JP2006141408A - Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物 - Google Patents

Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2006141408A
JP2006141408A JP2006033782A JP2006033782A JP2006141408A JP 2006141408 A JP2006141408 A JP 2006141408A JP 2006033782 A JP2006033782 A JP 2006033782A JP 2006033782 A JP2006033782 A JP 2006033782A JP 2006141408 A JP2006141408 A JP 2006141408A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bch
mmol
solution
mixture
synthesis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006033782A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4496377B2 (ja
Inventor
Dennis C Liotta
シー． リオッタ デニス
Woo-Baeg Choi
チョイ ウー−バエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Emory University
Original Assignee
Emory University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23879071&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2006141408(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Emory University filed Critical Emory University
Publication of JP2006141408A publication Critical patent/JP2006141408A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4496377B2 publication Critical patent/JP4496377B2/ja
Expired - Lifetime legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

【課題】安価な前駆体からＢＣＨ−１８９の類似体を提供すること。
【解決手段】式：
Figure 2006141408

（式中、Ｙは水素又はフッ素であり、Ｒはアシル基である）のヌクレオシドエナンチオマーの分割方法であって、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼおよびズブチリシンからなる群から選択した酵素を用いてヌクレオシドを処理することを含む方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗ウィルス性ヌクレオシド類似体、特にＢＣＨ−１８９（２′，３′−ジデオキシ−３′−チア−シチジン）を調製するための組成物および方法に関する。さらに詳細には、本発明は、ＢＣＨ−１８９および関連化合物のβ異性体の選択的合成、およびエナンチオマーについて富化されたＢＣＨ−１８９および関連化合物の選択的合成に関する。
１９８１年に、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）およびその前駆症であるＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）として知られるようになった疾病について証拠文献が出始めた。１９８３年にはＡＩＤＳの原因は、ヒト免疫不全ウィルスタイプ１（ＨＩＶ−１）と命名されたウィルスであることが確立された。通常、このウィルスに感染した人は、いつかはＡＩＤＳを発症することになる；ＡＩＤＳについての知られている全ての症例は、最終的には常に死に至っている。
ＡＩＤＳという疾病は、ＨＩＶ−１ウィルスの複雑なライフサイクルの最終的な結果である。ビリオンのライフサイクルは、宿主ヒトＴ−４リンパ球免疫細胞に、ビリオンの保護コート表面上の糖タンパク質とリンパ球細胞上のＣＤ４糖タンパク質との結合を介して結合した、ビリオンに始まる。結合するとビリオンは、その糖タンパク質コートを脱ぎ捨てて、宿主細胞の膜内に侵入し、そのＲＮＡコートを脱ぐ。ビリオンの酵素、逆転写酵素は、ＲＮＡから一重鎖のＤＮＡを転写する工程を制御する。このウィルスのＲＮＡは分解され、第２のＤＮＡ鎖がつくられる。こうして二重鎖となったＤＮＡは、ヒト細胞遺伝子に組み込まれ、これらの遺伝子が細胞複製に使用される。
この時点で、ヒト細胞は、細胞自身のＲＮＡポリメラーゼを用いて、組み込まれたＤＮＡをウィルスのＲＮＡへ転写することにより、その複製を行なう。ウィルスＲＮＡは、糖タンパク質、構造タンパク質およびウィルス酵素に転写され、これらはウィルスＲＮＡと一緒に元のウィルスに組み立てられる。宿主細胞は、Ｔ−４リンパ球ではなくて新たなビリオン細胞の発芽で、その複製ステップを終える。このようにして、ＨＩＶ−１ウィルスの数は増加し、一方でＴ−４リンパ球の数は減少していく。
ビリオンのライフサイクルのほとんどの期間が免疫細胞内の潜伏期間に費されるので、侵入したビリオンを死滅させる典型的なヒト免疫系の応答は困難を背負っている。さらに、新たなビリオン細胞を形成する際に使用される、ウィルスの逆転写酵素は、非常に特異的というわけではなく、転写ミスを生じる結果、継続的にウィルスの保護コート表面上の糖タンパク質の変化が起こる。この特異性の欠除は、免疫系の効力を減じる。なぜなら、１つの糖タンパク質に対して特異的につくられた抗体は、他に対しては不用であり得、そのためウィルスの攻撃に利用できる抗体の数が少なくなるからである。ウィルスは続けて増殖し、免疫応答系は引続き弱められる。結局、ＨＩＶは、身体の免疫系に大きな空隙地帯をつくったまま保ち、これは日和見感染の発生を可能にして、抗ウィルス剤および／または免疫モジュレーターの投与がなければ、確実に死をもたらすことになる。
抗ウィスル剤の標的として認識されている、このウィルスのライフサイクルには３つの重要な点がある：（１）ビリオンのＴ−４リンパ球またはマクロファージのサイトヘの最初の結合、（２）ウィルスＲＮＡからウィルスＤＮＡへの転写および（３）複製の間の新たなビリオン細胞の組立て。
第２の重要な点における、即ちウィルスＲＮＡからウィルスＤＮＡへの転写工程における、ウィルスの抑制は、ＡＩＤＳ治療に用いられる療法の大部分を占める。この転写は、ビリオンの遺伝子がＲＮＡ内にコードされ；宿主細胞はＤＮＡだけを読むので、ビリオンが複製するためには生じなければならない工程である。逆転写酵素にウィルスのＤＮＡの形成を完了させないようにする薬剤を導入することによって、ＨＩＶ−１の複製は停止し得る。
３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）、２′，３′−ジデオキシチミジエン（Ｄ４Ｔ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）およびこれらのヌクレオシドの種々のフルオロ−誘導体のような、ヌクレオシド類似体は、逆転写酵素の段階でのＨＩＶ複製の停止において、比較的有効である。また別の有望な逆転写酵素抑制剤は、２′，３′−ジデオキシ−３′−チア−シチジン（ＢＣＨ−１８９）である。これは、ヌクレオシドの糖成分が置き換わってオキサチオラン環を含む。
ＡＺＴは、宿主Ｔ−４リンパ球細胞内部のウィルスのＤＮＡの形成を妨げるので、有効な抗ＨＩＶ薬剤である。ＡＺＴが細胞に入ると、細胞キナーゼは、ＡＺＴをＡＺＴトリホスフェートにリン酸化することにより、ＡＺＴを活性化する。その後、ＡＺＴトリホスフェートは、ＨＩＶ逆転写酵素のリセブター部位に対し、天然のチミジンヌクレオシドと競合する。天然のヌクレオシドは、２つの活性化末端を有している。１つは前のヌクレオシドと結びつくため、もう１つは次のヌクレオシドと結合するためである。ＡＺＴ分子は、１つ目の反応末端のみを有する；アジドは３′，５′−ホスホジエステルを続くヌクレオシドのリボース成分と共に形成し得ないので、ＡＺＴアジド基は、一度ＨＩＶ酵素部位内部に入ると、ウィルスのＤＮＡ形成を終結する。
ＡＺＴの臨床上の利点は、延命性を増し、日和見感染の頻度および重篤性を減らし、および末梢ＣＤ４リンパ球数を増やすことにある。ＨＩＶ−１活性をトラックするために用いられる抗原であるウィルスｐ２４の、免疫吸着アッセイは、ＡＺＴの使用に伴い著しい低下を示す。しかし、ＡＺＴの利点は、骨髄抑制、吐き気、筋肉痛、不眠症、ひどい頭痛、貧血末梢神経疾患および発作といった重要な副作用に対しても比較検討しなければならない。さらに、ＡＺＴの効果が見られるまでには治療後最低６週間を要するのに対して、これらの好ましくない副作用は処置のすぐ後で生じる。
ＤＤＣおよびＤ４Ｔは共に、ＡＺＴと同様の（Ｄ４Ｔ）または優れた（ＤＤＣ）活性を有する、ＨＩＶ複製の強力な抑制剤である。しかし、ＤＤＣおよびＤ４Ｔは共に、各々の天然の類似体より低い効率で５′トリホスフェートに変換され、デアミナーゼとホスフォリラーゼに耐性を有している。臨床的には、双方の化合物には毒性がある。現在、ＤＤＩは、ＡＩＤＳの処置のためにＡＺＴと組み合わせて使用される。しかし、ＤＤＩは、散在性の膵炎および末梢神経症等の副作用を有する。３′−フルオロ−２′−３−ジデオキシチミジンに関する初期の試験は、抗ウィルス活性がＡＺＴの活性と対等のものであることを示す。
ＢＣＨ−１８９に関する最近の試験では、ＡＺＴおよびＤＤＣの副作用である衰退の原因となる細胞毒性を持たずに、ＡＺＴおよびＤＤＣと同様の抗ＨＩＶ活性を有することが示された。この薬剤を使用する臨床試験および処置には、ＢＣＨ−１８９の十分な量が必要である。
ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体を合成する、共通して用いられる化学的アプローチは、２つの広い範疇に分類される：（１）元のヌクレオシドを、炭水化物、塩基またはその両方を変換することにより改変するものおよび（２）炭水化物を改変し、塩基またはその合成前駆体を合成の適切な段階で組み込むもの。ＢＣＨ−１８９は、炭化水素環の炭素原子が硫黄原子に置き換わっているので、第２のアプローチがさらに適切である。β異性体だけが有用な生物学的活性を示すため、この後者の戦略において最も重要な因子は、塩基をグリコシル化反応において炭水化物環のβ面から送り込むことである。
当該技術分野では、塩基を炭化水素のアノマーの中心に立体異性選択的に導入することは、炭水化物環の２−置換基の隣接基を用いることによって制御され得ることは周知である（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１４：１２３４（１９８１））。しかし、ＢＣＨ−１８９およびその類似体は２−置換基を持っていない。そのため、制御性でかつ脱離が可能な官能基を導入する、さらなる段階が合成に組み込まれない限り、この方法を利用できない。合成段階が増加すると、合成全体の効率が下がる。
当該技術分野では、「所望されないα−ヌクレオシドの相当量が、２′−デオキシリボシド（ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｓｉｄｅｓ）の合成中に常に形成される」こともまた知られている（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１４：１２４４（１９８１））。さらに、この引例は、ヌクレオシド合成においてＳｎＣｌ４のような簡単なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒の使用が、反応混合物の後処理において望ましくないエマルジョンを生成し、αおよびβ異性体の複合混合物を生じ、およびＳｎＣｌ４とさらに塩基性のシリル化されたヘテロ環、例えばシリル化されたシトシンとの間の安定なδ−複合体を導くことを教示している。これらの複合体は、より長い反応時間を要し、収率は低く、好ましくない、非天然のＮ−３−ヌクレオシドを生じる。従って、従来技術は、触媒としてトリメチルシリルトリフレートまたはトリメチルシリルパークロレートを、ピリミジン塩基と炭水化物環とをカップリングする間に使用して、生物学的に活性なβ異性体を高収率で得ることを教示している。しかし、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を合成するためにこれらの触媒を使用すると、β異性体を優先的には生成しない；これらの反応は、およそ５０：５０の割合で異性体を生じる。
