JPH05505794A - Ｂｃｈ―１８９および関連化合物の合成のための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＢＣＨ−１８９および関連化合物の 合成のための方法および組成物 艮肛立旦 本発明は抗ウイルス性ヌクレオシド類似体、特にＢＣＨ−１８９（２’、３−ジ テオキシ−３−チア−シチジン）を調製するための組成物および方法に関する。

さらに詳細には、本発明は、ＢＣＨ−１８９および関連化合物のβ異性体の選択 的合成、およびエナンチオマーについて富化されたＢＣＨ−１８９および関連化 合物の選択的合成に関する。

ｉｌ茨■ １９８１年に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびその前駆症であるＡＩ ＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）として知られるようになった疾病について証拠文献が 出始めた。１９８３年にはＡＩＤＳの原因は、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ ’ＨＩＶ−１）と命名されたウィルスであることが確立された。通常、このウィ ルスに感染した人は、いつかはＡＩＤＳを発症することになる。ＡＩＤＳについ ての知られている全ての症例は、最終的には常に死に至っている。

ＡＩＤＳという疾病は、ＨＩ　Ｖ−１ウイルスの複雑なライフサイクルの最終的 な結果である。ピリオンのライフサイクル　を生じる結果、継続的にウィルスの 保護コート表面上の糖タコート表面上の糖タンパク質とリンパ球細胞上のＣＤ４ 糖タンパク質との結合を介して結合した、ピリオンに始まる。結合するとピリオ ンは、その塘タンパク質コートを脱ぎ捨てて、宿主細胞の膜内に侵入し、そのＲ ＮＡコートを脱く。ピリオンの酵素、逆転写酵素は、ＲＮＡから一重鎖のＤＮＡ を転写する工程を制御する。このウィルスのＲＮＡは分解され、第２のＤＮＡｆ ｉｌがつくられる。こうして二重鎖となったＤＮＡは、ヒト細胞遺伝子に組み込 まれ、これらの遺伝子が細胞複製に使用される。

この時点で、ヒト細胞は、細胞回置のＲＮＡポリメラーゼを用いて、組み込まれ たＤＮＡをウィルスのＲＮＡへ転写スることにより、その複製を行なう。ウィル スＲＮＡは、糖タンハク質、構造タンパク質およびウィルス酵素に転写され、こ れらはウィルスＲＮＡと一緒に元のウィルスに組み立てられる。宿主細胞は、Ｔ −４リンパ球ではなくて新たなピリオン細胞の発芽で、その複製ステ・；ブを終 える。このようにして、ＨＩＶ−１ウイルスの数は増加し、一方でＴ−４リンパ 球の数は減少していく。

ピリオンのライフサイクルのほとんどの期間が免疫細胞内の潜伏期間に費される ので、侵入したピリオンを死滅させる典型的なヒト免疫系の応答は困難を背負っ ている。さらに、新たなピリオン細胞を形成する際に使用される、ウィルスの逆 転写酵素は、非常に特異的というわけではなく、転写ミスンパク質の変化が起こ る。この特異性の欠除は、免疫系の効力を減じる。なぜなら、１つの糖タンパク 質に対して特異的につ（られた抗体は、他に対しては不用であり得、そのためウ ィルスの攻撃に利用できる抗体の数が少なくなるからである。ウィルスは続けて 増殖し、免疫応答系は引続き弱められる。結局、ＨＩＶは、身体の免疫系に大き な空隙地帯をつくったまま保ち、これは日和見感染の発生を可能にして、抗ウィ ルス剤および／または免疫モジュレータ−の投与がなければ、確実に死をもたら すことになる。

抗ウィス剤の標的としてａＵａｆｉされている、このウィルスのライフサイクル には３つの重要な点がある：（１）ピリオンのＴ−４リンパ球またはマクロファ ージのサイトへの最初の結合、（２）ウィルスＲＮＡからウィルスＤＮＡへの転 写および（３）？ｊｌの間の新たなピリオン細胞の組立て。

第２の１要な点における、即ちウィルスＲＮＡからウィルスＤＮＡへの転写工程 における、ウィルスの抑制は、ＡＩＤＳ治療に用いられる療法の大部分を占める 。この転写は、ピリオンの遺伝子がＲＮＡ内にコードされ；宿主細胞はＤＮＡだ けを読むので、ピリオンが複製するためには生じなければならない工程である。

逆転写酵素にウィルスのＤＮＡの形成を完了させないようにする薬剤を導入する ことによって、ＨＩＶ−１の複製は停止し得る。

３−アジド−３゛−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２°、３−ジブすキンシチジ ン（ＤＤＣ）、２°、３−ジデオキシチミジン（Ｄ４Ｔ）、２°、３゛〜ジデオ キシイノンン（ＤＤＩ）およびこれらのヌクレオシドの種々のフルオロ−誘導体 のような、ヌクレオシド類似体は、逆転写酵素の段階でのＨＩＶ複製の停止にお いて、比較的有効である。また別の有望な逆転写酵素抑制剤は、２°、３−ジデ オキ’／−３−＋７−／チジ／（ＢＣＨ−１８９）である。これは、ヌクレオシ ドの糖成分が置き換わってオキサチオラン環を含む。

Ａ　Ｚ　Ｔ　ハ、宿生Ｔ−Ｉｌ！リンパ球細胞内部のウィルスのＤＮＡの形成を 妨げるので、有効な抗ＨＩＶ薬剤である。ＡＺＴが細胞に入ると、細胞キナーゼ は、ＡＺＴをＡＺＴ　トリポスフエートにリン酸化することにより、ＡＺＴを活 性化する。

その後、ＡＺＴトリホスフェートは、ＨＩＶ逆転写酵素のりセプター部位に対し て、天然のチミジンヌクレオシドと競合する。天然のヌクレオシドは、２つの活 性化末端を有している。１つは前のヌクレオシドと結びつくため、もう１つは次 のヌクレオシドと結合するためである。Ａ２７分子は、１つ目の反応末端のみを 有する；アジドは３°、５−ポスポジエステルを続くヌクレオノドのリボース成 分と共に形成し得ないので、ＡＺＴアジド基は、一度ＨＩＶ＠素部位内部に入る と、ウィルスのＤＮＡ形成を終結する。

ＡＺＴの臨床上の利点は、延命性を増し、日和見感染の頻度および重篤性を減ら し、および末梢ＣＤ４リンパ球数を増やすことにある。ＨｒＶ−１活性をトラッ クするために用いられる抗原であるウィルスｐ２４の、免疫吸着アッセイは、Ａ ＺＴの使用に伴い著しい低下を示す。しかし、ＡＺＴの利点は、骨髄抑制、吐き 気、筋肉痛、不眠症、ひどい頭痛、貧血末梢神経疾患および発作といったＮ篤な 副作用に対しても比較検討しなければならない。さらに、ＡＺＴの効果が見られ るまでには治療後最低６週間を要するのに対して、これらの好ましくない副作用 は処置のすぐ後で生しる。

ＤＤＣおよびＤＡＴは共に、ＡＺＴと同様の（Ｄ４Ｔ）または優れた（ＤＤＣ） 活性を宵する、ＨＩＶｆｉ製の強力な抑制剤である。しかし、ＤＤＣおよびＤＡ Ｔは共に、各々の天然の類似体より低い効率で５°トリホスフエートに変換され 、デアミナーゼとホスフォリラーゼに耐性を有している。臨床的には、双方の化 合物には毒性がある。現在、ＤＤＩは、ＡＩＤＳの処置のためにＡＺＴと組み合 わせて使用される。しかし、ＤＤＩは、散在性の膵炎および末梢神経症等の副作 用を有スる。３−フルオロ−２°−３−ジデオキシチミジンに関する初期の試験 は、抗ウィルス活性がＡＺＴの活性と対等のものであることを示す。

