JPWO2019157366A5 - - Google Patents

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本発明の別の態様は、患者における腫瘍細胞死を増強し、がんを治療する方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載されるタンパク質を投与して、がんを治療することを含む。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
配列番号７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、抗体重鎖可変ドメイン。
（項目２）
前記アミノ酸配列が、
配列番号４８のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域１（ＣＤＲ１）配列と、
配列番号３０のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域２（ＣＤＲ２）配列と、
配列番号４４のアミノ酸配列によって表される相補性決定領域３（ＣＤＲ３）配列と、を含む、項目１に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目３）
前記アミノ酸配列が、
配列番号２９のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号３０のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号３１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目４）
前記アミノ酸配列が、
配列番号４８のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号３０のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号７１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目５）
前記アミノ酸配列が、
配列番号２９のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号３０のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号７７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目６）
前記アミノ酸配列が、
配列番号４８のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号３０のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号７８のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目７）
配列番号１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、抗体重鎖可変ドメイン。
（項目８）
前記アミノ酸配列が、
配列番号１１のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号１２のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号１３のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目７に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目９）
前記アミノ酸配列が、
配列番号４５のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号１２のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号６８のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目７に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１０）
配列番号３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１１）
前記アミノ酸配列が、
配列番号１７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号１８のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号１９のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１０に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１２）
前記アミノ酸配列が、
配列番号４６のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号１８のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号６９のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１０に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１３）
配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１４）
前記アミノ酸配列が、
配列番号２３のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号２４のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号２５のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１３に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１５）
前記アミノ酸配列が、
配列番号４７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号２４のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号７０のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１３に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１６）
配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１７）
前記アミノ酸配列が、
配列番号３５のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号３６のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号３７のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１６に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１８）
前記アミノ酸配列が、
配列番号４５のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ１配列と、
配列番号３６のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ２配列と、
配列番号７２のアミノ酸配列によって表されるＣＤＲ３配列と、を含む、項目１６に記載の抗体重鎖可変ドメイン。
（項目１９）
項目１～１８のいずれか一項に記載の抗体重鎖可変ドメインと、抗体定常領域と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列と、を含む、抗体重鎖。
（項目２０）
前記抗体定常領域が、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメインを含むヒトＩｇＧ定常領域である、項目１９に記載の抗体重鎖。
（項目２１）
前記抗体定常領域が、ＣＨ１ドメインをさらに含むヒトＩｇＧ定常領域である、項目２０に記載の抗体重鎖。
（項目２２）
前記抗体定常領域が、ＩｇＧ１定常領域と９０％同一である、項目１９～２１のいずれか一項に記載の抗体重鎖。
