ES2357159T3

ES2357159T3 - Forma cristalina novedosa de lamivudina.

Info

Publication number: ES2357159T3
Application number: ES07706193T
Authority: ES
Inventors: Manmeet Brijkishore Saini; Dhananjai Srivastava; Pritesh Rameshbhai Upadhyay; Girij Pal Singh
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2006-04-18
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2011-04-19
Anticipated expiration: 2027-02-09
Also published as: AU2007237818B2; AU2007237818A1; JP2009534373A; EP2007758B1; US8158607B2; DE602007009957D1; ZA200809820B; CA2649796A1; WO2007119248A1; US20090281053A1; ATE485292T1; EP2007758A1; JP5184511B2

Abstract

Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos que tienen picos de difracción de rayos X de polvo a un valor de 2 de 5,50, 7,60, 9,00, 9,62, 10,98, 11,97, 12,52, 12,81, 13,52, 15,19, 15,71, 15,94, 16,57, 16,72, 17,11, 17,57, 17,98, 18,30, 19,26, 19,68, 20,37, 21,04, 22,00, 22,86, 23,40, 23,70, 24,04, 24,68, 25,15, 26,97, 27,70, 28,74, 30,35, 30,60, 31,94, 33,25 0,2; y que tienen picos endotérmicos a 100ºC y 179,6ºC en su perfil de calorimetría diferencial de barrido a la velocidad de calentamiento de 2ºC por minuto.

Description

Campo de la invención

: [0001] La presente invención se refiere a una nueva forma polimórfica de lamivudina, a formulaciones farmacéuticas de la misma.

Antecedentes de la invención 5

: [0002] Lamivudina (I) (n.º CAS 134678-17-4) se conoce químicamente como (2R-cis)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidinona, también conocida como (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona

: [0003] Lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa usado en el tratamiento de la infección por VIH 10 sola o en combinación con otra clase de fármacos anti-VIH.

: [0004] Lamivudina está disponible comercialmente en una composición farmacéutica con el nombre comercial EPIVIR® comercializado por GlaxoSmithKine y está cubierta con el documento US 5047407.

: [0005] El documento US 5047407 reivindica derivados de 1,3-oxatiolano, sus isómeros geométricos y ópticos y mezclas de los mismos. La patente también da a conocer la preparación de isómeros cis y trans de derivados de 15 1,3-oxatiolano 2,5-sustituidos.

: [0006] El documento US 5905082 describe dos modificaciones polimórficas de lamivudina, concretamente las formas I y II. Los cristales de la forma 1 son varillas cortas o agujas delgadas y largas con el sistema cristalino ortorrómbico. La forma 1 es un hidrato de lamivudina que consiste en una molécula de agua por cinco moléculas de lamivudina. Esta forma se funde a 146ºC (Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. 2, página 2655 (1997)). El 20 termograma de DSC (la velocidad de calentamiento: 2ºC/min.) de esta forma muestra en primer lugar una endoterma a 123,6ºC seguida por una exoterma a 128ºC, finalmente otra endoterma a 179,6ºC. Esta segunda endoterma se debe a la conversión de la forma cristalina I en la forma II, de ahí que la forma 1 es una forma cristalina metaestable.

: [0007] Sin embargo con la velocidad de calentamiento de 100ºC/min., la forma I muestra una única endoterma a 146ºC, que es su punto de fusión. El TGA muestra una pérdida de peso pronunciada en una sola etapa del 2%. 25

: [0008] La forma I según el documento US 5905082 se prepara calentando una suspensión de 64,8 g de lamivudina en 200 ml de agua a 45ºC para dar una disolución y enfriando la disolución hasta 30ºC. El producto cristaliza como una masa que no puede agitarse. La división adicional de esta masa y su enfriamiento hasta 10ºC con agitación y posteriormente filtración y secado a 45ºC durante 24 horas proporciona cristales de la forma I.

: [0009] Los cristales de la forma II según se dan a conocer en el documento US 5905082 son de forma 30 bipiramidal con el sistema cristalino tetragonal. Es una forma anhidra de lamivudina. Esta forma se funde a 177ºC (Journal of Chem. Soc., Perkin Trans. 2, página 2655 (1997)). El termograma de DSC de esta forma a todas las velocidades de barrido muestra un único pico de endoterma a 177ºC. La forma II es una forma cristalina estable de lamivudina y se reivindica en el documento US 5905082.

