８０６ ＷＯ ２００１／６２７９４ ＵＳ ２００３／２２４４１１ ＷＯ ２００３／０８３０４１ ＷＯ ２００３／０３４９８４ ＷＯ ２００２／８８１７０ ＷＯ ２００２／１６４１３ ＷＯ ２００２／２２８０８ ＵＳ ５８５４３９９ ＵＳ ５７９２６１６ ＷＯ ２００４／０４５５２０ ＵＳ ２００４／００５５３８ ＷＯ ２００３／０６２４０１ ＷＯ ９１／０２５３６ ＷＯ ２００４／０２０５９５ ＵＳ ２００４／１０１８７４ ＵＳ ２００２／１５０５７３ ＵＳ ５６４４０３３ ＷＯ ２００３／０４８２０２ ＷＯ ９９／５８６５８ ＵＳ ６５３４４８２ ＷＯ ２０００／５５３５１ ＷＯ ２００３／０７７８３６ ＷＯ ２００１／３８４９０ ＷＯ ２００３／０９７８０３ ＷＯ ２００３／０８９６２４ ＷＯ ２００４／００９６２２ ＷＯ ２００３／０８１２１０ ＷＯ ２００３／０８９９０４ ＵＳ ２００３／１１８５９２ ＷＯ ２００３／００８５３７ ＷＯ ２００３／０５５４３９ ＷＯ ２００３／０２５２２８ ＷＯ ２００２／２２６３６ ＷＯ ２００２／１２３４１ ＷＯ ２００２／１３８４７ ＷＯ ２００２／１４５０３ ＷＯ ２００１／５３４６３ ＷＯ ２００１／４１７８７ ＷＯ ２０００／４４８９９ ＷＯ ２０００／２０５７９ ＵＳ ５８６９４４５ ＷＯ ９６３０５１４ ＥＰ １４３９３９３ ＷＯ ２００４／０４３３６１ ＷＯ ２００４／０２２７０９ ＷＯ ２００１／００２４４２５ ＵＳ ２０１１０１７７０９５ ＵＳ ２０１００１１９５１１ ＵＳ ６，０５４，２９７ ＵＳ ２０１１０１１７０９７ ＵＳ ２００９０２８５８３７ ＵＳ ２００９０２０２５４６ ＵＳ ２００６００８８５２３ ＵＳ ２００６００１８８９９ ＵＳ ２０１１／０１５９０１４ ＵＳ ２００９０１８７００７ ＵＳ ２０１１０２１７３０５ ＷＯ ２００４／０６３７０９ ＷＯ ２００４／０４４１７８ ＷＯ ２００４／０３１２３８ ＷＯ ２００２／６０３１７ ＪＰ ０５００３７９０ ＷＯ ９９／４６２８４ ＵＳ ２００４／００５３２０ ＷＯ ２００３／０２９２６２ ＷＯ ２００３／００２７１７ ＷＯ ２００２／２２１５３ ＵＳ ２００２／０４２３６６ ＷＯ ２００１／４６２６１ ＷＯ ２００１／４６２３２ ＷＯ ９８／３７１９３ ＵＳ ２００３／１８６３７２ ＵＳ ２００３／１８６３７３ ＵＳ ２００３／１１９１３１ ＵＳ ２００３／１１９１２２ ＵＳ ２００３／１１９１２６ ＵＳ ２００３／１１９１２１ ＵＳ ２００３／１１９１２９ ＵＳ ２００３／１１９１３０ ＵＳ ２００３／１１９１２８ ＵＳ ２００３／１１９１２５ ＷＯ ２００２／０２６３４ ＷＯ ２００３０４２６６１ ＷＯ ２０００５３２１６ ＷＯ ２００４０６５５７６ ＷＯ ２００４０２０５８３ ＷＯ ２００３００４５２９ ＵＳ ２００４／０１０１８９９ ＷＯ ２００３１０４３９９ ＷＯ ２００４０００２２１ ＵＳ ２００３／１６５５０４ ＵＳ ２００３／０６５１４３ ＵＳ ２００３／０９１５８０ ＷＯ ２００２／１０１８７ ＷＯ ２００１／９４６４１ ＷＯ ２００２／０２６２４ ＵＳ ２００２／０３４７４９ ＷＯ ２００２／０６３１７ ＷＯ ２００２／０２５８７ ＷＯ ２００１／４０２６９ ＷＯ ２０００／３６１０７ ＷＯ ２００４／０５３０７９ ＷＯ ２００３／００４９８９ ＷＯ０１／１６３１８ ＵＳ ２００４／０１８５５３ ＷＯ ２００２／８１６４６ ＷＯ ２００１／４０３０９ ＵＳ ２００１／０５５７５１ ＷＯ ２０００／３２７５２ ＷＯ ９８／５１８０５ ＷＯ ９８／５１８２４ ＷＯ ９８／４０４０３ ＷＯ ２００３／０００８４２ ＷＯ ２００３／０２３０１３ ＵＳ ２００３／１９４７０４ ＷＯ ２００４／０５８３０９ ＷＯ ２００４／０１１６１１ ＷＯ ２００３／０４５４２２ ＷＯ ２００３／０１４２９４ ＷＯ ２００３／０３５８４６ ＷＯ ２００２／９４８５２ ＷＯ ２００２／３８７６６ ＷＯ ２００２／２４９０９ ＷＯ ２００３／０７２０３６ ＷＯ ２００３／０８８８０８ ＵＳ ２００３／０２２８３１９ ＷＯ ９２／０７５７４ ＷＯ ２００４／０１５４２６ ＵＳ ２００３／１０５２９２ ＵＳ ６５５５３３９ ＷＯ ２００１／７２８３０ ＷＯ ２０００／２２１２９） ＷＯ ９９／２８４６８ ＵＳ ５４４００２１ ＷＯ ９４／２８９３１ ＷＯ ９２／１７４９７ ＵＳ ６１５３４０８ ＵＳ ５９７６５５１ ＵＳ ６０１１１４６ ＷＯ ２００４／０４７７４９ ＷＯ ２００３／０７２０３５ ＷＯ ２００２／２２６６０ ＷＯ ２００３／０９３４４４ ＷＯ ２００３／０２９２７７ ＷＯ ２００４０４２３４６ ＷＯ ２００３／０２６４９３ ＷＯ ２０００／７５６５５ ＵＳ ２００２／１９３５６７ ＷＯ ９７／０７１９８ ＷＯ ２００３／０８３０４７ ＷＯ ９７／４４４５２ ＷＯ ２０００／１２１３０ ＷＯ ２００４／０７４３２０ ＪＰ ２００４１１３１５１ ＷＯ ２００３／００９８１４ ＥＰ １２９５９４４ ＷＯ ２００１／９０３０４ ＵＳ ２００４／２４９１３０ ＵＳ ２００４／０２２７２７ ＷＯ ２００４／０６３３５５ ＵＳ ２００４／１９７３２５ ＵＳ ２００３／２３２３５０ ＵＳ ２００４／００５５６３ ＵＳ ２００３／１２４５７９ ＵＳ ７，６６６，４２５ ＵＳ ７，８１１，５６４ ＵＳ ５，７６３，２０２ ＵＳ ７，１３５，３０１ ＵＳ ６，８２４，９９３ ＵＳ ７，８７５，２７８ ＵＳ ６，１５９，５０８ ＵＳ ６，１０７，０９０ ＷＯ０２／０９８８９７ ＷＯ０１／０９１９２ ＷＯ０３／０６４６０６ ＵＳ仮出願 Ｎｏ．６０／６５４，１２５ ＷＯ０３／０３４９０３ ＵＳ ２００４／００３３２２９ ＵＳ ６，１５０，５０８ ＵＳ ７，８５０，９７１ ＵＳ ２００８０２８６２８４ ＵＳ １０／３９５，８９４ ＵＳ ７，９４３，７４２ ＵＳ ７，４６５，４４９ ＵＳ ７，５５０，１４２ ＵＳ ７，１６３，６８１ ＵＳ ２０１００３３０１０３ ＵＳ ２００８００５７０６３ ＵＳ ２００２０１４２３５９ ＵＳ ５，０４７，５０７ ＵＳ ６，０１３，７７２ ＵＳ ７，９８２，０１７ ＵＳ ７，６７４，６０５ ＵＳ ５，８７７，２９３ ＵＳ ５，４７２，６９３ ＵＳ ６，４１７，３３７ ＵＳ ６，３３３，４０５ ＵＳ ７，５３４，４３１ ＵＳ ７，２３０，０８４ ＵＳ ７，３００，６４４ ＵＳ ６，７３０，３００ ＵＳ ２０１１０１８９０８５ ＵＳ ２０１００２２１１７５ ＵＳ ２００９００９２５９８ ＵＳ ２００７０２０２０４４ ＵＳ ２０１１００６４６５３ ＵＳ ２００９０１８５９７４ ＵＳ ２００８００６９７７５ ＵＳ ２０１０００４０６２９ ＵＳ ２００５００５４０１９ ＵＳ ２００６００３５９０７ ＵＳ ２０１００１２９３６９ ＵＳ ５，６８６，２９２ ＵＳ ２０１０００２８３３７ ＵＳ ２０１０００１６２４１ ＵＳ ２００７０１２９３０１ ＵＳ ２００７００９８７０７ ＵＳ ２００７００９２５２０ ＵＳ ２００６０２７０５９４ ＵＳ ２００６０１３４１０４ ＵＳ ２００６００３５２７８ ＵＳ ２００５０２３３９６０ ＵＳ ２００５００３７４３１ ＵＳ ２００９０１７５８６０ ＵＳ ２００４０１６６５４４ ＵＳ ２０１１０２３９３１６ ＵＳ ２０１１００９７２６２ ＵＳ ２０１００１１５６３９ ＵＳ ２０１１０１２９４８１ ＵＳ ２０１１０１０４１７６ ＵＳ ６，７１６，９６６ ＵＳ ７，１４７，８５０ ＷＯ ２０１５／１５９０７６ ＵＳ ７，２０２，３４６ ＵＳ ６，６５３，１０４ ＵＳ ７，８９７，３５１ ＵＳ ７，１８３，３８８ ＵＳ ２００４０００５６４７ ＵＳ ２００３００７７６７６ ＵＳ ８，０２１，８５６ ＵＳ ２００４００１８１９８ ＵＳ ７，４６２，６９６ ＵＳ ５，９５５，０７５ ＵＳ ７，８１６，４９３ ＵＳ ２００８０１７７０４６ ＵＳ ２００８０１７６３１０ ＵＳ ２００８０１７６２５８ ＵＳ ２００５００３１６２３ ＵＳ ２００９０２５２７３８ ＵＳ ７，６９１，３７５ ＵＳ ２０１１０１２３５３７ ＵＳ ２００９０１６２３８２ ＵＳ ７，６２８，９８６ ＵＳ ７，７３６，６４４ ＵＳ ２０１００１１１９７９ ＵＳ ２００９０２４００３８ ＵＳ ２００９０１７５８８７ ＵＳ ２００９０１５６７９０ ＵＳ ２００９０１５５２８２ ＵＳ ２００５００５９０８７ ＵＳ ２００５００５３６０８ ＵＳ ７，１２９，３３２ ＵＳ ２００９０３１１８０３ ＵＳ ２００７０２７４９９１ ＵＳ ６，１２９，９１５ ＵＳ ６，７５９，０４５ ＵＳ ６，５９０，０８８ ＵＳ ７，５５７，１８９ ＵＳ ７，１０９，３０４ ＵＳ ７，９０２，３３８ ＵＳ ７，９６８，６８７ ＵＳ ２０１２００８２６６４ ＵＳ ６，３８３，４８７ ＵＳ ６，５２１，２３０ ＵＳ ２００６００８３７３６ ＷＯ ２０１５／１５５３４５ ＵＳ ２００８０１３８８９８Ａ１ ＥＰ １８２７４９２Ｂ１ ＵＳ ２０１１０１７１２０８Ａ１ ＷＯ ２０１０／１２８０８７ ＵＳ ２００９０２３２８１０ ＵＳ ２００９０１７５８６３ ＵＳ ２００４０１１５１９３ ＵＳ ６２１７８６６ ＵＳ ６２３５８８３ ＵＳ ５８９１９９６ ＵＳ ２０１１０２８１２９ ＵＳ ２００９０３０４７２１Ａ１ ＵＳ ５７３６１３７ ＵＳ ２００９０１６９５５０Ａ１ ＵＳ ７９１９２７３Ｂ２ ＵＳ ７９６８６８５ ＵＳ ２０１２００５２０７０Ａ１ ＵＳ ２０１１０２０６７０１ ＷＯ０１／４５７４６ ＵＳ ２００４／０００１８２７ 米国特許出願第２００７−００９２９４０号 国際特許公開公報ＷＯ ２００８０７０５９３ ＵＳ ７５２１５４１ ＵＳ ７７２３４８５ ＷＯ ２００９／０５２２４９ ＷＯ００／１２５０８ ＷＯ ２００５／０２３８１４ ＷＯ ２００４／０４３９６３
Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９３−５７９５（１９６５） Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８７， ５７９１−５７９３（１９６５） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． １９９４， ４３３−４６５（１９９４） Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４０， １４５−１４８（１９８７） Ｋｏｎｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３７， ２００−２０６（１９８４） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｒｉｔ．， ２６， ７６７−７７２（１９９０） Ｂｏｓｅ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ４８， ７５１−７５８（１９９２） Ｋｕｍｉｎｏｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ３３， ６６５−６６７（１９８０） Ｔａｋｅｕｃｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ９３−９６（１９７６） Ｔｓｕｎａｋａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １３６６−１３７３（１９８８） Ｓｈｉｍｉｚｕ， ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２９， ２４９２−２５０３（１９８２） Ｌａｎｇｌｅｙ ａｎｄ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ５２， ９１−９７（１９８７） Ｈａｒａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， ７０２−７０４（１９８８） Ｉｔｏｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ４１， １２８１−１２８４（１９８８） Ｌｅｂｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １１０， ２９９２−２９９３（１９８８） Ａｒｉｍａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ， ２５， ４３７−４４４（１９７２） Ｋｏｈｎ， Ｉｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ＩＩＩ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ｐｐ． ３−１１ （１９７５） Ｈｕｒｌｅｙ ａｎｄ Ｎｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ， Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．， １９， ２３０−２３７（１９８６） Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２） Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６） Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３） Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７ Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１） Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４） Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４） Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２ Ｈａｒｔｌｅｙ ＪＡ， ｅｔ ａｌ．， ＤＮＡ ｉｎｔｅｒｓｔｒａｎｄ ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｐｙｒｒｏｌｏ［２，１−ｃ］［１，４］ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｄｉｍｅｒ ＳＧ２０５７． Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ． ２０１２ Ｊｕｎ； ３０（３）：９５０−８． Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１ Ｊａｎｅｗａｙ， Ｃ．， Ｔｒａｖｅｒｓ， Ｐ．， Ｗａｌｐｏｒｔ， Ｍ．， Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５） Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４−６２８ Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７ Ｌｏｎｂｅｒｇ （２００８） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９ Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１−６８５５ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｎ．Ｙ．） １２， （１９９４）８９９−９０３ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２４９ ２４４−２５０（１９９５） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４４， （２００７） １９８６−１９９８ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６， ４３−６０（２００５） ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４ （１９９４） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４ １０（１１）：１３７７−１３８２ （１９９７） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５５（２）， ２８３−２８８ （１９９９）， Ｎａｔｕｒｅ ３９５ （６６９９）：２８８−２９１ （１９９８） Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ， Ｈ．Ｗ．， ｅｔ ２０ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７ （１６）：１１２６７−１１２７３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１ （１５）， ５８５７−５８６０ （２００１） Ｈｕｂｅｒｔ， Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６ （２５）：１４５２３−１４５２８ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６（２９）：２７３７１−２７３７５ （２００１） Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９（２）， ８０５−８０８（１９９４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９３ １０（１）：１３６−１４０ （１９９６） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０ （３７）：２１９８４−２１９９０ （１９９５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７ （２２）：１９６６５−１９６７２ （２００２） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４ （１９９９） Ｆｅｉｌｄ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５８ （３）：５７８−５８２ Ｎａｇａｓｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ （２０００） ＤＮＡ Ｒｅｓ． ７ （２）：１４３−１５０ Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２：２５４６−２５５３ Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７７， ３４−３９， １９９１ Ｏｇａｗａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ２４８−２５５， １９９１ Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ． Ｃｉｒｃ． Ｊ． ５６， １３０３−１３０７， １９９２ Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３４６３−３４７０， １９９３ Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ６５６−６６３， １９９１ Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３８７３−３８７９， １９９３ Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０， ｓ１−Ｓ４， １９９２ Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８， ４３−４９， １９９９ Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９−１６９０３， ２００２ Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８２， ３１１６−３１２３， １９９７ Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２， ２１５８９−２１５９６， １９９７ Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １０８， ２２３−２２５， ２００２ Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ５， １８０−１８５， １９９７ Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９， １２５７−１２６６， １９９４ Ａｔｔｉｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ４， ２４０７−２４０９， １９９５ Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５：３５１−３５４， １９９６ Ａｍｉｅｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５， ３５５−３５７， １９９６ Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． １２， ４４５−４４７， １９９６ Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １０３， １４５−１４８， １９９８ Ｆｕｃｈｓ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ７， １１５−１２４， ２００１ Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．， ｅｔ ａｌ （２００２） Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １１１， １９８−２０６ Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２） Ｘｕ， Ｘ．Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８ （１９）：１０６９２−１０６９７ （２００１） Ｃｅｌｌ １０９ （３）：３９７−４０７ （２００２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８ （３３）：３０８１３−３０８２０ （２００３） Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ． ８ （７）：１９８７−１９９１ （１９８９） Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ４９ （３）：５５５−５６５ （１９９１） Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （４）：２１１８−２１２５ Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６７， １０４７−１０６６， １９８８ Ｍｏｏｒｅ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８４， ９１９４−９１９８， １９８７ Ｂａｒｅｌ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３５， １０２５−１０３１， １９９８ Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３， ５６３９−５６４３， １９８６ Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０， ５３１１−５３２０ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． （２００３）１００（７）：４１２６−４１３１ Ｂｌｏｏｄ （２００２） １００ （９）：３０６８−３０７６ Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２ （６）：１６２１−１６２５ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３ （１０）：２２６５−２２７０ （２００３） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４ （２）：８７−９５ （２００２） Ｂｌｏｏｄ ９９ （８）：２６６２−２６６９ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１） Ｘｕ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ （２００１） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２８０ （３）：７６８−７７５ Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８５） ２３０（４７３０）：１１３２−１１３９ Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９， ２３０−２３４， １９８６ Ｓｅｍｂａ Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８２， ６４９７−６５０１， １９８５ Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６５， ８６９−８８０， ２００４ Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４， ３６４２２−３６４２７， １９９９ Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１， ７５６−７６０， ２００３ Ｅｈｓａｎｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５， ４２６−４２９ Ｇａｏ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐ． ２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６−４１ Ｌｉｕ ＨＱ．， ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ． ２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８ Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３， ５９−６６， １９８８ Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １５０， ８９−９６， １９８８ Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５， ８０５−８１１， ２００３ Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４， ９−１９， ２００１ Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６７， ３５４５−３５４９， ２００１ Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７， ４７５１７−４７５２３， ２００２ Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．， ｅｔ ａｌ （２００３）１０ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４ Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．， ｅｔ ａｌ （２００４） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７２， ２００６−２０１０ Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６， １３９−１４７， ２０００ Ｃｈａｎ， Ｊ． ａｎｄ Ｗａｔｔ， Ｖ．Ｍ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６ （６）， １０５７−１０６１ （１９９１） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０ （５）：８９７−９０５（１９９５） Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１：３０９−３４５ （１９９８） Ｉｎｔ． Ｒｅｖ． Ｃｙｔｏｌ． １９６：１７７−２４４ （２０００） Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９５， １７３５−１７４０， １９９８ Ｇｕ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９， １２８８−１２９６， ２０００ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． （２０００） ２７５（３）：７８３−７８８ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３ （５５３７）， ２１０８−２１１１ （２００１） Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７３：１３７−１４６ Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４５ （６２７０）， ７４−７７（１９９０） ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ６（１０）： １３４１−５３， ２００６ Ｈａ ｅｔ ａｌ（１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（５）：１５２６−１５３１ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５ Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ ．５Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９０（１）：１４１−１４６ Ｙｕ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（２） ６３３−６３７ Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ （１９８８） ＥＭＢＯ Ｊ． ７（１１）：３４５７−３４６４ Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２：２７９５−２７９９ Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ （１９９５） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｊ． ３０９：７７３−７７９ Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ （１９８５） ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７ ； Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３ ； Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２８：４３３−４４１ Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ （１９８７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２：８７５９−８７６６ Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２５５：１−１３ Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９ Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ （１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８ Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ （１９８５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０（２６）：１４１１１−１４１１９ Ｌｅ ｅｔ ａｌ （１９９７） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４１８（１−２）：１９５−１９９ Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １０：１６５−１７３ Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９６） １５ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４ Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２ Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ （２０００） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２７７（１）：１２４−１２７ Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２ Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２６６：５９３−６０２ Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６０：４９０７−１２ Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． Ｏｃｔ １５；９４（２）：１７８−８４ Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３ （２）， ２２７−２３０ （１９９３） Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ （Ｌａｒｃｈｍｔ）． ２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２ Ｗａｎｇ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１−８７６ Ｋａｔｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０：４３９−４４４ Ｗｏｌｆ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ． ２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２−９ Ｙａｍａｄａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９（１）， ２５１−２５５ （１９９２） Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６ Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２ Ｙａｍａｄａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５（２）， ８４４−８５２（１９９３） Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３ （２２）， ８６１４−８６１８（１９８６） Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５ （２０）， １１５０２−１１５０７ （１９９０） Ｒｙａｎ ＭＣ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０ Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ７ （９）， ３２２１−３２３０ （１９８７） Ｄｅａｎ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８ （６０４４）， ３８５−３８８ （１９８５） Ｌｕ ＲＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ． ２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９−５７ Ｊｉａｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４ Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５（２５）， １５２８６−１５２９３ （１９９０） Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．， ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ． １６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６−１０７， ２００６ Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４７， ５４７６−５４８２ （１９８７） Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ． ２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０ Ｔｈｉｅ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１ Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９ （１０）， ２８７７−２８８８ （１９９４） Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９ Ｘｕ Ｃ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５ Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０−５ Ｂａｔｒａ ＳＫ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１−１２５９ Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １５；５５（１４）：３１４０−８ Ｗａｎｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２０１２ Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０ Ｇｕｐｔａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ Ｏｃｔ ７；１０：７２ Ｏｈｍａｎ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ２００２ Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９ Ｈａｎ ＤＧ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ． ２０１０ Ｊａｎ；３０（１）：２５−９ Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１ （８）， ２７９７−２８００ （１９８８） Ｒａｚａ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４ Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｄ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）： ４５１５−４５１９ （１９８１） Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７， ８５１６−８５２２ （１９８２） Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ， Ｈ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４， ３２１１−３２１７ （１９９０） Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４３ （２）：７１２−７（１９８９） Ｋａｔｉｂ ＡＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８−４５ Ｋｕｇｌｅｒ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ． ２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７ Ｋｎａｐｐｉｋ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６ Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２ Ｈｏｕ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｍｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４ Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ ＰＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５ Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ａｐｒ １６；１１３（１６）：３７３５−４３ Ｌａｎｇ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２−５ Ｚｈａｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ． ２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８ Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９４ （６ ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０） Ｒｅｃｈ ＡＪ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６ Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １１ （１０）， ５０１６−５０３１（１９９１） Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８ （２）， ５９０−５９６（１９９２） Ｙｅ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４−６４ Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８ （３）， ４２１−４２７ （１９９２） Ｌａａｂｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２２ （７）， １１４７−１１５４ （１９９４） Ｆｒａｔｔａ Ｅ．， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２ Ｌｉｍ ＳＨ．， ａｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ． ２０１２；２（１）：２９−３５ Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ４（８）， １２８８−１３０３ （１９９０） Ｔｉｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７ （４）， ２７５−２８６ （１９８８） Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３（３）， ４４７−４５６ （１９９３） Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１−８０ Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０） Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ． ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４３９３） Ｊｉｎ−Ｈｕａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２）， ４１２−４１５ （１９９７） Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ３６ （１０）， ２０２０−２０３１ （１９９５） Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （２７）， １７９１２−１７９１８ （１９９１） Ｓｉｎｇｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７９ （３）， １４５５−１４６３ （１９９１） Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． ２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１−２）：１６−３０ Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １４４５ （３）， ２５７−２７０ （１９９９） Ｄｉｃｋｓｏｎ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ５０ （７）， １１１９−１１３０ （１９８７） Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１ Ｒｏｇｕｓｋａ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９−９７３ Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５−８５１， １９８９ Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７−２１５４７， １９９１ Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （２５）、１４８９３−１４９０１ （１９８９） Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８ Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６０ （１）， ７３−８１ （１９９５） Ｔｓｅ ＫＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３−８２ Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２ （８）， ６６２１−６６２８ （１９９８） Ｐａｒｒｙ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７−４０５ Ｓｉｃａ ＧＬ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１ Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １１９ （２）， ２３５−２３９（１９９６） Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４０ （３）， ９０５−９１４ （１９８８） Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９−６８ Ｚｈａｏ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００７；１１０： ２５６９−２５７７ Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３ Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ＃３０６０， ２０１０ Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８−３６９６ Ｋｕｄｏ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １３ （２４）， ８８２７−８８４１ （１９８５） Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９ Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｍａｙ； ５４（５）：４３１−４５ Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０ Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．， ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ． ２０１２；１７（１）：３１−５０ Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５ Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９ Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４ Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．， ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ． ２００９ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８ Ｐｌｏｗｍａｎ， Ｇ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８７ （１３）， ４９０５−４９０９ （１９９０） Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５−２４９４ Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８ （５）， １１９５−１２０２（１９９３） Ｌｅｅ ＪＷ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２−２５７０ Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８５ （１）， ２０８−２１２ （１９８８） Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ． ２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１−８２ Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５ Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５ Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （５）， ２８１８−２８２３ （１９９１） Ｓｉｒｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １９ （３）， ５２５−５３１ （１９９１） ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７ Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３ Ｓｃａｎｌａｎ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９１ （１２）， ５６５７−５６６１ （１９９４） Ｆｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４ （２７）， １９４６５−１９４７２ （１９９９） Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１−３７９ Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ．２１ （７）， １６７７−１６８４ （１９９１） Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ． ２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８ Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２ （３−４）， ３０２−３０７ （２００１） Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３−２０１５ Ｒｉｕｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２ （１２）， ４６７７−４６９０ （１９９８） Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０ （６０５７）， ７７−８１ （１９８６） Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６（１１）， ６６８２−６６８５ （１９９１） Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） "Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ" Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５−３５０４３ Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３−７０７０ Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３−８５２ Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， ２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ２６（８）：９２５−９３２ Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９ Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２００３， ２１， ７７８−７８４）