（項目２３）
前記抗体定常領域と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目２２に記載の抗体重鎖。
（項目２４）
前記抗体定常領域と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列が、Ｑ３４７Ｅ、Ｑ３４７Ｒ、Ｙ３４９Ｓ、Ｙ３４９Ｋ、Ｙ３４９Ｔ、Ｙ３４９Ｄ、Ｙ３４９Ｅ、Ｙ３４９Ｃ、Ｌ３５１Ｋ、Ｌ３５１Ｄ、Ｌ３５１Ｙ、Ｓ３５４Ｃ、Ｅ３５６Ｋ、Ｅ３５７Ｑ、Ｅ３５７Ｌ、Ｅ３５７Ｗ、Ｋ３６０Ｅ、Ｋ３６０Ｗ、Ｑ３６２Ｅ、Ｓ３６４Ｋ、Ｓ３６４Ｅ、Ｓ３６４Ｈ、Ｓ３６４Ｄ、Ｔ３６６Ｖ、Ｔ３６６Ｉ、Ｔ３６６Ｌ、Ｔ３６６Ｍ、Ｔ３６６Ｋ、Ｔ３６６Ｗ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ｅ、Ｌ３６８Ａ、Ｌ３６８Ｄ、Ｋ３７０Ｓ、Ｎ３９０Ｄ、Ｎ３９０Ｅ、Ｋ３９２Ｌ、Ｋ３９２Ｍ、Ｋ３９２Ｖ、Ｋ３９２Ｆ、Ｋ３９２Ｄ、Ｋ３９２Ｅ、Ｔ３９４Ｆ、Ｄ３９９Ｒ、Ｄ３９９Ｋ、Ｄ３９９Ｖ、Ｓ４００Ｋ、Ｓ４００Ｒ、Ｄ４０１Ｋ、Ｆ４０５Ａ、Ｆ４０５Ｔ、Ｙ４０７Ａ、Ｙ４０７Ｉ、Ｙ４０７Ｖ、Ｋ４０９Ｆ、Ｋ４０９Ｗ、Ｋ４０９Ｄ、Ｔ４１１Ｄ、Ｔ４１１Ｅ、Ｋ４３９Ｄ、及びＫ４３９Ｅ、またはこれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目２３に記載の抗体重鎖。
（項目２５）
項目１～６のいずれか一項に記載の抗体重鎖可変ドメインと、配列番号８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと、を含む、抗原結合部位。
（項目２６）
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３２のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ１配列と、配列番号３３のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ２配列と、配列番号３４のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ３配列と、を含む、項目２５に記載の抗原結合部位。
（項目２７）
表面プラズモン共鳴で測定されるように、２～１２０ｎＭのＫ Ｄ を有する、項目２５または２６に記載の抗原結合部位。
（項目２８）
項目７～９のいずれか一項に記載の抗体重鎖可変ドメインと、配列番号２と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと、を含む、抗原結合部位。
（項目２９）
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号１４のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ１配列と、配列番号１５のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ２配列と、配列番号１６のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ３配列と、を含む、項目２８に記載の抗原結合部位。
（項目３０）
表面プラズモン共鳴で測定されるように、５～５００ｎＭのＫ Ｄ を有する、項目２８または２９に記載の抗原結合部位。
（項目３１）
項目１０～１２のいずれか一項に記載の抗体重鎖可変ドメインと、配列番号４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと、を含む、抗原結合部位。
（項目３２）
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ１配列と、配列番号２１のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ２配列と、配列番号２２のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ３配列と、を含む、項目３１に記載の抗原結合部位。
（項目３３）
表面プラズモン共鳴で測定されるように、６～６００ｎＭのＫ Ｄ を有する、項目３１または３２に記載の抗原結合部位。
（項目３４）
項目１３～１５のいずれか一項に記載の抗体重鎖可変ドメインと、配列番号６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと、を含む、抗原結合部位。
（項目３５）
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ１配列と、配列番号２７のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ２配列と、配列番号２８のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ３配列と、を含む、項目３４に記載の抗原結合部位。
（項目３６）
表面プラズモン共鳴で測定されるように、１～１００ｎＭのＫ Ｄ を有する、項目３４または３５に記載の抗原結合部位。
（項目３７）
項目１６～１８のいずれか一項に記載の抗体重鎖可変ドメインと、配列番号１０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと、を含む、抗原結合部位。
（項目３８）
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号３８のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ１配列と、配列番号３９のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ２配列と、配列番号４０のアミノ酸配列と同一であるＣＤＲ３配列と、を含む、項目３７に記載の抗原結合部位。
（項目３９）
表面プラズモン共鳴で測定されるように、６～６００ｎＭのＫ Ｄ を有する、項目３７または３８に記載の抗原結合部位。
（項目４０）
ＮＫＧ２Ｄに結合する、項目２５～３９のいずれか一項に記載の抗原結合部位と、さらなる抗原結合部位と、を含む、タンパク質。
（項目４１）
前記さらなる抗原結合部位が、腫瘍関連抗原に結合する、項目４０に記載のタンパク質。
（項目４２）
前記腫瘍関連抗原が、ＣＤ３３、ＨＥＲ２、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ５２、ＣＤ７０、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、ＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４、ＭＵＣ１、ｃＭＥＴ、ＳＬＡＭＦ７、ＰＳＣＡ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＣＴＬＡ４、及びＰＤ１からなる群から選択される、項目４１に記載のタンパク質。
（項目４３）
前記ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合部位が、第１の抗体重鎖可変ドメインを含み、前記さらなる抗原結合部位が、第２の抗体重鎖可変ドメインを含み、
前記第１の抗体重鎖可変ドメインが、第１の抗体定常領域をさらに含む第１のポリペプチドに存在し、前記第２の抗体重鎖可変ドメインが、第２の抗体定常領域をさらに含む第２のポリペプチドに存在する、項目４０～４２のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目４４）
前記第１の抗体定常領域及び前記第２の抗体定常領域が、ＣＤ１６に結合することができる複合体を形成する、項目４３に記載のタンパク質。
（項目４５）
前記第１の抗体定常領域及び前記第２の抗体定常領域が、それぞれ、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメインを含む、項目４３または４４に記載のタンパク質。
（項目４６）
前記第１の抗体定常領域及び前記第２の抗体定常領域が、それぞれ、ＣＨ１ドメインをさらに含む、項目４３～４５のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目４７）
前記第１の抗体定常領域及び前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、それぞれ、ヒトＩｇＧ１定常領域と少なくとも９０％同一である、項目４３～４６のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目４８）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、