: [0010] La forma II según el documento US 5905082 se prepara mediante el siguiente procedimiento: se calienta 35 una suspensión de 10 g de lamivudina en 200 ml de alcohol metilado industrial a reflujo para obtener una disolución transparente. Se filtra la disolución mientras está caliente; se destila la mitad de la cantidad del disolvente del filtrado, entonces se detiene el calentamiento y se siembra la disolución concentrada con cristales auténticos de la forma II. Entonces se enfría la disolución sembrada desde 80ºC hasta 25ºC durante una hora. La formación de cristales comienza a 79ºC. El enfriamiento adicional de la suspensión hasta 15ºC y la agitación durante una hora, 40 filtración, lavado con IMS y secado proporciona los cristales de la forma II.

: [0011] La forma cristalina I tiene una propiedad de flujo inferior y también menor densidad aparente, lo que produce un problema al manipular el producto durante la formulación. En vista de la bibliografía citada anteriormente en el presente documento la forma I de lamivudina también experimenta estos problemas de estabilidad. Por tanto, es deseable desarrollar una forma cristalina de lamivudina que tiene estabilidad mejorada y también biodisponibilidad comparable si no mejor. 5

: [0012] Cuando se preparan como una suspensión en agua tanto la forma cristalina I como la II se convierten en otra forma polimórfica aún no notificada en la bibliografía, lo que no es realmente una característica deseable para las prácticas de fabricación. La forma I se convierte en la forma II durante la operación de molienda y formulación y debido a esto la invención realizada en el documento US 5905082 para obtener la forma II, usó un polimorfo termodinámicamente estable para la formulación. 10

: [0013] Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que lamivudina también puede obtenerse en una tercera forma cristalina (a continuación en el presente documento forma III), que no sólo tiene un difractograma de rayos X de polvo diferenciado sino que tiene también una difracción de rayos X de monocristal completamente diferente en comparación con la forma I y II.

15

Objetos de la invención

: [0014] Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de hemihidrato cristalino novedosa de lamivudina con mejor propiedad de flujo y densidad aparente, que permita tener una formulación sin ninguna dificultad.

: [0015] Otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma de hemihidrato cristalino novedosa de 20 lamivudina con la velocidad de disolución comparable con las formas polimórficas notificadas de lamivudina.

: [0016] Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar una forma cristalina novedosa de lamivudina que es estable durante la granulación en húmedo usando agua como disolvente de granulación, garantizando de ese modo la estabilidad física de la forma de administración sólida terminada.

: [0017] Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de 25 hemihidrato cristalino novedosos de lamivudina usando el disolvente respetuoso con el medio ambiente “agua”.

: [0018] Otro objeto de la presente invención es proporcionar formas de dosificación farmacéuticas adecuadas de hemihidrato cristalino novedoso de lamivudina solo o en combinación con otros agentes anti-VIH.

Sumario de la invención

: [0019] Por tanto, en la presente invención se proporciona un hemihidrato cristalino (forma III) de lamivudina que 30 tiene una difracción de rayos X de polvo y de monocristal característica tal como se muestra en las figuras 1 y 16 con valores de 2 característicos tal como se facilitan en la tabla III.

: [0020] Según otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para la formación de la forma III disolviendo lamivudina en agua a 45ºC, entonces enfriando la disolución transparente hasta 30ºC, opcionalmente sembrando con cristales de la forma III y enfriando adicionalmente hasta 10ºC a la velocidad que oscila desde 35 0,5ºC/min. hasta 3,5ºC/min., aislando los cristales mediante filtración, opcionalmente lavando con alcohol y secando a 45 - 55ºC.

Descripción de la invención

: [0021] Tal como se mencionó anteriormente, tanto los polimorfos de la forma I como de la forma II cuando se preparan como una suspensión en agua se convierten en la forma polimórfica III, que resulta ser 40 termodinámicamente estable y no experimentan ningún cambio en la estructura cristalina durante la molienda.

: [0022] Se ha descubierto que esta forma cristalina tiene mejor propiedad de flujo y mayor densidad aparente en comparación con las formas notificadas en la bibliografía.

: [0023] El estudio adicional con difracción de rayos X de monocristal revela que es una forma de hemihidrato (cuatro moléculas de lamivudina con dos moléculas de agua) de lamivudina. Este producto se funde a 176 - 177ºC. 45 El termograma de DSC (a la velocidad de calentamiento = 2ºC/min.) muestra el primer pico de endoterma (H = 16,61 J/g) a 100ºC y el segundo pico de endoterma (H = 101,68 J/g) a 179,6º. Se ha descubierto que esta forma cristalina es estable y tiene mejor propiedad de flujo que la forma 1, y se ha descubierto que tiene una biodisponibilidad comparable.

