ES2279559T3 - Procedimiento y composiciones de sintesis de bch-189 y compuestos relacionados. - Google Patents

Procedimiento y composiciones de sintesis de bch-189 y compuestos relacionados. Download PDF

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Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR BCH - 189 Y DIVERSOS ANALOGOS DE BCH - 189, A PARTIR DE PROCURSORES BARATOS CON LA OPCION DE INTRODUCIR FUNCIONALIDADES SI RESULTA NECESARIO. ESTA RUTA SINTETICA PERMITE LA PREPARACION ESTEREOSELECTIVA DEL ISOMERO BIOLOGICAMENTE ACTIVO DE ESTOS COMPUESTOS, BE - BCH - 189 Y COMPUESTO RELACIONADOS. ADEMAS, PUEDE CONTROLARSE LA ESTEREOQUIMICA EN LA POSICION 4 DEL NUCLEOSIDO PARA PRODUCIR BE - BCH - 189 ENANTIOMERICAMENTE ENRIQU ECIDO Y SUS ANALOGOS.

Description

Procedimiento y composiciones de síntesis de BCH-189 y compuestos relacionados.
Campo industrial
La presente invención se refiere a métodos y composiciones para preparar análogos antivirales de nucleosidos de BCH-189 (2',3'-didesoxi-3'-tia-citidina)
Antecedentes de la invención
En 1981 comenzó la documentación sobre la enfermedad que luego se ha conocido como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) así como su precursora Complejo Relacionado con SIDA (ARC). En 1983 se establecieron las causas de la enfermedad de SIDA como el tipo de virus llamado Virus de Inmunodeficiencia Humano tipo 1 (VIH-1). Normalmente, una persona infectada con el virus desarrollará eventualmente SIDA; en todos los casos de SIDA conocidos el desenlace final ha sido siempre la muerte.
La enfermedad de SIDA es el resultado final de un virus HIV-1 que sigue su propio ciclo complejo de vida. El ciclo de vida del virion comienza con la agregación del propio virion a la célula inmune linfocito T-4 humano del huésped a través de la unión de una glicoproteína de la superficie de la cubierta protectora del virion con la glicoproteína CD4 de la célula linfocito. Una vez efectuada la unión, el virion se desprende de su cubierta de glicoproteína, penetra en la membrana de la célula huésped y descubre su ARN. La enzima del virion, transcriptasa inversa, dirige el proceso de transcribir el ARN a ADN de una sola hebra. El ARN viral se degrada y se crea una segunda hebra de ADN. El ADN, ahora de doble hebra, se integra en los genes de la célula humana y esos genes son utilizados para reproducción celular.
En ese punto, la célula humana lleva a cabo su proceso reproductivo utilizando su propia ARN polimerasa para transcribir el ADN integrado a ARN víral. El ARN viral se traduce a glicoproteinas, proteínas estructurales, y enzimas virales, que se ensamblan con el ARN viral intacto. Cuando la célula huésped termina la etapa reproductora, da lugar a una nueva célula virion, no a un linfocito T-4. El número de células de virus VIH-1 crece de este modo, mientras que disminuye el número de linfocitos T-4.
La respuesta típica del sistema inmune humano de matar el virión invasor se agota porque una gran porción del ciclo de vida del virion se gasta en un estado latente dentro de la célula inmune. Además, la transcriptasa inversa viral, la enzima utilizada para producir una nueva célula virion, no es muy específica y causa errores de transcripción que dan lugar a glicoproteinas continuamente cambiantes sobre la superficie de la cubierta protectora viral. Esta falta de especificidad reduce la eficacia del sistema inmune debido a que anticuerpos específicamente producidos frente a una glicoproteína pueden ser inútiles frente a otra, de ahí la reducción del número de anticuerpos disponibles para luchar contra el virus. El virus continúa creciendo mientras que la respuesta del sistema inmune continúa debilitándose. Eventualmente, el VIH mantiene ampliamente el dominio libre sobre el sistema inmune del cuerpo, permitiendo el establecimiento y aseguramiento de infecciones oportunistas, que, sin la administración de agentes antivirales y/o inmunomoduladores darán por resultado la muerte.
Existen tres puntos críticos en el ciclo vital del virus que han sido identificados como dianas para fármacos antivirales: (1) la unión inicial del virión a la sede de linfocito T-4, o macrofago, (2) la transcripción de ARN viral a ADN viral, y (3) la asociación de la nueva célula virion durante la reproducción.
La inhibición del virus en el segundo punto crítico, el proceso de transcripción del ARN viral a ADN viral, ha proporcionado el bloque de terapias utilizadas en el tratamiento del SIDA. Se necesita que tenga lugar esta transcripción para que el virion se reproduzca, porque los genes del virion se codifican en ARN; la célula huésped lee únicamente ADN. La introducción de fármacos que bloqueen la actividad de la transcriptasa inversa para completar la formación de ADN viral, puede detener la replicación de VIH-1.