本発明者らは、ＳＧ２０００は、ＳＧ２０５７よりも細胞毒性が少なくとも１０倍少ない（Ｈａｒｔｌｅｙ ｅｔ ａｌ ２０１２（非特許文献２７）を参照）が、特定の抗体−薬物複合体が、少なくとも匹敵する活性を示すと思われることを驚くべきことに見出した。これらの複合体は、様々な種において、毒性研究において驚くべきことに良好な耐容性を有することが示されている。これにより、高い治療指数を示す複合体がもたらされ、ゆえに、有望な臨床候補である。
第一の態様において、本発明は、式Ｉの複合体であって：
Ｌ−（ＤL）p （Ｉ）
式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、Ｄは、式ＩＩの薬物リンカー単位であり：
Figure 0006970104
式中、
（ａ）Ｒ10およびＲ11が、これらが結合している窒素原子および炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成する；又は
（ｂ）Ｒ10がＯＨであり、Ｒ11が：
Figure 0006970104
である；のいずれかであり、
ｐは、１〜２０の整数である；
上記複合体を提供する。
リガンド単位は、以下により完全に記載されており、標的部分に結合する標的薬剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分（細胞結合剤）に、又は対象となる他の標的分子に特異的に結合し得る。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片、又は他の結合剤、例えば、Ｆｃ融合タンパク質であり得る。
本発明の第二の態様は、式ＩＩＩの化合物であって：
Figure 0006970104
式中、
（ａ）Ｒ10およびＲ11が、これらが結合している窒素原子および炭素原子間で窒素−炭素二重結合を形成する；又は
（ｂ）Ｒ 11 がＯＨであり、Ｒ 10 が：
Figure 0006970104
である；
のいずれかである；
上記化合物を提供する。
本発明の第三の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第一の態様の複合体の使用を提供する。第三の態様はまた、増殖性疾患の治療に用いるための、本発明の第一の態様の複合体も提供する。第三の態様はまた、増殖性疾患を治療する方法であって、これを必要とする患者に、治療上有効量の、本発明の第一の態様の複合体を投与することを含む、上記方法も提供する。
当業者なら、候補の複合体が任意の特定細胞型について増殖性症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下の実施例で記載する。
本発明の第四の態様は、本発明の第一の態様の複合体の合成であって、本発明の第二の態様の化合物（薬物リンカー）を、リガンド単位によって複合化することを含む、上記合成を提供する。
図１は、本発明の複合体による処置の後のＢＴ４７４腫瘍の体積に対する効果を示す。 図２は、本発明の異なる複合体による処置の後のＢＴ４７４腫瘍の体積に対する効果を示す。 図３は、本発明の複合体による処置の後のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍の体積に対する効果を示す。 図４は、本発明の異なる複合体による処置の後のＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍の体積に対する効果を示す。
ＤL
第一の態様において、ＤLは、ＤL−ＡおよびＤL−Ｂから選択される：
Figure 0006970104
第二の態様において、化合物は、ＡおよびＢから選択される：
Figure 0006970104
リガンド単位
リガンド単位は、任意の種類であってよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチドおよび非ペプチド性剤を挙げることができる。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも１つの標的分子−結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合し得る任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含むことができる。
「特異的に結合する」および「特異的結合」という用語は、所定の分子（例えば、抗原）への抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの結合を示す。典型的には、抗体又は他の分子が、少なくとも約１×１０7Ｍ-1の親和性で結合し、所定の分子又は密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合の親和性の少なくとも２倍超である親和性で所定の分子に結合する。
リガンド単位の例として、ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献８）において使用について記載されている剤が挙げられ、ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献８）は、本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、リガンド単位は、細胞における細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は非ペプチド性剤であり得る。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、環式ポリペプチドであってよい。細胞結合剤はまた、抗体又は抗体の抗原結合断片であってもよい。ゆえに、１つの実施形態において、本発明は、抗体-薬物複合体（ＡＤＣ）を提供する。
細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチドおよび非ペプチドを挙げることができる。ペプチドおよび非ペプチドとして、少なくとも１つの結合部位を有する抗体又は抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、又は任意の他の細胞結合分子若しくは物質を挙げることができる。
ペプチド
１つの実施形態において、細胞結合剤は、４〜３０、好ましくは６〜２０の、連続アミノ酸残基を含む直鎖又は環状ペプチドである。この実施形態において、１つの細胞結合剤が１つの単量体又は二量体ピロロベンゾジアゼピン化合物と連結されていることが好ましい。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、インテグリンανβ6に結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもανβ6に対して選択性を有することができる。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。あるいは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基に置換されているＡ２０ＦＭＤＶ−Ｃｙｓ配列の変異型を使用することができる。そのうえさらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有するものでもよい。
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、および抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （２００３） Ｊｏｕｒ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４−４８６１）（非特許文献２８）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識して結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ， Ｃ．， Ｔｒａｖｅｒｓ， Ｐ．， Ｗａｌｐｏｒｔ， Ｍ．， Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ （２００１） Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（非特許文献２９）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位又はその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞又は自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）又はサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、又はウサギ起原が挙げられる。
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、およびｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、および上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫学的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、天然に生じる可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒらが最初に記載したハイブリドーマ方法（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５）（非特許文献３０）により作られたものであってもよいし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ ４８１６５６７を参照）（特許文献９）により作られたものであってもよい。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ， ３５２：６２４−６２８； Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２２２：５８１−５９７（非特許文献３１および３２）に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよいし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離されてもよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ （２００８） Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０−４５９）（非特許文献３３）。
モノクローナル抗体として、本明細書中、具体的には「キメラ」抗体が挙げられる。「キメラ」抗体では、所望の生物活性を示す限りにおいて、重鎖および／又は軽鎖の一部分が、特定種由来の抗体、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体の相当する配列と同一又は相同であるが、鎖の残りの部分は、別の種由来の抗体、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の相当する配列と同一又は相同である（ＵＳ ４８１６５６７（特許文献９）；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８４） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８１：６８５１−６８５５）（非特許文献３４）。キメラ抗体として、「霊長類化（ｐｒｉｍａｔｉｚｅｄ）」抗体が挙げられ、この抗体は、非ヒト霊長類（例えば旧世界ザル又は類人猿）およびヒトの定常部配列に由来する可変ドメイン抗原結合配列を含む。
「無傷の抗体」は、本明細書中、ＶＬドメインおよびＶＨドメイン、ならびに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）および重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含む抗体である。定常ドメインは、未変性配列定常ドメイン（例えばヒト未変性配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列変異型が可能である。無傷の抗体は、１つ又は複数の「エフェクター機能」を有することができ、エフェクター機能とは、抗体のＦｃ領域（未変性配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列変異型Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を示す。抗体エフェクター機能の例として、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞毒性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；および細胞表面受容体（Ｂ細胞受容体およびＢＣＲなど）の下方制御が挙げられる。
無傷の抗体は、その抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に従って、異なる「クラス」に配属させることができる。無傷の抗体には、主要な５つのクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭがあり、これらのクラスのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）に分割することができる（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２）。異なる抗体のクラスにそれぞれ応じた重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。それぞれのクラスの免疫グロブリンについてのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
ヒト化
非ヒト抗体又は抗体断片のｉｎ ｖｉｖｏ免疫原性を低下させる技法として、「ヒト化」と呼ばれるものが挙げられる。
「ヒト化抗体」は、ヒト抗体の修飾された可変領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを示し、この可変領域の一部分、好ましくは無傷のヒト可変ドメインより実質的に小さい一部分は、非ヒト種由来の相当する配列で置換されており、かつこの修飾された可変領域は、別のタンパク質の少なくとも別の部分、好ましくはヒト抗体の定常部と連結している。「ヒト化抗体」という表現は、１つ又は複数の相補性決定領域（「ＣＤＲ」）アミノ酸残基および／又は１つ又は複数のフレームワーク領域（「ＦＷ」又は「ＦＲ」）アミノ酸残基が齧歯類又は他の非ヒト抗体の類似部位由来アミノ酸残基で置換されているヒト抗体を含む。「ヒト化抗体」という表現は、実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＦＲおよび質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む免疫グロブリンアミノ酸配列変異型又はその断片も含む。
「ヒト化」型の非ヒト（例えば、マウス）抗体とは、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。すなわち、見方を変えると、ヒト化抗体とは、ヒト配列の代わりに非ヒト（例えばマウス）抗体から選択された配列も含有するヒト抗体である。ヒト化抗体は、保存的アミノ酸置換、すなわち抗体の結合および／又は生物学的活性を大きく変えることのない同種又は異なる種由来の非天然の残基を含むことができる。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有するキメラ抗体である。
様々なヒト化技法が存在し、そのような技法として、「ＣＤＲグラフト法」、「選択誘導法」、「脱免疫化」、「表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）（「ベニヤ修飾（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」としても知られる）、「複合抗体」、「ヒトストリング含有量最適化（Ｈｕｍａｎ Ｓｔｒｉｎｇ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ）」、およびフレームワーク混合が挙げられる。
［ＣＤＲグラフト法］
この技法では、ヒト化抗体は、レシピエント抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）由来の残基が、所望の性質を有する、マウス、ラット、ラクダ、ウシ、ヤギ、又はウサギなどの非ヒト種（ドナー抗体）のＣＤＲ由来の残基で置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である（実際には、非ヒトＣＤＲが、ヒトフレームワークに「移植」されている）。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基が、相当する非ヒト残基で置換されている（これは、例えば、特定のＦＲ残基が抗原結合に対して大きな効果を有する場合などにそうなる可能性がある）。
そのうえさらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるＣＤＲ又はフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。こうした修飾を行うことで、抗体の性能をさらに洗練させて最大化することができる。したがって、一般に、ヒト化抗体は、全部で少なくとも１つ、および１つの態様において２つの可変領域を含むことになり、この抗体において、全て又は全ての超可変ループは非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、および全て又は実質的に全てのＦＲ領域はヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、随意に、ヒト免疫グロブリンの、免疫グロブリン定常部（Ｆｃ）の少なくとも一部分又は全部を含むことができる。
［選択誘導法］
この方法は、特定のエピトープに対して特異的な所定の非ヒト抗体のＶH又はＶLドメインをヒトＶH又はＶLライブラリーと組み合わせることからなり、特異的ヒトＶドメインは、注目している抗原に対して選択される。次いで、この選択されたヒトＶＨを、ＶＬライブラリーと組み合わせて、完全なヒトＶＨ×ＶＬの組み合わせを作成する。この方法は、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ （Ｎ．Ｙ．） １２， （１９９４）８９９−９０３（非特許文献３５）に記載されている。
［複合抗体］
この方法では、ヒト抗体由来のアミノ酸配列の２つ以上のセグメントを、最終抗体分子内にひとまとめにする。最終抗体分子は、複数のヒトＶＨおよびＶＬ配列セグメントを、ヒトＴ細胞エピトープを制限又は回避する組み合わせで、最終複合抗体Ｖ領域内にひとまとめにすることにより、構築される。必要な場合は、Ｔ細胞エピトープに寄与する又はこれをコードするＶ領域を、Ｔ細胞エピトープを回避する代替セグメントで交換することにより、Ｔ細胞エピトープを制限又は回避する。この方法は、ＵＳ ２００８／０２０６２３９ Ａ１（特許文献１０）に記載される。
［脱免疫化］
この方法は、ヒト（又は他の二次種）Ｔ細胞エピトープを、治療用抗体（又は他の分子）のＶ領域から除去することを含む。治療用抗体Ｖ領域配列を、例えば、ＭＨＣ結合モチーフのデータベース（ｗｗｗ．ｗｅｈｉ．ｅｄｕ．ａｕがホストである「モチーフ」データベースなど）と比較することで、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフの存在について分析する。あるいは、ＭＨＣクラスＩＩ結合モチーフは、Ａｌｔｕｖｉａらにより記載される方法（Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２４９ ２４４−２５０（１９９５））（非特許文献３６）などのコンピューターによるスレッド化法を用いて同定することができる；これらの方法では、Ｖ領域配列由来の連続重複ペプチドを、それらのＭＨＣクラスＩＩタンパク質との結合エネルギーについて試験する。次いで、このデータを、連続して存在するペプチドと関連する他の配列特性についての情報（両親媒性、ロスバードモチーフ（Ｒｏｔｈｂａｒｄ ｍｏｔｉｆ）、ならびにカテプシンＢおよび他のプロセシング酵素による切断部位など）とまとめることができる。
いったん可能性のある二次種（例えばヒト）Ｔ細胞エピトープが同定されたら、１種又は複数のアミノ酸を変更することで、それらを除去する。修飾されるアミノ酸は、通常、Ｔ細胞エピトープ自身内にあるが、タンパク質の一次又は二次構造に関してエピトープと隣接するものでもよい（したがって、一次構造では隣接していなくてもよい）。最も典型的には、変更は、置換によるものであるが、状況によっては、アミノ酸の付加又は欠失の方が適切なこともある。
全ての変更は、十分に確立された方法（部位特異的突然変異誘発など）を用いて、組換え宿主で発現させることにより、最終分子を調製することができるように、組換えＤＮＡ技法により達成することができる。しかしながら、タンパク質化学反応又は任意の他の分子変更手段の利用も可能である。
［表面再構成］
この方法は、以下を含む：
（ａ）非ヒト（例えば齧歯類）抗体（又はその断片）の可変領域の三次元モデルを構築することにより、非ヒト抗体可変領域の高次立体構造を決定する工程；
（ｂ）十分な数の非ヒトおよびヒト抗体の可変領域重鎖および軽鎖でのＸ線結晶構造解析に基づく構造から、相対的到達性分布を用いて、配列アラインメントを作成して、重鎖および軽鎖のフレームワーク位置の組を得る工程、この組において、アラインメント位置は、十分な数の非ヒト抗体重鎖および軽鎖の９８％において同一である；
（ｃ）工程（ｂ）で作成したフレームワーク位置の組を用いて、ヒト化しようとする非ヒト抗体について、重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を定義する工程；
（ｄ）ヒト抗体アミノ酸配列から、工程（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組との相同性が最も高い重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組を同定する工程、この場合、ヒト抗体由来の重鎖および軽鎖は、天然に対をなす又はなさない；
（ｅ）ヒト化しようとする非ヒト抗体のアミノ酸配列において、工程（ｃ）で定義した表面露出アミノ酸残基の組を、工程（ｄ）で同定した重鎖および軽鎖の表面露出アミノ酸残基の組と置換する工程；
（ｆ）工程（ｅ）で指定される置換により得られる非ヒト抗体の可変領域の三次元モデルを構築する工程；
（ｇ）工程（ａ）および工程（ｆ）で構築した三次元モデルを比較することにより、ヒト化しようとする非ヒト抗体の相補性決定領域のいずれかの残基のいずれかの原子から５オングストローム内にあるいずれかのアミノ酸残基を、工程（ｃ）又は工程（ｄ）で同定した組から同定する工程；および
（ｈ）工程（ｇ）で同定したいずれかの残基を、ヒトアミノ酸残基から元々の非ヒトアミノ酸残基に交換し、それにより、表面露出アミノ酸残基の非ヒト抗体ヒト化の組を確定させる工程；ただし、工程（ａ）は、必ずしも最初に行う必要はないが、工程（ｇ）の前に行わなければならない。
［超ヒト化］
この方法は、非ヒト配列を、機能的ヒト生殖系列遺伝子レパートリーと比較する。これらのヒト遺伝子の中から、非ヒト配列と同一又は密接に関連する限界構造をコードするものを選択する。選択したこれらのヒト遺伝子の中から、ＣＤＲ内で最も高い相同性を持つものをＦＲドナーとして選択する。最後に、非ヒトＣＤＲをこれらのヒトＦＲに移植する。この方法は、ＷＯ ２００５／０７９４７９ Ａ２（特許文献１１）に記載されている。
［ヒトストリング含有量最適化］
この方法は、非ヒト（例えばマウス）配列を、ヒト生殖系列遺伝子のレパートリと比較し、差異を、ヒトストリング含有量（ＨＳＣ）として点数付けする。ＨＳＣは、潜在的ＭＨＣ／Ｔ細胞エピトープのレベルで配列を定量する。次いで、標的配列を、全体的な相同性尺度を用いるのではなく、標的配列のＨＳＣを最大にするようにヒト化することで、複数の多様なヒト化変異型を作成する（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ４４， （２００７） １９８６−１９９８（非特許文献３７）に記載されている）。
［フレームワーク混合］
非ヒト抗体のＣＤＲを、全ての既知の重鎖および軽鎖のヒト生殖系列遺伝子フレームワークを包含するｃＤＮＡプールと、インフレームで融合させる。次いで、ヒト化抗体を、例えば、ファージ提示型抗体ライブラリーをパニングすることで選択する。この方法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６， ４３−６０（２００５）（非特許文献３８）に記載されている。
細胞結合剤の例として、ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献８）に使用が記載されている作用剤が挙げられる。ＷＯ ２００７／０８５９３０（特許文献８）は、本明細書に援用される。
本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原および同族の抗体を、以下に列挙する。
［腫瘍（Ｔｕｍｏｒ）関連抗原および同族の抗体］
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３．２ ＧＩ：１６９７９０８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：０６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１９４．１ ＧＩ：４５０２４３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：０６ ＰＭ
［相互参照］
ｔｅｎ Ｄｉｊｋｅ， Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６４（５１５５）：１０１−１０４ （１９９４）， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １４ （１１）：１３７７−１３８２ （１９９７））（非特許文献３９および４０）；ＷＯ ２００４／０６３３６２（請求項２）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）；ＵＳ ２００３／１３４７９０ Ａ１（３８−３９頁）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２９６頁）；ＷＯ ２００３／０５５４４３（９１−９２頁）；ＷＯ ２００２／９９１２２（実施例２；５２８−５３０頁）；ＷＯ ２００３／０２９４２１（請求項６）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図１１２）；ＷＯ ２００２／９８３５８（請求項１；１８３頁）；ＷＯ ２００２／５４９４０（１００−１０１頁）；ＷＯ ２００２／５９３７７（３４９−３５０頁）；ＷＯ ２００２／３０２６８（請求項２７；３７６頁）；１５ＷＯ ２００１／４８２０４（実施例；図４）（特許文献１２〜２４）；ＮＰ＿００１１９４骨形成タンパク質受容体、ＩＢ型／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００１１９４．１．；ＭＩＭ：６０３２４８；ＡＹ０６５９９４。
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３４８６．５ ＧＩ：７１９７９９３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：０６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３４７７．４ ＧＩ：７１９７９９３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：０６ ＰＭ
［相互参照］
ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５５（２）， ２８３−２８８ （１９９９）， Ｎａｔｕｒｅ ３９５ （６６９９）：２８８−２９１ （１９９８）， Ｇａｕｇｉｔｓｃｈ， Ｈ．Ｗ．， ｅｔ ２０ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６７ （１６）：１１２６７−１１２７３）（非特許文献４１〜４３）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２５）；ＷＯ ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）（特許文献２６）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１１）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２７）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２８）；ＷＯ ２００２／９９０７４（請求項１９；１２７−１２９頁）（特許文献２９）；ＷＯ ２００２／８６４４３（請求項２７；２２２、３９３頁）（特許文献３０）；ＷＯ ２００３／００３９０６（請求項１０；２９３頁）（特許文献３１）；ＷＯ ２００２／６４７９８（請求項３３；９３−９５頁）（特許文献３２）；ＷＯ ２０００／１４２２８（請求項５；１３３−１３６頁）（特許文献３３）；ＵＳ ２００３／２２４４５４（図３）（特許文献３４）；２５ＷＯ ２００３／０２５１３８（請求項１２；１５０頁）（特許文献３５）；ＮＰ＿００３４７７溶質輸送体ファミリー７（カチオン性アミノ酸輸送体、ｙ＋システム）、メンバー５／ｐｉｄ＝ＮＰ＿００３４７７．３−ホモ・サピエンス；ＭＩＭ：６００１８２；ＮＭ＿０１５９２３。
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２４４９．２ ＧＩ：２２０２７４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ９， ２０１２ ０２：５７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６５８１．１ ＧＩ：９５５８７５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ９， ２０１２ ０２：５７ ＰＭ
［相互参照］
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６１ （１５）， ５８５７−５８６０ （２００１）， Ｈｕｂｅｒｔ， Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６ （２５）：１４５２３−１４５２８）（非特許文献４４および４５）；ＷＯ ２００４／０６５５７７（請求項６）（特許文献３６）；ＷＯ ２００４／０２７０４９（図１Ｌ）（特許文献３７）；ＥＰ１３９４２７４（実施例１１）（特許文献３８）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２）（特許文献３９）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１３）；ＵＳ ２００３／１５７０８９（実施例５）（特許文献４０）；ＵＳ ２００３／１８５８３０（実施例５）（特許文献４１）；ＵＳ ２００３／０６４３９７（図２）（特許文献４２）；ＷＯ ２００２／８９７４７（実施例５；６１８−６１９頁）（特許文献４３）；ＷＯ ２００３／０２２９９５（実施例９；図１３Ａ、３５実施例５３；１７３頁、実施例２；図２Ａ）（特許文献４４）；前立腺の６回膜貫通型上皮抗原；ＭＩＭ：６０４４１５。
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３６１４８６．３ ＧＩ：３４５０１４６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０７：５６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ７４１２０．３ ＧＩ：３４５０１４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０７：５６ ＡＭ
［相互参照］
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６（２９）：２７３７１−２７３７５ （２００１））（非特許文献４６）；ＷＯ ２００４／０４５５５３（請求項１４）（特許文献４５）；ＷＯ ２００２／９２８３６（請求項６；図１２）（特許文献４６）；ＷＯ ２００２／８３８６６（請求項１５；１１６−１２１頁）（特許文献４７）；ＵＳ ２００３／１２４１４０（実施例１６）（特許文献４８）；ＧＩ：３４５０１４６７；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５８２３．５ ＧＩ：２９３６５１５２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５８１４．２ ＧＩ：５３９８８３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｇｕｃｈｉ， Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６９（２）， ８０５−８０８（１９９４）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９６（２０）：１１５３１−１１５３６（１９９９）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９３ （１）：１３６−１４０ （１９９６）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７０ （３７）：２１９８４−２１９９０ （１９９５））（非特許文献４７〜５０）；ＷＯ ２００３／１０１２８３（請求項１４）（特許文献４９）；（ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２８７−２８８頁）（特許文献１５）；ＷＯ ２００２／１０１０７５（請求項４；３０８−３０９頁）（特許文献５０）；ＷＯ ２００２／７１９２８（３２０−３２１頁）（特許文献５１）；ＷＯ ９４／１０３１２（５２−５７頁）（特許文献５２）；ＩＭ：６０１０５１。
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６４２４．２ ＧＩ：１１０６１１９０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６４１５．２ ＧＩ：１１０６１１９０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３９ ＰＭ
［相互参照］
Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７ （２２）：１９６６５−１９６７２ （２００２）、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６２（２）：２８１−２８４ （１９９９）、Ｆｅｉｌｄ， Ｊ．Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２５８ （３）：５７８−５８２）（非特許文献５１〜５３）；ＷＯ ２００４／０２２７７８（請求項２）（特許文献５３）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３８）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３； ３２６頁）（特許文献１３）；ＥＰ ０８７５５６９（請求項１；１７−１９頁）（特許文献５４）；ＷＯ ２００１／５７１８８（請求項２０；３２９頁）（特許文献５５）；ＷＯ ２００４／０３２８４２（実施例ＩＶ）（特許文献２６）；ＷＯ ２００１／７５１７７（請求項２４；１３９−１４０頁）（特許文献５６）；ＭＩＭ：６０４２１７。
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、２５ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、および短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢ０４０８７８．１ ＧＩ：７９５９１４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ ２， ２００６ ０５：４０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ９５９６９．１ ＧＩ：７９５９１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ ２， ２００６ ０５：４０ ＰＭ
［相互参照］
Ｎａｇａｓｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ （２０００） ＤＮＡ Ｒｅｓ． ７ （２）：１４３−１５０）（非特許文献５４）；ＷＯ ２００４／０００９９７（請求項１）（特許文献５７）；ＷＯ ２００３／００３９８４（請求項１）（特許文献５８）；ＷＯ ２００２／０６３３９（請求項１；５０頁）（特許文献５９）；ＷＯ ２００１／８８１３３（請求項１；４１−４３頁、４８−５８頁）（特許文献６０）；ＷＯ ２００３／０５４１５２（請求項２０）（特許文献６１）；ＷＯ ２００３／１０１４００（請求項１１）（特許文献６２）；登録番号：３０Ｑ９Ｐ２８３；Ｇｅｎｅｗ；ＨＧＮＣ：１０７３７
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ３５８６２８．１ ＧＩ：３７１８２３７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｄｅｃ １， ２００９ ０４：１５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＱ８８９９１．１ ＧＩ：３７１８２３７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｄｅｃ １， ２００９ ０４：１５ ＡＭ
［相互参照］
Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６２：２５４６−２５５３（非特許文献５５）；ＵＳ ２００３／１２９１９２（請求項２）（特許文献６３）；ＵＳ ２００４／０４４１８０（請求項１２）（特許文献６４）；ＵＳ ２００４／０４４１７９（請求項１１）（特許文献６５）；ＵＳ ２００３／０９６９６１（請求項１１）（特許文献６６）；ＵＳ ２００３／２３２０５６（実施例５）（特許文献６７）；ＷＯ ２００３／１０５７５８１６（請求項１２）（特許文献６８）；ＵＳ ２００３／２０６９１８（実施例５）（特許文献６９）；ＥＰ１３４７０４６（請求項１）（特許文献７０）；ＷＯ ２００３／０２５１４８（請求項２０）（特許文献７１）；ＧＩ：３７１８２３７８。
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２７５４６３．１ ＧＩ：３０５２６０９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ３２２９５．１ ＧＩ：３０５２６０９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２６ ＡＭ
［相互参照］
Ｎａｋａｍｕｔａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７７， ３４−３９， １９９１；Ｏｇａｗａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ２４８−２５５， １９９１； Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊｐｎ． Ｃｉｒｃ． Ｊ． ５６， １３０３−１３０７， １９９２； Ａｒａｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３４６３−３４７０， １９９３； Ｓａｋａｍｏｔｏ Ａ．， Ｙａｎａｇｉｓａｗａ Ｍ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７８， ６５６−６６３， １９９１； Ｅｌｓｈｏｕｒｂａｇｙ Ｎ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６８， ３８７３−３８７９， １９９３； Ｈａｅｎｄｌｅｒ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０， ｓ１−Ｓ４， １９９２； Ｔｓｕｔｓｕｍｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２２８， ４３−４９， １９９９； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９−１６９０３， ２００２； Ｂｏｕｒｇｅｏｉｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ． ８２， ３１１６−３１２３， １９９７； Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２， ２１５８９−２１５９６， １９９７； Ｖｅｒｈｅｉｊ Ｊ．Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｇｅｎｅｔ． １０８， ２２３−２２５， ２００２； Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ５， １８０−１８５， １９９７； Ｐｕｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｅ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７９， １２５７−１２６６， １９９４； Ａｔｔｉｅ Ｔ．， ｅｔ ａｌ， Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ４， ２４０７−２４０９， １９９５； Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５：３５１−３５４， １９９６； Ａｍｉｅｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｍｏｌ． Ｇｅｎｅｔ． ５， ３５５−３５７， １９９６； Ｈｏｆｓｔｒａ Ｒ．Ｍ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． １２， ４４５−４４７， １９９６； Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｐ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １０３， １４５−１４８， １９９８； Ｆｕｃｈｓ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． ７， １１５−１２４， ２００１； Ｐｉｎｇａｕｌｔ Ｖ．， ｅｔ ａｌ （２００２） Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． １１１， １９８−２０６（非特許文献５６〜７６）；ＷＯ ２００４／０４５５１６（請求項１）（特許文献７２）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２５）；ＷＯ ２００４／０４００００（請求項１５１）（特許文献７３）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（請求項１）（特許文献７４）；２０ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２５）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２７）；ＷＯ ２００２／６１０８７（図１）（特許文献７５）；ＷＯ ２００３／０１６４９４（図６）（特許文献７６）；ＷＯ ２００３／０２５１３８（請求項１２；１４４頁）（特許文献３５）；ＷＯ ２００１／９８３５１（請求項１；１２４−１２５頁）（特許文献７７）；ＥＰ ０５２２８６８（請求項８；図２）（特許文献７８）；ＷＯ ２００１／７７１７２（請求項１；２９７−２９９頁）（特許文献７９）；ＵＳ ２００３／１０９６７６（特許文献８０）；ＵＳ６５１８４０４（図３）（特許文献８１）；ＵＳ５７７３２２３（請求項１ａ；３１−３４欄）（特許文献８２）；ＷＯ ２００４／００１００４（特許文献８３）。
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７７６３．４ ＧＩ：１６７８３０４８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ １２：３４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０２３３．３ ＧＩ：５６７１１３２２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ １２：３４ ＡＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／１０４２７５（請求項１）（特許文献８４）；ＷＯ ２００４／０４６３４２（実施例２）（特許文献８５）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１３）；ＷＯ ２００３／０８３０７４（請求項１４；６１頁）（特許文献８６）；ＷＯ ２００３／０１８６２１（請求項１）（特許文献８７）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図９３）（特許文献１９）；ＷＯ ２００１／６６６８９（実施例６）（特許文献８８）；ＬｏｃｕｓＩＤ：５４８９４。
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４５５１３８．１ ＧＩ：２２６５５４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：５４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＮ０４０８０．１ ＧＩ：２２６５５４８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：５４ ＡＭ
［相互参照］
Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． ８２（１１）：１５７３−１５８２（２００２））（非特許文献７７）；ＷＯ ２００３／０８７３０６；ＵＳ ２００３／０６４３９７（請求項１；図１）（特許文献４２）；ＷＯ ２００２／７２５９６（請求項１３；５４−５５頁）（特許文献８９）；ＷＯ ２００１／７２９６２（請求項１；図４Ｂ）（特許文献９０）；ＷＯ ２００３／１０４２７０（請求項１１）（特許文献９１）；ＷＯ ２００３／１０４２７０（請求項１６）（特許文献９１）；ＵＳ ２００４／００５５９８（請求項２２）（特許文献９２）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１５）；ＵＳ ２００３／０６０６１２（請求項１２；図１０）（特許文献９３）；ＷＯ ２００２／２６８２２（請求項２３；図２）（特許文献９４）；ＷＯ ２００２／１６４２９（請求項１２；図１０）（特許文献９５）；ＧＩ：２２６５５４８８。
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１７６３６．３ ＧＩ：３０４７６６６４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６０１０６．２ ＧＩ：２１３１４６７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２７ ＡＭ
［相互参照］
Ｘｕ， Ｘ．Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８ （１９）：１０６９２−１０６９７ （２００１）， Ｃｅｌｌ １０９ （３）：３９７−４０７ （２００２）， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７８ （３３）：３０８１３−３０８２０ （２００３））（非特許文献７８〜８０）；ＵＳ ２００３／１４３５５７（請求項４）（特許文献９６）；ＷＯ ２０００／４０６１４（請求項１４；１００−１０３頁）（特許文献９７）；ＷＯ ２００２／１０３８２（請求項１；図９Ａ）（特許文献９８）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１３）；ＷＯ ２００２／３０２６８（請求項２７；３９１頁）（特許文献２３）；ＵＳ ２００３／２１９８０６（請求項４）（特許文献９９）；ＷＯ ２００１／６２７９４（請求項１４；図１Ａ−Ｄ）（特許文献１００）；ＭＩＭ：６０６９３６。
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３２１２．３ ＧＩ：２９２４９４８８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：２７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３２０３．１ ＧＩ：４５０７４２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：２７ ＰＭ
［相互参照］
Ｃｉｃｃｏｄｉｃｏｌａ， Ａ．， ｅｔ ａｌ ＥＭＢＯ Ｊ． ８ （７）：１９８７−１９９１ （１９８９）， Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． ４９ （３）：５５５−５６５ （１９９１））（非特許文献８１および８２）；ＵＳ ２００３／２２４４１１（請求項１）（特許文献１０１）；ＷＯ ２００３／０８３０４１（実施例１）（特許文献１０２）；ＷＯ ２００３／０３４９８４（請求項１２）（特許文献１０３）；ＷＯ ２００２／８８１７０（請求項２；５２−５３頁）（特許文献１０４）；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２；図５８）（特許文献１９）；ＷＯ ２００２／１６４１３（請求項１；９４−９５、１０５頁）（特許文献１０５）；ＷＯ ２００２／２２８０８（請求項２；図１）（特許文献１０６）；ＵＳ５８５４３９９（実施例２；１７−１８欄）（特許文献１０７）；ＵＳ５７９２６１６（図２）（特許文献１０８）；ＭＩＭ：１８７３９５。