: [0024] La forma cristalina III de lamivudina se obtiene sometiendo la disolución sobresaturada caliente (45ºC) de 50 lamivudina a enfriamiento controlado. Mientras, si se enfría tal disolución bruscamente, proporciona cristales de la forma 1 de lamivudina.

: [0025] El análisis termogravimétrico (tal como se muestra en la figura 6) de los cristales de la forma III de lamivudina muestra una pérdida de peso en una sola etapa del 3,5 al 4%. El contenido en humedad de esta forma cristalina mediante valoración de Karl Fischer está en el intervalo del 3,5 al 4,0%, lo que confirma la presencia de aproximadamente un mol de agua por cada dos moles de lamivudina.

: [0026] Los datos de rayos X de estructura de monocristal (figura 16) revelan que dos moléculas de agua se 5 asocian con cuatro moléculas de lamivudina presumiblemente a través de enlaces de hidrógeno en la forma polimórfica III. En otras palabras, el material de presente invención es un hemihidrato que tiene cuatro moléculas de lamivudina y dos moléculas de agua. La forma III así obtenida tiene un punto de fusión de 176 a 177ºC.

: [0027] La forma de hemihidrato cristalino novedosa (forma III) de lamivudina tiene mejor propiedad de flujo y densidad aparente, que son parámetros importantes para la formulación (tabla I). 10

Tabla I

Propiedad: Forma I Forma II Forma III

Densidad aparente (g/cc): 0,46 0,38 0,64

Densidad compactada (g/cc): 0,60 0,55 0,83

Propiedad de flujo (ángulo de reposo$): 33,66º 32,00º 32,00º

$ medido según el procedimiento proporcionado en la página 317 de “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy” de Leon Lachman et al., tercera ed. Varghese Publishing House, Bombay; (1987)

: [0028] La forma I y la forma II de lamivudina cuando se preparan como una suspensión en agua a temperatura ambiente durante de 24 a 48 horas se convierten en la forma III, lo que no es deseable en absoluto puesto que durante la formulación, especialmente en la granulación en húmedo tal conversión conduciría a inestabilidad física 15 de la formulación terminada. Por tanto, el uso de cristales de la forma III de lamivudina tendría ciertamente una ventaja añadida con respecto a otras formas polimórficas mencionadas en la bibliografía.

: [0029] Se descubrió que la forma cristalina III de lamivudina según se da a conocer en el presente documento es estable durante más de tres meses cuando se almacena a 402ºC HR del 755%.

: [0030] En la tabla II, se tabulan los datos del análisis térmico comparativo 20

Tabla II

Forma cristalina: Punto de fusión DSC TGA

I: 135 - 145ºC 124 - 1272ºC* 135ºC# a 2ºC/min.: exoterma a 123º entonces a 177º (fig. 7) a 100ºC/min.: 146ºC (fig. 8) Pérdida de peso de una etapa entre temp. de 80ºC a 140ºC = 1,52% (fig. 4)

II: 177 - 178ºC 177 - 1782ºC*# a 2ºC/min. y 100ºC/min.: 177ºC (figs. 9 y 10) Sin pérdida de peso debida a agua unida al cristal. (fig. 5)

III: 176 -177ºC a 2ºC/min. primer pico a 100ºC y el segundo a 177ºC. (fig. 11) a 100ºC/min.: 120ºC (fig. 12) Pérdida de peso de una etapa entre temp. 80ºC y 140ºC = 4,14% (fig. 6)

: [0031] El análisis de difracción de rayos X de polvo de la forma III también muestra valores de 2 característicos. En la tabla III se proporcionan datos comparativos de valores de 2 de la forma III y otras formas polimórficas notificadas en la bibliografía 25

Tabla III

Forma I (fig. 1) (valores de 2): Forma II (fig. 2) (valores de 2) Forma III (fig. 3) (valores de 2)

5,20: 10,70 5,50

6,66: 12,17 7,60

8,53: 13,42 9,00

8,81: 14,30 9,62

9,65: 14,76 10,98

9,85: 15,86 11,97

10,15: 16,83 12,52

10,41: 17,55 12,81

11,27: 18,63 13,52

11,38: 19,68 15,19

11,63: 20,63 15,71

12,34: 21,44 15,94

12,60: 22,13 16,57

12,93: 22,60 16,72

13,22: 23,03 17,11

14,60: 24,44 17,57

15,01: 24,94 17,98

15,17: 25,70 18,30

15,67: 26,51 19,26

15,81: 27,68 19,68

16,51: 28,41 20,37

17,59: 28,93 21,04

17,98: 29,72 22,00

18,13: 30,67 22,86

18,72: 30,90 23,40

19,10: 31,30 23,70

19,30: 31,47 24,04

19,76: 31,99 24,68

21,788: 32,40 25,15

23,487: 32,59 26,97

23,706: 33,14 27,70

25,44: 34,01 28,74

25,90: 35,20 30,35

27,34: 35,49 30,60

29,46: 37,27 31,94

31,00: 38,46 33,25

: [0032] En la tabla IV, se tabulan los datos de difracción de rayos X de monocristal obtenidos para la forma cristalina forma III de lamivudina.

