FI114471B - Menetelmä nukleosidin 2', 3' -dideoksi-3' -tiapyrimidiini beta-isomeerin valmistamiseski - Google Patents
Menetelmä nukleosidin 2', 3' -dideoksi-3' -tiapyrimidiini beta-isomeerin valmistamiseski Download PDFInfo
- Publication number
- FI114471B FI114471B FI923446A FI923446A FI114471B FI 114471 B FI114471 B FI 114471B FI 923446 A FI923446 A FI 923446A FI 923446 A FI923446 A FI 923446A FI 114471 B FI114471 B FI 114471B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- nucleoside
- process according
- bch
- oxathiolane
- Prior art date
Links
- 0 CC*OC[C@]1SC[C@](N2C=CC(N)=NC2O)O1 Chemical compound CC*OC[C@]1SC[C@](N2C=CC(N)=NC2O)O1 0.000 description 1
- UHTGOHGMLQZWAT-UHFFFAOYSA-N CCCC(OCC(O1)SCC1=O)=O Chemical compound CCCC(OCC(O1)SCC1=O)=O UHTGOHGMLQZWAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRHCTVYNFRNAOZ-UHFFFAOYSA-N OCC(O1)SCC1=O Chemical compound OCC(O1)SCC1=O RRHCTVYNFRNAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Description
1 114471
Menetelmä nukleosidin 2 ' ,3'-dideoksi-3'-tiapyrimidiini β~ isomeerin valmistamiseksi
Tekninen ala 5 Tämä keksintö koskee menetelmiä ja koostumuksia vi- rusvastaisten nukleosidianalogien, erityisesti BCH-189:n (2',3'-dideoksi-3'-tiasytidiini) valmistamiseksi. Aivan erityisesti keksintö koskee BCH- 189:n ja sen kaltaisten yhdisteiden β-isomeerin selektiivistä synteesiä sekä enan-10 tiomeerin suhteen rikastettujen BCH-189:n ja sen kaltaisten yhdisteiden selektiivistä synteesiä.
Taustatietoj a
Vuonna 1981 alkoi sairautta, joka tuli tunnetuksi hankittuna immuunikato-oireyhtymänä (AIDS), sekä sen edel-15 täjää AIDS:iin liittyvää kompleksia (ARC) koskeva dokumentointi. Vuonna 1983 sairauden AIDS syyksi osoitettiin virus, jolle on annettu nimitys ihmisen immuunikatovirus tyyppi 1 (HIV-1). Tavallisesti virustartunnan saaneelle henkilölle lopulta kehittyy AIDS; kaikissa tunnetuissa 20 AIDS-tapauksissa lopullinen seuraus on aina ollut kuolema.
Sairaus AIDS on lopullinen seuraus HIV-1-···· viruksesta, joka noudattaa monimutkaista elinkiertoaan. Vi- rionin elinkierto alkaa virionin kiinnittyessä isäntäihmi-• sen T-4-imusoluun siten että virionin suojakalvon pinnalla : ·.: 25 oleva glykoproteiini sitoutuu imusolun pinnalla olevan CD4- ;Y; glykoproteiinin kanssa. Kiinnityttyään virioni ravistaa glykoproteiinikalvonsa, tunkeutuu isäntäsolun kalvoon ja vapauttaa RNA:nsa. Virionin entsyymi käänteiskopioija ohjaa prosessia, jossa RNA kopioituu yksisäikeiseksi DNA:ksi. Vi-. . 30 rus-RNA hajotetaan ja toinen DNA-säie luodaan. Nyt kak- γ sisäikeinen DNA integroituu ihmisen solun geeneihin, ja noita geenejä käytetään solun lisääntymiseen.
Tässä vaiheessa ihmisen solu suorittaa lisääänty-misprosessinsa käyttäen omaa RNA-polymeraasiaan integroi-35 tuneen DNA:n kopiointiin virus-RNA:ksi. Virus-RNA:lie suo- 2 114471 ritetaan translaatio glykoproteiineiksi, rakenneprotelineiksi ja virusentsyymeiksi, jotka liittyvät yhteen vahingoittumattoman virus-RNA:n kanssa. Kun isäntäsolu lopettaa lisääntymisvaiheen, uusi virionisolu, eikä T-4-imusolu, 5 alkaa kasvaa edelleen. HIV-l-virussolujen lukumäärä siten kasvaa, kun taas T-4-imusolujen lukumäärä vähenee.
Tyypillinen ihmisen immuunijärjestelmän vaste, tunkeutuvan virionin tappaminen, on vaikeutunut, koska suuri osa virionin elinkierrosta kuluu latentissa tilassa immuu-10 nisolun sisällä. Lisäksi viruksen käänteiskopioija, entsyymi, jota käytetään uuden virionisolun valmistuksessa, ei ole kovin spesifinen ja aiheuttaa kopiointivirheitä, jotka johtavat jatkuvasti muuttuneisiin glykoproteiineihin viruksen suojaavan kalvon pinnalla. Tämä spesifisyyden 15 puute vähentää immuunijärjestelmän tehokkuutta, koska yhtä glykoproteiinia vastaan spesifisesti tuotetut vasta-aineet voivat olla hyödyttömiä toista vastaan, vähentäen siten viruksen vastustamiseen käytettävissä olevien vasta-aineiden määrää. Virus jatkaa kasvamista, kun taas immuunijär-20 jestelmä jatkuvasti heikentyy. Lopulta HIV suureksi osaksi hallitsee vapaasti ruumiin immuunijärjestelmää, sallien opportunististen infektioiden alkamisen ja taaten, että "···' ilman virusvastaisten aineiden ja/tai immunomodulaattorien ...” antamista kuolema seuraa.
25 Viruksen elinkierrossa on kolme kriittistä kohtaa, : · : jotka on identifioitu virusvastaisten lääkkeiden kohteik- si: (1) virionin alkukiinnittyminen T-4-imusolun tai mak-rofaagin kohtaan, (2) virus-RNA:n kopiointi virus-DNA:ksi ja (3) uuden virionisolun kokoonpano lisääntymisen aikana.
: 30 Viruksen estäminen toisessa kriittisessä vaiheessa, virus-RNA:n kopiontiprosessissa virus-DNA:ksi, on tarjonnut pääosan hoidoista, joita käytetään AIDS:in hoitamises-• ·· sa. Tämän kopioinnin täytyy tapahtua, jotta virion lisään- : tyisi, koska virionin geenit ovat koodattuina RNArssa; .··, 35 isäntäsolu lukee ainoastaan DNA:ta. Antamalla lääkkeitä.
3 114471 jotka estävät käänteiskopioijaa suorittamasta loppuun vi-rus-DNA:n muodostamista voidaan HIV-l:n replikaatio pysäyttää.
Nukleosidianalogit kuten 3'-atsido-3'-deoksitymi-5 diini (AZT), 2',3'-dideoksisytidiini (DDC), 2',3'-dideok-sitymidineeni (D4T), 2',3'-dideoksi-inosiini (DDI) ja näiden nukleosidien erilaiset fluorijohdannaiset ovat suhteellisen tehokkaita HIV:n replikaation pysäyttämisessä käänteiskopioijavaiheessa. Vielä eräs lupaava käänteisko-10 pioijan inhibiittori on 2',3'-dideoksi-3'-tiasytidiini (BCH-189), joka sisältää oksatiolaanirenkaan korvaamassa sokeriosan nukleosidissa.
AZT on tuloksekas anti-HIV-lääke, koska se sabotoi virus-DNA:n muodostusta isäntä-T-4-imusolun sisällä. Kun 15 AZT tulee soluun, solun kinaasit aktivoivat AZT:n fosfory-loimalla sen AZT-trifosfaatiksi. AZT-trifosfaatti kilpailee sitten luonnollisten tymidiininukleosidien kanssa HIV-käänteiskopioijaentsyymin reseptorikohdasta. Luonnollisessa nukleosidissa on kaksi reaktiokykyistä päätä, en-20 simmäinen aikaisempaan nukleosidiin kiinnittymistä varten ja toinen seuraavaan nukleosidiin sitoutumista varten.
AZT-molekyylissä on ainoastaan ensimmäinen reaktio- kykyinen pää; HIV-entsyymikohdan sisällä AZT:n atsidiryhmä lopettaa virus-DNA:n muodostuksen, koska atsidi ei voi 25 tehdä 3', 5'-fosfodiesteriä seuraavan nukleosidin riboosi- : osan kanssa.
