NO313048B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis-1,3-oksatiolan - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis-1,3-oksatiolan Download PDF

Info

Publication number
NO313048B1
NO313048B1 NO19970386A NO970386A NO313048B1 NO 313048 B1 NO313048 B1 NO 313048B1 NO 19970386 A NO19970386 A NO 19970386A NO 970386 A NO970386 A NO 970386A NO 313048 B1 NO313048 B1 NO 313048B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bch
mmol
solution
mixture
oxathiolane
Prior art date
Application number
NO19970386A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970386D0 (no
NO970386L (no
Inventor
Dennis C Liotta
Woo-Baeg Choi
Raymond F Schinazi
Original Assignee
Univ Emory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23879071&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO313048(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO970386L publication Critical patent/NO970386L/no
Application filed by Univ Emory filed Critical Univ Emory
Publication of NO970386D0 publication Critical patent/NO970386D0/no
Publication of NO313048B1 publication Critical patent/NO313048B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av cis 1,3-oksatiolan.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt, racemisk cis 1,3-oksatiolan.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis 1,3-oksatiolan med formelen
der
B er en pyrimidinbase.
Foreliggende oppfinnelse finner anvendelse ved fremstilling av antivirale nukleoside analoger, særlig BCH-189 (2<1>, 3'-dideoksy-3'-tia-cytidin) og mer spesielt ved den selektive syntese av B-isomeren av BCH-189 og relaterte forbindelser så vel som den selektive syntese av enantiomer-anriket BCH-189 og relaterte forbindelser.
Foreliggende søknad er avdelt fra NO-P 923014 som er rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av et enantiomert anriket 1,3-oksatiolan-nukleosid og der denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter anrikning av 1,3-oksatiolan-nukleosid med en optisk isomer i en enantioselektiv, enzymatisk reaksjon.
Nærmere bestemt angår P923014 den selektive syntes av 6-isomeren av BCH-189 (2', 3'-dideoksy-3'-tia-cytidin, og relaterte forbindelser, såvel som den selektive syntese av enantiomeranriket BCH-189 og relaterte forbindelser.
I 1981 begynte dokumenteringen av sykdommen som ble kjent som ervervet immunmangelsyndrom, "Acquired Immune Deficiency Syndrome" eller AIDS, så vel som dennes forløper "AIDS- relatert kompleks" (ARC). I 1983 ble årsaken til sykdommen AIDS henført til en virus kalt human immunodefektvirustype 1 (HIV-1). Vanligvis ville en person som var infisert med virusen til slutt utvikle AIDS, i alle kjente tilfeller av AIDS er det endelig resultat døden.
Sykdommen AIDS er sluttresultatet av en HIV-1-virus som følger sin egne komplekse livscyklus. Virion-livscyklusen begynner med at virionet fester seg selv til vertshuman-T4- lymfocyttimmuncellen via binding av et glycoprotein på overflaten av virionets beskyttende belegg med CD4-glycoproteinet på lymfocyttcellen. Når den først var festet, kastet virionet sitt glycoproteinbelegg, penetrerte inn i membranet i vertscellen og avdekket sitt RNA. Virionenzymet, revers transkriptase, retter prosessen av transkribering av RNA til enkeltstrenget DNA. Det virale RNA brytes ned og en andre DNA-streng dannes. Det nu dobbeltstrengede DNA integreres inn i den humane celles gener og disse gener benyttes for cellereproduksjon.
På dette punkt utfører den humane celle sin reproduktive prosess ved å benytte sin egen RNA-polymerase for å transkribere det integrerte DNA til viralt RNA. Dette virale RNA translateres til glycoproteiner, strukturelle proteiner og virale enzymer som går sammen med det virale RNA intakte. Når vertscellen er ferdig med det reproduktive trinn, fortsetter en ny virioncelle, nu en T4-lymfocytt, virksomheten. Antallet HIV-1-virusceller vokser således mens antallet T4-lymfocytter synker.
Den typisk humanimmunsystemrespons, avlivning av det invaderende virion, vanskeliggjøres på grunn av at en stor del av virionets livscyklus forbringes i en latent tilstand i den immune celle. I tillegg er den virale reverse transkriptase, enzymet som benyttes for dannelse av en ny virioncelle, ikke meget spesifikk, og forårsaker transkrip-sjonsfeil som resulterer i kontinuerlig endrede glycoproteiner på overflaten av det virale beskyttende belegg. Denne mangel på spesifisitet reduseres immunsystemets effektivitet fordi antistoffer som spesifikt produseres mot et glycoprotein kan være ubrukelig mot et annet hvorved man reduserer antallet antistoffer som er tilgjengelige for å bekjempe viruset. Viruset fortsetter å vokse mens immunresponssystemet fortsetter å svekkes. Til slutt hersker HIV generelt fritt over legemets immunsystem og tillater at opportunistiske infeksjoner kan sette inn og medfører, hvis ikke antivirale midler og/eller immunomodulatorer anvendes, død som resultat.
Det er tre kritiske punkter i vimsens livscyklus som er identifisert som mål for antivirale medikamenter:
(1) den første festing av virionet til T4-lymfocytt- eller makrofagasetet,
(2) transkripsjonen av viral RNA til viral DNA, og
(3) sammensetningen av den nye virioncelle under reproduksjon.
Inhiberingen av virusen på det andre kritiske punkt, virale RNA —► virale DNA-transkripsjonsprosessen, har stått for mesteparten av de terapier som har vært benyttet for behandling av AIDS. Denne transkripsjon må inntre for at virionet skal reprodusere på grunn av at virionets gener er kodet i RNA; vertscellen leser kun DNA. Ved innføring av medikamenter som blokkerer den reverse transkriptase fra å komplettere dannelsen av viral DNA, kan HIV-1-replikering stanses.
Nukleosidanaloger som 3'-azido-3'-deoksythymidin (AZT), 2',3'-dideoksycytidin (DOC), 2',3-dideoksythymidinen (D4T), 2',3'-dideoksyinsoin (DDI) og forskjellige fluorderivater av disse nukleosider er relativt effektive med henblikk på å oppholde HlV-replikeringen på revers transkriptase-trinnet. En annen lovende revers transkriptase-inhibitor er 2',3'- dideoksy-3'-tia-cytidin (BCH-189) som inneholder en oksatiolanring som erstatter sukkerdelen i nukleosidet.
AZT er et vellykket anti-HIV-medikament fordi det saboterer dannelsen av viral DNA i verts-T4-lymfocyttcellen. Når AZT går inn i cellen, aktiverer cellulære kinaser AZT ved fosforylering til AZT-trifosfat. AZT-trifosfat konkurrerer så med naturlige thymidinnukleosider for reseptorsetet av HIV- revers transkriptase-enzymet. Det naturlige nukleosid har to reaktive ender, den første for festing til det tidligere nukleosid og det andre for binding til det neste nukleosid. AZT-molekylet har kun den første reaktive ende, når det er i HIV-enzymsetet terminerer AZT-azidgruppen viral DNA-dannelse fordi azidet ikke kan lage 3',5'-fosfodiesteren med ribosedelen av det følgende nukleosid.
AZT's kliniske fordeler inkluderer øket levetid, redusert frekvens og alvor av opportunistiske infeksjoner og øket perifer CD4-lymfocytt-telling. Immunsorbentanalyser for viral p24, et antigen som benyttes for å spore HIV-1-aktivitet, viser en betydelig reduksjon ved bruken av AZT. Imidlertid må AZT-fordeler veies mot de alvorlig ugunstige reaksjoner av benmargssuppresjon, nausea, myalgi, insomnia, alvorlig hodepine, anemi, perifer neuropati og kramper. Videre opptrer disse ugunstige bivirkninger umiddelbart etter behandlingsbegynnelse, mens et minimum på seks ukers terapi er nødvendig for realisere AZT-fordeler.