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）又はＨｓ．７３７９２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２６００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２６００４．１ ＧＩ：１８１９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５７８６．１ ＧＩ：１８１９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｆｕｊｉｓａｋｕ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （４）：２１１８−２１２５）；Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １６７， １０４７−１０６６， １９８８； Ｍｏｏｒｅ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８４， ９１９４−９１９８， １９８７； Ｂａｒｅｌ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３５， １０２５−１０３１， １９９８； Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３， ５６３９−５６４３， １９８６； Ｓｉｎｈａ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５０， ５３１１−５３２０（非特許文献８３〜８８）；ＷＯ ２００４／０４５５２０（実施例４）（特許文献１０９）；ＵＳ ２００４／００５５３８（実施例１）（特許文献１１０）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１１１）；ＷＯ ２００４／０４５５２０（実施例４）（特許文献１０９）；ＷＯ ９１／０２５３６（図９．１−９．９）（特許文献１１２）；ＷＯ ２００４／０２０５９５（請求項１）（特許文献１１３）；登録番号：Ｐ２００２３；Ｑ１３８６６；Ｑ１４２１２；ＥＭＢＬ；Ｍ２６００４；ＡＡＡ３５７８６．１。
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６２６．２ ＧＩ：９０１９３５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：５３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６１７．１ ＧＩ：１１０３８６７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：５３ ＰＭ
［相互参照］
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． （２００３）１００（７）：４１２６−４１３１； Ｂｌｏｏｄ （２００２） １００ （９）：３０６８−３０７６； Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２ （６）：１６２１−１６２５）（非特許文献８９〜９１）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２、図１４０）（特許文献３９）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（特許文献７４）；ＵＳ ２００４／１０１８７４（請求項１、１０２頁）（特許文献１１４）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１１１）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２８）；ＵＳ ２００２／１５０５７３（請求項３５ ５、１５頁）（特許文献１１５）；ＵＳ５６４４０３３（特許文献１１６）；ＷＯ ２００３／０４８２０２（請求項１、３０６頁および３０９頁）（特許文献１１７）；ＷＯ ９９／５８６５８（特許文献１１８）；ＵＳ６５３４４８２（請求項１３、図１７Ａ／Ｂ）（特許文献１１９）；ＷＯ ２０００／５５３５１（請求項１１、１１４５−１１４６頁）（特許文献１２０）；ＭＩＭ：１４７２４５。
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質 ５ １ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０３０７６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０３０７６４．３ ＧＩ：２２７４３０２８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ３０， ２０１２ １２：３０ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿１１０３９１．２ ＧＩ：１９９２３６２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ３０， ２０１２ １２：３０ ＡＭ
［相互参照］
ＡＹ３５８１３０）；Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３ （１０）：２２６５−２２７０ （２００３）， Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５４ （２）：８７−９５ （２００２）， Ｂｌｏｏｄ ９９ （８）：２６６２−２６６９ （２００２）， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９８（１７）：９７７２−９７７７（２００１）， Ｘｕ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ （２００１） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２８０ （３）：７６８−７７５（非特許文献９２〜９６）；ＷＯ ２００４／０１６２２５（請求項２）（特許文献３９）；ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１２１）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項５；図１８Ｄ−１−１８Ｄ−２）（特許文献１２２）；ＷＯ ２００３／０９７８０３（請求項１２）（特許文献１２３）；１０ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項２５）（特許文献１２４）；ＭＩＭ：６０６５０９。
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１１７３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１１７３０．１ ＧＩ：１８３９８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ７５４９３．１ ＧＩ：３０６８４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｃｏｕｓｓｅｎｓ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８５） ２３０（４７３０）：１１３２−１１３９）； Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１９， ２３０−２３４， １９８６； Ｓｅｍｂａ Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８２， ６４９７−６５０１， １９８５； Ｓｗｉｅｒｃｚ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １６５， ８６９−８８０， ２００４； Ｋｕｈｎｓ Ｊ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４， ３６４２２−３６４２７， １９９９； Ｃｈｏ Ｈ．−Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２１， ７５６−７６０， ２００３； Ｅｈｓａｎｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ （１９９３） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ １５， ４２６−４２９（非特許文献９７〜１０３）；ＷＯ ２００４／０４８９３８（実施例２）（特許文献２５）；ＷＯ ２００４／０２７０４９（図１Ｉ）（特許文献３７）；ＷＯ ２００４／００９６２２（特許文献１２５）；ＷＯ ２００３／０８１２１０（特許文献１２６）；ＷＯ ２００３／０８９９０４（請求項９）（特許文献１２７）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２７）；ＵＳ ２００３／１１８５９２（特許文献１２８）；ＷＯ ２００３／００８５３７（請求項１）（特許文献１２９）；ＷＯ ２００３／０５５４３９（請求項２９；図１Ａ−Ｂ）（特許文献１３０）；ＷＯ ２００３／０２５２２８（請求項３７；図５Ｃ）（特許文献１３１）；２０ＷＯ ２００２／２２６３６（実施例１３；頁/９５−１０７）（特許文献１３２）；ＷＯ ２００２／１２３４１（請求項６８；図７）（特許文献１３３）；ＷＯ ２００２／１３８４７（７１−７４頁）（特許文献１３４）；ＷＯ ２００２／１４５０３（１１４−１１７頁）（特許文献１３５）；ＷＯ ２００１／５３４６３（請求項２；４１−４６頁）（特許文献１３６）；ＷＯ ２００１／４１７８７（１５頁）（特許文献１３７）；ＷＯ ２０００／４４８９９（請求項５２；図７）（特許文献１３８）；ＷＯ ２０００／２０５７９（請求項３；図２）（特許文献１３９）；ＵＳ５８６９４４５（請求項３；３１−３８欄）（特許文献１４０）；ＷＯ ９６３０５１４（請求項２；５６−６１頁）（特許文献１４１）；ＥＰ １４３９３９３（請求項７）（特許文献１４２）；ＷＯ ２００４／０４３３６１（請求項７）（特許文献１４３）；ＷＯ ２００４／０２２７０９（特許文献１４４）；ＷＯ ２００１／００２４４２５（実施例３；図４）（特許文献１４５）；登録番号：Ｐ０４６２６；ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６７；ＡＡＡ３５８０８．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１１７６１；ＡＡＡ３５８０８．１
抗体
Ａｂｂｏｔｔ：ＵＳ ２０１１０１７７０９５（特許文献１４６）
例えば、配列番号３（ＣＤＲ−Ｈ１）、配列番号４（ＣＤＲ−Ｈ２）、配列番号５（ＣＤＲ−Ｈ３）、配列番号１０４および／又は配列番号６（ＣＤＲ−Ｌ１）、配列番号７（ＣＤＲ−Ｌ２）、および配列番号８（ＣＤＲ−Ｌ３）のアミノ酸配列を有するＣＤＲに対して、全体で少なくとも８０％の配列相同性を有するＣＤＲを含む抗体、この場合、抗ＨＥＲ２抗体又は抗ＨＥＲ２結合断片は、配列番号１のＶＨおよび配列番号２のＶＬを有する抗体と比較して免疫原生が低下している。
Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ ２０１００１１９５１１（特許文献１４７）
例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＰＴＡ−１０３５５、ＰＴＡ−１０３５６、ＰＴＡ−１０３５７、ＰＴＡ−１０３５８
例えば、ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）、およびＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群より選択される抗体由来の６つのＣＤＲ全てを含むＨＥＲ２に、又はこれらＣＤＲと同一であるか又はこれらＣＤＲからの改変が２つ以下であるＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製抗体分子。
ハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）−ＵＳ６，０５４，２９７（特許文献１４８）；ＡＴＣＣ登録番号ＣＲＬ−１０４６３（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
ＵＳ ２０１１０１１７０９７（特許文献１４９）
例えば、配列番号１５および１６、配列番号１７および１８、配列番号２３および２４およびＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９７を参照。
ＵＳ ２００９０２８５８３７（特許文献１５０）
ＵＳ ２００９０２０２５４６（特許文献１５１）
例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６、ＣＲＬ１０４６３、ＨＢ−１２６９８。
ＵＳ ２００６００８８５２３（特許文献１５２）
- 例えば、ＡＴＣＣ登録番号：ＨＢ−１２２１５、ＨＢ−１２２１６
- 例えば、それぞれ配列番号３および４の可変軽アミノ酸配列および可変重アミノ酸配列を含む抗体。
- 例えば、配列番号１５および２３から選択される軽鎖アミノ酸配列、ならびに配列番号１６および２４から選択される重鎖アミノ酸配列を含む抗体
ＵＳ ２００６００１８８９９（特許文献１５３）
- 例えば、ＡＴＣＣ登録番号：（７Ｃ２）ＨＢ−１２２１５、（７Ｆ３）ＨＢ−１２２１６、（４Ｄ５）ＣＲＬ−１０４６３、（２Ｃ４）ＨＢ−１２６９７。
- 例えば、配列番号２３のアミノ酸配列を含む抗体、又はその、脱アミドおよび／又は酸化変異体。
ＵＳ ２０１１／０１５９０１４（特許文献１５４）
- 例えば、配列番号１”の超可変領域を含む軽鎖可変ドメインを有する抗体。
- 例えば、配列番号２の超可変領域を含む重鎖可変ドメインを有する抗体。
ＵＳ ２００９０１８７００７（特許文献１５５）
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ：ＴｒａｓＧＥＸ抗体 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｉｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈａｎｇｈａｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔ：ＨＭＴＩ−ＦｃＡｂ −Ｇａｏ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＢ Ｒｅｐ． ２００９ Ｏｃｔ ３１；４２（１０）：６３６−４１（非特許文献１０４）を参照。
・Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ：ＵＳ ２０１１０２１７３０５（特許文献１５６）
・Ｕｎｉｏｎ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ＆ Ｇｅｎｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｃｈｉｎａ −Ｌｉｕ ＨＱ．， ｅｔ ａｌ Ｘｉ Ｂａｏ Ｙｕ Ｆｅｎ Ｚｉ Ｍｉａｎ Ｙｉ Ｘｕｅ Ｚａ Ｚｈｉ． ２０１０ Ｍａｙ；２６（５）：４５６−８（非特許文献１０５）。
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１８７２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１８７２８．１ ＧＩ：１８９０８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９９０７．１ ＧＩ：１８９０８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［相互参照］
Ｂａｒｎｅｔｔ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３， ５９−６６， １９８８（非特許文献１０６）； Ｔａｗａｒａｇｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １５０， ８９−９６， １９８８（非特許文献１０７）； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９：１６８９９−１６９０３， ２００２（非特許文献６４）；ＷＯ ２００４／０６３７０９（特許文献１５７）；ＥＰ １４３９３９３（請求項７）（特許文献１４２）；ＷＯ ２００４／０４４１７８（実施例４）（特許文献１５８）；ＷＯ ２００４／０３１２３８（特許文献１５９）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（請求項１２）（特許文献１３）；ＷＯ ２００２／７８５２４（実施例２）（特許文献２８）；ＷＯ ２００２／８６４４３（請求項２７；４２７頁）（特許文献３０）；ＷＯ ２００２／６０３１７（請求項２）（特許文献１６０）；登録番号：Ｐ４０１９９；Ｑ１４９２０；ＥＭＢＬ；Ｍ２９５４１；ＡＡＡ５９９１５．１．ＥＭＢＬ；Ｍ１８７２８。
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ ０１：００ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ１７０２３．１ ＧＩ：１６８７７５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ ０１：００ ＰＭ
［相互参照］
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９ （２６）：１６８９９−１６９０３（２００２））（非特許文献６４）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２７）；ＷＯ ２００２／６４７９８（請求項３３；８５−８７頁）（特許文献３２）；ＪＰ０５００３７９０（図６−８）（特許文献１６１）；ＷＯ ９９／４６２８４（図９）（特許文献１６２）；ＭＩＭ：１７９７８０。
（２０）ＩＬ２０Ｒ−α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１８４９７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１８４９７１．１ ＧＩ：６０１３３２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：００ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＦ０１３２０．１ ＧＩ：６０１３３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ １０：００ ＰＭ
［相互参照］
Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３， ２２６５−２２７０， ２００３（非特許文献１０４）； Ｍｕｎｇａｌｌ Ａ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ４２５， ８０５−８１１， ２００３； Ｂｌｕｍｂｅｒｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ １０４， ９−１９， ２００１； Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６７， ３５４５−３５４９， ２００１； Ｐａｒｒｉｓｈ−Ｎｏｖａｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７７， ４７５１７−４７５２３， ２００２； Ｐｌｅｔｎｅｖ Ｓ．， ｅｔ ａｌ （２００３）１０ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４２：１２６１７−１２６２４； Ｓｈｅｉｋｈ Ｆ．， ｅｔ ａｌ （２００４） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １７２， ２００６−２０１０（非特許文献１０８〜１１３）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３８）；ＵＳ ２００４／００５３２０（実施例５）（特許文献１６３）；ＷＯ ２００３／０２９２６２（７４−７５頁）（特許文献１６４）；ＷＯ ２００３／００２７１７（請求項２；６３頁）（特許文献１６５）；ＷＯ ２００２／２２１５３（４５−４７頁）（特許文献１６６）；ＵＳ ２００２／０４２３６６（２０−２１頁）（特許文献１６７）；ＷＯ ２００１／４６２６１（５７−５９頁）（特許文献１６８）；ＷＯ ２００１／４６２３２（６３−６５頁）（特許文献１６９）；ＷＯ ９８／３７１９３（請求項１；５５−５９頁）（特許文献１７０）；登録番号：Ｑ９ＵＨＦ４；Ｑ６ＵＷＡ９；Ｑ９６ＳＨ８；ＥＭＢＬ；ＡＦ１８４９７１；ＡＡＦ０１３２０．１。
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ２２９０５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ２２９０５３．１ ＧＩ：１０７９８９０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ １２：５８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＧ２３１３５．１ ＧＩ：１０７９８９０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ １２：５８ ＡＭ
［相互参照］
Ｇａｒｙ Ｓ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅ ２５６， １３９−１４７， ２０００（非特許文献１１４）； Ｃｌａｒｋ Ｈ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １３， ２２６５−２２７０， ２００３（非特許文献１０４）； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９， １６８９９−１６９０３， ２００２（非特許文献６４）；ＵＳ ２００３／１８６３７２（請求項１１）（特許文献１７１）；ＵＳ ２００３／１８６３７３（請求項１１）（特許文献１７２）；ＵＳ ２００３／１１９１３１（請求項１；図５２）（特許文献１７３）；ＵＳ ２００３／１１９１２２（請求項１；図５２）（特許文献１７４）；ＵＳ ２００３／１１９１２６（請求項１）（特許文献１７５）；ＵＳ ２００３／１１９１２１（請求項１；図５２）（特許文献１７６）；ＵＳ ２００３／１１９１２９（請求項１）（特許文献１７７）；ＵＳ ２００３／１１９１３０（請求項１）（特許文献１７８）；ＵＳ ２００３／１１９１２８（請求項１；図５２）（特許文献１７９）；ＵＳ ２００３／１１９１２５（請求項１）（特許文献１８０）；ＷＯ ２００３／０１６４７５（請求項１）（特許文献２７）；ＷＯ ２００２／０２６３４（請求項１）（特許文献１８１）。
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４４４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４４４２．６ ＧＩ：１１１１１８９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４４３３．２ ＧＩ：２１３９６５０４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４３ ＰＭ
［相互参照］
Ｃｈａｎ， Ｊ． ａｎｄ Ｗａｔｔ， Ｖ．Ｍ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ６ （６）， １０５７−１０６１ （１９９１）， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １０ （５）：８９７−９０５（１９９５）， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２１：３０９−３４５ （１９９８）， Ｉｎｔ． Ｒｅｖ． Ｃｙｔｏｌ． １９６：１７７−２４４ （２０００））（非特許文献１１５〜１１８）；ＷＯ ２００３０４２６６１（請求項１２）（特許文献１８２）；ＷＯ ２０００５３２１６（請求項１；４１頁）（特許文献１８３）；ＷＯ ２００４０６５５７６（請求項１）（特許文献１８４）；ＷＯ ２００４０２０５８３（請求項９）（特許文献１８５）；ＷＯ ２００３００４５２９（１２８−１３２頁）（特許文献１８４）；ＷＯ ２０００５３２１６（請求項１；４２頁）（特許文献１８３）；ＭＩＭ：６００９９７。
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＸ０９２３２８．１ ＧＩ：１３４４４４７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊａｎ ２６， ２０１１ ０７：３７ ＡＭ
［相互参照］
ＵＳ ２００４／０１０１８９９（請求項２）（特許文献１８７）；ＷＯ ２００３１０４３９９（請求項１１）（特許文献１８８）；ＷＯ ２００４０００２２１（図３）（特許文献１８９）；ＵＳ ２００３／１６５５０４（請求項１）（特許文献１９０）；ＵＳ ２００３／１２４１４０（実施例２）（特許文献４８）；ＵＳ ２００３／０６５１４３（図６０）（特許文献１９１）；ＷＯ ２００２／１０２２３５（請求項１３；２９９頁）（特許文献１５）；ＵＳ ２００３／０９１５８０（実施例２）（特許文献１９２）；ＷＯ ２００２／１０１８７（請求項６；図１０）（特許文献１９３）；ＷＯ ２００１／９４６４１（請求項１２；図７ｂ）（特許文献１９４）；ＷＯ ２００２／０２６２４（請求項１３；図１Ａ−１Ｂ）（特許文献１９５）；ＵＳ ２００２／０３４７４９（請求項５４；４５−４６頁）（特許文献１９６）；ＷＯ ２００２／０６３１７（実施例２；３２０−３２１頁、請求項３４；３２１−３２２頁）（特許文献１９７）；ＷＯ ２００２／７１９２８（４６８−４６９頁）（特許文献５１）；ＷＯ ２００２／０２５８７（実施例１；図１）（特許文献１９８）；ＷＯ ２００１／４０２６９（実施例３；１９０−１９２頁）（特許文献１９９）；ＷＯ ２０００／３６１０７（実施例２；２０５−２０７頁）（特許文献２００）；ＷＯ ２００４／０５３０７９（請求項１２）（特許文献２０１）；ＷＯ ２００３／００４９８９（請求項１）（特許文献２０２）；ＷＯ ２００２／７１９２８（２３３−２３４頁、４５２−４５３頁）（特許文献５１）；ＷＯ０１／１６３１８（特許文献２０３）。
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ２９７４３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ２９７４３６．１ ＧＩ：９３６７２１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ １， ２０１１ １１：２５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＢ９７３４７．１ ＧＩ：９３６７２１２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ １， ２０１１ １１：２５ ＡＭ
［相互参照］
Ｒｅｉｔｅｒ Ｒ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９５， １７３５−１７４０， １９９８； Ｇｕ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９， １２８８−１２９６， ２０００； ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． （２０００） ２７５（３）：７８３−７８８（非特許文献１１９〜１２１）；ＷＯ ２００４／０２２７０９（特許文献１４４）；ＥＰ １３９４２７４（実施例１１）（特許文献３８）；ＵＳ ２００４／０１８５５３（請求項１７）（特許文献２０４）；ＷＯ ２００３／００８５３７（請求項１）（特許文献１２９）；ＷＯ ２００２／８１６４６（請求項１；１６４頁）（特許文献２０５）；ＷＯ ２００３／００３９０６（請求項１０；２８８頁）（特許文献３１）；ＷＯ ２００１／４０３０９（実施例１；図１７）（特許文献２０６）；ＵＳ ２００１／０５５７５１（実施例１；図１ｂ）（特許文献２０７）；ＷＯ ２０００／３２７５２（請求項１８；図１）（特許文献２０８）；ＷＯ ９８／５１８０５（請求項１７；９７頁）（特許文献２０９）；ＷＯ ９８／５１８２４（請求項１０；９４頁）（特許文献２１０）；ＷＯ ９８／４０４０３（請求項２；図１Ｂ）（特許文献２１１）；登録番号：Ｏ４３６５３；ＥＭＢＬ；ＡＦ０４３４９８；ＡＡＣ３９６０７．１。
（２５）ＧＥＤＡ
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２６０７６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＹ２６０７６３．１ ＧＩ：３０１０２４４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＰ１４９５４．１ ＧＩ：３０１０２４４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０２：２４ ＡＭ
［相互参照］
ＡＰ１４９５４脂肪腫ＨＭＧＩＣ融合パートナー様（ｐａｒｔｎｅｒｌｉｋｅ）タンパク質／ｐｉｄ＝ＡＡＰ１４９５４．１−ホモ・サピエンス（ヒト）；ＷＯ ２００３／０５４１５２（請求項２０）（特許文献６１）；ＷＯ ２００３／０００８４２（請求項１）（特許文献２１２）；ＷＯ ２００３／０２３０１３（実施例３、請求項２０）（特許文献２１３）；ＵＳ ２００３／１９４７０４（請求項４５）（特許文献２１４）；ＧＩ：３０１０２４４９；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１１６４５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１１６４５６．１ ＧＩ：４５８５２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ２５３５６．１ ＧＩ：４５８５２７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４４ ＰＭ
［相互参照］
ＢＡＦＦ受容体／ｐｉｄ＝ＮＰ＿４４３１７７．１−ホモ・サピエンス：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｊ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９３ （５５３７）， ２１０８−２１１１ （２００１）（非特許文献１２２）；ＷＯ ２００４／０５８３０９（特許文献２１５）；ＷＯ ２００４／０１１６１１（特許文献２１６）；ＷＯ ２００３／０４５４２２（実施例；３２−３３頁）（特許文献２１７）；ＷＯ ２００３／０１４２９４（請求項３５；図６Ｂ）（特許文献２１８）；ＷＯ ２００３／０３５８４６（請求項７０；６１５−６１６頁）（特許文献２１９）；ＷＯ ２００２／９４８５２（１３６−１３７欄）（特許文献２２０）；ＷＯ ２００２／３８７６６（請求項３；１３３頁）（特許文献２２１）；ＷＯ ２００２／２４９０９（実施例３；図３）（特許文献２２２）；ＭＩＭ：６０６２６９；ＮＰ＿４４３１７７．１；ＮＭ＿０５２９４５＿１；ＡＦ１３２６００。
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＢＬ−ＣＡＭ、Ｌｙｂ−８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ−２、ＦＬＪ２２８１４）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＫ０２６４６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＫ０２６４６７．１ ＧＩ：１０４３９３３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＢ１５４８９．１ ＧＩ：１０４３９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １１， ２００６ １１：２４ ＰＭ
［相互参照］
Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９９１） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １７３：１３７−１４６（非特許文献１２３）；ＷＯ ２００３／０７２０３６（請求項１；図１）（特許文献２２３）；ＩＭ：１０７２６６；ＮＰ＿００１７６２．１；ＮＭ＿００１７７１＿１。
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ５２７８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ５２７８５．１ ＧＩ：２９７７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ３６９８８．１ ＧＩ：２９７７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：０９ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ Ｉ． ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３４５ （６２７０）， ７４−７７（１９９０）？？（非特許文献１２４）
他の情報
他の記号：ＣＤ２２
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−２、ＳＩＧＬＥＣ２
他の名称：Ｂ細胞受容体ＣＤ２２；Ｂリンパ球細胞接着分子；ＢＬ−ＣＡＭ；ＣＤ２２抗原；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１４；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン２
抗体
・Ｇ５／４４（イノツズマブ）：ＤｉＪｏｓｅｐｈ ＪＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｊａｎ；５４（１）：１１−２４（非特許文献１２５）。
・エプラツズマブ −Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ６（１０）： １３４１−５３， ２００６（非特許文献１２６）。
（２８）（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ３５分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８３．３ ＧＩ：９０１９３５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７４．１ ＧＩ：４５０２６８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／０８８８０８（特許文献２２４）；ＵＳ ２００３／０２２８３１９（特許文献２２５）；ＷＯ ２００３／０６２４０１（請求項９）（特許文献１１１）；ＵＳ ２００２／１５０５７３（請求項４、１３−１４頁）（特許文献１１５）；ＷＯ ９９／５８６５８（請求項１３、図１６）（特許文献１１８）；ＷＯ ９２／０７５７４（図１）（特許文献２２６）；ＵＳ５６４４０３３（特許文献１１６）；Ｈａ ｅｔ ａｌ（１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（５）：１５２６−１５３１（非特許文献１２７）； Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ ．Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２：１６２１−１６２５（非特許文献９１）； Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ （１９９４） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ４０（４）：２８７−２９５； Ｐｒｅｕｄ’ｈｏｍｍｅ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ ．５Ｉｍｍｕｎｏｌ． ９０（１）：１４１−１４６； Ｙｕ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８（２） ６３３−６３７； Ｓａｋａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ （１９８８） ＥＭＢＯ Ｊ． ７（１１）：３４５７−３４６４（非特許文献１２８〜１３１）
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染、ならびに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、および白血病の発症において１０役割を果たす）；３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７１６．４ ＧＩ：３４２３０７０９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７０７．１ ＧＩ：４５０２４１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４９ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００４／０４００００（特許文献７３）；ＷＯ ２００４／０１５４２６（特許文献２２７）；ＵＳ ２００３／１０５２９２（実施例２）（特許文献２２８）；ＵＳ６５５５３３９（実施例２）（特許文献２２９）；ＷＯ ２００２／６１０８７（図１）（特許文献７５）；ＷＯ ２００１／５７１８８（請求項２０、２６９頁）（特許文献５５）；ＷＯ ２００１／７２８３０（１２−１３頁）（特許文献２３０）；ＷＯ ２０００／２２１２９（実施例１、１５２−１５３頁、実施例２、２５４−２５６頁）（特許文献２３１）；ＷＯ ９９／２８４６８（請求項１、３８頁）（特許文献２３２）；ＵＳ５４４００２１（実施例２、４９−５２欄）（特許文献２３３）；ＷＯ ９４／２８９３１（５６−５８頁）（特許文献２３４）；ＷＯ ９２／１７４９７（請求項７、図５）（特許文献２３５）；Ｄｏｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２２：２７９５−２７９９； Ｂａｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ （１９９５） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｊ． ３０９：７７３−７７９（非特許文献１３２および１３３）
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合して、そのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に２０提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））；２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１２０．３ ＧＩ：１１８４０２５８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１１１．１ ＧＩ：４５０４４０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ８， ２０１２ ０４：４６ ＰＭ
［相互参照］
Ｔｏｎｎｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ （１９８５） ＥＭＢＯ Ｊ．４（１１）：２８３９−２８４７； Ｊｏｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ （１９８９） Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ２９（６）：４１１−４１３； Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２８：４３３−４４１（非特許文献１３４〜１３６）； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３（非特許文献６４）； Ｓｅｒｖｅｎｉｕｓ ｅｔ ａｌ （１９８７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６２：８７５９−８７６６； Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２５５：１−１３； Ｎａｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ ５９：５１２−５１９（非特許文献１３７〜１３９）；ＷＯ ９９／５８６５８（請求項１３、図１５）（特許文献１１８）；ＵＳ６１５３４０８（３５−３８欄）（特許文献２３６）；ＵＳ５９７６５５１（１６８−１７０欄）（特許文献２３７）；ＵＳ６０１１１４６（１４５−１４６欄）（特許文献２３８）；Ｋａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ （１９８９）Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０（１）：６６−６８； Ｌａｒｈａｍｍａｒ ｅｔ ａｌ （１９８５） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６０（２６）：１４１１１−１４１１９（非特許文献１４０および１４１）
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達および神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）；４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２５６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２５６１．３ ＧＩ：３２５１９７２０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４１ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２５５２．２ ＧＩ：２８４１６９３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４１ ＡＭ
［相互参照］
Ｌｅ ｅｔ ａｌ （１９９７） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ． ４１８（１−２）：１９５−１９９（非特許文献１４２）；ＷＯ ２００４／０４７７４９（特許文献２３９）；ＷＯ ２００３／０７２０３５（請求項１０）（特許文献２４０）；Ｔｏｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １０：１６５−１７３（非特許文献１４３）；ＷＯ ２００２／２２６６０（請求項２０）（特許文献２４１）；ＷＯ ２００３／０９３４４４（請求項１）（特許文献２４２）；ＷＯ ２００３／０８７７６８（請求項１）（特許文献７４）；ＷＯ ２００３／０２９２７７（８２頁）（特許文献２４３）
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１７８２．２ ＧＩ：１９４０１８４４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７７３．１ ＧＩ：４５０２６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００４０４２３４６（請求項６５）（特許文献２４４）；ＷＯ ２００３／０２６４９３（５１−５２頁、５７−５８頁）（特許文献２４５）；ＷＯ ２０００／７５６５５（１０５−１０６頁）（特許文献２４６）；Ｖｏｎ Ｈｏｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ （１９９０） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４４（１２）：４８７０−４８７７； Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９９：１６８９９−１６９０３（非特許文献６４）。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）；６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５５８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５５８２．２ ＧＩ：１６７５５５１２６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５５７３．２ ＧＩ：１６７５５５１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［相互参照］
ＵＳ ２００２／１９３５６７（特許文献２４７）；ＷＯ ９７／０７１９８（請求項１１、３９−４２頁）（特許文献２４８）；Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９６） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ３８（３）：２９９−３０４； Ｍｉｕｒａ ｅｔ ａｌ （１９９８） Ｂｌｏｏｄ ９２：２８１５−２８２２（非特許文献１４４および１４５）；ＷＯ ２００３／０８３０４７（特許文献２４９）；ＷＯ ９７／４４４５２（請求項８、５７−６１頁）（特許文献２５０）；ＷＯ ２０００／１２１３０（２４−２６頁）（特許文献２５１）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球２０分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１−１ｑ２２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０５２９３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０５２９３８．４ ＧＩ：２２６９５８５４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿４４３１７０．１ ＧＩ：１６４１８４１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２， ２０１２ ０１：４３ ＰＭ
［相互参照］
ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１２１）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項６、図１８Ｅ−１〜１８−Ｅ−２）（特許文献１２２）；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１７）：９７７２−９７７７（非特許文献９５）；ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項８）（特許文献１２４）；ＥＰ １３４７０４６（請求項１）（特許文献７０）；ＷＯ ２００３／０８９６２４（請求項７）（特許文献１２４）。
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である；転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）；９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３４３６６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ３４３６６２．１ ＧＩ：１３５９１７０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：１６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＫ３１３２５．１ ＧＩ：１３５９１７１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：１６ ＡＭ
［相互参照］
ＡＦ３４３６６３、ＡＦ３４３６６４、ＡＦ３４３６６５、ＡＦ３６９７９４、ＡＦ３９７４５３、ＡＫ０９０４２３、ＡＫ０９０４７５、ＡＬ８３４１８７、ＡＹ３５８０８５；マウス：ＡＫ０８９７５６、ＡＹ１５８０９０、ＡＹ５０６５５８；ＮＰ＿１１２５７１．１；ＷＯ ２００３／０２４３９２（請求項２、図９７）（特許文献１９）；Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ （２０００） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２７７（１）：１２４−１２７（非特許文献１４６）；ＷＯ ２００３／０７７８３６（特許文献１２１）；ＷＯ ２００１／３８４９０（請求項３、図１８Ｂ−１〜１８Ｂ−２）（特許文献１２２）。
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通３５プロテオグリカン、増殖因子およびフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）；３７４ａａ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１７９２７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ１７９２７４．２ ＧＩ：１２２８０９３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：０５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＤ５５７７６．２ ＧＩ：１２２８０９４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １１， ２０１０ ０１：０５ ＡＭ
［相互参照］
ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ：ＡＡＤ５５７７６、ＡＡＦ９１３９７、ＡＡＧ４９４５１；ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ：ＮＰ＿０５７２７６；ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ：２３６７１；ＯＭＩＭ：６０５７３４；ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ Ｑ９ＵＩＫ５；ＡＹ３５８９０７、ＣＡＦ８５７２３、ＣＱ７８２４３６；ＷＯ ２００４／０７４３２０（特許文献２５２）；ＪＰ ２００４１１３１５１（特許文献２５３）；ＷＯ ２００３／０４２６６１（特許文献１３）；ＷＯ ２００３／００９８１４（特許文献２５４）；ＥＰ １２９５９４４（６９−７０頁）（特許文献２５５）；ＷＯ ２００２／３０２６８（３２９頁）（特許文献２３）；ＷＯ ２００１／９０３０４（特許文献２５６）；ＵＳ ２００４／２４９１３０（特許文献２５７）；ＵＳ ２００４／０２２７２７（特許文献２５８）；ＷＯ ２００４／０６３３５５（特許文献２５９）；ＵＳ ２００４／１９７３２５（特許文献２６０）；ＵＳ ２００３／２３２３５０（特許文献２６１）；ＵＳ ２００４／００５５６３（特許文献２６２）；ＵＳ ２００３／１２４５７９（特許文献２６３）；Ｈｏｒｉｅ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ６７：１４６−１５２； Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ （１９９９） ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２６６：５９３−６０２； Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ （２０００） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６０：４９０７−１２； Ｇｌｙｎｎｅ−Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ （２００１） Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． Ｏｃｔ １５；９４（２）：１７８−８４（非特許文献１４７〜１５０）。