ＢＣＨ−１８９に関する最近の試験では、ＡＺＴおよびＤＤＣの副作用である衰 退の原因となる細胞毒性を持たずに、ＡＺＴおよびＤＤＣと同様の抗ＨＩＶ活性 を有することが示された。この薬剤を使用する臨床試験および処置には、ＢＣＨ −１８９の十分な量が必要である。

ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を合成する、共通して用いられる化学的 アプローチは、２つの広い範祷に分類される：（１）元のヌクレオシドを、炭水 化物、塩基またはその両方を変換することにより改変するものおよび（２）炭水 化物を改変し、塩基またはその合成前駆体を合成の適切な段階で組み込むもの。

ＢＣＨ−１８９は、炭化水素環の炭素原子が硫黄原子に置き換わっているので、 第２のアプローチがさらに適切である。β異性体だけが有用な生物学的活性を示 すため、この後者の戦略において最も重要な因子は、塩基をグリフシル化反応に おいて炭水化物環のβ面から送り込むことである。

当該技術分野では、塩基を炭化水素のアノマーの中心に立体異性選択的に導入す ることは、炭水化物環の２−置換基の隣接基を用いることによって制御され得る ことは周知である（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、１１４：１２３４　（１９８１））。

しかし、ＢＣＨ−１８９およびその類似体は２−置ｐＡ基を持っていない。その ため、制御性でかつ脱離が可能な官能基を導入する、さらなる段階が合成に組み 込まれない限り、この方法を利用できない。合成段階が増加すると、合成全体の 効率が下がる。

当該技術分野では、「所望されないα−ヌクレオシドの相当量が、２−デオキシ リボシド（ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｓｉｄｅｓ）の合成中に常に形成される」ことも また知られている（Ｃｈｅｗ、　Ｂｅｒ、１１４：１２３４、１２４４　（１９ ８１））。さらに、この引例は、ヌクレオシド合成において５ｎＣ１７のような 簡単なＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の使用が、反応混合物の後処迎におい て望ましくないエマルシコンを生成し、αおよびβ異性体の複合混合物を生じ、 および５ｎＣＩａとさらに塩基性のンリル化されたベテロ環、例えばンリル化さ れたントシンとの間の安定なδ−複合体を導くことを教示している。これらの腹 合体は、より長い反応時間を要し、収率は低く、好ましくない、非天然のＮ−３ −ヌクレオシドを生じる。従って、従来技術は、触媒としてトリメチルシリルト リフレートまたはトリメチルシリルバークロレートを、ピリミジン塩基と炭水化 物環とをカップリングする間に使用して、生物学的に活性なβ異性体を高収率で 得ることを教示している。しかし、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体 を合成するためにこれらの触媒を使用すると、β異性体を優先的には生成しない □；これらの反応は、およそ５０：５０の割合で異性体を生じる。

従って、ＢＣＨ−１８９およびその類似体の効率的な合成経路が必要とされてい る。これらの化合物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連するβ−類似体、の生 物学的に活性な異性体の立体異性選択的合成経路の必要もある。さらに、エナン チオマーの一方は不活性であり、そのため５０％は不純物であるので、エナンチ オマーについて富化されたβ−ＢＣＨ−１８９の立体異性選択的な合成経路も必 要である。

及胛旦皿丞 本発明は、安価な前駆体からの、ＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９の種々の 類似体の非常に効率的な、必要に応じて官能基を導入することのできる、合成経 路の発見に関する。

この合成経路により、これらの化合物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連する 化合物、の生物学的に活性な異性体の立体異性選択的なｒＡ！！が可能になる。

さらに、ヌクレオシドの４°位の立体化学は制御し得、エナンチオマーについて 富化されたβ−ＢＣＨ−１８９およびその類似体を生成し得る。

用語ｒＢＣＨ−１８９類似体」は、置換ＩＪ−オキサチオランに結合した、５位 が置換されたピリミジン塩基から形成されたヌクレオシドを意味する。

本発明の方法は、式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、アリ ルまたはアシル基のような保護基である）を有するアリルエーテルまたはエステ ルをオゾン化し、式○ＨＣ−ＣＨ２−ＯＲを有するグリコアルデヒドを形成する 工程；チオグリコール酸をグリコアルデヒドに加え、式２−（Ｒ−オキソ）−メ チル−５−オキソ−１，３−オキサチオランで示されるラクトンを形成し、この ラクトンをオキサチオラン環の５位でその対応するカルボキシレートに変換し； このアセテートを、／リル化されたピリミジン塩基と、有効量の５ｎＣ１４の存 在下でカップリングし、５−（Ｒ−オキ／）−２°、３−ジデオ牛ンー３′−チ アーヌクレオ／ド類似体のβ異性体を形成する工程；およびこのＲ保護基を水素 で置換し、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９の類似体を形成する工程を包含 する。

本発明は、酵素による立体異性的な選択がなされ得るように、適切なＲＬ呆謹基 を選択することによって、４°位でエナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９ま たはＢＣＨ−１８９類似体の生成に用いられ得る。例えば、このＲ保護基は、ブ タ肝臓エステラーゼによる立体異性選択的な酵素加水分解を行ない得るために、 オキサチオランラクトンの２位での置換基がプチリルオ牛／であるように選択さ れ得る。得られた光学的に活性な加水分解されたラクトンは、その後、対応する ジアセテートに変換され得、アリル化されたピリミジン塩基と上記のように結合 され得る。

従って、本発明の目的の１つは、このＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似 体のβ異性体を高収率で調製するための効率的な方法を提供することである。さ らに、本発明のもう１つの目的は、ＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９の類似 体のラセミ混合体ではなく、１種類だけの光学異性体を生成するための合成方法 を提供することである。本発明のさらなる目的は、エナンチオマー富化されたβ −ＢＣＨ−１８９を生成する合成経路を提供することである。

さらに、本発明のもう１つの目的は、式２−（Ｒ−オキジメチルー５−アンルオ 牛シーＩＪ−オキサチオランで示される、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９ 類似体がそれから合成され得る中間体（ここでＲはアルキル、シリルまたはアシ ル基のような保護基である）、およびこれらの化合物を調製する方法を提供する ことである。さらに、本発明の１つの目的は、エナンチオマー富化された、２− アセトキンメチル−５−アセト牛シー１．３．−オキサチオランおよび２−ブト キシメチル−５−オキソ−１゜３、−オキサチオランおよびこれらの化合物の調 製方法を提供することである。

本発明のまた別の目的は、式： を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体が合成され得る、 中間体およびこれらの化合物の調製方法を提供することであって、上記式におい て、Ｒはアルキル、シリルまたはアンルのような保護基であり、Ｙは水素、メチ ル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキ ンアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、／クロアルキル、／ク ロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールであり得る。

さらに、本発明は、式： を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体が合成され得る、 中間体およびこれらの化合物の調製方法を提供し、上記式において、Ｒはアルキ ル、アリルまたはア／ルのような保護基であり、Ｙは水素、メチル、ハロ、アル キル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキンアルキル、チ オアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、 チオアリールおよびセレノアリールであり得る。

１１旦ｌ！１販酉 図１は、本発明に従うＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似体の合成の１つ の実施態様を示す。

図２は、本発明に従うＢＣＨ−１８９の合成の１つの実施態様を示す。

図３は、本発明に従うＢＣＨ−１８９の５−メチルシチジンおよびチミジン誘導 体の合成の１つの実施態様を示す。

図４は、本発明に従うエナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９の合成の１つの 実施例を示す。

