RO108564B1 - Derivati de nucleozide, procedeu de obtinere a lor si intermediari pentru acestia - Google Patents

Derivati de nucleozide, procedeu de obtinere a lor si intermediari pentru acestia Download PDF

Info

Publication number
RO108564B1
RO108564B1 RO92-01056A RO9201056A RO108564B1 RO 108564 B1 RO108564 B1 RO 108564B1 RO 9201056 A RO9201056 A RO 9201056A RO 108564 B1 RO108564 B1 RO 108564B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
formula
process according
hydrogen
bch
Prior art date
Application number
RO92-01056A
Other languages
English (en)
Inventor
Dennis Liotta
Woo-Baeg Choi
Original Assignee
Univ Emory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23879071&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO108564(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Emory filed Critical Univ Emory
Publication of RO108564B1 publication Critical patent/RO108564B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Invenția de față se referă la derivați de nucleozide, la procedeele de obținere și la intermediari pentru aceștia.
Acești compuși prezintă activitate antivirală și folosesc, în special, pentru prepararea compusului BCH-189 (2’, 3’didezoxi-3’-tia-citidină). Mai special, invenția de față se referă la o sinteză selectivă a compusului beta-izomer la BCH - 189 și a compușilor analogi acestuia, cât și la o sinteză selectivă a compusului BCH-189 enantiomeric îmbunătățit și a compușilor analogi acestuia.
Se cunoaște că, în 1981 a început documentarea privind maladia care devine cunoscută ca sindrom imuno deficitar dobândit (SIDA), cât și complexul predecesor analog SIDA (ARC). în anul 1983 s-a stabilit cauza maladiei SIDA, ca fiind virusul denumit Virusul Imunodeficitar Uman de tipul 1 (HIV-1). De obicei, o persoană infectată cu acest virus va avea, eventual, dezvoltat sindromul imunodeficitar dobândit (SIDA); în toate cazurile cunoscute de Sindrom Imunodeficitar dobândit (SIDA), rezultatul final a fost întotdeauna moartea pacientului. Maladia denumită Sindrom Imunodeficitar dobândit (SIDA) este rezultatul final al activității virusului HIV-1 ca urmare a ciclului complex de viață propriu acestui virus. Ciclul de viață al virusului începe cu atașarea virusului însuși la gazda umană, celula imună limfocit T-4, prin legarea unei glicoproteine la suprafața stratului de protecție al virusului cu glicoproteina CD-4 pe celula limfocită. Odată atașat, virusul își pierde stratul de glicoproteina, pătrunde în membrana celulei gazde și apoi eliberează acidul dezoxiribonucleic propriu. Enzima virus, transcriptaza reversă, dirijează procedeul de transcriere a acidului dezoxiribonucleic cu filament simplu răsucit. Acidul ribonucleic viral este descompus și apoi este format cel de-al doilea filament al acidului dezoxiribonu2 cleic dublu răsucit. Acest filament dublu răsucit de acid dezoxiribonucleic este apoi integrat în genele celulelor umane și aceste gene sunt utilizare pentru reproducere celulară.
Din acest punct de vedere, celula umană își efectuează procesul reproductiv prin utilizarea enzimei proprii de polimerizare a acidului ribonucleic pentru transcrierea acidului dezoxiribonucleic integrat în acidul ribonucleic viral RNA. Acidul ribonucleic viral RNA este apoi transferat în glicoproteine, proteine structurale și enzime virale care se asamblează cu acidul ribonucleic RNA viral intact. Când celulele gazdă finalizează faza de reproducere, o nouă celulă virală diferită de celula limfocită T-4 se dezvoltă, mai departe. Numărul de celule virale HIV-1 se dezvoltă astfel, în timp ce numărul de limfocite T-4 descrește. Este cercetat, de asemenea, răspunsul sistemului imun uman tipic, deoarece o porțiune mare din ciclul de viață al virusului se păstrează în stare latentă în celula imună. în plus, transcriptaza reversă virală, enzima utilizată în obținerea unei noi celule virale, nu este foarte specifică și produce o transcriere greșită care are ca rezultat schimbarea continuă a glicoproteinelor la suprafața stratului protector viral. Această lipsă a specificității descrește eficacitatea sistemului imunitar, deoarece anticorpii se produc specific față de glicoproteine, una din aceste glicoproteine putând fi nefolositoare față de alta și de aici reducerea numărului de anticorpi corespunzători în combaterea virusului. Virusul continuă să se dezvolte în timp ce sistemul de răspuns imunitar continuă să slăbească. Eventual, HIV posedă domenii mari libere față de sistemul imunitar al organismului, permițând stabilirea în aceste domenii a infecțiilor oportunistice și asigurarea că, fără administrarea agenților antivirali/ și/ sau imunomodulatori, rezultatul va fi moartea organismului.
Există 3 puncte critice în ciclul dc viață al virusului care au fost identificate ca ținte pentru medicamentele antivirale:
1) legarea inițială a virusului la celulă limfocită T-4 sau la locul macrofagului;
2) transcrierea acidului ribonucleic RNA viral la acidul dezoxiribonucleic viral; 3) asamblarea noii celule virale în timpul reproducerii. Inhibarea virusului la cel deal doilea punct critic, acidul ribonucleic viral RNA, la procedeul de transcriere a acidului dezoxiribonucleic DNA viral, asigură volumul terapiei utilizate în tratamentul maladiei SIDA. Această transcriere trebuie să se producă pentru reproducerea virusului, deoarece genele virusului sunt codificate în acidul ribonucleic RNA; în celula gazdă se citește numai acidul dezoxiribonucleic DNA. Prin introducerea medicamentelor care blochează transcriptaza reversă în completarea formării acidului dezoxiribonucleic DNA viral, replicarea HIV-1 poate fi oprită.
Analogii nucleozidelor, cum ar fi, de exemplu 3’-azido-3’-dezoxitimidina (AZT), 2’, 3’-dezoxicitidina (DDC), 2’, 3’-didezoxitimidinena (D4T), 2’, 3’-didezoxiinozina (DDI) și diferiții derivați de fluor ai acestor nucleozide sunt relativ efectivi în replicarea greoaie a HIV în stadiul transcriptazei reverse. Un alt inhibitor al transcriptazei reverse de perspectivă, este 2’, 3’-didezoxi-3’-tiacitidina (BCH - 189), care conține un ciclu oxatiolanic care substituie jumătatea glucidică în nucleozidă.
AZT reprezintă un medicament anti HIV cu mare succes, deoarece acesta împiedică formarea acidului dezoxiribonucleic viral în interiorul gazdei, celula imfocită T-4. Când medicamentul AZT pătrunde în celulă, kinazele celulare activează medicamentul AZT prin fosforilare la trifosfatul AZT. Trifosfatul AZT intră apoi în competiție cu nucleozidelc timidinei naturale pentru partea receptorului la enzima transcriptaza reversă a HIV. Nucleozidă naturală posedă două capete reactive, primul pentru legarea la nucleozida prevăzută și al doilea pentru legarea la cea de-a doua nucleozidă. Molecula de AZT are numai primul capăt reactiv; odată ce se află în interior, partea cnzimei HIV și gruparea AZT azidă finalizează formarea acidului dezoxiribonucleic DNA viral, deoarece azida nu poate forma 3’-5’-fosfodiesterul cu jumătatea dc riboză a nucleozidci următoare.
Beneficiile clinice ale medicamentelor AZT includ o longevitate crescută, o frecvență redusă și o severitate a infecțiilor iminente și un număr de Iimfocite CD4 periferice, crescut.
Analizele imunosorbanle pentru p24 viral, antigcnul utilizat pentru descoperirea activității HIV-1, arată o semnificativă scădere cu utilizarea AZT. Totuși, utilizarea benefică AZT-urilor trebuie să fie evaluată în raport cu reacțiile adverse severe ale subpresiei măduvei spinării în caz de grețuri, în mialgii, insomnii, dureri de cap severe, anemie, neuropatie periferică, și criza de apoplexie. Mai mult decât atât, aceste efecte secundare adverse se produc imediat după ce tratamentul începe, în care este necesar un minim dc șase săptămâni de terapie, pentru realizarea beneficiilor medicamentelor AZT.
Ambii compuși DDC și D4T sunt inhibitori puternici ai replicii HIV cu activități comparabile (D4T) sau superioare (DDC) celei ale AZT. Totuși, atât compusul DDC cât și compusul D4T sunt transformați în compușii corespunzători 5’-trifosfați mai puțin eficienți decât compușii lor analogi și care sunt rezistenți la acțiunile dezaminazelor și fosforilazelor. Din punct de vedere clinic, ambii compuși sunt toxici, în mod curent, compusul DDI este utilizat în conjucție cu AZT pentru tratamentul maladiei SIDA. Cu toate acestea, efectele secundare ale compușilor DDI includ pancreatita sporadică și neuropatia periferică. Testele inițiale privind compusul 3’fluor-2’-3’-didezoxitiamidina arată că activitatea antivirală a acestor compuși este comparabilă cu cea a compusului AZT.
Recent, testele efectuate pe compusul BCH-189 au arătat că acesta posedă o activitate anti-HIV similară cu cea a AZT și DDC, dar fără o toxicitate celulară care cauzează scăderea efectelor secundare ale compușilor AZT și DDC. O cantitate suficientă de BCH-189 este necesară pentru a permite testarea clinică și tratamentul care utilizează aceste medicamente.
Metodele chimice utilizate, de obicei, pentru sintetizarea nucleozidelor sau a compușilor analogi nucleozidelor pot fi clasificate în două mari categorii: 1) cele care modifică nucleozidele intacte prin alterarea carbohidratului, baza sau ambii compuși; 2) cele care modifică carbohidrații și incorporează baza sau precursorul său sintetic, la o fază convenabilă în sinteză. Deoarece BCH-189 substituie un atom de sulf pentru un atom de carbon în ciclul carbohidrat, a doua metodă este mult mai fezabilă. Cel mai important factor în această ultimă categorie cuprinde eliberarea bazei din latura beta a carbohidratului ca ciclu în reacția de glicosilare, deoarece numai izomerii beta prezintă o activitate biologică folositoare. In literatura de specialitate este bine cunoscut că, introducerea stereoselectivă a bazelor în centrele anomerice ale carbohidranților poate fi controlată prin capitalizarea pe gruparea alăturată în participarea substituentului 2 la ciclul carbohidrat (Chem.Ber. 114:1234 (1981)). Mai mult decât atât, compusul BCH-189 și compușii analogi acestuia nu posedă un substituent 2 și de aceea nu se poate utiliza acest procedeu fără faze adiționale pentru introducerea unei grupări funcționale care este direcționată și dispusă de asemenea pentru a fi încorporată în sinteză. Aceste faze adiționale vor scădea eficiența generală a sintezei.
De asemenea, este bine cunoscut în literatura de specialitate că întotdeauna se formează cantități considerabile de compuși oZ/o-nucleozide nedorite, în timpul sintezei 2’-dezoxiribozidelor (Chem.Ber. 114: 1234, 1214, 1244 (1981)). Mai mult decât atât, aceste referințe arată că utilizarea unor catalizatori de tipul Friedel Crafts simpli, asemănători tetraclorurii de staniu SnC14, în sintezele nucleozidelor produce emulsii nedorite după prelucrarea amestecului de reacție, ceea ce generează amestecuri complexe de izomeri alfa, beta și conduce la u//u-complccși stabili intre tetraclorură de staniu SnCl4 și heterociclii sililați, cum ar fi citozina sililată. Acești complecși conduc la timpi de reacție mai lungi, la randamente mai scăzute și la producerea unorN-3-nucleozide nenaturale, nedorite. Astfel, literatura de specialitate arată utilizarea trimctilsilil triflatul sau trimetilsilil percloratul drept catalizator în timpul reacției de cuplare a bazelor de pirimidină cu un ciclu carbohidrat pentru obținerea unor randamente ridicate ale izomerilor beta, biologi activi. Mai mult decât atât, utilizarea acestor catalizatori pentru sinteza BCH-189 sau a analogilor BCH-189 nu produce în mod preferențial befa-izomeri; aceste reacții rezultă în proporție de aproximativ 50 : 50 din izomeri.
Astfel, există necesitatea unei căi eficiente sintetice pentru obținerea compusului BCH-189 și a compușilor analogi. De asemenea, există necesitatea unei căi sintetice stereoselective de obținere a izomerului biologic activ al acestor compuși, beta - BCH-189 și a compușilor beta-analogi acestui compus. In continuare, există, de asemenea, necesitatea unei căi selective stero, sintetice pentru obținerea compusului beta- BCH - 189 enantiomeric îmbunătățit, deoarece celălalt compus enantiomeric este inactiv și de aceea reprezintă impuritate de 50 procente.
Prezenta descriere de invenție se referă la descoperirea unei căi de sinteză surprinzător de eficientă, pentru obținerea compusului BCH-189 și a analogilor diferiți ai acestui compus BCH-189 din precursori ieftini, cu opțiunea funcționalității de introducere atât cât este necesar. Această cale sintetică permite prepararea stereoselectivă a unui izomer biologic activ al acestor compuși, he/«-BCH-189 și a compușilor analogi. Mai mult decât atât, stereochimia în poziția 4’ a nucleozidei poate fi controlată pentru a produce compusul beta-BCH - 189 enantiomeric îmbogățit și a analogilor acestui compus.
Termenul de compuși analogi ai BCH189 înseamnă că se face referire la nucleozidele care sunt formate din bazele de pirimidină substituite în poziția 5, care se cuplează la 1,3-oxatiolanii substituiți. Metoda prezentei descrieri de invenție include ozonizarea unui eter alilil sau a unui ester, având formula CH2=CHCH2 - OR, în care radicalul R este o grupare de protecție, cum ar fi, de exemplu o grupare alchil, silii sau acil, pentru a forma o glicoaldehidă având formula OHC - CH2 - OR; adăugarea acidului tioglicolic Ia glicoaldehidă când se formează o lactonă cu formula 2 -(R oxi) - metil - 5-oxo-l,3-oxatiolan; convertirea lactonei la carboxilatul ei corespunzător la poziția 5 a ciclului oxatiolanic; cuplarea acetatului cu baza pirimidinică sililată pentru formarea Z>eta-izomerului compusului analog 5’-(R-oxi)-2’, 3’-didezoxi-3’-tia-nucleozidei în prezența tetraclorurii de staniu SnCl4; și înlocuirea grupării de protecție R cu hidrogen pentru formarea compusului BCH-189 sau a compusului analog al BCH-189.
Invenția de față poate fi utilizată pentru producerea compusului BCH-189 sau a analogilor BCH-189 prin selectarea unei grupări de protecție R corespunzătoare pentru a se permite o selecție stcreoselectivă cu ajutorul unei enzime. De exemplu, gruparea de protecție R poate fi aleasă astfel ca substituentul în poziția 2, a lactonei oxaliolanicc să fie butiriloxi pentru a permite hidroliza enzimatică stereoselectivă cu ajutorul esterazei din ficatul de porc. Lactona hidrolizată, optic activă astfel obținută poate fi apoi transformată în diacetatul ci corespunzător și cuplată cu o bază de pirimidină sililată, ca mai sus.
In acest fel, unul din obiectivele prezentei invenții este acela de a furniza o metodă eficientă pentru prepararea izomerului beta al compusului BCH - 189 și a analogilor BCH - 189 cu randamente ridicate. Mai mult decât atât, un obiectiv al prezentei descrieri de invenție este acela de a furniza o metodă sintetică pentru a produce numai un izomer optic activ, mai degrabă decât un amestec racemic dc compus BCH - 189 și analogi ai BCH - 189. Un alt obiectiv al prezentei invenții este acela de a furniza o cale sintetică de a produce compusul betaBCH - 189 care este enantiomeric îmbogățit.
In mod adițional, un obiectiv al prezentei descrieri de invenție este acela de a furniza compuși intermediari din care compusul BCH - 189 sau compușii analogi de BCH 189 pot fi sintetizați cu formula 2 - (Roximetil)-5-aciloxi-l,3-oxatiolan, în care radicalul R este o grupare de protecție, cum ar fi, de exemplu alchil, silii sau acil și o metodă de preparare a acestor compuși. Mai mult decât, un obiectiv al prezentei descrieri de invenție este acela de a furniza compușii enantiomeric îmbogățiți 2-acetoximetil-5-acetoxi-l,3-oxatiolan și 2-butoximetil-5-oxo-l,3-oxatiolan și metodele de preparare pentru acești compuși. Un alt obiectiv al prezentei descrieri de invenție a derivaților de 5-metilcitidină și timidină ai compusului BCH-189, conform prezentei invenții și schema 4 ilustrează o cale de sinteză a compusului BCH-189 enantiomeric îmbogățit conform prezentei invenții.
In continuare este prezentat modul cel mai bun de realizare a invenției.
Compusul BCH - 189 are următoarea formulă:
este acela de a furniza compuși intermediari din care compusul BCH-189 sau analogii BCH-189 pot fi sintetizați, compușii având formula următoare:
în care radicalul R este o grupare de protecție, cum ar fi, de exemplu alchil, silii sau acil și Y poate fi hidrogen, metil, halogen, alchil, alchenil, alchinil, hidroalchil, carboxalchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril și selenoaril și metode de preparare ale acestor compuși.
Mai mult decât atât, prezenta descriere de invenție furnizează compuși intermediari, din care compușii BCH-189 sau BCH-189 analogi, pot fi sintetizați, compuși având formula următoare:
în care R este o grupare de protecție, cum ar fi, de exemplu alchil, silii sau acil și Y poate fi hidrogen, metil, halogen, alchil, alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxalchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril și selenoaril și metodele de preparare ale acestor compuși.
Schema de reacție 1 ilustrează un mod de sinteză a compusului BCH-189 și a compușilor analogi de BCH-189, conform prezentei descrieri de invenție.
Schema 2 de reacție ilustrează un mod de sinteză a BCH-189, conform prezentei descrieri de invenție.
Schema 3 ilustrează un mod de sinteză
Procedeul prezentei invenții pentru prepararea compusului BCH-189 și a compușilor analogi BCH-189 este reprezentat în schema 1.
Un alileter sau ester 1 este ozonizat pentru a se obține o aldehidă 2, care reacționează cu acidul tioglicolic pentru a se obține o lactonă 3. Lactona 3 este tratată cu un agent de reducere; de exemplu hidrura de diizobutilaluminiu (DIBAL), hidrură bis (2-metoxietoxi) aluminiu de sodiu (care poate fi procurată comercial ca o soluție 3,4 molară în toluen, cu referire la RedAl™), și borohidrura de sodiu NaBH4, urmată de anhidrida carboxilică, pentru a se produce carboxilatul 4 (13 - oxatiolanul). Acest carboxilat este apoi cuplat cu o bază pirimidinică aililată, în prezență de acid Lewis care poate cataliza, de exemplu, cu ajutorul letraclorurii dc slaniu SnCl4, prin cuplare stereospecifică, pentru a se produce bera-izomerul nucleozidei substituită 5 întrun raport esențial al izomerilor beta / alfa de 100:0. Nucleozida substituită 5 este deprotejată pentru a se produce BCH-189 sau BCH-189 analog 6.
Acest procedeu poate fi dirijat astfel pentru a se produce compusul BCH-189 sau compușii analogi BCH care sunt enantiomeric îmbogățiți în poziția 4’ prin selec108564 tarea unei grupări de protecție R corespunzătoare pentru a se permite hidroliza enziamatică stereoselectivă a compusului 3 cu ajutorul unei enzimc, cum ar fi, de exemplu esteraza din ficatul de porc, lipaza pancreatică de porcine sau subtilizina sau alte enzime care hidrolizează 3 de o manieră stereoselectivă. Compusul optic activ care rezultă 3 poate fi transformat în carboxilatul enantiomeric îmbogățit 4 și apoi este cuplat cu o bază pirimidinică sililată ca mai sus, pentru a produce compusul BCH-189 enantiomeric îmbogățit sau compușii analogi ai BCH-189.
Gruparea de protecție R în 1 poate fi selectivă pentru a asigura protecția pentru alcoolul corespunzător, până ce faza finală în sinteză este efectuată (de protecția compusului 5 pentru a se forma compusul 6). Adițional, grupa dc protecție poate fi selectată, dacă se dorește, pentru a se furniza porțiunea recunoscută a enzimci care trebuie utilizată apoi într-o reacție de hidroliză enantioselectivă. Orice grupare funcționează în acest fel, poate fi utilizată. De exemplu, se pot utiliza grupările alchil, silii și grupările de protecție acil sau grupările care posedă în mod substanțial aceleași proprietăți cu grupările menționate.
O grupare de protecție alchil, așa cum se utilizează în prezenta descriere de invenție, reprezintă o grupare trifenilmetilică sau o grupare alchil care posedă substanțial aceleași proprietăți de protecție ca și grupare a trifenilmetil. O grupare de protecție silii, așa cum se utilizează în prezenta descriere de invenție, reprezintă o grupare silii tri-substituită, având următoarea formulă:
R1
----Si----R2
R3 în care radicalii R1? R2 și R3 pot fi grupări alchil cu un număr redus de atomi de carbon, ca de exemplu metil, etil, butii și alchil care posedă 5 atomi de carbon sau mai puțin, sau Icnii. Mai mult decât atât, radicalul R! poate fi identic cu radicalul R2; radicalii Rb R2 și R3, pot fi identici unul cu celălalt. Ca exemple de grupări de protecție silii pot fi incluse, dar nu limitate la acestea, grupările trimetilsilil și /-butildifenilsilil.
O grupare acil, așa cum se utilizează în prezenta descriere de invenție, pentru descrierea unei grupări acil (ca în 1) sau pentru descrierea carboxilatului (ca în 4), este o grupare având formula următoare:
în care radicalul R’ este o grupare alchil cu un număr redus de atomi de carbon, ca de exemplu o grupare metil, etil. butii și alchil. care posedă 5 atomi de carbon sau mai puțin; grupări alchil cu un număr redus de atomi de carbon substituite în care gruparea alchil are unul, doi sau mulți substituenți simpli, incluzând fără a se limita la acestea: grupări amino, carboxil, hidroxi, fenil, alcoxi cu un număr redus de atomi de carbon, ca de exemplu metoxi și etoxi, fenil; fenil substituit în care gruparea fenil are unul, doi sau mai mulți substituenți simpli, incluzând, fără să fie limitate la acestea, grupări alchil cu un număr redus de atomi de carbon, halogen, ca de exemplu clor și brom; sulfat, sulfoniloxi, carbonil, carboalcoxi cu un număr redus de atomi de carbon, ca de exemplu carbometoxi și carbetoxi; amino, aminoalchilamino cu un număr redus de atomi de carbon și dialchilamino cu un număr redus de atomi de carbon, de exemplu metilamino, amido, hidroxi, alcoxi cu un număr redus de atomi de carbon, ca de exemplu, metoxi și etoxi, alcanoiloxi cu un număr redus de atomi de carbon, ca de exemplu, acetoxi.
O bază pirimidinică sililată așa cum se utilizează în prezenta descriere de invenție, reprezintă un compus, având următoarea formulă:
în care X este fie o grupare sililoxi trisubstituită sau o grupare sililamino trisubstituită, Z este o grupare silii trisubslituită și Y este așa cum se va descrie mai departe. O grupare silii tri-substituită, așa cum s-a descris în prezenta descriere de invenție, reprezintă o grupare având formula următoare:
Ri
Si R2 r3 în care radicalii Rb R2, și R3 pot fi alchil cu un număr redus de atomi de carbon, ca de exemplu metil, etil, butii și alchil care posedă 5 atomi de carbon sau mai puțin, sau fenil. Mai mult decât atât, radicalul Rj poate fi identic cu radicalul R2; radicalii Rb R2 și R3 pot fi identici. Exemplele de grupări silii tri-substituite includ, fără a se limita la acestea, grupările trimetilsilil și ί-butildifenilsilil. Baza de pirimidină sililată poate fi substituită cu diferiți substituenți Y, incluzând, dar fără a se limita Ia acestea, grupări ca, hidrogen, metil, halogen, alchil, alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril și selenoaril, la poziția 5 a bazei de pirimidină sililată (Y ca substituent în schema 1), pentru a le modifica proprietățile sau gradul de metabolism al compusului analog BCH-189.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși cu activitate antivirală mărită, care se utilizează în tratamentul maladiei SIDA.
Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Exemplele ilustrative de sinteză a compusului BCH-189 sau a compușilor analogi ai BCH-189, conform pre10 zentei descrieri de invenție, sunt date în schemele de reacție 2, 3 și 4.
Schema 2 arată sinteza compusului BCH189, plecând de la alil alcoolul 7. O suspensie uleioasă de hidrură de sodiu (4,5 g, dc 15 șaizeci procente concentrație și 110 milimol) este spălată de două ori cu tetrahidrofuran THF (100 mililitri pentru fiecare spălare) și produsul solid astfel rezultat este suspendat în 300 mililitri dc tetrahidrofuran THF. 20 Suspensia este apoi răcită la temperatura de 0°C, după care se adaugă, sub formă dc picături, 6,8 mililitri (100 milimoli) de alcool alilic 7 și amestecul de reacție este apoi agitat, timp de 30 min, la temperatura 25 de 0°C, iar apoi se adaugă, sub formă de picături, la temperatura de 0°C, 25,8 mililitri (100, 8 milimoli) de clorură de Abutil-difenilsilil și amestecul de reacție se agită, timp de o oră, la temperatura de 0°C. Soluția este 30 apoi completată cu 100 mililitri de apă și se extrage de două ori cu câte 200 mililitri de eter dietilic. Extractele combinate se spală apoi cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, se concentrează și reziduul 35 este distilat sub vacuum, la o temperatură cuprinsă între 90 și 100°C, la o presiune de 0,5-0,6 milimetri coloană de mercur, pentru a se obține un lichid incolor 8 în cantitate de 28 g (94 milimoli), cu un randament de 94 40 de procente; analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară în RMN are următoarele rezultate: 7,70 - 7,35 (10H, m, H aromatic); 5,93 (IH, m, H2); 5,37 (IH, dt, HI); J = 1,4 și 14,4 Hz; 5,07 (IH, dt, HI); 45 J = 1,4 și 8,7 Hz; 4,21 (2H, m, H3); 1,07 (9H, s, t-Bu).
Exemplul 2. O cantitate de 15,5 g (52,5 milimoli) de eter silii alilic se dizolvă în 400 mililitri de clorură de metilen CH2C12 și se ozonizează la temperatura de - 70aC. După completarea ozonolizei, se adaugă la temperatura de - 78°C, 15 mililitri (204 milimoli, 3, 9 echivalenți) de dimetilsulfoxid DMS și amestecul este apoi încălzit la temperatura camerei și se agită până a doua zi. Soluția este apoi spălată de două ori cu câte 100 mililitri de apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, se concentrează și se distilează sub vacuum, la temperatura de 100 până la 110°C și o presiune de 0,5 la 0.6 milimetri coloană de mercur, pentru a se obține o cantitate de 15,0 g (50,3 milimoli) dintr-un lichid incolor 9 cu un randament de 96 de procente. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IN RMN are următoarele rezultate: 9,74 (1H, s, H-CO); 7,70-7,35 (10 H, m. H aromatic); 4,21 (2H, s, - CH2); 1,2 (9H, s, t-Bu).
Exemplul 3. O cantitate de 15,0 g (50,3 milimoli) de glicoaldehidă sililată este dizolvată în 200 mililitri de toluen, la care se adaugă apoi, deodată, cantitatea de 3,50 mililitri (50,3 milimoli) de acid tioglicolic. Soluția este apoi refluxată timp de două ore, în timp ce apa care rezultă este îndepărtată cu ajutorul unui dispozitiv de tipul Dean-Stark. Soluția este apoi răcită la temperatura camerei și spălată cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu NaHCO3 și apele de spălare sunt extrase de două ori cu câte 200 mililitri de eter dietilic. Extractele combinate sunt apoi spălate de două ori cu câte 100 mililitri de apă, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează, pentru a se obține o cantitate de 16,5 g (44,3 milimoli) de ulei incolor 10, cu un randament de 88 procente, acest ulei fiind solidificat gradat sub vacuum. Prin recristalizare din hexan, se obțin 15,8 g de produs solid de culoare albă 10, cu un randament de 84 procente. Analiza spectroscopică dc rezonanță magnetică nucleară 1H RMN are următoarele rezultate: 7,72 - 7,38 (10 H, m, H aromatic); 5,53 (1H, t, H2); J=2, 7 Hz; 3,93 (1H, dd, - CH2O) J=9,3 Hz; 3,81 (1H, d, 1H 4) J = 13,8 Hz; 3,79 (1H, dd, - CH2O); 3,58 (1H, d, 1H4); 1,02 (9 H, s, t-Bu)).
Exemplul 4. O cantitate de 5,0 g (13,42 milimoli) din compusul 2-(l-Bulil difenilsiIiloxi)-metil-5-oxo-l,2-oxatiolan 10, se dizolvă în 150 mililitri de toluen și soluția este răcită până la temperatura dc -78UC. Se adaugă apoi sub formă de picături 14 mililitri (1,0 M în hexan, 14 milimoli) soluție DiBAL-H, în timp ce temperatura din amestec este menținută la o valoare dc sub - 70°C în tot timpul. După terminarea adiției, amestecul se agită, timp de 30 min, la temperatura dc - 78°C. Anhidrida acetică (5 mililitri și 53 milimoli) se adaugă apoi și amestecul astfel obținut este încălzit până la temperatura camerei și se menține sub agitare până a doua zi. Se adaugă apoi 5 mililitri de apă la acest amestec și amestecul astfel rezultat este agitat, timp de o oră, la temperatura camerei. Amestecul este diluat apoi cu 300 mililitri de eter dietilic, se adaugă 40 g de sulfat de magneziu și amestecul este agitat apoi viguros, timp de o oră, la temperatura camerei. Amestecul este apoi filtrat, concentrat și reziduul este cromatografiat apoi prin flash cromatografie cu 20 procente acetat de etil (EtOAc) în hexan pentru a se obține un lichid incolor 11 (3,60 g, 8,64 milimoli) cu un randament de 64 procente, acest produs fiind un amestec de anomeri.
Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1 H RMN pentru izomerii majori dă următoarele rezultate:
7,70-7,35 (10 H, m, H aromatic); 6,63 (1H, d, H5) J = 4,4 Hz; 5,47 (1H, t, H2);
4,20-3,60 (2H, m, - CH2O); 3,2-7 (1H, dd,
1H4) J = 4,4 și 11,4 Hz; 3,09 (1H, d,
1Η4) J = 11,4 Hz; 2,02 (3H, s, CH3CO);
I, 05 (9H, s, t-Bu); analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IH RMN pentru izomerii minori are următoarele rezultate: 7,70 - 7,35 (10 H, m, H - aromatic); 6,55 (IH, d, H5), J = 3,9 Hz; 5,45 (IH, t, H2); 4,20-3,60 (2N, m, = CH2O); 3,25 (IH, dd, 1H4) J = 3,9 și
II, 4 Hz; 3,11 (IH, d, 1H4; J = 11,4 Hz; 2,04 (3H, s, CH3CO); 1,04 (9H, s, t-Bu).
Exemplul 5. O cantitate de 0,28 g (0,67 milimoli) din compusul 2-(/-Butildifenilsililoxi)-metil-5-acetoxi-l,3-oxatiolan 11 se dizolvă în 20 mililitri de 1,2dicloratan, după care se adaugă, deodată, la temperatura camerei, 0,20 g (0,78 milimoli) de citozină sililată 12. Amestecul se agită, timp de zece min și la acesta se adaugă 0,80 mililitri soluție de tetraclorură de staniu SnCl4 (1,0 M soluție în clorură de metilen CH2C12, 0,80 milimoli), sub formă de picături, la temperatura camerei. Se adaugă o cantitate suplimentară de 0,10 g (0,39 milimoli) de citozină și soluția de clorură de staniu SnCl4 (0,60 mililitri) se adaugă, în același mod, după o oră. După ce reacția este completă în două ore, soluția este concentrată și reziduul este triturat cu doi mililitri de trietilamină și supus la flash cromatografie (mai întâi cu EtOAc pur și apoi cu 20 procente etanol în EtOAc) pentru a se obține un produs solid de culoare cafenie (100 procente, configurația beta) (0,25 g, 0,54 milimoli, randament optzeci de procente). Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IH RMN (DMSO-d6) prezintă următoarele rezultate: 7,75 (IH, d, H6) J = 7,5 Hz; 7,65 - 7,35 (10H, m, H aromatic); 7,21 și 7,14 (2H, larg, - NHX 6,19 (IH, t, H5); 5,57 (IH, d, H5); 5,25 (IH, t, H2); 3,97 (IH, dd, CH2O) J=3,9 și 11,1 Hz; 3,87 (IH, ddCH2O); 3,41 (IH, dd, 1H4); J - 4,5 și
11,7 Hz; 3,03 (IH, dd, 1H4) J = ?; 0,97 (9H, s, t-Bu).
Exemplul 6. O cantitate de 0,23 g (0,49 milimoli) de silileter 13 este dizolvată în 30 mililitri de tetrahidrofuran TH și la această soluție se adaugă apoi 0,50 mililitri (1,0 M soluție în tetrahidrofuran THF, 0,50 milimoli) de soluție /z-Bu4NF, sub formă de picături, la temperatura camerei. Amestecul este apoi agitat, timp de o oră și apoi se concentrează în vacuum. Reziduul se ia apoi cu un amestec format din doi mililitri de etanol și un mililitru trietilamină și apoi este supus procedurii cromaiogralici (mai întâi cu EtOAc, apoi cu 20 procente etanol în EtOAc) pentru a se obține un produs solid de culoare albă 14, de puritate anomerică 100 procente (BCH-189; 0, 11 g, 0,48 milimoli, 98 procente randament), care apoi se recristalizează dintr-un amestec format din etanol, cloroform CHCI, și hexan. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IH RMN (DMSOd6) are următoarele rezultate: 7,91 (1 H, d, H6)J = 7,6 Hz; 7,76 și 7,45 (2H, larg, NH2);
6,19 (IN, t, H5); 5,80 (IH, d, H5) J = 7,6 Hz; 5,34 (1H, larg - OH); 5,17 (IH, t, H2); 3,74 (2H, m - CH2O); 3,42 (IH, dd, 1H4) J = 5,6 și 11,5. Hz; 3,09 (IH, dd, 1H4) J =
4,5 și 11,5 Hz.
Exemplul 7. Compusul BCH-189 și analogii acestuia pot fi. de asemenea, sintetizați prin cuplarea derivatului de uracil sililat cu compusul 11. O cantitate de 1,80 g (7,02 milimoli) din derivatul de uracil sililat 15 este cuplat cu compusul 11 (1,72 g, 4,13 milimoli) în 50 mililitri de 1,2dicloretan, în prezența a 5,0 mililitri de tetraclorura de staniu SnCl4, așa cum s-a descris mai sus la prepararea derivatului de citozină 13. Reacția este completă după cinci ore. Prin cromatografiere prin cromatografie flash, mai întâi cu 40 procente EtOAc în hexan și apoi EtOAc, se obține un produs sub formă de spumă albă 16, în cantitate de 1,60 g (3,43 milimoli, randament de 83 procente); analiza spectroseopică de rezonanță magnetică nucleară IH
RMN prezintă următoarele rezultate: 9,39 (1H, larg, - NH) 7,90 (1H, d, H6) J = 7,9 Hz; 7,75 - 7,35 (10 H, m, H aromatic); 6,33 (1H, dd, H5) 5,51 (1H, d, H5) J = 7,9 Hz; 5,23 (1H, t, H2); 4,11 (1H, dd, CH2O) J = 3,2 și 11,7 Hz; 3,93 (1H, dd, CH2); 3,48 (1H, dd, 1H4); J = 5,4 și 12,2 Hz; 3,13 (1H, dd, 1H4), J = 3,2 și 12,2 Hz.
Exemplul 8. Derivatul de uracil 16 poate fi transformat în derivatul de citozină 13. Derivatul de uracil 16 (0,20 g, 0,43 milimoli) este dizolvat într-un amestec format din doi mililitri de piridină și zece mililitri de dicloretan și soluția este răcită, până la temperatura de 0°C. Anhidrida triflică (72 microlitri, 0,43 milimoli) este adăugată sub formă de picături, la temperatura de 0°C și amestecul este apoi încălzit la temperatura camerei și agitat timp de o oră. O cantitate dc 0,50 microlitri (0,30 milimoli) de anhidridă triflică este adăugată la acest amestec, care este apoi agitat timp de o oră. Prin analiza cromatografică în strat subțire TLC nu se arată nici o mobilitate cu EtOAc. Amestecul de reacție este apoi trecut într-o soluție de treizeci mililitri de metanol saturat cu amoniac și amestecul astfel obținut este agitat, timp de 12 h, la temperatura camerei. Soluția este apoi concentrată și reziduul este supus la flash cromatografie, pentru a se obține un produs ca o spumă cafenie 13 (0,18 g, 0,39 milimoli, randament de 91 procente), care este identic cu compusul obținut prin reacția de cuplare a citozinei.
Schema de reacție 3, ilustrează sinteza 5-metilcitidinei și a derivaților de timidină a compusului BCH-189. Se utilizează o cantitate de 0,93 g (2,23 milimoli) de acetat în 50 mililitri de 1,2-dicloretan, care reacționează cu derivatul sililat de triamină 17 (un gram, 3,70 milimoli) și cu 4,0 mililitri de soluție de tetraclorură de staniu SnCl4, într-o manieră similară cu cea descrisă pentru prepararea derivatului de citozonă 13. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H - RMN prezintă ca rezultate, următoarele: 8,10 (1H, larg, NH); 7,75 - 7,30 (1 1H, m, H’ și 1H6 aromatici 10); 6,32 (1H, t, Hi), J = 5,4 Hz; 5,25 (1H. t, H4). J = 4,2 Hz: 4,01 (1H, dd, 1H5); J = 3,9 și 11,4 Hz: 3,93 (1H, dd, 1H5) J = 4,5 și 11,4 Hz; 3,41 (1H, dd, 1H2) J = 5,4 și 11,7 Hz; 3,04 (1H, dd, 1H2) J = 5,7 și 11,7 Hz; 1,75 (3H, s, CH3); 1,07 (9H, s, t - Bu).
Exemplul 9. Derivatul dc tiamină 18 (0,20 g, 0,42 milimoli) este dizolvat întrun amestec format din doi mililitri dc piridină și zece mililitri de dicloretan și soluția este răcită, la temperatura de 0°C. La această soluție se adaugă apoi 100 microlitri (0,60 milimoli) de anhidridă triflică, sub formă de picături, la temperatura de 0°C și amestecul este lăsat apoi sub agitare continuă să se încălzească la temperatura camerei. După ce amestecul ajunge la temperatura camerei, se mai agită timp de o oră. Prin analiza cromatografică în strat subțire TLC nu apare nici o mobilitate cu EtOAc. Amestecul de reacție este apoi trecut în douăzeci mililitri de soluție de metanol saturat cu amoniac și se agită timp de 12 h, la temperatura camerei. Soluția este apoi concentrată și reziduul este supus la cromatografie flash, pentru a se obține o spumă cafenie 19 (0,18 g, 0,18 milimoli, randament 90 de procente). Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H RMN prezintă următoarele rezultate : 7,70 - 7,30 (12H, m, 10 H aromatici, 1NH și H6) 6,60 (1H, larg, 1NH); 6,34 (1H, t, HI), J = 4,5 Hz; 5,25 (IN, t, N4), J = 3,6 Hz;
4,08 (IN, dd, 1H5), J = 3,6 și 11,4 Hz;
3,96 (1H, dd, 1H5) J = 3,6 și 11,4 Hz;
3,52 (1H, dd, 1H2), J = 5,4 și 12, 3 Hz;
3,09 (1H, dd, 1H2) J = 3,9 și 12,3 Hz; 1, (3H, s, CH3); 1,07 (9H, s, t-Bu).
Exemplul 10. O cantitate de 0,18 g (0,38 milimoli) de silii eter 19 este dizolvată în douăzeci mililitri de tetrahidrofuran THF și la această soluție se adaugă, sub formă de picătură, la temperatura camerei, 0,50 mililitri soluție de /z-Bu4NF (1,0 M soluție în tetrahidrofuran THF, 0,50 milimoli). Amestecul este agitat apoi timp de o oră și se concentrează sub vacuum. Reziduul este luat apoi cu un amestec format din doi mililitri de etanol și un mililitru trietilamină și amestecul este supus apoi la flash cromatografie (mai întâi cu EtOAc, apoi cu 20 procente etanol în EtOAc), pentru a se obține un produs alb solid 20 (0,09 g, 0,3 milimoli, 97 procente randament) care este apoi recristalizat dintr-un amestec de etanol, cloroform și hexan, pentru a se obține 82 miligrame din compusul pur (randament 89 procente). Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IH RMN (în d6 - DMSO) prezintă următoarele rezultate: 7,70 (IH, s, H6); 7,48 și 7,10 (2H, largm, NH2); 6,19 (IH, t, HI), J =
6,5 Hz; 5,31 (IH, t, OH); 5,16 (IH, t, 1H4) J = 5,4 Hz; 3,72 (2H, m, 2H5), 3,36 (IH, dd, 1H2) J = 6,5 și 14,0 Hz; 3,05 (IH, dd, 1H2), J = 6,5 și 14,0 Hz; 1,85 (3 H, s, CH3).
Exemplu] 11. O cantitate de 0,70 g (1,46 milimoli) de silileter 18 se dizolvă în cincizeci mililitri de tetrahidrofuran THF, la care se adaugă apoi soluție de nBu4NF (2 mililitri, 1,0 M soluție în tetrahidrofuran THF, 2 milimoli), sub formă de picături, la temperatura camerei. Amestecul este apoi agitat timp de o oră și concentrat sub vacuum. Reziduul este luat apoi cu un amestec de 2 mililitri etanol și 1 mililitru de trietilamină și supus la flash cromatografie pentru a se obține un produs solid de culoare albă 21. (0,33 g, 1,35 milimoli, randament 92 procente). Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IH RMN (în d6-acetonă) prezintă următoarele rezultate: 9,98 (IH, larg, NH); 7,76 - (lH,d, H6) J = 1,2 Hz; 6,25 (IH, t, H4), J = 5,7 Hz; 5,24 (IH, t, HI), J - 4,2 Hz; 4,39 (IH, t, OH), J = 5,7 Hz; 3,85 (IN, dd, 2 H5), J = 4,2 și 5,7 Hz; 3,41 (IH, dd, 1H2); J =
5,7 și 12,0 Hz; 3,19 (IH, dd, 1H2) J = 5,4 și 12,0 Hz; 1,80 (3H, s, CH3).
Exemplul 12. Schema de reacție 4 ilustrează sinteza compusului BCH-189 enantiomeric îmbogățit și a analogilor acestui compus. O cantitate dc 19,0 g (148 milimoli) de alil butirat 22 se dizolvă în 400 mililitri de clorură de metilen CH2C12 și apoi se ozonizează la temperatura dc - 78°C. După completarea ozonolizei, se adaugă 20 mililitri (270 milimoli, 1,8 echivalenți) de dimetil sul fură, la temperatura de - 78°C și amestecul este încălzit la temperatura camerei și se agită până a doua zi.
Soluția este spălată apoi de două ori cu câte 100 mililitri de apă, după care se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, se concentrează și se distilează sub vacuum (la temperatura de 70...80 °C, la o presiune de 0,5...0,6 milimetri coloană de mercur) pentru a se obține o cantitate de 17,0 g (131 milimoli, randament 88 procente) dintr-un lichid incolor 23. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IH RMN prezintă următoarele rezultate: 9,59 (IN, s, H-CO); 4,66 (2H, s, -CH2O); 2,42 (2H, t, CH2CO) J = 7,2 Hz; 1,71 (2H, sex, CH2); 0,97 (3 Η, t, CH3) J = 7,2 Hz (analiza în infraroșu pentru produsul pur are valorile: 2990, 2960, 2900, 1750, 1740, 1460, 1420, 1390, 1280, 1190, 1110, 1060, 1020, 990, 880, 800, 760).
Exemplu] 13. O cantitate de 15,0 g (115 milimoli) de butiriloxiacetaldehidă 23 se dizolvă în 200 mililitri de toluen și se amestecă cu 8,0 mililitri (115 milimoli) de acid tioglicolic. Soluția este apoi refluxată timp de 5 h, în timp ce apa care rezultă este îndepărtată cu ajutorul unui dispozitiv de tip Dean-Stark. Soluția este apoi răcită la temperatura camerei și apoi este transfe108564 rată într-o pâlnie de separare de 500 mililitri. Apoi, se spală soluția cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu NaHCO3. Aceste ape de spălare sunt extrase de două ori cu câte două sute mililitri de eter dietilic pentru a se recupera orice produs brut din stratul apos. Extractele eterice se adaugă apoi la stratul de touluen și amestecul astfel rezultat sc spală dc două ori cu câte 100 mililitri de apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, se concentrează și se distilează în vacuum (la temperatura de
70...80°C și la o presiune de 0,5...0,6 milimetri coloană de mercur), pentru a se obține un lichid incolor 24 (19 g, 93 milimoli și un randament de 81 procente). Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară 1H RMN are următoarele rezultate : 5,65 (1H, dd, H5) J = 5,0 și 1,4 Hz; 4,35 (1H, dd, -CH2O) J = 2,3 și 12,2 Hz; 4,29 (1H, dd, - CHh) J =
5,7 și 12,2 Hz; 3,72 (1H, d, -ChJ) J = 16,2 Hz; 3,64 (1H, d, - CH2S); 2,34 (2H, t, -CH2CO) J = 7,2 Hz; 1,66 (2H, sex. CH2); 0,95 (3H, t, Ch3) J = 7,2 Hz; analiza în infraroșu pentru compusul pur are ca rezultate: 2980, 2960, 2900, 1780,
1460, 1410, 1390, 1350, 1300, 1290,
1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070,
1000, 950, 910, 830, 820, 800, 760.
Exemplul 14. O soluție de 90 microlitri de esterază din ficatul de porc se adaugă la 100 mililitri de soluție tampon, la />H=7, la temperatura camerei și amestecul este agitat viguros, timp de 5 min. Butirhidratul 24 (2,8 g, 13,7 milimoli) se adaugă totodată, la soluția formată din esterază și soluția tampon și amestecul este agitat viguros la temperatura camerei, timp de două ore. Amestecul de reacție este turnat într-o pâlnie de separare. Flaconul de reacție este spălat cu 10 mililitri de eter și apele de spălare sunt combinate cu amestecul de reacție în pâlnie. Amestecul combinat este extras de trei ori cu câte 100 mililitri de hexan. Cele trei extracte de hexan sunt combinate și uscate pe sulfat de magneziu, apoi sunt filtrate și concentrate pentru a se obține butiratul optic activ 24 (1,12 g, 5,48 milimoli, randament de 40 procente). Excesul enantiomeric este determinat cu ajutorul unui experiment de rezonanță magnetică nucleară RMN, utilizându-se derivatul dc Iris (3hcptafluorpropil-hidroximctilen)- (+)-camforată)europium (iii), ca un reactiv chimic de deplasare; acest procedeu arată o îmbogățire de aproximativ 40 de procente pentru un enantiomer. Stratul apos care rămâne din reacție este supus la o extracție continuă cu clorură dc metilen CH2C12, timp de 20 h. Stratul organic este îndepărtat din aparatul de extracție, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, filtrat și concentrat pentru a se obține 1,24 g de produs uleios, care, așa cum se arată prin analiza spectroscopică de rezonanță magnetică, constă predominant din compusul 2-hidroximetiloxo-1,3-oxatiolan 25 cu cantități mici de acid butiric și butirat 24.
Exemplul 15. O cantitate de 0,85 g (4,16 milimoli) de lactonă 25 se dizolvă în 30 mililitri de toluen și soluția se răcește până la temperatura de -78°C. Se adaugă, apoi, sub formă de picături, 9 mililitri (1,0 M în hexan, 9 milimoli) soluție DIBALH, în timp ce temperatura din interiorul amestecului se menține în timpul adiției sub - 70°C. După ce adiția este completă, amestecul se agită timp de jumătate de oră, la temperatura de - 70°C. Se adaugă, apoi, 5 mililitri (53 de milimoli) anhidridă acetică și amestecul este menținut, în continuare, sub agitare, fiind lăsat până a doua zi la temperatura camerei. Se adaugă apoi 5 mililitri de apă la amestecul de reacție și amestecul astfel rezultat este agitat timp de o oră. O cantitate de 40 g de sulfat de magneziu este apoi adăugată și amestecul este agitat viguros timp de o oră la temperatura camerei. Amestecul este apoi filtrat, concentrat și reziduul este cromatografiat prin flash cromatografie, utilizând 20 procente EtOAc în hexan pentru a se obține un compus sub forma unui lichid incolor 26 (0,41 g, 1,86 milimoli, cu un randament de 45 procente) care reprezintă un amestec de anomeri Ia poziția C-4.
Exemplul 16. O cantitate de 0,40 g (1,82 milimoli) din compusul 2-acetoximetil-5-acetoxi-l,3-oxatiolan 26 se dizolvă în 40 mililitri de 1,2-dicloretan și la această soluție se adaugă 0,70 g (2,74 milimoli) de citozină sililată, totodată, la temperatura camerei. Amestecul este lăsat apoi sub agitare, timp de 10 min și la aceasta se adaugă apoi o soluție de tetraclorură de staniu SnCl4 (3 mililitri, 1,0 M soluție în clorură de metilen CH2C12, 3,0 milimoli), adăugarea făcându-se, deodată, la temperatura camerei. După o oră, se mai adaugă încă o cantitate de 1,0 mililitri de soluție de tetraclorură de staniu SnCl4. Reacția este urmată de analiza prin cromatografie în strat subțire. După terminarea reacției de cuplare, soluția este concentrată, reziduul este triturat cu doi mililitri de trietilamină și supus la cromatografie flash (mai întâi cu EtOAc pur și apoi cu 20 procente etanol în EtOAc) pentru ă se obține o cantitate de 0,42 g (1,55 milimoli, randament de 86 procente) din compusul solid cafeniu 27. Analiza spectroscopică de rezonanță magnetică nucleară IH RMN prezintă următoarele rezultate: 7,73 (IH, d, H6) J = 7,5 Hz; 6,33 (IH, t, H4), J = 4,8 Hz; 5,80 (IH, d, H5) J = 7,5 Hz; 4,52 (IH, dd, 1H5), J = 5,7 și 12,3 Hz; 4,37 (IH, dd, 1H5), J = 3,3 și 12,3 Hz; 3,54 (IH, dd, H2) J = 5,4 și 12,0 Hz; 3,10 (IH, dd, 1H3); 2,11 (3H, s, CH3).
Acetatul 5’ al compusului BCH-189 27 (140 miiigrame, 0,52 milimoli) se dizolvă în 10 mililitri de metanol anhidru și la acest amestec se adaugă 110 miiigrame (2,0 milimoli) de metoxid de sodiu într-o porțiune. Amestecul este apoi agitat la temperatura camerei, până ce hidroliza este completă. Hidroliza durează aproape o oră și amestecul de reacție este supus la cromatografie în strat subțire TLC. După completare, amestecul este concentrat și reziduul este supus la cromatografie pe coloană, utilizându-sc mai întâi acetat de etil și apoi 20 procente etanol în EtOAc, pentru a se obține o spumă albă (110 miiigrame, cu un randament de 92 procente), care prezintă un spectru de rezonanță magnetică nuclear identic cu cel autentic al BCH - 189, 14.

Claims (27)

Revendicări
1. Derivat de nucleozidă, caracterizat prin aceea că are formula:
în care R este selectat dintre grupările constând, în principal, din hidrogen, alchil, silii și acil; iar Y este selectat dintre grupările constând în alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril, selenoaril, clor, brom, fluor sau iod.
2. Derivat de nucleozidă, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că Y este fluor.
3. Derivat de nucleozidă, caracterizat prin aceea că are formula:
în care R este selectat dintre grupările chil, tioalchil, selenoaril, hidrogen, clor, fluor, brom, iod.
4. Derivat dc nucleozidă îmbunătățit enantiomeric, caracterizat prin aceea că are formula:
în care R este selectat dintre grupările constând în hidrogen, alchil, silii și acil, iar Y este selectat dintre grupările constând în alchil, alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril, selenoaril, hidrogen, clor, brom, fluor și iod.
5. Derivat de nucleozidă îmbunătățit enantiomeric, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că Y este hidrogen.
6. Derivat de nucleozidă îmbunătățit enantiomeric, conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că Y este fluor.
7. Derivat de nucleozidă îmbunătățit enantiomeric, caracterizat prin aceea că are formula:
în care R este selectat dintre grupările constând în hidrogen, alchil, silii și acil.