従って、ＢＣＨ−１８９およびその類似体の効率的な合成経路が必要とされている。これらの化合物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連するβ−類似体、の生物学的に活性な異性体の立体異性選択的合成経路の必要もある。さらに、エナンチオマーの一方は不活性であり、そのため５０％は不純物であるので、エナンチオマーについて富化されたβ−ＢＣＨ−１８９の立体異性選択的な合成経路も必要である。
本発明は、安価な前駆体からの、ＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９の種々の類似体の非常に効率的な、必要に応じて官能基を導入することのできる、合成経路の発見に関する。この合成経路により、これらの化合物、即ちβ−ＢＣＨ−１８９および関連する化合物、の生物学的に活性な異性体の立体異性選択的な調製が可能になる。さらに、ヌクレオシドの４′位の立体化学は制御し得、エナンチオマーについて富化されたβ−ＢＣＨ−１８９およびその類似体を生成し得る。用語「ＢＣＨ−１８９類似体」は、置換１，３−オキサチオランに結合した、５位が置換されたピリミジン塩基から形成されたヌクレオシドを意味する。
本発明の方法は、式ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、シリルまたはアシル基のような保護基である）を有するアリルエーテルまたはエステルをオゾン化し、式ＯＨＣ−ＣＨ２−ＯＲを有するグリコアルデヒドを形成する工程；チオグリコール酸をグリコアルデヒドに加え、式２−（Ｒ−オキシ）−メチル−５−オキソ−１，３−オキサチオランで示されるラクトンを形成し；このラクトンをオキサチオラン環の５位でその対応するカルボキシレートに変換し；このアセテートを、シリル化されたピリミジン塩基と、有効量のＳｎＣｌ４の存在下でカップリングし、５′−（Ｒ−オキシ）−２′，３−ジデオキシ−３′−チア−ヌクレオシド類似体のβ異性体を形成する工程；およびこのＲ保護基を水素で置換し、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９の類似体を形成する工程を包含する。
本発明は、酵素による立体異性的な選択がなされ得るように、適切なＲ保護基を選択することによって、４′位でエナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体の生成に用いられ得る。例えば、このＲ保護基は、ブタ肝臓エステラーゼによる立体異性選択的な酵素加水分解を行ない得るために、オキサチオランラクトンの２位での置換基がブチリルオキシであるように選択され得る。得られた光学的に活性な加水分解されたラクトンは、その後、対応するジアセテートに変換され得、シリル化されたピリミジン塩基と上記のように結合され得る。
従って、本発明の目的の１つは、このＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似体のβ異性体を高収率で調製するための効率的な方法を提供することである。さらに、本発明のもう１つの目的は、ＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９の類似体のラセミ混合体ではなく、１種類だけの光学異性体を生成するための合成方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、エナンチオマー富化されたβ−ＢＣＨ−１８９を生成する合成経路を提供することである。
さらに、本発明のもう１つの目的は、式２−（Ｒ−オキシメチル−５−アシルオキシ−１，３−オキサチオランで示される、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体がそれから合成され得る中間体（ここでＲはアルキル、シリルまたはアシル基のような保護基である）、およびこれらの化合物を調製する方法を提供することである。さらに、本発明の１つの目的は、エナンチオマー富化された、２−アセトキシメチル−５−アセトキシ−１，３，−オキサチオランおよび２−ブトキシメチル−５−オキソ−１，３，−オキサチオランおよびこれらの化合物の調製方法を提供することである。
本発明のまた別の目的は、式：
Figure 2006141408
 を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体が合成され得る、中間体およびこれらの化合物の調製方法を提供することであって、上記式において、Ｒはアルキル、シリルまたはアシルのような保護基であり、Ｙは水素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールであり得る。
さらに、本発明は、式：
Figure 2006141408
 を有し、それからＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体が合成され得る、中間体およびこれらの化合物の調製方法を提供し、上記式において、Ｒはアルキル、シリルまたはアシルのような保護基であり、Ｙは水素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールであり得る。
ＢＣＨ−１８９は、式：
Figure 2006141408
 の化合物である。
本発明のＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似体の調製のための工程を、図１に説明する。１のアリルエステルまたはエステルは、オゾン化され、アルデヒド２を生じる。このアルデヒド２はチオグリコール酸と反応して、ラクトン３を生じる。このラクトン３は、還元剤；例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（「Ｒｅｄ−Ａｌ」ＴＭと呼ばれる、３．４モルのトルエン溶液として市販で入手し得る）およびＮａＢＨ４；で処理され、続いてカルボン酸無水物で処理され、カルボキシレート４を生成する。このカルボキシレートはシリル化されたピリミジン塩基と、ＳｎＣｌ４のような立体異性特異的カップリングを触媒し得る、ルイス酸の存在下でカップリングされ、置換ヌクレオシド５のβ異性体を、本質的に１００：０の割合のβ：α異性体が生じる。置換されたヌクレオシド５を脱保護して、ＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体６を生成する。
この工程は、４′位でエナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を生成するように、調整し得る。これは、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼまたはズブチリシンまたは３を立体異性選択的に加水分解するその他の酵素のような酵素で、３の立体異性選択的な酵素加水分解をなし得るように、適切なＲ保護基を選択することによりなされ得る。得られた光学活性な３は、エナンチオマー富化されたカルボキシレート４に変換され、上記のようにシリル化されたピリミジン塩基とカップリングされ得、エナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９類似体を生成する。
１のこの保護基Ｒは、最終段階（５から６の形への脱保護）が実施されるまで対応するアルコールを保護するために、選択され得る。さらに、この保護基は、所望するならば、後にエナンチオ−選択的加水分解反応において使用される酵素の認識部位をさらに提供するために、選択され得る。例えば、本明細書中に詳細に説明される方法による、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼ、またはズブチリシンを用いる処理により、ＢＣＨ−１８９のβ異性体のアルキルエステルは、その（＋）−エナンチオマーと（−）−エナンチオマーとに分離され得る。この様に機能する基は、いかなる基も使用され得る。例えば、アルキル、シリルおよびアシル保護基またはこれらの基と実質的に同様の特性を有する基が使用され得る。
ここで使用されるアルキル保護基は、トリフェニルメチルまたは実質的にトリフェニルメチルと同様の保護特性を有するアルキル基である。ここで使用されるシリル保護基は、式：
Figure 2006141408
 を有する３置換されたシリル基である。ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３が低級−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチルおよび炭素原子が５個またはそれ以下のアルキル；またはフェニルであり得る。さらに、Ｒ１は、Ｒ２と同一であり得；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて同一で有り得る。シリル保護基の例は、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルを含むが、これらに限定はされない。
アシル保護基（１にあるような）またはカルボキシレート（４にあるような）を述べるためにここで使用されるアシル基は、式：
Figure 2006141408
 を有する。ここでＲ′は低級アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチルおよび炭素原子を５個またはそれ以下のアルキル；アルキル基が１つ、２つまたはそれ以上の簡単な置換基（この置換基はアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、フェニル、および例えばメトキシおよびエトキシのような低級アルコキシを含むが、これらに限定されない）で置換された置換低級アルキル、；フェニル；フェニル基が１つ、２つまたはそれ以上の簡単な置換基で置換された置換フェニル（この置換基は低級アルキル、クロロおよびブロモ、スルファト、スルフォニルオキシ、カルボキシル、例えばカルボメトキシおよびカルボエトキシ等のカルボ−低級−アルコキシ、アミノ、例えばメチルアミノ、アミド、ヒドロキシ等のモノおよびジ低級アルキルアミノ、例えばメトキシおよびエトキシ等の低級アルコキシ、アセトキシ等の低級−アルカノイルオキシを含むがこれらに限定はされない）を含むが、これらに限定はされない。
ここで使用するシリル化されたピリミジン塩基は、式：
Figure 2006141408
 を有し、ここでＸは３置換されたシリルオキシまたは３置換されたシリルアミノ基のどちらかであり、Ｚは３置換されたシリル基であり、およびＹはさらに以下に記載される、化合物である。ここで使用される３置換されたシリル基が、式：
Figure 2006141408
 を有する基であり、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３が低級−アルキル、例えばメチル、エチル、ブチルおよび炭素原子が５個またはそれ以下のアルキル、またはフェニルであり得る。さらに、Ｒ１は、Ｒ２と同一であり得；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はすべて同一で有り得る。３置換されたシリル基の例は、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルを含むが、これらに限定はされない。
シリル化されたピリミジン塩基は、シリル化（ｓｉｌｙａｔｅｄ）されたピリミジン塩基の５位（図１のＹ置換基）において種々のＹ置換基によって、ＢＣＨ−１８９類似体の輸送特性または代謝速度などの特性を改善するために置換され得る。この置換基は、水素、メチル、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、チオアルキル、セレノアルキル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、チオアリールおよびセレノアリールを含むが、これらに限定はされない。