（３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ９９４８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ９９４８７．１ ＧＩ：１９０６６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６０２０９．１ ＧＩ：１９０６６４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［相互参照］
Ｉｓｒａｅｌｉ Ｒ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５３ （２）， ２２７−２３０ （１９９３）（非特許文献１５１）
［他の情報］
公式記号：ＦＯＬＨ１
他の略称：ＧＩＧ２７、ＦＧＣＰ、ＦＯＬＨ、ＧＣＰ２、ＧＣＰＩＩ、ＮＡＡＬＡＤ１、ＮＡＡＬＡｄａｓｅ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ｍＧＣＰ
他の名称：Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼ１；Ｎ−アセチル化α結合酸性ジペプチダーゼＩ；ＮＡＡＬＡＤアーゼＩ；細胞増殖阻害遺伝子２７タンパク質；ホリルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；グルタミン酸カルボキシラーゼＩＩ；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ；膜グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ；前立腺特異的膜抗原バリアントＦ；プテロイルポリ−γ−グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ
抗体
・ＵＳ７，６６６，４２５（特許文献２６４）：
以下のＡＴＣＣ参照を有するハイブリドーマにより産生される抗体：ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１０１、ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１０９、ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１２７、およびＡＴＣＣ登録番号ＨＢ−１２１２６。
・Ｐｒｏｓｃａｎ：８Ｈ１２、３Ｅ１１、１７Ｇ１、２９Ｂ４、３０Ｃ１、および２０Ｆ２ からなる群より選択されるモノクローナル抗体（ＵＳ７，８１１，５６４（特許文献２６５）；Ｍｏｆｆｅｔｔ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ （Ｌａｒｃｈｍｔ）． ２００７ Ｄｅｃ；２６（６）：３６３−７２（非特許文献１５２））。
・Ｃｙｔｏｇｅｎ：モノクローナル抗体７Ｅ１１−Ｃ５（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１０４９４）および９Ｈ１０−Ａ４（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１４３０）−ＵＳ５，７６３，２０２（特許文献２６６）
・ＧｌｙｃｏＭｉｍｅｔｉｃｓ：ＮＵＨ２ −ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ９７６２（ＵＳ７，１３５，３０１（特許文献２６７））
・Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ：ＨＰＲＡＪ７０ −ＡＴＣＣ登録番号９７１３１（ＵＳ６，８２４，９９３（特許文献２６８））；アメリカ培養細胞系統保存機関（「ＡＴＣＣ」）寄託番号９７１３１で寄託されているｃＤＮＡクローン（ＨＰＲＡＪ７０）によりコードされるアミノ酸配列
・Ｍｅｄａｒｅｘ：フコシル残基が欠けている抗ＰＳＭＡ抗体 −ＵＳ７，８７５，２７８（特許文献２６９）
・マウス抗ＰＳＭＡ抗体として、３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、４Ｃ８Ｂ９、およびモノクローナル抗体が挙げられる。３Ｆ５．４Ｇ６、３Ｄ７．１．１、４Ｅ１０−１．１４、３Ｅ１１、４Ｄ８、３Ｅ６、３Ｃ９、２Ｃ７、１Ｇ３、３Ｃ４、３Ｃ６、４Ｄ４、１Ｇ９、５Ｃ８Ｂ９、３Ｇ６、又は４Ｃ８Ｂ９を分泌するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ６，１５９，５０８（特許文献２７０）に記載されている。関連するハイブリドーマが、公的に寄託されており、ＵＳ６，１０７，０９０（特許文献２７１）に記載されている。その上、Ｊ５９１をヒト化したものをはじめとするヒト化抗ＰＳＭＡ抗体が、ＰＣＴ公報のＷＯ０２／０９８８９７（特許文献２７２）でさらに詳細に記載されている。
・他のマウス抗ヒトＰＳＭＡ抗体も当該分野で記載されており、例えば、ｍＡｂ１０７−１Ａ４（Ｗａｎｇ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ９２：８７１−８７６）（非特許文献１５３）およびｍＡｂ ２Ｃ９（Ｋａｔｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｉｎｔ． Ｊ． Ｕｒｏｌ． １０：４３９−４４４）（非特許文献１５４）などがある。
・ヒト抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体の例として、４Ａ３抗体、７Ｆ１２抗体、８Ｃ１２抗体、８Ａ１１抗体、１６Ｆ９抗体、２Ａ１０抗体、２Ｃ６抗体、２Ｆ５抗体、および１Ｃ３抗体が挙げられ、これらの抗体は、ＰＣＴ公報のＷＯ０１／０９１９２（特許文献２７３）およびＷＯ０３／０６４６０６（特許文献２７４）およびＵ．Ｓ． Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｓｅｒ． Ｎｏ．６０／６５４，１２５、タイトル「Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｔｉｇｅｎ（ＰＳＭＡ）」、２００５年２月１８日出願（特許文献２７５）に最初に記載されたとおりに単離および構造特性決定されている。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶHアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１〜９に示す。４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３のＶLアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１０〜１８に示す。
・他のヒト抗ＰＳＭＡ抗体として、ＰＣＴ公報のＷＯ０３／０３４９０３（特許文献２７６）およびＵＳ ２００４／００３３２２９（特許文献２７７）に記載の抗体が挙げられる。
・ＮＷ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：３Ｆ５．４Ｇ６（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２０６０）、３Ｄ７−１．Ｉ．（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２３０９）、４Ｅ１０−１．１４（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１２３１０）、３Ｅ１１（ＡＴＣＣＨＢ１２４８８）、４Ｄ８（ＡＴＣＣＨＢ１２４８７）、３Ｅ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８６）、３Ｃ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４８４）、２Ｃ７（ＡＴＣＣＨＢ１２４９０）、１Ｇ３（ＡＴＣＣＨＢ１２４８９）、３Ｃ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９４）、３Ｃ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４９１）、４Ｄ４（ＡＴＣＣＨＢ１２４９３）、１Ｇ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９５）、５Ｃ８Ｂ９（ＡＴＣＣＨＢ１２４９２）、および３Ｇ６（ＡＴＣＣＨＢ１２４８５）からなる群より選択されるハイブリドーマ細胞株 −ＵＳ６，１５０，５０８（特許文献２７６）を参照
・ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ／Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ／Ｃｙｔｏｇｅｎ−Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｍＡｂ３．９（ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−３２５８という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される）又はｍＡｂ１０．３（ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−３３４７という番号で寄託されているハイブリドーマにより産生される） −ＵＳ７，８５０，９７１（特許文献２７９）
・ＰＳＭＡ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ −ＰＳＭＡ抗体の組成物（ＵＳ ２００８０２８６２８４、表１）（特許文献２８０）
この出願は、ＵＳ １０／３９５，８９４（特許文献２８１）、２００３年３月２１日出願、（ＵＳ７，８５０，９７１）（特許文献２７９）の分割出願である
・Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ −ｍＡｂ３／Ａ１２、ｍＡｂ３／Ｅ７、およびｍＡｂ３／Ｆ１１（Ｗｏｌｆ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｓｔａｔｅ． ２０１０ Ａｐｒ １；７０（５）：５６２−９）（非特許文献１５５）。
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０５０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０５０．２ ＧＩ：４４８９００５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １９， ２０１２ ０１：３７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０４１．１ ＧＩ：４５５７８５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １９， ２０１２ ０１：３７ ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｄａ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８９（１）， ２５１−２５５ （１９９２）； Ｓｕｓｉｎｉ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００６ Ｄｅｃ；１７（１２）：１７３３−４２（非特許文献１５６および１５７）
［他の情報］
公式記号：ＳＳＴＲ２
他の名称：ＳＲＩＦ−１；ＳＳ２Ｒ；ソマトスタチン受容体２型
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｄ１６８２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｄ１６８２７．１ ＧＩ：４８７６８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １， ２００６ １２：４５ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＡＡ０４１０７．１ ＧＩ：４８７６８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｕｇ １， ２００６ １２：４５ ＰＭ
［相互参照］
Ｙａｍａｄａ， Ｙ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９５（２）， ８４４−８５２（１９９３）（非特許文献１５８）
［他の情報］
公式記号：ＳＳＴＲ５
他の略称：ＳＳ−５−Ｒ
他の名称：ソマトスタチン受容体サブタイプ５；ソマトスタチン受容体５型
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６−両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１４６４８、Ｊ０２８２６、Ｍ１８３６５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１４６４８．１ ＧＩ：３４０３０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６８０８．１ ＧＩ：３４０３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｕｚｕｋｉ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８３ （２２）， ８６１４−８６１８（１９８６）（非特許文献１５９）
［他の情報］
公式記号：ＩＴＧＡＶ
他の略称：ＣＤ５１、ＭＳＫ８、ＶＮＲＡ、ＶＴＮＲ
他の名称：モノクローナル抗体Ｌ２３０により同定される抗原；インテグリンα−Ｖ；インテグリンαＶβ３；インテグリン、αＶ（ビトロネクチン受容体、αポリペプチド、抗原ＣＤ５１）；ビトロネクチン受容体サブユニットα
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００８８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００８８８．３ ＧＩ：９９６６７７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００８７９．２ ＧＩ：９６２５００２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２７， ２０１２ １２：４６ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｈｅｐｐａｒｄ Ｄ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５ （２０）， １１５０２−１１５０７ （１９９０）（非特許文献１６０）
［他の情報］
公式記号：ＩＴＧＢ６
他の名称：インテグリンβ−６
抗体
・Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，９４３，７４２（特許文献２８２） −ハイブリドーマクローン６．３Ｇ９および６．８Ｇ６が、それぞれ、ＡＴＣＣ登録番号ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３６４９および−３６４５で寄託された。
・Ｂｉｏｇｅｎ：ＵＳ７，４６５，４４９（特許文献２８３） −いくつかの実施形態において、この抗体は、ハイブリドーマ６．１Ａ８、６．３Ｇ９、６．８Ｇ６、６．２Ｂ１、６．２Ｂ１０、６．２Ａ１、６．２Ｅ５、７．１Ｇ１０、７．７Ｇ５、又は７．１Ｃ５により産生される抗体と同じ重鎖および軽鎖ポリペプチド配列を含む。
・Ｃｅｎｔｏｃｏｒ（Ｊ＆Ｊ）：ＵＳ７，５５０，１４２；ＵＳ７，１６３，６８１（特許文献２８４および２８５）
例えば、ＵＳ７，５５０，１４２（特許文献２８４）の、配列番号７および配列番号８に示すアミノ酸配列を含むヒト重鎖およびヒト軽鎖可変領域を有する抗体。
・Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：１５Ｈ３（Ｒｙａｎ ＭＣ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６３０）（非特許文献１６１）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１７３０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ１７３０３．１ ＧＩ：１７８６７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ５９５１３．１ ＧＩ：１７８６７７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｂｅａｕｃｈｅｍｉｎ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． ７ （９）， ３２２１−３２３０ （１９８７）（非特許文献１６２）
［他の情報］
公式記号：ＣＥＡＣＡＭ５
他の略称：ＣＤ６６ｅ、ＣＥＡ
他の名称：胎便抗原１００
抗体
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＵＳ ２０１００３３０１０３；ＵＳ ２００８００５７０６３；
ＵＳ ２００２０１４２３５９（特許文献２８６〜２８８）
- 例えば、以下の配列を持つ相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する抗体：重鎖；ＣＤＲ１−ＤＮＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＲＧ、ＣＤＲ３−ＬＩＹＡＧＹＬＡＭＤＹ；および軽鎖ＣＤＲ１−ＳＡＳＳＳＶＴＹＭＨ、ＣＤＲ２−ＳＴＳＮＬＡＳ、ＣＤＲ３−ＱＱＲＳＴＹＰＬＴ。
- 欧州培養細胞保存機関（ＥＣＡＣＣ）寄託番号９６０２２９３６で寄託されているハイブリドーマ８０６．０７７。
・Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．：ＵＳ５，０４７，５０７（特許文献２８９）
・Ｂａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ６，０１３，７７２（特許文献２９０）
・ＢｉｏＡｌｌｉａｎｃｅ：ＵＳ７，９８２，０１７；ＵＳ７，６７４，６０５（特許文献２９１および２９２）
・ＵＳ７，６７４，６０５（特許文献２９２）
- 配列番号１のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号２のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
- 配列番号５のアミノ酸配列に由来する重鎖可変領域配列、および配列番号６のアミノ酸配列に由来する軽鎖可変領域配列を含む抗体。
・Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ：ＵＳ５，８７７，２９３（特許文献２９３）
・Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ：ＵＳ５，４７２，６９３；ＵＳ６，４１７，３３７；ＵＳ６，３３３，４０５（特許文献２９４〜２９６）
ＵＳ５，４７２，６９３（特許文献２９４）−例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１１２１５
ＵＳ６，４１７，３３７（特許文献２９５）−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
ＵＳ６，３３３，４０５（特許文献２９６）−例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２２０８
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ， Ｉｎｃ：ＵＳ７，５３４，４３１；ＵＳ７，２３０，０８４；ＵＳ７，３００，６４４；ＵＳ６，７３０，３００（特許文献２９７〜３００）；
ＵＳ ２０１１０１８９０８５（特許文献３０１）
- 軽鎖可変領域のＣＤＲを有する抗体は、以下を含み：ＣＤＲ１はＫＡＳＱＤＶＧＴＳＶＡ（配列番号２０）を含み；ＣＤＲ２はＷＴＳＴＲＨＴ（配列番号２１）を含み；およびＣＤＲ３はＱＱＹＳＬＹＲＳ（配列番号２２）を含む；
およびこの抗ＣＥＡ抗体の重鎖可変領域のＣＤＲは、以下を含む：ＣＤＲ１はＴＹＷＭＳ（配列番号２３）を含み；ＣＤＲ２はＥＩＨＰＤＳＳＴＩＮＹＡＰＳＬＫＤ（配列番号２４）を含み；およびＣＤＲ３はＬＹＦＧＦＰＷＦＡＹ（配列番号２５）を含む。
ＵＳ ２０１００２２１１７５；ＵＳ ２００９００９２５９８；ＵＳ ２００７０２０２０４４；ＵＳ ２０１１００６４６５３；ＵＳ ２００９０１８５９７４；ＵＳ ２００８００６９７７５（特許文献３０２〜３０７）。
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３５０７３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３５０７３．１ ＧＩ：１８７５５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ １１：１２ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９５８９．１ ＧＩ：５５３５３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ６， ２０１２ １１：１２ ＡＭ
［相互参照］
Ｄｅａｎ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３１８ （６０４４）， ３８５−３８８ （１９８５）（非特許文献１６３）
［他の情報］
公式記号：ＭＥＴ
他の略称：ＡＵＴＳ９、ＨＧＦＲ、ＲＣＣＰ２、ｃ−Ｍｅｔ
他の名称：ＨＧＦ受容体；ＨＧＦ／ＳＦ受容体；ＳＦ受容体；肝細胞増殖因子受容体；ｍｅｔ癌原遺伝子チロシンキナーゼ；癌原遺伝子ｃ−Ｍｅｔ；散乱因子受容体；チロシン−タンパク質キナーゼＭｅｔ
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ ２０１０００４０６２９（特許文献３０８）
例えば、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）登録番号ＰＴＡ−５０２６を有するハイブリドーマ１３．３．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２７を有するハイブリドーマ９．１．２により産生される抗体；ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２８を有するハイブリドーマ８．７０．２により産生される抗体；又はＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５０２９を有するハイブリドーマ６．９０．３により産生される抗体。
・Ａｍｇｅｎ／Ｐｆｉｚｅｒ：ＵＳ ２００５００５４０１９（特許文献３０９）
例えば、配列番号２の配列中、Ｘ２がグルタミン酸であり、およびＸ４がセリンであるアミノ酸配列を有する重鎖、ならびに配列番号４の配列中、Ｘ８がアラニンであるアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号６に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号８に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；配列番号１０に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体；又は、配列番号１４に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号１６に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含み、シグナル配列を含まない、抗体。
・Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（現Ｐｆｉｚｅｒ）：ＵＳ ２００６００３５９０７（特許文献３１０）
・Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ：ＵＳ ２０１００１２９３６９（特許文献３１１）
・Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ：ＵＳ５，６８６，２９２；ＵＳ ２０１０００２８３３７；ＵＳ ２０１０００１６２４１；ＵＳ ２００７０１２９３０１；ＵＳ ２００７００９８７０７；ＵＳ ２００７００９２５２０；ＵＳ ２００６０２７０５９４；ＵＳ ２００６０１３４１０４；ＵＳ ２００６００３５２７８；ＵＳ ２００５０２３３９６０；ＵＳ ２００５００３７４３１（特許文献３１２〜３２２）
ＵＳ５，６８６，２９２（特許文献３１２）−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４およびＡＴＣＣＨＢ−１１８９５
ＵＳ ２０１０００１６２４１（特許文献３１４）−例えば、ＡＴＣＣＨＢ−１１８９４（ハイブリドーマ１Ａ３．３．１３）又はＨＢ−１１８９５（ハイブリドーマ５Ｄ５．１１．６）
・Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｆｅｎｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｔａｉｗａｎ：Ｌｕ ＲＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ． ２０１１ Ａｐｒ；３２（１２）：３２６５−７４（非特許文献１６４）。
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ ２００９０１７５８６０（特許文献３２３）
- 例えば、重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（重鎖４６８７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、それぞれ、配列番号５８の２６−３５番、５０−６５番、および９８−１０２番残基である）；ならびに軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列（軽鎖５０９７のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３の配列は、配列番号３７の２４−３９番、５５−６１番、および９４−１００番残基である）を含む抗体。
・Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：ＵＳ ２００４０１６６５４４（特許文献３２４）
・Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ：ＵＳ ２０１１０２３９３１６、ＵＳ ２０１１００９７２６２、ＵＳ ２０１００１１５６３９（特許文献３２５〜３２７）
・Ｓｕｍｓｕｎｇ：ＵＳ ２０１１０１２９４８１（特許文献３２８）−例えば、登録番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２１９又は登録番号ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２３を有するハイブリドーマ細胞から産生されるモノクローナル抗体。
・Ｓａｍｓｕｎｇ：ＵＳ ２０１１０１０４１７６（特許文献３２９）−例えば、登録番号：ＫＣＬＲＦ−ＢＰ−００２２０を有するハイブリドーマ細胞から産生される抗体。
・トリノ大学医学部：ＤＮ−３０ Ｐａｃｃｈｉａｎａ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２０１０ Ｎｏｖ １２；２８５（４６）：３６１４９−５７（非特許文献１６５）
・Ｖａｎ Ａｎｄｅｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ： Ｊｉａｏ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００５ Ｓｅｐ；３１（１）：４１−５４（非特許文献１６６）。
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５５８１．１ ＧＩ：１８８８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５９８７６．１ ＧＩ：１８８８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４８ ＡＭ
［相互参照］
Ｇｅｎｄｌｅｒ Ｓ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６５（２５）， １５２８６−１５２９３ （１９９０）（非特許文献１６７）
［他の情報］
公式記号：ＭＵＣ１
他の略称：ＲＰ１１−２６３Ｋ１９．２、ＣＤ２２７、ＥＭＡ、Ｈ２３ＡＧ、ＫＬ−６、ＭＡＭ６、ＭＵＣ−１、ＭＵＣ−１／ＳＥＣ、ＭＵＣ−１／Ｘ、ＭＵＣ１／ＺＤ、ＰＥＭ、ＰＥＭＴ、ＰＵＭ
他の名称：ＤＦ３抗原；Ｈ２３抗原；乳癌関連抗原ＤＦ３；癌関連ムチン；エピシアリン（ｅｐｉｓｉａｌｉｎ）；クレブス・フォン・デン・ルンゲン（ｋｒｅｂｓ ｖｏｎ ｄｅｎ Ｌｕｎｇｅｎ）−６；ムチン１、膜貫通型；ムチン−１；ピーナッツ反応性尿ムチン；多形上皮ムチン；腫瘍関連上皮ムチン；腫瘍関連上皮膜抗原；腫瘍関連ムチン
抗体
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ６，７１６，９６６（特許文献３３０）−例えば、ＡＴＣＣ番号ＰＴＡ−９７５のハイブリドーマにより産生されるＡｌｔ−１抗体。
・ＡｌｔａＲｅｘ−Ｑｕｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ：ＵＳ７，１４７，８５０（特許文献３３１）
・ＣＲＴ：５Ｅ５ −Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＡＬ．， ｅｔ ａｌ Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ． １６ ｎｏ．２ ｐｐ．９６−１０７， ２００６； ＨＭＦＧ２ −Ｂｕｒｃｈｅｌｌ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ４７， ５４７６−５４８２ （１９８７）（非特許文献１６８および１６９）；ＷＯ ２０１５／１５９０７６（特許文献３３２）を参照。
・Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ ＧＴ−ＭＡＢ： ＧＴ−ＭＡＢ２．５−ＧＥＸ（Ｗｅｂサイト：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ．ｃｏｍ／ｐｉｐｅｌｉｎｅ／ｐａｎｋｏｍａｂ−ｇｅｘ）
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＵＳ７，２０２，３４６（特許文献３３３）
- 例えば、抗体ＭＪ−１７０：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７０ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８６；モノクローナル抗体ＭＪ−１７１：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７１ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８７；モノクローナル抗体ＭＪ−１７２：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７２ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５２８８；又はモノクローナル抗体ＭＪ−１７３：ハイブリドーマ細胞株ＭＪ−１７３ＡＴＣＣ登録番号ＰＴＡ−５３０２
・Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ＵＳ６，６５３，１０４（特許文献３３４）
・Ｒａｍｏｔ Ｔｅｌ Ａｖｉｖ Ｕｎｉ：ＵＳ７，８９７，３５１（特許文献３３５）
・リージェンツ大学（ＣＡ）：ＵＳ７，１８３，３８８；ＵＳ ２００４０００５６４７；ＵＳ ２００３００７７６７６（特許文献３３６〜３３８）。
・Ｒｏｃｈｅ ＧｌｙｃＡｒｔ：ＵＳ８，０２１，８５６（特許文献３３９）
・ロシア国立癌研究センター：Ｉｍｕｔｅｒａｎ −Ｉｖａｎｏｖ ＰＫ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｊ． ２００７ Ｊｕｌ；２（７）：８６３−７０（非特許文献１７０）
・ブラウンシュバイク技術大学：（ＩＩＢ６、ＨＴ１８６−Ｂ７、ＨＴ１８６−Ｄ１１、ＨＴ１８６−Ｇ２、ＨＴ２００−３Ａ−Ｃ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｄ１、ＨＴ２２０−Ｍ−Ｇ８） −Ｔｈｉｅ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１１ Ｊａｎ １４；６（１）：ｅ１５９２１（非特許文献１７１）
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ６６８３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ６６８３９．１ ＧＩ：１０００７０１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１５ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ４７３１５．１ ＧＩ：１０００７０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ２， ２０１１ １０：１５ ＡＭ
［相互参照］
Ｐａｓｔｏｒｅｋ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ９ （１０）， ２８７７−２８８８ （１９９４）（非特許文献１７２）
［他の情報］
公式記号：ＣＡ９
他の略称：ＣＡＩＸ、ＭＮ
他の名称：ＣＡ−ＩＸ；Ｐ５４／５８Ｎ；ＲＣＣ関連抗原Ｇ２５０；ＲＣＣ関連タンパク質Ｇ２５０；炭酸デヒドラターゼＩＸ；炭酸脱水酵素９；カルボニックデヒドラターゼ；膜抗原ＭＮ；ｐＭＷ１；腎細胞癌関連抗原Ｇ２５０
抗体
・Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ：ＵＳ ２００４００１８１９８（特許文献３４０）
・Ａｆｆｉｂｏｄｙ：抗ＣＡＩＸＡｆｆｉｂｏｄｙ分子
（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｆｆｉｂｏｄｙ．ｃｏｍ／ｅｎ／Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／Ｐｉｐｅｌｉｎｅ／）
・Ｂａｙｅｒ：ＵＳ７，４６２，６９６（特許文献３４１）
・Ｂａｙｅｒ／Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ：３ｅｅ９ｍＡｂ−Ｐｅｔｒｕｌ ＨＭ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｆｅｂ；１１（２）：３４０−９（非特許文献１７３）
・ハーバード大学医学大学院：抗体Ｇ１０、Ｇ３６、Ｇ３７、Ｇ３９、Ｇ４５、Ｇ５７、Ｇ１０６、Ｇ１１９、Ｇ６、Ｇ２７、Ｇ４０、およびＧ１２５。Ｘｕ Ｃ．， ｅｔ ａｌ ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１０ Ｍａｒ １０；５（３）：ｅ９６２５（非特許文献１７４）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所（Ｂａｙｅｒ）−ＵＳ５，９５５，０７５（特許文献３４２）
- 例えば、Ｍ７５（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１１２８）又はＭＮ１２（ＡＴＣＣ登録番号ＨＢ１１６４７）
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ７，８１６，４９３（特許文献３４３）
- 例えば、ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５から分泌されるＭ７５モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶＵ−Ｍ７５は、アメリカ培養細胞系統保存機関にＡＴＣＣ番号ＨＢ１１１２８で寄託された）；ハイブリドーマＶ／１０−ＶＵから分泌されるＶ／１０モノクローナル抗体（ハイブリドーマＶ／１０−Ｖは、ベルギー微生物保存機関（ＢＣＣＭ）の国際寄託当局に、登録番号ＬＭＢＰ６００９ＣＢで寄託され、ゲント大学（ゲント、ベルギー）にある分子生物学研究所プラスミドコレクション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ｖｏｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌａｉｒｅ Ｂｉｏｌｏｑｉｅ−Ｐｌａｓｍｉｄｅｎｃｏｌｌｅｃｔｉｅ）（ＬＭＢＰ）に加えられた）。
・スロバキア科学アカデミーウイルス学研究所：ＵＳ ２００８０１７７０４６；ＵＳ ２００８０１７６３１０；ＵＳ ２００８０１７６２５８；ＵＳ ２００５００３１６２３（特許文献３４４〜３４７）
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＵＳ ２００９０２５２７３８（特許文献３４８）
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ７，６９１，３７５（特許文献３４９）−例えば、ハイブリドーマ細胞株ＤＳＭ ＡＳＣ ２５２６により産生される抗体。
・Ｗｉｌｅｘ：ＵＳ ２０１１０１２３５３７（特許文献３５０）；Ｒｅｎｃａｒｅｘ：Ｋｅｎｎｅｔｔ ＲＨ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００３ Ｆｅｂ；５（１）：７０−５（非特許文献１７５）
・Ｘｅｎｃｏｒ：ＵＳ ２００９０１６２３８２（特許文献３５１）
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２０１２８３．１ ＧＩ：４１３２７７３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿９５８４４０．１ ＧＩ：４１３２７７３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｂａｔｒａ ＳＫ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ １９９５；６：１２５１−１２５９（非特許文献１７６）。
抗体：
・ＵＳ７，６２８，９８６（特許文献３５２）およびＵＳ７，７３６，６４４（特許文献３５３）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、配列番号１４２および変異型からなる群より選択される重鎖可変領域アミノ酸配列＆配列番号１４４および変異型からなる群より選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列。
・ＵＳ ２０１００１１１９７９（特許文献３５４）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下を含む重鎖アミノ酸配列を含む抗体：
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ１領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ１；
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ２領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ２；ならびに
抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）のＣＤＲ３領域についてのアミノ酸配列からなる群より選択される配列からなるＣＤＲ３。
・ＵＳ ２００９０２４００３８（特許文献３５５）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む少なくとも１本の重鎖又は軽鎖ポリペプチドを有する抗体：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ ２００９０１７５８８７（特許文献３５６）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される重鎖アミノ酸配列を有する抗体。
・ＵＳ ２００９０１５６７９０（特許文献３５７）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドを有する抗体であって、重鎖ポリペプチド又は軽鎖ポリペプチドの少なくとも１本は、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む：配列番号２、配列番号１９、配列番号１４２、配列番号１４４、およびそれらの任意の組み合わせ。
・ＵＳ ２００９０１５５２８２、ＵＳ ２００５００５９０８７、およびＵＳ ２００５００５３６０８（特許文献３５８〜３６０）（Ａｍｇｅｎ）
例えば、抗体１３．１．２（配列番号１３８）、１３１（配列番号２）、１７０（配列番号４）、１５０（配列番号５）、０９５（配列番号７）、２５０（配列番号９）、１３９（配列番号１０）、２１１（配列番号１２）、１２４（配列番号１３）、３１８（配列番号１５）、３４２（配列番号１６）、および３３３（配列番号１７）の重鎖アミノ酸配列からなる群より選択される抗体重鎖アミノ酸配列。
・ＭＲ１−１（ＵＳ７，１２９，３３２；Ｄｕｋｅ）（特許文献３６１）
例えば、配列番号１８の配列を有し、ＣＤＲ３ＶＨにＳ９８Ｐ−Ｔ９９Ｙ、およびＣＤＲ３ＶＬにＦ９２Ｗの置換がある、変異型抗体。
・Ｌ８Ａ４、Ｈ１０、Ｙ１０（Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ １５；５５（１４）：３１４０−８；Ｄｕｋｅ）（非特許文献１７７）
・ＵＳ ２００９０３１１８０３（ハーバード大学）（特許文献３６２）
例えば、抗体重鎖可変領域について配列番号９、および軽鎖可変領域アミノ酸配列について配列番号３
・ＵＳ ２００７０２７４９９１（特許文献３６３）（ＥＭＤ７２０００、マツズマブとしても知られる；ハーバード大学）
例えば、軽鎖および重鎖について、それぞれ、配列番号３および９
・ＵＳ６，１２９，９１５（特許文献３６４）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
例えば、配列番号１、２、３、４、５、および６。
・ｍＡｂ ＣＨ１２ −Ｗａｎｇ Ｈ．， ｅｔ ａｌ ＦＡＳＥＢ Ｊ． ２０１２ Ｊａｎ；２６（１）：７３−８０（非特許文献１７８）（上海市腫瘤研究所）。
・ＲＡｂＤＭｖＩＩＩ −Ｇｕｐｔａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ ＢＭＣ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０１０ Ｏｃｔ ７；１０：７２（非特許文献１７９）（スタンフォード大学医療センター）。
・ｍＡｂ Ｕａ３０ −Ｏｈｍａｎ Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ２００２ Ｍａｒ−Ａｐｒ；２３（２）：６１−９（非特許文献１８０）（ウプサラ大学）。
・Ｈａｎ ＤＧ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｎ Ｆａｎｇ Ｙｉ Ｋｅ Ｄａ Ｘｕｅ Ｘｕｅ Ｂａｏ． ２０１０ Ｊａｎ；３０（１）：２５−９（非特許文献１８１）（西安交通大学）。
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ＿２３１９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿２３１９７．１ ＧＩ：１８００９７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４８．１ ＧＩ：１８８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４１ （８）， ２７９７−２８００ （１９８８）（非特許文献１９４）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ３３
他の略称：ＳＩＧＬＥＣ−３、ＳＩＧＬＥＣ３、ｐ６７
他の名称：ＣＤ３３抗原（ｇｐ６７）；ｇｐ６７；骨髄細胞表面抗原ＣＤ３３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン３；シアル酸結合Ｉｇ様レクチン
抗体
・Ｈ１９５（リンツズマブ）−Ｒａｚａ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２００９ Ａｕｇ；５０（８）：１３３６−４４（非特許文献１８３）；ＵＳ６，７５９，０４５（特許文献３６５）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ／Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
・ｍＡｂ ＯＫＴ９：Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ， Ｄ．Ｒ． ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ７８（７）： ４５１５−４５１９ （１９８１）， Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ， Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５７， ８５１６−８５２２ （１９８２）（非特許文献１８４および１８５）
ｍＡｂ Ｅ６：Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ， Ｈ．Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４４， ３２１１−３２１７ （１９９０）（非特許文献１８６）
・ＵＳ６，５９０，０８８（特許文献３６６）（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
例えば、配列番号１および配列番号２ならびにＡＴＣＣ登録番号９７５２１
・ＵＳ７，５５７，１８９（特許文献３６７）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
例えば、配列番号１〜３のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域ならびに配列番号４〜６のアミノ酸配列を有する３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む、抗体又はその断片。
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１１７８０９８．１ ＧＩ：２９６０１０９２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１１７１５６９．１ ＧＩ：２９６０１０９２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ １０， ２０１２ １２：４３ ＡＭ
［相互参照］
Ｔｅｄｄｅｒ ＴＦ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４３ （２）：７１２−７（１９８９）（非特許文献１８７）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ１９
他の略称：Ｂ４、ＣＶＩＤ３
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９；Ｂリンパ球表面抗原Ｂ４；Ｔ細胞表面抗原Ｌｅｕ−１２；分化抗原ＣＤ１９
抗体
・Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＢ４ −Ａｌ−Ｋａｔｉｂ ＡＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９ Ｊｕｎ １５；１５（１２）：４０３８−４５（非特許文献１８８）。
・４Ｇ７：Ｋｕｇｌｅｒ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ Ｄｅｓ Ｓｅｌ． ２００９ Ｍａｒ；２２（３）：１３５−４７（非特許文献１８９）
例えば、Ｋｎａｐｐｉｋ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０００ Ｆｅｂ；２９６（１）：５７−８６（非特許文献１９０）の図３に記載の配列
・ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ：ＭＥＤＩ−５５１−Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ． ２０１０ Ｏｃｔ；３３５（１）：２１３−２２（非特許文献１９１）
・Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：ＧＢＲ−４０１−Ｈｏｕ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１１ １０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｃ１６４（非特許文献１９２）
・ＵＳ７，１０９，３０４（特許文献３６８）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、ｈＡ１９Ｖｋ（配列番号７）の配列およびｈＡ１９ＶＨ（配列番号１０）の配列を含む抗体
・ＵＳ７，９０２，３３８（特許文献３６９）（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）
例えば、配列番号１６（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤＲ１；配列番号１７（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤＲ２；および配列番号１８（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤＲ３という軽鎖相補性決定領域ＣＤＲ配列、ならびに配列番号１９（ＳＹＷＭＮ）のＣＤＲ１；配列番号２０（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤＲ２、および配列番号２１（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤＲ３という重鎖ＣＤＲ配列を含むとともに、ヒト抗体フレームワーク（ＦＲ）および定常部配列を含み、１つ又は複数のフレームワーク領域アミノ酸残基は親マウス抗体の相当するフレームワーク領域配列で置換されており、この置換されるＦＲ残基は、重鎖可変領域のＫａｂａｔ残基９１でのフェニルアラニンに対するセリン置換を含む、抗体又は抗原結合断片。
・Ｍｅｄａｒｅｘ：ＭＤＸ−１３４２ −Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ ＰＭ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２０１０ Ｆｅｂ；５９（２）：２５７−６５（非特許文献１９３）。
・ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ／Ｘｅｎｃｏｒ：ＭＯＲ−２０８／ＸｍＡｂ−５５７４ −Ｚａｌｅｖｓｋｙ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ａｐｒ １６；１１３（１６）：３７３５−４３（非特許文献１９４）
・ＵＳ７，９６８，６８７（特許文献３７０）（Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、抗体又は抗原結合断片。
・４Ｇ７ｃｈｉｍ −Ｌａｎｇ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００４ Ｍａｙ １５；１０３（１０）：３９８２−５（非特許文献１９５）（テュービンゲン大学）
例えば、ＵＳ ２０１２００８２６６４（特許文献３７１）の図６および配列番号８０