（以下余白） 発Ｂを＝施するための最良の態。

ＢＣＨ−１８９は、式： の化合物である。

本発明のＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似体の調製のための工程を、図 １に説明する。上のアリルエステルまたはエステルは、オゾン化され、アルデヒ ド主を生じる。このアルデヒド主はチオグリコール酸と反応して、ラクトンｌを 生じる。このラクトンｌは、還元剤で、続いてカルボン酸無水物で処理され、カ ルボキシルー１−４を生成する。このカルボキンレートはシリル化されたピリミ ジン塩基と、５ｎＣ１４のような立体異性特異的カップリングを触媒し得る、ル イス酸の存在下でカップリングされ、置換ヌクレオシド１のβ異性体を、本質的 に１００：Ｏの割合のβ：α異性体で生じこの工程は、４′位でエナンチオマー 富化されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を生成するように、調整 し得る。これは、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼまたはズブチリ／ノ またはｌを立体異性選択的に加水分解するその池の酵素のような酵素で、１の立 体異性選択的な酵素加水分解をなし得るように、適切なＲ保護基を選択すること によりなされ得る。得られた光学活性なｌは、エナンチオマー富化されたカルボ キンレート主に変換され、上記のようにシリル化されたピリミジン塩基とカップ リングされ得、エナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９ 類似体を生成する。

上のこの保護基Ｒは、最終段階（５からｉの形への脱保護）が実施されるまで対 応するアルコールを保護するために、選択され得る。さらに、この保護基は、所 望するならば、後にエナンチオ−選択的加水分解反応において使用される酵素の 認識部位をさらに提供するために、選択され得る。この様に機能する基は、いか なる基も使用され得る。例えば、アルキル、シリルおよびアシル保護基またはこ れらの基と実質的に同様の特性を有する基が使用され得る。

（以下余白） ここで使用されるアルキル保護基は、トリフェニルメチルまたは実質的にトリフ ェニルメチルと同様の保護特性を宵するアルキル基である。ここで１更用される ／リル保護基は、式を有するトリアルキルシリル基である。ここでＲ７、Ｒ２お よびＲ３が低級−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチルおよび炭素原子が５ 個またはそれ以下のアルキル；またはフェニルであり得る。さらに、Ｒ７は、Ｒ ２と同一であり得；Ｒｏ、Ｒ２およびＲ３はすべて同一で有り得る。シリル保護 基の例は、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルを含むが、これ らに限定はされない。

アシル保護基（上にあるような）またはカルボキンレート（ｉにあるような）を 述べるためにここで使用されるアシル基は、式： を有する。ここでＲ′　は低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチルおよ び炭素原子を５個またはそれ以下のアルキル；アルキル基が１つ、２つまたはそ れ以上の簡単な置換基（この置換基はアミン、カルボキシ、ヒドロキシ、フェニ ル、および例えばメトキシおよびエトキシのような低級アルコキシを含むが、こ れらに限定されない）で置換された置換低級アルキル、；フェニル；フェニル基 が１つ、２つまたはそれ以上の簡単な置換基で置換された置換フェニル（この置 換基ハ低級アルキル、クロロおよびブロモ、スルファト、スルフォニルオキシ、 カルボキシル、例えばカルボエトキンおよびカルボエトキン等のカルボ−低級− アルコキシ、アミノ、例えばメチルアミノ、アミド、ヒドロキシ等のモノおよび ジ低級アルキルアミノ、例えばメトキシおよびエトキシ等の低級アルコキシ、ア セトキシ等の低級−アルカノイルオキシを含むがこれらに限定はされない）を含 むが、これらに限定、はされない。

ここで使用するシリル化されたピリミジン塩基は、式：を有し、ここでＸはトリ アルキルシリルオキシまたはトリアルキルシリルアミノ基のどちらかであり、２ はトリアルキルアリル基、およびＹはさらに以下に記載される、化合物である。

ここで使用されるトリアルキルシリル基が、式：を有する基であり、ここでＲ１ 、Ｒ２およびＲ３が低級−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチルおよび炭素 原子が５個またはそれ以下のアルキル、またはフェニルであり得る。さらに、Ｒ １は、Ｒ２と同一であり得：Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて同一で有り得る。ト リアルキルシリル基の列は、トリメチルアリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリ ルを含むが、これらに限定はされない。

シリル化されたピリミジン塩基は、シリル化されたピリミジン塩基の５位（図１ のＹ置換基）において種々のＹ置換基によって、ＢＣＨ−１８９類似体の輸送特 性または代謝速度などの特性を改善するために置換され得る。この置換基は、水 素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、 カルボキンアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、／ロアルキル 、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールを含むが、これらに限 定はされない。

図２．３および４、および下記の記述において、本発明に記載のＢＣＨ−１８９ またはＢＣＨ−１８９の類似体の合成を例示する。

図２は、アリルアルコール二を出発物質とする、ＢＣＨ−１８９の合成を示す。

Ｎ　ａ　Ｈオイル懸濁液（４，５ｇ、６０％、ＩＬＱｍｍｏｌ）を、ＴＨＦで２ 回（ｌｏｏｍｌ　Ｘ　２）洗浄し、得られた固体をＴ　ＨＦ　（３００ｍｌ）中 に！　濁した。この＠濁液を０℃に冷却し、アリルアルコール７　（６Ｊｍｌ、 ＬＯＯ＋ｕ＋ｏｌ）を滴下して加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。ｔ −ブチルージフェニルアリルクロリド（２５，８ｍｌ　ｉｏｏ、８ｍｍｏｌ）を 、０℃で滴下して加え、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この溶液を水 （ｌｏｏｍｌ）でクニンチし、ジエチルエーテルＣ２００田１ｘ２）で抽出した 。この抽出物を合わせて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し た。その残渣を減圧下（０，５−０，６ｍｍ　Ｈｇで９０−１００℃）で蒸留し て、無色の液体８　（２８ｇ、　９４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。

７、コ５　（１０Ｈ，ｍ、　−ｘ者Ｋ　”Ｄ：　”タコ　（ｌＪｌｒ　ｌ！Ｌ＋ 　Ｈｌ）　ｒ　５．コア　（ＩＬ　ｄ’−。

Ｈｌ）　Ｊ−１，４ＪＪ（）−１４，４１ｉＺ：　５．０７　（ＬＨ，ｄｔ、　 Ｈｌ）　Ｊ−１−４＄−ｉｕ’Ｂ、７　ＫＺ：４．２ｍ　（２Ｈ，ｍ、Ｈ３）； 　１．０７　（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ））ンリルア’Ｊ　ルエーｆル８　（１５， ５ｇ、　５２．３１Ｈｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２　（４００ｍｌ）に溶解させ、− ７８℃でオゾン化した。オゾン化が完了してから、ＤＭＳ（１５Ｉｌｌｌ、２０ ４ｍｍｏｌ、３０ｇ当ｊｌ）を−７８℃で加え、この混合物を室凰にまで戻し、 −晩撹拌したにの溶液を水（ｌｏＯ＠４　＊　、２＞で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｑ ４上で乾燥り、濾過し、濃縮した。これを、減圧下（０，５−０，６ｍｍ　Ｈｇ で１００−１１０°Ｃ）で蒸留して、無色の液体９　（１５，０ｇ、５０．３ｍ ｍｏｌ、９６％）を得た。