: [0033] Pueden presentarse de manera conveniente formulaciones farmacéuticas adecuadas que contienen una cantidad predeterminada de lamivudina en la forma cristalina III. 5

Descripción de las figuras adjuntas:

Figura 1: Difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina I de lamivudina.

Figura 2: Difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina II de lamivudina.

Figura 3: Difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina III de lamivudina.

Figura 4: Termograma de TGA de la forma cristalina I de lamivudina. 10

Figura 5: Termograma de TGA de la forma cristalina II de lamivudina.

Figura 6: Termograma de TGA de la forma cristalina III de lamivudina.

Figura 7: Termograma de DSC de la forma cristalina I de lamivudina a la velocidad de calentamiento de 2ºC/min.

Figura 8: Termograma de DSC de la forma cristalina I de lamivudina a la velocidad de calentamiento de 15 100ºC/min.

Figura 9: Termograma de DSC de la forma cristalina II de lamivudina a la velocidad de calentamiento de 2ºC/min.

Figura 10: Termograma de DSC de la forma cristalina II de lamivudina a la velocidad de calentamiento de 100ºC/min. 20

Figura 11: Termograma de DSC de la forma cristalina III de lamivudina a la velocidad de calentamiento de 2ºC/min.

Figura 12: Termograma de DSC de la forma cristalina III de lamivudina a la velocidad de calentamiento de 100ºC/min.

Figura 13: Espectros de FTIR de la forma cristalina I de lamivudina. 25

Figura 14: Espectros de FTIR de la forma cristalina II de lamivudina.

Figura 15: Espectros de FTIR de la forma cristalina III de lamivudina.

Figura 16: Estructura cristalina y diagrama de empaquetamiento de la forma cristalina III de lamivudina obtenida mediante análisis de difracción de rayos X de monocristal

: [0034] La presente invención se ilustra con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que no 30 han de interpretarse como que limitan el alcance de la invención.

Ejemplo 1: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0035] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (25,0) g en agua (75,0 ml) hasta 45ºC durante 20 min. dando una disolución transparente. Se enfrió la disolución hasta 30ºC durante un periodo de 30 min. La cristalización comenzó a 30ºC. Se enfrió adicionalmente la masa hasta 10ºC durante un periodo de 20 min. y se 35 agitó durante 1 hora. Se filtró el producto y se lavó con etanol (2 x 10 ml) entonces se secó a vacío a 45ºC durante 24 horas. Rendimiento = 23,0 g.

: [0036] Espectros de IR [película de emulsión de Nujol] (cm-1): 3330, 3160, 2923, 2854, 1640, 1600, 1522, 1460, 1376, 1296, 1226, 1193, 1155, 1135, 1106, 1044, 976, 927, 844, 788, 722 (figura 15)

: [0037] El análisis de difracción de polvo de rayos X muestra picos a aproximadamente 5,50, 7,60, 9,00, 9,62, 40 10,98, 11,97, 12,52, 12,81, 13,52, 15,19, 15,71, 15,94, 16,57, 16,72, 17,11, 17,57, 17,98, 18,30, 19,26, 19,68, 20,37, 21,04, 22,00, 22,86, 23,40, 23,70, 24,04, 24,68, 25,15, 26,97, 27,70, 28,74, 30,35, 30,60, 31,94, 33,25  0,2º de 2.

