JP2010527336A - ラミブジンの立体選択的な製造方法 - Google Patents
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Abstract
（a）化学式（I）で表される化合物を、シトシンあるいは保護されるシトシンとグリコシル化反応させ、反応産物を結晶分離して、中間体である化学式（II）を得る工程と、（ｂ）中間体である化学式（II）の保護基を除去して、ラミブジンを得る工程と、を含むラミブジンの立体選択的な製造方法。
Description
本発明は、ラミブジンの立体選択的な製造方法に関する。
ラミブジンはヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤で、デオキシシチジンの類似物であり、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）とB型肝炎ウイルス（HBV）の増殖を抑え、その英語名がLamivudineで、化学名が(2R-シス)-4-アミノ-1-(2-ヒドロキシメチル-1,3-オキサチオラン-5-イル)-1H-ピリミジン-2-オンで、構造式が下記の通りである。
ラミブジンの構造は1990年に始めてBelleauらにより報道され、カナダのBioChem Pharmaにより始めて開発され、AIDS（WO91／17159）及びB型肝炎（EP0474119）の治療に用いられ、特にB型肝炎に対しては顕著な治療効果を持つ。ラミブジンはキラル中心を二つ、立体異性体を四つ有し、その中には、2R,5S（2R-cis）―立体配置の異性体は、抗HIV及び抗HBV活性が一番強く、且つある細胞に対する細胞毒性がその対掌体あるいはラセミ体より低い。
WO94／14802には、合成経路が二つ提出された。（スキーム１とスキーム2を参照）
この方法における二つの経路はいずれもキラルコントロールを行わず、最終製品がカラム・クロマトグラフィで得られるため、収率が低くて、設備に対する要求も厳しい。それで、生産コストが高く、生産中の取り扱いも難しくなる。
本発明が解決しようとする技術問題は、上記の技術的な欠陥を克服するようにラミブジンの立体選択的な製造方法を提供することである。
本発明の要旨は下記の通りである。
本発明によれば、高光学純度ラミブジンを容易に得るために、グリコシル化反応前にラミブジンの2−位の立体配置（Ｒ−立体配置）を決めておくことで、生成されたグリコシル化産物を一ペアの非対掌体のみとする。本分野の当業者にとって、非対掌体の分離は難しくない。研究によっては、結晶させるだけでこのペアの非対掌体を分離できることが分かった。
本発明のラミブジンの立体選択的な製造方法は
（a）化学式（I）で表される化合物を、シトシンあるいは保護されるシトシンとグリコシル化反応させ、反応産物を結晶分離して、中間体である化学式（II）を得る工程と、
(b)中間体である化学式（II）の保護基を除去して、ラミブジンを得る工程と、
を含む。
（a）化学式（I）で表される化合物を、シトシンあるいは保護されるシトシンとグリコシル化反応させ、反応産物を結晶分離して、中間体である化学式（II）を得る工程と、
(b)中間体である化学式（II）の保護基を除去して、ラミブジンを得る工程と、
を含む。
具体的な反応式は以下の通りである。
ただし、R1はキラル中心を有するヒドロキシ基の保護基で、Lは脱離基で、R2は水素またはアミノ基の保護基である。
本発明の好ましい例において、R1はL−メントールホルミル基であることが好ましく、Lはメトキシ基、ハロゲンあるいは酢酸エステル基であり、R2は水素あるいはアセチル基であることが好ましい。
本発明の好ましい例において、前記工程(a)においては、具体的に、シトシンあるいは4−位のアミノ基が保護されるシトシンをヘキサメチルジシラザンと反応させて、シリル化された4−位のアミノ基が保護されるシトシンを生成してから、10−80℃で化学式（I）の化合物と1−20時間反応させ、最後に、生成されたグリコシル化産物を結晶分離して、高光学純度の2R，5S−立体配置の中間体である化学式（II）を得る。
前記4−位のアミノ基が保護されるシトシンはN4−アセチルシトシンである。
本発明のもう一つの好ましい例において、工程（a）における結晶分離は、溶剤を利用して行われる。
利用される溶剤については、アルコール系溶剤が好ましく、アルコール系溶剤のうち、エタノールが好ましいが、もちろんアルコール系溶剤に限定されるものではない。グリコシル化産物に損害を及ぼすことがなく、グリコシル化産物を有効的に結晶分離できる溶剤であればよい。
本発明の好ましい例において、前記工程（b）においては、具体的に、工程（a）で得られた中間体である化学式（II）をアルカリ加水分解反応させてから、有機酸と塩になって水から析出させ、最後に、水不溶性塩を有機アルカリで中和してラミブジンを得る。
前記有機酸はp−ニトロ安息香酸を含むが、それに限定されるものではない。
本発明の好ましい例において、ラミブジンの好ましい合成経路は以下の通りである。
本発明の好ましい例において、化学式（Ｉ）の化合物の製造方法は以下の通りである。キラル助剤であるメントールをトリホスゲンでアシル化して得たクロロギ酸−Ｌ−メンチルを、1，2−イソブロビリデンで保護されるグリセリンと置換反応させてから加水分解させ、1，2−イソブロビリデン保護を除去し、さらに過ヨウ素酸ナトリウムで酸化させ、1，4−ジヒドロキシ−2，5−ジチアンと縮合させて、高光学純度の中間体である化学式（VIII）を得て、中間体である化学式（VIII）の5−ヒドロキシ基を塩素で置換した後、化学式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物である化学式（III）を得る。具体的な反応式は下記の通りである。
ただし、XはClあるいはBrである。
本発明の好ましい例において、化学式（I）の化合物の製造方法は以下の通りであってもよい。WO95/29174に記載されたキラル化合物である化学式（IX）を原料として、5−ヒドロキシ基をメチルエーテル化し還元して、中間体である化学式（X）を得て、さらに中間体である化学式（X）の2−位ヒドロキシ基にキラル助剤を導入して、化学式（I）の化合物を得る。具体的な反応式は下記の通りである。
この製造方法は次のグリコシル化反応に対して一定のキラルコントロールができる。
前記キラル助剤を導入する方法は、キラル助剤を含むアシルクロリド化合物を中間体である化学式（X）とエステル化反応させる方法である。
導入されるキラル助剤について研究した結果、キラル助剤を含むアシルクロリド化合物はＬ−メントールホルミルクロリド、（Ｓ）ナプロキセンクロリド及び（Ｒ）―メチルマンデル酸クロリドのいずれかであることが好ましいが、それらに限定されるものではない。研究によって、メントールのキラルコントロール能はもっとも強いことが分かった。そのため、キラル助剤を含むアシルクロリド化合物は、Ｌ−メントールホルミルクロリドであることが好ましい。