（’ＨＮＫＲ：　９．７４　（ＩＨ，ｓ、Ｈ−Ｃｏ）；　７．７０−７．：１５ 　（１０Ｍ。

ｍ、９Ｊｄｆ、−Ｈ）；　４．２１　（２Ｍ、　Ｓ、　−ＣＨ２）；　Ｌ２２　 （９Ｈ，５，ｔ−Ｂｕ））シリル化されたグリコアルデヒド９　（１５，０ｇ、 ５０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解させ、チオグリコール酸（ ３，５０ｍ１．５０、３℃ｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を２時間還流し、 得られた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　トラップで除去した。この溶液を室温にま で戻し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で洗浄し、この水性洗浄液をジエチルエーテ ル（２００ｉｌｌｘ２）で抽出した。この抽出物を合わせて、水（１００ｍｌ　 ｘ　２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色のオイル１ ０　（１６，５ｇ、　４４．３ｍｍｏＬ　８８％）を得た。これは減圧下で徐々 に固化した。へ牛サンからの再結晶化により、白色固体１０　（１５，８ｇ、８ ４％）を得た。

５．５３　（ＬＨ，ｔ、Ｈｌ）　Ｊ＝２．７　Ｈｚ；　コ、タコ　（ＩＨ，ｄｄ 、−ＣＨ２０）　Ｊ−９，３Ｈｌ；１８１　（ＬＨ，ｄ、ＬＨ，）　Ｊ−Ｌコ、 ８　Ｈｚ；　コ、７９　（ＬＨ，ｄｄ、−ＣＨ２０）；　３．５８（ＬＨ，ｄ、 　１Ｍ４）；　１．０２　（９Ｈ，ｓ、　ｔ−Ｂｕ））２−　（ｔ−プチルージ フェニルアリルオキシ）−メチル−５−オキソ−１，２−オキサチオランＬ立（ ５，０ｇ、　１３．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍ１）に溶解させ、この 溶液を一７８°Ｃにまで冷却した。Ｄｉｂａｉ−）［溶液（１４ｍ１．１．ＯＭ へ牛サン溶液、Ｌ４ｍｍｏｌ）を、内部１度を常に一７０℃より低く保ちながら 、滴下して加えた。滴下が完了した後、この混合物を一７８°Ｃで３０分間撹拌 した。無水酢酸（５ｍｌ、　５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にまで戻 し、−晩撹拌した。水（５ｍｌ）をこの混合物に加え、得られた混合物を室温で １時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で蒸留し、Ｍ　 ｇ　Ｓ　Ｏｔ　（４０ｇ）を加え、この混合物を室温で１時間強く撹拌した。こ の混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を２０％酢酸エチルへ牛サン溶液でフラッ シュクロマトグラフィーにかけ、無色の液体り工（３，５０ｇ、　１１．６４ｍ ｍｏｌ、　６４％）を得た。これは６：１のアノマー混合物であった。

（主君ｒ＋　Ｌ＋ｔＢ、、ＩＨＮＭＲ：　７．７０−７．３５　（１０Ｈ／　ｍ 、　７４　ｉ　−Ｈ）？６．６３　（１２（、ｄ、Ｈ４）　Ｊ−４，４Ｈｌ；　 ５．４７　（ＬＨ，ｔ、Ｈｌ）７　４．２０−３．６０（２Ｈ，ｍ、−（Ｈ２０ ）；　３．２７　（１Ｊ（、ｄｄ、耳４）　Ｊ−４，４７１−よｕ’１１．４　 Ｈｚ；　コ、０９（ＬＨ，ｄ、１Ｈ４）　Ｊ−１１，４Ｈｚ；　２．０２　（コ Ｈ，！、ＣＨ３Ｃ０）；　１．０５　（９Ｈ，Ｓ。

ｔ−Ｂｕ）；　ｚＩ７ｒ＜ｎ３６）ｉ！、ｔｔ＋　’）’Ｈｈ４Ｈｇ　”　７． ”−７，３５（ＩＯＨ，ｍｌａｒＯｍａｔｉｃ−Ｈ）：　６．５５　（ｌ）！、 ｄ、Ｈ５）　Ｊ＝３．９　Ｈｚ；　５．４５　（ＡＨ，ｔ、Ｈｌ）；４．２０− ３．６０　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２０）；　コ、２５　（ＩＨ，ｄｄ、ＡＨ４）　 、７−３．９　めＪｔａ”１１．４Ｈ２；　３．１１　（ｌｊ（、ｄ、ＡＨ，） 　Ｊ−１１，４Ｈｚ；　２．０４　（コＨ，！、ＣＨＩＣ口）；　１．０４（９ もＳ、ｔ−Ｂｕ）） ２−（ｔ−ブチルーツフェニル７リルオ牛シ）−メチル−５−アセトキン−１， ３−オ牛すチオランユ（０，２８ｇ、　０．６７０１１１１０１）を１．２−ジ クロロエタン（２０ｍｌ）に溶解させ、シリル化したシトシン１２　（０，２０ ｇ、　０．７８ｍｍｏｌ）を、室温で一度に加えた。この混合物を１０分間撹拌 し、５ｎＣ１４溶液（０，８０ｍ１．１．ＯＭ　ＣＨ２Ｃ１２溶液、０．８０ｍ ｍｏｌ）に室温で４下して加えた。さらに、シトシン上２　（０，１０ｇ％０． ３９ｍｍｏｌ）および５ｎＣ１４溶ｉ＆　（０，６０ｍ１）を１時間後に同様に 加えた。この反応を２時間行ない、反応が完了した後、この溶液を濃縮し、その 残渣をトリエチルアミン（２ｍｌ）でトリチニレートし、フラッシュクロマトグ ラフィ−（初めに酢酸エチルのみ、次に２０％エタノールの酢酸エチルエタノー ル溶液で）にかけ、黄褐色の固体１３　（１００％β配位）　（０，２５ｇ、　 ０．５４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。

（ＩＩ Ｎ’ＫＲ（ＤＫＳＯ−ｄ’）　二　７．７５　（ＬＨ，ｄ、Ｈ４）　Ｊ＝７．５ 　Ｈｚ；　７．６５−７．３５　（ＩＯＨ。

ｍ、　％＋桟−Ｈ）１７．２１　Ｊルーフ、１４　（２Ｌ　ｂｒｏａｄ、　−Ｎ Ｔ（２）；　６．１９　（工Ｈ２ｔ、　Ｈ５，）；　５．５７　（ＩＨ，ｄ、　 Ｈ５）Ｘ５．２５　（１Ｈ，ｔ、　！（２，）；　１．９７　（ＩＨ。

ｄｄ、−ＣＨ２０）　Ｊ＝コ、９　ｈよυ°　１工、ｌＨｚ；　コ、８７　（Ｌ Ｈ，（ｌｄ、−ＣＨ２０）；　コ、４１（ＩＨ，ｄ（！、１Ｍ４．）　、７−４ ．５　あよ（ｊ　１１．７　Ｈｚ：　３．０コ　（ＬＨ，ｄｄ、１１．）　Ｊ− ？：０．９７　（９Ｈ，ｓ、ヒーＢｕ）） ノリルエーテル上３　（０，２３ｇ、　０．４９ｍｍｏｌ）をＴ　ＨＦ　（３０ ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ溶液（０，５０ｍ１．１．ＯＭＴＨＦ溶液、 ０、５０ｍＩＩｌｏｌ）に室温で４下して加えた。この混合物を１時間撹拌し、 減圧下で濃縮した。その残渣を取り出してエタノール／トリエチルアミン（２ｍ ｌ／　１　ｍｌ）を加え、フラッシュクロマトグラフィ−（初めに酢酸エチルで 、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液て）にかけ、白色の固体１４を、１０ ０％ノアツマ−純度で（ＢＣＨ−１８９：Ｏ，ｔｌｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９８ ％）を得た。これをさらにエタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン混合物から再結晶 した。