前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目４９）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、位置Ｔ３６６のＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｌ３６８、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５０）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｌ３６８、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６位のＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５１）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｅ３５７、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５２）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｅ３５７、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５３）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｄ３９９、Ｓ４００、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５４）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｄ３９９、Ｓ４００、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５５）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｋ３６０、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｅ３５７、Ｄ３９９、もしくはＦ４０５、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５６）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｅ３５７、Ｄ３９９、もしくはＦ４０５、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｋ３６０、Ｑ３４７、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５７）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３７０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｄ３５６、Ｅ３５７、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５８）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｄ３５６、Ｅ３５７、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３７０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目５９）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｅ３５６、Ｔ３６６、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｌ３６８、Ｋ３９２、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６０）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｌ３６８、Ｋ３９２、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｅ３５６、Ｔ３６６、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６１）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｓ３５４Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６２）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｓ３５４Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６３）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３６０Ｅ及びＫ４０９Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｏ３４７Ｒ、Ｄ３９９Ｖ、及びＦ４０５Ｔ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６４）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｏ３４７Ｒ、Ｄ３９９Ｖ、及びＦ４０５Ｔ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３６０Ｅ及びＫ４０９Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６５）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｓ、Ｔ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６６）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｓ、Ｔ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６７）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、及びＴ３９４Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６８）
前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、及びＴ３９４Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、項目４７に記載のタンパク質。
（項目６９）
前記タンパク質が、ＣＤ１６に結合することができる抗原結合部位をさらに含む、項目４０～４２のいずれか一項に記載のタンパク質。
（項目７０）
配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む抗体を有するヒト及び／またはカニクイザルＮＫＧ２Ｄへの結合を競合する抗原結合部位を含む、タンパク質。
（項目７１）
配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む抗体を有するヒト及び／またはカニクイザルＮＫＧ２Ｄへの結合を競合する抗原結合部位を含む、タンパク質。
（項目７２）
配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む抗体を有するヒト及び／またはカニクイザルＮＫＧ２Ｄへの結合を競合する抗原結合部位を含む、タンパク質。
（項目７３）
配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む抗体を有するヒト及び／またはカニクイザルＮＫＧ２Ｄへの結合を競合する抗原結合部位を含む、タンパク質。
（項目７４）
配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む抗体を有するヒト及び／またはカニクイザルＮＫＧ２Ｄへの結合を競合する抗原結合部位を含む、タンパク質。
（項目７５）