• · AZT:n kliinisiä etuja ovat lisääntynyt pitkäikäi-; : : syys, opportunisti-infektioiden vähentynyt esiintymisti heys ja ankaruus ja suurentunut periferisten CD4-imusolu-: 30 jen määrä. Virus-p24:ä, antigeeniä, jota käytetään HIV-1-aktiivisuuden jäljittämiseen, koskevat immunosorbenttiana-• lyysit osoittavat merkittävää vähenemistä käytettäessä : ·* AZT:tä. Kuitenkin AZT:n etuja täytyy arvioida ottaen toi- saalta huomioon vakavat epätoivottavat sivuvaikutukset, 35 joita ovat luuytimen tukahduttaminen, pahoinvointi, lihas- 4 114471 kipu, unettomuus, ankarat päänsäryt, anemia, ääreisalue-hermosairaus ja taudinkohtaukset. Lisäksi näitä haitallisia sivuvaikutuksia esiintyy välittömästi hoidon alettua, kun taas AZT:n etujen toteuttamiseen tarvitaan vähintään 5 kuuden viikon hoito.
Sekä DDC että D4T ovat tehokkaita HIV:n replikaa-tion inhibiittoreita, joiden aktiivisuus on verrattavissa AZTihen (D4T) tai suurempi kuin sillä (DDC). Kuitenkin sekä DDC että D4T muutetaan niiden 5’-trifosfaateiksi te-10 hottomammin kuin niiden luonnolliset analogit, ja ne ovat resistenttejä deaminaaseja ja fosforylaaseja kohtaan. Kliinisesti kumpikin yhdiste on myrkyllinen. Nykyään Nykyään DDlrtä käytetään yhdessä AZT:n kanssa AIDS:in hoitoon. DDI: n sivuvaikutuksia ovat kuitenkin yksittäinen 15 haimatulehdus ja ääreisaluehermosairaus. 3'-fluori-2',3'-dideoksitymidiiniä koskevat alkutestit osoittavat, että sen virusvastainen aktiivisuus on verrattavissa AZT:n aktiivisuuteen .
Viimeaikaiset BCH-189:ää koskevat testit ovat 20 osoittaneet, että sillä on samankaltainen anti-HIV-aktii-visuus kuin AZT:llä ja DDC:llä, mutta ilman myrkyllisyyttä . soluille, joka aiheuttaa AZT:n ja DDC:n heikentävät sivu- '·*·* vaikutukset. Tarvitaan riittävä määrä BCH-189 mahdollista maan kliininen testaus ja hoito käyttäen tätä lääkettä.
25 Yleisesti käytetyt kemialliset lähestymistavat nuk- : leosidien ja nukleosidianalogien syntetisoimiseksi voidaan luokitella kahteen laajaan kategoriaan: (1) sellaiset, jotka modifioivat ehyitä nukleosideja muuttamalla hiilihydraattia, emästä tai kumpaakin, ja (2) sellaiset, jotka ; 30 modifioivat hiilihydraatteja ja liittävät emäksen tai sen • * · synteettisen edeltäjän, sopivassa vaiheessa synteesissä. Koska BCH-189:ssä rikkiatomi korvaa hiiliatomin hiilihyd-: ’·· raattirenkaassa, toinen lähestymistapa on sopivampi. Tär- kein tekijä tässä jälkimmäisessä strategiassa käsittää .··*. 35 emäksen toimittamisen hiilihydraattirenkaan β-puolelta c 114471 glykosylointireaktiossa, koska ainoastaan β-isomeerit osoittavat hyödyllistä biologista aktiivisuutta.
Alalla on tunnettua, että emästen stereoselektii-vistä lisäämistä hiilihydraattien anomeriakeskuksiin voi-5 daan kontrolloida käyttämällä hyväksi hiilihydraattiren-kaassa olevan 2-substituentin myötävaikutusta naapuriryh-mänä (Chem. Ber. 114 (1981) 1234). BCH-189:llä ja sen analogeilla ei kuitenkaan ole 2-substituenttia eikä niillä sen vuoksi voida käyttää tätä menetelmää, ellei synteesiin 10 liitetä lisävaiheita funktionaalisen ryhmän, joka on sekä suuntaava että poistettavissa, lisäämiseksi. Nämä lisävaiheet vähentäisivät synteesin kokonaistehokkuutta.
Alalla on myös tunnettua, että "huomattavia määriä epäsuotavia α-nukleosideja muodostuu aina 2'-deoksiribosi-15 dien synteesin aikana" (Chem. Ber. 114 (1981) 1234, 1244). Lisäksi tässä kirjallisuusviitteessä opetetaan, että yksinkertaisten Friedel-Crafts-katalyyttien kuten SnCL4 käyttö nukleosidisynteeseissä tuottaa epäsuotavia emulsioita reaktioseosta käsiteltäessä, aikaansaa a- ja β-isomeerien 20 kompleksiseoksia ja johtaa stabiileihin σ-komplekseihin SnCl4:n ja emäksisempien silyoitujen heterosyklisten yhdisteiden kuten silyoidun sytosiinin kesken. Nämä kompleksit johtavat pitempiin reaktioaikoihin, alempiin saantoihin ja epäsuotavien luonnottomien N-3-nukleosidien tuottamiseen.
25 Alan aikaisemmat tiedot neuvovat siten trimetyylisilyyli-triflaatin tai trimetyylisilyyliperkloraatin käytön kata-*·.’·; lyyttinä kytkettäessä pyrimidiiniemäksiä hiilihydraatti- :T: renkaan kanssa, jotta saataisiin aikaan biologisesti ak tiivisten β-isomeerien suuria saantoja. Kuitenkaan näiden : 30 katalyyttien käyttö BCH-189:n tai BCH-189:n analogien syn-tetisoimiseksi ei tuota ensisijaisesti β-isomeeriä; nämä reaktiot johtavat isomeerien suhteeseen noin 50:50.
·’ Tarvitaan siten tehokas synteesitie BCH-189:n ja sen analogien saamiseksi. Tarvitaan myös stereoselektiivi-.···. 35 nen synteesitie näiden yhdisteiden biologisesti aktiivisen 6 114471 isomeerin, β-ΒΟΗ-189:η ja vastaavien β-analogien, saamiseksi. Lisäksi tarvitaan stereoselektiivinen synteesitie enantiomeerin suhteen rikastetun β-Β(ΞΗ-189:η saamiseksi, koska toinen enantiomeeri on inaktiivinen ja edustaa sen 5 vuoksi 50 % epäpuhtautta.
Keksinnön sisältö Tämä keksintö koskee yllättävän tehokkaan synteesi-tien keksimistä BCH-189:n ja BCH-189:n erilaisten analogien saamiseksi halvoista edeltäjistä, jolloin on valinnan 10 vapaus lisätä funktionaalisuus tarpeen mukaan. Tämä synteesitie mahdollistaa näiden yhdisteiden biologisesti aktiivisen isomeerin, β-ΒΟΗ-189:η ja vastaavien yhdisteiden, stereoselektiivisen valmistuksen. Lisäksi stereokemia nuk-leosidin 4'-asemassa voidaan kontrolloida enantiomeerin 15 suhteen rikastetun β-ΒΟΗ-189:η ja sen analogien tuottamiseksi .
Termin "BCH-189:n analogeja" tarkoitetaan viittaa-van nukleosideihin, jotka ovat muodostuneet 5-asemassa substituoiduista pyrimidiiniemäksistä, jotka on kytketty 20 substituoituihin 1,3-oksatiolaaneihin.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä otsonoidaan allyylieetteri tai -esteri, jolla on kaava CH2=CH-CH2-OR, • » · jossa R on suojaryhmä kuten alkyyli-, silyyli- tai asyyli-···; ryhmä, kaavan 0HC-CH2-0R mukaisen glykoaldehydin muodosta- ··· 25 miseksi; lisätään glykoaldehydin joukkoon tioglykolihap- : .* poa, jolloin muodostuu kaavan 2-(R-oksi)-metyyli-5-okso- '·.'·· 1,3-oksatiolaani omaava laktoni; muutetaan laktoni sen :_·* vastaavaksi karboksylaatiksi oksatiolaanirenkaan 5-asemas sa; kytketään asetaatti silyoidun pyrimidiiniemäksen kans- | 30 sa SnCl4:n läsnä ollessa, jolloin muodostuu 5'-(R-oksi)-• · 2',3’ -dideoksi-3’-tia-nukleosidianalogin β-isomeeri; ja korvataan R-suojaryhmä vedyllä, jolloin muodostuu BCH-189 ’ ” tai BCH-189:n analogi.