Både DDC og D4T er potente inhibitorer for HIV-replikering med aktiviteter som er sammenlignbare (D4T) eller overlegne (DDC) den til AZT. Imidlertid konverteres både DDC og D4T til sine 5-trifosfater mindre effektivt enn deres naturlige analoger og de er motstandsdyktige mot deaminaser og fosforylaser. Klinisk er begge forbindelser toksiske. I dag benyttes DDI i forbindelse med AZT for behandling av AIDS. Imidlertid inkluderer DDI's bivirkninger sporadisk pankreatitt og perifer neuropati. Initialprøver på 3'-fluor-2',3'- dideoksythymidin viser at dens antivirale aktivitet er sammenlignbar med den til AZT.
Nylige prøver på BCH-189 har vist at den har anti-HIV- aktivitet tilsvarende AZT og DDC, men uten den celletoksisitet som forårsaker debiliteringsbivirkningene til AZT og DDC. En tilstrekkelig mengde BCH-189 er nødvendig for å tillate klinisk prøving og behandling ved bruk av medikamentet.
De vanligvis benyttede kjemiske tilnærmelser for syntetisering av nukleosider eller nukleosidanaloger kan klassifiseres i to generelle kategorier: (1) de som modifiserer intakte nukleosider ved å endre karbohydratet, basen eller begge, og (2) de som modifiserer karbohydratene og innarbeider basen, eller dennes syntetiske forløper, på et egnet trinn i syntesen.
Fordi BCH-189 substituerer et svovelatom for et karbonatom i karbohydratringen er den andre tilnærmelse mer gjennomførbar. Den viktigste faktor i denne sistnevnte strategi medfører avgivning av basen fra 13-flaten av karbohydratringen i glycosyleringsreaksjonen for kun 8-isomerene viser brukbar biologisk aktivitet.
Det er velkjent i denne teknikk at den stereoselektive innføring av baser til de anomere sentra av karbohydrater kan kontrolleres ved å kapitalisere på nabogruppedeltagelsen til en 2-substituent i karbohydratringen ("Chem. Ber.", 114:1234 (1981)). Imidlertid har BCH-189 og dennes analoger ingen 2-substituent og kan derfor ikke benytte denne prosedyre hvis det ikke i syntesen innarbeides ytterligere trinn for å innføre en funksjonell gruppe som både er rettende og disponerbar. Disse ytterligere trinn vil redusere syntesens totale effektivitet.
Det er også velkjent i denne teknikk at "betydelige mengder av uønskede a-nukleosider alltid dannes under syntesen av 2'-deoksyribosider" ("Chem. Ber.", 114:1234, 1244
(1981)). Videre lærer denne referanse at bruken av enkle Friedel- Crafts-katalysatorer som SnCl4 i nukleosidsynteser gir uønskede emulsjoner ved opparbeiding av reaksjonsblandingen, danner komplekse blandinger av a- og B-isomerene og fører til stabile a-komplekser mellom SnCl4 og de mer basisk silylerte heterocykler som silylert cytosin. Disse kompleksene fører til lengre reaksjonstider, lavere utbytter og gir de uønskede unaturlige N3-nukleosider. Således beskriver den kjente teknikk bruken av trimetylsilyltriflat eller trimetylsilylperklorat som katalysator under koblingen av pyrimidinbaser med en karbohydratring for å oppnå høye utbytter av de biologisk aktive B-isomerer. Imidlertid gir bruken av disse katalysatorer for å syntetisere BCH-189 eller BCH-189- analoger ikke fortrinnsvis B-isomeren; disse reaksjoner resulterer i et omtrentlig 50:50-forhold for isomerene.
Således foreligger det et behov for en effektiv syntetisk rute til BCH-189 og dennes analoger. Det forelå altså et behov for en stereoselektiv syntetisk rute til den biologisk aktive isomer av disse forbindelser, B-BCH-189 og relaterte B-analoger. Videre foreligger det et behov for en stereoselektiv syntetisk rute til enantiomert-anriket 6-BCH-189 fordi den andre enantiomer er inaktiv og derfor representerer en urenhet på 50%.
P923014, foreliggende søknads stamsøknad, er basert på oppdagelsen av en overraskende effektiv, syntetisk rute til rute til BCH-189 og forskjellige analoger av BCH-189 fra rimelige forløpere med muligheten for innføring av funksjonalitet efter behov. Denne syntetiske rute tillater den stereoselektive fremstilling av den biologisk aktive isomer av disse forbindelser, B-BCH-189 og relaterte forbindelser. Videre kan stereokjemien på nukleosid 4-posisjon kontrolleres for å gi enantiomer-anriket B-BCH-189 og dennes analoger.
Uttrykket "BCH-189-analoger" er ment å bety nukleosider som dannes fra pyrimidinbaser som er substituert i 5-posisjon som er koblet til substituerte 1,3-oksatiolaner.
Fremgangsmåten ifølge P923014 inkluderer ozonisering av en allyleter eller -ester med formelen CH2=CH-CH2-OR, der R er en beskyttende gruppe, for eksempel en alkyl-, silyl- eller acylgruppe, for derved å danne et glycoaldehyd med formelen OHC-CH2-OR; tilsetning av tioglycolsyre til glycoaldehydet for å danne laktonet med formelen 2-(R-oksy)- metyl-5-okso-1,3-oksatiolan; omdanning av laktonet til det tilsvarende karboksylat i 5-posisjon av oksatiolanringen; kobling av acetatet med en silylert pyrimidinbase i nærvær av SnCl4 for å danne B-isomeren av en 5'-(R-oksy)-2',3'-dideoksy-3'-tia-nukleosid-analog; og å erstatte den R-beskyttende gruppe med et hydrogen for å danne BCH-189 eller en analog av BCH-189.
Fremgangsmåten kan benyttes for å fremstille BCH-189 eller BCH- 189-analoger som er enantiomer-anriket i 4'-posisjon ved å selektere en egnet R-beskyttende gruppe for å tillate stereoselektiv seleksjon av et enzym. For eksempel kan den R-beskyttende gruppe velges slik at substituenten i 2-posisjon i oksatiolanlaktonet er butyryloksy for å tillate stereoselektiv enzymatisk hydrolyse med svineleveresterase. Det resulterende optisk aktive hydrolyserte lakton kan så omdannes til det tilsvarende diacetat og kobles med en silylerte pyrimidinbase som ovenfor.
Som nevnt innledningsvis angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk,aktivt, racemis cis 1,3-oksatiolan med formelen:
der
B er en pyrimidinbase,
og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formelen
der R* er acyl og R er alkyl, silyl eller acyl,
med en eventuelt beskyttet pyrimidinbase i nærvær av SnCl4.
Oppfinnelsen skal illustreres under henvisning til de ledsagende figurer i form av reaksjonsskjemaer der
Figur 1 viser en utførelsesform av en syntese av BCH-189 og BCH-189-analoger;
figur 2 viser en utførelsesform av syntesen av BCH-189;
figur 3 viser en utførelsesform av syntesen av 5-metylcytidin- og thymidinderivater av BCH-189; og
figur 4 viser en utførelsesform av syntesen av enantiomer- anriket BCH-189.