グリコシル化反応の収率を高めるために、メントールによりキラルコントロールされる中間体である化学式（IV）を化学式（V）の化合物に転化してから、保護されるシトシンとグリコシル化反応させてもよい。こうして、高価なトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであるルイス酸触媒の代わりに、より低価格のヨードトリメチルシランを使用することができ、大幅的に原料コストを下げることができる。反応式は下記の通りである。
上述した方法で製造されたラミブジンは、産物の含有量が99％以上に達し、その対掌体の量は0.2%以下である。HPLCとキラルHPLCによる検出方法は、米国薬局方のUSP29に記載の方法を採用すればよい。
本発明の方法は、反応条件が温和で、中間体の立体選択性が高く、且つ簡単な結晶方法だけで非対掌体を分離でき、操作は便利で、工業化生産に適する。
次に、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
（実施例１）
クロロギ酸―Ｌ−メンチルの製造
窒素の雰囲気下で、トリホスゲン（314.9g，1.19mol）とトルエン（6L）を反応フラスコに入れて、完全溶解まで攪拌し、−10℃でＬ−メントール（546.5g、3.50mol）を入れ、攪拌して溶解させた後、ピリジン（451.0g、3.50mol）を滴下してから、保温して2時間反応させた。反応液を三回水洗し（毎回50ml）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、常圧で溶剤を留去して油状物を得た。減圧蒸留（5mmHg）し、90−93℃の留分を収集してタイトル化合物を得、収率は75％であった。
クロロギ酸―Ｌ−メンチルの製造
窒素の雰囲気下で、トリホスゲン（314.9g，1.19mol）とトルエン（6L）を反応フラスコに入れて、完全溶解まで攪拌し、−10℃でＬ−メントール（546.5g、3.50mol）を入れ、攪拌して溶解させた後、ピリジン（451.0g、3.50mol）を滴下してから、保温して2時間反応させた。反応液を三回水洗し（毎回50ml）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、常圧で溶剤を留去して油状物を得た。減圧蒸留（5mmHg）し、90−93℃の留分を収集してタイトル化合物を得、収率は75％であった。
（実施例2）
（2,2−ジメチル−1,3ジオキソラン−４−イル）−メチル−（1R,2S,5R）−２−イソプロピルー５−メチルシクロヘキシル炭酸ジエステル
0℃でクロロギ酸−Ｌ−メンチル（2.2g、0.01mol）、（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−メタノール（2.2g、0.01g）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン（0.1g、1.0mol）及び塩化メチレン（15ml）を反応フラスコに入れて、強く攪拌しながらトリエチルアミン（3.2g、0.03mol）をゆっくり入れた後、0.5時間攪拌し、反応を停止させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、移動相を酢酸エチルと石油エーテル(1：10)とし、タイトル化合物を2.4g得、収率は76％であった。1H−NMR(CDCl3)δ：4.50(m,1H),4.32(m,1H),4.25(m,2H),4.15(m,1H),3.80(m,1H),2.11(m,1H),2.00(m,1H),1.70(m,2H),1.50(m,2H),1.44(s,13H),1.42(s,3H),1.28(m,1H),1.11(m,2H),0.9(m,6H),0.82(d,3H)。元素分析：C17H30O5 測定値（%）：C 64.97，H 9.60，O 25.43。理論値（%）C 64.94，H 9.62，O 25.44。
（2,2−ジメチル−1,3ジオキソラン−４−イル）−メチル−（1R,2S,5R）−２−イソプロピルー５−メチルシクロヘキシル炭酸ジエステル
0℃でクロロギ酸−Ｌ−メンチル（2.2g、0.01mol）、（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）−メタノール（2.2g、0.01g）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノピリジン（0.1g、1.0mol）及び塩化メチレン（15ml）を反応フラスコに入れて、強く攪拌しながらトリエチルアミン（3.2g、0.03mol）をゆっくり入れた後、0.5時間攪拌し、反応を停止させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、移動相を酢酸エチルと石油エーテル(1：10)とし、タイトル化合物を2.4g得、収率は76％であった。1H−NMR(CDCl3)δ：4.50(m,1H),4.32(m,1H),4.25(m,2H),4.15(m,1H),3.80(m,1H),2.11(m,1H),2.00(m,1H),1.70(m,2H),1.50(m,2H),1.44(s,13H),1.42(s,3H),1.28(m,1H),1.11(m,2H),0.9(m,6H),0.82(d,3H)。元素分析：C17H30O5 測定値（%）：C 64.97，H 9.60，O 25.43。理論値（%）C 64.94，H 9.62，O 25.44。
（実施例3）
2,3−ジヒドロキシプロピル−（1R,2S,5R）−2−イソプロピル−5−メチルシクロへキシル炭酸ジエステル
実施例2の化合物（3.1g、0.01mol）、p−トルエンスルホン酸一水和物（0.2g、0.001mol）及びメタノール（20ml）を反応フラスコに入れて、室温で7時間攪拌し、反応を停止させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層の溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、移動相を酢酸エチルと石油エーテル（1：6）とし、タイトル化合物を2.5g得、収率は90%であった。1H−NMR（CDCl3）δ：4.50(m,1H)，4.32〜4.09(m,2H)，3.91〜4.00(m,1H)，3.50〜3.75(m,2H)，2.11(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,2H)，1.50(m,2H)，1.28(m,1H)，1.11(m,2H)，0.9(m,6H)，0.82(d,3H)。元素分析： C14H26O5測定値（%）：C 61.32，H 9.54，O 29.14。理論値（%）C 61.29，H 9.55，O 29.16。
2,3−ジヒドロキシプロピル−（1R,2S,5R）−2−イソプロピル−5−メチルシクロへキシル炭酸ジエステル