Keksintöä voidaan käyttää sellaisten BCH-189:n ja 35 BCH-189:n analogien valmistamiseksi, jotka on enantiomee- 7 114471 rin suhteen rikastettu 4'-asemassa, valitsemalla sopiva R-suojaryhmä stereoselektiivisen valinnan entsyymin avulla mahdollistamiseksi. Esimerkiksi R-suojaryhmä voidaan valita siten, että oksatiolaanilaktonin 2-asemassa oleva subs-5 tituentti on butyryloksi, jotta mahdollistettaisiin ste- reoselektiivinen entsymaattinen hydrolyysi porsaan maksan esteraasin avulla. Tulokseksi saatu optisesti aktiivinen hydrolysoitu laktoni voidaan sitten muuttaa sen vastaavaksi diasetaatiksi ja kytkeä silyoidun pyrimidiiniemäksen 10 kanssa kuten yllä.
Sen mukaisesti yksi tämän keksinnön tarkoituksista on tarjota tehokas menetelmä BCH-189:n ja BCH-189:n analogien β-isomeerin valmistamiseksi suurina saantoina. Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota synteesimene-15 telmä BCH-189:n ja BCH-189:n analogien ainoastaan yhden optisen isomeerin eikä raseemisen seoksen tuottamiseksi. Tämän keksinnön lisätarkoituksena on tarjota synteesitie enantiomeerin suhteen rikastetun β-ΒΟΗ-189:η tuottamiseksi .
20 Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota välituotteita, joista BCH-189 ja BCH-189:n analogeja voidaan syntetisoida ja joilla on kaava 2-(R-oksimetyyli)-5- * * « asyloksi-l,3-oksatiolaani, jossa R on suojaryhmä kuten * t · ·"·" alkyyli, silyyli tai asyyli, ja menetelmä näiden yhdistei- 25 den valmistamiseksi. Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena : on tarjota enantiomeerin suhteen rikastettu 2-asetoksime- ’·.'·· tyyli-5-asetoksi-l, 3-oksatiolaani ja 2-butoksimetyyli-5- .‘1 ·’ okso-1,3-oksatiolaani ja menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi.
;'* > 30 Tämän keksinnön vielä eräs tarkoitus on tarjota r * ,‘j\ välituotteita, joista BCH-189 tai BCH-189:n analogeja voi daan syntetisoida ja joilla on kaava: t · 8 114471 NH- ή1
nc”UoJ
5 jossa R on suojaryhmä kuten alkyyli, silyyli tai asyyli ja Y voi olla vety, metyyli, halogeeni, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyyli, karboksialkyyli, tioalkyyli, 10 selenoalkyyli, fenyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, tio-aryyli ja selenoaryyli, ja menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi.
Lisäksi tämä keksintö tarjoaa välituotteita, joista BCH-189 tai BCH-189:n analogeja voidaan syntetisoida ja 15 joilla on kaava:
"O-l O V
jossa R on suojaryhmä kuten alkyyli, silyyli tai asyyli ja '·«·* Y voi olla vety, metyyli, halogeeni, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyyli, karboksialkyyli, tioalkyyli, » ...·' 25 selenoalkyyli, fenyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, tio-) '§! aryyli ja selenoaryyli, ja menetelmiä näiden yhdisteiden :valmistamiseksi.
Piirrosten lyhyt kuvaus
Kuvio 1 valaisee tämän keksinnön mukaisen BCH-189:n ,·, ; 30 ja BCH-189:n analogien synteesin yhtä suoritusmuotoa;
Kuvio 2 valaisee tämän keksinnön mukaisen BCH-189:n i i » synteesin yhtä suoritusmuotoa; • '·· Kuvio 3 valaisee tämän keksinnön mukaisen BCH-189:n * _ : 5-metyylisytidiini- ja tymidiinijohdannaisten synteesin ,···, 35 yhtä suoritusmuotoa; ja 9 114471
Kuvio 4 valaisee tämän keksinnön mukaisen enantio-meerin suhteen rikastetun BCH-189:n synteesin yhtä suoritusmuotoa .
Paras tapa suorittaa keksintö 5 BCH-189 on seuraavan kaavan mukailen yhdiste: NH2 X)
HO—I ° V
\°i 10 >s_/ Tämän keksinnön mukainen menetelmä BCH-189:n ja BCH-189:n analogien valmistamiseksi on esitetty kuviossa 1. Allyylieetteri tai -esteri 1, otsonoidaan, jolloin saadaan aldehydi 2, joka reagoi tioglykolihapon kans-15 sa, jolloin saadaan laktoni 3. Laktonia 3 käsitellään pelkistimellä; esimerkiksi di-isobutyylialumiinihydridil-lä (DIBAL), natriumbis(2-metoksietoksi)alumiinihydridillä (joka voidaan hankkia kaupallisesti 3,4-molaarisena liuoksena tolueenissa, josta käytetään nimitystä "Red-Al"™) tai 20 NaBH4: llä, ja sen jälkeen karboksyylihappoanhydridillä, jolloin saadaan karboksylaatti 4. Tämä karboksylaatti kytketään silyoituun pyrimidiiniemäkseen sellaisen Lewis-ha-
I I I
'«·'·' pon läsnä ollessa, joka voi katalysoida stereospesifistä ...i* kytkemistä, kuten SnCl4, jolloin saadaan substituoidun nuk- * ,,,·’ 25 leosidin 5 β-isomeeri β- ja α-isomeerien suhteen ollessa S oleellisesti 100:0. Substituoidusta nukleosidista 5 pois- *, ·,· tetaan suojaus, jolloin saadaan BCH-189 tai BCH-189:n ana- : i : logi 6.
* Tämä menetelmä voidaan erityisesti suunnitella sel- ,·, · 30 laisten BCH-189:n tai BCH-189:n analogien tuottamiseksi, • * » jotka on enantiomeerin suhteen rikastettu 4' -asemassa, 4 » # valitsemalla sopiva R-suojaryhmä 3:n stereoselektiivisen • ’·· entsymaattisen hydrolyysin mahdollistamiseksi sellaisen • i * ! : entsyymin kuin porsaan maksan esteraasi, sian haiman li- 35 paasi tai subitilisiini tai muiden entsyymien avulla, jot- i · • * » 1 < » > » » * 10 1 1 4471 ka hydrolysoivat 3:n stereoselektiivisellä tavalla. Tulokseksi saatu optisesti aktiivinen 3 voidaan muuttaa enan-tiomeerin suhteen rikastetuksi karboksylaatiksi 4 ja kytkeä silyoituun pyrimidiiniemäkseen kuten yllä enantiomee-5 rin suhteen rikastettujen BCH-189:n ja BCH-189:n analogien tuottamiseksi.
Suojaryhmä R l:ssä voidaan valita antamaan suojaus vastaavalle alkoholille, kunnes synteesin viimeinen vaihe suoritetaan (suojauksen poisto 5:stä 6:n muodostamiseksi).
10 Lisäksi suojaryhmä voidaan haluttaessa valita aikaansaamaan lisätunnistuskohta entsyymille, jota on tarkoitus käyttää myöhemmin enantioselektiivisessä hydrolyysireak-tiossa. Voidaan käyttää mitä tahansa ryhmää, joka toimii tällä tavalla. Esimerkiksi voidaan käyttää alkyyli-, si-15 lyyli- ja asyylisuojaryhmiä tai ryhmiä, joilla on oleellisesti samat ominaisuudet kuin näillä ryhmillä.
Alkyylisuojaryhmä tarkoittaa tässä käytettynä tri-fenyylimetyyliä tai alkyyliryhmää, jolla on oleellisesti samat suojausominaisuudet kuin trifenyylimetyylillä. Si-20 lyylisuojaryhmä tarkoittaa tässä käytettynä trisubstituoi-tua silyyliryhmää, jolla on kaava: . ."· R« 1 . 11 \ Si R2
I··. I
..:1-25 R3 • * * • jossa Rlf R2 ja R3b voivat olla alempialkyyli, esim. metyy- * · ·/.: li, etyyli, butyyli ja alkyyli, jossa on 5 hiiliatomia tai ! vähemmän; tai fenyyli. Lisäksi Rt voi olla identtinen R2:n kanssa; Rlf R2 ja R3 voivat kaikki olla identtisiä. Esimerk- ,*: 30 kejä silyylisuojaryhmistä ovat, mainittuihin kuitenkaan
f I
, rajoittumatta, trimetyylisilyyli ja t-butyylidifenyylisi- lyyli.