・浙江大学医学院：２Ｅ８−Ｚｈａｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ． ２０１０ Ｎｏｖ；１８（９）：６７５−８（非特許文献１９６）
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００４１７．２ ＧＩ：２６９９７３８６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０９， ２０１２ ０４：５９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００４０８．１ ＧＩ：４５５７６６７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０９， ２０１２ ０４：５９ ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｚｉｅｌ Ｗ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． ９４ （６ ＳＵＰＰＬ）、２７Ｓ−３２Ｓ（１９９０）（非特許文献１９７）
［他の情報］
公式記号：ＩＬ２ＲＡ
他の略称：ＲＰ１１−５３６Ｋ７．１、ＣＤ２５、ＩＤＤＭ１０、ＩＬ２Ｒ、ＴＣＧＦＲ
他の名称：ＦＩＬ−２受容体サブユニットα；ＩＬ−２−ＲＡ；ＩＬ−２Ｒサブユニットα；ＩＬ２−ＲＡ；ＴＡＣ抗原；インターロイキン−２受容体サブユニットα；ｐ５５
抗体
・ＵＳ６，３８３，４８７（特許文献３７２）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
ば
・ＵＳ６，５２１，２３０（特許文献３７３）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／ＵＣＬ：バキシリシマブ（Ｂａｘｉｌｉｓｉｍａｂ）［シムレクト］）
例えば、抗原結合部位を有する抗体であって、この抗体は、配列番号７中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、配列番号８中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ２、および配列番号９中のアミノ酸配列を有するＣＤＲ３を含む少なくとも１つのドメインを含む；又は全体で１つの配列としてこれらのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３は、全体で１つの配列として配列番号７、８、および９と少なくとも９０％相同であるアミノ酸配列を含む。
・ダクリズマブ−Ｒｅｃｈ ＡＪ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２００９ Ｓｅｐ；１１７４：９９−１０６（非特許文献１９８）（Ｒｏｃｈｅ）
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンリン酸化酵素）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ７６１２５．１ ＧＩ：２９２８６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２４３．１ ＧＩ：２９８７０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［相互参照］
Ｏ’Ｂｒｙａｎ Ｊ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １１ （１０）， ５０１６−５０３１（１９９１）； Ｂｅｒｇｓａｇｅｌ Ｐ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４８ （２）， ５９０−５９６（１９９２）（非特許文献１９９および２００）
［他の情報］
公式記号：ＡＸＬ
他の略称：ＪＴＫ１１、ＵＦＯ
他の名称：ＡＸＬ癌遺伝子；ＡＸＬトランスフォーミング配列／遺伝子；癌遺伝子ＡＸＬ；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＵＦＯ
抗体
・ＹＷ３２７．６Ｓ２ −Ｙｅ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１０ Ｓｅｐ ２３；２９（３８）：５２５４−６４（非特許文献２０１）。（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）
・ＢｅｒｇｅｎＢｉｏ：ＢＧＢ３２４（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｅｒｇｅｎｂｉｏ．ｃｏｍ／ＢＧＢ３２４）
（５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ８３５５４．１ ＧＩ：１８００９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ５１９４７．１ ＧＩ：１８００９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５３ ＡＭ
［相互参照］
Ｄｕｒｋｏｐ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ６８ （３）， ４２１−４２７ （１９９２）（非特許文献２０２）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ８
他の略称：ＣＤ３０、Ｄ１Ｓ１６６Ｅ、Ｋｉ−１
他の名称：ＣＤ３０Ｌ受容体；Ｋｉ−１抗原；サイトカイン受容体ＣＤ３０；リンパ球活性化抗原ＣＤ３０；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー８
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）−ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｚ２９５７４．１ ＧＩ：４７１２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：４０ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ８２６９０．１ ＧＩ：４７１２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：４０ ＡＭ
［相互参照］
Ｌａａｂｉ Ｙ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． ２２ （７）， １１４７−１１５４ （１９９４）（非特許文献２０３）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＦＲＳＦ１７
他の略称：ＢＣＭ、ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９
他の名称：Ｂ細胞成熟抗原；Ｂ細胞成熟因子；Ｂ細胞成熟タンパク質；腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１７
（５２）ＣＴＡｇｓ−ＣＴＡ（癌精巣抗原）
［相互参照］
Ｆｒａｔｔａ Ｅ．， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１ Ａｐｒ；５（２）：１６４−８２； Ｌｉｍ ＳＨ．， ａｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｂｌｏｏｄ Ｒｅｓ． ２０１２；２（１）：２９−３５（非特許文献２０４および２０５）。
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ０００１４９．３ ＧＩ：１４８２７７００８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０４：４９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００１４０．１ ＧＩ：４５０３８０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２６， ２０１２ ０４：４９ ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｋｏｗｓｋａ−Ｌａｔａｌｌｏ， Ｊ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ４（８）， １２８８−１３０３ （１９９０）（非特許文献２０６）
［他の情報］
公式記号：ＦＵＴ３
他の略称：ＣＤ１７４、ＦＴ３Ｂ、ＦｕｃＴ−ＩＩＩ、ＬＥ、Ｌｅｓ
他の名称：ルイスＦＴ；α−（１，３／１，４）−フコシルトランスフェラーゼ；ルイス式血液型α−４−フコシルトランスフェラーゼ；フコシルトランスフェラーゼＩＩＩ；ガラクトシド３（４）−Ｌ−フコシルトランスフェラーゼ
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ１７５０６０．２ ＧＩ：３７１１２３９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｐｒ ０１， ２０１２ ０３：３４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿７７８２３０．１ ＧＩ：２８２６９７０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ａｐｒ ０１， ２０１２ ０３：３４ ＰＭ
［他の情報］
公式記号：ＣＬＥＣ１４Ａ
他の略称：ＵＮＱ２３６／ＰＲＯ２６９、Ｃ１４ｏｒｆ２７、ＣＥＧ１、ＥＧＦＲ−５
他の名称：Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；ＣｌＥＣＴおよびＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質；上皮増殖因子受容体５
（５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ００５３４７．４ ＧＩ：３０５８５５１０５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４２ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５３３８．１ ＧＩ：１６５０７２３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４２ ＰＭ
［相互参照］
Ｔｉｎｇ Ｊ．， ｅｔ ａｌ ＤＮＡ ７ （４）， ２７５−２８６ （１９８８）（非特許文献２０７）
［他の情報］
公式記号：ＨＳＰＡ５
他の略称：ＢＩＰ、ＧＲＰ７８、ＭＩＦ２
他の名称：７８ｋＤａグルコース制御タンパク質；小胞体内腔Ｃａ（２＋）結合タンパク質ｇｒｐ７８；免疫グロブリン重鎖結合タンパク質
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｌ０８０９６．１ ＧＩ：３０７１２７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１２ ０８：５４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３６１７５．１ ＧＩ：３０７１２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１２ ０８：５４ ＡＭ
［相互参照］
Ｇｏｏｄｗｉｎ Ｒ．Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｃｅｌｌ ７３（３）， ４４７−４５６ （１９９３）（非特許文献２０８）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ７０
他の略称：ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ２７ＬＧ、ＴＮＦＳＦ７
他の名称：ＣＤ２７リガンド；ＣＤ２７−Ｌ；ＣＤ７０抗原；Ｋｉ−２４抗原；表面抗原ＣＤ７０；腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリー、メンバー７；腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー７
抗体
・ＣＤ７０に対するＭＤＸ−１４１１（Ｍｅｄａｒｅｘ）
・ｈ１Ｆ６（Ｏｆｌａｚｏｇｌｕ， Ｅ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８ Ｏｃｔ １；１４（１９）：６１７１−８０（非特許文献２０９）；Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
例えば、ＵＳ ２００６００８３７３６（特許文献３７４）の配列番号１、２、１１、および１２、ならびに図１を参照。
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば、以下：
・５Ｔ４（以下のエントリー（６３）を参照）
・ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＢＫ４２１６１．１ ＧＩ：１１７６１６２８６
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２５， ２００７ ０３：００ ＰＭ
■ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
○ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００３６６７．２ ＧＩ：２４４７５８８６
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３８ ＰＭ
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００３６５８．１ ＧＩ：４５０４３７９
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２２， ２０１２ ０３：３８ ＰＭ
■プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
○ヌクレオチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００６０１７．２ ＧＩ：２２４９９４１８７
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
○ポリペプチド
■Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８
■Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００６００８．１ ＧＩ：５１７４３８７
■・Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
（５８）ＡＳＧ−５
［相互参照］
（Ｓｍｉｔｈ Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）；Ｇｕｄａｓ Ｊ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ． ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４３９３）（非特許文献２１０および２１１）
抗体
・抗ＡＧＳ−５抗体：Ｍ６．１３１（Ｓｍｉｔｈ， Ｌ．Ｍ．， ｅｔ．ａｌ ＡＡＣＲ ２０１０ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ （ａｂｓｔｒａｃｔ ＃２５９０）（非特許文献２１０）
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ００５６３２．２ ＧＩ：４４３２５８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４１ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ５１８１３．１ ＧＩ：２４６５５４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０９：４１ ＰＭ
［相互参照］
Ｊｉｎ−Ｈｕａ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４５（２）， ４１２−４１５ （１９９７）（非特許文献２１２）
［他の情報］
公式記号：ＥＮＰＰ３
他の略称：ＲＰ５−９８８Ｇ１５．３、Ｂ１０、ＣＤ２０３ｃ、ＮＰＰ３、ＰＤ−ＩＢＥＴＡ、ＰＤＮＰ３
他の名称：Ｅ−ＮＰＰ３；ｄＪ１００５Ｈ１１．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；ｄＪ９１４Ｎ１３．３（ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３）；エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼファミリーメンバー３；ｇｐ１３０ＲＢ１３−６；ホスホジエステラーゼＩβ；ホスホジエステラーゼＩ／ヌクレオチドピロホスファターゼ３；ホスホジエステラーゼ−Ｉβ
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００７２４４．２ ＧＩ：１５４４４８８８５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２８， ２０１２ １２：３９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００９１７５．２ ＧＩ：１５４４４８８８６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２８， ２０１２ １２：３９ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｄ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ３６ （１０）， ２０２０−２０３１ （１９９５）（非特許文献２１３）
［他の情報］
公式記号：ＰＲＲ４
他の略称：ＬＰＲＰ、ＰＲＯＬ４
他の名称：涙腺プロリンリッチタンパク質；鼻咽頭癌関連プロリンリッチタンパク質４；プロリンリッチポリペプチド４；プロリンリッチタンパク質４
（６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４９６３．３ ＧＩ：２２２０８００８２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４９５４．２ ＧＩ：２２２０８００８３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ０２， ２０１２ ０１：５０ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｅ Ｓａｕｖａｇｅ Ｆ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （２７）， １７９１２−１７９１８ （１９９１）； Ｓｉｎｇｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＣｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ． １７９ （３）， １４５５−１４６３ （１９９１）（非特許文献２１４および２１５）
［他の情報］
公式記号：ＧＵＣＹ２Ｃ
他の略称：ＤＩＡＲ６、ＧＵＣ２Ｃ、ＭＵＣＩＬ、ＳＴＡＲ
他の名称：ＧＣ−Ｃ；ＳＴＡ受容体；グアニリルシクラーゼＣ；ｈＳＴＡＲ；熱安定性エンテロトキシン受容体；腸管グアニル酸シクラーゼ（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｕａｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ）
（６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６（溶質輸送体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ４１０６０．２ ＧＩ：１２７１１７９２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ ０４：３５ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ９６２５８．２ ＧＩ：１２７１１７９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ ０４：３５ ＰＭ
［相互参照］
Ｔａｙｌｏｒ ＫＭ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ． ２００３ Ａｐｒ １；１６１１（１−２）：１６−３０（非特許文献２１５）
［他の情報］
公式記号：ＳＬＣ３９Ａ６
他の略称：ＬＩＶ−１
他の名称：ＬＩＶ−１タンパク質、エストロゲン制御型；ＺＩＰ−６；エストロゲン制御タンパク質ＬＩＶ−１；溶質輸送体ファミリー３９（金属イオン輸送体）、メンバー６；溶質輸送体ファミリー３９メンバー６；亜鉛輸送体ＺＩＰ６；ｚｒｔ−およびＩｒｔ−様タンパク質６
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ−ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ０１２１５９．１ ＧＩ：３８０５９４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １０：２７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ０９９３０．１ ＧＩ：３８０５９４７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １０：２７ ＡＭ
［相互参照］
Ｋｉｎｇ Ｋ．Ｗ．， ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １４４５ （３）， ２５７−２７０ （１９９９）（非特許文献２１７）
［他の情報］
・公式記号：ＴＰＢＧ
・他の略称：５Ｔ４、５Ｔ４ＡＧ、Ｍ６Ｐ１
・他の名称：５Ｔ４癌胎児性抗原；５Ｔ４癌胎児性トロホブラスト糖タンパク質；５Ｔ４癌トロホブラスト（ｏｎｃｏｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ）糖タンパク質
・ＷＯ ２０１５／１５５３４５を参照（特許文献３７５）。
（６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０００６１５．６ ＧＩ：３３６２８５４３３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３２ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０００６０６．３ ＧＩ：９４４２０６８９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３２ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｉｃｋｓｏｎ， Ｇ．， ｅｔ ａｌ， Ｃｅｌｌ ５０ （７）， １１１９−１１３０ （１９８７）（非特許文献２１８）
［他の情報］
公式記号：ＮＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ５６、ＭＳＫ３９、ＮＣＡＭ
他の名称：モノクローナル抗体５．１Ｈ１１により認識される抗原；神経細胞接着分子、ＮＣＡＭ
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：ＨｕＮ９０１（Ｓｍｉｔｈ ＳＶ．， ｅｔ ａｌ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ａｕｇ；７（４）：３９４−４０１）（非特許文献２１９）
例えば、マウスＮ９０１抗体をヒト化したものを参照。Ｒｏｇｕｓｋａ， Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ Ｆｅｂ １９９４；９１：９６９−９７３（非特許文献２２０）の図１ｂおよび図１ｅを参照。
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
［相互参照］
Ｈａｇｌｕｎｄ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ６０：８４５−８５１， １９８９； Ｂａｅｃｋｓｔｒｏｍ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６６：２１５３７−２１５４７， １９９１（非特許文献２２１および２２２）
抗体
ｈｕＣ２４２（Ｔｏｌｃｈｅｒ ＡＷ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００３ Ｊａｎ １５；２１（２）：２１１−２２；Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）（非特許文献２２３）
例えば、ＵＳ ２００８０１３８８９８Ａ１（特許文献３７６）の配列番号１および２を参照
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｊ０５０１３．１ ＧＩ：１８２４１７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５８２３．１ ＧＩ：１８２４１８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＡＭ
［相互参照］
Ｅｌｗｏｏｄ Ｐ．Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４ （２５）、１４８９３−１４９０１ （１９８９）（非特許文献２２４）
［他の情報］
公式記号：ＦＯＬＲ１
他の略称：ＦＢＰ、ＦＯＬＲ
他の名称：ＦＲ−α；ＫＢ細胞ＦＢＰ；成人葉酸結合タンパク質；葉酸結合タンパク質；葉酸受容体α；葉酸受容体、成人型；卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８
抗体
Ｍ９３４６Ａ −Ｗｈｉｔｅｍａｎ ＫＲ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２； ７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２８（非特許文献２２５）（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７６５３４．１ ＧＩ：６６６０４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１０ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＡ５４０４４．１ ＧＩ：６６６０４３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１０ ＡＭ
［相互参照］
Ｗｅｔｅｒｍａｎ Ｍ．Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ ６０ （１）， ７３−８１ （１９９５）（非特許文献２２６）
［他の情報］
公式記号：ＧＰＮＭＢ
他の略称：ＵＮＱ１７２５／ＰＲＯ９９２５、ＨＧＦＩＮ、ＮＭＢ
他の名称：糖タンパク質ＮＭＢ；糖タンパク質ｎｍｂ様タンパク質；オステオアクチビン；膜貫通糖タンパク質ＨＧＦＩＮ；膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ
抗体
Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ＣＲ０１１（Ｔｓｅ ＫＦ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６ Ｆｅｂ １５；１２（４）：１３７３−８２）（非特許文献２２７）
例えば、ＥＰ １８２７４９２（特許文献３７７）の配列番号２２、２４、２６、３１、３３、および３５を参照
（６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０４３７２４．１ ＧＩ：２８２７４５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：２４ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３９８６２．１ ＧＩ：２８２７４５４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：２４ ＰＭ
［相互参照］
Ｆｅｉｇｅｌｓｔｏｃｋ Ｄ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７２ （８）， ６６２１−６６２８ （１９９８）（非特許文献２２８）
［他の情報］
公式記号：ＨＡＶＣＲ１
他の略称：ＨＡＶＣＲ、ＨＡＶＣＲ−１、ＫＩＭ−１、ＫＩＭ１、ＴＩＭ、ＴＩＭ−１、ＴＩＭ１、ＴＩＭＤ−１、ＴＩＭＤ１
他の名称：Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質１；Ｔ細胞膜タンパク質１；腎臓損傷分子１
（６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１
［相互参照］
Ｐａｒｒｙ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５ Ｓｅｐ １５；６５（１８）：８３９７−４０５（非特許文献２２９）
（７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１（Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＸ６４８０２１．１ ＧＩ：３４３６７１８０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ ０８：４０ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｉｃａ ＧＬ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２００３ Ｊｕｎ；１８（６）：８４９−６１（非特許文献２３０）
［他の情報］
公式記号：ＶＴＣＮ１
他の略称：ＲＰ１１−２２９Ａ１９．４、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７Ｈ４、Ｂ７Ｓ１、Ｂ７Ｘ、Ｂ７ｈ．５、ＰＲＯ１２９１、ＶＣＴＮ１
他の名称：Ｂ７ファミリーメンバー、Ｈ４；Ｂ７スーパーファミリーメンバー１；Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ；Ｔ細胞同時刺激分子Ｂ７ｘ；Ｖ−ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１；免疫同時刺激タンパク質Ｂ７−Ｈ４
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンリン酸化酵素７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ４４７１７６．１ ＧＩ：１７４３２４２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ２８， ２００８ ０１：５１ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＬ３９０６２．１ ＧＩ：１７４３２４２１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ２８， ２００８ ０１：５１ ＰＭ
［相互参照］
Ｐａｒｋ Ｓ．Ｋ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １１９ （２）， ２３５−２３９（１９９６）（非特許文献２３１）
［他の情報］
公式記号：ＰＴＫ７
他の略称：ＣＣＫ−４、ＣＣＫ４
他の名称：結腸癌キナーゼ４；不活性チロシン−タンパク質キナーゼ７；偽チロシンキナーゼ受容体（ｐｓｅｕｄｏ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）７；チロシン−タンパク質キナーゼ様７
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１０４００３１．１ ＧＩ：９１８０７１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２９， ２０１２ ０２：０８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１０３５１２０．１ ＧＩ：９１８０７１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｌ ２９， ２０１２ ０２：０８ ＰＭ
［相互参照］
Ｓｃｈｗａｒｔｚ−Ａｌｂｉｅｚ Ｒ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４０ （３）， ９０５−９１４ （１９８８）（非特許文献２３２）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ３７
他の略称：ＧＰ５２−４０、ＴＳＰＡＮ２６
他の名称：ＣＤ３７抗原；細胞分化抗原３７；白血球抗原ＣＤ３７；白血球表面抗原ＣＤ３７；テトラスパニン−２６；ｔｓｐａｎ−２６
抗体
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ：ｍＡｂ３７．１（Ｈｅｉｄｅｒ ＫＨ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２０１１ Ｏｃｔ １３；１１８（１５）：４１５９−６８）（非特許文献２３３）
Ｔｒｕｂｉｏｎ：ＣＤ３７−ＳＭＩＰ（Ｇ２８−１ ｓｃＦｖ−Ｉｇ）（（Ｚｈａｏ Ｘ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００７；１１０： ２５６９−２５７７）（非特許文献２３４）
例えば、ＵＳ ２０１１０１７１２０８Ａ１（特許文献３７８）の配列番号２５３を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｋ７１５３Ａ（Ｄｅｃｋｅｒｔ Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ａｐｒｉｌ １５， ２０１２；７２（８ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４６２５）（非特許文献２３５）
（７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１（シンデカン１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＪ５５１１７６．１ ＧＩ：２９２４３１４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １２：０９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＡＤ８０２４５．１ ＧＩ：２９２４３１４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０１， ２０１１ １２：０９ ＰＭ
［相互参照］
Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ ＦＰ．， ｅｔ ａｌ Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐａｔｈｏｌ． ２００４ Ｆｅｂ；１２１（２）：２５４−６３（非特許文献２３６）
［他の情報］
公式記号：ＳＤＣ１
他の略称：ＣＤ１３８、ＳＤＣ、ＳＹＮＤ１、シンデカン
他の名称：ＣＤ１３８抗原；ヘパラン硫酸プロテオグリカン線維芽細胞増殖因子受容体；シンデカンプロテオグリカン１；シンデカン−１
抗体
Ｂｉｏｔｅｓｔ：キメラ化ＭＡｂ（ｎＢＴ０６２）−（Ｊａｇａｎｎａｔｈ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｐｏｓｔｅｒ ＡＳＨ＃３０６０， ２０１０（非特許文献２３７）；ＷＩＰＯ特許出願ＷＯ ２０１０／１２８０８７（特許文献３７９））
例えば、ＵＳ ２００９０２３２８１０（特許文献３８０）の配列番号１および２を参照
Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ：Ｂ−Ｂ４（Ｔａｓｓｏｎｅ Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ １０４＿３６８８−３６９６）（非特許文献２３８）
例えば、ＵＳ ２００９０１７５８６３Ａ１（特許文献３８１）の配列番号１および２を参照
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００４３５５．１ ＧＩ：３４３４０３７８４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３０ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００４３４６．１ ＧＩ：１０８３５０７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３０ ＰＭ
［相互参照］
Ｋｕｄｏ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １３ （２４）， ８８２７−８８４１ （１９８５）（非特許文献２３９）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ７４
他の略称：ＤＨＬＡＧ、ＨＬＡＤＧ、ＩＩ、Ｉａ−ＧＡＭＭＡ
他の名称：ＣＤ７４抗原（主要組織適合遺伝子複合体の不変ポリペプチド、クラスＩＩ抗原関連）；ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖；ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連インバリアント鎖；ＨＬＡ−ＤＲ−γ；Ｉａ−関連インバリアント鎖；ＭＨＣ ＨＬＡ−ＤＲγ鎖；クラスＩＩ抗原のγ鎖；ｐ３３
抗体
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ｈＬＬ１（ミラツズマブ）−Ｂｅｒｋｏｖａ Ｚ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ． ２０１０ Ｊａｎ；１９（１）：１４１−９）（非特許文献２４０）
例えば、ＵＳ ２００４０１１５１９３（特許文献３８２）の配列番号１９、２０、２１、２２、２３、および２４を参照
Ｇｅｎｍａｂ：ＨｕＭａｘ−ＣＤ７４（ウェブサイトを参照）
（７５）クローディン−ＣＬ（クローディン）
［相互参照］
Ｏｆｆｎｅｒ Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ２００５ Ｍａｙ； ５４（５）：４３１−４５， Ｓｕｚｕｋｉ Ｈ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． ２０１２ Ｊｕｌ；１２５８：６５−７０）（非特許文献２４１および２４２）
ヒトでは、このファミリーの中の２４のメンバーが記載されている−文献中の参照を参照。
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００５２２８．３ ＧＩ：４１９２７７３７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９．２ ＧＩ：２９７２５６０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｄｈｏｍｅｎ ＮＳ．， ｅｔ ａｌ Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｇ． ２０１２；１７（１）：３１−５０（非特許文献２４３）
［他の情報］
公式記号：ＥＧＦＲ
他の略称：ＥＲＢＢ、ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ１、ＰＩＧ６１、ｍＥＮＡ
他の名称：トリ赤芽球性白血病ウイルス性（ｖ−ｅｒｂ−ｂ）癌遺伝子ホモログ；細胞増殖抑制タンパク質４０；細胞増殖誘導タンパク質６１；癌原遺伝子ｃ−ＥｒｂＢ−１；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１
抗体
ＢＭＳ：セツキシマブ（アービタックス） −Ｂｒｏａｄｂｒｉｄｇｅ ＶＴ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１２ Ｍａｙ；１２（５）：５５５−６５（非特許文献２４４）。
例えば、ＵＳ６２１７８６６（特許文献３８３）、ＡＴＴＣ寄託番号９７６４を参照。
Ａｍｇｅｎ：パニツムマブ（ベクティビックス） −Ａｒｇｉｌｅｓ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ．２０１２ Ａｐｒ；８（４）：３７３−８９（非特許文献２４５）
例えば、ＵＳ６２３５８８３（特許文献３８４）の配列番号２３〜３８を参照。
Ｇｅｎｍａｂ：ザルツムマブ −Ｒｉｖｅｒａ Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００９ Ｍａｙ；９（５）：６６７−７４（非特許文献２４６）。
ＹＭ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ） −Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ ＭＳ．， ｅｔ ａｌ ＭＡｂｓ． ２００９ Ｊａｎ−Ｆｅｂ；１（１）：４１−８（非特許文献２４７）。
例えば、ＵＳ５８９１９９６（特許文献３８５）の配列番号２７〜３４を参照。
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）−ＥＲＢＢ３（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ３４３０９．１ ＧＩ：１８３９９０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５９７９．１ ＧＩ：３０６８４１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：４７ ＰＭ
［相互参照］
Ｐｌｏｗｍａｎ， Ｇ．Ｄ．， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８７ （１３）， ４９０５−４９０９ （１９９０）（非特許文献２４８）
［他の情報］
公式記号：ＥＲＢＢ３
他の略称：ＥｒｂＢ−３、ＨＥＲ３、ＬＣＣＳ２、ＭＤＡ−ＢＦ−１、ｃ−ｅｒｂＢ−３、ｃ−ｅｒｂＢ３、ｅｒｂＢ３−Ｓ、ｐ１８０−ＥｒｂＢ３、ｐ４５−ｓＥｒｂＢ３、ｐ８５−ｓＥｒｂＢ３
他の名称：癌原遺伝子様タンパク質ｃ−ＥｒｂＢ−３；受容体チロシン−タンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３；チロシンキナーゼ型細胞表面受容体ＨＥＲ３
抗体
Ｍｅｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａ：ＭＭ−１２１（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌ Ｂ．， ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｒ １５；７０（６）：２４８５−２４９４）（非特許文献２４９）
例えば、ＵＳ ２０１１０２８１２９（特許文献３８６）の配列番号１、２、３、４、５、６、７、および８を参照。
（７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ７００４０．１ ＧＩ：３６１０９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１７ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ４９６３４．１ ＧＩ：３６１１０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：１７ ＰＭ
［相互参照］
Ｒｏｎｓｉｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８ （５）， １１９５−１２０２（１９９３）（非特許文献２５０）
［他の情報］
公式記号：ＭＳＴ１Ｒ
他の略称：ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＰＴＫ８、ＲＯＮ
他の名称：ＭＳＰ受容体；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ３０；ＭＳＴ１Ｒ変異型ＲＯＮ６２；ＰＴＫ８タンパク質チロシンキナーゼ８；ＲＯＮ変異型Ｅ２Ｅ３；ｃ−ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ；マクロファージ刺激タンパク質受容体；ｐ１８５−Ｒｏｎ；可溶性ＲＯＮ変異型１；可溶性ＲＯＮ変異型２；可溶性ＲＯＮ変異型３；可溶性ＲＯＮ変異型４
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＢＣ０３７１６６．２ ＧＩ：３３８７９８６３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ０６， ２０１２ ０１：５９ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＨ３７１６６．１ ＧＩ：２２７１３５３９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ ０６， ２０１２ ０１：５９ ＰＭ
［相互参照］
Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ Ｒ．Ｌ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９９ （２６）， １６８９９−１６９０３（２００２）（非特許文献６４）
［他の情報］
公式記号：ＥＰＨＡ２
他の略称：ＡＲＣＣ２、ＣＴＰＡ、ＣＴＰＰ１、ＥＣＫ
他の名称：エフリンＡ型受容体２；上皮細胞受容体タンパク質チロシンキナーゼ；可溶性ＥＰＨＡ２変異型１；チロシン−タンパク質キナーゼ受容体ＥＣＫ
抗体
Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ：１Ｃ１（Ｌｅｅ ＪＷ．， ｅｔ ａｌ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１０ Ｍａｙ １；１６（９）：２５６２−２５７０）（非特許文献２５１）
例えば、ＵＳ ２００９０３０４７２１Ａ１（特許文献３８７）の図７および図８を参照。
（８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｐａｎｎｉｎｇ ４−ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ２７３９４．１ ＧＩ：１７９３０７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ １１：１６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ３５５８１．１ ＧＩ：１７９３０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｎｏｖ ３０， ２００９ １１：１６ ＡＭ
［相互参照］
Ｔｅｄｄｅｒ Ｔ．Ｆ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ８５ （１）， ２０８−２１２ （１９８８）（非特許文献２５２）
［他の情報］
公式記号：ＭＳ４Ａ１
他の略称：Ｂ１、Ｂｐ３５、ＣＤ２０、ＣＶＩＤ５、ＬＥＵ−１６、ＭＳ４Ａ２、Ｓ７
他の名称：Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０；Ｂリンパ球細胞表面抗原Ｂ１；ＣＤ２０抗原；ＣＤ２０受容体；白血球表面抗原Ｌｅｕ−１６
抗体
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ：リツキシマブ−Ａｂｄｕｌｌａ ＮＥ．， ｅｔ ａｌ ＢｉｏＤｒｕｇｓ． ２０１２ Ａｐｒ １；２６（２）：７１−８２（非特許文献２５３）。
例えば、ＵＳ５７３６１３７（特許文献３８８）、ＡＴＣＣ寄託番号ＨＢ−６９１１９を参照。
ＧＳＫ／Ｇｅｎｍａｂ：オファツムマブ−Ｎｉｇｈｔｉｎｇａｌｅ Ｇ．， ｅｔ ａｌ Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ． ２０１１ Ｏｃｔ；４５（１０）：１２４８−５５（非特許文献２５４）。
例えば、ＵＳ ２００９０１６９５５０Ａ１（特許文献３８９）の配列番号２、４、および５を参照。
Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ：ベルツズマブ−Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ． ２０１０ Ｍａｙ；５１（５）：７４７−５５（非特許文献２５５）。
例えば、ＵＳ７９１９２７３Ｂ２（特許文献３９０）の配列番号１、２、３、４、５、および６を参照。
（８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ（テネイシンＣ）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００２１６０．３ ＧＩ：３４０７４５３３６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３３ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００２１５１．２ ＧＩ：１５３９４６３９５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ２３， ２０１２ ０２：３３ ＰＭ
［相互参照］
Ｎｉｅｓ Ｄ．Ｅ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６ （５）， ２８１８−２８２３ （１９９１）； Ｓｉｒｉ Ａ．， ｅｔ ａｌ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １９ （３）， ５２５−５３１ （１９９１）（非特許文献２５６および２５７）
［他の情報］
公式記号：ＴＮＣ
他の略称：１５０−２２５、ＧＭＥＭ、ＧＰ、ＨＸＢ、ＪＩ、ＴＮ、ＴＮ−Ｃ
他の名称：ＧＰ１５０−２２５；サイトタクチン；神経膠腫関連細胞外基質抗原；ヘキサブラキオン（テネイシン）；筋腱間抗原；ニューロネクチン（ｎｅｕｒｏｎｅｃｔｉｎ）；テネイシン；テネイシン−Ｃアイソフォーム１４／ＡＤ１／１６
抗体
Ｐｈｉｌｏｇｅｎ：Ｇ１１（ｖｏｎ Ｌｕｋｏｗｉｃｚ Ｔ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ． ２００７ Ａｐｒ；４８（４）：５８２−７）（非特許文献２５８）およびＦ１６（Ｐｅｄｒｅｔｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２００９ Ａｐｒ；６４（１）：２８−３３）（非特許文献２５９）
例えば、ＵＳ７９６８６８５（特許文献３９１）の配列番号２９、３５、４５、および４７を参照。
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｕ０９２７８．１ ＧＩ：１８８８３１５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２２ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＢ４９６５２．１ ＧＩ：１８８８３１６
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０９：２２ ＡＭ
［相互参照］
Ｓｃａｎｌａｎ， Ｍ．Ｊ．， ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． ９１ （１２）， ５６５７−５６６１ （１９９４）（非特許文献２６０）
［他の情報］
公式記号：ＦＡＰ
他の略称：ＤＰＰＩＶ、ＦＡＰＡ
他の名称：１７０ｋＤａ黒色腫膜結合ゼラチナーゼ；膜内在性セリンプロテアーゼ；セプラーゼ
（８３）ＤＫＫ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０１２２４２．２ ＧＩ：６１６７６９２４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０３６３７４．１ ＧＩ：７１１０７１９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［相互参照］
Ｆｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４ （２７）， １９４６５−１９４７２ （１９９９）（非特許文献２６１）
［他の情報］
公式記号：ＤＫＫ１
他の略称：ＵＮＱ４９２／ＰＲＯ１００８、ＤＫＫ−１、ＳＫ
他の名称：ｄｉｃｋｋｏｐｆ関連タンパク質−１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１様；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−様タンパク質１；ｄｉｃｋｋｏｐｆ−関連タンパク質１；ｈＤｋｋ−１
抗体
・Ｎｏｖａｒｔｉｓ：ＢＨＱ８８０（Ｆｕｌｃｉｎｉｔｉ Ｍ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ． ２００９ Ｊｕｌ ９；１１４（２）：３７１−３７９）（非特許文献２６２）
例えば、ＵＳ ２０１２００５２０７０Ａ１（特許文献３９２）の配列番号１００および１０８を参照。
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿００１８０３．２ ＧＩ：６８３４２０２９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿００１７９４．２ ＧＩ：６８３４２０３０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｓｅｐ ３０， ２０１２ ０１：４８ ＰＭ
［相互参照］
Ｘｉａ Ｍ．Ｑ．， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ ．２１ （７）， １６７７−１６８４ （１９９１）（非特許文献２６３）
［他の情報］
公式記号：ＣＤ５２
他の略称：ＣＤＷ５２
他の名称：ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原；ＣＤ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ＣＤＷ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原）；ケンブリッジ病理学（ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）１抗原；精巣上体分泌タンパク質Ｅ５；ｈｅ５；ヒト精巣上体特異的タンパク質５
抗体
アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）−Ｓｋｏｅｔｚ Ｎ．， ｅｔ ａｌ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ． ２０１２ Ｆｅｂ １５；２：ＣＤ００８０７８（非特許文献２６４）。
例えば、Ｄｒｕｇｂａｎｋ登録番号ＤＢ０００８７（ＢＩＯＤ００１０９、ＢＴＤ００１０９）を参照
（８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＭ＿０２１１８１．３ ＧＩ：１９９３５７１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２４ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＮＰ＿０６７００４．３ ＧＩ：１９９２３５７２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２９， ２０１２ １１：２４ ＡＭ
［相互参照］
Ｂｏｌｅｓ Ｋ．Ｓ．， ｅｔ ａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ５２ （３−４）， ３０２−３０７ （２００１）（非特許文献２６５）
［他の情報］
公式記号：ＳＬＡＭＦ７
他の略称：ＵＮＱ５７６／ＰＲＯ１１３８、１９Ａ、ＣＤ３１９、ＣＲＡＣＣ、ＣＳ１
他の名称：１９Ａ２４タンパク質；ＣＤ２サブセット１；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；ＣＤ２様受容体活性化細胞傷害性細胞；膜タンパク質ＦＯＡＰ−１２；新規ＬＹ９（リンパ球抗原９）様タンパク質；タンパク質１９Ａ
抗体
ＢＭＳ：エロツズマブ／ＨｕＬｕｃ６３（Ｂｅｎｓｏｎ ＤＭ．， ｅｔ ａｌ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２ Ｊｕｎ １；３０（１６）：２０１３−２０１５）（非特許文献２６６）
例えば、ＵＳ ２０１１０２０６７０１（特許文献３９３）の配列番号９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、および１６を参照。
（８６）エンドグリン−ＥＮＧ（エンドグリン）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＦ０３５７５３．１ ＧＩ：３４５２２６０
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：３６ ＰＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＣ３２８０２．１ ＧＩ：３４５２２６１
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｍａｒ １０， ２０１０ ０６：３６ ＰＭ
［相互参照］
Ｒｉｕｓ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｂｌｏｏｄ ９２ （１２）， ４６７７−４６９０ （１９９８）（非特許文献２６７）
公式記号：ＥＮＧ
［他の情報］
他の略称：ＲＰ１１−２２８Ｂ１５．２、ＣＤ１０５、ＥＮＤ、ＨＨＴ１、ＯＲＷ、ＯＲＷ１
他の名称：ＣＤ１０５抗原
（８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｘ０５９０８．１ ＧＩ：３４３８７
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：０２ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＣＣＡ２９３３８．１ ＧＩ：３４３８８
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｆｅｂ ０２， ２０１１ １０：０２ ＡＭ
［相互参照］
Ｗａｌｌｎｅｒ Ｂ．Ｐ．， ｅｔ ａｌ Ｎａｔｕｒｅ ３２０ （６０５７）， ７７−８１ （１９８６）（非特許文献２６８）
［他の情報］
公式記号：ＡＮＸＡ１
他の略称：ＲＰ１１−７１Ａ２４．１、ＡＮＸ１、ＬＰＣ１
他の名称：アネキシンＩ（リポコルチンＩ）；アネキシン−１；カルパクチンＩＩ；カルパクチン−２；クロモビンディン（ｃｈｒｏｍｏｂｉｎｄｉｎ）−９；リポコルチンＩ；ｐ３５；ホスホリパーゼＡ２抑制タンパク質
（８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
［ヌクレオチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．Ｍ６０３３５．１ ＧＩ：３４０１９３
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［ポリペプチド］
Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９
Ｇｅｎｂａｎｋ ｖｅｒｓｉｏｎ ｎｏ．ＡＡＡ６１２６９．１ ＧＩ：３４０１９４
Ｇｅｎｂａｎｋ ｒｅｃｏｒｄ ｕｐｄａｔｅ ｄａｔｅ：Ｊｕｎ ２３， ２０１０ ０８：５６ ＡＭ
［相互参照］
Ｈｅｓｓｉｏｎ Ｃ．， ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６６（１１）， ６６８２−６６８５ （１９９１）（非特許文献２６９）
［他の情報］
公式記号ＶＣＡＭ１
他の略称：ＣＤ１０６、ＩＮＣＡＭ−１００
他の名称：ＣＤ１０６抗原；血管細胞接着タンパク質１
［抗体配列］
抗インテグリンαｖβ６
［ＲＨＡＢ６．２］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＣＢ６．２］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＩＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＦ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＦＢ６］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＦＮＦＩＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＲＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＶＴＦＴＴＤＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＮＥＧＴＰＴＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＧＰＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＨＡＹ１００ｂＰ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＳＥＬＫＫＰＧＡＳＶＫＩＳＣＫＡＳＧＦＡＦＴＤＳＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＤＰＥＮＧＤＴＥＹＡＰＫＦＱＧＲＦＶＦＳＬＤＴＳＶＳＴＡＹＬＱＩＳＳＬＫＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＴＰＴＧＰＹＰＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＲＫＦ］
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
［ＲＫＦＬ３６Ｌ５０］
ＥＮＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＬＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＬＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
［ＲＫＣ］
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＨＷＦＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＲＳＳＹＰＬＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ３３
［ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＨ］
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＤＹＮＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＹＰＹＮＧＧＴＧＹＮＱＫＦＫＳＫＡＴＩＴＡＤＥＳＴＮＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＰＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ＣＤ３３ Ｈｕｍ１９５ ＶＫ］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＥＳＶＤＮＹＧＩＳＦＭＮＷＦＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＮＱＧＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＳＫＥＶＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ１９
［ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＨ］
ＱＶＱＬＶＱＰＧＡＥＶＶＫＰＧＡＳＶＫＬＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＳＮＷＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＥＩＤＰＳＤＳＹＴＮＹＮＱＮＦＫＧＫＡＫＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＶＳＳＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＳＮＰＹＹＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＳＶＴＶＳＳ
［ＣＤ１９ Ｂ４表面再構成ＶＫ］
ＥＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＲＶＴＭＴＣＳＡＳＳＧＶＮＹＭＨＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＲＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＰＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＧＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
抗Ｈｅｒ２
［ハーセプチンＶＨ鎖］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
［ハーセプチンＶＬ鎖］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
抗ＣＤ２５
［シムレクトＶＫ（バシリキシマブとしても既知）］
ＱＩＶＳＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＲＳＹＭＱＷＹＱＱＫＰＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＨＱＲＳＳＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫ
［シムレクトＶＨ］
ＱＬＱＱＳＧＴＶＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＲＹＷＭＨＷＩＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＡＩＹＰＧＮＳＤＴＳＹＮＱＫＦＥＧＫＡＫＬＴＡＶＴＳＡＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＴＨＥＤＳＡＶＹＹＣＳＲＤＹＧＹＹＦＤＦＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
抗ＰＳＭＡ
［脱免疫化ＶＨ’１］
ＥＶＱＬＶＱＳＧＰＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＴＳＧＹＴＦＴＥＹＴＩＨＷＶＫＱＡＰＧＫＧＬＥＷＩＧＮＩＮＰＮＮＧＧＴＴＹＮＱＫＦＥＤＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＧＷＮＦＤＹＷＧＱＧＴＬＬＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＫ’１］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＴＳＶＧＤＲＶＴＬＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＤＷＹＱＱＫＰＧＰＳＰＫＬＬＩＹＷＡＳＴＲＨＴＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＤＹＹＣＱＱＹＮＳＹＰＬＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ
［脱免疫化ＶＨ１’５］
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［脱免疫化ＶＨ２’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＨ３’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＨ４’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＶＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＩＶＹＬＱＭＮＮＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［脱免疫化ＶＫ１’５］
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［脱免疫化ＶＫ２’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＳＳＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＬＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
［脱免疫化ＶＫ３’５］
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［脱免疫化ＶＫ４’５］
ＮＩＱＭＴＱＦＰＳＡＭＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
［脱免疫化ＶＫ ＤＩ’５］
ＮＩＶＭＴＱＦＰＫＳＭＳＡＳＡＧＥＲＭＴＬＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＴＱＳＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＩＬＴＩＳＳＶＱＡＥＤＬＶＤＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＧＧＴＫＬＥＭＫ
［脱免疫化ＶＨ ＤＩ’５］
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［ヒト化ＲＨＡ’５］
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［ヒト化ＲＨＢ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＣ’５］
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＶＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＤ’５］
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［ヒト化ＲＨＥ’５］
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［ヒト化ＲＨＦ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＨＧ’５］
ＥＶＫＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＫＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＮＹＷＭＮＷＶＲＱＡＳＧＫＧＬＥＷＶＡＥＩＲＳＱＳＮＮＦＡＴＨＹＡＥＳＶＫＧＲＶＩＩＳＲＤＤＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＲＷＮＮＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
［ヒト化ＲＫＡ’５］
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［ヒト化ＲＫＢ’５］
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［ヒト化ＲＫＣ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＤ’５］
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＥ’５］
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［ヒト化ＲＫＦ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＡＴＤＦＩＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
［ヒト化ＲＫＧ’５］
ＮＩＶＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＥＮＶＧＴＹＶＳＷＹＱＱＫＰＧＴＡＰＫＭＬＩＹＧＡＳＮＲＦＴＧＶＰＤＲＦＴＧＳＧＳＡＴＤＦＴＬＴＩＮＮＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＧＱＳＹＴＦＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
親抗体は、アルブミン結合ペプチド（ＡＢＰ）配列を含む融合タンパク質であることも可能である（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） “Ａｌｂｕｍｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５−３５０４３（非特許文献２７０）；ＷＯ０１／４５７４６（特許文献３９４））。本発明の抗体は、以下に教示されるＡＢＰ配列を持つ融合タンパク質を含み：（ｉ）Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ （２００２） Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２７７：３５０３５−３５０４３（非特許文献２７１）；の表ＩＩＩおよび表ＩＶ、３５０３８頁；（ｉｉ）ＵＳ ２００４／０００１８２７（特許文献３９５）の［００７６］；および（ｉｉｉ）ＷＯ０１／４５７４６（特許文献３９４）の１２−１３頁、これらは全て本明細書中、参照として援用される。
１つの実施形態において、抗体は、腫瘍関連抗原ανβ6に特異的な標的に対して産生されている。
細胞結合剤は、例えば、細胞結合剤の検出又は精製を助けるために、複合体として組み込まれる前に、又は複合体の一部分としてのいずれかで標識化することができる。標識として、ビオチン標識が可能である。別の実施形態において、細胞結合剤は、放射性同位体で標識することができる。
リガンド単位へのリンカー単位の接続
リガンド単位は、ジスルフィド結合を通してリンカー単位に接続される。
１つの実施形態において、リガンド単位と薬物リンカーとの間の接続は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基と、薬物リンカー単位のマレイミド基との間で形成される。
リガンド単位のシステイン残基は、接続を形成するためのリンカー単位の官能基との反応に利用可能であり得る。他の実施形態において、例えば、リガンド単位が抗体であるとき、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に関与し得る。これらの鎖間結合は、例えば、リンカー単位の官能基との反応の前に、ＤＴＴによる抗体の処置によって、遊離チオール基に変換され得る。
いくつかの実施形態において、システイン残基が、抗体の重鎖又は軽鎖に導入される。抗体の重鎖又は軽鎖における、置換によるシステイン挿入の位置として、公開されている米国特許出願第２００７−００９２９４０号（特許文献３９６）および国際特許公開公報ＷＯ ２００８０７０５９３（特許文献３９７）に記載されているものが挙げられ、これらの文献は、本明細書に援用される。
治療方法
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、治療上有効量の式Ｉの複合体を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも寛解であってもよい。実際に投与される量ならびに投与の速度および時間経過は、治療されようとしているものの性質および重篤度に依存するだろう。治療の処方（例えば、投薬量の決定）は、一般医および他の医師の責任能力の範囲内である。
複合体は、治療しようとする症状に応じて、単独で投与することも、又は他の治療と、同時又は順次で併用投与することもできる。治療および療法の例として、化学療法（例えば薬物をはじめとする活性作用剤の投与）；手術；および放射線療法が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による、本発明に従って使用するための、医薬組成物（薬学的組成物）は、活性成分、すなわち式Ｉの複合体の他に、当業者に周知である薬学的に許容可能な賦形剤、キャリア、緩衝液、安定剤、又は他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、かつ活性成分の効力に干渉してはならない。キャリア又は他の材料の詳細な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は、経口であってもよいし、注射、例えば皮膚注射、皮下注射、又は静脈内注射によるものでもよい。
経口投与用の医薬組成物（薬学的組成物）は、錠剤、カプセル剤、粉剤、又は液状の形状が可能である。錠剤は、固形キャリア又はアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物（液状薬学的組成物）は、一般に、液状キャリア、例えば、水、石油、動物油若しくは植物油、鉱物油、又は合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖若しくは他の糖溶液、又はグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールも含めることができる。カプセル剤は、固形キャリア、例えばゼラチンを含むことができる。
静脈内注射、皮膚注射、又は皮下注射、あるいは苦痛部位への注射用として、活性成分は、非経口で許容可能な水溶液の形をとることができ、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨ、等張力、および安定性を有する。当業者なら、例えば、等張性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など）を用いて適切な溶液を調製することは容易である。保存剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、および／又は他の添加剤も、必要に応じて、含ませることができる。
複合体は、増殖性疾患および自己免疫疾患を治療するのに使用され得る。「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞又は異常細胞の望ましくない又は制御不能の細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ ｖｉｔｒｏかｉｎ ｖｉｖｏかを問わず、望ましくない、例えば腫瘍形成又は過形成性の増殖である。
増殖性症状の例として、良性、前悪性、および悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物および腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫)、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、および粥状動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。対象となる他の癌として、血液系；悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ならびにサブタイプ、例えば、ＤＬＢＣＬ、辺縁帯、マントル層および小胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、ならびにＢ又はＴ細胞由来の他の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の例として以下が挙げられる：関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、免疫性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、粥状動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、および毛細血管拡張症）、男性および女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン−ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、および自己免疫性腺機能不全。
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、およびＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、若しくは移植片対宿主病）、又はＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、若しくは慢性移植片対宿主病）である。一般に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害を含む。いくつかの実施形態において、自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介免疫障害である。
いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。
薬物積載量
薬物積載量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば抗体）あたりのＰＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８つの薬物（Ｄ）の範囲が可能である、すなわち１、２、３、４、５、６、７、および８つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、１〜８つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１〜８０つの薬物（Ｄ）の範囲が可能であるが、上限を４０、２０、１０、又は８とするのが好適であるかもしれない。複合体の組成として、１〜８０、１〜４０、１〜２０、１〜１０、又は１〜８の範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。
複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、および電気泳動などの従来法で特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ （２００４） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １０：７０６３−７０７０；Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ （２００５） Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１：８４３−８５２）（非特許文献２７１および２７２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合およびＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖又は軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、および特性決定することは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。
抗体薬物複合体によっては、ｐは、抗体にある結合部位の個数により制限される可能性がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１つだけ有するかもしれないし、複数有するかもしれない、すなわち、リンカーが結合できる十分に反応性のあるチオール基を１つだけ有するかもしれないし、複数有するかもしれない。薬物積載量が大きくなる（例えばｐ＞５）ほど、特定の抗体薬物複合体に、凝集、不溶性、毒性、又は細胞透過性の低下を引き起こす可能性ができる。
典型的には、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と複合させる。抗体は、例えば、薬物リンカー（Ａ又はＢ）ともリンカー試薬とも反応しないリシン残基を多数含有することができる。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応することができる。同じく、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、薬物部分と連結することができる遊離反応性システインチオール基を、含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分又は全還元条件下で、還元剤（ジチオトレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対して薬物リンカー（Ａ又はＢ）のモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間又は温度を制限する、および（ｉｉｉ）システインチオールを修飾する部分又は制限的還元条件。
ある特定の抗体は、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応するようになることができる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２−イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体にさらなる求核基を導入することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれより多いシステイン残基を操作する（例えば、１つ又は複数の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（又はその断片）に反応性チオール基を導入することができる。ＵＳ７５２１５４１（特許文献３９８）は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体操作を教示する。
抗体の反応性部位にあり、鎖間又は分子間ジスルフィド架橋を形成していないシステインアミノ酸は、操作することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ， ｅｔ ａｌ．， ２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．， ２６（８）：９２５−９３２； Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１−２７２９（非特許文献２７３および２７４）；ＵＳ ７５２１５４１；ＵＳ ７７２３４８５；ＷＯ ２００９／０５２２４９（特許文献３９８〜４００））。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミド又はα−ハロアミドなど）を有する本発明のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応して、システイン操作された抗体部分およびＰＢＤ薬物部分を持つＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物部分の配置は、設計し、制御し、分かっていることができる。薬物積載量は、制御することができる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、典型的には、高収率で、チオール反応性のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖又は軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量は、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。
抗体の１つより多い求核又は求電子基が薬物リンカー中間体、又はリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分に分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物混合物になる。重合体逆相（ＰＬＲＰ）および疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離することができる。単一の薬物積載量値（ｐ）を持つＡＤＣの調製物を単離することができるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣであっても、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。
したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１つ又は複数のＰＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で結合している可能性がある。
１つの実施形態において、細胞結合剤あたりの二量体ピロロベンゾジアゼピン基の平均数は、１〜２０の範囲である。いくつかの実施形態において、この範囲は、１〜８、２〜８、２〜６、２〜４、および４〜８から選択される。
いくつかの実施形態において、細胞結合剤あたり１つの二量体ピロロベンゾジアゼピン基が存在する。
一般的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、以下の参照文献において広く論じられており、この議論は、参照により本明細書に援用される：
ａ）ＷＯ００／１２５０８（頁１４〜３０）（特許文献４０１）；
ｂ）ＷＯ ２００５／０２３８１４（頁３〜１０）（特許文献４０２）；
ｃ）ＷＯ ２００４／０４３９６３（頁２８〜２９）（特許文献４０３）；および
ｄ）ＷＯ ２００５／０８５２５１（頁３０〜３９）（特許文献２）。
合成経路
本発明の薬物リンカー化合物（ＡおよびＢ）は、実施例に従って合成されてよい。
薬物複合体の合成
複合体は、先に記載されているように調製され得る。抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２００３， ２１， ７７８−７８４）（非特許文献２７５）に記載されているように薬物リンカー化合物（Ａ又はＢ）に複合化され得る。簡潔には、ｐＨ７．４で５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳにおける抗体（４〜５ｍｇ／ｍＬ）は、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元される。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングされ、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行される。還元された抗体は、次いで、０℃まで冷却され、抗体チオールあたり１．５当量のマレイミド薬物−リンカーによってアルキル化される。１時間後、反応は、５当量のＮ−アセチルシステインの添加によってクエンチされる。クエンチされた薬物−リンカーは、ＰＤ−１０カラム上でのゲル濾過によって除去される。ＡＤＣは、次いで、０．２２μｍシリンジフィルタを通して滅菌される。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍおよび３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定され得る。サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体凝集の程度を決定するのに使用され得、ＲＰ−ＨＰＬＣは、残存するＮＡＣクエンチ薬物−リンカーのレベルを決定するのに使用され得る。
さらなる優先事項
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてよく、又は、単一の態様に関していてよい。優先事項は、任意の組み合わせで一つに組み合わされてよい。
いくつかの実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい：
Figure 0006970104
他の実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい：
Figure 0006970104
本発明の１つの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ａである。
本発明の１つの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、Ｂである。
本発明の１つの実施形態において、式ＩＩＩの薬物リンカー単位は、ＤL−Ａである。
本発明の１つの実施形態において、式ＩＩＩの薬物リンカー単位は、ＤL−Ｂである。
反応の進行は、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲル（アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により観測した。他に特に記載がないかぎり、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光又はヨウ素蒸気で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを用いて行った。抽出およびクロマトグラフィーの溶媒は、ＶＷＲ， Ｕ．Ｋ．から購入し、精製することなく使用した。全ての化合物は、Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
プロトンＮＭＲの化学シフト値は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００を用いて、４００ＭＨｚにて、デルタ尺度で測定した。以下の略号を用いている：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。カップリング定数は、Ｈｚ単位で示す。カラムクロマトグラフィーは、順相ＳＮＡＰカートリッジを使用したＩｓｏｌｅｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ）自動システムにおいて実施した。
ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった：
ＬＣＭＳデータは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＮｅｘｅｒａシリーズＬＣ／ＭＳにＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０四重極ＭＳを組み合わせて、エレクトロスプレーイオン化法を用いて測定した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−０．１％ギ酸含有アセトニトリル。
短時間の実行勾配：初期の組成は、０．２５分間５％Ｂに保持し、次いで、２分間かけて５％Ｂから１００％Ｂに上昇させる。組成を１００％Ｂで０．５０分間保持し、次いで、０．０５分で５％Ｂに戻し、ここで０．０５分間保持した。合計勾配実行時間は、３分に等しい。流速０．８ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０〜８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。
長時間の実行勾配：初期の組成は、１分間５％Ｂに保持し、次いで、９分間かけて５％Ｂから１００％Ｂに上昇させる。組成を１００％Ｂで２分間保持し、次いで、０．１０分で５％Ｂに戻し、ここで３分間保持した。合計勾配実行時間は、１５分に等しい。流速０．６ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０〜８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８−ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ。
実施例１
（ａ）（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジニウムクロリド（３）
Figure 0006970104
市販のプロリン誘導体（１）をＯｍｅｇａｃｈｅｍから得た。
（ｉ）（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−メチレンピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２）
カルボン酸１（１０．９２ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２７０ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、炭酸カリウム（１９．９２ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた白色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、この時点で、ヨードメタン（２１．４８ｇ、９．５ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ、３．１５当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌させた。ＤＭＦを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、黄色残渣を得、この残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をかん水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー［８５％ｎ−ヘキサン／１５％酢酸エチル］によって精製し、生成物を無色油状物として得た（１０．７４ｇ、９３％）。
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチレンピロリジニウムクロリド（３）
４Ｍ塩酸をジオキサン（６３ｍＬ、２５４．４ｍｍｏｌ、４．５当量）に溶解させ、この溶液をＢｏｃ保護Ｃ環断片２（１３．６７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）に室温で添加した。泡立ちが観察されて、ＣＯ2の遊離およびＢｏｃ基の除去を示した。生成物が白色固体として沈殿し、追加のジオキサンを添加して撹拌を容易にし、反応混合物を１時間撹拌させ、次いでジエチルエーテルで希釈した。沈殿した生成物を真空濾過によって収集し、追加のジエチルエーテルで洗浄した。空気乾燥により、所望の生成物を白色粉末として得た（９．４２ｇ、９４％）。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１２）
Figure 0006970104
（ｉ）１’，３’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェノキシ］プロパン（５）
バニリン酸メチル４（６０ｇ、３２９ｍｍｏｌ）およびＰｈ3Ｐ（１２９．４ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させたオーバーヘッド撹拌溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７１．３ｍＬ、７３．２ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０〜５℃（氷／アセトン）で６０分間かけて滴加した。反応混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌させ、この時間の後、１，３−プロパンジオール（１１．４ｍＬ、１２．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液を２０分間かけて滴加した。反応混合物を室温に昇温させ、５日間撹拌した。得られた白色沈殿物３を真空濾過によって収集し、ＴＨＦで洗浄し、一定重量になるまで真空デシケータにおいて乾燥させた。収率＝５４．６８ｇ（１，３−プロパンジオールを基準にして８４％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度３．２０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４２７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１０）；1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δδ７．６４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
（ｉｉ）１’，３’−ビス［２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）−５−ニトロフェノキシ］プロパン（６）
ビス−エステル５（５４．６８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（６５０ｍＬ）に溶解させたオーバーヘッド撹拌溶液に、固体Ｃｕ（ＮＯ3）2．３Ｈ2Ｏ（８１．５４ｇ、３３７．５ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷／アセトン）でゆっくりと添加した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌させ、次いで室温に昇温させた。穏やかな発熱（およそ４０〜５０℃）が、混合物の増粘により達成され、この段階でＮＯ2の放出が観察された。追加の無水酢酸（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間室温で撹拌させた。反応混合物を氷（約１．５Ｌ）上に注ぎ、撹拌し、室温に戻した。得られた黄色沈殿物を真空濾過によって収集し、デシケータにおいて乾燥させて、所望のビス−ニトロ化合物６を黄色固体として得た。収率＝６６．７ｇ（１００％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度３．２５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）５１７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，４０）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，２Ｈ）。参照Ｔｈｕｒｓｔｏｎ １９９６を参照。
（ｉｉｉ）１’，３’−ビス（４−カルボキシ−２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）プロパン（７）
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のメチルエステル６（６６．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のスラリーを１Ｎ ＮａＯＨ（７００ｍＬ）によって処理し、反応混合物を室温で激しく撹拌させた。４日間の撹拌後、スラリーが暗色の溶液になり、この溶液を減圧ロータリーエバポレーションに供して、ＴＨＦを除去した。得られた水性残渣を濃ＨＣｌによってｐＨ１に酸性化し、無色沈殿物７を収集し、真空オーブン（５０℃）において完全に乾燥させた。収率＝５４．５ｇ（８７％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度２．６５分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）４８９（［Ｍ＋Ｎａ］+.，３０）；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
（ｉｖ）ジメチル １，１’−（４，４’−（プロパン−１，３−ジｙｌビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））（２Ｓ，２’Ｓ）−ビス（４−メチレンピロリジン−２−カルボキシラート）（８）