: [0038] El análisis de rayos X de monocristal se lleva a cabo usando el difractómetro SMART APEX CCD mediante refinamiento por mínimos cuadrados de matriz completa en F2; la bondad del ajuste en F2 era de 1,050. Se midió un total de 20474 reflexiones en el difractómetro con radiación K de CU monocromatizada. Se recogieron los datos a  que oscilaba desde 1,26 hasta 25º. Se resolvió la estructura mediante el método directo y se refinaron los átomos distintos de hidrógeno de manera anisotrópica. Se refinaron todos los átomos de H de manera isotrópica. El 5 refinamiento convergió para dar R1 = 0,0538, wR2 = 0,1428. La densidad electrónica residual mínima era de -0,403 e. Å-3 y la densidad electrónica residual máxima era de 0,887 Å-3. Los datos son tal como se muestran a continuación en la tabla IV:

Tabla IV:

Fórmula empírica: 2(C8H11N3O3S).(H2O)

Peso fórmula: 476,53

Sistema cristalino: Monoclínico

Grupo espacial: P21

Dimensiones de la celda unidad: a = 11,714 (9) Å  = 90º b = 11,214 (9) Å  = 94,68º c = 16,197 (12) Å  = 90º

Z, densidad calculada: 2, 1,493 Mg/m3.

Volumen de celda: 2120,4 (3) Å3

Tamaño del cristal: 0,18 X 0,11 X 0,09

10

: [0039] Se encontró que el patrón de polvo generado a partir de datos de monocristal usando el software MERCURY era idéntico al patrón de difracción de rayos X de polvo experimental del material de la invención (según se facilita para la forma III en la tabla III y en la figura 3).

: [0040] El análisis de calorimetría diferencial de barrido a la velocidad de calentamiento de 2ºC/min. muestra el primer pico de endoterma a 100ºC y el segundo a 177ºC (figura 11), y a la velocidad de calentamiento de 100ºC/min. 15 muestra un único pico de endoterma a 120ºC (figura 12).

: [0041] El análisis termogravimétrico presenta una pérdida de peso en una etapa del 4,14% entre una temp. de 80ºC a 140ºC (figura 6).

Ejemplo 2: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0042] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (20,0) g en agua (60,0 ml) hasta 45ºC durante 25 20 min. dando una disolución. Se enfrió la disolución hasta 30ºC durante 15 min. Entonces se enfrió la masa hasta 10ºC durante 20 min. y se agitó durante 1 h. Se filtró el producto y se lavó con IMS (2 x 10 ml) entonces se secó a vacío a 45ºC durante 24 h. Rendimiento = 17 g.

: [0043] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1. 25

Ejemplo 3: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0044] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (20,0) g en agua (60,0 ml) hasta 45ºC durante 25 min. dando una disolución. Se enfrió la disolución hasta 30ºC durante 30 min. Entonces se enfrió la masa hasta 10ºC durante 20 min. y se agitó durante 1 h. Se filtró el producto y se lavó con etanol (2 x 10 ml), entonces se secó a vacío a 45ºC durante 24 h. Rendimiento = 17 g. 30

: [0045] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 4: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0046] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (10,0) g en agua (30,0 ml) hasta 45ºC durante 20 min. dando una disolución transparente. Se enfrió la disolución hasta 30ºC durante 15 min. Entonces se enfrió la 35 masa de reacción hasta 10ºC durante 20 min. y se agitó durante 1 h. Se filtró el producto y se secó a vacío a 45ºC durante 24 h. Rendimiento = 8,5 g.

: [0047] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 5: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0048] Se calentó una suspensión de la forma 1 de lamivudina (10,0) g en agua (30,0 ml) hasta 45ºC durante 20 min. dando una disolución transparente. Entonces se enfrió la disolución hasta 10ºC durante 10 min. y se agitó 5 durante 1 h. Se filtró el producto y se secó a vacío a 45ºC durante 24 h. Rendimiento = 7 g

: [0049] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 6: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0050] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (10,0) g en agua (30,0 ml) hasta 45ºC durante 20 10 min. dando una disolución transparente. Entonces se enfrió la disolución hasta 10ºC durante 10 min. y se agitó durante 1 h. Se filtró el producto y se secó a vacío a 45ºC durante 24 h. Rendimiento = 8 g.

: [0051] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 7: Preparación de la forma III de lamivudina 15

: [0052] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (50,0) g en agua (150,0 ml) hasta 45ºC durante 17 min. dando una disolución transparente. Se enfrió lentamente la disolución hasta 30ºC durante 1,0 h y 40 min. Entonces se enfrió el producto hasta 10ºC durante 10 min. y se agitó durante 1 h. Se filtró el producto y se secó a vacío de 1,0 mm a 45ºC durante 24 h. Rendimiento = 44 g

: [0053] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el 20 ejemplo 1.

Ejemplo 8: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0054] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (20,0) g en agua (80,0 ml) hasta 45ºC durante 25 min. dando una disolución transparente. Se enfrió lentamente la disolución hasta 30ºC durante 55 min. Entonces se enfrió el producto hasta 10ºC durante 5 min. y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Se filtró el producto y se 25 secó a vacío durante 24 h a 50-55ºC. Rendimiento: 18 g.