1 1 ! ** Asyyliryhmä, käytettynä tässä kuvaamaan asyylisuo- » I * !(1,* jaryhmää (kuten ltssä) tai kuvaamaan karboksylaattia (ku- ."‘.35 ten 4:ssä), on ryhmä, jolla on kaava: ' ! »
I t I
I * * # 11 \-i 1 1 4477 R· jossa R’ on alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, butyyli 5 tai alkyyli, jossa on 5 hiiliatomia tai vähemmän; substituoitu alempialkyyli, jossa alkyylissä on yksi, kaksi tai useampia yksinkertaisia substituentteja mukaan lukien, mutta mainittuihin rajoittumatta, amino, karboksyy-li, hydroksi, fenyyli, alempi- alkoksi, esim. metoksi ja 10 etoksi; fenyyli; substituoitu fenyyli, jolloin fenyylissä on yksi, kaksi tai useampia yksinkertaisia substituentteja mukaan lukien, mutta mainittuihin rajoittumatta, alempialkyyli, halogeeni, esim. kloori ja bromi, sulfaatti, sulfo-nyloksi, karboksyyli, karboalempialkoksi, esim. karbome-15 toksi ja karbetoksi, amino, mono- ja dialempialkyyliamino, esim. metyyliamino, amido, hydroksi, alempialkoksl, esim. metoksi ja etoksi, alempialkanoyloksi, esim. asetoksi.
Silyloitu pyrimidiiniemäs tarkoittaa tässä käytettynä seuraavan kaavan mukaista yhdistettä;
20 X
nVy ;i* jossa X on joko trisubstituoitu silyloksi tai trisubsti- ••25 tuoitu silyyliaminoryhmä, Z on trisubstituoitu silyyliryh- ; ·’; mä ja Y on lähemmin kuvattu alempana. Trisubstituoitu si- • · : lyyliryhmä tarkoittaa tässä käytettynä seuraavan kaavan ·;·. mukaista ryhmää; :··/0 l-Si-Ra I;··! «3 : jossa Rj, R2 ja R3 voivat olla alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli, butyyli tai alkyyli, jossa on 5 hiiliatomia tai .:.35 vähemmän, tai fenyyli. Lisäksi R2 voi olla identtinen R2:n 12 1 1 4471 kanssa; Rx, R2 ja R3 voivat kaikki olla identtisiä. Esimerkkejä trisubstituoiduista silyyliryhmistä ovat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, trimetyylisilyyli ja t-bu-tyylidifenyylisilyyli.
5 Silyloitu pyrimidiiniemäs voi olla substituoitu erilaisilla Y-substituenteilla mukaan lukien, mutta mainittuihin rajoittumatta, vety, metyyli, halogeeni, alkyy-li, alkenyyli, alkynyyli, hydroksialkyyli, karboksialkyy-li, tioalkyyli, selenoalkyyli, fenyyli, sykloalkyyli, 10 sykloalkenyyli, tioaryyli ja selenoaryyli, silyoidun py-rimidiiniemäksen asemassa 5 (Y-substituentti kuviossa 1), BCH-189:n analogin ominaisuuksien kuten kuljetusominaisuuksien tai aineenvaihdunnan nopeuden modifioimiseksi.
Valaisevia esimerkkejä tämän keksinnön mukai-15 sesta BCH-189:n tai BCH-189:n analogien synteesistä on annettu kuvioissa 2, 3 ja 4 ja seuraavissa kuvauksissa.
Kuvio 2 esittää BCH-189:n synteesin lähtien al-lyylialkoholista 7. NaH:n öljysuspensiota (4,5 g, 60 %, 110 millimoolia) pestiin THFrlla kaksi kertaa (100 ml x 2) 20 ja tulokseksi saatu kiinteä aine suspendoitiin THFiiin (300 ml). Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, allyylialko-. holi 7 (6,8 ml, 100 millimoolia) lisättiin tipoittain ja *! seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 0 °C:ssa. t-butyyli- difenyylisilyylikloridia (25,8 ml, 100,8 millimoolia) li-25 sättiin tipoittain 0 °C:ssa ja reaktioseosta sekoitet-: ·* tiin 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Liuos sammutettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (200 ml x 2).
: Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin, konsentroitiin ja jäännös tislattiin 30 tyhjössä 90 - 100 eC:ssa paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg), jol-;*i*: loin saatiin väritön neste 8 (28 g, 94 millimoolia, 94 %).
^H-NMR: 7,70 - 7,35 (10H, m ,aromaattinen-H); 5,93 (1H, m, H2); 5,37 (1H, dt, Hx) J = 1,4 ja 14,4 Hz; 5,07 (1H, dt, HJ J = 1,4 ja 8,7 Hz; 4,21 (2H, m, H3); 1,07 (9H, s, t-Bu)).
1 1 4471 13
Silyyliallyylieetteri 8 (15,5 g, 52,3 millimoolia) liuotettiin CH2Cl2:iin (400 ml) ja otsonoitiin -78 "C.ssa. Otsonolyysin loppuun saattamisen jälkeen DMS (15 ml, 204 millimoolia, 3,9 ekv.) lisättiin -78 °C:ssa ja seos 5 lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ajan. Liuos pestiin vedellä (100 ml x 2), kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin ,konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä (100 - 110 °C paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg), jolloin saatiin väritön neste 9 (15,0 g, 50,3 millimoolia, 96 %).
10 ^H-NMR: 9,74 (1H, s, H-CO); 7,70 - 7,35 (10H, m, aromaat-tinen-H); 4,21 (2H, s, -CH2); 1,22 (9H, s,t-Bu)).
Silyloitua glykoaldehydiä 9 (15,0 g, 50, 3 millimoolia) liuotettiin tolueeniin (200 ml) ja tioglykolihap-poa (3,50 ml, 50,3 millimoolia) lisättiin kaikki yhdellä 15 kertaa. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan poistaen tuloksena oleva vesi Dean-Stark-loukun avulla. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja vesipesuliuoksia uutettiin dietyylieetterillä (200 ml x 2). Yhdistetyt uutteet pes-20 tiin vedellä (100 ml x 2), kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin väritön öljy . .·. 10 (16,5 g, 44,3 millimoolia, 88 %), joka jähmettyi vähi- telien tyhjössä. Uudelleenkiteyttämällä heksaanista saa-tiin valkea kiinteä aine 10 (15,8 g, 84 %). ^H-NMR: 7,72 -25 7,38 (10H, m, aromaattinen-H); 5,53 (1H, t,H2) J - 2,7 Hz; : ·'_ 3,93 (1H, dd, -CH20) J = 9,3 Hz; 3,81 (1H, d, 1H4) J = 13,8
Hz; 3,79 (1H, dd, -CH20); 3,58 (1H, d, 1H4); 1,02 (9H, s, : t-Bu ).
2-(t-butyylidifenyylisilyloksi)metyyli-5-okso-1,2-30 oksatiolaania 10 (5,0 g, 13,42 millimoolia) liuotettiin tolueeniin (150 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 "C:seen. Dibal-H-liuosta (14 ml, 1,0 M heksaanissa, 14 millimoolia) •(i> lisättiin tipoittain pitäen sisälämpötila -70 °C:een ala- puolella koko ajan. Lisäämisen loppuunsuorittamisen jäl-35 keen seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -78 °C;ssa. Li- 14 114471 sättiin etikkahappoanhydridiä (5 ml, 53 millimoolia) ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ajan. Vettä (5 ml) lisättiin seokseen ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpöti-5 lassa. Seos laimennettiin dietyylieetterillä (300 ml), MgS04 (40 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin, konsentroitiin ja jäännös "flash"-kromatografoitiin käyttäen 20 % EtOAc heksaanissa, jolloin saatiin väritön neste 10 11 (3,60 g, 8,64 millimoolia, 64 %), joka oli anomeerien 6:l-seos. (Pääisomeerin ^-NMR: 7,70 - 7,35 (10H, m, aro-maattinen-H); 6,63 (1H, d, H5) J = 4,4 Hz; 5,47 (1H, t, H2); 4,20 - 3,60 (2H, m, -CH20); 3,27 (1H, dd, 1H4) J = 4,4 ja 11,4 Hz; 3,09 (1H, d, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,02 (3H, s, 15 CH3C0); 1,05 (9H, s, t-Bu); sivuisomeerin ^-NMR: 7,70 - 7,35 (10H, m, aromaattinen-H); 6,55 (1H, d, H5) J = 3,9 Hz; 5,45 (1H, t, H2); 4,20 - 3,60 (2H, m, -CH20); 3,25 (1H, dd, 1H4) J = 3,9 ja 11,4 Hz; 3,11 (1H, d, 1H4) J = 11,4 Hz; 2,04 (3H, s, CH3CO); 1,04 (9H, s, t-Bu)).