触媒量の無水ＤＭＦ（２．４ｍＬ）を、オキサリルクロリド（１４．７ｇ、９．８ｍＬ、１１５．８ｍｍｏｌ、３当量）および二量体コア７（１８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、室温で添加した。ＤＭＦの添加後に激しい泡立ちが観察され、反応混合物を、塩化カルシウム乾燥管を装着した丸底フラスコにおいて１８時間撹拌させた。得られた透明溶液を減圧蒸発させ、固体をエーテルに加えて溶解分を除去した。固体生成物を真空濾過によって収集し、追加のエーテルで洗浄し、４０℃で１．５時間真空乾燥させた。この固体を、次いで、Ｃ環３（１５．１ｇ、８４．９ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＥＡ（１９．５ｇ、２７ｍＬ、１１９．６ｍｍｏｌ、５当量）を乾燥ＤＣＭ（３７５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に分割添加し、乾燥氷／アセトニトリル浴によって−４０℃から−５０℃の間の温度を維持した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌させ、次いで室温に昇温させ、このとき、ＬＣＭＳが、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を追加のＤＣＭで希釈し、塩酸水溶液（１Ｍ、２×２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２×２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。ＤＣＭを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、生成物を黄色発泡物として得た（２５．７２ｇ、９４％）。分析データ：ＲＴ１．５９分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）７１３（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）
（ｖ）（（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）メタノン）（９）
固体水素化ホウ素リチウム（３．１８ｇ、１４６ｍｍｏｌ、３当量）を、エステル８（３４．７２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、窒素雰囲気下０℃（氷浴）において一度に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌させ、次いで、室温に昇温させ、この時点で、橙色ガムの沈殿が観察された。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌させ、次いで氷浴で冷却し、水で処理して、黄色懸濁液を得た。塩酸（１Ｍ）を、泡立ちが停止するまで注意深く添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し（×４）、合わせた有機層を水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。酢酸エチルを減圧ロータリーエバポレーションにより除去し、黄色発泡物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［勾配をつけた溶出、１％増分でＤＣＭ／ＭｅＯＨ０％から５％へ］により、生成物を淡黄色発泡物として得た（２３．１ｇ、７２％）。分析データ：ＲＴ１．２３分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）６５７（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００）
（ｖｉ）（（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）メタノン）（１０）
ビス−アルコール９（１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．９７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、２．６当量）およびイミダゾール（５．３８ｇ、７９ｍｍｏｌ、５．２当量）を乾燥ＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解させた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ黄色沈殿物を得た。混合物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、粘性の黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製［ｂｉｏｔａｇｅ ｉｓｏｌｅｒａ、勾配をつけた溶出、ヘキサン６０％／ＥｔＯＡｃ４０％からＥｔＯＡｃ１００％、８カラム体積 １００ｇ、ｓｎａｐ ｕｌｔｒａ（登録商標）カートリッジ］により、生成物を黄色発泡物として得た（１１．８ｇ、８８％）。分析データ：ＲＴ２．２０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）８８５（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００），９０７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，５０）
（ｖｉｉ）（（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシ−４，１−フェニレン））ビス（（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−イル）メタノン）（１１）
亜鉛粉末（３１．９ｇ、４８８ｍｍｏｌ、４０当量）を、１Ｍ ＨＣｌと共に撹拌／超音波処理により１０分間活性化した。亜鉛を濾過し、１Ｍ ＨＣｌ、水（×３）およびＭｅＯＨ（×２）によって洗浄した。活性化された亜鉛を、ニトロ−ＴＢＳ化合物１０（１０．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（８８ｍＬ）に溶解した溶液、および５％ギ酸／ＭｅＯＨ溶液（４４０ｍＬ）に添加した。温度を３７℃に上昇させると、反応混合物が黄色から無色の溶液に変化した。いったん発熱が治まったら（２０分．）、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ部分を飽和重炭酸塩溶液（×４）［泡立ちに注意］、水（×１）、ブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させて、黄色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［１０％増分でｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０ｖ／ｖからＥｔＯＡｃ１００％へ］により、生成物を黄色発泡物として得た（９．５ｇ、８６％）。分析データ：ＲＴ２．１２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）８２５（［Ｍ＋Ｈ］+.，６０），８４７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，３０）
（ｖｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１２）
ビス−アニリン１１（３．２７ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解した溶液を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［１０％増分でｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０ｖ／ｖからＥｔＯＡｃ１００％、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９８／２ｖ／ｖ］、所望の生成物を黄色発泡物として得た（１．６３ｇ、４４％）。分析データ：ＲＴ２．２８分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９２５（［Ｍ＋Ｈ］+.，７０），９４７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
（ｃ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（１７）
Figure 0006970104
（ｉ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１４）
クロロギ酸アリル（４１ｇ、３６．２ｍＬ、０．３４ｍｏｌ、１．２当量）を、Ｌ−バリン１３（３３．２５ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（５８．９ｇ、０．４２６ｍｏｌ、１．５当量）を水（６５０ｍＬ）およびＴＨＦ（６５０ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧蒸発させ、残存溶液をジエチルエーテル（又はＭＴＢＥ）（×２）で抽出した。水性部分を濃ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、無色油状物を得た（５７．１ｇ）。これを、精製することなく次の工程で使用した。
（ｉｉ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（１５）
化合物１４（５７．１ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（３２．６８ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（５８．６ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過した。固体をＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮した。油状物／固体残渣をＤＣＭに再溶解させ、０℃で３０分間放置した。懸濁液を濾過し、冷ＤＣＭで洗浄した。濾液の減圧蒸発により、スクシンイミドエステルを白色固体として得、これを精製することなく次の工程で使用した。
（ｉｉｉ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ（１６）
Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ１５（１１．６７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液を、Ｈ−Ａｌａ−ＯＨ（３．６６ｇ、４１．０８ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＮａＨＣＯ3（３．６１ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。混合物を、室温で７２時間撹拌し、ＴＨＦを減圧蒸発させた。ｐＨをクエン酸によって３〜４に調整し、白色ガムを沈殿させた。これを酢酸エチル（６×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、白色固体を得た。ジエチルエーテル（ｘｓ）を加えて溶解分を除去し、純粋な生成物を白色粉末として得た（７．９３ｇ、７４％）。分析データ：ＲＴ２．１７分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）２９５（［Ｍ＋Ｎａ］+.，６３），２７３（［Ｍ＋１］+.，６０）。
（ｉｖ）Ａｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢＯＨ（１７）
ＥＥＤＱ（４．７９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ｐ−アミノベンジルアルコール（２．３８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＡｌｌｏｃ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ１６（５．０２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、淡褐色固体を得た。固体にジエチルエーテルを加えて溶解分を除去し、濾過して、過剰のジエチルエーテルで洗浄した。これにより、生成物を白色固体として得た（６．２ｇ、８９％）。分析データ：ＲＴ２．５０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）４００．６（［Ｍ＋Ｎａ］+.，５０），３７８．６（［Ｍ＋１］+.，６０）。
（ｄ）４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２３）
Figure 0006970104
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１８）
トリエチルアミン（０．３８ｇ、０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、２．２当量）を、モノ−ｂｏｃ保護ビス−アニリン（１２）（１．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（０．１８４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．３６当量）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、５分後、試料をメタノールで処理し、ＬＣＭＳによってメチルカルバマートと分析した。分析データ：ＲＴ２．３２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９８３（［Ｍ＋Ｈ］+.，５５），１００５（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
ベンジル−アルコール（１７）（１．５２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）およびトリエチルアミン（０．２６ｇ、０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解／懸濁させた溶液／懸濁液を、滴下漏斗から、新たに準備したイソシアナートに流した。反応混合物を４０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、濾過し、濾液を蒸発させて乾固させ、粗生成物を黄色油状物として得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０／５０ｖ／ｖ］、生成物を黄色ガラスとして得た（１．１９２ｇ）。混合画分をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ０％から１％］、さらなる量の生成物を得た（０．２２ｇ）。物質を合わせ、生成物を黄色発泡物として得た（１．４１ｇ、６３％）。分析データ：ＲＴ２．２７分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１３２８（［Ｍ＋Ｈ］+.，３０），１３５０（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１９）
ＴＢＡＦをＴＨＦ（２．３４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ、２．２当量）に溶解させた１．０Ｍ溶液を、ビス−ＴＢＳ化合物（１８）（１．４１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［１％増分でＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ０％から４％へ］、所望の生成物を白色発泡物として得た（０．９８ｇ、８４％）。分析データ：ＲＴ１．６２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１１００（［Ｍ＋Ｈ］+.，６０），１１２２（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２０）
ＩＢＸ（４５重量％、１．３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２．４当量）を、ビス−アルコール１９（０．９５９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。溶液を３０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、部分的に環化した物質が少量存在したことが示された。さらなるＩＢＸ部（４５重量％、０．０４９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応をさらに１８時間継続した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾取して、水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［１％増分でＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ０％から４％へ］により、生成物を白色固体として得た（０．６９６ｇ、７３％）。分析データ：ＲＴ１．５５分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１０９６（［Ｍ＋Ｈ］+.，２０），１１１８（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２１）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１４ｍｇ、１２．２８μｍｏｌ、０．０２当量）を、環化した生成物２０（０．６７３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピロリジン（５５ｍｇ、６３μＬ、０．８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、オフホワイトの発泡物を得た。生成物にジエチルエーテルを加えて溶解分を除去し、乾燥させて、生成物を得（０．６２ｇ、１００％）、これを、精製することなく使用した。分析データ：ＲＴ１．１６分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１０１２（［Ｍ＋Ｈ］+.，８０），１０３４（［Ｍ＋Ｎａ］+.，２０）
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２２）
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、化合物２１（０．６１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭａｌ−ｄＰＥＧ8（登録商標）−ＯＨ（０．３９３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）に溶解させた濁った溶液に添加した。透明溶液を室温で１．５時間撹拌し、ＣＨＣｌ3（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、黄色発泡物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により［１％増分でＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ０％から６％へ］、生成物を白色発泡物として得た（０．７８６ｇ、８２％）。分析データ：ＲＴ１．４４分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１５８６（［Ｍ＋Ｈ］+.，４０），１６０９（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
（ｖｉ）４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２３）
氷冷９５％ＴＦＡ(水)溶液（１０ｍＬ）を、０℃（氷浴）に冷却したＢｏｃ保護化合物２２（０．７５９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加した。黄色溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、混合物を固体ＮａＨＣＯ3によってｐＨ８に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［１％増分でＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ０％から８％へ］、淡黄色発泡物を得た（０．４４５ｇ、６５％）。分析データ：ＲＴ１．３７分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１４６８（［Ｍ＋Ｈ］+.，４０）
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（１９）の代替合成
Figure 0006970104
（ｉ）（（２Ｓ，２’Ｓ）−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（５−メトキシ−２−ニトロベンゾイル））ビス（４−メチレンピロリジン−１，２−ジイル））ビス（メチレン）ジアセタート（２４）
アセチルクロリド（２１．１ｍＬ、２３．３ｇ、２９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を、ビス−アルコール（９）（７５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．７ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（９００ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０〜５℃で２０分間かけて滴加した。反応混合物を室温に昇温させ、さらに６０分間撹拌した。反応混合物を氷冷０．５Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去により、淡黄色発泡物を得、これを、精製することなく次の工程で使用した。収率＝６６．７ｇ（７９％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（７．６０分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７４１．２（［Ｍ＋１］+.，６０）７６３．３（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δδ７．７３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，６Ｈ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．７６（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，４Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ）。
（ｉｉ）（（２Ｓ，２’Ｓ）−（４，４’−（プロパン−１，３−ジイルビス（オキシ））ビス（２−アミノ−５−メトキシベンゾイル））ビス（４−メチレンピロリジン−１，２−ジイル））ビス（メチレン）ジアセタート（２５）
ギ酸をメタノール（５００ｍＬ）に溶解した１０％溶液を、亜鉛*（１４５ｇ、２．２２ｍｏｌ）を含有する、ビス−アルコール（２４）（６６ｇ、０．０９ｍｏｌ）をメタノール（１０００ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、分離漏斗を介して一度に添加した。反応混合物の温度が４２℃まで迅速に上昇し、次いで、冷水浴によって再び室温まで冷却した。過剰の亜鉛を、短セライト床を通して濾過によって除去し、これを次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（１４００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。ロータリーエバポレーションによる溶媒の除去により黄色固体を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製し（４％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を淡黄色発泡物として得た。収率＝３８．１ｇ（６３％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（６．６１分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）６８１．２（［Ｍ＋１］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６．７４（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｂｓ，２Ｈ），４．９７（ｂｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．１０（ｍ，１６Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ）。
（ｉｉｉ）（（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−アミノ−５−メトキシベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−イル）メチルアセタート（２６）
Ｂｏｃ無水物（２１．６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、ジアミン（２５）（６．９２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した溶液に室温で添加した。得られた溶液を、次いで、３時間加熱還流し、冷却し、減圧下、蒸留させて乾固させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（７０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）、生成物を淡黄色固体として得た。収率＝８．４ｇ（３４％）．分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（３分実行）（１．６４分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）７８１．２（［Ｍ＋Ｎａ］+.，３０））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｍ，３Ｈ），４．７９（３Ｈ），４．３４−４．０９（ｍ，１４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，７Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
（ｉｖ）（（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−イル）メチルアセタート（２７）
トリエチルアミン（０．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、アミン（２６）（２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（０．２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素下、一度に添加した。得られた混合物を４０℃で５分間加熱した。少しの一定分量をメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳで分析すると、メチルカルバマート（ｍ／ｚ９８３，Ｍ＋１）への完全な変換が示された。ＳＧ３３６６（２．２５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のスラリーを一度に添加し、得られた混合物を４０℃で４時間加熱した。冷却後、白色固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させて乾固させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（１−３％メタノール／ＤＣＭ）、生成物を淡黄色固体として得た。収率＝２．１ｇ（６９％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（８．２６分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１８４．３（［Ｍ＋１］+，７０），１２０６．３（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ）。
（ｖ）（（Ｓ）−１−（４−（３−（４−（（Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メトキシベンゾイル）−４−メチレンピロリジン−２−イル）メチルアセタート（１９）
炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を水（８．４ｍＬ）に溶解させ、ジアセタート（２７）（２．０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、減圧下、蒸留させて乾固させた。得られた残渣を水（１００ｍＬ）中で採取し、１Ｍクエン酸で酸性化し（ｐＨ３）、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒の減圧除去により、生成物がオフホワイトの固体として残り、これを精製することなく次の工程で使用した。収率＝１．６ｇ（８７％）。分析データ：ＬＣ／ＭＳによれば満足できる純度（７．３２分（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（相対強度）１１００．７（［Ｍ＋１］+，５０），１１２２．３（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００））；1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．９８（ｂｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｓ，２Ｈ），５．９１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，６Ｈ），４．７０−４．３５（ｍ，６Ｈ），４．１５−３．８８（ｍ，１２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３
Figure 0006970104
（ａ）アリル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（２８）
クロロギ酸アリル（１．０５ｇ、０．９ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、０．９当量）の溶液を、ビスアニリン（１１）（８．０２ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（１．１５ｇ、１．２ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ、１．９当量）を乾燥ＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−７８℃（乾燥氷／アセトン浴）で滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間し、次いで、室温に到達させた。反応混合物を飽和硫酸銅水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。減圧ロータリーエバポレーションにより、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により［５０％ｎ−ヘキサン／５０％酢酸エチルから２０％ｎ−ヘキサン／８０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルから１％メタノール／９９％酢酸エチルへ］、ビス−ａｌｌｏｃ生成物（２．０６６ｇ）、所望のモノ−ａｌｌｏｃ生成物（４．３３ｇ、４９％）を得、ビス−アニリンを回収した（１．９６ｇ）。分析データ：ＲＴ２．２６分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９０９（［Ｍ＋１］+.，１００）；９３１（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
（ｂ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（３−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（２９）
トリエチルアミン（１．２２ｇ、１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を、モノ−ｂｏｃ保護ビス−アニリン（２８）（５．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（０．５９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、０．３６当量）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、５分後、試料をメタノールで処理し、ＬＣＭＳによってメチルカルバマートと分析した。分析データ：ＲＴ２．３０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９６７（［Ｍ＋Ｈ］+.，２５），９８９（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
ベンジル−アルコール（１７）（３．１１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（０．８３ｇ、１．１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解／懸濁させた溶液／懸濁液を、滴下漏斗から、新たに準備したイソシアナートに流した。反応混合物を４０℃で５時間、次いで室温で一晩撹拌し、反応混合物を冷却させ、濾過し、濾液を蒸発させて乾固させ、粗生成物を黄色油状物として得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［５０％ｎ−ヘキサン／５０％酢酸エチルから４０％ｎ−ヘキサン／６０％酢酸エチルへ］、生成物を黄色ガラスとして得た（１．２５ｇ、１７％）。分析データ：ＲＴ２．２６分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１３１２（［Ｍ＋Ｈ］+.，２５），１３３５（［Ｍ＋Ｎａ］+.，３５）
（ｃ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（５−（３−（５−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３０）
ＴＢＡＦをＴＨＦ（５．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、２．２当量）に溶解させた１．０Ｍ溶液を、ビスＴＢＳ化合物（２９）（３．０９６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［１％増分で酢酸エチル／メタノール０％から６％へ］、所望の生成物を白色発泡物として得た（１．９１ｇ、７５％）。分析データ：ＲＴ１．５６分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１０８４（［Ｍ＋Ｈ］+.，１００），１１０６（［Ｍ＋Ｎａ］+.，９０）
（ｄ）アリル（１１Ｓ，１１ａＳ）−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１０−（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３１）
ＩＢＸ（４５重量％、２．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、２．４当量）を、ビス−アルコール３０（１．４９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。溶液を３０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、部分的に環化した物質が少量存在したことが示された。さらなるＩＢＸ部（４５重量％、０．１７１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応をさらに２４時間継続した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾取して、水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［１％増分でＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ０％から３％へ］により、生成物を白色固体として得た（１．０６ｇ、７２％）。分析データ：ＲＴ６．８８分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１０８０（［Ｍ＋Ｈ］+.，５０），１１０２（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
（ｅ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３２）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４４ｍｇ、３８．５μｍｏｌ、０．０４当量）を、環化した生成物３１（１．０４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピロリジン（０．１７１ｍｇ、１９６μＬ、２．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に添加した。溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、オフホワイトの発泡物を得た。生成物にジエチルエーテルを加えて溶解分を除去し、乾燥させて、生成物を得（０．８６ｇ、１００％）、これを、精製することなく使用した。分析データ：ＲＴ１．１０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）８９４（［Ｍ＋Ｈ］+.，３０）
（ｆ）４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−（３−（（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（２３）
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２０３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、化合物３２（０．８６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭａｌ−ｄＰＥＧ8（登録商標）−ＯＨ（０．５７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ3に溶解した溶液に添加した（透明溶液を得るため）。透明溶液を室温で１８時間撹拌し、次いでさらなるＥＤＣＩ．ＨＣｌ部（０．０３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応をさらに２４時間継続させた。反応混合物をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、黄色発泡物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［１％増分でＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ０％から６％へ］により、生成物をオフホワイトの発泡物として得た（０．５６ｇ、４０％）。分析データ：ＲＴ６．１３分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１４６８（［Ｍ＋Ｈ］+.，２０）
実施例４
Figure 0006970104

Figure 0006970104

Figure 0006970104

（ａ）アリル（２−（（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（３−（４−（（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカン−１４−アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３４）
トリエチルアミン（０．０４９ｇ、０．０７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、２．２当量）を、モノ−ａｌｌｏｃ保護ビス−アニリン（２３）（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（０．０２４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．３６当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、５分後、試料をメタノールで処理し、ＬＣＭＳによってメチルカルバマートと分析した。分析データ：ＲＴ２．２７分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）９６７（［Ｍ＋Ｈ］+.，８０），９８９（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）
ベンジル−アルコール（３３）（０．１２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびトリエチルアミン（０．０２９ｇ、０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解／懸濁させた溶液／懸濁液を、滴下漏斗から、新たに準備したイソシアナートに流した。反応混合物を４０℃で４時間、次いで室温で一晩撹拌し、反応混合物を冷却させ、濾過し、濾液を蒸発させて乾固させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ(商標)、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ２％から４％へ、勾配をつけた溶出］。これにより、生成物を得た（０．２３７ｇ、７９％）。分析データ：ＲＴ２．１９分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１３５８（［Ｍ＋Ｈ］+.，３０），１３８０（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１５）
（ｂ）４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカン−１４−アミド）ベンジル（５−（３−（５−アミノ−４−（（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−２−（（Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３５）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を、ａｌｌｏｃ保護中間体３４（５．８９ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピロリジン（０．４６ｇ、５３０μＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物を得た。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ(商標)、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１％から３％へ］、生成物を得（４．５３ｇ、８３％）、この生成物は、８０％の全純度を有し、さらに精製することなく使用した。分析データ：ＲＴ２．１０分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１２７５（［Ｍ＋Ｈ］+.，４０）。
（ｃ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（２−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（３−（４−（（Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカン−１４−アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３６）
トリエチルアミン（０．３５ｇ、４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、２．２当量）を、アニリン（３５）（０．２ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリホスゲン（０．０１７ｇ、５７μｍｏｌ、０．３６当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた撹拌溶液にアルゴン雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、５分後、試料をメタノールで処理し、ＬＣＭＳによってメチルカルバマートと分析した。分析データ：ＲＴ２．１５分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１３３３（［Ｍ＋Ｈ］+.，４０），１３５４（［Ｍ＋Ｎａ］+.，３５）。
ベンジル−アルコール（１７）（０．０７１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１９ｍｇ、２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解／懸濁させた溶液／懸濁液を、滴下漏斗から、新たに準備したイソシアナートに流した。反応混合物を４０℃で４時間、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾固させ、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ２％から３％へ、勾配をつけた溶出］、生成物を得た（０．１５２ｇ、５８％）。分析データ：ＲＴ２．１２分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１６７７（［Ｍ＋Ｈ］+.，３０），１７００（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１００）。
（ｄ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（２−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（３−（４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンピロリジン−１−カルボニル）−５−（（（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカン−１４−アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）−２−メトキシフェノキシ）プロポキシ）−４−メトキシフェニル）カルバマート（３７）
ＴＢＡＦをＴＨＦ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、２．０当量）に溶解させた１．０Ｍ溶液を、ビスＴＢＳ化合物（３６）（２．８６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、黄色固体を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ(商標)、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、生成物が４％ＭｅＯＨで溶出する、勾配をつけた溶出］、所望の生成物（１．３６５ｇ）および混合画分を得、これらをフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ１％から５％へ］、さらなる生成物（０．５６２ｇ）を得、これにより、合計収率で所望の生成物を得た（１．９３ｇ、７５％）。分析データ：ＲＴ１．５５分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１４４９（［Ｍ＋１］+.，２５）；１４７１（［Ｍ＋Ｎａ］+.，２０）。
（ｅ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−８−（３−（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ（（（Ｓ）−１０−（（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカン−１４−アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３８）
ＩＢＸ（４５重量％、０．２３６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２．２当量）を、ビス−アルコール３７（０．２５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。溶液を３０℃で３．５ｄ撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾取して、水で洗浄した。沈殿物をＤＣＭ（５×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ3（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機部を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ１％から５％］により、生成物を白色固体として得た（０．１５８ｇ、６４％）。分析データ：ＲＴ１．５３分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１４４５（［Ｍ＋１］+.，２０）；１４６７（［Ｍ＋Ｎａ］+.，３０）。
（ｆ）４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカン−１４−アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（３９）
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８ｍｇ、６．９μｍｏｌ、０．０６当量）を、環化した生成物３８（０．１５８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびピロリジン（０．０１ｇ、１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、粗生成物を得た。生成物にジエチルエーテル（×３）を加えて溶解分を除去し、乾燥させて、生成物を得（０．１３６ｇ、１００％）、これを、精製することなく使用した。分析データ：ＲＴ１．２１分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１３６１（［Ｍ＋１］+.，５０）；１３８４（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１０）。