BCH-189 er en forbindelse med formelen:
Fremgangsmåten for fremstilling av BCH- 189 og BCH-189-analoger er angitt i figur 1. En allyleter eller -ester 1 ozoniseres for å gi et aldehyd 2 som omsettes med tioglycolsyre til et lakton 3. Laktonet 3 behandles med et reduksjonsmiddel, for eksempel diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid (som kommersielt kan oppnås som en 3,4 molar oppløsning i toluen, kalt Rd-Al), og NaBH4, fulgt av et karboksylsyreanhydrid for å oppnå karboksylatet 4. Dette karboksylat kobles med en silylert pyrimidinbase i nærvær av en Lewis-syre som kan katalysere stereospesifikk kobling, for eksempel SnCl4 for derved å oppnå B-isomeren av det substituerte nukleosid 5 i et i det vesentlige 100:0-forhold B:cc-isomerer. Det substituerte nukleosid 5 debeskyttes for å gi BCH-189 eller BCH- 189-analogen6.
Denne prosedyre kan skreddersyes for å fremstille BCH-189 eller BCH-189-analoger som er enantiomer-anriket i 4'-posisjon ved å selektere en egnet R-beskyttende gruppe for å tillate stereoselektiv enzymatisk hydrolyse av 3 med et enzym som svineleveresterase, porcinpankreatisk lipase eller subtilisin eller andre enzymer som hydrolyserer 3 på stereoselektiv måte. Den resulterende optisk aktive forbindelse 3 kan omdannes til et enantiomer-anriket karboksylat 4 og kobles med en silylert pyrimidinbase som ovenfor for å gi enantiomer-anriket BCH-189 eller BCH-189-analoger.
Den beskyttende gruppe R i 1 kan selekteres til å gi beskyttelse for den tilsvarende alkohol inntil sluttrinnet i syntesen er utført (debeskyttelse av 5 for å oppnå 6). I tillegg kan den beskyttende gruppe selekteres hvis ønskelig, for å gi et ytterligere erkjennelsessete for et enzym som senere skal benyttes i enantioselektiv hydrolysereaksjon. Enhver gruppe som virker på denne måte kan benyttes. For eksempel kan alkyl-, silyl- og acyl-beskyttende grupper eller grupper som har i det vesentlige de samme egenskaper som disse grupper, benyttes.
En alkyl-beskyttende gruppe som her benyttet, betyr trifenylmetyl eller en alkylgruppe som har i det vesentlige de samme beskyttende egenskaper som trifenylmetyl. En silyl-beskyttende gruppe som uttrykket her benyttes, betyr en trisubstituert silylgruppe med formelen:
der Ri, R2 og R3 kan være laverealkyl som metyl, etyl og butyl, og der alkyl har 5 karbonatomer eller mindre; eller fenyl. Videre kan R\ være identisk med R2; videre kan R\, R2 og R3 alle være like. Eksempler på silyl-beskyttende grupper er, men er ikke begrenset til, trimetylsilyl og t-butyldifenylsilyl.
En acylgruppe slik uttrykket her benyttes for å beskrive en acyl-beskyttende gruppe (som i 1) eller for å beskrive et karboksylat (som i 4), er en gruppe med formelen:
der R' er laverealkyl, for eksempel metyl, etyl, butyl, og alkyl har 5 karbonatomer eller mindre; substituert laverealkyl der alkyl har en, to eller flere enkle substituenter, inkludert, men ikke begrenset til, amino, karboksyl, hydroksy, fenyl, laverealkoksy, for eksempel metoksy og etoksy; fenyl; substituert fenyl der fenyl bærer en, to eller flere enkle substituenter inkludert, men ikke begrenset til, laverealkyl, halogen som klor eller brom, sulfato, sulfonyloksy, karboksyl, karbo-laverealkoksy som karbometoksy og karbetoksy, amino, mono- og dilaverealkylamino, for eksempel metylamino, amido, hydroksy, laverealkoksy, for eksempel metoksy og etoksy, laverealkanoyloksy, for eksempel acetoksy.
En silylert pyrimidinbase slik uttrykket her benyttes, betyr en forbindelse med formelen: der X enten eller en trisubstituert silyloksy- eller en trisubstituert silylaminogruppe, Z er en trisubstituert silylgruppe og Y er som beskrevet ytterligere nedenfor. En trisubstituert silylgruppe som uttrykket her benyttes, betyr en gruppe med formelen: der R\, R2 og R3 kan være laverealkyl som metyl, etyl, butyl og alkyl har 5 karbonatomer eller mindre, eller feriyl. Videre kan R\ være lik R2; Ri, R2 og R3 kan alle være identiske. Eksempler på trisubstituerte silylgrupper er, men er ikke begrenset til, trimetylsilyl og t-butyldifenylsilyl.
Den silylerte pyrimidinbase substitueres så med en ønsket substituent, for eksempel F eller H.
Illustrerende eksempler på syntesen av BCH-189 eller BCH-189- analoger ifølge oppfinnelsen er gitt i figurene 2, 3 og 4 og den følgende beskrivelse.
Figur 2 viser syntesen av BCH-189 ut fra allylalkoholen 7. En NaH-oljesuspensjon (4,5 g, 60%, 110 mmol) ble vasket med 2 x 100 ml THF og det resulterende faststoffet ble suspendert i 300 ml THF. Suspensjonen ble avkjølt til 0°C, allylalkoholen 7 (6,8 ml, 100 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. t-butyl-difenylsilylklorid (25,8 ml, 100,8 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0°C og reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved 0°C. Oppløsningen ble bråkjølt med 100 ml vann og ekstrahert med 2 x 200 ml dietyleter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og resten ble destillert under vakuum (90-100°C ved 0,5-0,6 mm Hg) hvorved man oppnådde en farveløs væske 8 (28 g, 94 mmol, 94%).
<*>H NMR: 7,70-7,35 (10H, m, aromatisk H); 5,93 (1H, m, H2); 5,37 (1H, dt, Hi) J=l,4 og 14,4 Hz; 5,07 (1H, dt, Hi) J=l,4 og 8,7 Hz; 4,21 (2H, m, H3); 1,07 (9H, s, t-Bu).
Silylallyleteren 8 (15,5 g, 52,3 mmol) ble oppløst i 400 ml CH2CI2 og ozonisert ved - 78°C. Etter ferdig ozonolyse ble DMS (15 ml, 204 mmol, 3,9 ekv.) tilsatt ved -78°C og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløsningen ble vasket med 2 x 100 ml vann, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og destillert under vakuum (100- 110°C ved 0,5-0,6 mm Hg) hvorved man oppnådde en farveløs væske 9 (15,0 g, 50,3 mmol, 96%).
<!>h NMR: 9,74 (1H, s, H-CO); 7,70-7,35 (10H, m, aromatisk H); 4,21 (2H, s, -CH2); 1,22 (9H, s, t-Bu).
Silylert glycoaldehyd 9 (15,0 g, 50,3 mmol) ble oppløst i 200 ml toluen og tioglycolalkohol (3,50 ml, 50,3 mmol) ble tilsatt på en gang. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer, mens det resulterende vann ble fjernet med en Dean- Stark-felle. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og vasket med mettet NaHC03-oppløsning og det vandige vaskevann ble ekstrahert med 2 x 200 ml dietyleter. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en farveløs olje 10 (16,5 g, 44,3 mmol, 88%) som langsomt størknet under vakuum. Omkrystallisering fra heksan ga et hvitt faststoff 10 (15,8 g, 84%).