Los análogos de nucleosidos tales como 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxicitidina (DDC), 2',3'-didesoxitimidineno (D4T), 2',3'-didesoxiinosina (DDI), y varios derivados fluorados de estos nucleosidos son relativamente eficaces para detener el replicado de VIH en la etapa de transcriptasa inversa, Otro inhibidor de transcriptasa inversa prometedor es 2',3'-didesoxi-3'-tia-citidina (BHC-189), que contiene un anillo de oxatiolano sustituyente para la fracción azúcar en el nucleosido.
AZT es un fármaco anti-VIH de éxito, debido a que impide la formación de ADN viral en el interior de la célula linfocito T-4 del huésped. Cuando la AZT entra en la célula, las cinasas celulares activan la AZT por fosforilación a trifosfato de AZT. El trifosfato de AZT compite entonces con nucleosidos de timidina naturales por la sede del receptor de la enzima transcriptasa inversa de VIH. El nucleosido natural posee dos terminales reactivos: el primero para unirse al nucleosido precedente y el segundo para unirse al nucleosido siguiente. La molécula de AZT tiene únicamente el primer terminal reactivo; una vez dentro de la sede de la enzima de VIH, el grupo azida de AZT termina la formación de ADN viral porque la azida no puede formar el 3',5'-fosfodiéster con la fracción ribosa del nucleosido
siguiente.
Los beneficios clínicos de AZT incluyen una prolongación mayor de la vida, reducción de la frecuencia y gravedad de las infecciones oportunistas, y el aumento del número de linfocitos CD4 periféricos. Los ensayos inmunosorbentes para p24 viral, un antígeno para seguir el rastro de la actividad de VIH-1, muestran una reducción significativa con el uso de AZT. Los beneficios del AZT, sin embargo, deben ser sopesados frente a las reacciones adversas graves de supresión de médula ósea, náuseas, mialgias, insomnio, dolores de cabeza intensos, anemia, neuropatía periférica y ataques. Además, estos efectos secundarios adversos tienen lugar inmediatamente después de que comienza el tratamiento, mientras que se necesita un mínimo de seis semanas de terapia para poder observar los beneficios del AZT.
Tanto DDC como D4T son inhibidores potentes del replicado de VIH y tienen actividades comparables (D4T) o superiores (DDC) a las de AZT. Sin embargo, tanto DDC como el D4T se convierten en sus 5'-trifosfatos menos eficazmente que sus análogos naturales y son resistentes a desaminasas y fosforilasas. Clínicamente, ambos compuestos son tóxicos. Actualmente, se utiliza DDI en unión de AZT para tratar el SIDA. Sin embargo, los efectos secundarios de DDI incluyen pancreatitis esporádica y neuropatía periférica. Los ensayos iniciales sobre 3'-fluoro-2'-3'-didesoxitimidina muestran que su actividad antiviral es comparable a la de AZT.
Ensayos recientes sobre BCH-189 han mostrado que posee actividad anti-VIH similar a la de AZT y DDC, pero sin la toxicidad celular que causa los efectos secundarios debilitantes de AZT y DDC. Se necesita una cantidad suficiente de BCH-189 que permita el ensayo clínico y el tratamiento utilizando el fármaco.
Los métodos químicos comúnmente empleados para sintetizar nucleosidos o análogos de nucleosidos se pueden clasificar en dos amplias categorías: (1) los que modifican los nucleosidos intactos por alteración del hidrato de carbono, la base, o ambos, y (2) los que modifican los hidratos de carbono e incorporan la base, o su precursor sintético, en una etapa adecuada de la síntesis. Debido a que BCH-189 substituye un átomo de carbono por un átomo de azufre en el anillo de hidrato de carbono, el segundo método resulta más factible. El factor más importante de esta última estrategia supone el suministro de la base desde la cara \beta del anillo de hidrato de carbono en la reacción de glicosilación debido a que solo los isómeros B presentan actividad biológica útil.
Es bien conocido en la técnica que la introducción estéreo-selectiva de bases a los centros anoméricos de hidratos de carbono puede controlarse por capitalización de la participación del grupo que está en la vecindad de un sustituyente en posición 2 sobre el anillo de hidrato de carbono (Chem. Ber. 114:1234 (1981). Sin embargo, BCH-189 y sus análogos no poseen un sustituyente en 2 y, por tanto, no pueden utilizar este procedimiento a menos de incorporar etapas adicionales para introducir un grupo funcional que sea tanto dirigente como eliminable. Estas etapas añadidas reducirían el rendimiento global de la síntesis.
Es también muy conocido en la técnica que se forman siempre "cantidades considerables de los \alpha-nucleosidos indeseados durante la síntesis de 2'-desoxiribosidos" (Chem. Ber. 114:1234, 1244 (1981). Además, esta referencia señala que el uso de catalizadores de Friedel-Crafts simples como SnCl_{4}^{-} en síntesis de nucleosidos produce emulsiones indeseables al trabajar la mezcla de reacción, genera mezclas complejas de isómeros \alpha y \beta, y conduce a complejos \sigma estables entre el SnCl_{4} y los heterociclos sililados más básicos, tales como citosina sililada. Estos complejos conducen a tiempos de reacción más largos, rendimientos más bajos, y a la producción de N-3-nucleosidos no naturales indeseados. Según esto, la técnica anterior indica la utilización de triflato de trimetilsililo o perclorato de trimetilsililo como catalizador durante la copulación de bases de pirimidina con un anillo de hidrato de carbono para conseguir altos rendimientos de los isómeros B biológicamente activos. Sin embargo, la utilización de estos catalizadores para la síntesis de BCH-189 o análogos de BCH-189 no produce el isómero \beta preferencialmente; estas reacciones dan por resultado una relación del 50:50 de los isómeros.