（ｇ）４−（（２Ｓ，５Ｓ）−３７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−イソプロピル−２−メチル−４，７，３５−トリオキソ−１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−オクタオキサ−３，６，３４−トリアザヘプタトリアコンタンアミド）ベンジル（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−８−（３−（（（１１Ｓ，１１ａＳ）−１１−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１０Ｓ，１３Ｓ）−１０−イソプロピル−１３−メチル−８，１１−ジオキソ−２，５−ジオキサ−９，１２−ジアザテトラデカン−１４−アミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，５，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−イル）オキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−２−メチレン−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０（５Ｈ）−カルボキシラート（４０）
化合物３９（０．１３６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｍａｌ−ｄＰＥＧ8（登録商標）−ＯＨ（０．０６６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０２２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１滴）に溶解させた溶液を室温で１．４５時間撹拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧蒸発させ、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製し［ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ１％から９％］、生成物を白色固体として得た（０．１２３ｇ、６３％）。分析データ：［］21 D＝＋１１２．５°（ｃ＝０．４、ｈｐｌｃ ＣＨＣｌ3）；ＲＴ６．３７分；ＭＳ（ＥＳ+）ｍ／ｚ（相対強度）１９３６（［Ｍ＋１］+.，３５）；１９５８（［Ｍ＋Ｎａ］+.，１５）。
実施例５−複合化
複合体トラスツズマブ−２３
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（５０モル当量／抗体、３５マイクロモル、７００μＬ）、抗体、トラスツズマブ（１０５ｍｇ、７００ナノモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が４．３５ｍｇ／ｍＬの２４．１４ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら、インキュベーターにおいて、＋３７℃で３時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温に冷却後、還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１０モル当量／抗体、７マイクロモル、１４０μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を２．３ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた（又はさらなるＤＨＡＡを添加して、鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで反応をより長時間放置した）。再酸化混合物を次いで滅菌濾過し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液において希釈して最終抗体濃度を１．０〜１．５ｍｇ／ｍＬとした。化合物２３（ＳＧ３４００）をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、１．０ｍＬ ＤＭＳＯ中１マイクロモル）として、９ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１．５時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（４マイクロモル、１００ｍＭで４０μＬ）の添加によりクエンチし、ＰＢＳ中＞５０ｍＬに希釈し、複合体トラスツズマブ−２３を、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物Ａに特定的）で、複合体トラスツズマブ−Ａの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２３の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２３の分子数が１．７１個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬ ５μｍ ７．８×３００ｍｍカラム（７μｍ ６．０×４０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍで複合体トラスツズマブ−２３の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９４％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１５ｍＬ中０．８４ｍｇ／ｍＬの濃度の最終複合体トラスツズマブ−２３を得、得られた複合体トラスツズマブ−２３の質量は１２．７ｍｇである（収率８４％）。
複合体トラスツズマブ−４０
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液にラスツズマブ（５０モル当量／抗体、５０マイクロモル、１．０ｍＬ）を添加し、抗体（１５０ｍｇ、１．０マイクロモル）をＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた３４．５ｍＬ溶液に、抗体濃度４．３５ｍｇ／ｍＬで添加した。還元混合物を、穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら、インキュベーターにおいて、＋３７℃で３時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温に冷却後、還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、５０モル当量／抗体、５０マイクロモル、１．０ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を２〜３ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で２時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を次いで滅菌濾過し、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液において希釈して、最終抗体濃度を約１．５ｍｇ／ｍＬとした。化合物４０をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、０．９ｍＬ ＤＭＳＯ中１マイクロモル）として、９ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１５ｍｇ、１００ナノモル）に添加した。溶液を室温で１．２５時間混合し、その後、複合化反応をＮ−アセチルシステイン（４マイクロモル、１００ｍＭで４０μＬ）の添加によりクエンチし、ＰＢＳ中で＞５０ｍＬに希釈した。複合化混合物を、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析し、＋４℃で保存した。
還元および再酸化工程を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させてＵＨＰＬＣ分析することにより観察される、全長抗体を有する個々の軽鎖および重鎖の相対量を比較することによりモニタリングした。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物Ａに特定的）で、複合体トラスツズマブ−Ｂの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物４０の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物４０の分子数が１．６８個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍで複合体トラスツズマブ−４０の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９３％であることがわかり、不純物が検出されていない。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１７ｍＬ中０．７４ｍｇ／ｍＬの濃度の最終複合体トラスツズマブ−Ｂを得、得られた複合体トラスツズマブ−４０の質量は１２．５ｍｇであった（収率８３％）。
複合体Ｒ３４７−２３
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（４２モル当量／抗体、５６マイクロモル、５０ｍＭで１．１２ｍＬ）、抗体（２００ｍｇ、１．３３マイクロモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が４．０ｍｇ／ｍＬの１４．０９ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに（＜１００ｒｐｍ）振とうしながら、インキュベーターにおいて、＋２５℃で２４時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温に冷却後、還元された抗体を、１１５ｃｍ2の表面積を有するｍＰＥＳ，ＭｉｄｉＫｒｏｓ(登録商標)３０ｋＤａファイバーフィルターを使用したタンジェンシャルフローフィルトレーションユニット（ＴＦＦ）を介して、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。還元された抗体を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで、０．４５μＭメンブレンフィルターを使用して濾過した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体，２０マイクロモル、、５０ｍＭで４００μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を２．５ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（＜１００ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を４０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、次いで０．２μＭメンブレンフィルターを使用して滅菌濾過した。化合物２３をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、６．６ｍＬ ＤＭＳＯ中１３．３マイクロモル）として、８０ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（２００ｍｇ、１．３３マイクロモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を＋２５℃で３時間振とうし、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（７２．３マイクロモル、１００ｍＭで０．７２ｍＬ）によってクエンチした。
過剰な遊離薬物を、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を含有する緩衝液中、１１５ｃｍ2の表面積を有するｍＰＥＳ，ＭｉｄｉＫｒｏｓ(登録商標)３０ｋＤａファイバーフィルターを使用したタンジェンシャルフローフィルトレーションユニット（ＴＦＦ）を介して除去した。遊離薬物の除去の程度を、無溶媒の複合体を使用してＵＨＰＬＣ−ＲＰによってモニタリングした。遊離薬物の完全な除去後、ＡＤＣを、１１５ｃｍ2の表面積を有するｍＰＥＳ，ＭｉｄｉＫｒｏｓ(登録商標)３０ｋＤａファイバーフィルターを使用したＴＦＦを介して、２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース（ｐＨ６．０）において製剤化した。化合物２３によるＲ３４７複合化のプロセス全体を、４００ｍｇの抗体によって繰り返し、また、ＴＦＦを使用して精製した。両方のバッチからのＡＤＣを合わせ、次いで、無菌雰囲気下、Ｍｕｓｔａｎｇフィルターを使用して濾過し、次いで、−７８℃でさらに保存した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物２３に特定的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２３の複数分子に結合している軽鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２３の分子数が１．７１個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９７％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、２６５ｍＬ中１．９２ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は５０９ｍｇである（収率８５％）。
複合体Ｒ３４７−４０
トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液（５０モル当量／抗体、２０マイクロモル、０．４ｍＬ）を、抗体（６０ｍｇ、０．４マイクロモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が４．５ｍｇ／ｍＬの１３．２５ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら、インキュベーターにおいて、＋３７℃で３時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）加熱した。室温に冷却後、還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１２モル当量／抗体、４．８マイクロモル、９６μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を、およそ１．６ｍｇ／ｍＬの抗体濃度で穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１７時間（又は鎖間システインジスルフィドを再形成するシステインチオールの完全な再酸化がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。再酸化混合物を次いで滅菌濾過し、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する複合化緩衝液において希釈して最終抗体濃度を約１．５ｍｇ／ｍＬとした。化合物４０をＤＭＳＯ溶液（１１モル当量／抗体、０．４５ｍＬ ＤＭＳＯ中０．４４マイクロモル）として、４．０５ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（６ｍｇ、４０ナノモル）に添加した。溶液を室温で１．２５時間混合し、その後、複合化反応を、Ｎ−アセチルシステイン（１．７６マイクロモル、１００ｍＭで１７．６μＬ）の添加によりクエンチした。複合化混合物を、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してＰＢＳによりスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析し、＋４℃で保存した。
還元および再酸化工程を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させてＵＨＰＬＣ分析することにより観察される、全長抗体を有する個々の軽鎖および重鎖の相対量を比較することによりモニタリングした。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍおよび３３０ｎｍ（化合物Ａに特定的）で、複合体Ｒ３４７−４０の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物４０の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物４０の分子数が１．８６個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬ ５μｍ ７．８×３００ｍｍカラム（７μｍ ６．０×４０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍで複合体Ｒ３４７−４０の試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９７％であることがわかり、不純物が検出されていない。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、５．５ｍＬ中０．８７ｍｇ／ｍＬの濃度の最終複合体Ｒ３４７−４０を得、得られた複合体Ｒ３４７−４０の質量は４．８ｍｇである（収率８０％）。
複合体ＨＬＬ２−２３
ＤＴＴ（ジチオトレイトール）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（４０モル当量／抗体、４０マイクロモル、８２５μＬ）、抗体ＨＬＬ２（１５０ｍｇ、１マイクロモル）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が４ｍｇ／ｍＬの３７．５ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかな（１３５ｒｐｍ）振とうによって室温で一晩インキュベートした。還元された抗体を、ＴＦＦ（タンジェンシャルフローフィルトレーションユニット、５０ｋＤａ分子量カットオフのＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｓ １１５ｃｍ2中空糸カセット）を使用してＰＢＳ＋１ｍＭ ＥＤＴＡに対して緩衝液交換した（過剰のＤＴＴを除去するため）。０．４μｍシリンジフィルタを使用して試料を濾過して、ＴＦＦ工程からあらゆるデブリを除去し、抗体濃度を、再酸化の前に１．５ｍｇ／ｍＬとした。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、１３．９マイクロモル、０．２８ｍＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた。再酸化混合物を次いで滅菌濾過した；１３９ｍｇの抗体（１．５ｍｇ／ｍＬ溶液として９２．６ｍＬ）を得、その１４ｍＬを化合物２３による複合化のための採取した（推定およそ２１ｍｇの抗体、０．１４マイクロモル）。化合物２３をＤＭＳＯ溶液（１０モル当量／抗体、０．１３３ｍＬ ＤＭＳＯ中０．３３マイクロモル）として、１４ｍＬのこの再酸化された抗体溶液に添加した。複合化混合物に１．２７ｍｌのＤＭＳＯをトッピングして最終ＤＭＳＯ濃度を１０％（ｖ／ｖ）とし、穏やかな震盪（１３５ｒｐｍ）下、室温で３時間インキュベートした。遊離薬物を、次いで、スピンフィルターデバイス（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−３０Ｋ遠心分離フィルター，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、ＰＢＳ中、大規模な透析濾過によって抗体−薬物複合体から除去した。得られた複合化混合物を滅菌濾過し、ＵＨＰＬＣによって分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ（ＡＤＣ）および３３０ｎｍ（化合物２３に特定的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２３の１分子に複合化していない、又は結合しているのいずれかである重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２３の分子数が１．６４個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９７％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、１０ｍＬ中２．０６ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は２０．６ｍｇである。
複合体抗ＣＤ７９ｂ−２３
ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）をリン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）に溶解させた５０ｍＭ溶液を（８０モル当量／抗体、５３．３マイクロモル、１．０７ｍＬ）、抗体ＣＤ７９ｂ（１００ｍｇ、６６７ｎｍｏｌ）を、ＰＢＳを含有する還元緩衝液および１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）に溶解させた、最終抗体濃度が４ｍｇ／ｍＬの２５ｍＬ溶液に添加した。還元混合物を、穏やかに振とうしながら、室温で一晩反応させた。還元された抗体を、スピンフィルター遠心分離を介して、ＰＢＳおよび１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する再酸化緩衝液中に緩衝液交換し、全ての過剰の還元剤を除去した。デヒドロアスコルビン酸（ＤＨＡＡ、１５モル当量／抗体、９．２８マイクロモル、１８５μＬ）をＤＭＳＯに溶解させた５０ｍＭ溶液を添加し、再酸化混合物を穏やかに（＜１５０ｒｐｍ）振とうしながら室温で１６時間反応させた。再酸化混合物を次いで滅菌濾過し；化合物２３をＤＭＳＯ溶液（１５モル当量／抗体、１．０ｍＬ ＤＭＳＯ中１．８マイクロモル）として、９ｍＬのこの再酸化された抗体溶液（１８ｍｇ、１２０ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度、およびＰＢＳ＋１ｍＭ ＥＤＴＡ中１．８ｍｇ／ｍＬの最終抗体濃度とした。溶液を穏やかなかき混ぜ（１３５ｒｐｍ）下、室温で２時間混合し、次いで、複合化をＮ−アセチルシステイン（７．２マイクロモル、１００ｍＭで７２μＬ）の添加によりクエンチし、次いで、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ５０ｋＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用してスピン濾過によって精製し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ ３．６ｕ ＸＢ−Ｃ１８ １５０×２．１ｍｍカラムを用い、水およびアセトニトリルで勾配を付けて溶出させ、２８０ｎｍ（ＡＤＣ）および３３０ｎｍ（化合物２３に特定的）で、複合体の還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、化合物２３の１又は２分子に結合している非複合化軽鎖ならびに非複合化重鎖および重鎖の混合物を示し、この結果は、抗体あたりの化合物２３の分子数が２．０８個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウムおよび１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する０．３ｍＬ／分の滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＡＤＣの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９８％超であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、７．６ｍＬ中１．６２ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＡＤＣを得、得られたＡＤＣの質量は１２．２８ｍｇである。
実施例５−ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
Ｔ７５フラスコ中のサブ密集（８０−９０％の密集度）細胞培養からの培地を吸引し、フラスコをＰＢＳ（約２０ｍｌ）で濯ぎ、空にした。トリプシン−ＥＤＴＡ（５ｍｌ）を添加し、フラスコを、３７℃の、ガスが供給されたインキュベーターに最大約５分間戻し、次いで激しくたたいてプラスチックから細胞を取り除いて分離させた。細胞懸濁液を無菌の５０ｍｌのねじ口遠心管に移し、成長培地によって１５ｍｌの最終濃度まで希釈し、次いで遠心分離した（５分間で４００ｇ）。上清を吸引し、ペレットを１０ｍｌ培地に再懸濁した。単分散細胞懸濁液を生成するのに繰り返しのピペット操作が必要となる場合がある。トリパンブルー細胞染色細胞の細胞濃度および生存度を、血球計算器を使用して測定する。細胞を２×１０5／ｍｌに希釈し、９６ウェル平底プレートに分配し（５０μｌ／ウェル）、使用前に一晩インキュベートした。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、フィルター滅菌ＡＤＣを細胞培養液中に希釈することによって作製した。ＡＤＣ原液の１０倍希釈液の８個のセットを、９００μｌの細胞培養液に１００μｌをシリアル転送することによって２４ウェルプレートにおいて作製した。
ＡＤＣ希釈液を、前日に播種した５０μｌの細胞懸濁液を含有する、９６ウェルプレートの４つの複製ウェル内に分配した（５０μｌ／ウェル）。対照ウェルに５０μｌの細胞培養液を与えた。
細胞およびＡＤＣを含有する９６ウェルプレートを、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で暴露時間インキュベートした。
インキュベーション期間の最後に、ＭＴＳアッセイで細胞生存度を測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分配し（１ウェルあたり２０μｌ）、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で４時間インキュベートした。ウェル吸光度を４９０ｎｍで測定した。生存細胞のパーセンテージを、４つの対照の未処理のウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、４つのＡＤＣ処理したウェルにおける平均吸光度から計算した。ＩＣ50は、非線形曲線適合アルゴリズム：Ｓ字状、４ＰＬ Ｘは、ｌｏｇ（濃度）である；を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、用量−反応データから決定した。

Figure 0006970104

Figure 0006970104
抗ＣＤ７９ｂ−２３の試験
サブ密集（８０−９０％の密集度）Ｔ７５フラスコからの細胞の濃度および生存度をトリパンブルー染色によって測定し、ＬＵＮＡ−ＩＩ(商標)Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して計数した。細胞を２×１０5／ｍｌに希釈し、９６ウェル平底プレートに分配した（５０μｌ／ウェル）。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、フィルター滅菌ＡＤＣを細胞培養液中に希釈することによって作製した。ＡＤＣ原液の１０倍希釈液の８個のセットを、９００μｌの細胞培養液に１００μｌをシリアル転送することによって２４ウェルプレートにおいて作製した。ＡＤＣ希釈液を、先に播種した５０μｌの細胞懸濁液を含有する、９６ウェルプレートの４つの複製ウェル内に分配した（５０μｌ／ウェル）。対照ウェルに５０μｌの細胞培養液を与えた。細胞およびＡＤＣを含有する９６ウェルプレートを、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で暴露時間インキュベートした。
インキュベーション期間の最後に、ＭＴＳアッセイで細胞生存度を測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分配し（１ウェルあたり２０μｌ）、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で４時間インキュベートした。ウェル吸光度を４９０ｎｍで測定した。生存細胞のパーセンテージを、４つの対照の未処理のウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、４つのＡＤＣ処理したウェルにおける平均吸光度から計算した。ＩＣ50は、非線形曲線適合アルゴリズム：可変スロープを有するＳ字状の用量−反応曲線；を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して用量−反応データから決定した。
ＡＤＣインキュベーション時間は、ＷＳＵＤＬＣＬ２（Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫）およびＳＵＤＨＬ４（Ｂ−リンパ球）により４日間、Ｇｒａｎｔａ５１９（Ｂ−細胞非ホジキンリンパ腫）では５日間、ＢＪＡＢ（バーキットリンパ腫）では６日間であった。ＷＳＵＤＬＣＬ２およびＳＵＤＨＬ４を、Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ(商標)ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０、ＤＭＥＭ中Ｇｒａｎｔａ５１９＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ(商標)ウシ胎仔血清を含むＧｌｕｔａｍａｘ、およびＲＰＭＩ１６４０中ＢＪＡＢ＋２０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ（商標）ウシ胎仔血清を含むＧｌｕｔａｍａｘにおいて培養した。
Figure 0006970104
実施例６
マウス
雌性重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標），Ｃ．Ｂ−１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目で、体重（ＢＷ）範囲が１６．２〜２１．９グラムで１０週齢であった。動物に自由飲水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）させ、１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪および５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由摂食させた。マウスを、静圧マイクロアイソレーターにおける照射Ｅｎｒｉｃｈｏ’ｃｏｂｓ(商標)Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇにおいて、１２時間の明サイクルにて２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％の湿度で飼育した。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓは、具体的には、拘束、畜産、外科手術、試料および流体規制、ならびに獣医医療に関するＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの勧告を遵守している。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの動物管理および使用プログラムは、実験動物の管理および使用に対する承認規格の遵守を保証する、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）によって公認されている。
Ｉｎ Ｖｉｖｏ移植および腫瘍成長
異種移植を、ＳＣＩＤマウス（上記を参照）への一連の皮下移植によって、ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓで維持されたＢＴ４７４ヒト乳癌を用いて開始した。腫瘍移植の日に、各試験マウスに、右側腹に１ｍｍ3のＢＴ４７４断片を皮下移植し、腫瘍成長を、１００〜１５０ｍｍ3の標的範囲に近づいた平均サイズとしてモニタリングした。研究の１日目に指定した腫瘍移植の３３日後に、動物を、７５〜１４４ｍｍ3の個々の腫瘍体積、および１１１〜１１２ｍｍ3の群平均腫瘍体積を有する１０匹のマウスからなる９群に分類した。腫瘍を、キャリパを使用して２次元で測定し、体積を以下の式を使用して計算した：
腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５（ｗ2×ｌ）
式中、腫瘍のｍｍでのｗ＝幅、およびｌ＝長さである。腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ3と同等であると仮定して、推定してよい。
処置１
処置を、確立された皮下ＢＴ４７４腫瘍（７５〜１９６ｍｍ3）を有するマウス群（ｎ＝１０）において１日目に開始した。トラスツズマブ−２３を、２の投薬量（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）で１日目（ｑｄ×１）に１回静脈投与した。ビヒクル処置群を効力分析の対照群とした。研究が６０日目に終了するまで腫瘍を１週間に２回測定した。各マウスを、腫瘍が最終体積の８００ｍｍ3に達したとき、又は最終日のいずれか早く到達したときに安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を各マウスについて計算した。
処置効果は、対照群に対する処置マウスについてのＴＴＥ中央値のパーセント増加として定義される腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）から決定し、群間の差異は、ｌｏｇｒａｎｋ生存分析を使用してＰ≦０．０５において統計的に有意と見なした。マウスを、完全縮小（ＣＲ）応答および部分縮小（ＰＲ）応答についてモニタリングした。
処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。全てのレジメンは、許容できる耐容性であった。
ビヒクル処置した対照のＴＴＥ中央値は、４４．４日であり、６０日研究で１５．６日（３５％））の最大可能ＴＧＤを確立した。ＡＤＣレジメンは、最大可能ＴＧＤを結果としてもたらし、ビヒクル処置した対照（Ｐ＜０．０１）とは統計的に有意に異なり、まｌｏｇｒａｎｋ分析においては区別できなかった（Ｐ＞０．０５）生存有益性を生じた。ＡＤＣ処置内での差異は、最終日のＭＴＶ、ならびに各レジメンによって生じた縮小応答の数およびタイプにおいて明らかなだけであった。
トラスツズマブ−２３は、１ｍｇ／ｋｇで、４の部分縮小（ＰＲ）を生じた。結果を図１に示す。
処置２
処置を、確立された皮下ＢＴ４７４腫瘍（１０８〜１９６ｍｍ3）を有するマウス群（ｎ＝９又は１０）において１日目に開始した。トラスツズマブ−４０を、２の投薬量（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）で１日目（ｑｄ×１）に１回静脈投与した。ビヒクル処置群を効力分析の対照群とした。研究が６２日目に終了するまで腫瘍を１週間に２回測定した。各マウスを、腫瘍が最終体積の１０００ｍｍ3に達したとき、又は最終日のいずれか早く到達したときに安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を各マウスについて計算した。
処置効果は、対照群に対する処置マウスについてのＴＴＥ中央値のパーセント増加として定義される腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）から決定し、群間の差異は、ｌｏｇｒａｎｋ生存分析を使用してＰ≦０．０５において統計的に有意と見なした。マウスを、完全縮小（ＣＲ）応答および部分縮小（ＰＲ）応答についてモニタリングした。
処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。
全てのレジメンは、許容できる耐容性であった。ビヒクル処置した対照のＴＴＥ中央値は、５２．９日であり、６２日研究で９．１日（１７％）の最大可能ＴＧＤを確立した。ＡＤＣ処置は、最大可能ＴＧＤを結果としてもたらしたが、１ｍｇ／ｋｇの処置では、ビヒクル処置した対照（Ｐ＜０．００１）とは統計的に有意に異なる生存有益性を生じたのみであった。
トラスツズマブ−４０は、１ｍｇ／ｋｇで、４の部分縮小（ＰＲ）および１の完全縮小（ＣＲ）を生じ、これらは、研究終了時に、無腫瘍生存体（ＴＦＳ）のままであった。結果を図２に示す。
実施例７
腫瘍細胞培養
ヒトＮＣＩ−Ｎ８７胃癌リンパ腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンおよび２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地において培養した。細胞を、５％ＣＯ2および９５％空気の雰囲気において３７℃で加湿インキュベーターにおいて組織培養フラスコ中で増殖させた。
Ｉｎ Ｖｉｖｏ移植および腫瘍成長
移植に使用したＮＣＩ−Ｎ８７細胞を対数期増殖の間に摘出し、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ(商標)（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。腫瘍移植の日に、各試験マウス（実施例６におけるＳＣＩＤマウス）に、１×１０7細胞（０．１ｍＬ細胞懸濁液）を右側腹に皮下注射し、腫瘍成長を、１００〜１５０ｍｍ3の標的範囲に近づいた平均サイズとしてモニタリングした。研究の１日目に指定した１１日後に、マウスを、８８〜１４４ｍｍ3の範囲の個々の腫瘍体積、および１１９〜１２１ｍｍ３の群平均腫瘍体積を有する１０匹の動物からなる１１群に、計算した腫瘍サイズに従って分類した。腫瘍を、キャリパを使用して２次元で測定し、体積を以下の式を使用して計算した：
腫瘍体積（ｍｍ3）＝０．５（ｗ2×ｌ）
式中、腫瘍のｍｍでのｗ＝幅、およびｌ＝長さである。腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ3と同等であると仮定して、推定してよい。
処置１
処置を、確立された皮下ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍（８８〜１４４ｍｍ3）を有するマウス群（ｎ＝１０）において１日目に開始した。トラスツズマブ−２３を、２の投薬量（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）で１日目（ｑｄ×１）に１回静脈投与した。ビヒクル処置群を効力分析の対照群とした。研究が８１日目に終了するまで腫瘍を１週間に２回測定した。各マウスを、腫瘍が最終体積の８００ｍｍ3に達したとき、又は最終日のいずれか早く到達したときに安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を各マウスについて計算した。
処置効果は、対照群に対する処置マウスについてのＴＴＥ中央値のパーセント増加として定義される腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）から決定し、群間の差異は、ｌｏｇｒａｎｋ生存分析を使用してＰ≦０．０５において統計的に有意と見なした。マウスを、完全縮小（ＣＲ）応答および部分縮小（ＰＲ）応答についてモニタリングした。。
処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。全てのレジメンは、許容できる耐容性であった。
ビヒクル処置した対照のＴＴＥ中央値は、５３．４日であり、８１日研究で２７．６日（５２％）の最大可能ＴＧＤを確立した。１ｍｇ／ｋｇで試験したトラスツズマブ−２３は、ビヒクル処置した対照（Ｐ＜０．００１）とは統計的に有意に異なる生存有益性を生じ、最大可能ＴＧＤを結果としてもたらした。０．３ｍｇ／ｋｇでは、ＴＴＥ中央値が８０．５日であり、これは、２７．１日（５１％）のＴＧＤに相当する。
トラスツズマブ−２３は、１ｍｇ／ｋｇで、１の部分縮小（ＰＲ）を生じた。結果を図３に示す。
処置２
処置を、確立された皮下ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍（７５〜１２６ｍｍ3）を有するマウス群（ｎ＝１０）において１日目に開始した。トラスツズマブ−４０を、２の投薬量（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）で１日目（ｑｄ×１）に１回静脈投与した。ビヒクル処置群を効力分析の対照群とした。研究が８３日目に終了するまで腫瘍を１週間に２回測定した。各マウスを、腫瘍が最終体積の８００ｍｍ3に達したとき、又は最終日のいずれか早く到達したときに安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を各マウスについて計算した。
処置効果は、対照群に対する処置マウスについてのＴＴＥ中央値のパーセント増加として定義される腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）から決定し、群間の差異は、ｌｏｇｒａｎｋ生存分析を使用してＰ≦０．０５において統計的に有意と見なした。マウスを、完全縮小（ＣＲ）応答および部分縮小（ＰＲ）応答についてモニタリングした。処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。処置耐容性を、体重測定、および処置関連副作用の兆候の頻繁な観察によって査定した。全てのレジメンは、許容できる耐容性であった。
ビヒクル処置した対照のＴＴＥ中央値は、４４．９日であり、８３日研究で３８．１日（８５％）の最大可能ＴＧＤを確立した。トラスツズマブ−４０（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、９．３日（２１％）のＴＧＤに相当する５４．２日のＴＴＥ中央値を有した。トラスツズマブ−４０（１ｍｇ／ｋｇ）は、１６．７日（３７％）のＴＧＤに相当する６１．６日のＴＴＥ中央値を有した。
結果を図４に示す。
実施例８−毒性研究／治療指数
ラット研究：
単回投与毒性試験を使用して、トラスツズマブ−２３の最大耐量（ＭＴＤ）および安全性プロファイルを決定した。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｃ）に、ビヒクル対照（２５ｍＭヒスチジン−ＨＣｌ、７％スクロース、０．０２％ポリソルベート８０、ｐＨ６．０）又は試験物質（トラスツズマブ−２３）を、尾静脈を介してゆっくりとしたボーラス静脈内注射によって投与した。試験の際に評価したパラメータは、死亡率、身体検査、症状観察、体重、体重変化、臨床病理学（臨床化学、血液学、および凝固）、ならびに全体の病理学的所見を含んだ。全ての動物について、研究日（ＳＤ）２９で終了させた。
Figure 0006970104
対照＝２５ｍＭヒスチジン−ＨＣｌ，７％スクロース，０．０２％ポリソルベート８０，ｐＨ６．０
耐容性を、体重減少（＞１０％）および骨髄抑制を含めた毒性エンドポイントに基づいて決定した。高用量で最小の有害な所見に基づいて、トラスツズマブ−２３の単回用量の後にラットにおける最大耐量（ＭＴＤ）を＞７ｍｇ／ｋｇであると決定し、これは、評価される最大の用量レベルであった。
治療指数
治療指数は、ラットにおける非標的化ＡＤＣの単回の最大耐量（ＭＴＤ）を、標的化ＡＤＣの最小有効用量（ＭＥＤ）によって除算することによって計算することができる。ＭＥＤは、（ＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片では）２８日でｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて静止状態の腫瘍を得るのに必要な単回用量である。
ゆえに、化合物２３の複合体では、治療指数は、１ｍｇ／ｋｇ未満のＭＥＤによって除算された７ｍｇ／ｋｇのＭＴＤのであり（図３の２８日目を参照）、７超の治療指数を与える。
カニクイザル研究：
単回投与毒性試験を、ＡＤＣ−ＳＧ３４００の単回静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって、カンボジア起源の雄性カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）において実施した。試験を２フェーズで行った。フェーズ１において、動物（ｎ＝１）を、１、３又は６ｍｇ／ｋｇの用量レベルで処置して、フェーズ２で調査するのに最適な用量レベルを決定した。動物に、ビヒクル対照（２５ｍＭヒスチジン、２００ｍＭスクロース、ｐＨ６．０）又は試験物質（トラスツズマブ−２３）を、伏在静脈を介してゆっくりとしたボーラス静脈内注射によって投与した。６ｍｇ／ｋｇでの有意な体重減少の観察に基づいて、４．５ｍｇ／ｋｇの用量レベルを試験のフェーズ２に選択した。フェーズ２において、動物（ｎ＝３）に４．５ｍｇ／ｋｇの単回用量のトラスツズマブ−２３を１日目に投与し、７１又は７２日目に検視した。

Figure 0006970104
耐容性を、体重減少（＞１０％）および骨髄抑制を含めた毒性エンドポイントに基づいて決定した。トラスツズマブ−２３を投与したいずれの動物においても予定外の死亡率はみられなかった。主な所見は、６ｍｇ／ｋｇの最大試験用量における体重減少および骨髄抑制であった。これらのデータ、および２番目に低い用量での最小の毒性兆候に基づいて、カニクイザルの、トラスツズマブ−２３のＭＴＤは、４．５ｍｇ／ｋｇであった。
上に記載される文献および他の参照は全て、本明細書中に参照として援用される。

Claims (17)

  1. 式Ｉの複合体であって：
    Ｌ−（ＤL）p （Ｉ）
    式中、Ｌは、リガンド単位であり、前記リガンド単位は抗体又はその抗原結合断片であり、ＤLは、次式：
    （ａ）
    Figure 0006970104
    又は
    （ｂ）
    Figure 0006970104
    のいずれかによって表される薬物リンカー単位であり、
    ｐは、１〜２０の整数である；
    前記複合体。
  2. ＤLは、次式によって表される、請求項１に記載の複合体：
    Figure 0006970104
    。
  3. ＤLは、次式によって表される、請求項１に記載の複合体：
    Figure 0006970104
    。
  4. 前記抗体又はその抗原結合断片は、腫瘍関連抗原の抗体又はその抗原結合断片である、請求項１に記載の複合体。
  5. 前記抗体又はその抗原結合断片は、以下の（１）〜（８８）から選択される１種又は複数の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項１に記載の複合体：
    （１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
    （２）Ｅ１６；
    （３）ＳＴＥＡＰ１；
    （４）０７７２Ｐ；
    （５）ＭＰＦ；
    （６）Ｎａｐｉ３ｂ；
    （７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
    （８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
    （９）ＥＴＢＲ；
    （１０）ＭＳＧ７８３；
    （１１）ＳＴＥＡＰ２；
    （１２）ＴｒｐＭ４；
    （１３）ＣＲＩＰＴＯ；
    （１４）ＣＤ２１；
    （１５）ＣＤ７９ｂ；
    （１６）ＦｃＲＨ２；
    （１７）ＨＥＲ２；
    （１８）ＮＣＡ；
    （１９）ＭＤＰ；
    （２０）ＩＬ２０Ｒ−α；
    （２１）ブレビカン；
    （２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
    （２３）ＡＳＬＧ６５９；
    （２４）ＰＳＣＡ；
    （２５）ＧＥＤＡ；
    （２６）ＢＡＦＦ−Ｒ；
    （２７）ＣＤ２２；
    （２８）ＣＤ７９ａ；
    （２９）ＣＸＣＲ５；
    （３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ；
    （３１）Ｐ２Ｘ５；
    （３２）ＣＤ７２；
    （３３）ＬＹ６４；
    （３４）ＦｃＲＨ１；
    （３５）ＩＲＴＡ２；
    （３６）ＴＥＮＢ２；
    （３７）ＰＳＭＡ−ＦＯＬＨ１；
    （３８）ＳＳＴ；
    （３８．１）ＳＳＴＲ２；
    （３８．２）ＳＳＴＲ５；
    （３８．３）ＳＳＴＲ１；
    （３８．４）ＳＳＴＲ３；
    （３８．５）ＳＳＴＲ４；
    （３９）ＩＴＧＡＶ；
    （４０）ＩＴＧＢ６；
    （４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
    （４２）ＭＥＴ；
    （４３）ＭＵＣ１；
    （４４）ＣＡ９；
    （４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
    （４６）ＣＤ３３；
    （４７）ＣＤ１９；
    （４８）ＩＬ２ＲＡ；
    （４９）ＡＸＬ；
    （５０）ＣＤ３０−ＴＮＦＲＳＦ８；
    （５１）ＢＣＭＡ−ＴＮＦＲＳＦ１７；
    （５２）ＣＴ Ａｇｓ−ＣＴＡ；
    （５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）−ＦＵＴ３；
    （５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
    （５５）ＧＲＰ７８−ＨＳＰＡ５；
    （５６）ＣＤ７０；
    （５７）幹細胞特異的抗原；
    （５８）ＡＳＧ−５；
    （５９）ＥＮＰＰ３；
    （６０）ＰＲＲ４；
    （６１）ＧＣＣ−ＧＵＣＹ２Ｃ；
    （６２）Ｌｉｖ−１−ＳＬＣ３９Ａ６；
    （６３）５Ｔ４；
    （６４）ＣＤ５６−ＮＣＭＡ１；
    （６５）ＣａｎＡｇ；
    （６６）ＦＯＬＲ１；
    （６７）ＧＰＮＭＢ；
    （６８）ＴＩＭ−１−ＨＡＶＣＲ１；
    （６９）ＲＧ−１／前立腺腫瘍標的ミンディン−ミンディン／ＲＧ−１；
    （７０）Ｂ７−Ｈ４−ＶＴＣＮ１；
    （７１）ＰＴＫ７；
    （７２）ＣＤ３７；
    （７３）ＣＤ１３８−ＳＤＣ１；
    （７４）ＣＤ７４；
    （７５）クローディン−ＣＬｓ；
    （７６）ＥＧＦＲ；
    （７７）Ｈｅｒ３；
    （７８）ＲＯＮ−ＭＳＴ１Ｒ；
    （７９）ＥＰＨＡ２；
    （８０）ＣＤ２０−ＭＳ４Ａ１；
    （８１）テネイシンＣ−ＴＮＣ；
    （８２）ＦＡＰ；
    （８３）ＤＫＫ−１；
    （８４）ＣＤ５２；
    （８５）ＣＳ１−ＳＬＡＭＦ７；
    （８６）エンドグリン−ＥＮＧ；
    （８７）アネキシンＡ１−ＡＮＸＡ１；
    （８８）Ｖ−ＣＡＭ（ＣＤ１０６）−ＶＣＡＭ１。
  6. 前記抗体又はその抗原結合断片は、重鎖又は軽鎖にシステインを導入することによって操作された抗体又はその抗原結合断片である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体。
  7. ｐは、１〜８の整数である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合体。
  8. ｐは、１、２、３、又は４である、請求項７に記載の複合体。
  9. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、複合化合物の混合物中の平均ｐは、１〜８である、前記組成物。
  10. 療法に用いるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体。
  11. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体と、薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  12. 治療対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体又は請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記の治療すべき疾患は、癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 増殖性疾患の治療のための請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体を含む薬剤。
  15. 次式によって表される化合物：
    Figure 0006970104
    。
  16. 次式によって表される化合物：
    Figure 0006970104
    。
  17. 請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合体の合成方法であって、請求項１５又は１６に記載の化合物を、抗体又はその抗原結合断片によって複合化する工程を含む、前記方法。
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