図２、３および４、および下記の記述において、本発明に記載のＢＣＨ−１８９またはＢＣＨ−１８９の類似体の合成を例示する。
図２は、アリルアルコール７を出発物質とする、ＢＣＨ−１８９の合成を示す。ＮａＨオイル懸濁液（４．５ｇ、６０％、１１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦで２回（１００ｍｌ×２）洗浄し、得られた固体をＴＨＦ（３００ｍｌ）中に懸濁した。この懸濁液を０℃に冷却し、アリルアルコール７（６．８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（２５．８ｍｌ、１００．８ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加え、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この溶液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍｌ×２）で抽出した。この抽出物を合わせて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を減圧下（０．５〜０．６ｍｍＨｇで９０〜１００℃）で蒸留して、無色の液体８（２８ｇ、９４ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：７．７０−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；５．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ２）；５．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ１）Ｊ＝１．４および１４．４Ｈｚ；５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｈ１）Ｊ＝１．４および８．７Ｈｚ；４．２１（２Ｈ，ｍ，Ｈ３）；１．０７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））
シリルアリルエーテル８（１５．５ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に溶解させ、−７８℃でオゾン化した。オゾン化が完了してから、ＤＭＳ（１５ｍｌ、２０４ｍｍｏｌ、３．９当量）を−７８℃で加え、この混合物を室温にまで戻し、一晩撹拌した。この溶液を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これを、減圧下（０．５〜０．６ｍｍＨｇで１００〜１１０℃）で蒸留して、無色の液体９（１５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：９．７４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−ＣＯ）；７．７０−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；４．２１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２）；１．２２（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））
シリル化されたグリコアルデヒド９（１５．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解させ、チオグリコール酸（３．５０ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を２時間還流し、得られた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで除去した。この溶液を室温にまで戻し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、この水性洗浄液をジエチルエーテル（２００ｍｌ×２）で抽出した。この抽出物を合わせて、水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色のオイル１０（１６．５ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。これは減圧下で徐々に固化した。ヘキサンからの再結晶化により、白色固体１０（１５．８ｇ、８４％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：７．７２−７．３８（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｈ２）Ｊ＝２．７Ｈｚ；３．９３（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）Ｊ＝９．３Ｈｚ；３．８１（１Ｈ，ｄ，１Ｈ４）Ｊ＝１３．８Ｈｚ；３．７９（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）；３．５８（１Ｈ，ｄ，１Ｈ４）；１．０２（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））
２−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ）−メチル−５−オキソ−１，２−オキサチオラン１０（５．０ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を−７８℃にまで冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ溶液（１４ｍｌ、１．０Ｍヘキサン溶液、１４ｍｍｏｌ）を、内部温度を常に−７０℃より低く保ちながら、滴下して加えた。滴下が完了した後、この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。無水酢酸（５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温にまで戻し、一晩撹拌した。水（５ｍｌ）をこの混合物に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で蒸留し、ＭｇＳＯ４（４０ｇ）を加え、この混合物を室温で１時間強く撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、その残渣を２０％酢酸エチルヘキサン溶液でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、無色の液体１１（３．６０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、６４％）を得た。これは６：１のアノマー混合物であった。
（主要な異性体の１Ｈ ＮＭＲ：７．７０−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｈ５）Ｊ＝４．４Ｈｚ；５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｈ２）；４．２０−３．６０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２Ｏ）；３．２７（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４）Ｊ＝４．４および１１．４Ｈｚ；３．０９（１Ｈ，ｄ，１Ｈ４）Ｊ＝１１．４Ｈｚ；２．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ）；１．０５（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）；少ない方の異性体の１Ｈ ＮＭＲ：７．７０−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ５）Ｊ＝３．９Ｈｚ；５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｈ２）；４．２０−３．６０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２Ｏ）；３．２５（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４）Ｊ＝３．９および１１．４Ｈｚ；３．１１（１Ｈ，ｄ，１Ｈ４）Ｊ＝１１．４Ｈｚ；２．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ＣＯ）；１．０４（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））
２−（ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ）−メチル−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン１１（０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解させ、シリル化したシトシン１２（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、室温で一度に加えた。この混合物を１０分間撹拌し、ＳｎＣｌ４溶液（０．８０ｍｌ、１．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ液、０．８０ｍｍｏｌ）に室温で滴下して加えた。さらに、シトシン１２（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４溶液（０．６０ｍｌ）を１時間後に同様に加えた。この反応を２時間行ない、反応が完了した後、この溶液を濃縮し、その残渣をトリエチルアミン（２ｍｌ）でトリチュレートし、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルのみ、次に２０％エタノールの酢酸エチルエタノール溶液で）にかけ、黄褐色の固体１３（１００％β配位）（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｈ６）Ｊ＝７．５Ｈｚ；７．６５−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；７．２１および７．１４（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨ２）；６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｈ５）；５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｈ５）；５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｈ２′）；３．９７（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）Ｊ＝３．９および１１．１Ｈｚ；３．８７（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）；３．４１（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４′）Ｊ＝４．５および１１．７Ｈｚ；３．０３（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４′）Ｊ＝？；０．９７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））