<!>h NMR: 7,72-7,38 (10H, s, aromatisk H); 5,53 (1H, t, H2)
J=2,7 Hz; 3,93 (1H, dd, -CH20) J=9,3 Hz; 3,81 (1H,
d, 1H4); 1,02 (9H,s, t-Bu).
2-(t-butyl-difenylsilyloksy)-metyl-5-okso-l,2-oksatiolan 10 (5,0 g, 13,42 mmol) ble oppløst i 150 ml toluen og oppløsningen ble avkjølt til -78°C. Dibal-H-oppløsning (14 ml, 1,0M i heksan, 14 mmol) ble tilsatt dråpevis, mens den indre temperatur ble holdt under -70°C hele tiden. Etter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i 30 minutter ved - 78°C. Eddiksyreanhydrid (5 ml, 53 mmol) ble satt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. 5 ml vann ble satt til blandingen og den resulterende blanding ble omrørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet Ått Ula V«1^k
ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, konsentrert og resten flashkromatografert med 20% EtOAc i heksaner hvorved man oppnådde en farveløs væske 11 (3,60 g, 8,64 mmol, 64%) som var en 6:1- blanding av anomerer.
<1>h NMR av hovedisomeren: 7,70-7,35 (10H, m, aromatisk H);
6,63 (1H, d, H5) J=4,4; 5,47 (1H, t, H2); 4,20-3,60 (2H, m, -CH20); 3,27 (1H, dd, 1H4) J=4,4 og 11,4 Hz; 3,09 (1H, d, 1H4) J=l 1,4 Hz; 2,02 (3H, s, CH3CO); 1,05 (9H, s,t-Bu): <1>h NMR av den mindre isomer: 7,70-7,35 (10H, m, aromatisk H);
6,55 (1H, d, H5) J=3,9 Hz; 5,45 (1H, t, H2); 4,20- 3,60 (2H, m, -CH20);
3,25 (1H, dd, 1H4) J=3,9 og 11,4 Hz; 3,11 (1H, d, 1H4) J=ll,4 Hz; 2,04 (3H, s, CH3CO); 1,04 (9H,s, t-Bu).
2-(t-butyl-difenylsilyloksy)-metyl-5-acetoksy-1,3-oksatiolan 11 (0,28 g, 0,67 mmol) ble oppløst i 20 ml 1,2-dikloretan og silylert cytosin 12 (0,20 g, 0,78 mmol) ble tilsatt på en gang ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og det ble tilsatt SnCl4-oppløsning (0,80 ml, 1,0M-oppløsning i CH2C12, 0,80 mmol) dråpevis ved romtemperatur. Ytterligere cytosin 12 (0,10 g, 0,39 mmol) og 0,60 ml SnCl4-oppløsning ble tilsatt på samme måte en time senere. Efter ferdig reaksjon i løpet av 2 timer ble oppløsningen konsentrert og resten ble triturert med 2 ml trietylamin og underkastet flashkromatografi (først med ren EtOAc og deretter med 20% etanol i EtOAc) for å gi et gyldent faststoff 13 (100% 6-konfigurasjon) (0,25 g, 0,54 mmol, 80%).
<!>h NMR (DMSO-d6): 7,75 (1H, d, H6) J=7,5 Hz; 7,65-7,35 (10H, m, aromatisk H); 7,21 og 7,14 (2H, bred, -NH2); 6,19 (1H, t, H5); 5,57 (1H, d, H5); 5,25 (1H, t, H20; 3,97 (1H, dd,-CH20) J=3,9 og 11,1 Hz; 3,87 (1H, dd, -CH20); 3,41 (1H, dd, 1H4-) J=4,5 og 11,7 Hz; 3,03 (1H, dd, IH4O J=?; 0,97 (9H, s, t-Bu).
Silyleteren 13 (0,23 g, 0,49 mmol) ble oppløst i 30 ml THF og dertil ble det satt n-Bu4NF-oppløsning (0,50 ml, 1,0M- oppløsning i THF, 0,50 mmol) dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i en time og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i etanol:trietylamin (2:1) og underkastet flashkromatografi (først med EtOAc, deretter 20% etanol i EtOAc) hvorved man oppnådde et hvitt faststoff 14 i 100% anomer renhet (BCH-189; 0,11 g, 0,48 mmol, 98%), som ble ytterligere renset fra etanol:CHCl3 :heksaner.
<!>H NMR (DMSO-d6): 7,91 (1H, d, H6) J=7,6 Hz; 7,76 og 7,45 (2H, bred,-NH2); 6,19 (1H, t, %); 5,80 (1H, d, H5); J=7,6 Hz; 5,34 (1H, bred, -OH); 5,17 (1H, t, H2-); 3,74 (2H, m, -CH20); 3,42 (1H, dd, 1H4-) J=5,6 og 11,5 Hz; 3,09 (1H, dd, 1H4-) J=4,5 og 11,5 Hz.
BCH-189 og dennes analoger kan også syntetiseres ved kobling av et silylert uracilderivat med 11. Det silylerte uracilderivat 15 (1,80 g, 7,02 mmol) ble koblet med 11 (1,72 g, 4,13 mmol) i 50 ml 1,2-dikloretan i nærvær av 5,0 ml SnCi4 som beskrevet ovenfor i nærvær av cytosinderivatet 13. Reaksjonen var ferdig efter 5 timer. Flashkromatografi, først med 40% EtOAc i heksan og deretter EtOAc, ga et hvitt skum 16 (1,60 g, 3,43 mmol, 83%).
<!>h NMR: 9,39 (1H, bred, -NH); 7,90 (1H, d, H6) J=7,9 Hz; 7,75-7,35 (10H, m, aromatisk H); 6,33 (1H, dd, H5-); 5,51 (1H, d, H5) J=7,9 Hz; 5,23 (1H, t, H2-); 4,11 (1H, dd, -CH20) J=3,2 og 11,7 Hz; 3,93 (1H, dd, -CH20); 3,48 (1H, dd, IH4-) J=5,4 og 12,2 Hz; 3,13 (1H, dd, 1H40 J=3,2 og 12,2 Hz.
Uracilderivatet 16 kan omdannes til cytosinderivatet 13. Uracilderivatet 16 (0,20 g, 0,43 mmol) ble oppløst i pyridimdikloretan 2:10 på volumbasis og oppløsningen avkjølt til 0°C. Triflikanhydrid (72 ul, 0,43 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0°C og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i en time. Ytterligere triflikanhydrid ble tilsatt og blandingen omrørt i en time. TLC viste ingen mobilitet med EtOAc. Reaksjonsblandingen ble så dekanylert inn i 30 ml av NH3-mettet metanoloppløsning og blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert og resten underkastet flashkromatografi hvorved man oppnådde et gyldent skum 13 (0,18 g, 0,39 mmol, 91%) som er identisk med den forbindelse som ble oppnådd fra cytosinkoblingsreaksj onen.
Figur 3 illustrerer syntesen av 5-metylcytidin- og thymidinderivatene av BCH-189. Acetat 11 (0,93 g, 2,33 mmol) i 50 ml 1,2-dikloretan ble omsatt med det silylerte thyminderivat 17 (1,0 g, 3,70 mmol) og 4,0 ml SnCi4-oppløsning på en måte tilsvarende det som er beskrevet for fremstilling av cytosinderivatet 13.