実施例2の化合物（3.1g、0.01mol）、p−トルエンスルホン酸一水和物（0.2g、0.001mol）及びメタノール（20ml）を反応フラスコに入れて、室温で7時間攪拌し、反応を停止させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層の溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、移動相を酢酸エチルと石油エーテル（1：6）とし、タイトル化合物を2.5g得、収率は90%であった。1H−NMR（CDCl3）δ：4.50(m,1H)，4.32〜4.09(m,2H)，3.91〜4.00(m,1H)，3.50〜3.75(m,2H)，2.11(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,2H)，1.50(m,2H)，1.28(m,1H)，1.11(m,2H)，0.9(m,6H)，0.82(d,3H)。元素分析： C14H26O5測定値（%）：C 61.32，H 9.54，O 29.14。理論値（%）C 61.29，H 9.55，O 29.16。
（実施例4）
（1R,2S,5R）−2−イソプロピル−5−メチルシクロへキシル−2−オキソ−エチル炭酸ジエステル
実施例3の化合物（2.7g、0.01mol）、シリカゲル（1g）及びアセトン（20ml）を反応フラスコに入れて、強く攪拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム（2.3g、0.011mol）の水溶液（10ml）を添加し、さらに8時間攪拌し、反応を停止させてろ過し、有機層の溶剤を留去し、シリカゲルカラムで精製させ、移動相を酢酸エチルと石油エーテル（比率は1：6）とし、タイトル化合物を2.1g得、収率は87%であった。1HNMR（CDCl3） ：9.66(s,1H)，4.67(s,2H)，4.50(m,1H)，2.11(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,2H)，1.50(m,2H)，1.28(m,1H)，1.11(m,1H)，0.9(m,6H)，0.82(d,3H)。元素分析：C13H22O4測定値（%）：C64.45，H9.17，O 26.38。理論値（%）C64.44，H9.15，O 26.41。
（1R,2S,5R）−2−イソプロピル−5−メチルシクロへキシル−2−オキソ−エチル炭酸ジエステル
実施例3の化合物（2.7g、0.01mol）、シリカゲル（1g）及びアセトン（20ml）を反応フラスコに入れて、強く攪拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム（2.3g、0.011mol）の水溶液（10ml）を添加し、さらに8時間攪拌し、反応を停止させてろ過し、有機層の溶剤を留去し、シリカゲルカラムで精製させ、移動相を酢酸エチルと石油エーテル（比率は1：6）とし、タイトル化合物を2.1g得、収率は87%であった。1HNMR（CDCl3） ：9.66(s,1H)，4.67(s,2H)，4.50(m,1H)，2.11(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,2H)，1.50(m,2H)，1.28(m,1H)，1.11(m,1H)，0.9(m,6H)，0.82(d,3H)。元素分析：C13H22O4測定値（%）：C64.45，H9.17，O 26.38。理論値（%）C64.44，H9.15，O 26.41。
（実施例5）
（2R,5R）−5−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチルー（2’Ｓ−イソプロピル−5’Ｒ−メチル−１’Ｒシクロへキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VIII）の製造
窒素の雰囲気下で、実施例4の化合物（24.2g、0.1mol）、2,5−ジヒドロキシ−1,4−ジチアン（8.4g、0.11mol）及びテトラヒドロフラン（100ml）を混合して、溶解まで攪拌した後、0℃でBF3.Et2O（1.6g、0.011mol）を添加して、さらに0.5時間攪拌した後、室温で16時間反応させた。反応液を１Ｌの水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、溶剤を留去し、残留物にn−ヘキサン及び少量なトリエチルアミンを入れて、低温で一定の時間静置し、固体が析出してからろ過し、乾燥して白色粉末の固体化合物である化学式（VIII）を22.9g得、収率は72％であった。1H−NMR（CDCl3）：4.90(m,1H)，4.69(d,1H)，4.52(m,1H)，4.49(m,1H)，2.76(d,2H)，2.11(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,2H)，1.50(m,2H)，1.28(m,1H)，1.11(m,2H)，0.90(m,6H)，0.82(d,3H).
（実施例6）
（2R）−5−クロロ−1,3−オキサチオラン−2−カルボン酸−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′R）シクロヘキシルエステル（III）の製造
実施例5の化合物（31.8g、0.1mol）及び塩化メチレン（250ml）を反応器の中に入れ、完全溶解まで攪拌した後、DMF（11.2ml、0.15mol）を添加し、反応液を0℃まで冷却させ、塩化チオニル（7.7ml、0.11mol）を滴下して、得られた溶液を10−15℃で2時間攪拌して、反応液をそのまま次の反応に使った。
（2R,5R）−5−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチルー（2’Ｓ−イソプロピル−5’Ｒ−メチル−１’Ｒシクロへキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VIII）の製造
窒素の雰囲気下で、実施例4の化合物（24.2g、0.1mol）、2,5−ジヒドロキシ−1,4−ジチアン（8.4g、0.11mol）及びテトラヒドロフラン（100ml）を混合して、溶解まで攪拌した後、0℃でBF3.Et2O（1.6g、0.011mol）を添加して、さらに0.5時間攪拌した後、室温で16時間反応させた。反応液を１Ｌの水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、溶剤を留去し、残留物にn−ヘキサン及び少量なトリエチルアミンを入れて、低温で一定の時間静置し、固体が析出してからろ過し、乾燥して白色粉末の固体化合物である化学式（VIII）を22.9g得、収率は72％であった。1H−NMR（CDCl3）：4.90(m,1H)，4.69(d,1H)，4.52(m,1H)，4.49(m,1H)，2.76(d,2H)，2.11(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,2H)，1.50(m,2H)，1.28(m,1H)，1.11(m,2H)，0.90(m,6H)，0.82(d,3H).