シリルエーテル１３（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ溶液（０．５０ｍｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５０ｍｍｏｌ）に室温で滴下して加えた。この混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り出してエタノール／トリエチルアミン（２ｍｌ／１ｍｌ）を加え、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルで、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液で）にかけ、白色の固体１４を、１００％のアノマー純度で（ＢＣＨ−１８９；０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。これをさらにエタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン混合物から再結晶した。
（１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｈ６）Ｊ＝７．６Ｈｚ；７．７６および７．４５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨ２）；６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｈ５；５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｈ５）Ｊ＝７．６Ｈｚ；５．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＯＨ）；５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｈ２）；３．７４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２Ｏ）；３．４２（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４′）Ｊ＝５．６および１１．５Ｈｚ；３．０９（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４′）Ｊ＝４．５および１１．５Ｈｚ）
ＢＣＨ−１８９およびその類似体は、シリル化したウラシル誘導体が１１とカップリングすることによっても、合成され得る。上記のシトシン誘導体１３の調製で述べたように、ＳｎＣｌ４（５．０ｍｌ）の存在下で、シリル化したウラシル誘導体１５（１．８０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中の１１（１．７２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。この反応は５時間後に完了した。初めに４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で、次に酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色の泡沫１６（１．６０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。（３４）
（１Ｈ ＮＭＲ：９．３９（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，−ＮＨ）７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｈ６）Ｊ＝７．９Ｈｚ；７．７５−７．３５（１０Ｈ，ｍ，芳香族−Ｈ）；６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５′）；５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｈ５）Ｊ＝７．９Ｈｚ；５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｈ２′）；４．１１（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）Ｊ＝３．２および１１．７Ｈｚ；３．９３（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）；３．４８（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４′）Ｊ＝５．４および１２．２Ｈｚ；３．１３（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ４′）Ｊ＝３．２および１２．２Ｈｚ）
ウラシル誘導体１６は、シトシン誘導体１３に変換され得る。このウラシル誘導体１６（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ジクロロエタン（２ｍｌ／１０ｍｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（７２μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加え、この混合液を室温にまで戻し、１時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸無水物（０．５０μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、酢酸エチルで移動度を示さなかった。次に、この反応混合液をＮＨ３飽和メタノール溶液（３０ｍｌ）中に抜管し、この混合液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の泡沫１３（０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、９１％）を得た。これはシトシンカップリング反応から得られた化合物と同一であった。
図３に、ＢＣＨ−１８９の５−メチルシチジンおよびチミジン誘導体の合成を図示する。シトソン誘導体１３の調製で述べた方法と同様にして、酢酸エステル１１（０．９３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の１．２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液を、シリル化したチミン誘導体１７（１．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（４０ｍｌ）と反応させた。
（１Ｈ ＮＭＲ：８．１０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）；７．７５−７．３０（１１Ｈ，ｍ，１０芳香続のＨ′ｓおよび１Ｈ６）；６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｈ１′）Ｊ＝５．４Ｈｚ；５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｈ４′）Ｊ＝４．２Ｈｚ；４．０１（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ５′）Ｊ＝３．９および１１．４Ｈｚ；３．９３（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ５′）Ｊ＝４．５および１１．４Ｈｚ；３．４１（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝５．４および１１．７Ｈｚ；３．０４（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝５．７および１１．７Ｈｚ；１．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．０７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））
チミジン誘導体１８（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ジクロロエタン（２ｍｌ／１０ｍｌ）の混合液に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１００μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して加え、この混合液を続けて撹拌して室温に戻した。室温に達してから、この混合液を１時間撹拌した。ＴＬＣは、酢酸エチルで移動度を示さなかった。次に、この反応混合液をＮＨ３飽和メタノール溶液（２０ｍｌ）中に抜管し、この混合液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の泡沫１９（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：７．７０−７．３０（１２Ｈ，ｍ，１０芳香続のＨ′ｓ，およびＨ６）；６．６０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，１ＮＨ）６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｈ１′）Ｊ＝４．５Ｈｚ；５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｈ４′）Ｊ＝３．６Ｈｚ；４．０８（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ５′）Ｊ＝３．６および１１．４Ｈｚ；３．９６（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ５′）Ｊ＝３．６および１１．４Ｈｚ；３．５２（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝５．４および１２．３Ｈｚ；３．０９（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝３．９および１２．３Ｈｚ；１．７２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）；１．０７（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ））
シリルエーテル１９（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ溶液（０．５０ｍｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り出しエタノール／トリエチルアミン（２ｍｌ／１ｍｌ）を加えて、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルで、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液で）にかけ、白色の固体２０（０．０９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。これをさらにエタノール／ＣＨＣｌ３／ヘキサン混合液から再結晶し、８２ｍｇの純粋な化合物（８９％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−ＤＭＳＯ中）：７．７０（１Ｈ，ｓ，Ｈ６）；７．４８および７．１０（２Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ２）；６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｈ１′）Ｊ＝６．５Ｈｚ；５．３１（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）；５．１６（１Ｈ，ｔ，１Ｈ４′）Ｊ＝５．４Ｈｚ；３．７２（２Ｈ，ｍ，２Ｈ５′）３．３６（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝６．５および１４．０Ｈｚ；３．０５（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝６．５および１４．０Ｈｚ；１．８５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３））