Existe, por tanto, la necesidad de una vía sintética eficaz para BCH-189 y sus análogos. Existe también la necesidad de una vía sintética estéreo-selectiva para el isómero biológicamente activo de estos compuestos, B-BCH-189 y análogos B relacionados. Además, existe la necesidad de una vía sintética estéreo-selectiva para \beta-BCH-189 enriquecido en un enantiómero ya que el otro enantiómero es inactivo y por tanto representa un 50% de impurezas.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de una vía sintética sorprendentemente eficaz para BCH-189 y varios análogos de BCH-189 a partir de precursores baratos con la opción de introducir funcionalidad cuando se necesite. Esta vía de síntesis permite la preparación estéreo-selectiva del isómero biológicamente activo de estos compuestos. B-BCH-189 y compuestos relacionados. Además, se puede controlar la estereoquímica en la posición 4' del nucleosido para producir \beta-BCH-189 y sus análogos enriquecidos en un enantiómero.
El término "análogos de BCH-189" se refiere a nucleosidos que están formados por bases de pirimidina sustituidas en la posición 5 que están copuladas con 1,3-oxotiolanos substituidos.
En particular, la presente invención proporciona un análogo de 5-fluorocitidina de BCH-189 en la forma de un isómero óptico individual. El isómero óptico puede ser el enantiómero (+) o el enantiómero (-).
El análogo de la presente invención se puede preparar por un método que incluye la ozonización de un éter o éster alílico que tiene la fórmula CH_{2}=CH-CH_{2}-OR, en la que R es un grupo protector, tal como un grupo alquilo, sililo, o acilo, para formar un glicoaldehido que tiene la fórmula OHC-CH_{2}-OR; añadiendo ácido tioglicólico al glicoaldehido para formar una lactona de la fórmula -2-(R-oxi)-metil-5-oxo-1,3-oxatiolano; conversión de la lactona a su correspondiente carboxilato en la posición 5 del anillo de oxatiolano; copulación del acetato con una base pirimidina sililada en la presencia de SnCl_{4} para formar el isómero \beta de un análogo d 5'-(R-oxi)-2',3'-didesoxi-3'-tia-nucleosido; y reemplazamiento del grupo protector R por un hidrógeno para formar un análogo de BCH-189.
Se pueden utilizar métodos preparativos para producir análogos de BCH-189 que están enriquecidos enantioméricamente en la posición 4' por selección de un grupo protector R apropiado que permita una selección estéreo-selectiva con una enzima. Por ejemplo, el grupo protector R se puede seleccionar de manera que el sustituyente en la posición 2 de oxatiolano lactona sea butiriloxilo para permitir la hidrólisis enzimática estéreoselectiva por esterasa de hígado de cerdo. La lactona hidrolizada ópticamente activa resultante se puede convertir entonces en su correspondiente diacetato y copularse con una base de pirimidina sililada como antes.
Un objetivo de esta invención es proporcionar un método sintético para producir solamente un isómero óptico, en lugar de una mezcla racémica de análogos de BCH-189.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar intermediarios de los cuales se pueden sintetizar BCH-189 o análogos de BCH-189 de la fórmula:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es un grupo protector, tal como alquilo, sililo o acilo e Y puede ser hidrógeno, metilo, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, carboxalquilo, tioalquilo, selenoalquilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, tioarilo y selenoarilo, y métodos de preparación de estos compuestos.
Además, la invención proporciona intermediarios a partir de los cuales se pueden sintetizar BCH-189 o análogos BCH-189 de la fórmula:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es un grupo protector, tal como alquilo, sililo o acilo, e Y puede ser hidrógeno, metilo, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, carboxalquilo, tioalquilo, selenoalquilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, tioarilo y selenoarilo y métodos para preparar estos compuestos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra un modo de realización de una síntesis de BCH-189 y análogos de BCH-189.
La Figura 2 ilustra un modo de realización de la síntesis de BCH-189
La Figura 3 ilustra un modo de realización de la síntesis de 5-metilcitidina y derivados de timidina de BCH-189; y
La Figura 4 ilustra un modo de realización de la síntesis de BCH-189 enriquecido enantioméricamente.
El mejor modo de llevar a cabo la invención
El BCH-189 es un compuesto de la fórmula:
3
El procedimiento de la presente invención para preparar análogos de BCH-189 está representado en la Figura 1. Se ozoniza un éter o éster alílico 1 para dar un aldehido 2 que reacciona con ácido tioglicólico para dar una lactona 3. La lactona 3 se trata con un agente reductor, seguido de un anhidrido carboxílico para producir el carboxilato 4. Este carboxilato se copula con una base pirimidina sililada en presencia de un ácido de Lewis que puede catalizar la copulación estéreo-específica, tal como SnCl_{4}, para producir el isómero \beta del nucleosido sustituido 5 en una relación de isómeros \beta:\alpha esencialmente de 100:0. El nucleosido sustituido 5 se desprotege para producir análogo BCH-189 6.
Este procedimiento puede diseñarse para producir análogos de BCH-189 que son enriquecidos enantioméricamente en la posición 4' por selección de un grupo protector R apropiado para permitir la hidrólisis enzimática estéreo-selectiva de 3 por una enzima tal como esterasa de hígado de cerdo, lipasa pancreática porcina, o subtilisina u otras enzimas que hidrolizan 3 en forma estéreoselectiva. La 3 ópticamente activa resultante puede convertirse en el carboxilato enantioméricamente enriquecido 4 y copularse con una base pirimidina sililada como antes para producir análogos de BCH-189 enantiomériamente enriquecidos.
El grupo protector R de 1 se selecciona para proporcionar protección para el correspondiente alcohol hasta realizar la etapa final de la síntesis (desprotección de 5 para formar 6). Adicionalmente, el grupo protector se puede seleccionar, si se desea, para proporcionar una sede de reconocimiento adicional para utilizar más tarde en una reacción de hidrólisis de selección enantiomérica. Se puede utilizar cualquier grupo que funcione de esta manera. Por ejemplo, grupos protectores alquilo, sililo y acilo o grupos que poseen substancialmente las mismas propiedades que esos grupos.
Un grupo protector alquilo, como aquí se utiliza, es el trifenilmetilo o un grupo alquilo que posea substancialmente las mismas propiedades protectoras que el trifenilmetilo. Un grupo protector sililo, tal como aquí se emplea, significa un grupo trialquilsililo que tiene la fórmula:
4
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, butilo, y alquilo de cinco átomos de carbono o menos, y fenilo. Además R_{1} puede ser idéntico a R_{2}; R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser todos idénticos. Entre los ejemplos de grupos protectores sililo se incluyen, sin que quede limitado a ellos, trimetilsililo y t-butildifenilsililo.
Un grupo acilo, tal como aquí se usa para describir un grupo protector acilo (como en 1) o para describir un carboxilato (como en 4) es el grupo que tiene la fórmula:
5
donde R' es un alquilo inferior, por ejemplo, metilo, etilo, butilo, y alquilo que tiene 5 átomos de carbono o menos; alquilo inferior sustituido donde el alquilo lleva uno, dos, o más sustituyentes simples, que incluyen, sin que quede limitado a ellos, amino, carboxilo, hidroxilo, fenilo, alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo y etoxilo, fenilo, fenilo sustituido donde el fenilo lleva uno, dos o más sustituyentes simples, que incluyen sin que quede limitado a ellos, alquilo inferior, halo, por ejemplo cloro y bromo; sulfato, sulfoniloxilo, carboxilo, carbo-alcoxilo inferior, por ejemplo, carbometoxilo y carboetoxilo, amino, mono- y di-alquilamino inferior, por ejemplo, metilamino, amido, hidroxilo, alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo y etoxilo, alcanoiloxilo inferior, por ejemplo, acetoxilo.
Una base pirimidina sililada, tal como aquí se emplea, significa un compuesto que tiene la fórmula:
6
donde X es un grupo trialquilsililoxilo o trialquilsililamino, Z es un grupo trialquilsililo, e Y es el descrito a continuación. Un grupo trialquilsililo, tal como aquí se utiliza, es un grupo que tiene la fórmula:
7
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, butilo, y alquilo de cinco átomos de carbono o menos, o fenilo. Además R_{1} puede ser idéntico a R_{2}; R_{1}, R_{2} y R_{3} pueden ser todos ellos idénticos. Ejemplos de grupos trialquilsililo incluyen, sin que quede limitado a ellos, trimetilsililo y t-butildifenilsililo.
Ejemplos ilustrativos de la síntesis de BCH-189 o análogos de BCH-189 son los dados en las Figuras 2, 3 y 4 y las siguientes descripciones.
La Figura 2 muestra la síntesis de BCH-189 partiendo de alcohol alílico 7. Se lavó una suspensión de NaH de aceite (4,5 g, 60%, 110 mmoles) con THF dos veces (100 ml x 2) y el sólido resultante se suspendió en THF (300 ml). Se enfrió la suspensión a 0ºC, se añadió gota a gota alcohol alílico 7 (6,8 ml, 100 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de t-butil-difenilsililo (25,8 ml, 100,8 mmoles) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se apagó la solución con agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (200 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron, y el residuo resultante se destiló al vacío (90-100ºC a 0,5-0,6 mm Hg) para dar un líquido incoloro 8 (28 g, 94 mmoles, 94%).
RMN-^{1}H: 7,70-7,35 (10H, m, H-aromático); 5,93 (1H, m, H_{2}); 5,37 (1H, dt, H_{1}) J= 1,4 y 14,4 Hz; 5,07 (1H, dt, H_{1}) J=1,4 y 8,7 Hz; 4,21 (2H, m, H_{3}); 1,07 (9H, s, t-Bu)
El éter sililalílico 8 (15,5 g, 52,3 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y se ozonizó a -78ºC. Al completar la ozonolisis, se añadió DMS (15 ml, 204 mmoles, 3,9 equivalentes) a -78ºC y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se dejó agitando toda la noche. Se lavó la solución con agua (100 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, concentró y destiló al vacío (100-110ºC a 0,5-0,6 mm Hg) para dar un líquido incoloro 9 (15,0 g, 50,3 mmoles, 96%).
RMN-^{1}H: 9,74 (1H, s, H-CO); 7,70-7,35 (10H, m, H-aromático); 4,21 (2H, s, -CH_{2}); 1,22 (9H, s, t-Bu)
Se disolvió glicoaldehido sililado (15,0 g, 50,3 mmoles) en tolueno (200 ml) y se añadió ácido tioglicólico (3,50 ml, 50,3 mmoles) de una vez. La solución se mantuvo a reflujo durante 2 horas mientras que el agua resultante se separó con trampa Dean Stark. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y los lavados acuosos se extrajeron con éter dietílico (200 ml x 2). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml x 2), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron para dar un aceite incoloro 10 (16,5 g, 44,3 mmoles, 88%), que se solidificó gradualmente al vacío. La recristalización en hexano condujo a un sólido blanco 10 (15,8 g, 84%)
RMN-^{1}H: 7,72-7,38 (10H, m, H-aromático); 5,53 (1H, t, H_{2}) J=2,7 Hz; 3,93 (1H, dd, -CH_{2}O) J=9,3 Hz; 3,81 (1H, d, 1H_{4}) J=13,8 Hz; 3,79 (1H, dd, -CH_{2}O); 3,58 (1H, d, 1H_{4}); 1,02 (9H, s, t-Bu)
Se disolvió 2-(t-butil-difenilsililoxi)-metil-5-oxo.1,2-oxatiolano 10 (5,0 g, 13,42 mmoles) en tolueno (150 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió, gota a gota, una solución de Dibal (14 ml, 1,0 M en hexanos, 14 mmoles) mientras se mantenía la temperatura interior por debajo de -70ºC todo el tiempo. Después de completada la adición, se agitó la mezcla durante 30 minutos a -78ºC. Se añadió anhidrido acético (5 ml, 53 mmoles) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitando toda la noche. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter dietílico (300 ml), se añadió MgSO_{4} (40 g), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se sometió a cromatografía instantánea con EtOAc al 20% en hexanos para dar un líquido incoloro 11 (3,60 g, 8,64 mmoles, 64%) que era una mezcla de anómeros 6:1.
RMN ^{1}H del isómero mayor: 7,70-7,35 (10 H, m, H-aromático); 6,63 (1H, d, H_{5}) J=4,4 Hz; 5,47 (1H, t, H_{2})); 4,20-3,60 (2H, m, -CH_{2}O); 3,27 (1H, dd, H_{4}); J=4,4 y 11,4 Hz; 3,09 (1H, d, 1H_{4}) J= 11,4 Hz; 2,02 (3H, s, CH_{3}CO); 1,05 (9 H, s, t-Bu)
RMN ^{1}H del isómero menor: 7,70-7,35 (10 H, m, H-aromático); 6,55 (1H, d, H_{5}) J=3,9 Hz; 5,45 (1H, t, H_{2}); 4,20-3,60 (2H, m, -CH_{2}O); 3,25 (1H, dd, 1H_{4}); J=3,9 y 11,4 Hz; 3,11 (1H, d, 1H_{4}) J= 11,4 Hz; 2,04 (3H, s, CH_{3}CO); 1,04 (9 H, s, t-Bu)
Se disolvió 2-(t-butil-difenilsililoxi)-metil-5-acetoxi-1,3-oxatiolano 11 (0,28 g, 0,67 mmoles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) y se añadió citosina sililada 12 (0,20 g, 0,78 mmoles) de una vez, a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 10 minutos y se le añadió solución de SnCl_{4} (0,60 ml, solución 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,80 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. Se añadieron citosina adicional 12 (0,10 g, 0,39 mmoles) y solución de SnCl_{4} (0,60 ml) de la misma manera 1 hora más tarde. Después de completar la reacción en 2 horas, se concentró la solución, y el residuo se trituró con trietilamina (2 ml) y se sometió a cromatografía instantánea (primero con EtOAc neto y después con etanol al 20% en EtOAc) para dar un sólido de color tostado 13 (configuración B al 100%) (0,25 g, 0,54 mmoles, 80%)
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,75 (1H, d, H_{6}) J=7,5 Hz; 7,76 - 7,35 (10H, m, H-aromático); 7,21 y 7,14 (2H, ancha, -NH_{2}; 6,19 (1H, t, H_{5}); 5,57 (1H, d, H_{5}); 5,25 (1H, t, H_{2}); 3,97 (1H, dd, -CH_{2}O) J=3,9 y 11,1 Hz; 3,87 (1H, dd, -CH_{2}O); 3,41 (1H, dd, 1H_{4}) J=4,5 y 11,7 Hz; 3,03 (1H, dd, 1H_{4}) J=7; 0,97 (9H, s, t-Bu).
Se disolvió éter silílico 13 (0,23 g, 0,49 mmoles) en THF (30 ml) y a lo anterior se añadió solución de n-Bu_{4}NF (0,50 ml, solución 1,0 M en THF, 0,50 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se recogió en etanol/trietilamina (2 ml/1 ml) y se sometió a cromatografía instantánea (primero con EtOAc, luego con etanol al 20% en EtOAc) para dar un sólido blanco 14 de pureza anomérica del 100% (BCH-189; 0,11 g, 048 mmoles; 98%) que se recristalizó después en una mezcla de etanol/CHCl_{3}/hexanos.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,91 (1H, d, H_{6}) J=7,6 Hz; 7,76 y 7,45 (2H, ancha, -NH_{2}); 6,19 (1H, d, H_{5}); 5,80 (1H, d, H_{5}) J=7,6Hz; 5,34 (1H, ancha, -OH): 5,17 (1H, t, H_{2}); 3,74 (2H, m, -CH_{2}O); 3,42 (1H, dd, 1H_{4}) J=5,6 y 11,5Hz; 3,09 (1H, dd, 1H_{4}) J=4,5 y 11,5 Hz
También se pueden sintetizar análogos de BCH-189 por copulación de un derivado de uracilo sililado con 11. El derivado de uracilo sililado 15 (1,80 g, 7,02 mmoles) se copula con 11 (1,72 g, 4,13 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) en la presencia de SnCl_{4} (5,0 ml) como se ha descrito antes en la preparación del derivado de citosima 13. La reacción era completa al cabo de 5 horas. La cromatografía instantánea, primero con EtOAc al 40% en hexano y después EtOAc, condujo a una espuma blanca 16 (1,60 g, 3,43 mmoles, 83%)
RMN-^{1}: 9,39 (1H, ancha, -NH); 7,90 (1H, dd, H6) J=7,9 Hz; 7,75-7,35 (10H, m, H aromático), 6,33 (1H, dd, H_{5}); 5,51 (1H, d, H_{5}) J=7,9 Hz; 5,23 (1H, t, H_{2}), 4,11 (1H, dd, -CH_{2}O) J=3,2 y 11,7 Hz; 3,93 (1H, dd, -CH_{2}O); 3,48 (1H, dd, 1H_{4}) J= 5,4 y 12.2 Hz; 3,13 (1H, dd, 1H_{4}) J=3,2 y 12,2 Hz.
El derivado de uracilo 16 puede convertirse en derivado de citosina 13. Se disolvió el derivado de uracilo 16 (0,20 g, 0,43 mmoles) en una mezcla de piridina/dicloroetano (2 ml/10 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió, gota a gota, anhidrido tríflico (72 \mul, 0,43 mmoles) a 0ºC y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió anhidrido tríflico adicional (0,50 \mul, 0,30 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La cromatografía en capa fina (TLC) no mostró movilidad con EtOAc. La mezcla de reacción e sacó entonces de la cánula a una solución metanólica saturada de NH_{3} (30 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se concentró la solución y se sometió el residuo a cromatografía instantánea para dar una espuma de color tostado 13 (0,18 g, 0,39 mmoles, 91%), que era idéntico al compuesto obtenido de la reacción de copulación de citosina.
La Figura 3 ilustra la síntesis de derivados de 5-metilcitidina y de timidina de BCH-189. Se hizo reaccionar el acetato 11 (0,93 g, 2,23 mmoles) en 1,2-dicloroetano (50 ml) con el derivado de timina sililado 17 (1,0 g, 3,70 mmoles), y solución de SnCl_{4} (4,0 ml) de manera similar a la descrita para la preparación de derivado de citosina
13.
RMN ^{1}H: 8,10 (1H, ancha, NH); 7,75-7,30 (11H, m, 10 Hs aromáticos y 1 H_{6}), 6,32 (1H, t, H_{1'}) J=5,4 Hz; 5,25 (1H, t, H_{4'}) J=4,2 Hz; 4,01 (1H, dd, 1H_{5'}), J=3,9 y 11,4Hz; 3,93 (1H, dd, 1H_{5'}), J=4,5 y 11,4 Hz; 3,41 (1H, dd, 1H_{2'}) J=5,4 y 11,7 Hz; 3,04 (1H, dd, 1H_{2'}) J=5,7 y 11,7 Hz; 1,75 (3H, s, CH_{3}); 1,07 (9H, s, t-Bu)
Se disolvió el derivado de timina 18 (0,20 g, 0,42 mmoles) en una mezcla de piridina/dicloroetano (2 ml/10 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se le añadió anhidrido tríflico (100 \mul, 0,60 mmoles) gota a gota a 0ºC. y la mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente mientras se agitaba continuamente. Después de alcanzada la temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora más. La cromatografía en capa fina (TLC) no mostró movilidad con EtOAc. La mezcla de reacción se sacó entonces de la cánula a la solución de metanol saturada de NH_{3} (20 ml) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Se concentró la solución y el residuo se sometió a cromatografía instantánea para dar una espuma de color tostado 19 (0,18 g, 0,38 mmoles, 90%).