（実施例6）
（2R）−5−クロロ−1,3−オキサチオラン−2−カルボン酸−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′R）シクロヘキシルエステル（III）の製造
実施例5の化合物（31.8g、0.1mol）及び塩化メチレン（250ml）を反応器の中に入れ、完全溶解まで攪拌した後、DMF（11.2ml、0.15mol）を添加し、反応液を0℃まで冷却させ、塩化チオニル（7.7ml、0.11mol）を滴下して、得られた溶液を10−15℃で2時間攪拌して、反応液をそのまま次の反応に使った。
（実施例7）
（2R,5S）−5−（4”−アミノ−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
（１） シリル化アセチルシトシン溶液の製造
シトシン（15.3g,0.1mol）、メタンスルホン酸（0.03mol）、ヘキサメチルジシラザン（17.8g、0.11mol）及び塩化メチレン（70ml）を反応器に入れて加熱還流させ、溶液が透明になった後、シリル化シトシン溶液を得た。
（2R,5S）−5−（4”−アミノ−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
（１） シリル化アセチルシトシン溶液の製造
シトシン（15.3g,0.1mol）、メタンスルホン酸（0.03mol）、ヘキサメチルジシラザン（17.8g、0.11mol）及び塩化メチレン（70ml）を反応器に入れて加熱還流させ、溶液が透明になった後、シリル化シトシン溶液を得た。
（２）（2R,5S）−5−（4”−アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
トリエチルアシン（14.5ml、0.11mol）を、製造したシリル化シトシン溶液に入れ、加熱して反応液を還流状態にさせてから、実施例6の反応溶液をゆっくり滴下した後、さらに還流で10時間反応させた。反応が終わった後、反応液を水に入れ、有機層を飽和硫酸アンモニウム水溶液と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧によって溶剤を留去した後、残留物を酢酸エチルと石油エーテル（v/v＝1:5）で再結晶させて、白色固体の混合物である化学式（VI）を34.1g得、収率は75％であった。α体とβ体の比率は1:1.5であった。
トリエチルアシン（14.5ml、0.11mol）を、製造したシリル化シトシン溶液に入れ、加熱して反応液を還流状態にさせてから、実施例6の反応溶液をゆっくり滴下した後、さらに還流で10時間反応させた。反応が終わった後、反応液を水に入れ、有機層を飽和硫酸アンモニウム水溶液と飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧によって溶剤を留去した後、残留物を酢酸エチルと石油エーテル（v/v＝1:5）で再結晶させて、白色固体の混合物である化学式（VI）を34.1g得、収率は75％であった。α体とβ体の比率は1:1.5であった。
α体とβ体の混合物である化学式（VI）（34.1g、0.06mol）を500mlのエタノールに入れ、還流まで加熱した。0.5時間還流させた後、室温まで冷却させた。一日静置後ろ過した。ろ過で得られた白色固体をエタノールで再結晶させ、タイトル化合物を8.0g得、収率は35％であった。1H−NMR（CDCl3）δ：7.80(d,1H)，7.42(d,1H)，6.42(m,1H)，4.69(d,2H)，4.52(m,1H)，4.49(m,1H)，2.76(d,2H)，2.11(m,1H)，2.00(m,1H)，1.70(m,2H)，1.50(m,2H)，1.28(m,1H)，1.11(m,2H)，0.9(m,6H)，0.82(d,3H)。
（実施例8）
（2R,5S）−4−アミノ−1−（2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5−イル）−2（１Ｈ）−ピリミドン（ラミブジン）の製造
実施例７の化合物（41.0g、0.1mol）及びメタノール（250ml）を反応器に入れて、攪拌して溶解させ、0℃まで冷却させ、K2CO3（41.2g、0.3mol）を添加して、室温で一晩攪拌し続けた。0.1NのHClでＰＨを７程度に調整した。ろ過してろ過液を減圧によって溶剤を留去し、残留物に水150mlを添加し、トルエン150mlにて三回に分けて水層を抽出し、水層にp−ニトロ安息香酸（16.8g、0.1mol）を添加して、30分還流させた。冷却して、0−5℃で2時間攪拌し、ろ過、乾燥して、白色固体を31.7g得た。
（2R,5S）−4−アミノ−1−（2−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−5−イル）−2（１Ｈ）−ピリミドン（ラミブジン）の製造
実施例７の化合物（41.0g、0.1mol）及びメタノール（250ml）を反応器に入れて、攪拌して溶解させ、0℃まで冷却させ、K2CO3（41.2g、0.3mol）を添加して、室温で一晩攪拌し続けた。0.1NのHClでＰＨを７程度に調整した。ろ過してろ過液を減圧によって溶剤を留去し、残留物に水150mlを添加し、トルエン150mlにて三回に分けて水層を抽出し、水層にp−ニトロ安息香酸（16.8g、0.1mol）を添加して、30分還流させた。冷却して、0−5℃で2時間攪拌し、ろ過、乾燥して、白色固体を31.7g得た。
得られた塩と無水エタノール120mlを反応フラスコに入れて、70−75℃まで昇温した後、トリエチルアミンを12ml滴下し、保温して2時間反応させた。50℃まで冷却した後、酢酸エチル150mlを滴下した。滴下後、さらに10℃まで冷却させ、4時間攪拌し、ろ過してラミブジンを15.6g得、収率は68％であった。1H-NMR(DMS0-d6)δ:7.83(dd,1H),7.17〜7.23(dd,2H),6.21(t,1H),5.72(dd,1H),5.29(t,2H),5.16(t,1H),3.70〜3.74(m,2H),3.32〜3.43(dd,1H),3.01〜3.05(dd,1H)。元素分析:C8H113O3S測定値（%）:C41.85,H4.88N18.25,S13.94。理論値（%）C41.91,H4.84,N18.33,S13.99。
（実施例9）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−5−メチル−（2’S−イソプロピル−5’R−メチル−1’Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルの製造
化学式（IX）の化合物（製造方法はWO95/29174を参考）（2.00Kg、6.93mol）及び１％HCｌのメタノール溶液10Ｌを反応フラスコに入れて、室温で3時間攪拌した。トリエチルアシン1.8Lを添加して、減圧によって溶液を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させて、タイトル化合物を1.05Kg得、収率は55％であった。1HNMR（CDCl3）：δ5.57，5.50（2×s,1H,H−2），4.75−4.62（m,1H,H−5），3.50，3.41（2×s,3H,CH3O），3.25−3.03（m,2H,H−4），1.68−1.01（m,9H,H−menthy1），1−0.93（m,7H H of CH−(CH3)2），0.86−0.82（s,3H,CH3 of menthy1）。
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−5−メチル−（2’S−イソプロピル−5’R−メチル−1’Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルの製造
化学式（IX）の化合物（製造方法はWO95/29174を参考）（2.00Kg、6.93mol）及び１％HCｌのメタノール溶液10Ｌを反応フラスコに入れて、室温で3時間攪拌した。トリエチルアシン1.8Lを添加して、減圧によって溶液を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させて、タイトル化合物を1.05Kg得、収率は55％であった。1HNMR（CDCl3）：δ5.57，5.50（2×s,1H,H−2），4.75−4.62（m,1H,H−5），3.50，3.41（2×s,3H,CH3O），3.25−3.03（m,2H,H−4），1.68−1.01（m,9H,H−menthy1），1−0.93（m,7H H of CH−(CH3)2），0.86−0.82（s,3H,CH3 of menthy1）。
（実施例10）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メタノールである化学式（X）の製造
窒素の雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（270g、7.12mol）及び無水テトラヒドロフラン2Ｌを反応フラスコに入れ、0℃で実施例9の化合物（1.05Kg、3.47mol）のテトラヒドロフラン溶液を添加した後、2時間攪拌した。水で希釈した後、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、タイトル化合物を394g得、収率は75%であった。1HNMR(CDCl3):δ5.46,5.30(m,2H H−2とH−5),3.89−3.75(m,2H,H−2’),3.46,3.42(2×s,3H,CH3O),3.27−3.08(m,2H,H−4),2.43,2.09(2×s,1H,OH).