配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号２０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、を含む抗体を有するヒト及び／またはカニクイザルＮＫＧ２Ｄへの結合を競合する抗原結合部位を含む、タンパク質。
（項目７６）
項目４０～７５のいずれか一項に記載のタンパク質と、薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
（項目７７）
項目４０～７５のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする１つ以上の核酸を含む、細胞。
（項目７８）
腫瘍細胞死を増強する方法であって、腫瘍及びナチュラルキラー細胞を項目４０～７５のいずれか一項に記載のタンパク質に曝露することを含む、方法。
（項目７９）
がんを治療する方法であって、項目４０～７５のいずれか一項に記載のタンパク質または項目７６に記載の製剤を、患者に投与することを含む、方法。
（項目８０）
前記がんが、急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫食道癌、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫、胃癌、消化管癌、消化管間質腫瘍、膠芽細胞腫、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎細胞癌、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、及び膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、骨髄由来サプレッサー細胞が浸潤したがん、細胞外マトリックス沈着を伴うがん、高レベルの反応性間質を伴うがん、及び血管新生を伴うがんからなる群から選択される、項目７９に記載の方法。

Claims (32)

  1. ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合部位であって、該抗原結合部位が、
    配列番号４８の相補性決定領域１（ＣＤＲ１）アミノ酸配列、配列番号３０の相補性決定領域２（ＣＤＲ２）アミノ酸配列、および配列番号４４の相補性決定領域３（ＣＤＲ３）アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインと、
    配列番号３２のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３３のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３４のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと
    を含む抗原結合部位。
  2. 前記抗体重鎖可変ドメインが、
    （ａ）配列番号２９のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３０のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号３１のＣＤＲ３アミノ酸配列；
    （ｂ）配列番号４８のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３０のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７１のＣＤＲ３アミノ酸配列；
    （ｃ）配列番号２９のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３０のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７７のＣＤＲ３アミノ酸配列；または
    （ｄ）配列番号４８のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３０のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７８のＣＤＲ３アミノ酸配列
    を含む、請求項１に記載の抗原結合部位。
  3. 前記抗体重鎖可変ドメインが、配列番号７と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記抗体軽鎖可変ドメインが、配列番号８と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の抗原結合部位。
  4. 前記抗原結合部位が、表面プラズモン共鳴で測定されるように、２～１２０ｎＭのＫＤでＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗原結合部位。
  5. ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合部位であって、該抗原結合部位が、
    配列番号４５のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１２のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号６８のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインと、
    配列番号１４のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１５のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号１６のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと
    を含む、抗原結合部位。
  6. 前記抗体重鎖可変ドメインが、配列番号１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記抗体軽鎖可変ドメインが、配列番号２と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の抗原結合部位。
  7. 前記抗原結合部位が、表面プラズモン共鳴で測定されるように、５～５００ｎＭのＫＤでＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項５または６に記載の抗原結合部位。
  8. ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合部位であって、該抗原結合部位が、
    配列番号４６のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号６９のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインと、
    配列番号２０のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２１のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと
    を含む、抗原結合部位。
  9. 前記抗体重鎖可変ドメインが、配列番号３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記抗体軽鎖可変ドメインが、配列番号４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８に記載の抗原結合部位。
  10. 前記抗原結合部位が、表面プラズモン共鳴で測定されるように、６～６００ｎＭのＫＤでＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項８または９に記載の抗原結合部位。
  11. ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合部位であって、該抗原結合部位が、
    配列番号４７のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２４のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７０のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインと、
    配列番号２６のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２７のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号２８のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと
    を含む、抗原結合部位。
  12. 前記抗体重鎖可変ドメインが、配列番号５と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記抗体軽鎖可変ドメインが、配列番号６と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の抗原結合部位。
  13. 前記抗原結合部位が、表面プラズモン共鳴で測定されるように、１～１００ｎＭのＫＤでＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１１または１２に記載の抗原結合部位。
  14. ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合部位であって、該抗原結合部位が、
    配列番号４５のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３６のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号７２のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体重鎖可変ドメインと、
    配列番号３８のＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３９のＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号４０のＣＤＲ３アミノ酸配列を含む抗体軽鎖可変ドメインと
    を含む、抗原結合部位。
  15. 前記抗体重鎖可変ドメインが、配列番号９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含み、前記抗体軽鎖可変ドメインが、配列番号１０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の抗原結合部位。
  16. 前記抗原結合部位が、表面プラズモン共鳴で測定されるように、６～６００ｎＭのＫＤでＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１４または１５に記載の抗原結合部位。
  17. ＮＫＧ２Ｄに結合する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の抗原結合部位と、さらなる抗原結合部位と、を含む、タンパク質。
  18. 前記さらなる抗原結合部位が、腫瘍関連抗原に結合し、必要に応じて、前記腫瘍関連抗原が、ＨＥＲ２、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ２０、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ５２、ＣＤ７０、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３、ＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４、ＭＵＣ１、ＳＬＡＭＦ７、ＰＳＣＡ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＣＴＬＡ４、及びＰＤ１からなる群から選択される、請求項１７に記載のタンパク質。
  19. 前記ＮＫＧ２Ｄに結合する抗原結合部位が、第１の抗体重鎖可変ドメインを含み、前記さらなる抗原結合部位が、第２の抗体重鎖可変ドメインを含み、
    前記第１の抗体重鎖可変ドメインが、第１の抗体定常領域をさらに含む第１のポリペプチドに存在し、前記第２の抗体重鎖可変ドメインが、第２の抗体定常領域をさらに含む第２のポリペプチドに存在する、請求項１７または１８に記載のタンパク質。
  20. 前記第１の抗体定常領域及び前記第２の抗体定常領域が、ＣＤ１６に結合することができる複合体を形成する、請求項１９に記載のタンパク質。
  21. 前記第１の抗体定常領域及び前記第２の抗体定常領域が、それぞれ、ヒンジ、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン、及び必要に応じてＣＨ１ドメインを含む、請求項１９または２０に記載のタンパク質。
  22. 前記第１の抗体定常領域及び前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、それぞれ、ヒトＩｇＧ１定常領域と少なくとも９０％同一である、請求項１９～２１のいずれか一項に記載のタンパク質。
  23. （ａ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｓ４００、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｓ３５４、Ｅ３５６、Ｅ３５７、Ｓ３６４、Ｔ３６６、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｔ３９４、Ｄ３９９、Ｄ４０１、Ｆ４０５、Ｙ４０７、Ｋ４０９、Ｔ４１１、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｂ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、位置Ｔ３６６のＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｌ３６８、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｃ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｌ３６８、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６位のＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｄ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｅ３５７、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｅ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｅ３５７、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｅ３５７、Ｋ３６０、Ｑ３６２、Ｓ３６４、Ｌ３６８、Ｋ３７０、Ｔ３９４、Ｄ４０１、Ｆ４０５、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｆ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｄ３９９、Ｓ４００、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｇ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６、Ｎ３９０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＴ４１１、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｄ３９９、Ｓ４００、もしくはＹ４０７、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｈ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｙ３４９、Ｋ３６０、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｅ３５７、Ｄ３９９、もしくはＦ４０５、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｉ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｑ３４７、Ｅ３５７、Ｄ３９９、もしくはＦ４０５、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｋ３６０、Ｑ３４７、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｊ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３７０