H NMR: (,10 (1H, bred, NH); 7,75-7,30 (11H, m, 10 aromatiske H'er og 1H6); 6,32 (1H, t, Hr) J=5,4 Hz; 5,25 (1H, t, H4-) J=4,2 Hz; 4,01 (1H, dd, IH5-) J=3,9 og 11,4 Hz; 3,93 (1H, dd, 1H5-) J=4,5 og 11,4 Hz; 3,41 H, dd, 1H2<) J=5,4 og 11,7 Hz; 3,04 (1H, dd, 1H20 J=5,7 og 11,7 Hz; l,75(3H,s,CH3); 1,07 (9H, s, t-Bu).
rhymidinderivatet 18 (0,20 g, 0,42 mmol) ble oppløst i pyridin:dikloretan 2:10 på 'olumbasis og oppløsningen avkjølt til 0°C. Dertil ble det satt triflikanhydrid (100 ul, 1,60 mmol), dråpevis ved 0°C, og blandingen ble under kontinuerlig omrøring tillatt ippvarming til romtemperatur. Efter oppnådd romtemperatur ble den omrørt i en time. rLC viste ingen mobilitet med EtOAc. Reaksjonsblandingen ble så dekanylert inn i 20 ni NH3-mettet metanoloppløsning og blandingen ble omrørt i 12 timer ved omtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert og resten underkastet flashkromatografi ivorved man oppnådde et gyldent skum 19 (0,18 g, 0,38 mmol, 90%).
H NMR: 7,70-7,30 (12H, m, 10 aromatiske H'er, 1NH og H6);
6,60 (1H, bred, 1NH); 6,34 (1H, t, Hr) J=4,5 Hz; 5,25 (1H, t, H4-) J=3,6 Hz; 4,08 (1H, dd, IH5-) J=3,6 og 11,4 Hz; 3,96 (1H, dd, IH5.) J=3,6 og 11,4 Hz; 3,52 (1H, dd, 1H2-); J=5,4 og 12,3 Hz; 3,09 (1H, dd, 1H2') J=3,9 og 12,3 Hz; 1,72 (3H, s, CH3); 1,07 (9H, s, t-Bu).
>ilyleteren 19 (0,18 g, 0,38 mmol) ble oppløst i 20 ml THF og en n-Bu4NF-oppløsning 0,50 ml, l,0M-oppløsning i THF, 0,50 mmol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i en time og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt med ;tanol:trietylamin 2:1 på volumbasis og underkastet flashkromatografi (først med itOAc og deretter 20% etanol i EtOAc) hvorved man oppnådde et hvit faststoff 20 0,09 g, 0,37 mmol, 97%) som ble omkrystallisert ytterligere fra etanol:CHCl3:heksaner ivorved man oppnådde 82 mg ren forbindelse i en mengde av 89%.
<[>H NMR (i d6-DMSO): 7,70 (1H, s, H6); 7,48 og 7,10 (2H, bred, NH2); 6,19 (1H, t, Hr) J=6,5 Hz; 5,31 (1H, t, OH); 5,16 (1H, t, IH4O J=5,4 Hz; 3,72 (2H, m, 2H50; 3,36 (1H, dd, 1H20 J=6,5 og 14,0 Hz; 3,05 (1H, dd, 1H2) J=6,5 og 14,0 Hz; 1,85 (3H, s, CH3).
iilyleteren 18 (0,70 g, 1,46 mmol) ble oppløst i 50 ml THF og en n-Bu4NF-oppløsning 2 ml, l,0M-oppløsning i THF, 2 mmol) ble tilsatt, dråpevis, ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i en time og konsentrert under vakuum. Resten ble tatt opp i
etanol:tiretylamin 2:1 på volumbasis og underkastet flashkromatografi hvorved man oppnådde et hvit faststoff 21 (0,33 g, 1,35 mmol, 92%).
<!>h NMR (i d6-aceton): 9,98 (1H, bred, NH); 7,76 (1H, d, H6)
J=l,2Hz; 6,25 (1H, t, H40 J=5,7 Hz; 5,24 (1H, t, Hr) J=4,2 Hz; 4,39 (1H, t, OH) J=5,7 Hz; 3,85 (1H, dd, 2H5-) J=4,2 og 5,7 Hz; 3,41 (1H, dd, 1H20 J=5,7 og 12,0 Hz; 3,19 (1H, dd, 1H20 J=5,4 og 12,0 Hz; 1,80 (3H, s, CH3).
Figur 4 viser syntesen av enantiomer-anriket BCH-189 og analoger derav. Allylbutyrat 22 (19,0 g, 148 mmol) ble oppløst i CH2C12 (400 ml) og ozonisert ved -78°C. Efter ferdig ozonolyse ble dimetylsulfid (20 ml, 270 mmol, 1,8 ekv.) tilsatt ved -78°C og blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløsningen ble vasket med 2 x 100 ml vann, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og destillert under vakuum (70-80°C ved 0,5-0,6 mm Hg) hvorved man oppnådde en farveløs væske 23 (17,0 g, 131 mmol, 88%).
<!>h NMR: 9,59 (1H, s, H-CO); 4,66 (2H, s, -CH20); 2,42 (2H,
t, CH2CO) J=7,2 Hz; 1,71 (2H, seks, -CH2); 0,97 (3H, t, CH3) J=7,2 HZ;
IR (topp): 2990, 2960, 2900, 1750, 1740, 1460,1420, 1390,
1280, 1190, 1110, 1060, 1020, 990, 880, 800, 760.
Butyryloksyacetaldehyd 23 (15,0 g, 115 mmol) ble oppløst i 200 ml toluen og blandet med tioglycolsyre (8,0 ml, 115 mmol). Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer mens det resulterende vann ble fjernet med en Dean-Stark-felle. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og overført til en 500 ml skilletrakt. Oppløsningen ble så vasket med mettet NaHC03 -oppløsning. Disse vandige vaskevæsker ble ekstrahert med 2 x 200 ml dietyleter for å gjenvinne råproduktet fra det vandige sjikt. Eterekstraktene ble satt til toluensjiktet og den resulterende blanding ble vasket med 2 x 100 ml vann, tørket over MgS04, filtrert, konsentrert og destillert under vakuum (70-80°C ved 0,5-0,6 mm Hg) hvorved man oppnådde en farveløs olje 24 (19 g, 93 mmol, 81%).
<!>h NMR: 5,65 (1H, dd, H5) J=5,0 og 1,4 Hz; 4,35 (1H, dd,
-CH20) J=3,2 og 12,2 Hz; 4,29 (1H, dd, -CH20) J=5,7 og 12,2 Hz; 3,72 (1H, d, -CH2S) J=16,2 Hz; 3,64 (1H, d, -CH2S); 2,34 (2H, t, -CH2CO) J=7,2Hz; 1,66 (2H, seks,-CH2); 0,95 (3H, t, CH3) J=7,2 Hz. IR (topp): 2980, 2960,2900,1780,1740,1460,1410,1390, 1350, 1300, 1290, 1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070, 1000, 950, 910, 830, 820, 800, 760. 90 ml svineleveresteraseoppløsning ble tilsatt til 700 ml av pH 7-bufferoppløsning ved romtemperatur og blandingen omrørt heftig i 5 minutter. Butyratet 24 (2,8 g, 13,7 mmol) ble satt, alt på en gang, til esterase/buffer-oppløsningen og blandingen ble omrørt heftig ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en skilletrakt. Reaksjonskolben ble vasket med 10 ml eter og vaskevæsken ble kombinert med reaksjonsblandingen i trakten. Den kombinerte blandingen ble ekstrahert med 3 x 100 ml heksan. De tre heksanekstrakter ble kombinert, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert og man oppnådde det optisk aktive butyrat 24 (1,12 g, 5,48 mmol, 40%). Enantiomert overskudd ble bestemt ved et NMR-forsøk ved bruk av et tris[3-heptafluorpropyl-hydroksymetylen)-(+)- kamforat]europium(IH)derivat som kjemisk skiftreagens; denne prosedyre viste ca. 40% anrikning for en enantiomer. Det gjenværende vandige sjikt fra reaksjonen ble underkastet en kontinuerlig ekstrahering med CH2CI2 i 20 timer. Det organiske sjikt ble fjernet fra ekstraheringsapparaturen, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert til tørr tilstand og man oppnådde 1,24 g av en olje som ved NMR-analyse ble vist å bestå av hovedsakelig 2-hydroksymetyl-okso- 1,3-oksatiolan 25 med små mengder butyrsyre og butyrat 24.