（実施例11）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボン酸−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′R）シクロヘキシルエステル（IV）の製造
化学式（X）の化合物（394g、2.62mol）、ピリジン（207g、2.62mol）及び塩化メチレン1.2Lを三口フラスコに入れて、0℃でクロロギ酸―L−メンチル（576g、2.62mol）を滴下した。その後、室温まで昇温して、さらに2時間反応させた。反応が終わった後、反応混合物を氷水に入れ、20分攪拌し続けた。有機層を分取して、順番に水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥した。減圧によって溶剤を留去し、タイトル化合物の粗製品を得た。粗製品を精製しないまま次の反応に使った。
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メタノールである化学式（X）の製造
窒素の雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（270g、7.12mol）及び無水テトラヒドロフラン2Ｌを反応フラスコに入れ、0℃で実施例9の化合物（1.05Kg、3.47mol）のテトラヒドロフラン溶液を添加した後、2時間攪拌した。水で希釈した後、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、タイトル化合物を394g得、収率は75%であった。1HNMR(CDCl3):δ5.46,5.30(m,2H H−2とH−5),3.89−3.75(m,2H,H−2’),3.46,3.42(2×s,3H,CH3O),3.27−3.08(m,2H,H−4),2.43,2.09(2×s,1H,OH).
（実施例11）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−カルボン酸−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′R）シクロヘキシルエステル（IV）の製造
化学式（X）の化合物（394g、2.62mol）、ピリジン（207g、2.62mol）及び塩化メチレン1.2Lを三口フラスコに入れて、0℃でクロロギ酸―L−メンチル（576g、2.62mol）を滴下した。その後、室温まで昇温して、さらに2時間反応させた。反応が終わった後、反応混合物を氷水に入れ、20分攪拌し続けた。有機層を分取して、順番に水、飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO4で乾燥した。減圧によって溶剤を留去し、タイトル化合物の粗製品を得た。粗製品を精製しないまま次の反応に使った。
（実施例12）
（2R,5S）−5−（4”−アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
（１）シリル化アセチルシトシン溶液の製造
窒素の雰囲気下で、N4−アセチルシトシン（433g、2.83mol）、ヘキサメチルジシラザン（500g、3.10mol）及びトルエン1Lを反応フラスコに入れて、2時間加熱還流させ、反応液が清澄になってから室温まで冷却した。
（2R,5S）−5−（4”−アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
（１）シリル化アセチルシトシン溶液の製造
窒素の雰囲気下で、N4−アセチルシトシン（433g、2.83mol）、ヘキサメチルジシラザン（500g、3.10mol）及びトルエン1Lを反応フラスコに入れて、2時間加熱還流させ、反応液が清澄になってから室温まで冷却した。
（２）（2R,5S）−5−（4”−アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
実施例11の化合物（780g、2.35mol）の塩化メチレン（3L）溶液及びトリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル1.9Lを上記のシリル化アセチルシトシン溶液に添加して、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、残留物をメタノール−水で結晶させて、白色固体の混合物である化学式（VI）を639g得、収率は60％であり、α体とβ体の比率は１：７であった。
実施例11の化合物（780g、2.35mol）の塩化メチレン（3L）溶液及びトリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル1.9Lを上記のシリル化アセチルシトシン溶液に添加して、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、残留物をメタノール−水で結晶させて、白色固体の混合物である化学式（VI）を639g得、収率は60％であり、α体とβ体の比率は１：７であった。
α体とβ体の混合物である化学式（VI）（639g、1.41mol）を9Ｌのエタノールに入れて、還流まで加熱した。0.5時間還流させた後、室温まで冷却した。一日静置後ろ過した。ろ過で得られた白色固体をエタノールで再結晶させ、タイトル化合物を150g得、収率は40％であった。
（実施例13）
ラミブジンの製造
実施例12の化合物（150g、0.33mol）、K2CO3（138g、1.0mol）及びメタノール3Lを反応フラスコに入れて、0℃で10時間攪拌した。反応が終わった後、0.1ＮのHClでPHを７程度に調整した。ろ過してろ過液を減圧によって溶剤を留去し、残留物に水450mlを入れ、トルエン450mlにて三回に分けて水層を抽出し、水層にp−ニトロ安息香酸（56g、0.33mol）を入れ、30分還流させ、冷却し、0−5℃で2時間攪拌し、ろ過、乾燥して、白色固体を105g得た。
ラミブジンの製造
実施例12の化合物（150g、0.33mol）、K2CO3（138g、1.0mol）及びメタノール3Lを反応フラスコに入れて、0℃で10時間攪拌した。反応が終わった後、0.1ＮのHClでPHを７程度に調整した。ろ過してろ過液を減圧によって溶剤を留去し、残留物に水450mlを入れ、トルエン450mlにて三回に分けて水層を抽出し、水層にp−ニトロ安息香酸（56g、0.33mol）を入れ、30分還流させ、冷却し、0−5℃で2時間攪拌し、ろ過、乾燥して、白色固体を105g得た。
得られた塩と無水エタノール400mlを反応フラスコに入れ、70−75℃まで昇温して、トリエチルアミン40mlを滴下し、保温して2時間反応させた。50℃まで冷却した後、酢酸エチル500mlを滴下した。滴下した後、さらに10℃まで冷却して、4時間攪拌し、ろ過してラミブジンを57g得、収率は75％であった。
（実施例14）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−5−メチル−（6’−メトキシ）−2”（S）ナフチルイソプロピオン酸エステルの製造
（S）−ナプロキセン（5.5g、0.024mol）、塩化オキサリル18mlを反応フラスコに入れ、室温で１時間反応させた後、減圧によって過量の塩化オキサリルを留去し、（S）−6−メトキシナフチルイソプロピオニルクロリドを得た。粗製品を20mlの塩素メチレンに溶解させ、化合物（VI）（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）、及び50mlの塩素メチレンを含有する反応液にゆっくり滴下して、室温で3時間反応させてから、反応を停止させ、ろ過液を蒸発させて、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使った。
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−5−メチル−（6’−メトキシ）−2”（S）ナフチルイソプロピオン酸エステルの製造
（S）−ナプロキセン（5.5g、0.024mol）、塩化オキサリル18mlを反応フラスコに入れ、室温で１時間反応させた後、減圧によって過量の塩化オキサリルを留去し、（S）−6−メトキシナフチルイソプロピオニルクロリドを得た。粗製品を20mlの塩素メチレンに溶解させ、化合物（VI）（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）、及び50mlの塩素メチレンを含有する反応液にゆっくり滴下して、室温で3時間反応させてから、反応を停止させ、ろ過液を蒸発させて、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使った。
（実施例15）
（2R）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（6′−メトキシ）−2”（S）ナフチルイソプロピオン酸エステルの製造
（１）シリル化アセチルシトシン溶液の製造
窒素の雰囲気下で、N４−アセチルシトシン（3.7g、0.024mol）、ヘキサメチルジシラザン（4.8g、0.03mol）及びトルエン6mlを反応フラスコに入れ、2時間加熱還流させて、反応液が清澄になってから室温まで冷却した。
（2R）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（6′−メトキシ）−2”（S）ナフチルイソプロピオン酸エステルの製造
（１）シリル化アセチルシトシン溶液の製造
窒素の雰囲気下で、N４−アセチルシトシン（3.7g、0.024mol）、ヘキサメチルジシラザン（4.8g、0.03mol）及びトルエン6mlを反応フラスコに入れ、2時間加熱還流させて、反応液が清澄になってから室温まで冷却した。
（２）（2R）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（6′−メトキシ）−2”（S）ナフチルイソプロピオン酸エステルの製造
室温で実施例14の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を上記化合物溶液に入れ、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を4.5g得、収率は47％であった。１H NMR（CDCl3）：δ9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，8.00−7.12(m,6H,H−pheny1)，6.34(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.92(s,3H)，3.78(m,1H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)，1.60(d,3H).
（実施例16）
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例15の化合物（4.8g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.41g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を2.0g得、収率は88％であった。α体とβ体の比率は1:1.1であった。
室温で実施例14の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を上記化合物溶液に入れ、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を4.5g得、収率は47％であった。１H NMR（CDCl3）：δ9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，8.00−7.12(m,6H,H−pheny1)，6.34(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.92(s,3H)，3.78(m,1H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)，1.60(d,3H).
（実施例16）
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例15の化合物（4.8g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.41g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製させ、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を2.0g得、収率は88％であった。α体とβ体の比率は1:1.1であった。
（実施例17）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′（R）−メトキシ）フェニル酢酸エステルの製造
化学式（VI）の化合物（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）及び塩素メチレン50mlを三口フラスコに入れ、室温で（R）−メチルマンデル酸（3.1g、0.024mol）の塩素メチレン溶液（15ml）をゆっくり滴下した。滴下後、室温で３時間反応させ、反応を停止させ、ろ過し、ろ過液を蒸発させて、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使った。
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′（R）−メトキシ）フェニル酢酸エステルの製造
化学式（VI）の化合物（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）及び塩素メチレン50mlを三口フラスコに入れ、室温で（R）−メチルマンデル酸（3.1g、0.024mol）の塩素メチレン溶液（15ml）をゆっくり滴下した。滴下後、室温で３時間反応させ、反応を停止させ、ろ過し、ろ過液を蒸発させて、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使った。
（実施例18）
（2R）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′(R)−メトキシ）フェニル酢酸エステルの製造
室温で実施例15の工程（１）の化合物溶液に実施例17の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を入れて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を5.7g得、収率は68％であった。1H NMR（CDCl3）：δ9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，7.50−7.15(m,5H,H−pheny1)，6.34(s,1H)，5.52(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.26(s,3H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)。
（2R）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′(R)−メトキシ）フェニル酢酸エステルの製造
室温で実施例15の工程（１）の化合物溶液に実施例17の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を入れて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を5.7g得、収率は68％であった。1H NMR（CDCl3）：δ9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，7.50−7.15(m,5H,H−pheny1)，6.34(s,1H)，5.52(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.26(s,3H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)。
（実施例19）
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例18の化合物（4.2g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.4g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製して、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を1.8g得、収率は80％であった。α体とβ体の比率は1:1であった。
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例18の化合物（4.2g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.4g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製して、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を1.8g得、収率は80％であった。α体とβ体の比率は1:1であった。
（実施例20）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチル安息香酸エステルの製造
化合物（VI）（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）及び塩素メチレン50mlを三口フラスコに入れて、室温で塩化ベンゾイル（3.1g、0.024mol）をゆっくり滴下した。滴下後、室温で3時間反応させ、反応を停止させ、反応液をろ過して蒸発させ、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使えった。製品をジエチルエーテルで再結晶させて白色固体を得ることもできる。1H NMR（CDCl3）：8.18−7.44(m,5H,H−pheny1)，5.64，5.41(m,2H,H−2 and H−5)，4.58−4.43(m,2H,H−2′)，3.46，3.42(2×s,3H,CH3O)，3.27−3.08（m,2H,H−4）。.
（実施例21）
（2R,5S）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル安息香酸エステルの製造
室温で実施例15の工程（１）の化合物溶液に実施例20の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を入れて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を4.8g得、収率は60％であった。1H NMR（CDCl3）：δ 9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，8.18−7.44（m,5H,H−pheny1）6.34(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)。
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチル安息香酸エステルの製造
化合物（VI）（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）及び塩素メチレン50mlを三口フラスコに入れて、室温で塩化ベンゾイル（3.1g、0.024mol）をゆっくり滴下した。滴下後、室温で3時間反応させ、反応を停止させ、反応液をろ過して蒸発させ、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使えった。製品をジエチルエーテルで再結晶させて白色固体を得ることもできる。1H NMR（CDCl3）：8.18−7.44(m,5H,H−pheny1)，5.64，5.41(m,2H,H−2 and H−5)，4.58−4.43(m,2H,H−2′)，3.46，3.42(2×s,3H,CH3O)，3.27−3.08（m,2H,H−4）。.
（実施例21）
（2R,5S）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル安息香酸エステルの製造
室温で実施例15の工程（１）の化合物溶液に実施例20の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を入れて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を4.8g得、収率は60％であった。1H NMR（CDCl3）：δ 9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，8.18−7.44（m,5H,H−pheny1）6.34(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)。
（実施例22）
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例21の化合物（3.8g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.4g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製して、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を1.9g得、収率は85％であった。α体とβ体の比率は1.2:1であった。
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例21の化合物（3.8g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.4g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製して、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を1.9g得、収率は85％であった。α体とβ体の比率は1.2:1であった。
（実施例23）
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチル−(4′−クロロ)−安息香酸エステルの製造
化合物（VI）（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）及び塩素メチレン50mlを三口フラスコに入れて、室温でp−塩化ベンゾイル（4.1g、0.024mol）をゆっくり滴下した。滴下後、室温で3時間反応させ、反応を停止させ、ろ過してろ過液を蒸発させ、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使えった。
（2R）−5−メトキシ−1,3−オキサチオラン−2−メチル−(4′−クロロ)−安息香酸エステルの製造
化合物（VI）（3.0g、0.02mol）、ピリジン（3.2g、0.04mol）及び塩素メチレン50mlを三口フラスコに入れて、室温でp−塩化ベンゾイル（4.1g、0.024mol）をゆっくり滴下した。滴下後、室温で3時間反応させ、反応を停止させ、ろ過してろ過液を蒸発させ、タイトル化合物を得た。この化合物を精製しないまま次の反応に使えった。
（実施例24）
（2R,5S）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−(4′−クロロ)−安息香酸エステルの製造
室温で実施例15の工程（１）の化合物溶液に実施例23の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を入れて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を5.0g得、収率は62％であった。αとβ体の比率は1.2:1であった。1H NMR（CDCl3）：δ 9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，8.00−7.62（m,4H,H−pheny1），6.34(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)。
（2R,5S）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−(4′−クロロ)−安息香酸エステルの製造
室温で実施例15の工程（１）の化合物溶液に実施例23の塩素メチレン溶液（25ml）及びトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（8.9g、0.04mol）を入れて、室温で12時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、粗製品をメタノールで結晶させて、タイトル化合物を5.0g得、収率は62％であった。αとβ体の比率は1.2:1であった。1H NMR（CDCl3）：δ 9.47(s,1H)，8.22(dd,1H)，7.46(dd,1H)，8.00−7.62（m,4H,H−pheny1），6.34(s,1H)，5.41(s,1H)，4.51−4.66(m,2H)，3.62−3.66(dd,1H)，3.20−3.23(dd,1H)，2.10(s,3H)。
（実施例25）
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例24の化合物（4.1g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.4g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製して、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を1.9g得、収率は83％であった。αとβ体の比率は1.2:1であった。
ラミブジン及びその5−位非対掌体の製造
実施例24の化合物（4.1g、0.01mol）及びメタノール50mlを反応フラスコに入れて、K2CO3（4.4g、0.03mol）を添加し、室温で一晩反応させ、ろ過し、減圧によって溶剤を留去し、粗製品をシリカゲルカラムで精製して、ラミブジン及びその5−位非対掌体化合物を1.9g得、収率は83％であった。αとβ体の比率は1.2:1であった。
（実施例26）
（2R,5S）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
窒素の雰囲気下で、化合物（IV）（16.3Kg、49.0mol）、塩素メチレン143.7L、酢酸143.7L、無水酢酸43.1Lを反応フラスコに入れ、0℃まで冷却した後、触媒量の濃硫酸を添加し、添加後、保温して１時間反応させ、ゆっくり室温まで昇温して、さらに少し反応させた（約2.5時間）反応が終わった後、反応液を氷水に入れ、30分攪拌して、有機層を分離して飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。有機層を乾燥して、化学式（V）の化合物の塩素メチレン溶液を得た。製品を分離しないまま次の反応に使った。
（2R,5S）−5−（4”アセトアミド−2”−オキソ−ピリミジン−1”−イル）−1,3−オキサチオラン−2−メチル−（2′S−イソプロピル−5′R−メチル−1′Rシクロヘキシル）−炭酸ジエステルである化学式（VII）の製造
窒素の雰囲気下で、化合物（IV）（16.3Kg、49.0mol）、塩素メチレン143.7L、酢酸143.7L、無水酢酸43.1Lを反応フラスコに入れ、0℃まで冷却した後、触媒量の濃硫酸を添加し、添加後、保温して１時間反応させ、ゆっくり室温まで昇温して、さらに少し反応させた（約2.5時間）反応が終わった後、反応液を氷水に入れ、30分攪拌して、有機層を分離して飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄した。有機層を乾燥して、化学式（V）の化合物の塩素メチレン溶液を得た。製品を分離しないまま次の反応に使った。
窒素の雰囲気下で、N4−アセチルシトシン（9.0Kg、58.8mol）、ヘキサメチルジシラザン15L及びトルエン28.7Lを反応フラスコに入れて、一定の時間で還流で反応させた後、反応液を清澄させ、さらに保温して2時間反応させた後、室温まで冷却して、シリル化アセチルシトシン溶液を得た。この溶液に化合物（V）の塩素メチレン溶液を添加してから、ヨードトリメチルシラン16.7Lをゆっくり添加した後、室温で18時間反応させた。反応が終わった後、反応液を10％のチオ硫酸ナトリウム水溶液に入れ、１時間攪拌して、有機層を分取し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で有機層を洗浄し、減圧によって溶剤を留去し、残留物に石油エーテルを添加して固体を析出させ、ろ過して混合物（VI）を14.5Kg得、収率は65％であった。α体とβ体の比率は1:1.6であった。