RMN: 7,70-7,30 (12 H, m, 10 Hs aromáticos, 1NH y H_{6}); 6,60 (1H, ancha, 1NH); 6,34 (1H, t, H_{1'}) J=4,5 Hz; 5,25 (1H, t, H_{4'}) J=3,6 Hz; 4,08 (1H, dd, 1H_{5'}) J=3,6 y 11,4 Hz; 3,96 (1H, dd, 1H_{5'}) J=3,6 y 11 4Hz; 3,52 (1H, dd,1H_{2}) J=5,4 y 12,3 Hz; 3,09 (1H, dd, 1H_{2'}) J=3,9 y 12,3 Hz; 1,72 (3H, s, CH_{3}); 1,07 (9H, s, t-Bu.
Se disolvió el éter silílico 19 (0,18 g, 0,38 mmoles) en THF (20 ml) y se añadió, gota a gota, una solución de n-Bu_{4}NF (0,50 ml de solución 1,0 M en THF, 0,50 mmoles), a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se concentró al vacío. Se recogió el residuo en etanol/trietilamina (2 ml/1 ml) y se sometió a cromatografía instantánea (primero con EtOAc, luego etanol al 20% en EtOAc) para dar un sólido blanco 20 (0,09 g, 0,37 mmoles, 97%) que se recristalizó después en una mezcla de etanol/CHCl_{3}/hexano para dar 82 mg de compuesto puro (89%).
RMN-^{1}H(en DMSO-d_{6}): 7,70 (1H, s, H_{6}), 7,48 y 7,10 (2H, ancha, NH_{2}): 6,19 (1H, t, H_{1'}) J=6,5 Hz; 5,31 (1H, t, OH); 5,16 (1H, t, 1H_{4}) J=5,4 Hz; 3,72 (2H, m, 2H_{5'}) 3,36 (1H dd, 1H_{2'}) J=6,5 y 14,0 Hz; 3,05 (1H, dd, 1H_{2'}) J=6,5 y 14,0Hz; 1,85 (3H, s, CH_{3}.
Se disolvió el éter silílico 18 (0,70 g, 1,46 mmoles) en THF (50 ml) y se añadió, gota a gota, una solución de n-Bu_{4}NF (2 ml de solución 1,0 M en THF, 2 mmoles), a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se concentró al vacío. Se recogió el residuo en etanol/trietilamina (2 ml/1 ml) y se sometió a cromatografía instantánea para dar un sólido blanco 21 (0,33 g, 1,35 mmoles, 92%)
RMN-^{1}H(en acetona-d^{6}): 9,98 (1H, ancha, NH), 7,76 (1H, d, H_{6}) J=1,2 Hz, 6,25 (1H, t, H_{4'}) J= 5,7 Hz; 5,24 (1H, t, H_{1'}) J=4,2 Hz; 4,39 (1H t, OH) J=5,7 Hz; 3,85 (1H, dd, 2H_{5'}), J=4,2 y 5,7 Hz; 3,41 (1H, dd, 1H_{2'}) J=5,7 y 12,0 Hz; 3,19 (1H, dd, 1H_{2}) J=5,4 y 12,0 Hz; 1,80 (3H, s, CH_{3}).
La Figura 4 ilustra la síntesis de BCH-189 y sus análogos enriquecidos enantioméricamente. Se disolvió el butirato de alilo 22 (19,0 g, 148 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y se ozonizó a -78ºC. Al completarse la ozonolisis, se añadió sulfuro de dimetilo (20 ml, 270 mmoles, 1,8 equivalentes) a -78ºC y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se lavó la solución con agua (100 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4}; se filtró, se concentró y se destiló al vacío (70-80ºC a 0,5-0,6 mm de Hg) para dar un líquido incoloro 23 (17,0 g, 131 mmoles, 88%)
RMN ^{1}H: 9,59 (1H, s, H-CO); 4,46 (2H, s, -CH_{2}O); 2,42 (2H, t, CH_{2}CO) J=7,2 Hz; 1,71 (2H, sextete, -CH_{2}) 0.97 (3H, t, CH_{3}) J=7,2 Hz;
IR (neto): 2990, 2960, 2900, 1750, 1740, 1460, 1420, 1390, 1280, 1190, 1110, 1060, 1020, 990, 880, 800, 760.