シリルエーテル１８（０．７０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ溶液（２ｍｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。この混合液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。その残渣を取り出しエタノール／トリエチルアミン（２ｍｌ／１ｍｌ）を加え、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、白色の固体２１（０．３３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：（ｄ６−アセトン中）：９．９８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｈ６）Ｊ＝１．２Ｈｚ；６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｈ４′）Ｊ＝５．７Ｈｚ；５．２４（１Ｈ，ｔ，Ｈ１′）Ｊ＝４．２Ｈｚ；４．３９（１Ｈ，ｔ，ＯＨ）Ｊ＝５．７Ｈｚ；３．８５（１Ｈ，ｄｄ，２Ｈ５′）Ｊ＝４．２および５．７Ｈｚ；３．４１（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝５．７および１２．０Ｈｚ；３．１９（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ２′）Ｊ＝５．４および１２．０Ｈｚ；１．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３））
図４は、エナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９およびその類似体の合成を図示している。アリルブチレート２２（１９．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に溶解させ、−７８℃でオゾン化した。オゾン化が完了してから、ジメチルスルフィド（２０ｍｌ、２７０ｍｍｏｌ、１．８当量）を−７８℃で加え、この混合液を室温に戻し、一晩撹拌した。この溶液を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これを減圧下で蒸留し（０．５〜０．６ｍｍＨｇで７０〜８０℃）、無色の液体２３（１７．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：９．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−ＣＯ）；４．６６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ２Ｏ）；２．４２（２Ｈ，ｔ，ＣＨ２ＣＯ）Ｊ＝７．２Ｈｚ；１．７１（２Ｈ，ｓｅｘ，−ＣＨ２）；０．９７（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）Ｊ＝７．２Ｈｚ）（ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９９０，２９６０，２９００，１７５０，１７４０，１４６０，１４２０，１３９０，１２８０，１１９０，１１１０，１０６０，１０２０，９９０，８８０，８００，７６０）
ブチリルオキノアセトアルデヒト２３（１５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解させ、チオグリコール酸（８．０ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）と混合した。この溶液を５時間還流し、得られた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで除去した。この溶液を室温にまで戻し、５００ｍｌの分液漏斗に移した。次に、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。これらの水性洗浄液をジエチルエーテル（２００ｍｌ×２）で抽出し、水層からすべての粗生成物を回収した。このエーテル抽出物をトルエン層に加え、得られた混合液を水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。これを減圧下で蒸留し（０．５〜０．６ｍｍＨｇで７０〜８０℃）、無色のオイル２４（１９ｇ、９３ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ５）Ｊ＝５．０および１．４Ｈｚ；４．３５（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）Ｊ＝３．２および１２．２Ｈｚ；４．２９（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２Ｏ）Ｊ＝５．７および１２．２Ｈｚ；３．７２（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ２Ｓ）Ｊ＝１６．２Ｈｚ；３．６４（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ２Ｓ；２．３４（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ２ＣＯ）Ｊ＝７．２Ｈｚ；１．６６（２Ｈ，ｓｅｘ，−ＣＨ２）；０．９５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ３）Ｊ＝７．２Ｈｚ）（ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８０，２９６０，２９００，１７８０，１７４０，１４６０，１４１０，１３９０，１３５０，１３００，１２９０，１２６０，１２２０，１１７０，１１１０，１０８０，１０７０，１０００，９５０，９１０，８３０，８２０，８００，７６０）．
ブタ肝臓エステラーゼ溶液（９０μｌ）を緩衝溶液（ｐＨ７、１００ｍｌ）に室温で加え、この混合液を５分間強く撹拌した。酪酸エステル２４（２．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を一度にエステラーゼ／緩衝溶液に加え、この混合液を室温で２時間強く撹拌した。この反応混合液を分液漏斗に注いだ。反応フラスコをエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、この洗浄液を漏斗内で反応混合液と合わせた。この混合液をヘキサンで３回（１００ｍｌ×３）抽出した。３回のヘキサン抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、光学的に活性な酪酸エステル２４（１．１２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。エナンチオマーの過剰率は、トリス（３−ヘプタフルオロプロピル−ヒドロキシメチレン）−（＋）−カンフォラトユーロピウム（ＩＩＩ）誘導体を化学シフト試薬として使用して、ＮＭＲ実験で測定した。この工程は１種のエナンチオマーに関して約４０％の優位性を示した。この反応から得られた残りの水層を、２０時間ＣＨ２Ｃｌ２で連続抽出した。有機層を抽出装置から取り出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、オイル（１．２４ｇ）を得た。これは、ＮＭＲ分析により、少量の酪酸および酪酸エステル２４を含む、２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−１，３−オキサチオラン２５を優位に含んでいることが示された。
ラクトン２５（０．８５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解させ、この溶液を−７８℃に冷却した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ溶液（９ｍｌ、１．０Ｍヘキサン溶液、９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。滴下の間、内部温度を−７０℃より低く保った。滴下が完了した後、この混合液を−７８℃で０．５時間撹拌した。無水酢酸（５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌しながら室温に戻した。水（５ｍｌ）を反応混合液に加え、得られた混合液を１時間撹拌した。次にＭｇＳＯ４（４０ｇ）を加え、混合液を室温で１時間強く撹拌した。この混合液を濾過し、濃縮し、その残渣を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、無色の液体２６（０．４１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、４５％）を得た。これは、Ｃ−４位のアノマーの混合物であった。
この２−アセトキシメチル−５−アセトキシ−１，３−オキサチオラン２６（０．４０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）に溶解させ、これにシリル化したシトシン１２（０．７０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、室温で一度に加えた。この混合物を１０分間撹拌し、これにＳｎＣｌ４溶液（３．０ｍｌ、１．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。さらに、１時間後にＳｎＣｌ４溶液（１．０ｍｌ）を加えた。続いてこの反応液をＴＬＣにかけた。カップリングが完了してから、この溶液を濃縮し、その残渣をトリエチルアミン（２ｍｌ）でトリチュレートし、フラッシュクロマトグラフィー（初めに酢酸エチルのみ、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液で）にかけ、黄褐色の固体２７（０．４２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
（１Ｈ ＮＭＲ：７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｈ６）Ｊ＝７．５Ｈｚ；６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｈ４′）；Ｊ＝４．８Ｈｚ；５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｈ５）Ｊ＝７．５Ｈｚ；４．５２（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ５′）Ｊ＝５．７および１２．３Ｈｚ；４．３７（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ５′）Ｊ＝３．３および１２．３Ｈｚ；３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ２′）Ｊ＝５．４および１２．０Ｈｚ；３．１０（１Ｈ，ｄｄ，１Ｈ３）；２．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３））
ＢＣＨ−１８９の５′−酢酸エステル２７（１４０ｍｇ、０５２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、これにナトリウムメトキシド（１１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合液を加水分解が完了するまで室温で撹拌した。加水分解には約１時間を要し、続けてこの反応液をＴＬＣにかけた。完了した後、この混合液を濃縮し、その残渣を取り出しエタノール（２ｍｌ）を加えた。このエタノール溶液を、初めに酢酸エチルで、次に２０％エタノールの酢酸エチル溶液でカラムクロマトグラフィーにかけ、白色の泡沫（１１０ｍｇ、９２％）を得た。これは、ＢＣＨ−１８９１４の標準品のＮＭＲスペクトルと同一のスペクトルを示した。
本発明に従うＢＣＨ−１８９およびＢＣＨ−１８９類似体の合成の１つの実施態様を示す。 本発明に従うＢＣＨ−１８９の合成の１つの実施態様を示す。 本発明に従うＢＣＨ−１８９の５−メチルシチジンおよびチミジン誘導体の合成の１つの実施態様を示す。 本発明に従うエナンチオマー富化されたＢＣＨ−１８９の合成の１つの実施例を示す。