上述した混合物を300Lのエタノールに入れ、還流させ、溶液が清澄になった後冷却し、固体が析出してからろ過し、この工程を2−3回繰り返して、タイトル化合物を2.9Kg得、収率は40％であった。
（実施例27）
ラミブジンの製造
実施例26の化合物（2.9Kg、5.4mol）及びメタノール28Ｌを反応フラスコに入れ、0℃まで冷却し、K2CO3（2.2Kg、15.9mol）を添加して５時間攪拌し続けた。反応が終わった後、ろ過し、濃塩酸でPHを4−4.5程度に調整し、15分攪拌して、2Mの水酸化ナトリウム溶液でPHを7程度に調整した。ろ過して、ろ過液を減圧によってメタノールを留去し、残留物に一定量の水を添加して、p−ニトロ安息香酸（0.9Kg、5.4mol）を入れて、窒素の雰囲気下で、70℃まで昇温して、30分攪拌し、冷却、ろ過した後、45−50℃の真空ドライヤーで８時間乾燥して、白色固体を1.9Kg得、収率は90％であった。
ラミブジンの製造
実施例26の化合物（2.9Kg、5.4mol）及びメタノール28Ｌを反応フラスコに入れ、0℃まで冷却し、K2CO3（2.2Kg、15.9mol）を添加して５時間攪拌し続けた。反応が終わった後、ろ過し、濃塩酸でPHを4−4.5程度に調整し、15分攪拌して、2Mの水酸化ナトリウム溶液でPHを7程度に調整した。ろ過して、ろ過液を減圧によってメタノールを留去し、残留物に一定量の水を添加して、p−ニトロ安息香酸（0.9Kg、5.4mol）を入れて、窒素の雰囲気下で、70℃まで昇温して、30分攪拌し、冷却、ろ過した後、45−50℃の真空ドライヤーで８時間乾燥して、白色固体を1.9Kg得、収率は90％であった。
上述で得られた塩とエタノール11Lを反応フラスコに入れ、窒素の雰囲気下で、70−75℃まで昇温して、トリエチルアミン850mlをゆっくり添加した。添加後、保温して30分攪拌した。減圧によって2/3の溶剤を留去して、50−55℃で酢酸エチル5.6Lをゆっくり添加した。添加後、室温まで冷却して5時間攪拌し、さらに10℃まで冷却し、１時間攪拌して、ろ過し、固形物をエタノールで再結晶させて、ラミブジンを1.0Kg得、収率は90％であった。
上述した内容は本発明の構想に基づく基本説明だけであり、本発明の技術方案による等価の変更はいずれも、本発明の保護範囲に含まれるものとする。
Claims (18)
- （ａ）化学式（I）で表される化合物を、シトシンあるいは保護されるシトシンとグリコシル化反応させ、反応産物を結晶分離して、中間体である化学式（II）を得る工程と、
（ｂ）中間体である化学式（II）の保護基を除去して、ラミブジンを得る工程と、
を含むことを特徴とするラミブジンの立体選択的な製造方法。
具体的な反応式は下記の通りである。
- R1がL−メントールホルミル基であることを特徴とする請求項１に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- Ｒ2が水素あるいはアセチル基であることを特徴とする請求項１に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- Ｌがメトキシ基、ハロゲンあるいは酢酸エステル基であることを特徴とする請求項１に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記工程(a)においては、シトシンあるいは４−位のアミノ基が保護されるシトシンをヘキサメチルジシラザンと反応させて、シリル化された４−位アミノ基が保護されるシトシンを生成してから、10−80℃で化学式（Ｉ）の化合物と１−20時間反応させ、最後に、生成されたグリコシル化産物を結晶分離して、高光学純度の2R，5S−立体配置の中間体である化学式（II）を得ることを特徴とする請求項１に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記4−位のアミノ基が保護されるシトシンはN4−アセチルシトシンであることを特徴とする請求項５に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 工程（a）における結晶分離は、溶剤を利用して行われる、ことを特徴とする請求項１または５に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記溶剤はアルコール系溶剤であることを特徴とする請求項７に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記溶剤はエタノールであることを特徴とする請求項７に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法
- 工程（ｂ）においては、具体的に、工程（a）で得られた中間体である化学式（II）をアルカリ加水分解反応させてから、有機酸と塩になって水から析出させ、最後に、水不溶性塩を有機アルカリで中和してラミブジンを得ることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記有機酸はp−ニトロ安息香酸であることを特徴とする請求項１０に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 合成経路は下記の通りであることを特徴とする請求項１に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 化学式（I）の化合物の製造方法は、キラル助剤であるメントールをトリホスゲンでアシル化して得たクロロギ酸−Ｌ−メンチルを、1，2−イソブロビリデンで保護されるグリセリンと置換反応させてから加水分解させ、1，2−イソブロビリデン保護を除去し、さらに過ヨウ素酸ナトリウムで酸化させ、1，4−ジヒドロキシ−2，5−ジチアンと縮合させて、高光学純度の中間体である化学式（VIII）を得、中間体である化学式（VIII）の5−ヒドロキシ基を塩素で置換した後、化学式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物である化学式（III）を得る方法であることを特徴とする請求項１に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。具体的な反応式は下記の通りである。
- 化学式（I）の化合物の製造方法は、WO95/29174に記載されたキラル化合物である化学式（IX）を原料として、5−ヒドロキシ基をメチルエーテル化し還元して、中間体である化学式（X）を得て、さらに中間体である化学式（X）の2−位のヒドロキシ基にキラル助剤を導入して、化学式（I）の化合物を得る方法であることを特徴とする請求項１に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。具体的反応式は下記の通りである。
- 前記キラル助剤を導入する方法は、キラル助剤を含むアシルクロリド化合物を中間体である化学式（X）とエステル化反応させる方法である、ことを特徴とする請求項１４に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記キラル助剤を含むアシルクロリド化合物は、Ｌ−メントールホルミルクロリド、（Ｓ）ナプロキセンクロリド及び（Ｒ）―メチルマンデル酸クロリドからなる群れから選ばれる１種であることを特徴とする請求項１５に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記キラル助剤を含むアシルクロリド化合物はＬ−メントールホルミルクロリドであることを特徴とする請求項１５に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。
- 前記中間体である化学式（X）から得られる、メントールによりキラルコントロールされる中間体である化学式（IV）を化合物（V）に転換してから、保護されるシトシンとグリコシル化反応させることを特徴とする請求項１４に記載のラミブジンの立体選択的な製造方法。具体的反応式は下記の通りである。
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