: [0055] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 9: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0056] Se calentó una suspensión de la forma II de lamivudina (20,0) g en agua (100,00) hasta 45ºC durante 25 30 min. dando una disolución transparente. Se enfrió lentamente la disolución hasta 30ºC durante 55 min. Entonces se enfrió el producto hasta 10ºC durante 5 min. y se agitó durante 1 h a la misma temperatura. Se filtró el producto y se secó a vacío durante 24 h a 50-55ºC. Rendimiento 18,7 g.

: [0057] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1. 35

Ejemplo 10: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0058] Se calentó una suspensión de lamivudina (forma I o forma II o mezcla de las mismas) (35 g) en agua (105 ml) hasta 45ºC durante 17 minutos dando una disolución transparente. Se enfrió lentamente la disolución hasta 37ºC durante 50 minutos. Se sembró la disolución con la forma III de lamivudina. Entonces se enfrió la mezcla hasta 10ºC durante 10 minutos y se agitó durante una hora. Se filtró el producto y se secó a vacío a 45ºC durante 24 40 horas. Rendimiento 32 g.

: [0059] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 11: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0060] Se agitó una suspensión de la forma II de lamivudina (5,0 g) en agua (5,0 ml) a 25ºC durante 48 horas. 45 Se enfrió la suspensión y se agitó a 10ºC durante una hora. Se filtró el producto y entonces se secó a vacío a 45ºC durante 24 horas. Rendimiento = 4,5 g Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1.

Ejemplo 12: Preparación de la forma III de lamivudina

: [0061] Se agitó una suspensión de la forma I de lamivudina (2,0 g) en agua (2,0 ml) a 25ºC durante 24 horas. Se enfrió la suspensión y se agitó a 10ºC durante una hora. Se filtró el producto y entonces se secó a vacío a 45ºC durante 24 horas. Rendimiento = 1,6 g Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma III según se obtiene en el ejemplo 1. 5

Ejemplo 13: Preparación de la forma I de lamivudina

: [0062] Se calentó una suspensión de la lamivudina (10,0) g en agua (30,0 ml) hasta 45ºC durante 30 min. dando una disolución. Se enfrió la disolución hasta 30ºC durante 0,5 min. Se cristalizó el producto como una masa que no puede agitarse. Ésta se dividió y se agitó la suspensión a 10,0ºC durante 1 h. Se filtró el producto y se lavó con IMS (2 x 5 ml) entonces se secó a vacío a 45ºC durante 24 h. Rendimiento = 6,0 g 10

: [0063] Espectros de IR [película de emulsión de Nujol] (cm-1): 3356, 3199, 2923, 2854, 1639, 1611, 1461, 1402, 1376, 1309, 1288, 1252, 1196, 1166, 1145, 1107, 1052, 970, 932, 839, 786, 720 (figura 13).

: [0064] El análisis de difracción de polvo de rayos X muestra picos a aproximadamente 5,20, 6,66, 8,53, 8,81, 9,65, 9,85, 10,15, 10,41, 11,27, 11,38, 11,63, 12,34, 12,60, 12,93, 13,22, 14,60, 15,01, 15,17, 15,67, 15,81, 16,51, 17,59, 17,98, 18,13, 18,72, 19,10, 19,30, 19,76, 21,79, 23,49, 23,71, 25,44, 25,90, 27,34, 29,46, 31,00  0,2º de 2. 15

: [0065] El análisis de calorimetría diferencial de barrido a la velocidad de calentamiento de 2ºC/min. muestra el primer pico de endoterma a 123ºC y el segundo a 177ºC (figura 7), y a la velocidad de calentamiento de 100ºC/min. muestra un único pico de endoterma a 146ºC (figura 8).

: [0066] El análisis termogravimétrico presenta una pérdida de peso en una etapa del 1,52% entre una temp. de 80ºC a 140ºC (figura 4). 20

Ejemplo 14: Preparación de la forma I de lamivudina

: [0067] Se calentó una suspensión de la lamivudina (250,0 g) en la mezcla de agua (750,0 ml) y DNS (250,0 ml) hasta 45ºC durante 12 min. dando una disolución. Se enfrió la disolución hasta 30ºC durante 15 min. y se sembró con cristales de la forma I. Entonces se enfrió el producto hasta 10ºC durante 30 min. y se agitó durante 1 h. Se filtró el producto lavado deseado con 100 ml de mezcla agua-DNS (3:1) y se secó a vacío a 45ºC durante 24 h. 25 Rendimiento: 220,0 g.