Claims (5)

  1. 式：
    Figure 2006141408
     （式中、Ｙは水素又はフッ素であり、Ｒはアシル基である）のヌクレオシドエナンチオマーの分割方法であって、ブタ肝臓エステラーゼ、ブタ膵臓リパーゼおよびズブチリシンからなる群から選択した酵素を用いてヌクレオシドを処理することを含む方法。
  2. Ｙが水素である請求項１に記載の方法。
  3. Ｙがフッ素である請求項１に記載の方法。
  4. 酵素がブタ肝臓エステラーゼである請求項２または３に記載の方法。
  5. 酵素がブタ膵臓リパーゼである請求項２又は３に記載の方法。
JP2006033782A 1990-02-01 2006-02-10 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物 Expired - Lifetime JP4496377B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/473,318 US5204466A (en) 1990-02-01 1990-02-01 Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001151617A Division JP3844978B2 (ja) 1990-02-01 2001-05-21 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006141408A true JP2006141408A (ja) 2006-06-08
JP4496377B2 JP4496377B2 (ja) 2010-07-07

Family

ID=23879071

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3504897A Expired - Lifetime JPH07618B2 (ja) 1990-02-01 1991-01-31 Ｂｃｈ―１８９および関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2000160358A Pending JP2001019690A (ja) 1990-02-01 2000-05-30 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2001151618A Expired - Lifetime JP3530150B2 (ja) 1990-02-01 2001-05-21 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2001151617A Expired - Lifetime JP3844978B2 (ja) 1990-02-01 2001-05-21 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2004146115A Expired - Lifetime JP4108645B2 (ja) 1990-02-01 2004-05-17 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2006033782A Expired - Lifetime JP4496377B2 (ja) 1990-02-01 2006-02-10 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3504897A Expired - Lifetime JPH07618B2 (ja) 1990-02-01 1991-01-31 Ｂｃｈ―１８９および関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2000160358A Pending JP2001019690A (ja) 1990-02-01 2000-05-30 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2001151618A Expired - Lifetime JP3530150B2 (ja) 1990-02-01 2001-05-21 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2001151617A Expired - Lifetime JP3844978B2 (ja) 1990-02-01 2001-05-21 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
JP2004146115A Expired - Lifetime JP4108645B2 (ja) 1990-02-01 2004-05-17 Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物

Country Status (22)