8. Nucleozidă, caracterizată prin aceea că este un enantiomer (-) al izomerului
BCH-189 cu formula:
constând în hidrogen, alchil, silii și acil, iar Y este selectat dintre grupările constând în special în alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril, selenoaril, clor, brom, fluor sau iod.
9. Procedeu de preparare a unei compoziții nucleozide, conținând predominant izomerul 2’, 3’-dideoxi-3’-tiapirimidină, caracterizat prin aceea că un 1,3-oxatiolan cu următoarea formulă:
în care R’ este o grupă acil și R este o grupare oxigen de protecție, este cuplat cu o bază de pirimidină sililată în prezența SnCl4.
10. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că R este selectat dintre grupările constând în alchil, silii și acil.
11. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că baza de pirimidină sililată are formula:
X în care R este selectat dintre grupările constând în hidrogen, alchil, silii și acil, iar Y este selectat dintre grupările alchil, alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialîn care X este selectat dintre grupările constând în trialchisililoxi și trialchilsilillamino;
Y este selectat dintre grupările constând în hidrogen, metil, fluor, clor, iod, alchil, alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril și selenoaril;
Z este o grupare trialchilsilil.
12. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că se obține nucleozida care are formula:
în care Y este selectat dintre grupările constând în hidrogen, halogen, alchil, alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril și selenoaril.
13. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că, se obține nucleozida care are formula:
în care Y este selectat dintre grupările constând în hidrogen, halogen, alchil, alchenil, alchinil, hidroxialchil, carboxialchil, tioalchil, selenoalchil, fenil, cicloalchil, cicloalchenil, tioaril și selenoaril.
14. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că se obține nucleozida care are formula:
cleozida care are formula:
15. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că se obține nu108564 prin aceea că este 2-aciloximetil-5-aciloxi-l,3-oxatiolan îmbunătățit enantiomeric.
16. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că o glicoaldehidă având formula OHCCH2OR, în care R este o grupare oxigen de protecție, se supune reacției cu acid tioglicolic pentru obținerea compusului 5-oxo-l,3-oxatiolan, după care are foc reducerea grupării carbonil din 5oxo-1,3-oxatiolan cu un agent de reducere.
17. Procedeu, conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că agentul de reducere este selectat dintre hidrură de diizobutilaluminiu, hidrură de bis (1-metoxietoxi) aluminiu și NaBH4.
18. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R se înlocuiește cu hidrogen.
19. Procedeu, conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că R este o grupare acil care este înlocuită cu metoxid de sodiu.
20. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cuprinde îmbunătățirea enantiomerică a amestecului racemic al 2’, 3’-dideoxi-3’-tiapirimidină prin tratarea amestecului racemic cu o enzimă care, de preferință, catalizează o reacție într-unul din enantiomeri.
21. Procedeu, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că 2, 3’-dideoxi3’-tiapirimidina este BCH-189.
22. Procedeu, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că, pirimidina este 5-fluorocitidină.
23. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că, este 2-hidroximetil-5-oxo1,3-oxatiolan îmbunătățit enantiomeric.
24. Compus intermediar, caracterizat
25. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că este 2-acetoximetil-5-aceto xi-l,3-oxatiolan îmbunătățit enantiomeric.
26. Compus intermediar, caracterizat prin aceea că este 1,3-oxatiolan având formula:
în care R este selectat dintre grupările 5 constând în principal din alchil, silii și acil, iar R’ este o grupare acil.
27. Compus intermediar, conform revendicării 23, caracterizat prin aceea că, este 1,3-oxatiolan iar R este acetil.
Președintele comisiei de invenții: biolog Nicola Nicolin Examinator: chim. Novac Maria
RO92-01056A 1990-02-01 1991-01-31 Derivati de nucleozide, procedeu de obtinere a lor si intermediari pentru acestia RO108564B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/473,318 US5204466A (en) 1990-02-01 1990-02-01 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
PCT/US1991/000685 WO1991011186A1 (en) 1990-02-01 1991-01-31 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO108564B1 true RO108564B1 (ro) 1994-06-30

Family

ID=23879071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO92-01056A RO108564B1 (ro) 1990-02-01 1991-01-31 Derivati de nucleozide, procedeu de obtinere a lor si intermediari pentru acestia

Country Status (22)

Country Link
US (8) US5204466A (ro)
EP (3) EP1772151A3 (ro)
JP (6) JPH07618B2 (ro)
KR (2) KR100188357B1 (ro)
AT (1) ATE170750T1 (ro)
AU (6) AU658136C (ro)
BG (1) BG62236B1 (ro)
CA (3) CA2075189C (ro)
DE (4) DE122004000015I2 (ro)
DK (2) DK0513200T4 (ro)
ES (2) ES2076130T5 (ro)
FI (4) FI114471B (ro)
GR (1) GR950300024T1 (ro)
HK (1) HK1014664A1 (ro)
HU (4) HU227485B1 (ro)
LU (1) LU91073I2 (ro)
MC (1) MC2233A1 (ro)
NL (1) NL300148I2 (ro)
NO (6) NO923014D0 (ro)
RO (1) RO108564B1 (ro)
RU (1) RU2125558C1 (ro)
WO (1) WO1991011186A1 (ro)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US7119202B1 (en) * 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US20090239887A1 (en) * 1990-02-01 2009-09-24 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
KR100270806B1 (ko) * 1991-03-06 2000-11-01 템블 존 엘 5-플루오로-2`-데옥시-3`-티아시티딘을 함유하는 b형 간염 치료를 위한 약제
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US6689761B1 (en) 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
DE19514523A1 (de) * 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
EP0938321B1 (en) 1996-06-25 2004-01-14 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
CN1196701C (zh) 1997-03-19 2005-04-13 埃莫里大学 1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
KR100954390B1 (ko) 1998-02-25 2010-04-26 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
ES2255295T3 (es) * 1998-08-10 2006-06-16 Idenix (Cayman) Limited 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b.
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
KR100856416B1 (ko) * 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
CN1666742A (zh) 1998-11-02 2005-09-14 三角药物公司 对乙型肝炎病毒的联合治疗
KR100618028B1 (ko) 1998-11-05 2006-08-30 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 항-ｂ형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
CN1919858A (zh) * 1999-11-12 2007-02-28 法玛赛特有限公司 2＇－脱氧－l－核苷的合成
EP1634888A3 (en) 1999-11-12 2007-11-21 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
CN1446225A (zh) * 2000-08-09 2003-10-01 可隆株式会社 5′－脱氧－n－(取代氧羰基)－5－氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物
US20030166606A1 (en) * 2000-08-09 2003-09-04 Kwan-Hee Kim 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients
US20030228320A1 (en) * 2000-08-18 2003-12-11 Ashdown Martin Leonard Retroviral immunotherapy
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
DE10104231A1 (de) * 2001-01-31 2002-08-08 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen 1,3-Dioxolan-4-on-Derivaten
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2380804A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-01 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing cytosine nucleosides compounds
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
AUPS054702A0 (en) * 2002-02-14 2002-03-07 Immunaid Pty Ltd Cancer therapy
MXPA04009986A (es) * 2002-04-12 2005-08-16 Achillion Pharmaceuticals Inc Metodo para sintetizar beta-l-5-fluoro-2¦,3¦-didesoxi-2¦,3¦-dideshidrocitidina (¦-l-fd4c).
MXPA04012802A (es) * 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
BR0314259A (pt) * 2002-09-13 2005-07-26 Idenix Cayman Ltd ß-l-2'-desoxinucleosìdeos para o tratamento de cepas de hbv resistentes e terapias combinadas
MXPA05005192A (es) * 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
BR0317113A (pt) * 2002-12-09 2005-10-25 Univ Georgia Res Found Timina dioxolano e combinações para uso contra cepas resistentes a 3tc/azt de hiv
CA2509687C (en) * 2002-12-12 2012-08-14 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
AU2004206821C1 (en) * 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
CN100469769C (zh) 2003-03-24 2009-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
RU2361875C2 (ru) * 2003-06-30 2009-07-20 Айденикс (Кайман) Лимитед СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DE602004030369D1 (de) 2003-10-24 2011-01-13 Immunaid Pty Ltd Therapieverfahren
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2019-02-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
JP4058057B2 (ja) * 2005-04-26 2008-03-05 株式会社東芝 日中機械翻訳装置、日中機械翻訳方法および日中機械翻訳プログラム
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
ES2422290T3 (es) * 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
ES2340885T3 (es) * 2006-01-17 2010-06-10 N.V. Organon Hidrolisis enzimatica selectiva de esteres terc-butilicos c terminal de peptidos.
US9044509B2 (en) 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
ES2357159T3 (es) * 2006-04-18 2011-04-19 Lupin Ltd. Forma cristalina novedosa de lamivudina.
ES2546378T3 (es) 2006-07-07 2015-09-23 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EA019893B1 (ru) 2007-02-23 2014-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и способ лечения вич-инфекции
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
PL2159224T3 (pl) 2007-06-18 2012-12-31 Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd Tiazolilohydropirymidyny podstawione bromofenylem
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
WO2009052050A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8252919B2 (en) 2008-02-29 2012-08-28 Kaneka Corporation 2′-hydroxy-protected ribonucleoside derivative and production method thereof
WO2010055526A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Lupin Limited A novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same
KR101687841B1 (ko) 2008-12-09 2016-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
DK2435825T3 (en) 2009-05-27 2015-10-19 Biotempus Ltd Modes for medical care
EP2454244B1 (en) 2009-07-15 2013-06-26 Lupin Limited An improved process for preparation of efavirenz
WO2011095987A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
CN102584800A (zh) * 2011-12-16 2012-07-18 四川大学 手性吲哚酮和当归内酯骨架化合物及不对称合成
JP2015520144A (ja) 2012-05-11 2015-07-16 アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ 疼痛の治療のための化合物の使用
JP2016506371A (ja) * 2012-11-16 2016-03-03 ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド ヌクレオシドプロドラッグを調製する方法
MD4736C1 (ro) 2012-12-21 2021-07-31 Gilead Sciences, Inc. Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia
NO2865735T3 (ro) 2013-07-12 2018-07-21
HUE037347T2 (hu) 2013-07-12 2018-08-28 Gilead Sciences Inc Policiklusos karmaboilpiridon vegyületek és alkalmazásuk HIV fertõzések kezelésére
EP3038607A2 (en) 2013-08-29 2016-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
CN114404427A (zh) 2014-02-13 2022-04-29 配体药物公司 前药化合物及其用途
TW201622731A (zh) 2014-04-08 2016-07-01 泰瓦藥品工業有限公司 包含恩曲他濱（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、替諾福韋（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、地瑞那韋（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）及利托那韋（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ro) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
US9994600B2 (en) 2014-07-02 2018-06-12 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
PL3277691T3 (pl) 2015-04-02 2019-07-31 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
JP2018527366A (ja) 2015-09-15 2018-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター
GB201610327D0 (en) * 2016-06-14 2016-07-27 Univ Nelson Mandela Metropolitan Process for producing Lamivudine and Entricitabine
US11498933B2 (en) 2017-03-31 2022-11-15 The John Hopkins University Prodrug compositions
EP3737676B1 (en) 2018-01-09 2024-03-06 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
JPS5839672A (ja) * 1981-09-03 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウラシル誘導体
WO1985000608A1 (en) * 1983-07-20 1985-02-14 Teijin Limited Antineoplastic agent
DE3534979A1 (de) * 1985-07-25 1987-01-29 Licentia Gmbh Netzgeraet
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
JPS62501712A (ja) * 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
GB2181128A (en) * 1985-09-17 1987-04-15 Wellcome Found 3'-azidonucleosides
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US4963533A (en) * 1986-10-24 1990-10-16 Stichting Rega Vzw (Rega) Therapeutic application of dideoxycytidinene
NZ223990A (en) * 1987-03-24 1990-08-28 Nycomed As Acylated 2',3'-dideoxynucleosides and pharmaceutical compositions
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US4900828A (en) * 1988-05-12 1990-02-13 Hoffmann-Laroche Inc. Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine
CA1318627C (en) * 1988-07-14 1993-06-01 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5106750A (en) * 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
JPH0269469A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ジヒドロフラン誘導体及びその製法
JPH0269476A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ピリミジン誘導体の製法
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
EP0375329B1 (en) * 1988-12-19 1995-05-31 The Wellcome Foundation Limited Antiviral pyrimidine and purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
CA2023856A1 (en) * 1989-09-26 1991-03-27 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IT1246983B (it) * 1990-11-13 1994-12-12 Consiglio Nazionale Ricerche L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
KR100270806B1 (ko) * 1991-03-06 2000-11-01 템블 존 엘 5-플루오로-2`-데옥시-3`-티아시티딘을 함유하는 b형 간염 치료를 위한 약제
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9307013D0 (en) * 1993-04-02 1993-05-26 Wellcome Found Therapeutic combinations
SE510803C2 (sv) * 1994-12-13 1999-06-28 Volvo Ab Tryckmediepåverkad manöveranordning
US5639787A (en) * 1995-02-28 1997-06-17 The Center For The Improvement Of Human Functioning Int'l, Inc. Therapeutic method for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2279559T3 (es) 2007-08-16
FI116222B (fi) 2005-10-14
DE122004000015I1 (de) 2004-08-12
DE69130166D1 (de) 1998-10-15
AU7300491A (en) 1991-08-21
MC2233A1 (fr) 1993-02-23
NO923014L (no) 1992-07-30
DE69133556D1 (de) 2007-03-08
DK0513200T4 (da) 2004-07-05
ATE170750T1 (de) 1998-09-15
HU9202496D0 (en) 1992-12-28
HU211300A9 (en) 1995-11-28
NO20083728L (no) 1992-07-30
WO1991011186A1 (en) 1991-08-08
NO313048B1 (no) 2002-08-05
KR920703582A (ko) 1992-12-18
JP3844978B2 (ja) 2006-11-15
GR950300024T1 (en) 1995-06-30
EP0513200A4 (en) 1993-04-07
NO324979B1 (no) 2008-01-14
ES2076130T5 (es) 2004-12-16
FI20060622A (fi) 2006-06-27
JP3530150B2 (ja) 2004-05-24
JP2002012591A (ja) 2002-01-15
EP1772151A3 (en) 2007-06-13
AU2002300661B2 (en) 2006-06-08
EP0513200B2 (en) 2004-04-28
KR100188357B1 (ko) 1999-06-01
CA2075189A1 (en) 1991-08-02
KR100381705B1 (ko) 2003-04-26
US5814639A (en) 1998-09-29
US5210085A (en) 1993-05-11
ES2076130T3 (es) 1999-03-01
FI923446A0 (fi) 1992-07-30
NO970386L (no) 1992-07-30
FI114471B (fi) 2004-10-29
US20050004148A1 (en) 2005-01-06
DE122004000015I2 (de) 2004-11-18
NO970385D0 (no) 1997-01-29
NO2008011I1 (no) 2008-07-28
HUT62566A (en) 1993-05-28
NL300148I2 (nl) 2004-11-01
US6153751A (en) 2000-11-28
FI20030933A (fi) 2003-06-24
AU698859B2 (en) 1998-11-12
NO2008011I2 (no) 2010-10-18
US6114343A (en) 2000-09-05
AU658136C (en) 2003-06-12
JPH05505794A (ja) 1993-08-26
JPH07618B2 (ja) 1995-01-11
DE69130166T2 (de) 1999-04-08
DK0513200T3 (da) 1999-05-25
US5914400A (en) 1999-06-22
JP2005053893A (ja) 2005-03-03
AU4031995A (en) 1996-04-26
JP4496377B2 (ja) 2010-07-07
AU4474599A (en) 1999-11-11
HK1014664A1 (en) 1999-09-30
NL300148I1 (nl) 2004-07-01
CA2678778A1 (en) 1991-08-08
RU2125558C1 (ru) 1999-01-27
AU658136B2 (en) 1995-04-06
FI923446A (fi) 1992-07-30
EP0513200B1 (en) 1998-09-09
NO923014D0 (no) 1992-07-30
AU2006207874A1 (en) 2006-09-28
NO20065640L (no) 1992-07-30
CA2075189C (en) 2004-11-30
JP2006141408A (ja) 2006-06-08
HU227485B1 (en) 2011-07-28
NO970385L (no) 1992-07-30
CA2481078A1 (en) 1991-08-08
CA2481078C (en) 2009-12-15
NO970386D0 (no) 1997-01-29
FI121069B (fi) 2010-06-30
JP2001352997A (ja) 2001-12-25
LU91073I2 (fr) 2004-04-23
JP2001019690A (ja) 2001-01-23
EP0872237A1 (en) 1998-10-21
FI20050672A (fi) 2005-06-22
EP0513200A1 (en) 1992-11-19
DE69130166T3 (de) 2005-04-14
EP1772151A2 (en) 2007-04-11
AU698859C (en) 2003-01-30
US5204466A (en) 1993-04-20
DE69133556T2 (de) 2007-08-16
DK0872237T3 (da) 2007-04-23
US5539116A (en) 1996-07-23
AU2010201878A1 (en) 2010-05-27
JP4108645B2 (ja) 2008-06-25
ES2076130T1 (es) 1995-11-01
AU2006207874B2 (en) 2010-02-11
BG62236B1 (bg) 1999-06-30
NO326249B1 (no) 2008-10-27
EP0872237B1 (en) 2007-01-17
DE513200T1 (de) 1995-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO108564B1 (ro) Derivati de nucleozide, procedeu de obtinere a lor si intermediari pentru acestia
EP0869131A1 (en) 5-halo-5-deoxy sorbopyranose compounds
AU715577B3 (en) Method and compositions for the synthesis of BCH-189 and related compounds