: [0068] Patrón de difracción de rayos X de polvo superponible con el de la forma I según se obtiene en el ejemplo 13.

Ejemplo 15: Preparación de la forma II de lamivudina

: [0069] Se calentó una suspensión de la lamivudina (10,0) g en etanol (200,0 ml) a reflujo dando una disolución 30 transparente. Se sometió la disolución así formada a destilación y se eliminaron por destilación aproximadamente 100 ml de etanol a presión atmosférica. Entonces se enfrió la disolución restante hasta 15ºC durante 35 min. Se agitó la suspensión a 15ºC durante 1,0 h .Se filtró el producto y se lavó con etanol (10,0 ml) entonces se secó a vacío a 50ºC durante 12 h obteniéndose 8,2 g.

: [0070] Espectros de IR [película de emulsión de Nujol] (cm-1): 3322, 3194, 2950, 2870, 1651, 1611, 1496, 1456, 35 1396, 1376, 1337, 1316, 1285, 1222, 1180, 1158, 1087, 1058, 1030, 918, 851, 806, 786, 723 (figura 14).

: [0071] El análisis de difracción de polvo de rayos X muestra picos a aproximadamente 10,70, 12,17, 13,42, 14,30, 14,76, 15,86, 16,83, 17,55, 18,63, 19,68, 20,63, 21,44, 22,13, 22,60, 23,03, 24,44, 24,94, 25,70, 26,51, 27,68, 28,41, 28,93, 29,72, 30,67, 30,90, 31,30, 31,47, 31,99, 32,40, 32,59, 33,14, 34,01, 35,20, 35,49, 37,27, 38,46  0,2º de 2. 40

: [0072] El análisis de calorimetría diferencial de barrido a la velocidad de calentamiento de 2ºC/min. y 100ºC/min. muestra un único pico de endoterma a 177ºC (figura 9 y figura 10).

: [0073] El análisis termogravimétrico revela que es un producto anhidro. (figura 5).

Ejemplo 16: Formulaciones farmacéuticas

(a) Comprimido de 150 mg de lamivudina

: [0074]

Componentes por comprimido: Peso (mg)

Lamivudina (forma III): 150

Celulosa microcristalina NF: 269,62

Glicolato sódico de almidón NF: 22,50

Dióxido de silicio coloidal NF: 2,25

Estearato de magnesio NF: 5,63

Peso total: 450,00

: [0075] Se tamizaron la lamivudina (forma III), celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y dióxido de silicio coloidal y se combinaron en octogonal durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió entonces el estearato 5 de magnesio tamizado y se continuó la combinación durante otros 2 minutos. Se comprimió la combinación en equipo de preparación de comprimidos convencional.

Análisis:

Peso del comprimido: 450 mg  5%

Grosor: 5,0 - 5,2 mm 10

Dureza: de 150 a 200 N

Tiempo de disgregación: 25 segundos.

% de friabilidad: 0,1%.

(b) Comprimidos de combinación de la forma III de lamivudina/zidovudina:

: [0076]

Componentes por comprimido: Peso (mg)

Intragranular

Lamivudina (forma III): 150,00

Zidovudina: 300,00

Fosfato dicálcico dihidratado NF: 181,87

Glicolato sódico de almidón NF: 56,25

Agua purificada: c.s.

Extragranular

Glicolato sódico de almidón NF: 18,75

Fosfato dicálcico dihidratado NF: 37,50

Estearato de magnesio NF: 5,63

Recubrimiento

Opadry YS-1 7706G blanco: 15

Peso total: 765,00

15

: [0077] Se tamizaron la lamivudina (forma III), zidovudina, glicolato sódico de almidón y fosfato dicálcico dihidratado y se mezclaron en una mezcladora-granuladora rápida durante aproximadamente 15 minutos. Se granuló la mezcla seca obtenida usando agua purificada como agente de granulación. Entonces se secaron y

: tamizaron los gránulos. Se combinaron el glicolato sódico de almidón y el fosfato dicálcico dihidratado tamizados previamente con los gránulos secos en una mezcladora octogonal durante 10 minutos. se añadió el estearato de magnesio tamizado previamente a esta combinación y se continuó la combinación durante otros dos minutos. Se comprimió la combinación en equipo de preparación de comprimidos convencional y entonces se recubrió con película con una suspensión acuosa de Opadry YS-1 7706 G blanco para producir comprimidos estéticamente 5 aceptables.

Análisis:

Peso del comprimido: 750 mg  10 mg

Grosor: 5,5 - 5,6 mm

Dureza: de 120 a 130 N 10

Tiempo de disgregación: 35 segundos (recubrimientos), 50 segundos.