Country Link
US (8) US5204466A (ja)
EP (3) EP1772151A3 (ja)
JP (6) JPH07618B2 (ja)
KR (2) KR100188357B1 (ja)
AT (1) ATE170750T1 (ja)
AU (6) AU658136C (ja)
BG (1) BG62236B1 (ja)
CA (3) CA2075189C (ja)
DE (4) DE122004000015I2 (ja)
DK (2) DK0513200T4 (ja)
ES (2) ES2076130T5 (ja)
FI (4) FI114471B (ja)
GR (1) GR950300024T1 (ja)
HK (1) HK1014664A1 (ja)
HU (4) HU227485B1 (ja)
LU (1) LU91073I2 (ja)
MC (1) MC2233A1 (ja)
NL (1) NL300148I2 (ja)
NO (6) NO923014D0 (ja)
RO (1) RO108564B1 (ja)
RU (1) RU2125558C1 (ja)
WO (1) WO1991011186A1 (ja)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US7119202B1 (en) * 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US20090239887A1 (en) * 1990-02-01 2009-09-24 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
KR100270806B1 (ko) * 1991-03-06 2000-11-01 템블 존 엘 5-플루오로-2`-데옥시-3`-티아시티딘을 함유하는 b형 간염 치료를 위한 약제
US6812233B1 (en) * 1991-03-06 2004-11-02 Emory University Therapeutic nucleosides
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
GB9109506D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US20050192299A1 (en) * 1992-04-16 2005-09-01 Yung-Chi Cheng Method of treating or preventing hepatitis B virus
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) * 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
CA2171550C (en) * 1993-09-10 2008-08-26 Raymond F. Schinazi Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) * 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
US6689761B1 (en) 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
GB9506644D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Wellcome Found Preparation of nucleoside analogues
DE19514523A1 (de) * 1995-04-12 1996-10-17 Schering Ag Neue Cytosin- und Cytidinderivate
ES2276404T3 (es) * 1995-06-07 2007-06-16 Emory University Nucleosidos con actividad antivirus de la hepatitis-b.
EP0938321B1 (en) 1996-06-25 2004-01-14 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and 3tc for use in the treatment of hiv
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
US5792773A (en) * 1996-11-15 1998-08-11 Yale University L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection
US6022876A (en) * 1996-11-15 2000-02-08 Yale University L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections
CN1196701C (zh) 1997-03-19 2005-04-13 埃莫里大学 1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性
JP2001518899A (ja) 1997-04-07 2001-10-16 トライアングル ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 他の抗ウイルス剤との組合せにおけるｍｋｃ−４４２の使用
EP1754710A3 (en) 1998-02-25 2007-12-19 Emory University 2'-Fluoroncucleosides
KR100954390B1 (ko) 1998-02-25 2010-04-26 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
ES2255295T3 (es) * 1998-08-10 2006-06-16 Idenix (Cayman) Limited 2'-deoxi-beta-l-nucleosidos para el tratamiento de la hepatitis b.
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
KR100856416B1 (ko) * 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
CN1666742A (zh) 1998-11-02 2005-09-14 三角药物公司 对乙型肝炎病毒的联合治疗
KR100618028B1 (ko) 1998-11-05 2006-08-30 쌍트르 나쉬오날 드 라 르쉐르스 쉬앙티피끄 항-ｂ형 간염 활성을 가진 뉴클레오시드
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
OA11741A (en) 1998-12-23 2005-05-13 Iaf Biochem Int Antiviral nucleoside analogues.
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US6653318B1 (en) 1999-07-21 2003-11-25 Yale University 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use
CN1919858A (zh) * 1999-11-12 2007-02-28 法玛赛特有限公司 2＇－脱氧－l－核苷的合成
EP1634888A3 (en) 1999-11-12 2007-11-21 Pharmasset, Inc. Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
CA2308559C (en) 2000-05-16 2005-07-26 Brantford Chemicals Inc. 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
EP1736478B1 (en) * 2000-05-26 2015-07-22 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
US6787526B1 (en) 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
US6875751B2 (en) * 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
CN1446225A (zh) * 2000-08-09 2003-10-01 可隆株式会社 5′－脱氧－n－(取代氧羰基)－5－氟胞嘧啶及其衍生物、制备方法,和包括该物质作为活性成分的抗癌组合物
US20030166606A1 (en) * 2000-08-09 2003-09-04 Kwan-Hee Kim 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients
US20030228320A1 (en) * 2000-08-18 2003-12-11 Ashdown Martin Leonard Retroviral immunotherapy
PT1411954E (pt) 2000-10-18 2011-03-16 Pharmasset Inc Nucleosídeos modificados para o tratamento de infecções virais e proliferação celular anormal
DE10104231A1 (de) * 2001-01-31 2002-08-08 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen 1,3-Dioxolan-4-on-Derivaten
KR101015510B1 (ko) * 2001-03-01 2011-02-16 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 시스-ｆｔｃ의 다형 및 기타 결정형
CA2380804A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-01 Mitsui Chemicals, Inc. Method for producing cytosine nucleosides compounds
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
ITMI20012317A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Recordati Ind Chimica E Farma Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one
WO2003051298A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Pharmasset Ltd. Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides
AUPS054702A0 (en) * 2002-02-14 2002-03-07 Immunaid Pty Ltd Cancer therapy
MXPA04009986A (es) * 2002-04-12 2005-08-16 Achillion Pharmaceuticals Inc Metodo para sintetizar beta-l-5-fluoro-2¦,3¦-didesoxi-2¦,3¦-dideshidrocitidina (¦-l-fd4c).
MXPA04012802A (es) * 2002-06-28 2005-04-19 Idenix Cayman Ltd Ester 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil-citidina para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
CN101172993A (zh) * 2002-06-28 2008-05-07 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
ES2360096T3 (es) 2002-08-06 2011-05-31 Pharmasset, Inc. Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano.
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
BR0314259A (pt) * 2002-09-13 2005-07-26 Idenix Cayman Ltd ß-l-2'-desoxinucleosìdeos para o tratamento de cepas de hbv resistentes e terapias combinadas
MXPA05005192A (es) * 2002-11-15 2005-09-08 Idenix Cayman Ltd Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae.
BR0317113A (pt) * 2002-12-09 2005-10-25 Univ Georgia Res Found Timina dioxolano e combinações para uso contra cepas resistentes a 3tc/azt de hiv
CA2509687C (en) * 2002-12-12 2012-08-14 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 2'-branched nucleosides
AU2004206821C1 (en) * 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
CN100469769C (zh) 2003-03-24 2009-03-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为逆转录酶抑制剂的苄基-哒嗪酮
ITMI20030578A1 (it) * 2003-03-24 2004-09-25 Clariant Lsm Italia Spa Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina
RU2361875C2 (ru) * 2003-06-30 2009-07-20 Айденикс (Кайман) Лимитед СИНТЕЗ β-L-2'-ДЕЗОКСИНУКЛЕОЗИДОВ
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
DE602004030369D1 (de) 2003-10-24 2011-01-13 Immunaid Pty Ltd Therapieverfahren
US7785839B2 (en) 2004-02-03 2010-08-31 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
EP2258376B1 (en) 2004-07-27 2019-02-27 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds
JP4058057B2 (ja) * 2005-04-26 2008-03-05 株式会社東芝 日中機械翻訳装置、日中機械翻訳方法および日中機械翻訳プログラム
TWI471145B (zh) * 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
ES2422290T3 (es) * 2005-12-23 2013-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados
ES2340885T3 (es) * 2006-01-17 2010-06-10 N.V. Organon Hidrolisis enzimatica selectiva de esteres terc-butilicos c terminal de peptidos.
US9044509B2 (en) 2006-02-03 2015-06-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis
US8895531B2 (en) * 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
ES2357159T3 (es) * 2006-04-18 2011-04-19 Lupin Ltd. Forma cristalina novedosa de lamivudina.
ES2546378T3 (es) 2006-07-07 2015-09-23 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EA019893B1 (ru) 2007-02-23 2014-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и способ лечения вич-инфекции
CN101307048B (zh) * 2007-05-18 2011-03-23 上海迪赛诺医药发展有限公司 立体选择性制备拉米夫定的方法
PL2159224T3 (pl) 2007-06-18 2012-12-31 Ruyuan Wei Xiang Tech Co Ltd Tiazolilohydropirymidyny podstawione bromofenylem
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
WO2009052050A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Pharmasset, Inc. Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents
BRPI0820224A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Ranbaxy Lab Ltd Composto de fórmula iii ou seus estereoisômeros; processo para sua preparação e seu uso; uso de um composto de formula iii(a) ou iii(b) em um processo para a preparação de lamivudina de fórmula i(a) ou um composto de fórmula i(c); processo para preparação de lamivudina de fórmula i(a)
SI2225232T1 (sl) * 2007-11-29 2012-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov
US8252919B2 (en) 2008-02-29 2012-08-28 Kaneka Corporation 2′-hydroxy-protected ribonucleoside derivative and production method thereof
WO2010055526A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Lupin Limited A novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same
KR101687841B1 (ko) 2008-12-09 2016-12-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 톨-유사 수용체의 조절제
US20110282046A1 (en) 2009-01-19 2011-11-17 Rama Shankar Process for preparation of cis-nucleoside derivative
KR101474570B1 (ko) 2009-04-13 2014-12-19 주식회사 대희화학 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법
DK2435825T3 (en) 2009-05-27 2015-10-19 Biotempus Ltd Modes for medical care
EP2454244B1 (en) 2009-07-15 2013-06-26 Lupin Limited An improved process for preparation of efavirenz
WO2011095987A1 (en) 2010-02-03 2011-08-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2011141805A2 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine
WO2013021290A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
CN102584800A (zh) * 2011-12-16 2012-07-18 四川大学 手性吲哚酮和当归内酯骨架化合物及不对称合成
JP2015520144A (ja) 2012-05-11 2015-07-16 アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ 疼痛の治療のための化合物の使用
JP2016506371A (ja) * 2012-11-16 2016-03-03 ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド ヌクレオシドプロドラッグを調製する方法
MD4736C1 (ro) 2012-12-21 2021-07-31 Gilead Sciences, Inc. Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia
NO2865735T3 (ja) 2013-07-12 2018-07-21
HUE037347T2 (hu) 2013-07-12 2018-08-28 Gilead Sciences Inc Policiklusos karmaboilpiridon vegyületek és alkalmazásuk HIV fertõzések kezelésére
EP3038607A2 (en) 2013-08-29 2016-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir and a monolithic tablet comprising darunavir and ritonavir
CN114404427A (zh) 2014-02-13 2022-04-29 配体药物公司 前药化合物及其用途
TW201622731A (zh) 2014-04-08 2016-07-01 泰瓦藥品工業有限公司 包含恩曲他濱（Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、替諾福韋（Ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）、地瑞那韋（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）及利托那韋（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）之單位劑型以及包含地瑞那韋及利托那韋之單層錠劑
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ja) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
US9994600B2 (en) 2014-07-02 2018-06-12 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CA2954056C (en) 2014-07-11 2020-04-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
PL3277691T3 (pl) 2015-04-02 2019-07-31 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonowe i ich zastosowanie farmaceutyczne
JP2018527366A (ja) 2015-09-15 2018-09-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ＨＩＶを処置するためのｔｏｌｌ様レセプターのモジュレーター
GB201610327D0 (en) * 2016-06-14 2016-07-27 Univ Nelson Mandela Metropolitan Process for producing Lamivudine and Entricitabine
US11498933B2 (en) 2017-03-31 2022-11-15 The John Hopkins University Prodrug compositions
EP3737676B1 (en) 2018-01-09 2024-03-06 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4000137A (en) * 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
JPS5259171A (en) * 1975-11-10 1977-05-16 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of uracil derivatives
JPS6045196B2 (ja) * 1976-08-09 1985-10-08 株式会社興人 １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法
JPS5668674A (en) * 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
JPS5738774A (en) * 1980-08-19 1982-03-03 Chugai Pharmaceut Co Ltd Uracil derivative and its preparation
JPS5839672A (ja) * 1981-09-03 1983-03-08 Chugai Pharmaceut Co Ltd ウラシル誘導体
WO1985000608A1 (en) * 1983-07-20 1985-02-14 Teijin Limited Antineoplastic agent
DE3534979A1 (de) * 1985-07-25 1987-01-29 Licentia Gmbh Netzgeraet
US4879277A (en) * 1985-08-26 1989-11-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions and methods
JPS62501712A (ja) * 1985-08-26 1987-07-09 アメリカ合衆国 ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤
GB2181128A (en) * 1985-09-17 1987-04-15 Wellcome Found 3'-azidonucleosides
US4916122A (en) * 1987-01-28 1990-04-10 University Of Georgia Research Foundation, Inc. 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition
US4963533A (en) * 1986-10-24 1990-10-16 Stichting Rega Vzw (Rega) Therapeutic application of dideoxycytidinene
NZ223990A (en) * 1987-03-24 1990-08-28 Nycomed As Acylated 2',3'-dideoxynucleosides and pharmaceutical compositions
US5185437A (en) * 1987-04-09 1993-02-09 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
US5011774A (en) * 1987-07-17 1991-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) * 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US4900828A (en) * 1988-05-12 1990-02-13 Hoffmann-Laroche Inc. Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine
CA1318627C (en) * 1988-07-14 1993-06-01 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5106750A (en) * 1988-08-30 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents
JPH0269469A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ジヒドロフラン誘導体及びその製法
JPH0269476A (ja) * 1988-09-06 1990-03-08 Kohjin Co Ltd ピリミジン誘導体の製法
GB8822546D0 (en) * 1988-09-26 1988-11-02 Wellcome Found Antiviral combinations
EP0375329B1 (en) * 1988-12-19 1995-05-31 The Wellcome Foundation Limited Antiviral pyrimidine and purine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU3154993A (en) * 1989-02-08 1994-07-19 Biochem Pharma Inc. Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ233197A (en) * 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
US5059690A (en) * 1990-03-01 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl tetrahydrofurans
CA2023856A1 (en) * 1989-09-26 1991-03-27 Jeffrey M. Howell Enzymatic resolution process
US5071983A (en) * 1989-10-06 1991-12-10 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic nucleosides
IE904378A1 (en) * 1989-12-20 1991-07-03 Abbott Lab Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines
US6642245B1 (en) * 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US6703396B1 (en) * 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5700937A (en) * 1990-02-01 1997-12-23 Emory University Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US6069252A (en) * 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
GB9009861D0 (en) * 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IT1246983B (it) * 1990-11-13 1994-12-12 Consiglio Nazionale Ricerche L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono.
US5587480A (en) * 1990-11-13 1996-12-24 Biochem Pharma, Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5179104A (en) * 1990-12-05 1993-01-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides
WO1992010496A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-25 University Of Georgia Research Foundation, Inc. ENANTIOMERICALLY PURE β-L-(-)-1,3-OXATHIOLANE NUCLEOSIDES
US5248776A (en) * 1990-12-05 1993-09-28 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
IL100965A (en) * 1991-02-22 1999-12-31 Univ Emory 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it
GB9104740D0 (en) * 1991-03-06 1991-04-17 Wellcome Found Antiviral nucleoside combination
KR100270806B1 (ko) * 1991-03-06 2000-11-01 템블 존 엘 5-플루오로-2`-데옥시-3`-티아시티딘을 함유하는 b형 간염 치료를 위한 약제
WO1992018517A1 (en) * 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
GB9307013D0 (en) * 1993-04-02 1993-05-26 Wellcome Found Therapeutic combinations
SE510803C2 (sv) * 1994-12-13 1999-06-28 Volvo Ab Tryckmediepåverkad manöveranordning
US5639787A (en) * 1995-02-28 1997-06-17 The Center For The Improvement Of Human Functioning Int'l, Inc. Therapeutic method for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2279559T3 (es) 2007-08-16
FI116222B (fi) 2005-10-14
DE122004000015I1 (de) 2004-08-12
DE69130166D1 (de) 1998-10-15
AU7300491A (en) 1991-08-21
MC2233A1 (fr) 1993-02-23
NO923014L (no) 1992-07-30
DE69133556D1 (de) 2007-03-08
DK0513200T4 (da) 2004-07-05
ATE170750T1 (de) 1998-09-15
HU9202496D0 (en) 1992-12-28
HU211300A9 (en) 1995-11-28
NO20083728L (no) 1992-07-30
WO1991011186A1 (en) 1991-08-08
NO313048B1 (no) 2002-08-05
KR920703582A (ko) 1992-12-18
JP3844978B2 (ja) 2006-11-15
GR950300024T1 (en) 1995-06-30
EP0513200A4 (en) 1993-04-07
NO324979B1 (no) 2008-01-14
ES2076130T5 (es) 2004-12-16
FI20060622A (fi) 2006-06-27
JP3530150B2 (ja) 2004-05-24
JP2002012591A (ja) 2002-01-15
EP1772151A3 (en) 2007-06-13
AU2002300661B2 (en) 2006-06-08
EP0513200B2 (en) 2004-04-28
KR100188357B1 (ko) 1999-06-01
CA2075189A1 (en) 1991-08-02
KR100381705B1 (ko) 2003-04-26
US5814639A (en) 1998-09-29
US5210085A (en) 1993-05-11
ES2076130T3 (es) 1999-03-01
FI923446A0 (fi) 1992-07-30
NO970386L (no) 1992-07-30
FI114471B (fi) 2004-10-29
US20050004148A1 (en) 2005-01-06
DE122004000015I2 (de) 2004-11-18
NO970385D0 (no) 1997-01-29
NO2008011I1 (no) 2008-07-28
HUT62566A (en) 1993-05-28
NL300148I2 (nl) 2004-11-01
US6153751A (en) 2000-11-28
FI20030933A (fi) 2003-06-24
AU698859B2 (en) 1998-11-12
NO2008011I2 (no) 2010-10-18
US6114343A (en) 2000-09-05
AU658136C (en) 2003-06-12
JPH05505794A (ja) 1993-08-26
RO108564B1 (ro) 1994-06-30
JPH07618B2 (ja) 1995-01-11
DE69130166T2 (de) 1999-04-08
DK0513200T3 (da) 1999-05-25
US5914400A (en) 1999-06-22
JP2005053893A (ja) 2005-03-03
AU4031995A (en) 1996-04-26
JP4496377B2 (ja) 2010-07-07
AU4474599A (en) 1999-11-11
HK1014664A1 (en) 1999-09-30
NL300148I1 (nl) 2004-07-01
CA2678778A1 (en) 1991-08-08
RU2125558C1 (ru) 1999-01-27
AU658136B2 (en) 1995-04-06
FI923446A (fi) 1992-07-30
EP0513200B1 (en) 1998-09-09
NO923014D0 (no) 1992-07-30
AU2006207874A1 (en) 2006-09-28
NO20065640L (no) 1992-07-30
CA2075189C (en) 2004-11-30
HU227485B1 (en) 2011-07-28
NO970385L (no) 1992-07-30
CA2481078A1 (en) 1991-08-08
CA2481078C (en) 2009-12-15
NO970386D0 (no) 1997-01-29
FI121069B (fi) 2010-06-30
JP2001352997A (ja) 2001-12-25
LU91073I2 (fr) 2004-04-23
JP2001019690A (ja) 2001-01-23
EP0872237A1 (en) 1998-10-21
FI20050672A (fi) 2005-06-22
EP0513200A1 (en) 1992-11-19
DE69130166T3 (de) 2005-04-14
EP1772151A2 (en) 2007-04-11
AU698859C (en) 2003-01-30
US5204466A (en) 1993-04-20
DE69133556T2 (de) 2007-08-16
DK0872237T3 (da) 2007-04-23
US5539116A (en) 1996-07-23
AU2010201878A1 (en) 2010-05-27
JP4108645B2 (ja) 2008-06-25
ES2076130T1 (es) 1995-11-01
AU2006207874B2 (en) 2010-02-11
BG62236B1 (bg) 1999-06-30
NO326249B1 (no) 2008-10-27
EP0872237B1 (en) 2007-01-17
DE513200T1 (de) 1995-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4496377B2 (ja) Ｂｃｈ−１８９関連化合物の合成のための方法および組成物
EP0869131A1 (en) 5-halo-5-deoxy sorbopyranose compounds
AU715577B3 (en) Method and compositions for the synthesis of BCH-189 and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060310

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20060613

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20060906

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20060911

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080115

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080408

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080411

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080710

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20081118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20090216

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090317

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20090519

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20090612

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20091014

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20091022

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100319

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110423

Year of fee payment: 1

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110423

Year of fee payment: 1