Laktonet 25 (0,85 g, 4,16 mmol) ble oppløst i 30 ml toluen og oppløsningen avkjølt til - 78°C. Dibal-H-oppløsning (9 ml, 1,0M på heksaner, 9 mmol) ble tilsatt dråpevis, mens den indre temperatur ble holdt under -70°C under reaksjonen. Efter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt i 0,5 timer ved -78°C. Eddiksyreanhydrid (5 ml, 53 mmol) ble satt til blandingen under kontinuerlig omrøring, ble så tillatt å vende tilbake til romtemperatur over natten. 5 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble omrørt i en time. 40 mg MgSC«4 ble så tilsatt og blandingen ble omrørt heftig i en time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, konsentrert og resten flashkromatografert med 20% EtOAc i heksaner hvorved man oppnådde en farveløs væske 26 (0,41 g, 1,86 mmol, 45%) som var en blanding av anomerer på C4-posisjonen.
2-acetoksymetyl-5-acetoksy-l,3-oksatiolanet 26 (0,40 g, 1,82 mmol) ble oppløst i 40 ml 1,2-dikloretan og dertil ble det silylerte cytosin 12 (0,70 g, 2,74 mmol) satt, alt på en gang, ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 10 minutter og dertil ble det satt en SnCi4-oppløsning (3,0 ml, 1,0M- oppløsning i CH2CI2, 3,0 mmol), dråpevis, ved
romtemperatur. Ytterligere 1,0 ml SnCi4-oppløsning ble tilsatt efter en time. Reaksjonen ble fulgt av TLC. Etter ferdig kobling ble oppløsningen konsentrert, resten triturert med 2 ml trietylamin og underkastet flashkromatografi, først med ren EtOAc og deretter med 20% etanol i EtOAc for å oppnå et gyldent faststoff 27 (0,42 g, 1,55 mmol, 86%).
<*>H NMR: 7,73 (1H, d, H6) J=7,5 Hz; 6,33 (1H, t, H40 J=4,8 Hz; 5,80 (1H, d, H5) J=7,5 Hz; 4,52 (1H, dd, 1H5-) J=5,7 og 12,3 Hz; 4,37 (1H, dd, 1H50 J=3,3 og 12,3 Hz; 3,54 (1H, dd, H20 J=5,4 og 12,0 Hz; 3,10 (1H, dd, 1H3); 2,11 (3H, s, CH3).
5-acetatet av BCH-189 27 (140 mg, 0,52 mmol) ble oppløst i 10 ml vannfri metanol og dertil ble det satt natriummetoksyd (110 mg, 2,0 mmol) i en porsjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil hydrolysen var ferdig. Hydrolysen tok ca. 1 time og reaksjonen ble fulgt av TLC. Efter ferdig reaksjon ble blandingen konsentrert og resten tatt opp i 2 ml etanol. Etanoloppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi ved bruk av først etylacetat, så 20% etanol i EtOAc og man oppnådde et hvitt skum (110 mg, 92%) som viste et NMR- spektrum identisk det til det autentiske BCH-189, 14.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis 1,3-oksatiolan med formelen der B er en pyrimidinbase, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formelen der R.<1> er acyl og R er alkyl, silyl eller acyl, med en eventuelt beskyttet pyrimidinbase i nærvær av SnCl4.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at pyrimidinbasen har formelen der Y er hydrogen.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at pyrimidinbasen har formelen: der Y er fluor, brom, klor eller jod.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at pyrimidinbasen har formelen der Y er fluor.
NO19970386A 1990-02-01 1997-01-29 Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis-1,3-oksatiolan NO313048B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/473,318 US5204466A (en) 1990-02-01 1990-02-01 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
PCT/US1991/000685 WO1991011186A1 (en) 1990-02-01 1991-01-31 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970386L NO970386L (no) 1992-07-30
NO970386D0 NO970386D0 (no) 1997-01-29
NO313048B1 true NO313048B1 (no) 2002-08-05

Family

ID=23879071

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO92923014A NO923014L (no) 1990-02-01 1992-07-30 Fremgangsmaate og preparat for syntese av bch-189 og relaterte forbindelser
NO19970385A NO324979B1 (no) 1990-02-01 1997-01-29 Analogifremgangsmate for fremstilling av et terapeutisk aktivt nukleosid
NO19970386A NO313048B1 (no) 1990-02-01 1997-01-29 Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis-1,3-oksatiolan
NO20065640A NO326249B1 (no) 1990-02-01 2006-12-07 Fremgangsmate for fremstilling av en nukleosidsammensetning omfattende et 2`,3`-dideoksy-3`-tiapyrimidinnukleosid, mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmaten samt fremgangsmate for fremstilling av mellomprodukt
NO2008011C NO2008011I2 (no) 1990-02-01 2008-07-11 Emtricitabin (5-fluor-1-(2R,5S)-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksotiolan-5-y]ytosin
NO20083728A NO20083728L (no) 1990-02-01 2008-08-28 Analogifremgangsmate for fremstilling av et terapeutisk aktivt nukleosid

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO92923014A NO923014L (no) 1990-02-01 1992-07-30 Fremgangsmaate og preparat for syntese av bch-189 og relaterte forbindelser
NO19970385A NO324979B1 (no) 1990-02-01 1997-01-29 Analogifremgangsmate for fremstilling av et terapeutisk aktivt nukleosid

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20065640A NO326249B1 (no) 1990-02-01 2006-12-07 Fremgangsmate for fremstilling av en nukleosidsammensetning omfattende et 2`,3`-dideoksy-3`-tiapyrimidinnukleosid, mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmaten samt fremgangsmate for fremstilling av mellomprodukt
NO2008011C NO2008011I2 (no) 1990-02-01 2008-07-11 Emtricitabin (5-fluor-1-(2R,5S)-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksotiolan-5-y]ytosin
NO20083728A NO20083728L (no) 1990-02-01 2008-08-28 Analogifremgangsmate for fremstilling av et terapeutisk aktivt nukleosid

Country Status (22)

Country Link
US (8) US5204466A (no)
EP (3) EP0872237B1 (no)
JP (6) JPH07618B2 (no)
KR (2) KR100381705B1 (no)
AT (1) ATE170750T1 (no)
AU (6) AU658136C (no)
BG (1) BG62236B1 (no)
CA (3) CA2075189C (no)
DE (4) DE513200T1 (no)
DK (2) DK0872237T3 (no)
ES (2) ES2279559T3 (no)
FI (4) FI114471B (no)
GR (1) GR950300024T1 (no)
HK (1) HK1014664A1 (no)
HU (4) HU9202496D0 (no)
LU (1) LU91073I2 (no)
MC (1) MC2233A1 (no)
NL (1) NL300148I2 (no)
NO (6) NO923014L (no)
RO (1) RO108564B1 (no)
RU (1) RU2125558C1 (no)
WO (1) WO1991011186A1 (no)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US7119202B1 (en) * 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US20090239887A1 (en) * 1990-02-01 2009-09-24 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5827727A (en) * 1990-02-01 1998-10-27 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
IL101144A (en) * 1991-03-06 1996-09-12 Wellcome Found Pharmaceutical preparations containing 1 -) 2 -) hydroxymethyl (- 1, 3 - oxathiolan-5 - il (5) fluorescitosin and its derivatives for the treatment of their hepatitis B virus infections
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
WO1995007086A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US6689761B1 (en) 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
DE19514523A1 (de) * 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
DE69636734T2 (de) 1995-06-07 2007-10-18 Emory University Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit
NZ333099A (en) 1996-06-25 2000-06-23 Glaxo Group Ltd synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
ATE267198T1 (de) * 1997-03-19 2004-06-15 Univ Emory Synthese und anti-hiv und anti-hepatitis virus aktivität von 1,3-oxaselenolan nucleosiden
US6410546B1 (en) 1997-04-07 2002-06-25 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Use of MKC-442 in combination with other antiviral agents
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
EA200700564A1 (ru) 1998-02-25 2007-08-31 Эмори Юниверсити 2`-фторнуклеозиды
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
DK2415776T3 (en) * 1998-08-10 2016-07-04 Novartis Ag Beta-L-2'-deoxy nucleosides for the treatment of Hepatitis B
JP4249393B2 (ja) * 1998-08-12 2009-04-02 トライアングル・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １，３−オキサチオランヌクレオチドの製造方法
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
CN1666742A (zh) 1998-11-02 2005-09-14 三角药物公司 对乙型肝炎病毒的联合治疗
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
KR100618028B1 (ko) 1998-11-05 2006-08-30 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 항-ｂ형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드
CA2355712C (en) 1998-12-23 2009-03-17 Shire Biochem Inc. Antiviral nucleoside analogues
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6653318B1 (en) * 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
WO2001034618A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Pharmasset Limited Synthesis of 2'-deoxy-l-nucleosides
EP1600452A3 (en) 1999-11-12 2008-09-10 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
KR20030036189A (ko) * 2000-05-26 2003-05-09 이데닉스(케이만)리미티드 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
US20030166606A1 (en) * 2000-08-09 2003-09-04 Kwan-Hee Kim 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients
CN1446225A (zh) * 2000-08-09 2003-10-01 可隆株式会社 5′－脱氧－n－(取代氧羰基)－5－氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物
US20030228320A1 (en) * 2000-08-18 2003-12-11 Ashdown Martin Leonard Retroviral immunotherapy
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
DE10104231A1 (de) 2001-01-31 2002-08-08 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen 1,3-Dioxolan-4-on-Derivaten
CN102911166B (zh) * 2001-03-01 2016-08-17 基利得科学公司 顺-ftc的多晶型物及其它晶型
CA2380804A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-01 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing cytosine nucleosides compounds
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
BR0214940A (pt) * 2001-12-14 2006-05-30 Pharmasset Ltd preparação de intermediários úteis na sìntese de nucleosìdeos antivirais
AUPS054702A0 (en) * 2002-02-14 2002-03-07 Immunaid Pty Ltd Cancer therapy
US6897302B2 (en) * 2002-04-12 2005-05-24 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing β-L-5-fluoro-2′,3′-dideoxy-2′,3′-didehydrocytidine (β-L-FD4C)
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
AU2003248748A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Idenix (Cayman) Limited 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
TWI244393B (en) * 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
ATE496054T1 (de) 2002-08-06 2011-02-15 Pharmasset Inc Verfahren zur herstellung von 1,3-dioxolan- nucleosiden
BR0314259A (pt) * 2002-09-13 2005-07-26 Idenix Cayman Ltd ß-l-2'-desoxinucleosìdeos para o tratamento de cepas de hbv resistentes e terapias combinadas
KR20050088079A (ko) 2002-11-15 2005-09-01 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이
CN100406017C (zh) * 2002-12-09 2008-07-30 佐治亚大学研究基金会 用于对抗hiv抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物
EP2319853B1 (en) * 2002-12-12 2014-03-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for the production of 2'-branched nucleosides
ES2308136T3 (es) * 2003-01-14 2008-12-01 Gilead Sciences, Inc. Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
AU2004224191A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
EP1639121A4 (en) * 2003-06-30 2008-04-16 Idenix Cayman Ltd SYNTHESIS OF BETA-L-2-DESOXYNUCLEOSIDES
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CN1898569A (zh) 2003-10-24 2007-01-17 伊缪因艾德有限公司 治疗方法
WO2005074654A2 (en) * 2004-02-03 2005-08-18 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
PT1778251E (pt) 2004-07-27 2011-06-29 Gilead Sciences Inc Análogos de fosfonato de compostos inibidores de vih
JP4058057B2 (ja) * 2005-04-26 2008-03-05 株式会社東芝 日中機械翻訳装置、日中機械翻訳方法および日中機械翻訳プログラム
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
US7781576B2 (en) * 2005-12-23 2010-08-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
WO2007082890A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 N.V. Organon SELECTIVE ENZYMATIC HYDROLYSIS OF C-TERMINAL tert-BUTYL ESTERS OF PEPTIDES
US9044509B2 (en) * 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
ES2357159T3 (es) * 2006-04-18 2011-04-19 Lupin Ltd. Forma cristalina novedosa de lamivudina.
PT2487165T (pt) 2006-07-07 2016-11-18 Gilead Sciences Inc Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos
ES2550152T3 (es) 2006-12-13 2015-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa
ES2601820T3 (es) 2007-02-23 2017-02-16 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades terapéutica de las farmacocinéticas
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
EP2159224B1 (en) 2007-06-18 2012-08-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
EP2175863B1 (en) 2007-07-09 2018-03-21 Eastern Virginia Medical School Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties
WO2009052050A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
BRPI0820226A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Processo para o preparo de um 1,3-oxatiolana, para o preparo de lamivudina e para isolar lamivudina, lamivudina e composição farmacêutica
JPWO2009107692A1 (ja) 2008-02-29 2011-07-07 株式会社カネカ ２’−水酸基が保護されたリボヌクレオシド誘導体およびその製造方法
EP2350065A1 (en) * 2008-11-12 2011-08-03 Lupin Ltd. A novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same
TWI432436B (zh) 2008-12-09 2014-04-01 Gilead Sciences Inc 類鐸受體的調節劑
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
ES2548508T3 (es) 2009-05-27 2015-10-19 Biotempus Limited Métodos de tratamiento de enfermedades
US8710218B2 (en) 2009-07-15 2014-04-29 Lupin Limited Process for preparation of Efavirenz
US20120295930A1 (en) 2010-02-03 2012-11-22 Shankar Rama Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
EP2739620A1 (en) 2011-08-05 2014-06-11 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
CN102584800A (zh) * 2011-12-16 2012-07-18 四川大学 手性吲哚酮和当归内酯骨架化合物及不对称合成
AU2013257951A1 (en) 2012-05-11 2015-01-22 Akron Molecules Ag Use of compounds for the treatment of pain
NZ708177A (en) * 2012-11-16 2017-08-25 Univ College Cardiff Consultants Ltd Process for preparing nucleoside prodrugs
MD4841B1 (ro) 2012-12-21 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică
NO2865735T3 (no) 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
MX2016002560A (es) 2013-08-29 2016-10-26 Teva Pharma Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir.