（’Ｈ船 （ＤＭＳＯ−ｄ、）：　７．９１　（ＩＭ、ｄ、Ｈ，）　Ｊ−７，６Ｈｚ；　７ ．７６　あよひ−７，４５（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ、−Ｎ”）ｒ２）；　６．１９　（ＬＨ，ｔ、Ｈ５，）；　ｓ、ｇｏ 　（ＩＨ，ｄ、Ｈ５）　Ｊ”７．６　Ｈｚ：５、コ４　（ＬＨ，ｂｒｏａｄ、− ０Ｈ）；　５．１７　（ＬＨ，ｔ、Ｈ２，）；　３．７４　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ ２ｏ）；　コ、４２　（１！（、ａｄ、ｔａ、、）　Ｊ＝ｓ、ｓ　；Ｆ、よｕ− １１，５Ｈｚ；　３．Ｏｙ　（ＩＨ，ｄｄ。

１Ｈ，、）　Ｊ＝４．５あよＵ“１１．５　Ｈｚ）ＢＣＨ−１８９およびその類 似体は、ノリル化したウラシル誘導体が１１とカップリングすることによっても 、合成され得る。上記の／トンン誘導体１３の調製で述べたように、Ｓ　ｎ　Ｃ １４（５，０ｍ１）の存在下で、シリル化したウラシル誘導体上５　（１，８０ ｇ、　７．０２ｍｍｏｌ）を、１．２−ジクロロエタン（５０ｍ１）中のＬよ（ １，７２ｇ、　４．１３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。この反応は５時間後 に完了した。初めに４０％酢酸エチルのへ牛サン溶液で、次に酢酸エチルでフラ ッシュクロマトグラフィーにかけ、白色の泡沫１６　（１，６０ｇ、　３．４３ ｍｍｏＬ　８３％）を得た。

（’ＨＹＫＲ：　９．３９　（１４（、ｂｒｏａｄ、−ドＨ）　７．９０　（Ｌ Ｈ，ｄ、Ｈ４’４　Ｊ−７，９Ｈｚニア、７５−７．３５　（１ｏＨ，ｍ、　ｆ ｆ１オｆ　−Ｈ）；　６．３３　（ＬＨ，ａｄ、）Ｈ５，）；　５．５１（ＬＨ ，ｄ、　Ｈ５）　Ｊ”７．９　Ｈ２Ｘ５．２］　（ＬＨ，ｔ、　Ｈ２，）；　４ ．１１　（ＩＨ，ｄｄ、　−ＣＨ２０）　Ｊ冨］、２　あ調ス　１１．７　Ｈｚ ；　１９コ　（ＬＨ，ｄｄ、−ＣＨ２０）；　コ、４８　（ＩＪ。

ｄｄ、１瓜、）　Ｊ−５，４Ｊよｉ゛１２．２　ＨｚＸ　コ、１コ　（ＩＨ，ｄ ｄ、１Ｍ４．）　Ｊ−１２ＡＪｕ１２．２　Ｈｚ） ウラシル誘導体１６は、／トンン誘導体ユに変換され得る。ごのウラシル誘導体 り旦（０゜２Ｑｇ、　０．４３ｉｍｏｌ）を、ピリジン／ジクロロエタン（２ｍ ｌ／　ｌｏｍｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を０°Ｃまて冷却した。トリフ ルオロ酢酸無水物（７２μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで滴下して加え、 この混合液を室温にまで戻し、１時間撹拌し几。さらにトリフルオロ酢酸無水物 （０５０μｍ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を１時間撹拌した。

ＴＬＣは、酢酸エチルで移動度を示さなかった。次に、この反応混合液をＮＨ３ 胞和メタノール溶液（３０ｍ１）中に抜管し、この混合液を室温で１２時間撹拌 した。この溶液を濃縮し、その残渣をフラノ／ユクロマトグラフイーにかけ、黄 褐色の泡沫１３　（０，１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９１％）を得た。これはシ トンン力、ブリング反応から得られた化合物と同一であった。

図３に、ＢＣＨ−１８９の５−メチルシチジンおよびチミジン誘導体の合成を図 示する。シトシン誘導体１３の調製で述べた方法と同様にして、酢酸エステル１ １　（０，９３ｇ、　２．２３ｍ＋ｎ。

１）の１．２−ジクロロエタン（５０ｍ１）溶液を、アリル化したチミン誘導体 二重（１０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＳ　ｎ　Ｃ１ｍ　（４，０ｍ１）（’ ＨドｘＲ：　ｓ、工０　（ＬＨ＋　ｂｒｏ２Ｌｄｒ　Ｎ’Ｈ）；　７．７５−７ ．コＯ（−１：！、ｚ、　１０　（、、、Ｇ−７ミＡ　Ｈ’ｓ　ａＵ、＋’　Ｌ Ｆ６）　；　６．コ２　（ＬＨ，ｔ、ｕ、、）　Ｊｘ５．４Ｈｚ７　５．２５　 （’−町　＝、：４．）　、ｆｆ＝：、２　Ｈｚ：　４．０１　（ＬＨ，ｄｄ、 ＩＨ，）　Ｊ＝コ、９ａｎｄ　工１．４　Ｈｚ：　コ、９コ　（ＬＨ，ｃｄ、Ｌ ＄、）　Ｊ−４，５およ０”　Ｌｌ、４　Ｈｚ；　コ、４１（１町　ｄｄ、ＩＨ ２，）Ｓ冨５．４　δよＬＡ”：：、７　’ｆｉｚ：　１０４　（１三、ｄｄ、 　１五２−）　：＝５．−＋−１：ｒｘ’ｌ−二　７　Ｈｚ；　Ｌ、７５　（２ Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）；　Ｌ、０７　（９Ｈ，Ｓ、ｔ−Ｂｕ））チミジン誘導体−１ ８（０，２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ジクロロエタン（２ｍｌ／ 　１０ｍ１）の混合液に溶解させ、この溶液を０°Ｃまで冷却した。この溶液に トリフルオロ酢酸無水物（１００μｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を、０°Ｃで４下し て加え、この混合液を続けて撹拌して室温に戻した。室温に達してから、この混 合液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、酢酸エチルで移動度を示さなかった。次に、 この反応混合液をＮ　Ｈ３胞和メタノール溶液（２０ｍｌ）中に抜管し、この混 合液を室温で１２時間撹拌した。

この溶液を濃縮し、その残虐をフラノ／ニクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の 泡沫−１９（０，１８ｇ、　０．３８ｍｍｏｌ、　９０％）を得た。

（’Ｉ（ＮＭＲ：　７．７０− ７、コＯ（１２１（、ｍ、１０　芳、ｉｌｉ、ｔ、　Ｈ’ｓ、ｌドＨＡ−Ｊｕ’ Ｈ＋）；　６．６０　（ＬＨ（。

ｂｒｏａｄ、ＩＮ’Ｈ）；　６．３４　（ＩＨ，ｔ、　Ｈｌ、）　Ｊ−４，５Ｈ ｚ：　５．２５　（１１（、ｔ、　Ｈｃ、）Ｊ−３，６Ｈｚ：　４．０８　（Ｌ Ｈ，ｄｄ、ＩＨ５，）　Ｊ−３−６６よしＳ　１工、４　１ｉｚ：　３．９６　 （ＬＨ。

ｄｄ、ｌ均、）　Ｊ−１，６１に’ＬＬ４　Ｈｚ：　コ、５２　（ＬＨ，ｄｄ、 １ｇ２．１　Ｊ−５，４ｆＪｌ、−１２，３Ｈ２；　：１．０９　（ＬＨ，ｄｄ 、ＩＨ２，）　Ｊ−３，９Ｆ、ｒＬｊ’ｘ２．３　Ｈｚ；　１．７２　（ＩＨ。

ｓ、　ＣＨ３）ｉ　１．０７　（９Ｈ，ｓ、　ｔ−Ｂｕ））シリルエーテル１９ 　（０，１８ｇ、　０Ｊ８１１１ＱＩＯ＋）をＴ　ＨＦ　（２０ｍ１）に溶解さ せ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ溶液（０，５０ａ＋１．１．０ＭＴ　ＨＦ溶液、０．５０ｇ ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し た。その残渣を取り出しエタノール／トリエチルアミン（２ｍｌ／　Ｉ　ｌｌ１ ｌ）を加えて、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルで、次に２０ ％エタノールの酢酸エチル溶液で）にかけ、白色の固体２０　（０，０９ｇ、０ ３７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。これをさらにエタノール／　ＣＨＣｌ　３／ヘ キサン混合液から再結晶し、８２Ｂの純粋な化合物（８９％）をシリルエーテル １８　（０，７０ｇ、１．４５ＩＩ＋ａ＋ｏｌ）をＴ　ＨＦ　（５０＋ｓｌ）に 溶解させ、ｎ−Ｂｕ、ＮＦ溶液（：！ｌｌ１ｌ、　１．０ＭＴ　ＨＦ溶液、２ａ ＋ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮 した。その残渣を取り出しエタノール／トリエチルアミン（２ｍｌ／　１　ｍｌ ）を加え、フラッシュクロマトグラフィーニかけ、白色の固体１上（０４３ｇ、 　１．３５ｎ＋ｍｏＬ　９２％）を得た。

（’ＨＮＫＲ：　（’ｄ６−ア乞ト／中）：　９．９８　（ＬＨ，ｂｒＯａｄ。

ＮＨ）；　７．７６　（ＬＨ，ｄ、　！７．）　Ｊ＝１．２　Ｈｚ；　６．２５ 　（ＬＨ，ｔ、　Ｈ４＋）　Ｊ−５，７Ｈｚ；５．２４　（ＩＨ，ｔ、Ｈ，、） 　Ｊ−４，２Ｈｚ：　４．コ９　（１式　セ、ＯＨ）　Ｊ−５，７Ｈｚ；　１． ８５（：ＬＨ，ｄｄ、２Ｈ５，）　、７＝４．２　あよしに−５，７Ｈｚ；　コ 、４１　（ＩＨ，ｄｄ、ｕ２．）　Ｊ−５，７あＪ、ｔ’　１２．０　Ｆ、Ｚ、 ３．Ｌ９　（ＩＨ，ｄｄ、ＩＨ２，）　Ｊ＝−５，４Ｊ’よ（、ｉ：１２．０　 Ｈｚ：　Ｌ、８０〔コ）！、ｓ、ＣＨ３）） 図４は、エナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９およびその類似体の合成を図 示している。アリルブチレート２２（１９，０ｇ、　１４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ ２Ｃｌ　２　（４００ｍ１）に溶解させ、−７８°Ｃでオゾン化した。オゾン化 が完了してから、ジメチルスルフィド 混合液を室温に戻し、−晩撹拌した。この溶液を水（　１００＋ａｌＸ　２）で 洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ｚ上で乾燥し、濾過し、濃縮した。

これを減圧下で蒸留しく　Ｑ，　５　−　０．　６ｍｍＨｇで７０−８０°Ｃ） 、無色の液体２　３　（１７．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。

（’Ｈ　Ｎ’ＦＲ：　９．５９　（ＬＨ，　Ｓ，　Ｈ−Ｃ口）；　４．６６　（ ２Ｈ，　ｓ。

−ＣＨ２０）　ｉ　２．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｃ！（２ＣＯ）　Ｊ−７．２　 Ｈｚ；　１．７１　（２Ｈ＋　ｓｅｘ，　−（Ｈｚ）　；０、９７　（　コＨ， 　ｔ，　Ｃ二ｉ３）　Ｊ−７．２　Ｈｚ）　（　工Ｒ　（ｎｅａｔ）：　２９９ ０，　２９６０，　２９００。

１７５０、１７４０，　ｉ４６０，　１４２０，　ｌ：１９０，　１２８０，　 １１９０，　１工１０，　１０６０。

１０２０、９９０，８８０，８００，７６０）プチリルオキシアセトアルデヒド ２　３　（１５．０ｇ、ＬＩＳｍｍｏｌ）をトルエン（　２００ｍｌ）に溶解さ せ、チオグリコール酸（８．０ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）と混合した。この溶液を ５時間還流し、得られた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ　トラップで除去し１こ。こ の溶液を室温にまで戻し、５００ｍｌの分液漏斗に移しｒ：８次に、この溶液を 飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。これらの水性洗浄液をジエチルエーテル（２ ００ｍｌ　ｘ　２）で抽出し、水層からすべての粗生成物を回収した。このエー テル抽出物をトルエン層に加え、得られた混合液を水（ｌｏｏｍｌ　ｘ　２）で 洗浄し、Ｍ　ｇ　ＳＯ２上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ごれを減圧下で蒸留し く０．５−０．６＋ｏｍＨｇで７０−８０℃）、無色のオイル左土（　１９ｇ、 ９３ｍｍｏｌ，　８１％）を得た。

（’Ｈ　ＮＭＲ：　５．６５　（ＬＨ，　ｄｄ，　Ｈ５）　Ｊ−５．０　ｊ，Ｊ ５ｔ−　１４　Ｈｚ；　４．コ５２９００、１７８０，　１７４０，　１４６０ ，　１４工０，　１コ９ｏ，　１コ５０，　１コＯ（Ｌ，　１２９０。

１２６０、　１２２０，　１１７０，　１１１０，　１０８０，　１０７０，　 １０００，　９５０，　９１０．　８］０。

８２０、　８００，　７６０）。

ブタ肝臓エステラーゼ溶液（９０μｍ）を緩衝溶液（ｐＨ７、１００ＩＩｌｌ） に室温で加え、この混合液を５分間強く撹拌した。酪酸エステル１土（２．８ｇ 、１３．　７ｍｍｏｌ）を一度にエステラーゼ／緩衝溶液に加え、この混合液を 室温で２時間強く撹拌した。

この反応混合液を分液漏斗に注いだ。反応フラスコをエーテル（１０ｍｌ）で洗 浄し、この洗浄液を漏斗内で反応混合液と合わせた。この混合液をヘキサンで３ 回（１０００１１　ｘ　：ｌ）抽出した。

３回のへキサン抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、光 学的に活性な酪酸エステル１土（１．１２ｇ、５、４３ｍａｏｌ、４０％）を得 １こ。二７ンチオマーの過剰率は、トリス［３−へフタフルオロプロピル−こド ロキノメチレン）−（＋）−カンフォラトユー；ピウム（ｍ）誘導体を化学／フ ト試薬として使用して、ＮＭＲ実験で測定した。この工程は１挿のニアンチオマ ーに関して約４０％の優位性を示した。口の反応から得られた残りの水層を、２ ０時間ＣＨ２Ｃ１２で連続抽出した。

有機層を抽出装置から取り出し、ＭｇＳＯ．上で乾燥し、濾過し、濃縮し、オイ ル（　１．　２４ｇ）を得た。これは、Ｎ　Ｍ　Ｒ分析により、少量の酪酸およ び酪酸ニスチル３４を含む、２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキ サチオランＬ１を優位に含んでいることが示された。

ラクトン２　５　＜０．８５ｇ．　４．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ＩＩ＋ １）に溶解させ、この溶液を一７８°Ｃに冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ溶液（９ｍ ｌ、、１、０Ｍへキサン溶液、９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下の間、内部 諷度を一７０°Ｃより低く保った。滴下が完了した後、この混合液を一７８°Ｃ でＯ．Ｓ時間撹拌した。無水酢酸（　５　０１１、５３μｍ１ｍｏｌ）を加え、 この混合物を一晩撹拌しながら室温に戻した。水（５ｍｌ）を反応混合液に加え 、得られた混合液を１時間撹拌した。次にＭ　ｇ　Ｓ○ａ　（４０ｇ）を加え、 混合液を室温で１時間強く撹拌した。この混合液を濾過し、濃縮し、その残渣を ２０％酢酸エチルのへ牛サン溶液でフラノ／ユクロマトグラフィーにかけ、無色 の液体旦（０．４１ｇ．　１．８６ｍｍｏｌ、４５％）を得た。

これは、Ｃ−４位のアノマーの混合物であった。

この２−アセトキ／メチル−５−アセトキ／−１．３−オキサチオラン２６　（ ０，４０ｇ、　１．８２ｍｍｏｌ）を、１．２−ジクロロエタン（４０ａｌ）に 溶解させ、これにシリル化したントシンｌ　２　（０，７０ｇ、２．７４ｍｍｏ ｌ）を、室温で一度に加えた。この混合物を１０分間撹拌し、これに５ｎＣ１， 溶液（３，０ｍｌ、１．ＯＭ　ＣＨ２Ｃ１２溶液、３．０ａ＋ｍｏｌ）を室温で 滴下して加えた。さらに、１時間後に５ｎＣ１４溶１ｆｆｌ（１，ｏｎ＋１）を 加えた。続いてこの反応液をＴＬＣにかけた。カップリングが完了してから、こ の溶液を濃縮し、その残渣をトリエチルアミン（２＋ａｌ）でトリチニレートシ 、フラノシニクロマトグラフィ−（初めに酢酸エチルのみ、次に２０％エタノー ルの酢酸エチル溶液で）にかけ、黄褐色の固体１７　（０，４２ｇ、　１．５５ ｍｍｏｌ、８６％）を得た。

（ＩＨドＭＲ：　７．７コ （ＬＨ，ｄ、％）　Ｊ−７，５Ｈｚ；　６．ココ　（ＬＨ，ｔ、Ｈ，、）　Ｊ− ４，８１（ｚ：　ｓ、ａｏ　（ＩＨ。

ｄ、Ｈ５）Ｊ＝７．５　Ｈｚ：　４．５２　（ＩＨ，ｄｄ、ＩＨ５，）Ｊ−５， ７１ｖＪｕ−１２，３Ｈｚ；４．３７　（ＬＨ，ｄｄ、ｉも、）　Ｊ謬コ、３　 ２ａｕｌｌコ　Ｈｚ；　コ、５４　（工Ｈ，ｄｄ、Ｈｚ、）Ｊ＝５．４　ｊ）’ Ｑｌｆ　１２．０　Ｈｚ；　１．１０　（ＬＨ，ｄｄ、１Ｈ３）；　２．１１　 （３Ｈ，ｓ、ＣＨ３））ＢＣＨ−１８９の５−酢酸エステルｌ二（１４０ｍｇ５ ０．５２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（ｔｏｉｌ）に溶解させ、これにナトリ ウムメト牛シト（ｌｌｏｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合液を 加水分解が完了するまで室温で撹拌した。加水分解には約１時間を要し、続けて この反応液をＴＬＣにかけた。完了した後、この混合液を濃縮し、その残虐を取 り出しエタノール（２ｍｌ）を加えた。このエタノール溶液を、初めに酢酸エチ ルで、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液でカラムクロマトグラフィーにか け、白色の泡沫（１１０ＩＩ１ｇ、　９２％）を得た。これは、ＢＣＨ−１８９ １±の標準品のＮ　Ｍ　Ｒスペクトルと同一のスペクトルを示した。

Ｆｉｇｕｒｅ　１ 旦 Ｆｉｇｕｒｅ　２ ■１１　１ｊ Ｆｌｇｕｒ・３ 二　二　」 Ｆｉｇｕｒｅ　４ ム　ム ２４１　２２　ｎ 要約書 本発明は、安価な前駆体からのＢＣＨ−１８９および種々のＢＣＨ−１８９類似 体の調製方法に関し、必要であれば任意に官能基を導入する調製方法に関する。