20 2-(t-butyylidifenyylisilyloksi)metyyli-5-asetoksi- 1,3-oksatiolaania 11^ (0,28 g, 0,67 millimoolia) liuotet-. tiin 1,2-dikloorietaaniin (20 ml) ja silyloitua sytosiinia
12 (0,20 g, 0,78 millimoolia) lisättiin kaikki yhdellä kertaa huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 10 minuu-25 tin ajan ja siihen lisättiin SnCl4-liuos (0,80 ml, 1,0 M
·' ·’ liuos CH2Cl2:ssa, 0,80 millimoolia) tipoittain huoneenläm- *: Potilassa. Lisää sytosiinia 12 (0,10 g, 0,39 millimoolia) v ·’ ja SnCl4-liuosta (0,60 ml) lisättiin samalla tavalla 1 tun ti myöhemmin. Sen jälkeen kun reaktio oli tapahtunut lop-30 puun 2 tunnissa, liuos konsentroitiin ja jäännöstä hieroi'; rettiin trietyyliamiinin (2 ml) kanssa ja sille suoritet- ,.· tiin "flash"-kromatografia (käyttäen ensin laimentamatonta
EtOAc ja sitten 20 % etanolia EtOAc:ssa), jolloin saatiin '··* nahanruskea kiinteä aine 13 (100 % β-konfiguraatiota) 35 (0,25 g, 0,54 millimoolia, 80 %). ^H-NMR (DMSO-d6): 7,75 is 1 1 4471 (1H, d, H6) J = 7,5 Hz; 7,65 - 7,35 (10H, m, aromaattinen H); 7,21 ja 7,14 (2H, leveä, -NH2); 6,19 (1H, t, H5); 5,57 (1H, d, H5); 5,25 (1H, t, H2.); 3,97 (1H, dd, -CH20) J * 3,9 ja 11,1 Hz; 3,87 (1H, dd, -CH20); 3,41 (1H, dd, 1H4.) J = 5 4,5 ja 11,7 Hz; 3,03 (1H, dd, 1H4.) J = ?; 0,97 (9H, s, t-Bu)).
Silyylieetteriä 13 (0,23 g, 0,49 millimoolia) liuotettiin THFriin (30 ml) ja siihen lisättiin n-Bu4NF-liuosta (0,50 ml, 1,0 M liuos THF;ssa, 0,50 millimoolia) tipoit-10 tain huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin eta-noli/trietyyliamiiniin (2 ml/1 ml) ja sille suoritettiin "flash"-kromatografia (käyttäen ensin EtOAc, sitten 20 % etanolia EtOAc;ssa), jolloin saatiin valkea kiinteä aine 15 14 100 % anomeerin puhtautena (BCH-189; 0,11 g, 0,48 mil limoolia, 98 %), joka lisäksi uudelleenkiteytettiin etano-li/CHCl3/heksaani-seoksesta. (1H-NMR (DMSO-d6): 7,91 (1H, d, H6) J = 7,6 Hz; 7,76 ja 7,45 (2H, leveä, -NH2); 6,19 (1H, t, H5.); 5,80 (1H, d, H5) J = 7,6 Hz; 5,34 (1H, leveä, 20 -OH); 5,17 (1H, t, H2.); 3,74 (2H, m, -CH20); 3,42 (1H, dd, 1H4.) J = 5,6 ja 11,5 Hz; 3,09 (1H, dd, 1H4.) J = 4,5 ja 11,5 Hz).
j BCH-189 ja sen analogeja voidaan myös syntetisoida kytkemällä silyloitu urasiilijohdannainen 11:teen. Sily-·;·; 25 loitu urasiili johdannainen 15 (1,80 g, 7,02 millimoolia) '· ·' kytkettiin 11:teen (1,72 g, 4,13 millimoolia) 1,2-dikloo- ‘1 rietaanissa (50 ml) SnCl4:n (5,0 ml) läsnä ollessa kuten on · kuvattu yllä sytosiinijohdannaisen 13 valmistuksessa.
Reaktio oli tapahtunut täydellisesti 5 tunnin kuluttua.
: 30 Suorittamalla "flash"-kromatografia, käyttäen ensin 40 %
EtOAc heksaanissa ja sitten EtOAc, saatiin valkea vaahto ./ 16 (1,60 g, 3,43 millimoolia, 83 %). (1H-NMR: 9,39 (1H, leveä, -NH), 7,90 (1H, d, H6) J = 7,9 Hz; 7,75 - 7,35 (10H, m, aromaattinen-H); 6,33 (1H, dd, H5,); 5,51 (1H, d, H5) J = 35 7,9 Hz; 5,23 (1H, t, H2.); 4,11 (1H, dd, -CH20) J = 3,2 ja 16 1 1 4471 11,7 Hz; 3,93 (1H, dd, -CH20); 3,48 (1H, dd, 1H4.) J = 5,4 ja 12,2 Hz; 3,13 (1H, dd, 1H4.) J = 3,2 ja 12,2 Hz).
Urasiilijohdannainen 16 voidaan muuttaa sytosii-nijohdannaiseksi 13. Urasiilijohdannainen 16 (0,20 g, 5 0,43 millimoolia) liuotettiin pyridiini/dikloorietaani- seokseen (2 ml/10 ml) ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Trifliinihappo (triflic) -anhydridiä (72 μΐ, 0,43 millimoolia) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan.
10 Lisää trifliinihappoanhydridiä (0,50 μΐ, 0,30 millimoolia) lisättiin ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. TLC ei osoittanut mitään liikkuvuutta EtOAcin kanssa. Reaktioseos siirrettiin sitten johtoputken avulla NH3;lla kyllästettyyn metanoliliuokseen (30 ml) ja seosta sekoitettiin 12 tunnin 15 ajan huoneenlämpötilassa. Liuos konsentroitiin ja jäännökselle suoritettiin "flash"-kromatografia, jolloin saatiin nahanruskea vaahto 13 (0,18 g, 0,39 millimoolia, 91 %), joka oli identtinen sen yhdisteen kanssa, joka oli saatu sytosiinin kytkentäreaktiosta.
20 Kuvio 3 valaisee BCH-189:n 5-metyylisytidiini- ja tymidiinijohdannaisten synteesiä. Asetaatin 11 (0,93 g, . 2,23 millimoolia), joka oli 1,2-dikloorietaanissa (50 ml), annettiin reagoida silyloidun tyrniini johdannaisen 17 “*! (1,0 g, 3,70 millimoolia) ja SnCl4-liuoksen (4,0 ml) kanssa * t · 25 samankaltaisella tavalla kuin on kuvattu sytosiinijohdan-·* ·’ naisen 13 synteesiä varten. (1H-NMR: 8,10 (1H, leveä, NH); *· ” 7,75 - 7,30 (11H, m, 10 aromaattista H ja 1H6); 6,32 (1H, V : t, Hr) J = 5,4 Hz; 5,25 (1H, t, H4.) J = 4,2 Hz; 4,01 (1H, dd, 1H5.) J = 3,9 ja 11,4 Hz; 3,93 (1H, dd, 1H5.) J = 4,5 ja 30 11,4 Hz; 3,41 (1H, dd, 1H2.) J = 5,4 ja 11,7 Hz; 3,04 (1H, dd, 1H2.) J = 5,7 ja 11,7 Hz; 1,75 (3H, s, CH3); 1,07 (9H, s, t-Bu)).
Tyrniini johdannainen 1(J (0,20 g, 0,42 millimoolia) liuotettiin pyridiini/dikloorietaani-seokseen (2 ml/10 ml) 35 ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Siihen lisättiin 17 1 1 4471 trifliinihappoanhydridiä (100 μΐ, 0,60 millimoolia) ti-poittain 0 °C:ssa ja seoksen annettiin jatkuvasti sekoittaen lämmetä huoneenlämpötilaan. Kun seos oli saavuttanut huoneenlämpötilan, sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan. TLC ei 5 osoittanut liikkuvuutta EtOAc:n kanssa. Reaktioseos siirrettiin sitten johtoputken avulla NH3:lla kyllästettyyn metanolilluokseen (20 ml) ja seosta sekoitettiin 12 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos konsentroitiin ja jäännökselle suoritettiin "flash"-kromatografia, jolloin saatiin 10 nahanruskea vaahto li? (0,18 g, 0,38 millimoolia, 90 %).
(1H-NMR: 7,70 - 7,30 (12H, m, 10 aromaattista H, 1NH ja H6); 6,60 (1H, leveä, 1NH); 6,34 (1H, t, Hr) J = 4,5 Hz; 5,25 (1H, t, H4.) J = 3,6 Hz; 4,08 (1H, dd, 1HS.) J = 3,6 ja 11,4 Hz; 3,96 (1H, dd, 1H5.) J = 3,6 ja 11,4 Hz; 3,52 (1H, 15 dd, 1H2.) J = 5,4 ja 12,3 Hz; 3,09 (1H, dd, 1H2.) J = 3,9 ja 12,3 Hz; 1,72 (3H, s, CH3); 1,07 (9H, s, t-Bu)).