% de friabilidad: 0,2%.

Disolución en HCl 0,1 N, 50 rpm, paletas, 900 ml:

Tiempo (minutos): Lamivudina (%) Zidovudina (%)

5: 80,9 81,1

10: 86,2 87,8

20: 92,0 95,2

30: 96,0 100,4

40: 96,7 101,5

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patentes citados en la descripción 5

:  Journal of Chem. Soc., Perkin Trans., 1997, vol. 2, 2655 [0006] [0009]

:  Leon Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Varghese Publishing House, 1987 [0027]

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos que tienen picos de difracción de rayos X de polvo a un valor de 2 de 5,50, 7,60, 9,00, 9,62, 10,98, 11,97, 12,52, 12,81, 13,52, 15,19, 15,71, 15,94, 16,57, 16,72, 17,11, 17,57, 17,98, 18,30, 19,26, 19,68, 20,37, 21,04, 22,00, 22,86, 23,40, 23,70, 24,04, 24,68, 25,15, 26,97, 27,70, 28,74, 30,35, 30,60, 31,94, 33,25  0,2; y que tienen picos endotérmicos a 100ºC y 179,6ºC en su perfil de 5 calorimetría diferencial de barrido a la velocidad de calentamiento de 2ºC por minuto.
2. Forma cristalina según la reivindicación 1, que tiene un pico endotérmico entre 115 y 130ºC en su perfil de calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de calentamiento de 100ºC por minuto.
3. Forma cristalina según la reivindicación 1, que muestra una pérdida de peso del 4 al 4,5% entre las temperaturas de 80º y 140º en el análisis termogravimétrico. 10
4. Procedimiento para la preparación de cristales monoclínicos de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona según la reivindicación 1, que comprende disolver lamivudina en agua a 45ºC, luego enfriar lentamente la disolución con agitación, opcionalmente sembrar con cristales puros de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos que tienen picos de difracción de rayos X de polvo a un valor de 2 de 5,50, 7,60, 9,00, 9,62, 10,98, 11,97, 15 12,52, 12,81, 13,52, 15,19, 15,71, 15,94, 16,57, 16,72, 17,11, 17,57, 17,98, 18,30, 19,26, 19,68, 20,37, 21,04, 22,00, 22,86, 23,40, 23,70, 24,04, 24,68, 25,15, 26,97, 27,70, 28,74, 30,35, 30,60, 31,94, 33,25  0,2; y que tienen picos endotérmicos a 100ºC y 179,6ºC en su perfil de calorimetría diferencial de barrido a una velocidad de calentamiento de 2ºC por minuto a 30ºC, separar la forma cristalina de las aguas madres, opcionalmente lavar con disolvente orgánico y secar el producto. 20
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la velocidad de enfriamiento está en el intervalo de 0,5ºC/min a 3,5ºC/min.
6. Procedimiento para la preparación de cristales monoclínicos de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona según la reivindicación 1, que comprende agitar la forma cristalina I o la forma cristalina II de lamivudina en agua a una temperatura de entre 20 y 45ºC, luego enfriar lentamente la 25 mezcla con agitación, separar la forma cristalina de las aguas madres, opcionalmente lavar con disolvente orgánico y secar el producto.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico empleado para lavar los cristales se selecciona de alcoholes alifáticos C1 a C4 y es preferiblemente etanol.
8. Composición farmacéutica en forma unitaria de dosificación sólida que comprende una cantidad 30 terapéuticamente eficaz de (-)-cis-4-amino-l-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma cristalina monoclínica según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Composición farmacéutica útil para tratar infecciones por VIH en seres humanos que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de 3’-azido-3’-desoxitimidina (AZT) y (-)-cis-4-amino-35 1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H-)pirimidin-2-ona en forma cristalina monoclínica según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en forma de administración oral, preferiblemente en comprimido o en forma de cápsula.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de infecciones por VIH 40 en seres humanos, comprendiendo dicha composición 3’-azido-3’-desoxitimidina (AZT) y (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma cristalina monoclínica según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, en el que la administración es secuencial o simultánea. 45
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la administración es oral, preferiblemente en comprimido o en forma de cápsula.
14. Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en forma de cristales monoclínicos según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.
15. Forma cristalina novedosa de (-)-cis-4-amino-1-(2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il)-(1H)-pirimidin-2-ona en 50 forma de cristales monoclínicos según la reivindicación 1, para el tratamiento de infecciones por VIH en seres humanos.