Se disolvió butiriloxiacetaldehido 23 (15,0 g, 115 mmoles) en tolueno (200 ml) y se mezcló con ácido tioglicólico (8,0 ml, 115 mmoles). La solución se refluyó durante 5 horas mientras que se separaba el agua resultante con una trampa Dean-Sttark. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se pasó a un embudo de separación de 500 ml. Se lavó entonces la solución con solución saturada de NaHCO_{3}. Estos lavados acuosos se extrajeron con éter dietílico (200 ml x 2) para recuperar el producto bruto desde la capa acuosa. Los extractos de éter se añadieron a la capa de tolueno y la mezcla resultante se lavó con agua (100 ml x 2), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se destiló al vacío (70-80ºC a 0,5-0,6 mm Hg) para dar un aceite incoloro 24 (19 g, 93 mmoles, 81%)
RMN-^{1}H: 5,65 (1H, dd, H_{5}) J= 5,0 y 1,4 Hz; 4,35 (1H, dd, -CH_{2}O) J=3,2 y 12,2 Hz; 4,29 (1H, dd, -CH_{2}O) J=5,7 y 12,2 Hz; 3,72 (1H, d, -CH_{2}S) J=16,2 Hz; 3,64 (1H, d, -CH_{2}S); 2,34 (2H, t, -CH_{2}CO) J=7,2 Hz; 1,66 (2H, sextete, -CH_{2}); 0,95 (3H, t, CH_{3}) J=7,2 Hz)
IR (neto); 2980, 2960, 2900, 1780, 1740, 1460, 1410, 1390, 1350, 1300, 1290, 1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070, 1000, 950, 910, 830, 820, 800, 760.
Se añadió una solución de esterasa de hígado de cerdo (90 \mul) a una solución tampón (pH 7, 100 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se añadió el butirato 24 (2,8 g, 13,7 mmoles), todo de una vez, a la solución de esterasa/tampón y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en un embudo de separación. Se lavó el matraz de reacción con éter (10 ml) y el lavado se combinó con la mezcla de reacción en el embudo. La mezcla combinada se extrajo con hexanos tres veces (100 ml x 3). Se combinaron los tres extractos de hexano y se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron para dar el butirato ópticamente activo 24 (1,12 g, 5,48 mmoles, 40%). Se determinó el exceso enantiomérico por RMN utilizando un derivado de Tris[3-heptafluoropropil-hidroximetileno)-(+)-canforato] europio (III) como reactivo de desplazamiento químico; este procedimiento mostró un enriquecimiento de aproximadamente 40% para uno de los enantiómeros. La capa acuosa remanente de la reacción se sometió a extracción continua con CH_{2}Cl_{2} durante 20 horas. La capa orgánica se sacó del aparato de extracción, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró para dar un aceite (1,24 g) del que el análisis por RMN mostró que consistía predominantemente en 2-hidroximetil-5-oxo-1,3-oxatiolano 25 con pequeñas cantidades de ácido butírico y el butirato 24.
La lactona 25 (0,65 g, 4,16 mmoles) se disolvió en tolueno (30 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió, gota a gota, solución de Dibal-H (9 ml, 1,0 M en hexano, 9 mmoles), manteniendo mientras la temperatura interior por debajo de -70ºC a través de la adición. Después de completada la adición, la mezcla se agitó durante 0,5 horas a -78ºC. Se añadió anhidrido acético (5 ml, 53 mmoles) y la mezcla se agitó de manera continua, dejando que alcanzase la temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se añadió entonces MgSO_{4} (40 g) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla, se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía instantánea con EtOAc al 20% en hexanos para dar un líquido incoloro 26 (0,41 g, 1,86 mmoles, 45%) que era una mezcla de anómeros en la posición C-4.
Se disolvió 2-acetoximetil-5-acetoxi-1,3-oxatiolano 26 (0,40 g, 1,82 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 ml) y se le añadió citosina sililada 12 (0,70 g, 2,74 mmoles), de una vez, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 minutos, y se le añadió una solución de SnCl_{4} (1,0 ml) al cabo de 1 hora. La reacción se siguió por cromatografía en capa fina (TLC). Al completarse la copulación, la solución se concentró, el residuo se trituró con trietilamina (2 ml) y se sometió a cromatografía instantánea (primero con EtOAc neto, después con etanol al 20% en EtOAc) para dar un sólido de color tostado 27 (0,42 g, 1,55 mmoles, 86%)
RMN-^{1}H: 7,73 (1H, d, H_{6}) J=7,5 Hz; 6,33 (1H, t, H_{4}) J=4,8Hz; 5,80 (1H, d, H_{5}) J=7,5 Hz; 4,52 (1H, dd, 1H_{5}) J= 5,7 y 12,3Hz; 4,37 (1H, dd, 1H_{5}), J=3,3 y 12,3 Hz; 3,54 (1H, dd, H_{2}) J=5,4 y 12,0 Hz; 3,10 (1H, dd, 1H_{3}), 2,11 (3H, s, CH_{3})
Se disolvió el 5'-acetato de BCH-189 27 (140 mg, 0,52 mmoles) en metanol anhidro (10 ml) y se le añadió metóxido de sodio (110 mg, 2,0 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la hidrólisis. La hidrólisis llevó una hora, y la reacción se siguió por cromatografía en capa fina (TLC). Una vez completada, se concentró la mezcla y se recogió el residuo en etanol (2 ml). La solución de etanol se sometió a cromatogrfía en columna utilizando primero acetato de etilo, luego etanol al 20% en EtOAc para dar una espuma blanca (110 mg, 92%), que presentaba un espectro de RMN idéntico al del auténtico BCH-189 14.

Claims (2)

1. Un análogo 5-fluorocitidina de BCH-189 en la forma de un isómero óptico individual.
2. El enantiómero (+)- ó (-)- del análogo 5-fluorocitidina de BCH-189 según la reivindicación 1.
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