Silyylieetteriä 19 (0,18 g, 0,38 millimoolia) liuotettiin THF:iin (20 ml) ja n-Bu4NF-liuos (0,50 ml, 1,0 M liuos THFrssa, 0,50 millimoolia) lisättiin tipoittain huo-20 neenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin etanoli/trietyy-. liamiiniin (2 ml/1 ml) ja sille suoritettiin "flash"-kro- matografia (käyttäen ensin EtOAc, sitten 20 % etanolia EtOAc:ssa), jolloin saatiin valkea kiinteä aine 20 25 (0,09 g, 0,37 millimoolia, 97 %), joka lisäksi uudel- \ ·’ leenkiteytettiin etanoli/CHCl3/heksaani-seoksesta, jol- loin saatiin 82 mg puhdasta yhdistettä (89 %). CH-NMR: V : (d6-DMS0:ssa) : 7,70 (1H, s, H6); 7,48 ja 7,10 (2H, leveä, NH2); 6,19 (1H, t, Hr) J = 6,5 Hz; 5,31 (1H, t, OH); 5,16 30 (1H, t, 1H4.) J = 5,4 Hz; 3,72 (2H, m, 2HS. ); 3,36 (1H, dd, : i’: 1H2.) J = 6,5 ja 14,0 Hz; 3,05 (1H, dd, 1H2.) J = 6,5 ja ,/ 14,0 Hz; 1,85 (3H, s CH3)).
Silyylieetteriä 1J3 (0,70 g, 1,46 millimoolia) liuo-tettiin THFriin (50 ml) ja n-Bu4NF-liuos (2 ml, 1,0 M liuos : : 35 THFrssa, 2 millimoolia) lisättiin tipoittain huoneenlämpö- 18 114471 tilassa. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja se konsentroitiin tyhjössä. Jäännös otettiin etanoli/trietyyliamii-niin (2 ml/1 ml) ja sille suoritettiin "flash"-kromato-grafia, jolloin saatiin valkea kiinteä aine 21 (0,33 g, 5 1,35 millimoolia, 92 %), ^H-NMR: (d6-asetonissa): 9,98 (1H, leveä, NH); 7,76 (1H, d, H6) J = 1,2 Hz; 6,25 (1H, t, H4.) J = 5,7 Hz; 5,24 (1H, t, Hr) J = 4,2 Hz; 4,39 (1H, t, OH) J = 5,7 Hz; 3,85 (1H, dd, 2H5.) J = 4,2 ja 5,7Hz; 3,41 (1H, dd, 1H2.) J = 5,7 ja 12,0 Hz; 3,19 (1H, dd, 1H2.) J = 10 5,4 ja 12,0 Hz; 1,80 (3H, s, CH3)).
Kuvio 4 valaisee enantiomeerin suhteen rikastettujen BCH-189:n ja sen analogien synteesiä. Allyylibutyraat-tia 22 (19,0 g, 148 millimoolia) liuotettiin CH2Cl2:iin (400 ml) ja otsonoitiin -78 °C:ssa. Otsonolyysin loppuun-15 saattamisen jälkeen dimetyylisulfidia (20 ml, 270 millimoolia, 1,8 ekv.) lisättiin -78 °C:ssa ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ajan. Liuos pestiin vedellä (100 ml x 2), kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin, konsentroitiin ja tislattiin tyhjös-20 sä (70 - 80 °C paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg), jolloin saatiin väritön neste 23 (17,0 g, 131 millimoolia, 88 %). (1H-NMR: 9,59 (1H, s, H-CO); 4,66 (2H, s, -CH20); 2,42 (2H, t, ’]·. CH2C0) J = 7,2 Hz; 1,71 (2H, sekstetti, -CH2); 0,97 (3H, t, CH3) J = 7,2 Hz) (IR (laimentamattomana); 2990, 2960, 2900, 25 1750, 1740, 1460, 1420, 1390, 1280, 1190, 1110, 1060, t · · 1020, 990, 880, 800, 760).
« · · '· Butyryloksiasetaldehydiä 23 (15,0 g, 115 millimoo- V : lia) liuotettiin tolueeniin (200 ml) ja sekoitettiin tio- glykolihapon (8,0 ml, 115 millimoolia) kanssa. Liuosta • · 30 kuumennettiin palautus jäähdyttäen 5 tunnin ajan poistaen samalla tuloksena oleva vesi Dean-Stark-loukun avulla. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siirrettiin * « « 500 ml:n erotussuppiloon. Liuos pestiin sitten kylläste-tyllä NaHC03-liuoksella. Näitä vesipesuliuoksia uutettiin : : 35 dietyylieetterillä (200 ml x 2) kaiken raa’an tuotteen i · · » · 19 1 1 4471 ottamiseksi talteen vesikerroksesta. Eetteriuutteet lisättiin tolueenikerrokseen ja tulokseksi saatu seos pestiin vedellä (100 ml x 2), kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin, konsentroitiin ja tislattiin tyhjössä (70 - 80 °C 5 paineessa 0,5 - 0,6 mm Hg), jolloin saatiin väritön öljy 24 (19 g, 93 millimoolia, 81 %). (:H-NMR; 5,65 (1H, dd, H5) J = 5,0 ja 1,4 Hz; 4,35 (1H, dd, -CHzO) J = 3,2 ja 12,2 Hz; 4,29 (1H, dd, -CH20) J = 5,7 ja 12,2 Hz; 3,72 (1H, d, -CH2S) J = 16,2 Hz; 3,64 (1H, d, -CH2S); 2,34 (2H, t, 10 -CH2C0) J = 7,2 Hz; 1,66 (2H, sekstetti, -CH2); 0,95 (3H, t, CH3) J = 7,2 Hz) (IR (laimentamattomana): 2980, *2960, 2900, 1780, 1740, 1460, 1410, 1390, 1350, 1300, 1290, 1260, 1220, 1170, 1110, 1080, 1070, 1000, 950, 910, 830, 820, 800, 760).
15 Porsaan maksan esteraasin liuosta (90 μΐ) lisättiin puskuriliuokseen (pH 7, 100 ml) huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 5 minuutin ajan. Buty-raattia 24 (2,8 g, 13,7 millimoolia) lisättiin, kaikki yhdellä kertaa, esteraasi/puskuriliuokseen ja seosta se-20 koitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin erotussuppiloon. Reaktiokolvi pes-. tiin eetterillä (10 ml) ja pesuliuos yhdistettiin reaktio- ^ seoksen kanssa suppilossa. Yhdistettyä seosta uutettiin "! heksaanilla kolme kertaa (100 ml x 3). Kolme heksaani- 25 uutetta yhdistettiin ja kuivattiin MgS04:n avulla, suoda- » » » ·' ·' tettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin optisesti ak- • · · '· tiivinen butyraatti 24 (1,12 g, 5,48 millimoolia, 40 %).
V : Enantiomeeriylimäärä määritettiin NMR-kokeen avulla käyt täen tris[3-heptafluoripropyylihydroksimetyleeni-(+)-kam-30 foraatto]europium (III) -johdannaista kemiallisen siirty-män reagenssina; tämä menetelmä osoitti noin 40 % rikas-tuksen yhden enantiomeerin suhteen. Reaktion jäljelle jää-neelle vesikerrokselle suoritettiin jatkuvaa uuttoa '·;·* CH2Cl2:lla 20 tunnin ajan. Orgaaninen kerros poistettiin : : 35 uuttolaitteesta, kuivattiin MgS04:n avulla, suodatettiin ja * * * 20 114471 konsentroitiin, jolloin saatiin öljy (1,24 g), jonka osoitettiin NMR-analyysin avulla koostuvan pääasiallisesti 2-hydroksimetyyliokso-l,3-oksatiolaanista 25 ja pienistä määristä voihappoa ja butyraattia 24.
5 Laktonia 25 (0,85 g, 4,16 millimoolia) liuotettiin tolueeniin (30 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Dibal-H-liuosta (9 ml, 1,0 M liuos heksaanissa, 9 millimoolia) lisättiin tipoittain pitäen sisälämpötila -70 °C:een alapuolella koko lisäämisen ajan. Kun lisäämi-10 nen oli suoritettu loppuun, seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan -78 °C:ssa. Lisättiin etikkahappoanhydridiä (5 ml, 53 millimoolia) ja seoksen annettiin jatkuvasti sekoittaen saavuttaa huoneenlämpötila yön aikana. Vettä (5 ml) lisättiin reaktioseokseen ja tulokseksi saatua 15 seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. MgS04 (40 g) lisättiin sitten ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin, konsentroitiin ja jäännökselle suoritettiin "flash"-kromatografia käyttäen 20 % EtOAc heksaanissa, jolloin saatiin väritön neste 26 20 (0,41 g, 1,86 millimoolia, 45 %), joka oli C-4-aseman ano- meerien seos.