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｄ３５６、Ｅ３５７、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｋ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｄ３５６、Ｅ３５７、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３７０、Ｋ３９２、Ｋ４０９、もしくはＫ４３９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｌ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｅ３５６、Ｔ３６６、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｌ３６８、Ｋ３９２、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｍ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９、Ｌ３５１、Ｌ３６８、Ｋ３９２、もしくはＫ４０９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｌ３５１、Ｅ３５６、Ｔ３６６、もしくはＤ３９９、またはこれらの任意の組み合わせにおけるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｎ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｓ３５４Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｏ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｙ３４９Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｓ３５４Ｃ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｐ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３６０Ｅ及びＫ４０９Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｏ３４７Ｒ、Ｄ３９９Ｖ、及びＦ４０５Ｔ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｑ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｏ３４７Ｒ、Ｄ３９９Ｖ、及びＦ４０５Ｔ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｋ３６０Ｅ及びＫ４０９Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｒ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｓ、Ｔ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｓ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｓ、Ｔ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３６６Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；
    （ｔ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、及びＴ３９４Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる；または
    （ｕ）前記第１の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｔ３６６Ｌ、Ｋ３９２Ｌ、及びＴ３９４Ｗ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なり、前記第２の抗体定常領域のアミノ酸配列が、Ｔ３５０Ｖ、Ｌ３５１Ｙ、Ｆ４０５Ａ、及びＹ４０７Ｖ置換基によるＩｇＧ１定常領域のアミノ酸配列とは異なる、
    請求項１９～２２のいずれか一項に記載のタンパク質。
  24. 前記タンパク質が、ＣＤ１６に結合することができる抗原結合部位をさらに含む、請求項１７または１８に記載のタンパク質。
  25. （ａ）配列番号７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
    （ｂ）配列番号８５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
    （ｃ）配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
    （ｄ）配列番号３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；
    （ｅ）配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域；または
    （ｆ）配列番号９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域
    を含む抗体を有するヒト及び／またはカニクイザルＮＫＧ２Ｄへの結合を競合する抗原結合部位を含む、タンパク質。
  26. 請求項１７～２５のいずれか一項に記載のタンパク質と、薬学的に許容される担体と、を含む、製剤。
  27. 請求項１７～２５のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする１つ以上の核酸を含む、細胞。
  28. 治療において使用するため、請求項１７～２５のいずれか一項に記載のタンパク質を含む組成物または請求項２６に記載の製剤。
  29. 腫瘍細胞死を増強する方法、腫瘍細胞及びナチュラルキラー細胞を前記タンパク質に曝露することを含む方法において使用するための、請求項１７～２５のいずれか一項に記載のタンパク質を含む組成物。
  30. がんを治療する方法、前記タンパク質または前記製剤を患者に投与することを含む方法において使用するための、請求項１７～２５のいずれか一項に記載のタンパク質を含む組成物、または請求項２６に記載の製剤。
  31. 前記がんが、急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫食道癌、ユーイング肉腫、濾胞性リンパ腫、胃癌、消化管癌、消化管間質腫瘍、膠芽細胞腫、頭頸部癌、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、腎細胞癌、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、神経内分泌腫瘍、卵巣癌、及び膵臓癌、前立腺癌、肉腫、小細胞肺癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿路上皮癌、骨髄由来サプレッサー細胞が浸潤したがん、細胞外マトリックス沈着を伴うがん、高レベルの反応性間質を伴うがん、及び血管新生を伴うがんからなる群から選択される、請求項３０に記載の使用のための組成物。
  32. 多重特異性結合タンパク質であって、
    （ａ）対合して腫瘍関連抗原に結合する、第１の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）および第１の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）；
    （ｂ）Ｆａｂであって、
    （ｉ）第２のＶＨおよびＣＨ１ドメインを含む重鎖部分、および
    （ｉｉ）第２のＶＬおよび定常軽鎖（ＣＬ）ドメインを含む軽鎖部分
    を含み、ここで前記第２のＶＨおよび前記第２のＶＬが、対合してＮＫＧ２Ｄに結合する、Ｆａｂ；および
    （ｃ）ＣＤ１６に結合するＦｃ二量体であって、
    （ｉ）前記ｓｃＦｖのＣ末端に融合した第１のＦｃポリペプチド、および
    （ｉｉ）前記ＣＨ１ドメインのＣ末端に融合した第２のＦｃポリペプチド
    を含むＦｃ二量体
    を含む、多重特異性結合タンパク質。
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