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2015155673A1 (en) 2014-04-08 2015-10-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (no) 2014-06-20 2018-06-23
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
EP3166607B1 (en) 2014-07-11 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US9675632B2 (en) 2014-08-26 2017-06-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
SG11201707905WA (en) 2015-04-02 2017-10-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
GB201610327D0 (en) * 2016-06-14 2016-07-27 Univ Nelson Mandela Metropolitan Process for producing Lamivudine and Entricitabine
WO2018178722A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 The University Of Liverpool Prodrug compositions
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
JPS5839672A (ja) * 1981-09-03 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウラシル誘導体
DE3481191D1 (de) * 1983-07-20 1990-03-08 Teijin Ltd Antineoplastisches mittel.
DE3534979A1 (de) * 1985-07-25 1987-01-29 Licentia Gmbh Netzgeraet
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
WO1987001284A1 (en) * 1985-08-26 1987-03-12 United States Of America, Represented By The Unite Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine
GB2181128A (en) * 1985-09-17 1987-04-15 Wellcome Found 3'-azidonucleosides
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US4963533A (en) * 1986-10-24 1990-10-16 Stichting Rega Vzw (Rega) Therapeutic application of dideoxycytidinene
WO1988007532A1 (en) * 1987-03-24 1988-10-06 Nycomed A.S. 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US4900828A (en) * 1988-05-12 1990-02-13 Hoffmann-Laroche Inc. Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine
CA1318627C (en) * 1988-07-14 1993-06-01 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5106750A (en) * 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
JPH0269476A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ピリミジン誘導体の製法
JPH0269469A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ジヒドロフラン誘導体及びその製法
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
AU618436B2 (en) * 1988-12-19 1991-12-19 Wellcome Foundation Limited, The Antiviral cytosine and guanine derivatives
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
CA2023856A1 (en) * 1989-09-26 1991-03-27 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US5827727A (en) * 1990-02-01 1998-10-27 Emory University Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IT1246983B (it) * 1990-11-13 1994-12-12 Consiglio Nazionale Ricerche L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
AU9125991A (en) * 1990-12-05 1992-07-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc., The Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
IL101144A (en) * 1991-03-06 1996-09-12 Wellcome Found Pharmaceutical preparations containing 1 -) 2 -) hydroxymethyl (- 1, 3 - oxathiolan-5 - il (5) fluorescitosin and its derivatives for the treatment of their hepatitis B virus infections
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9307013D0 (en) * 1993-04-02 1993-05-26 Wellcome Found Therapeutic combinations
SE510803C2 (sv) * 1994-12-13 1999-06-28 Volvo Ab Tryckmediepåverkad manöveranordning
US5639787A (en) * 1995-02-28 1997-06-17 The Center For The Improvement Of Human Functioning Int'l, Inc. Therapeutic method for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US5204466A (en) 1993-04-20
FI20030933A (fi) 2003-06-24
CA2678778A1 (en) 1991-08-08
FI20060622A (fi) 2006-06-27
FI923446A (fi) 1992-07-30
US5814639A (en) 1998-09-29
HU9202496D0 (en) 1992-12-28
EP0513200B2 (en) 2004-04-28
AU4031995A (en) 1996-04-26
JP3844978B2 (ja) 2006-11-15
US5914400A (en) 1999-06-22
DK0513200T3 (da) 1999-05-25
US20050004148A1 (en) 2005-01-06
NO2008011I1 (no) 2008-07-28
FI114471B (fi) 2004-10-29
BG96717A (bg) 1993-12-24
AU698859B2 (en) 1998-11-12
DK0513200T4 (da) 2004-07-05
AU2006207874A1 (en) 2006-09-28
EP0513200B1 (en) 1998-09-09
JP2002012591A (ja) 2002-01-15
CA2075189A1 (en) 1991-08-02
DE69133556D1 (de) 2007-03-08
NO324979B1 (no) 2008-01-14
FI923446A0 (fi) 1992-07-30
HUT62566A (en) 1993-05-28
RO108564B1 (ro) 1994-06-30
FI116222B (fi) 2005-10-14
NO326249B1 (no) 2008-10-27
EP1772151A3 (en) 2007-06-13
EP0513200A1 (en) 1992-11-19
US5210085A (en) 1993-05-11
JP2006141408A (ja) 2006-06-08
US6114343A (en) 2000-09-05
KR100188357B1 (ko) 1999-06-01
FI121069B (fi) 2010-06-30
NO970385L (no) 1992-07-30
CA2481078C (en) 2009-12-15
JP4496377B2 (ja) 2010-07-07
JP2005053893A (ja) 2005-03-03
ES2076130T1 (es) 1995-11-01
DE513200T1 (de) 1995-07-13
JPH07618B2 (ja) 1995-01-11
DE122004000015I1 (de) 2004-08-12
NO970385D0 (no) 1997-01-29
AU7300491A (en) 1991-08-21
FI20050672A (fi) 2005-06-22
JP3530150B2 (ja) 2004-05-24
ES2076130T3 (es) 1999-03-01
NO20083728L (no) 1992-07-30
AU2006207874B2 (en) 2010-02-11
NO923014D0 (no) 1992-07-30
DE69130166T3 (de) 2005-04-14
AU2002300661B2 (en) 2006-06-08
NO2008011I2 (no) 2010-10-18
EP0513200A4 (en) 1993-04-07
AU4474599A (en) 1999-11-11
EP1772151A2 (en) 2007-04-11
US6153751A (en) 2000-11-28
ES2279559T3 (es) 2007-08-16
US5539116A (en) 1996-07-23
AU698859C (en) 2003-01-30
NO970386D0 (no) 1997-01-29
MC2233A1 (fr) 1993-02-23
CA2075189C (en) 2004-11-30
CA2481078A1 (en) 1991-08-08
BG62236B1 (bg) 1999-06-30
AU658136B2 (en) 1995-04-06
NO923014L (no) 1992-07-30
NL300148I1 (nl) 2004-07-01
KR920703582A (ko) 1992-12-18
DE122004000015I2 (de) 2004-11-18
EP0872237A1 (en) 1998-10-21
ES2076130T5 (es) 2004-12-16
RU2125558C1 (ru) 1999-01-27
HK1014664A1 (en) 1999-09-30
NL300148I2 (nl) 2004-11-01
DK0872237T3 (da) 2007-04-23
ATE170750T1 (de) 1998-09-15
JP4108645B2 (ja) 2008-06-25
HU211300A9 (en) 1995-11-28
JP2001352997A (ja) 2001-12-25
AU658136C (en) 2003-06-12
LU91073I2 (fr) 2004-04-23
DE69130166D1 (de) 1998-10-15
EP0872237B1 (en) 2007-01-17
NO970386L (no) 1992-07-30
KR100381705B1 (ko) 2003-04-26
HU227485B1 (en) 2011-07-28
AU2010201878A1 (en) 2010-05-27
WO1991011186A1 (en) 1991-08-08
DE69130166T2 (de) 1999-04-08
JPH05505794A (ja) 1993-08-26
JP2001019690A (ja) 2001-01-23
NO20065640L (no) 1992-07-30
DE69133556T2 (de) 2007-08-16
GR950300024T1 (en) 1995-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313048B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt racemisk cis-1,3-oksatiolan
EP0869131A1 (en) 5-halo-5-deoxy sorbopyranose compounds
AU715577B3 (en) Method and compositions for the synthesis of BCH-189 and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired