JP2001019690A

JP2001019690A - Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物

Info

Publication number: JP2001019690A
Application number: JP2000160358A
Authority: JP
Inventors: Dennis C Liotta; シー．リオッタ，デニス; Woo-Baeg Choi; チョイ，ウー−バエ
Original assignee: Emory University
Current assignee: Emory University
Priority date: 1990-02-01
Filing date: 2000-05-30
Publication date: 2001-01-23
Also published as: DE122004000015I1; NO313048B1; JP3844978B2; WO1991011186A1; KR100188357B1; AU2002300661B2; JP3530150B2; AU7300491A; HU227485B1; NO326249B1; JP2006141408A; US5210085A; DK0513200T3; DE122004000015I2; FI121069B; NO20083728L; FI20030933A; KR100381705B1; EP1772151A2; AU2006207874B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】安価な前駆体からＢＣＨ−１８９の類似体を
提供すること。【解決手段】１のアリルエステルまたはエステルは、
オゾン化され、アルデヒド２を生じる。このアルデヒド
２はチオグリコール酸と反応して、ラクトン３を生じ
る。このラクトン３は、還元剤；例えば、ジイソブチル
アルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライ
ド（「Ｒｅｄ−Ａｌ」^TMと呼ばれる、３．４モルのトル
エン溶液として市販で入手し得る）およびNaBH₄；で処
理され、続いてカルボン酸無水物で処理され、カルボキ
シレート４を生成する。さらにピリミジン塩基と、ルイ
ス酸の存在下でカップリングされ、置換ヌクレオシド５
のβ異性体を、本質的に１００：０の割合のβ：α異性
体が生じる。置換されたヌクレオシド５を脱保護して、
ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体６を生成す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウィルス性ヌク
レオシド類似体、特にＢＣＨ−１８９（２′，３′−ジ
デオキシ−３′−チア−シチジン）を調製するための組
成物および方法に関する。さらに詳細には、本発明は、
ＢＣＨ−１８９および関連化合物のβ異性体の選択的合
成、およびエナンチオマーについて富化されたＢＣＨ−
１８９および関連化合物の選択的合成に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９８１年に、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）およびその前駆症であるＡＩＤＳ関連合併
症（ＡＲＣ）として知られるようになった疾病について
証拠文献が出始めた。１９８３年にはＡＩＤＳの原因
は、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ＨＩＶ−１）と命
名されたウィルスであることが確立された。通常、この
ウィルスに感染した人は、いつかはＡＩＤＳを発症する
ことになる；ＡＩＤＳについての知られている全ての症
例は、最終的には常に死に至っている。

【０００３】ＡＩＤＳという疾病は、ＨＩＶ−１ウィル
スの複雑なライフサイクルの最終的な結果である。ビリ
オンのライフサイクルは、宿主ヒトＴ−４リンパ球免疫
細胞に、ビリオンの保護コート表面上の糖タンパク質と
リンパ球細胞上のＣＤ４糖タンパク質との結合を介して
結合した、ビリオンに始まる。結合するとビリオンは、
その糖タンパク質コートを脱ぎ捨てて、宿主細胞の膜内
に侵入し、そのＲＮＡコートを脱ぐ。ビリオンの酵素、
逆転写酵素は、ＲＮＡから一重鎖のＤＮＡを転写する工
程を制御する。このウィルスのＲＮＡは分解され、第２
のＤＮＡ鎖がつくられる。こうして二重鎖となったＤＮ
Ａは、ヒト細胞遺伝子に組み込まれ、これらの遺伝子が
細胞複製に使用される。

【０００４】この時点で、ヒト細胞は、細胞自身のＲＮ
Ａポリメラーゼを用いて、組み込まれたＤＮＡをウィル
スのＲＮＡへ転写することにより、その複製を行なう。
ウィルスＲＮＡは、糖タンパク質、構造タンパク質およ
びウィルス酵素に転写され、これらはウィルスＲＮＡと
一緒に元のウィルスに組み立てられる。宿主細胞は、Ｔ
−４リンパ球ではなくて新たなビリオン細胞の発芽で、
その複製ステップを終える。このようにして、ＨＩＶ−
１ウィルスの数は増加し、一方でＴ−４リンパ球の数は
減少していく。

【０００５】ビリオンのライフサイクルのほとんどの期
間が免疫細胞内の潜伏期間に費されるので、侵入したビ
リオンを死滅させる典型的なヒト免疫系の応答は困難を
背負っている。さらに、新たなビリオン細胞を形成する
際に使用される、ウィルスの逆転写酵素は、非常に特異
的というわけではなく、転写ミスを生じる結果、継続的
にウィルスの保護コート表面上の糖タンパク質の変化が
起こる。この特異性の欠除は、免疫系の効力を減じる。
なぜなら、１つの糖タンパク質に対して特異的につくら
れた抗体は、他に対しては不用であり得、そのためウィ
ルスの攻撃に利用できる抗体の数が少なくなるからであ
る。ウィルスは続けて増殖し、免疫応答系は引続き弱め
られる。結局、ＨＩＶは、身体の免疫系に大きな空隙地
帯をつくったまま保ち、これは日和見感染の発生を可能
にして、抗ウィルス剤および／または免疫モジュレータ
ーの投与がなければ、確実に死をもたらすことになる。

【０００６】抗ウィスル剤の標的として認識されてい
る、このウィルスのライフサイクルには３つの重要な点
がある：（１）ビリオンのＴ−４リンパ球またはマクロ
ファージのサイトヘの最初の結合、（２）ウィルスＲＮ
ＡからウィルスＤＮＡへの転写および（３）複製の間の
新たなビリオン細胞の組立て。

【０００７】第２の重要な点における、即ちウィルスＲ
ＮＡからウィルスＤＮＡへの転写工程における、ウィル
スの抑制は、ＡＩＤＳ治療に用いられる療法の大部分を
占める。この転写は、ビリオンの遺伝子がＲＮＡ内にコ
ードされ；宿主細胞はＤＮＡだけを読むので、ビリオン
が複製するためには生じなければならない工程である。
逆転写酵素にウィルスのＤＮＡの形成を完了させないよ
うにする薬剤を導入することによって、ＨＩＶ−１の複
製は停止し得る。

【０００８】３′−アジド−３′−デオキシチミジン
（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ＤＤ
Ｃ）、２′，３′−ジデオキシチミジエン（Ｄ４Ｔ）、
２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）およびこれ
らのヌクレオシドの種々のフルオロ−誘導体のような、
ヌクレオシド類似体は、逆転写酵素の段階でのＨＩＶ複
製の停止において、比較的有効である。また別の有望な
逆転写酵素抑制剤は、２′，３′−ジデオキシ−３′−
チア−シチジン（ＢＣＨ−１８９）である。これは、ヌ
クレオシドの糖成分が置き換わってオキサチオラン環を
含む。

【０００９】ＡＺＴは、宿主Ｔ−４リンパ球細胞内部の
ウィルスのＤＮＡの形成を妨げるので、有効な抗ＨＩＶ
薬剤である。ＡＺＴが細胞に入ると、細胞キナーゼは、
ＡＺＴをＡＺＴトリホスフェートにリン酸化することに
より、ＡＺＴを活性化する。その後、ＡＺＴトリホスフ
ェートは、ＨＩＶ逆転写酵素のリセブター部位に対し
て、天然のチミジンヌクレオシドと競合する。天然のヌ
クレオシドは、２つの活性化末端を有している。１つは
前のヌクレオシドと結びつくため、もう１つは次のヌク
レオシドと結合するためである。ＡＺＴ分子は、１つ目
の反応末端のみを有する；アジドは３′，５′−ホスホ
ジエステルを続くヌクレオシドのリボース成分と共に形
成し得ないので、ＡＺＴアジド基は、一度ＨＩＶ酵素部
位内部に入ると、ウィルスのＤＮＡ形成を終結する。

【００１０】ＡＺＴの臨床上の利点は、延命性を増し、
日和見感染の頻度および重篤性を減らし、および末梢Ｃ
Ｄ４リンパ球数を増やすことにある。ＨＩＶ−１活性を
トラックするために用いられる抗原であるウィルスｐ２
４の、免疫吸着アッセイは、ＡＺＴの使用に伴い著しい
低下を示す。しかし、ＡＺＴの利点は、骨髄抑制、吐き
気、筋肉痛、不眠症、ひどい頭痛、貧血末梢神経疾患お
よび発作といった重要な副作用に対しても比較検討しな
ければならない。さらに、ＡＺＴの効果が見られるまで
には治療後最低６週間を要するのに対して、これらの好
ましくない副作用は処置のすぐ後で生じる。

【００１１】ＤＤＣおよびＤ４Ｔは共に、ＡＺＴと同様
の（Ｄ４Ｔ）または優れた（ＤＤＣ）活性を有する、Ｈ
ＩＶ複製の強力な抑制剤である。しかし、ＤＤＣおよび
Ｄ４Ｔは共に、各々の天然の類似体より低い効率で５′
トリホスフェートに変換され、デアミナーゼとホスフォ
リラーゼに耐性を有している。臨床的には、双方の化合
物には毒性がある。現在、ＤＤＩは、ＡＩＤＳの処置の
ためにＡＺＴと組み合わせて使用される。しかし、ＤＤ
Ｉは、散在性の膵炎および末梢神経症等の副作用を有す
る。３′−フルオロ−２′−３−ジデオキシチミジンに
関する初期の試験は、抗ウィルス活性がＡＺＴの活性と
対等のものであることを示す。

【００１２】ＢＣＨ−１８９に関する最近の試験では、
ＡＺＴおよびＤＤＣの副作用である衰退の原因となる細
胞毒性を持たずに、ＡＺＴおよびＤＤＣと同様の抗ＨＩ
Ｖ活性を有することが示された。この薬剤を使用する臨
床試験および処置には、ＢＣＨ−１８９の十分な量が必
要である。

【００１３】ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を
合成する、共通して用いられる化学的アプローチは、２
つの広い範疇に分類される：（１）元のヌクレオシド
を、炭水化物、塩基またはその両方を変換することによ
り改変するものおよび（２）炭水化物を改変し、塩基ま
たはその合成前駆体を合成の適切な段階で組み込むも
の。ＢＣＨ−１８９は、炭化水素環の炭素原子が硫黄原
子に置き換わっているので、第２のアプローチがさらに
適切である。β異性体だけが有用な生物学的活性を示す
ため、この後者の戦略において最も重要な因子は、塩基
をグリコシル化反応において炭水化物環のβ面から送り
込むことである。

【００１４】当該技術分野では、塩基を炭化水素のアノ
マーの中心に立体異性選択的に導入することは、炭水化
物環の２−置換基の隣接基を用いることによって制御さ
れ得ることは周知である（Chem. Ber. 114: 1234 (198
1)）。しかし、ＢＣＨ−１８９およびその類似体は２−
置換基を持っていない。そのため、制御性でかつ脱離が
可能な官能基を導入する、さらなる段階が合成に組み込
まれない限り、この方法を利用できない。合成段階が増
加すると、合成全体の効率が下がる。

【００１５】当該技術分野では、「所望されないα−ヌ
クレオシドの相当量が、２′−デオキシリボシド（deox
yribosides）の合成中に常に形成される」こともまた知
られている（Chem. Ber. 114: 1244 (1981)）。さら
に、この引例は、ヌクレオシド合成においてＳｎＣｌ₄
のような簡単な Friedel-Crafts 触媒の使用が、反応混
合物の後処理において望ましくないエマルジョンを生成
し、αおよびβ異性体の複合混合物を生じ、およびＳｎ
Ｃｌ₄とさらに塩基性のシリル化されたヘテロ環、例え
ばシリル化されたシトシンとの間の安定なδ−複合体を
導くことを教示している。これらの複合体は、より長い
反応時間を要し、収率は低く、好ましくない、非天然の
Ｎ−３−ヌクレオシドを生じる。従って、従来技術は、
触媒としてトリメチルシリルトリフレートまたはトリメ
チルシリルパークロレートを、ピリミジン塩基と炭水化
物環とをカップリングする間に使用して、生物学的に活
性なβ異性体を高収率で得ることを教示している。しか
し、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を合成
するためにこれらの触媒を使用すると、β異性体を優先
的には生成しない；これらの反応は、およそ５０：５０
の割合で異性体を生じる。

【００１６】従って、ＢＣＨ−１８９およびその類似体
の効率的な合成経路が必要とされている。これらの化合
物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連するβ−類似
体、の生物学的に活性な異性体の立体異性選択的合成経
路の必要もある。さらに、エナンチオマーの一方は不活
性であり、そのため５０％は不純物であるので、エナン
チオマーについて富化されたβ−ＢＣＨ−１８９の立体
異性選択的な合成経路も必要である。

【００１７】

【発明の開示】本発明は、安価な前駆体からの、ＢＣＨ
−１８９およびＢＣＨ−１８９の種々の類似体の非常に
効率的な、必要に応じて官能基を導入することのでき
る、合成経路の発見に関する。この合成経路により、こ
れらの化合物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連する
化合物、の生物学的に活性な異性体の立体異性選択的な
調製が可能になる。さらに、ヌクレオシドの４′位の立
体化学は制御し得、エナンチオマーについて富化された
β−ＢＣＨ−１８９およびその類似体を生成し得る。用
語「ＢＣＨ−１８９類似体」は、置換１，３−オキサチ
オランに結合した、５位が置換されたピリミジン塩基か
ら形成されたヌクレオシドを意味する。

【００１８】本発明の方法は、式ＣＨ₂＝ＣＨ−ＣＨ₂−
ＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、シリルまたはアシル基の
ような保護基である）を有するアリルエーテルまたはエ
ステルをオゾン化し、式ＯＨＣ−ＣＨ₂−ＯＲを有する
グリコアルデヒドを形成する工程；チオグリコール酸を
グリコアルデヒドに加え、式２−（Ｒ−オキシ）−メチ
ル−５−オキソ−１，３−オキサチオランで示されるラ
クトンを形成し；このラクトンをオキサチオラン環の５
位でその対応するカルボキシレートに変換し；このアセ
テートを、シリル化されたピリミジン塩基と、有効量の
ＳｎＣｌ₄の存在下でカップリングし、５′−（Ｒ−オ
キシ）−２′，３−ジデオキシ−３′−チア−ヌクレオ
シド類似体のβ異性体を形成する工程；およびこのＲ保
護基を水素で置換し、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１
８９の類似体を形成する工程を包含する。

【００１９】本発明は、酵素による立体異性的な選択が
なされ得るように、適切なＲ保護基を選択することによ
って、４′位でエナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８
９またはＢＣＨ−１８９類似体の生成に用いられ得る。
例えば、このＲ保護基は、ブタ肝臓エステラーゼによる
立体異性選択的な酵素加水分解を行ない得るために、オ
キサチオランラクトンの２位での置換基がブチリルオキ
シであるように選択され得る。得られた光学的に活性な
加水分解されたラクトンは、その後、対応するジアセテ
ートに変換され得、シリル化されたピリミジン塩基と上
記のように結合され得る。

【００２０】従って、本発明の目的の１つは、このＢＣ
Ｈ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似体のβ異性体を高
収率で調製するための効率的な方法を提供することであ
る。さらに、本発明のもう１つの目的は、ＢＣＨ−１８
９およびＢＣＨ−１８９の類似体のラセミ混合体ではな
く、１種類だけの光学異性体を生成するための合成方法
を提供することである。本発明のさらなる目的は、エナ
ンチオマー富化されたβ−ＢＣＨ−１８９を生成する合
成経路を提供することである。

【００２１】さらに、本発明のもう１つの目的は、式２
−（Ｒ−オキシメチル−５−アシルオキシ−１，３−オ
キサチオランで示される、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ
−１８９類似体がそれから合成され得る中間体（ここで
Ｒはアルキル、シリルまたはアシル基のような保護基で
ある）、およびこれらの化合物を調製する方法を提供す
ることである。さらに、本発明の１つの目的は、エナン
チオマー富化された、２−アセトキシメチル−５−アセ
トキシ−１，３，−オキサチオランおよび２−ブトキシ
メチル−５−オキソ−１，３，−オキサチオランおよび
これらの化合物の調製方法を提供することである。

【００２２】本発明のまた別の目的は、式：

【００２３】

【化１】

【００２４】を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢ
ＣＨ−１８９類似体が合成され得る、中間体およびこれ
らの化合物の調製方法を提供することであって、上記式
において、Ｒはアルキル、シリルまたはアシルのような
保護基であり、Ｙは水素、メチル、ハロ、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキ
シアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリール
およびセレノアリールであり得る。

【００２５】さらに、本発明は、式：

【００２６】

【化２】

【００２７】を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢ
ＣＨ−１８９類似体が合成され得る、中間体およびこれ
らの化合物の調製方法を提供し、上記式において、Ｒは
アルキル、シリルまたはアシルのような保護基であり、
Ｙは水素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チ
オアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリ
ールであり得る。

【００２８】

【発明を実施するための最良の態様】ＢＣＨ−１８９
は、式：

【００２９】

【化３】

【００３０】の化合物である。

【００３１】本発明のＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１
８９類似体の調製のための工程を、図１に説明する。１
のアリルエステルまたはエステルは、オゾン化され、ア
ルデヒド２を生じる。このアルデヒド２はチオグリコー
ル酸と反応して、ラクトン３を生じる。このラクトン３
は、還元剤；例えば、ジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムハイドライド（「Ｒｅｄ−Ａ
ｌ」^TMと呼ばれる、３．４モルのトルエン溶液として市
販で入手し得る）およびＮａＢＨ₄；で処理され、続い
てカルボン酸無水物で処理され、カルボキシレート４を
生成する。このカルボキシレートはシリル化されたピリ
ミジン塩基と、ＳｎＣｌ₄のような立体異性特異的カッ
プリングを触媒し得る、ルイス酸の存在下でカップリン
グされ、置換ヌクレオシド５のβ異性体を、本質的に１
００：０の割合のβ：α異性体が生じる。置換されたヌ
クレオシド５を脱保護して、ＢＣＨ−１８９またはＢＣ
Ｈ−１８９類似体６を生成する。

【００３２】この工程は、４′位でエナンチオマー富化
されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を生
成するように、調整し得る。これは、ブタ肝臓エステラ
ーゼ、ブタ膵臓リパーゼまたはズブチリソンまたは３を
立体異性選択的に加水分解するその他の酵素のような酵
素で、立体異性選択的な酵素加水分解をなし得るよう
に、適切なＲ保護基を選択することによりなされ得る。
得られた光学活性な３は、エナンチオマー富化されたカ
ルボキシレート４に変換され、上記のようにシリル化さ
れたピリミジン塩基とカップリングされ得、エナンチオ
マー富化されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類
似体を生成する。

【００３３】１のこの保護基Ｒは、最終段階（５から６
の形への脱保護）が実施されるまで対応するアルコール
を保護するために、選択され得る。さらに、この保護基
は、所望するならば、後にエナンチオ−選択的加水分解
反応において使用される酵素の認識部位をさらに提供す
るために、選択され得る。例えば、本明細書中に詳細に
説明される方法による、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵
臓リパーゼ、またはズブチリシンを用いる処理により、
ＢＣＨ−１８９のβ異性体のアルキルエステルは、その
（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとに
分離され得る。この様に機能する基は、いかなる基も使
用され得る。例えば、アルキル、シリルおよびアシル保
護基またはこれらの基と実質的に同様の特性を有する基
が使用され得る。

【００３４】ここで使用されるアルキル保護基は、トリ
フェニルメチルまたは実質的にトリフェニルメチルと同
様の保護特性を有するアルキル基である。ここで使用さ
れるシリル保護基は、式：

【００３５】

【化４】

【００３６】を有する３置換されたシリル基である。こ
こでＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃が低級−アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ブチルおよび炭素原子が５個またはそれ以
下のアルキル；またはフェニルであり得る。さらに、Ｒ
₁は、Ｒ₂と同一であり得；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべて
同一で有り得る。シリル保護基の例は、トリメチルシリ
ルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルを含むが、これら
に限定はされない。

【００３７】アシル保護基（１にあるような）またはカ
ルボキシレート（４にあるような）を述べるためにここ
で使用されるアシル基は、式：

【００３８】

【化５】

【００３９】を有する。ここでＲ′は低級アルキル、例
えば、メチル、エチル、ブチルおよび炭素原子を５個ま
たはそれ以下のアルキル；アルキル基が１つ、２つまた
はそれ以上の簡単な置換基（この置換基はアミノ、カル
ボキシ、ヒドロキシ、フェニル、および例えばメトキシ
およびエトキシのような低級アルコキシを含むが、これ
らに限定されない）で置換された置換低級アルキル、；
フェニル；フェニル基が１つ、２つまたはそれ以上の簡
単な置換基で置換された置換フェニル（この置換基は低
級アルキル、クロロおよびブロモ、スルファト、スルフ
ォニルオキシ、カルボキシル、例えばカルボメトキシお
よびカルボエトキシ等のカルボ−低級−アルコキシ、ア
ミノ、例えばメチルアミノ、アミド、ヒドロキシ等のモ
ノおよびジ低級アルキルアミノ、例えばメトキシおよび
エトキシ等の低級アルコキシ、アセトキシ等の低級−ア
ルカノイルオキシを含むがこれらに限定はされない）を
含むが、これらに限定はされない。

【００４０】ここで使用するシリル化されたピリミジン
塩基は、式：

【００４１】

【化６】

【００４２】を有し、ここでＸは３置換されたシリルオ
キシまたは３置換されたシリルアミノ基のどちらかであ
り、Ｚは３置換されたシリル基であり、およびＹはさら
に以下に記載される、化合物である。ここで使用される
３置換されたシリル基が、式：

【００４３】

【化７】

【００４４】を有する基であり、ここでＲ₁、Ｒ₂および
Ｒ₃が低級−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチル
および炭素原子が５個またはそれ以下のアルキル、また
はフェニルであり得る。さらに、Ｒ₁は、Ｒ₂と同一であ
り得；Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はすべて同一で有り得る。３
置換されたシリル基の例は、トリメチルシリルおよびｔ
−ブチルジフェニルシリルを含むが、これらに限定はさ
れない。

【００４５】シリル化されたピリミジン塩基は、シリル
化（silyated）されたピリミジン塩基の５位（図１のＹ
置換基）において種々のＹ置換基によって、ＢＣＨ−１
８９類似体の輸送特性または代謝速度などの特性を改善
するために置換され得る。この置換基は、水素、メチ
ル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロ
キシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セ
レノアルキル、フェニル、シロアルキル、シクロアルケ
ニル、チオアリールおよびセレノアリールを含むが、こ
れらに限定はされない。

【００４６】図２、３および４、および下記の記述にお
いて、本発明に記載のＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１
８９の類似体の合成を例示する。

【００４７】図２は、アリルアルコール７を出発物質と
する、ＢＣＨ−１８９の合成を示す。ＮａＨオイル懸濁
液（４．５ｇ、６０％、１１０mmol）を、ＴＨＦで２回
（１００ml×２）洗浄し、得られた固体をＴＨＦ（３０
０ml）中に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷却し、アリ
ルアルコール７（６．８ml、１００mmol）を滴下して加
え、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。ｔ−ブチル
−ジフェニルシリルクロリド（２５．８ml、１００．８
mmol）を、０℃で滴下して加え、その反応混合物を０℃
で１時間撹拌した。この溶液を水（１００ml）でクエン
チし、ジエチルエーテル（２００ml×２）で抽出した。
この抽出物を合わせて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を減圧下（０．５〜
０．６mmHgで９０〜１００℃）で蒸留して、無色の液体
８（２８ｇ、９４mmol、９４％）を得た。

【００４８】（¹ＨＮＭＲ：7.70-7.35(10H, m, 芳香
族 -H) ; 5.93(1H, m, H₂) ; 5.37(1H,dt, H₁) J=1.4お
よび14.4 Hz; 5.07(1H, dt, H₁) J=1.4および8.7 Hz;
4.21(2H, m, H₃) ; 1.07(9H, s, t-Bu))

【００４９】シリルアリルエーテル８（１５．５ｇ、５
２．３mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ml）に溶解させ、−
７８℃でオゾン化した。オゾン化が完了してから、ＤＭ
Ｓ（１５ml、２０４mmol、３．９当量）を−７８℃で加
え、この混合物を室温にまで戻し、一晩撹拌した。この
溶液を水（１００ml×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濾過し、濃縮した。これを、減圧下（０．５〜
０．６mm Hgで１００〜１１０℃）で蒸留して、無色の
液体９（１５．０ｇ、５０．３mmol、９６％）を得た。

【００５０】（¹ＨＮＭＲ：9.74(1H, s, H-CO) ; 7.7
0-7.35(10H, m, 芳香族 -H) ; 4.21(2H, s, -CH₂) ; 1.
22(9H, s, t-Bu))

【００５１】シリル化されたグリコアルデヒド９（１
５．０ｇ、５０．３mmol）をトルエン（２００ml）に溶
解させ、チオグリコール酸（３．５０ml、５０．３mmo
l）を一度に加えた。この溶液を２時間還流し、得られ
た水を Dean-Stark トラップで除去した。この溶液を室
温にまで戻し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄し、この水
性洗浄液をジエチルエーテル（２００ml×２）で抽出し
た。この抽出物を合わせて、水（１００ml×２）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の
オイル１０（１６．５ｇ、４４．３mmol、８８％）を得
た。これは減圧下で徐々に固化した。ヘキサンからの再
結晶化により、白色固体１０（１５．８ｇ、８４％）を
得た。

【００５２】（¹ＨＮＭＲ：7.72-7.38(10H, m, 芳香
族 -H); 5.53(1H, t, H₂) J=2.7 Hz; 3.93(1H, dd, -CH
₂O) J=9.3 Hz; 3.81(1H, d, 1H₄) J=13.8 Hz; 3.79(1H,
dd, -CH₂O) ; 3.58(1H, d, 1H₄) ; 1.02(9H, s, t-B
u))

【００５３】２−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキ
シ）−メチル−５−オキソ−１，２−オキサチオラン１
０（５．０ｇ、１３．４２mmol）をトルエン（１５０m
l）に溶解させ、この溶液を−７８℃にまで冷却した。
Ｄｉｂａｌ−Ｈ溶液（１４ml、１．０Mヘキサン溶液、
１４mmol）を、内部温度を常に−７０℃より低く保ちな
がら、滴下して加えた。滴下が完了した後、この混合物
を−７８℃で３０分間撹拌した。無水酢酸（５ml、５３
mmol）を加え、この混合物を室温にまで戻し、一晩撹拌
した。水（５ml）をこの混合物に加え、得られた混合物
を室温で１時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテ
ル（３００ml）で蒸留し、ＭｇＳＯ₄（４０ｇ）を加
え、この混合物を室温で１時間強く撹拌した。この混合
物を濾過し、濃縮し、その残渣を２０％酢酸エチルヘキ
サン溶液でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、無色
の液体１１（３．６０ｇ、８．６mmol、６４％）を得
た。これは６：１のアノマー混合物であった。

【００５４】（主要な異性体の¹ＨＮＭＲ：7.70-7.35
(10H, m, 芳香族 -H) ; 6.63(1H, d,H₅) J=4.4 Hz; 5.4
7(1H, t, H₂); 4.20-3.60(2H, m, -CH₂O) ; 3.27(1H, d
d, 1H ₄) J=4.4および11.4 Hz; 3.09(1H, d, 1H₄) J=11.
4 Hz; 2.02(3H, s, CH₃CO) ;1.05(9H, s, t-Bu) ; 少な
い方の異性体の ¹ＨＮＭＲ： 7.70-7.35(10H, m, aro
matic-H) ; 6.55(1H, d, H₅) J=3.9 Hz; 5.45(1H, t, H
₂); 4.20-3.60(2H, m,-CH₂O) ; 3.25(1H, dd, 1H₄) J=
3.9および11.4 Hz; 3.11(1H, d, 1H₄) J=11.4Hz; 2.04
(3H, s, CH₃CO) ; 1.04(9H, s, t-Bu))

【００５５】２−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキ
シ）−メチル−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラ
ン１１（０．２８ｇ、０．６７mmol）を１，２−ジクロ
ロエタン（２０ml）に溶解させ、シリル化したシトシン
１２（０．２０ｇ、０．７８mmol）を、室温で一度に加
えた。この混合物を１０分間撹拌し、ＳｎＣｌ₄溶液
（０．８０ml、１．０M ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、０．８０mmo
l）に室温で滴下して加えた。さらに、シトシン１２
（０．１０ｇ、０．３９mmol）およびＳｎＣｌ₄溶液
（０．６０ml）を１時間後に同様に加えた。この反応を
２時間行ない、反応が完了した後、この溶液を濃縮し、
その残渣をトリエチルアミン（２ml）でトリチュレート
し、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチル
のみ、次に２０％エタノールの酢酸エチルエタノール溶
液で）にかけ、黄褐色の固体１３（１００％β配位）
（０．２５ｇ、０．５４mmol、８０％）を得た。

【００５６】（¹ＨＮＭＲ：(DMSO-d⁶) : 7.75(1H, d,
H₆) J=7.5 Hz; 7.65-7.35(10H, m,芳香族 -H) ; 7.21
および7.14(2H, broad, -NH₂) ; 6.19(1H, t, H₅) ; 5.
57(1H, d, H₅) ; 5.25(1H, t, H₂′) ; 3.97(1H, dd, -
CH₂O) J=3.9および11.1 Hz; 3.87(1H, dd, -CH₂O) ; 3.
41(1H, dd, 1H₄′) J=4.5および11.7 Hz; 3.03(1H, dd,
1H₄′) J=?; 0.97(9H, s, t-Bu))

【００５７】シリルエーテル１３（０．２３ｇ、０．４
９mmol）をＴＨＦ（３０ml）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ₄Ｎ
Ｆ溶液（０．５０ml、１．０M ＴＨＦ溶液、０．５０mm
ol）に室温で滴下して加えた。この混合物を１時間撹拌
し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り出してエタノー
ル／トリエチルアミン（２ml／１ml）を加え、フラッシ
ュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルで、次に２０
％エタノールの酢酸エチル溶液で）にかけ、白色の固体
１４を、１００％のアノマー純度で（ＢＣＨ−１８９；
０．１１ｇ、０．４８mmol、９８％）を得た。これをさ
らにエタノール／ＣＨＣｌ₃／ヘキサン混合物から再結
晶した。

【００５８】（¹ＨＮＭＲ：(DMSO-d⁶) : 7.91(1H, d,
H₆) J=7.6 Hz; 7.76および7.45(2H,broad, -NH₂) ; 6.
19(1H, t, H₅ ; 5.80(1H, d, H₅) J=7.6 Hz; 5.34(1H,
broad, -OH) ; 5.17(1H, t, H₂); 3.74(2H, m, -CH₂O)
; 3.42(1H, dd, 1H₄′) J=5.6および11.5 Hz; 3.09(1
H, dd, 1H₄′) J=4.5および11.5 Hz)

【００５９】ＢＣＨ−１８９およびその類似体は、シリ
ル化したウラシル誘導体が１１とカップリングすること
によっても、合成され得る。上記のシトシン誘導体１３
の調製で述べたように、ＳｎＣｌ₄（５．０ml）の存在
下で、シリル化したウラシル誘導体１５（１．８０ｇ、
７．０２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（５０ml）
中の１１（１．７２ｇ、４．１３mmol）とカップリング
させた。この反応は５時間後に完了した。初めに４０％
酢酸エチルのヘキサン溶液で、次に酢酸エチルでフラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、白色の泡沫１６（１．
６０ｇ、３４３mmol、８３％）を得た。（３４）

【００６０】（¹ＨＮＭＲ：9.39(1H, broad, -NH) 7.
90(1H, d, H₆) J=7.9 Hz; 7.75-7.35(10H, m, 芳香族 -
H) ; 6.33(1H, dd, H₅′) ; 5.51(1H, d, H₅) J=7.9 H
z; 5.23(1H, t, H₂′) ; 4.11(1H, dd, -CH₂O) J=3.2お
よび11.7 Hz; 3.93(1H, dd, -CH ₂O) ; 3.48(1H, dd, 1H
₄′) J=5.4および12.2 Hz; 3.13(1H, dd, 1H₄′) J=3.2
および12.2 Hz)

【００６１】ウラシル誘導体１６は、シトシン誘導体１
３に変換され得る。このウラシル誘導体１６（０．２０
ｇ、０．４３mmol）を、ピリジン／ジクロロエタン（２
ml／１０ml）の混合液に溶解させ、この溶液を０℃まで
冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（７２μl、０．４
３mmol）を、０℃で滴下して加え、この混合液を室温に
まで戻し、１時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸無
水物（０．５０μl、０．３０mmol）を加え、この混合
液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、酢酸エチルで移動度を
示さなかった。次に、この反応混合液をＮＨ₃飽和メタ
ノール溶液（３０ml）中に抜管し、この混合液を室温で
１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、その残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の泡沫１３
（０．１８ｇ、０．３９mmol、９１％）を得た。これは
シトシンカップリング反応から得られた化合物と同一で
あった。

【００６２】図３に、ＢＣＨ−１８９の５−メチルシチ
ジンおよびチミジン誘導体の合成を図示する。シトソン
誘導体１３の調製で述べた方法と同様にして、酢酸エス
テル１１（０．９３ｇ、２．２３mmol）の１．２−ジク
ロロエタン（５０ml）溶液を、シリル化したチミン誘導
体１７（１．０ｇ、３．７０mmol）およびＳｎＣｌ
₄（４０ml）と反応させた。

【００６３】（¹ＨＮＭＲ：8.10(1H, broad, NH) ;
7.75-7.30(11H, m, 10 芳香続の H′sおよび 1H₆) ; 6.
32(1H, t, H₁′) J=5.4 Hz; 5.25(1H, t, H₄′) J=4.2
Hz; 4.01(1H, dd, 1H₅′) J=3.9 and 11.4 Hz; 3.93(1
H, dd, 1H₅′) J=4.5 および 11.4 Hz; 3.41(1H, dd, 1
H₂′) J=5.4 および 11.7 Hz; 3.04(1H, dd, 1H₂′) J=
5.7 および 11.7 Hz; 1.75(3H, s, CH₃) ; 1.07(9H, s,
t-Bu))

【００６４】チミジン誘導体１８（０．２０ｇ、０．４
２mmol）を、ピリジン／ジクロロエタン（２ml／１０m
l）の混合液に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却し
た。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１００μl、
０．６０mmol）を、０℃で滴下して加え、この混合液を
続けて撹拌して室温に戻した。室温に達してから、この
混合液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、酢酸エチルで移動
度を示さなかった。次に、この反応混合液をＮＨ₃飽和
メタノール溶液（２０ml）中に抜管し、この混合液を室
温で１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、その残渣を
フラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の泡沫１
９（０．１８ｇ、０．３８mmol、９０％）を得た。

【００６５】（¹ＨＮＭＲ：7.70-7.30(12H, m, 10 芳
香続のH′s, および H₆) ; 6.60(1H,broad, 1NH) 6.34
(1H, t, H₁′) J=4.5 Hz; 5.25(1H, t, H₄′) J=3.6 H
z; 4.08(1H, dd, 1H₅′) J=3.6 および 11.4 Hz; 3.96
(1H, dd, 1H₅′) J=3.6 および 11.4 Hz; 3.52(1H, dd,
1H₂′) J=5.4 および 12.3 Hz; 3.09(1H, dd, 1H₂′)
J=3.9 および 12.3 Hz; 1.72(3H, s, CH₃); 1.07(9H,
s, t-Bu))

【００６６】シリルエーテル１９（０．１８ｇ、０．３
８mmol）をＴＨＦ（２０ml）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ₄Ｎ
Ｆ溶液（０．５０ml、１．０M ＴＨＦ溶液、０．５０m
mol）を室温で滴下して加えた。この混合液を１時間撹
拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り出しエタノー
ル／トリエチルアミン（２ml／１ml）を加えて、フラッ
シュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルで、次に２
０％エタノールの酢酸エチル溶液で）にかけ、白色の固
体２０（０．０９ｇ、０．３７mmol、９７％）を得た。
これをさらにエタノール／ＣＨＣｌ₃／ヘキサン混合液
から再結晶し、８２mgの純粋な化合物（８９％）を得
た。

【００６７】（¹ＨＮＭＲ：(in d⁶-DMSO) : 7.70(1H,
s, H₆) ; 7.48および7.10(2H, broad, NH₂) ; 6.19(1
H, t, H₁′) J=6.5 Hz; 5.31(1H, t, OH) ; 5.16(1H,
t, 1H₄′) J=5.4 Hz; 3.72(2H, m, 2H₅′) 3.36(1H, d
d, 1H₂′) J=6.5および14.0 Hz; 3.05(1H, dd, 1H₂′)
J=6.5および14.0 Hz; 1.85(3H, s, CH₃))

【００６８】シリルエーテル１８（０．７０ｇ、１．４
６mmol）をＴＨＦ（５０ml）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ₄Ｎ
Ｆ溶液（２ml、１．０M ＴＨＦ溶液、２mmol）を室温
で滴下して加えた。この混合液を１時間撹拌し、減圧下
で濃縮した。その残渣を取り出しエタノール／トリエチ
ルアミン（２ml／１ml）を加え、フラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、白色の固体２１（０．３３ｇ、１．３
５mmol、９２％）を得た。

【００６９】（¹ＨＮＭＲ：(d⁶-アセトン中) : 9.98
(1H, broad, NH) ; 7.76(1H, d, H₆) J=1.2 Hz; 6.25(1
H, t, H₄′) J=5.7 Hz; 5.24(1H, t, H₁′) J=4.2 Hz;
4.39(1H, t, OH) J=5.7 Hz; 3.85(1H, dd, 2H₅′) J=4.
2 および 5.7 Hz; 3.41(1H, dd,1H₂′) J=5.7および12.
0 Hz; 3.19(1H, dd, 1H₂′) J=5.4および12.0 Hz; 1.80
(3H, s, CH₃))

【００７０】図４は、エナンチオマー富化されたＢＣＨ
−１８９およびその類似体の合成を図示している。アリ
ルブチレート２２（１９．０ｇ、１４８mmol）を、ＣＨ
₂Ｃｌ₂（４００ml）に溶解させ、−７８℃でオゾン化し
た。オゾン化が完了してから、ジメチルスルフィド（２
０ml、２７０mmol、１．８当量）を−７８℃で加え、こ
の混合液を室温に戻し、一晩撹拌した。この溶液を水
（１００ml×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。これを減圧下で蒸留し（０．５〜０．
６mm Hgで７０〜８０℃）、無色の液体２３（１７．０
ｇ、１３１mmol、８８％）を得た。

【００７１】（¹ＨＮＭＲ：9.59(1H, s, H-CO) ; 4.6
6(2H, s, -CH₂O) ; 2.42(2H, t, CH₂CO) J=7.2 Hz; 1.7
1(2H, sex, -CH₂) ; 0.97(3H, t, CH₃) J=7.2 Hz) (IR
(neat): 2990, 2960, 2900, 1750, 1740, 1460, 1420,
1390, 1280, 1190, 1110, 1060, 1020, 990, 880, 800,
760)

【００７２】ブチリルオキノアセトアルデヒト２３（１
５．０ｇ、１１５mmol）をトルエン（２００ml）に溶解
させ、チオグリコール酸（８．０ml、１１５mmol）と混
合した。この溶液を５時間還流し、得られた水を Dean-
Stark トラップで除去した。この溶液を室温にまで戻
し、５００mlの分液漏斗に移した。次に、この溶液を飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。これらの水性洗浄液を
ジエチルエーテル（２００ml×２）で抽出し、水層から
すべての粗生成物を回収した。このエーテル抽出物をト
ルエン層に加え、得られた混合液を水（１００ml×２）
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。
これを減圧下で蒸留し（０．５〜０．６mmHgで７０〜８
０℃）、無色のオイル２４（１９ｇ、９３mmol、８１
％）を得た。

【００７３】（¹ＨＮＭＲ：5.65(1H, dd, H₅) J=5.0
および1.4 Hz; 4.35(1H, dd, -CH₂O) J=3.2および12.2
Hz; 4.29(1H, dd, -CH₂O) J=5.7および12.2 Hz; 3.72(1
H, d, -CH₂S) J=16.2 Hz; 3.64(1H, d, -CH₂S ; 2.34(2
H, t, -CH₂CO) J=7.2 Hz; 1.66(2H, sex, -CH₂) ; 0.95
(3H, t, CH₃) J=7.2 Hz) (IR (neat) : 2980, 2960, 29
00, 1780, 1740, 1460, 1410, 1390, 1350, 1300, 129
0, 1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070, 1000, 950,
910, 830, 820, 800, 760)．

【００７４】ブタ肝臓エステラーゼ溶液（９０μl）を
緩衝溶液（pH７、１００ml）に室温で加え、この混合液
を５分間強く撹拌した。酪酸エステル２４（２．８ｇ、
１３．７mmol）を一度にエステラーゼ／緩衝溶液に加
え、この混合液を室温で２時間強く撹拌した。この反応
混合液を分液漏斗に注いだ。反応フラスコをエーテル
（１０ml）で洗浄し、この洗浄液を漏斗内で反応混合液
と合わせた。この混合液をヘキサンで３回（１００ml×
３）抽出した。３回のヘキサン抽出物を合わせて、Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、光学的に活性な酪
酸エステル２４（１．１２ｇ、５．４８mmol、４０％）
を得た。エナンチオマーの過剰率は、トリス（３−ヘプ
タフルオロプロピル−ヒドロキシメチレン）−（＋）−
カンフォラトユーロピウム（III）誘導体を化学シフト
試薬として使用して、ＮＭＲ実験で測定した。この工程
は１種のエナンチオマーに関して約４０％の優位性を示
した。この反応から得られた残りの水層を、２０時間Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂で連続抽出した。有機層を抽出装置から取り出
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、オイル
（１．２４ｇ）を得た。これは、ＮＭＲ分析により、少
量の酪酸および酪酸エステル２４を含む、２−ヒドロキ
シメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン２５を
優位に含んでいることが示された。

【００７５】ラクトン２５（０．８５ｇ、４．１６mmo
l）をトルエン（３０ml）に溶解させ、この溶液を−７
８℃に冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ溶液（９ml、１．０M
ヘキサン溶液、９mmol）を滴下して加えた。滴下の間、
内部温度を−７０℃より低く保った。滴下が完了した
後、この混合液を−７８℃で０．５時間撹拌した。無水
酢酸（５ml、５３mmol）を加え、この混合物を一晩撹拌
しながら室温に戻した。水（５ml）を反応混合液に加
え、得られた混合液を１時間撹拌した。次にＭｇＳＯ ₄
（４０ｇ）を加え、混合液を室温で１時間強く撹拌し
た。この混合液を濾過し、濃縮し、その残渣を２０％酢
酸エチルのヘキサン溶液でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけ、無色の液体２６（０．４１ｇ、１．８６mmo
l、４５％）を得た。これは、Ｃ−４位のアノマーの混
合物であった。

【００７６】この２−アセトキシメチル−５−アセトキ
シ−１，３−オキサチオラン２６（０．４０ｇ、１．８
２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（４０ml）に溶解
させ、これにシリル化したシトシン１２（０．７０ｇ、
２７４mmol）を、室温で一度に加えた。この混合物を１
０分間撹拌し、これにＳｎＣｌ₄溶液（３．０ml、１．
０M ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液、３．０mmol）を室温で滴下して
加えた。さらに、１時間後にＳｎＣｌ₄溶液（１．０m
l）を加えた。続いてこの反応液をＴＬＣにかけた。カ
ップリングが完了してから、この溶液を濃縮し、その残
渣をトリエチルアミン（２ml）でトリチュレートし、フ
ラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルのみ、
次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液で）にかけ、黄
褐色の固体２−７（０．４２ｇ、１．５５mmol、８６
％）を得た。

【００７７】（¹ＨＮＭＲ： 7.73(1H, d, H₆) J=7.5
Hz; 6.33(1H, t, H₄′); J=4.8 Hz; 5.80(1H, d, H₅) J
=7.5 Hz; 4.52(1H, dd, 1H₅′) J=5.7および12.3 Hz;
4.37(1H, dd, 1H₅′) J=3.3および12.3 Hz; 3.54(1H, d
d, H₂′) J=5.4および12.0 Hz;3.10(1H, dd, 1H₃); 2.1
1(3H, s, CH₃))

【００７８】ＢＣＨ−１８９の５′−酢酸エステル２７
（１４０mg、０５２mmol）を、無水メタノール（１０m
l）に溶解させ、これにナトリウムメトキシド（１１０m
g、２．０mmol）を一度に加えた。この混合液を加水分
解が完了するまで室温で撹拌した。加水分解には約１時
間を要し、続けてこの反応液をＴＬＣにかけた。完了し
た後、この混合液を濃縮し、その残渣を取り出しエタノ
ール（２ml）を加えた。このエタノール溶液を、初めに
酢酸エチルで、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液
でカラムクロマトグラフィーにかけ、白色の泡沫（１１
０mg、９２％）を得た。これは、ＢＣＨ−１８９１４の
標準品のＮＭＲスペクトルと同一のスペクトルを示し
た。

【００７９】本発明は以下の発明にも関連する。１．式：

【００８０】

【化８】

【００８１】または

【００８２】

【化９】

【００８３】ここでＲは水素、アルキル、シリルおよび
アシルからなる群から選択され、Ｙは水素、メチル、ク
ロロ、フルオロ、ヨード、ブロモ、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアル
キル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、チオアリール、および
セレノアリールからなる群から選択される、を有する
２′，３′−ジデオキシ−３′−チアピリミジンヌクレ
オシドのβ異性体を優位に含むヌクレオシド組成物の調
製方法であって、式：

【００８４】

【化１０】

【００８５】ここでＲ′はアシル基であり、Ｒは酸素−
保護基である、を有する１，３−オキサチオランと、
式：

【００８６】

【化１１】

【００８７】ここでＸは３置換されたシリルオキシまた
は３置換されたシリルアミノ基のいづれかであり、Ｙは
水素、メチル、クロロ、フルオロ、ヨード、ブロモ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキ
ル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チ
オアリール、およびセレノアリールからなる群から選択
され；およびＺは３置換されたシリル基である、を有す
るシリル化されたピリミジン塩基とを、有効量のＳｎＣ
ｌ₄の存在下でカップリングする工程を包含する、方
法：ここで、３置換されたシリル基は、式：

【００８８】

【化１２】

【００８９】を有し、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、それぞ
れ独立して、炭素原子が５またはそれ以下のアルキル、
およびフェニルからなる群から選択される。

【００９０】２．前記酸素−保護基がアルキル、シリル
およびアシルからなる群から選択される、請求項１に記
載の方法。

【００９１】３．前記ヌクレオシドが、式：

【００９２】

【化１３】

【００９３】を有し、ここでＹは水素、ハロ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カ
ルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フ
ェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリ
ールおよびセレノアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の方法。

【００９４】４．前記ヌクレオシドが、式：

【００９５】

【化１４】

【００９６】を有し、ここでＹは水素、ハロ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カ
ルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フ
ェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリ
ールおよびセレノアリールからなる群から選択される、
請求項１に記載の方法。

【００９７】５．前記ヌクレオシドが、式：

【００９８】

【化１５】

【００９９】を有する、請求項１に記載の方法。

【０１００】６．前記ヌクレオシドが、式：

【０１０１】

【化１６】

【０１０２】を有する、請求項１に記載の方法。

【０１０３】７．さらに、式ＯＨＣＣＨ₂ＯＲを有する
グリコアルデヒド（Ｒは酸素保護基である）と、チオグ
リコール酸を反応させ、５−オキソ−１，３−オキサチ
オランを形成する工程を包含する、請求項１に記載の方
法。

【０１０４】８．さらに：（ｉ）５−オキソ−１，３−オキサチオランのカルボニ
ル基を、アルコールに還元する工程；および（ii）該アルコールをアシル化する工程を包含する、請
求項７に記載の方法。

【０１０５】９．還元剤がジイソブチルアルミニウムハ
イドライド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムハイドライドおよびＮａＢＨ₄からなる群
から選択される、請求項８に記載の方法。

【０１０６】１０．さらに、Ｒを水素で置換する工程を
包含する、請求項１に記載の方法。

【０１０７】１１．Ｒがアシル基であり、該アシル基が
ナトリウムメトキシドで除去される、請求項１０に記載
の方法。

【０１０８】１２．エナンチオマー富化された２−ヒド
ロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン。

【０１０９】１３．エナンチオマー富化された２−アシ
ルオキシメチル−５−アシルオキシ−１，３−オキサチ
オラン。

【０１１０】１４．エナンチオマー富化された２−アセ
トキシメチル−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラ
ン。

【０１１１】１５．式：

【０１１２】

【化１７】

【０１１３】を有し、ここでＲは水素、アルキル、シリ
ルおよびアシルからなる群から選択され；およびＹはク
ロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選
択される、ヌクレオシド。

【０１１４】１６．式：

【０１１５】

【化１８】

【０１１６】を有し、ここでＲは水素、アルキル、シリ
ルおよびアシルからなる群から選択され；およびＹは水
素およびフッ素からなる群から選択される、エナンチオ
マー富化されたヌクレオシド。

【０１１７】１７．式：

【０１１８】

【化１９】

【０１１９】を有し、ここでＲはアルキル、シリルおよ
びアシルからなる群から選択され；およびＹはクロロ、
ブロモ、フルオロおよびヨードからなる群から選択され
る、エナンチオマー富化されたヌクレオシド。

【０１２０】１８．式：

【０１２１】

【化２０】

【０１２２】ここでＲは酸素保護基であり；およびＲ′
はアシル基である、を有する、１，３−オキサチオラン
の調製方法であって、（ａ）ＣＨ₂ＣＨＣＨ₂ＯＲ（Ｒは保護基）を、オゾン化
し、式ＯＨＣＣＨ₂ＯＲを有するグリコアルデヒドを形
成し；（ｂ）チオグリコール酸を、該グリコアルデヒドに加
え、式：

【０１２３】

【化２１】

【０１２４】を有するラクトンを形成し；および（ｃ）該ラクトンを還元し、該１，３−オキサチオラン
を形成する工程を包含する、方法。

【０１２５】１９．前記ラクトンの前記還元が、還元剤
を加えたあとに、カルボン酸無水物を加えることによ
り、達成される、請求項１８に記載の方法。

【０１２６】２０．前記還元剤が、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド、ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムハイドライドおよびＮａＢＨ₄か
らなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。

【０１２７】２１．前記保護基がアルキル、シリルおよ
びアシルからなる群から選択される、請求項１８に記載
の方法。

【０１２８】２２．エナンチオマー富化された２−アシ
ルオキシメチル−５−アシルオキシ−１，３−オキサチ
オランを調製する方法であって、（ａ）式：

【０１２９】

【化２２】

【０１３０】を有する（Ｒは酸素保護基である）ラクト
ンと立体異性選択的酵素を混合し、エナンチオマー富化
された２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オ
キサチオランを形成する工程；および（ｂ）該２−ヒド
ロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオランを
還元し、エナンチオマー富化された２−アシルオキシメ
チル−５−アシルオキシ−１，３−オキサチオランを形
成する工程を包含する、方法。

【０１３１】２３．前記エナンチオマー富化された２−
ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラ
ンの還元が、還元剤を加えたあとに、カルボン酸無水物
を加えることにより、達成される、請求項２２に記載の
方法。

【０１３２】２４．前記還元剤が、ジイソブチルアルミ
ニウムハイドライド、ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムハイドライドおよびＮａＢＨ₄か
らなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【０１３３】２５．前記立体異性選択的酵素が、ブタ肝
臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼおよびズブチリシン
からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【０１３４】２６．前記保護基がアルキル、シリルおよ
びアシルからなる群から選択される、請求項２２に記載
の方法。

【０１３５】２７．式：

【０１３６】

【化２３】

【０１３７】（式中、Ｙは水素またはフッ素であり、Ｒ
はアシル基である）のヌクレオシドエナンチオマーの分
割方法であって、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパ
ーゼおよびズブチリシンからなる群から選択した酵素を
用いてヌクレオシドを処理することを含む方法。

【０１３８】２８．Ｙが水素である請求項２７記載の方
法。

【０１３９】２９．Ｙがフッ素である請求項２７記載の
方法。

【０１４０】３０．酵素がブタ肝臓エステラーゼである
請求項２８または２９記載の方法。

【０１４１】３１．酵素がブタ膵臓リパーゼである請求
項２８または２９記載の方法。

【０１４２】３２．エナンチオマー富化されたβ−ＢＣ
Ｈ−１８９（２′，３′−ジデオキシ−３′−チアシチ
ジン）。

【０１４３】３３．請求項２８の方法により得られる化
合物。

【０１４４】３４．請求項２９の方法により得られる化
合物。

【０１４５】３５．（−）エナンチオマーである請求項
３３記載の化合物。

【０１４６】３６．（＋）エナンチオマーである請求項
３３記載の化合物。

【０１４７】３７．実質的に単一光学異性体の形態にあ
るβ−ＢＣＨ−１８９。

【０１４８】３８．異性体が（＋）エナンチオマーであ
る請求項３７記載のβ−ＢＣＨ−１８９。

【０１４９】３９．異性体が（−）エナンチオマーであ
る請求項３７記載のβ−ＢＣＨ−１８９。

【０１５０】４０．式：

【０１５１】

【化２４】

【０１５２】（式中、Ｙはフッ素である）の化合物。

【０１５３】４１．エナンチオマー富化されたＢＣＨ−
１８９の５−Ｆ−シトシン類似体。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に従うＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１
８９類似体の合成の１つの実施態様を示す。

【図２】本発明に従うＢＣＨ−１８９の合成の１つの実
施態様を示す。

【図３】本発明に従うＢＣＨ−１８９の５−メチルシチ
ジンおよびチミジン誘導体の合成の１つの実施態様を示
す。

【図４】本発明に従うエナンチオマー富化されたＢＣＨ
−１８９の合成の１つの実施例を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者チョイ，ウー−バエアメリカ合衆国ニュージャージー 08902 ノースブランズウィック，リーガルコート７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】実質的に１つの光学的異性体の形態にあ
る２′，３′−ジデオキシ−３′−チア−５−フルオロ
シチジン。
【請求項２】（−）−光学的異性体である請求項１記
載の化合物。
【請求項３】（＋）−光学的異性体である請求項１記
載の化合物。