この合成経路により、これらの化合物、即ち、β−ＢＣＨ−１８９および関連す る化合物の、生物学的活性な異性体の立体異性選択的調製が可能になる。さらに 、ヌクレオシドの４′位での立体化学性は、制御され得、エナンチオマーについ て富化されたβ−ＢＣＨ−１８９およびその類似体が生成される。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年７月３１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．抗ウィルス性ヌクレオシド類似体のβ異性体の調製方法であって、 （ａ）下式を有するラクトン： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲは保護基である、を還元して下式：▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ′はアシル基である、を有するカルボキシレートを形成する工程； （ｂ）該カルボキシレートを、有効量のＳｎＣｌ４の存在下でシリル化ピリミジ ン塩基とカップリングして、５′−置換−２′，３′−ジデオキシ−３′−チア ーヌクレオシドのβ異性体を形成する工程；および （ｃ）該ヌクレオシドの５′位の該保護基を水素に置換して、該抗ウィルス性ヌ クレオシド類似体を形成する工程；を包含する、方法。 ２．前記保護基が主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択される 、請求項１に記載の方法。 ３．前記シリル化されたピリミジン塩基が、式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ を有し、ここでＸが主にトリアルキシリルオキシおよびトリアルキルシリルアミ ノからなる群から選択され、Ｙが主に水素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニ ル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セ レノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリールお よびセレノアリールからなる群から選択され；および Ｚがトリアルキルシリル基である、請求項１に記載の方法。 ４．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、ＢＣＨ−１８９である、請求項１ に記載の方法。 ５．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有し、ここでＹが主にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シ クロアルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる 群から選択される、請求項１に記載の方法。 ６．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有し、ここでＹが主に水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒド ロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニ ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールか らなる群から選択される、請求項１に記載の方法。 ７．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有する、請求項１に記載の方法。 ８．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有する、請求項１に記載の方法。 ９．さらに、（ａ）の工程に先立ち、 （１）式ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＲを有する化合物を、オゾン化し、式ＯＨＣＣＨ２ ＯＲを有するグリコアルデヒド（Ｒは主にアルキル、シリルおよびアシルからな る群から選択される）を形成する工程；および （２）チオグリコール酸の有効量を、核グリコアルデヒドに加え、前記ラクトン を形成する工程を包含する、請求項１に記載の方法。 １０．還元剤の添加に続いて、カルボン酸無水物の有効量を加えることにより、 前記ラクトンの還元が達成される、請求項１に記載の方法。 １１．前記還元剤が主にＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＥＤ−ＡＬ、ＮａＢＨ４からなる群 から選択される、請求項１０に記載の方法。 １２．前記保護基の前記置換が、（ｎ−Ｃ４Ｈ９）４ＮＦの有効量を加えること により達成される、請求項１に記載の方法。 １３．前記保護基の前記置換が、ナトリウムメトキシドの有効量を加えることに より達成される、請求項１に記載の方法。 １４．抗ウィスル性ヌクレオシド類似体のエナンチオマー富化されたβ異性体の 調製方法であって、（ａ）立体選択的酵素の有効量を、式：▲数式、化学式、表 等があります▼ を有し、ここでＲがアシル保護基である、ラクトンに加え、エナンチオマー富化 された２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオランを形成する 工程； （ｂ）エナンチオマー富化された該２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３ −オキサチオランを還元し、エナンチオマー富化された２−アシルオキシメチル −５−アシルオキシ−１，３，−オキサチオランを形成する工程； （ｃ）エナンチオマー富化された２−アシルオキシメチル−５−アシルオキシ− １，３，−オキサチオランと、シリル化したピリミジン塩基を、有効量のＳｎＣ ｌ４の存在下でカップリングし、２′，３′−ジデオキシ−５′−アシルオキシ メチル−３′−チアーヌクレオシドのβ異性体を形成する工程；および（ｄ）該 ヌクレオシドの５′−アシルオキシメチル置換基を、ヒドロキシメチル置換基で 置換し、該抗ウィルス性ヌクレオシド類似体を形成する工程を包含する、方法。 １５．前記シリル化されたピリミ ジン塩基が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｘが主にトリアルキルシリルオキシおよびトリアルキルシリル アミノからなる群から選択され、Ｙが主に水素、メチル、ハロ、アルキル、アル ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル 、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリー ルおよびセレノアリールからなる群から選択され；および Ｚがトリアルキルシリル基である、請求項１４に記載の方法。 １６．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、ＢＣＨ−１８９である、請求項 １４に記載の方法。 １７．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ を有し、ここでＹが主にハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ アルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シ クロアルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる 群から選択される、請求項１４に記載の方法。 １８．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ を有し、ここでＹが水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキ シアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、 シクロアルキニル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールから なる群から選択される、請求項１４に記載の方法。 １９．前記抗ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があ ります▼ を有する、請求項１４に記載の方法。 ２０．前記ウィルス性ヌクレオシド類似体が、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有する、請求項１４に記載の方法。 ２１．さらに、（ａ）の工程に先立ち、（１）式ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＲを有する 化合物を、オゾン化し、式ＯＨＣＣＨ２ＯＲを有するグリコアルデヒド（Ｒはア シル基である）を形成する工程；および （２）チオグリコール酸の有効量を、該グリコアルデヒドに加え、前記ラクトン を形成する工程を包含する、請求項１４に記載の方法。 ２２．前記ラクトンの還元が、還元剤を加えたあとに、カルボン酸無水物の有効 量を加えることにより、達成させる、請求項１４に記載の方法。 ２３．前記還元剤が、主にＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＥＤ−ＡＬおよびＮａＢＨ４から なる群から選択される、請求項２２に記載の方法。 ２４．前記立体異性酵素が、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼおよびズ ブチリシンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。 ２５．前記保護基の前記置換が、ナトリウムメトキシドの有効量を加えることに より、達成される、請求項１４に記載の方法。 ２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは保護基であり；およびＲ′がアシル基であるカルボキシレー トの調製方法であって、 （ａ）式ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＯＲを有する化合物をオゾン化し、式ＯＨＣＣＨ２Ｏ Ｒを有するグリコアルデヒドを形成し（Ｒは保護基である）； （ｂ）チオグリコール酸の有効量を、該グリコアルデヒドに加え、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するラクトンを形成し；および （ｃ）該ラクトンを還元し、該力ルボキシレート形成する工程を包含する、方法 。 ２７．前記ラクトンの前記還元が、還元剤を加えたあとに、カルボン酸無水物の 有効量を加えることにより、達成される、請求項２６に記載の方法。 ２８．前記還元剤が、主にＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＥＤ−ＡしおよびＮａＢＨ４から なる群から選択される、請求項２６に記載の方法。 ２９．前記保護基が主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され る、請求項２６に記載の方法。 ３０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｒ′はアシル基である、カルボキシレート。 ３１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲが主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され る、アセテート。 ３２．エナンチオマー富化された２−アシルオキシメチル−５−アシルオキシ− １，３−オキサチオランを調製する方法であって、（ａ）式ＣＨ２ＣＨＣＨ２Ｏ Ｒを有する化合物をオゾン化し、式ＯＨＣＣＨ２ＯＲを有するグリコアルデヒド （Ｒは保護基）を形成し； （ｂ）チオグリコール酸の有効量を、該グリコアルデヒドに加え、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するラクトンを形成し；および （ｃ）該ラクトンに有効量の立体異性選択的酵素を加え、エナンチオマー富化さ れた２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオランを形成し；お よび （ｄ）該２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオランを還元し 、エナンチオマー富化された２−アシルオキシメチル−５−アシルオキシ−１， ３−オキサチオランを形成する工程を包含する、方法。 ３３．前記エナンチオマー富化された２−ブチリルオキシメチル−５−オキソ− １，３−オキサチオランの還元が、還元剤を加えたあとに、カルボン酸無水物の 有効量を加えることにより、達成される、請求項３２に記載の方法。 ３４．前記還元剤が、主にＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＲＥＤ−ＡＬおよびＮａＢＨ４から なる群から選択される、請求項３２に記載の方法。 ３５．前記立体異性選択的酵素が、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼお よびズブチリシンからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。 ３６．前記保護基が主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され る、請求項３２に記載の方法。 ３７．エナンチオマー富化された２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３− オキサチオラン。 ３８．エナンチオマー富化された２−アシルオキシメチル−５−アシルオキシ− １，３−オキサチオラン。 ３９．エナンチオマー富化された２−アセトキシメチル−５−アセトキシ−１， ３−オキサチオラン。 ４０．置換ヌクレオシドのβ異性体の調製方法であって、カルボキシレートを、 シリル化されたピリミジン塩基と有効量のＳｎＣｌ４の存在下でカップリングし 、５′置換２′，３′−ジデオキシ−３′−チアーヌクレオシドのβ異性体を形 成する工程を包含する調製方法であって、該カルボキシレートが、式：▲数式、 化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは保護基であり；およびＲ′がアシル基である、方法。 ４１．前記保護基が主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され る、請求項４０に記載の方法。 ４２．前記シリル化されたピリミジン塩基が、式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ を有し、ここで、Ｘが主にトリアルキルシリルオキシおよびトリアルキルシリル アミノからなる群から選択され、Ｙが主に水素、メチル、ハロ、アルキル、アル ケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル 、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリー ルおよびセレノアリールからなる群から選択され；および Ｚがトリアルキルシリル基である、請求項４０に記載の方法。 ４３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙが主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ アルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群から選択される、置 換ヌクレオシド。 ４４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、 シリルおよびアシルから なる群から選択され；および Ｙが主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ アルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群から選択される、置 換ヌクレオシド。 ４５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙが水素である、置換ヌクレオシド。 ４６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙが水素である、置換ヌクレオシド。 ４７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙはクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選択される、置換ヌ クレオシド。 ４８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙはクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選択される、置換ヌ クレオシド。 ４９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙはメチル基である、置換ヌクレオシド。 ５０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、 ここでＲは主にアルキル、 シリルおよびアシルから なる群から選択され；および Ｙはメチル基である、置換ヌクレオシド。 ５１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙが主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ アルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群から選択される、エ ナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙが主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシ アルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロ アルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群から選択される、エ ナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙが水素である、エナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙが水素である、エナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙは主にクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選択される、エ ナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙは主にクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選択される、エ ナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙがメチル基である、エナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここでＲは主にアルキル、シリルおよびアシルからなる群から選択され ；および Ｙがメチル基である、エナンチオマー富化された置換ヌクレオシド。 ５９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ６０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙはクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選 択される、化合物。 ６１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙは主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル キル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群か ら選択される、化合物。 ６２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ６３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙはクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選 択される、化合物。 ６４．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙは主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル キル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群か ら選択される、化合物。 ６５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 ６６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、エナンチオマー富化された化合物。 ６７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙはクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選 択される、化合物。 ６８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙは主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル キル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群か ら選択される、エナンチオマー富化された化合物。 ６９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、 エナンチオマー富化された化合物。 ７０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙはクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選 択される、エナンチオマー富化された化合物。 ７１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有し、ここで、Ｙは主にアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアル キル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロ アルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールからなる群か ら選択される、エナンチオマー富化された化合物。 ７２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のエナンチオマー富化された化合物。