; .'· 2-asetoksimetyyli-5-asetoksi-l,3-oksatiolaania 26
I I
(0,40 g, 1,82 millimoolia) liuotettiin 1,2-dikloorietaa-niin (40 ml) ja siihen lisättiin silyloitua sytosiinia 12 * 25 (0,70 g, 2,74 millimoolia), kaikki yhdellä kertaa, huo- % I I » * *, neenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan » « * ; * ja siihen lisättiin SnCl4-liuos (3,0 ml, 1,0 M liuos CH2Cl2:ssa, 3,0 millimoolia), tipoittain, huoneenlämpötilassa. Lisää SnCl4-liuosta (1,0 ml) lisättiin 1 tunnin ku- * f \'·· 30 luttua. Reaktiota seurattiin TLC:n avulla. Kytkemisen lop- i < * : puunsuorittamisen jälkeen liuos konsentroitiin, jäännöstä ;·] hierrettiin trietyyliamiinin (2 ml) kanssa ja sille suori- tettiin "flash"-kromatografia (käyttäen ensin laimentama- « » tonta EtOAc, sitten 20 % etanolia EtOAc:ssa), jolloin saa-35 tiin nahanruskea kiinteä aine 27 (0,42 g, 1,55 millimoo- # * 2i 1 1 4471 lia, 86 %). (1H-NMR: 7,73 (1H, d, H6) J = 7,5 Hz; 6,33 (1H, t, H4.) J = 4,8 Hz? 5,80 (1H, d, H5) J = 7,5 Hz; 4,52 (1H, dd, 1H5.) J = 5,7 ja 12,3 Hz; 4,37 (1H, dd, 1H5,) J = 3,3 ja 12,3 Hz; 3,54 (1H, dd, H2.) J = 5,4 ja 12,0 Hz; 3,10 (1H, 5 dd, 1H3); 2,11 (3H, s, CH3)).
BCH-189:n 5'-asetaattia 27 (140 mg, 0,52 millimoo-lia) liuotettiin vedettömään metanoliin (10 ml) ja siihen lisättiin natriummetoksidia (110 mg, 2,0 millimoolia) yhtenä annoksena. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa, 10 kunnes hydrolyysi oli tapahtunut täydellisesti. Hydrolyysi kesti noin 1 tunnin ajan, ja reaktiota seurattiin TLC:n avulla. Loppuunsuorittamisen jälkeen seos sitten konsentroitiin ja jäännös otettiin etanoliin (2 ml). Etanoli-liuokselle suoritettiin pylväskromatografia käyttäen en-15 sin etyyliasetaattia, sitten 20 % etanolia etyyliasetaatissa, jolloin saatiin valkea vaahto (110 mg, 92 %), jonka NMR-spektri oli identtinen autenttisen BCH-189:n 14 spektrin kanssa.
* * * I I ( ' I · » • » ‘ * t I # ' » 4 i * • * « # * * » • ’ * I ·
• I I
4 * * * » ·
* t I t I
f < « f ! * 4 t * > I t t » 4 !
! I
1 » 4 > I i 4 4 t t »
I I
Claims (18)
1. Menetelmä nukleosidin 21,31-dideoksi-31-tiapyri-midiini /3-isomeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, 5 että se sisältää vaiheet, joissa 1,3-oksatiolaani, jolla on kaava R-Ck Y_!>or' jossa R' on asyyliryhmä, jolla on kaava 10 -K° R" jossa R" on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli tai mahdollisesti substituoitu fenyyli, ja R on happea suojaava ryhmä, kytketään mahdollisesti suojattuun silyloituun pyri-15 midiiniemäkseen SnCl4:n läsnä ollessa, ja suojaryhmä poistetaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- nettu siitä, että R on alkyyli, silyyli tai asyyli, jolla ;* on kaava * « · · -K ♦ * · ^ ' : .· R" 20 • · · ’· '· jossa R" on mahdollisesti substituoitu alempi alkyyli tai ’·' ’ mahdollisesti substituoitu fenyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun- • ’,· nettu siitä, että silyloidulla pyrimidiiniemäksellä on ί : 2 5 kaava X v\;z : jossa X on trialkyylisilyylioksi tai trialkyylisilyy- liamino, 114471 Y on vety, kloori, fluori, jodi tai bromi,ja Z on trisubstituoitu silyyliryhmä, jolla on kaava i-Si-R2 r3 5 jossa Ri, R2 ja R3 ovat itsenäisesti Ci_5-alkyyli- tai fenyy-liryhmiä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleosidilla on kaava Nlb v J ' \Ao
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleosidilla on kaava () .:. Y JJ J 1 A* ;t:. N 15 jossa Y on vety tai halogeeni. 114471
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nukleosidilla on kaava NH, A An I 1 •'N '0 HCX A
7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että nukleosidilla on kaava Nil, A ''N^O HO. VJ
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun-10 nettu siitä, että se lisäksi sisältää vaiheen, jossa valmistetaan 1,3-oksatiolaani, jolla on kaava ;:· R-O. AQ^y^QR' jossa R ja R' ovat edellä määriteltyjä, saattamalla kaavan ; ’· 15 0HCCH20R mukainen glykoaldehydi, jossa R on happea suojaava ’·’ ‘ ryhmä, reagoimaan tioglykolihapon kanssa, jolloin saadaan 5-okso-l,3-oksatiolaani, pelkistetään 5-okso-1,3-oksatio- • · t * läänissä oleva karbonyyliryhmä alkoholiksi ja asyloidaan alkoholi.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tun- «11 ' nettu siitä, että pelkistin on di-isobutyyli-alumii- 1 > nihydridi, natriumbis (2-metoksietoksi) alumiinihydridi tai Li': NaBH4. 1 1 4471
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on asyyliryhmä ja että asyyli-ryhmä poistetaan natriummetoksidin avulla.
10 S jossa Y on vety tai halogeeni.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää vaiheen, jossa valmistetaan 1,3-oksatiolaani, jolla on kaava R-Ck V-^oR' jossa R ja R1 ovat edellä määriteltyjä, otsonoimalla 10 ROCH2CHCHCH2OR glykolialdehydiksi, jolla on kaava OHCCH2OR, jossa R on edellä määritelty, lisäämällä tioglykolihappoa glykoaldehydin joukkoon, jolloin saadaan laktoni, jolla on kaava R-O,. V-o-^0 15 ja pelkistämällä laktoni alkoholiksi ja asyloimalla alkoholi, jolloin saadaan haluttu 1,3-oksatiolaani.
. 12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laktoni pelkistetään lisäämällä pelkistintä, minkä jälkeen lisätään karboksyylihappoanhyd- ”· 20 ridi. * ♦ · > · t
: .* 13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, • · ·.*·; tunnettu siitä, että pelkistin on di-isobutyyli-alumii- *·_·' i nihydridi, natriumbis (2-metoksietoksi) alumiinihydridi tai NaBH4. •|· 25
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · · tunnettu siitä, että siinä lisäksi erotetaan nukleosi-/ di, jolla on kaava v·; nh2 V Yx .*··. RO. 114471 jossa Y on fluori ja R on asyyliryhmä, enantiomeereikseen käsittelemällä nukleosidia entsyymillä, joka poistaa ste-reoselektiivisesti ryhmän R.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että Y on fluori.
16. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että stereoselektiivinen entsyymi on porsaan maksan esteraasi, sian haiman lipaasi tai subtili-siini.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että stereoselektiivinen entsyymi on porsaan maksan esteraasi.
18. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on butyryyli. i · • ♦ » » · « » · Φ 27 1 1 447 1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/473,318 US5204466A (en) | 1990-02-01 | 1990-02-01 | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US47331890 | 1990-02-01 | ||
| US9100685 | 1991-01-31 | ||
| PCT/US1991/000685 WO1991011186A1 (en) | 1990-02-01 | 1991-01-31 | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI923446A FI923446A (fi) | 1992-07-30 |
| FI923446A0 FI923446A0 (fi) | 1992-07-30 |
| FI114471B true FI114471B (fi) | 2004-10-29 |
Family
ID=23879071
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI923446A FI114471B (fi) | 1990-02-01 | 1992-07-30 | Menetelmä nukleosidin 2', 3' -dideoksi-3' -tiapyrimidiini beta-isomeerin valmistamiseski |
| FI20030933A FI116222B (fi) | 1990-02-01 | 2003-06-24 | 1,3-oksatiolaani |
| FI20050672A FI121069B (fi) | 1990-02-01 | 2005-06-22 | Menetelmä 2´,3´-dideoksi-3´-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi |
| FI20060622A FI20060622A (fi) | 1990-02-01 | 2006-06-27 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen beta-2-hydroksimetyyli-5-(5-fluori-sytosin-1-yyli)-1,3-oksatiolaanin valmistamiseksi |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20030933A FI116222B (fi) | 1990-02-01 | 2003-06-24 | 1,3-oksatiolaani |
| FI20050672A FI121069B (fi) | 1990-02-01 | 2005-06-22 | Menetelmä 2´,3´-dideoksi-3´-tia-pyrimidiininukleosidin käsittävän isomeeriseoksen valmistamiseksi |
| FI20060622A FI20060622A (fi) | 1990-02-01 | 2006-06-27 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen beta-2-hydroksimetyyli-5-(5-fluori-sytosin-1-yyli)-1,3-oksatiolaanin valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US5204466A (fi) |
| EP (3) | EP0513200B2 (fi) |
| JP (6) | JPH07618B2 (fi) |
| KR (2) | KR100188357B1 (fi) |
| AT (1) | ATE170750T1 (fi) |
| AU (6) | AU658136C (fi) |
| BG (1) | BG62236B1 (fi) |
| CA (3) | CA2678778A1 (fi) |
| DE (4) | DE513200T1 (fi) |
| DK (2) | DK0872237T3 (fi) |
| ES (2) | ES2279559T3 (fi) |
| FI (4) | FI114471B (fi) |
| GR (1) | GR950300024T1 (fi) |
| HK (1) | HK1014664A1 (fi) |
| HU (4) | HUT62566A (fi) |
| LU (1) | LU91073I2 (fi) |
| MC (1) | MC2233A1 (fi) |
| NL (1) | NL300148I2 (fi) |
| NO (6) | NO923014L (fi) |
| RO (1) | RO108564B1 (fi) |
| RU (1) | RU2125558C1 (fi) |
| WO (1) | WO1991011186A1 (fi) |
Families Citing this family (150)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6350753B1 (en) | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US6903224B2 (en) | 1988-04-11 | 2005-06-07 | Biochem Pharma Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes |
| US7119202B1 (en) * | 1989-02-08 | 2006-10-10 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties |
| US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| DK0674634T3 (da) * | 1989-02-08 | 2003-08-04 | Iaf Biochem Int | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber |
| US6703396B1 (en) * | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US6346627B1 (en) * | 1990-02-01 | 2002-02-12 | Emory University | Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US20090239887A1 (en) * | 1990-02-01 | 2009-09-24 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
| US6812233B1 (en) * | 1991-03-06 | 2004-11-02 | Emory University | Therapeutic nucleosides |
| RU2116789C1 (ru) * | 1991-03-06 | 1998-08-10 | Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед | Способ ингибирования вирусных инфекций гепатита в |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| US5817667A (en) * | 1991-04-17 | 1998-10-06 | University Of Georgia Research Foudation | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| GB9109506D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| US20050192299A1 (en) * | 1992-04-16 | 2005-09-01 | Yung-Chi Cheng | Method of treating or preventing hepatitis B virus |
| GB9311709D0 (en) * | 1993-06-07 | 1993-07-21 | Iaf Biochem Int | Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate |
| US20020120130A1 (en) * | 1993-09-10 | 2002-08-29 | Gilles Gosselin | 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents |
| CA2171550C (en) * | 1993-09-10 | 2008-08-26 | Raymond F. Schinazi | Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
| IL113432A (en) * | 1994-04-23 | 2000-11-21 | Glaxo Group Ltd | Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues |
| IL115156A (en) * | 1994-09-06 | 2000-07-16 | Univ Georgia | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines |
| US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
| US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
| US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
| US6689761B1 (en) | 1995-02-01 | 2004-02-10 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for HIV infection |
| MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| GB9506644D0 (en) * | 1995-03-31 | 1995-05-24 | Wellcome Found | Preparation of nucleoside analogues |
| DE19514523A1 (de) * | 1995-04-12 | 1996-10-17 | Schering Ag | Neue Cytosin- und Cytidinderivate |
| ATE346651T1 (de) | 1995-06-07 | 2006-12-15 | Univ Emory | Nucleoside mit anti-hepatitis b virus wirksamkeit |
| HUP9903249A3 (en) | 1996-06-25 | 2001-04-28 | Glaxo Group Ltd | Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv |
| US5753789A (en) * | 1996-07-26 | 1998-05-19 | Yale University | Oligonucleotides containing L-nucleosides |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US6022876A (en) * | 1996-11-15 | 2000-02-08 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analogs and methods for treating and preventing Epstein-Barr virus infections |
| US5792773A (en) * | 1996-11-15 | 1998-08-11 | Yale University | L-β-dioxolane uridine analog administration for treating Epstein-Barr virus infection |
| CN1196701C (zh) * | 1997-03-19 | 2005-04-13 | 埃莫里大学 | 1,3－氧硒戊环核苷的合成及抗人类免疫缺陷病毒和抗乙肝病毒活性 |
| CA2285577A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Triangle Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing mkc-442 in combination with other antiviral agents |
| EP1754710A3 (en) | 1998-02-25 | 2007-12-19 | Emory University | 2'-Fluoroncucleosides |
| ATE344271T1 (de) | 1998-02-25 | 2006-11-15 | Univ Emory | 2'-fluoronukleoside |
| WO2000009531A2 (en) * | 1998-08-10 | 2000-02-24 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B |
| US6444652B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
| CN1141305C (zh) * | 1998-08-12 | 2004-03-10 | 三角药物公司 | 生产1,3-氧硫戊环核苷的方法 |
| US6979561B1 (en) | 1998-10-09 | 2005-12-27 | Gilead Sciences, Inc. | Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures |
| EP1380303B1 (en) | 1998-11-02 | 2008-09-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapy to treat hepatitis B virus |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| JP2002528554A (ja) | 1998-11-05 | 2002-09-03 | サントル・ナシオナル・ドウ・ラ・ルシエルシユ・シアンテイフイク | Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド |
| EA004767B1 (ru) | 1998-12-23 | 2004-08-26 | Шайре Байокем Инк. | Аналоги нуклеозида (варианты) и их применение, комбинация и способ лечения вирусных инфекций, фармацевтическая композиция |
| US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| US6653318B1 (en) * | 1999-07-21 | 2003-11-25 | Yale University | 5-(E)-Bromovinyl uracil analogues and related pyrimidine nucleosides as anti-viral agents and methods of use |
| EP1600452A3 (en) | 1999-11-12 | 2008-09-10 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of 2'-deoxy-L-nucleosides |
| MXPA02004779A (es) * | 1999-11-12 | 2004-07-01 | Pharmasset Ltd | Sintesis de 2'-desoxi-l-nucleosidos. |
| US6436948B1 (en) | 2000-03-03 | 2002-08-20 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | Method for the treatment of psoriasis and genital warts |
| CA2308559C (en) | 2000-05-16 | 2005-07-26 | Brantford Chemicals Inc. | 1,3-oxathiolan-5-ones useful in the production of antiviral nucleoside analogues |
| MY164523A (en) * | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| US6787526B1 (en) | 2000-05-26 | 2004-09-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides |
| EA200601591A1 (ru) * | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Применение рибонуклеозидных соединений для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций |
| US6875751B2 (en) * | 2000-06-15 | 2005-04-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides |
| WO2002011668A2 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Kolon Industries, Inc. | 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients |
| US20030166606A1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-09-04 | Kwan-Hee Kim | 5'-deoxy-n-(substituted oxycarbonyl)-5-fluorocytosine and derivatives thereof, method of preparing same, and anticancer composition comprising same as active ingredients |
| US20030228320A1 (en) * | 2000-08-18 | 2003-12-11 | Ashdown Martin Leonard | Retroviral immunotherapy |
| BR0114837A (pt) | 2000-10-18 | 2006-05-09 | Pharmasset Ltd | nucleosìdeos modificados para tratamento de infecções viróticas e proliferação celular anormal |
| DE10104231A1 (de) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen 1,3-Dioxolan-4-on-Derivaten |
| ATE383355T1 (de) * | 2001-03-01 | 2008-01-15 | Abbott Lab | Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc |
| CA2380804A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-01 | Mitsui Chemicals, Inc. | Method for producing cytosine nucleosides compounds |
| US6600044B2 (en) | 2001-06-18 | 2003-07-29 | Brantford Chemicals Inc. | Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers |
| ITMI20012317A1 (it) * | 2001-11-06 | 2003-05-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Processo diastereoselettivo per la preparazione del'agente antivirale4-amino-1-(2r-idrossimetil-/1,3/ossatiolan-5s-i1)-1h-pirimidin-2-one |
| AU2002364160A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-30 | Pharmasset Ltd. | Preparation of intermediates useful in the synthesis of antiviral nucleosides |
| AUPS054702A0 (en) * | 2002-02-14 | 2002-03-07 | Immunaid Pty Ltd | Cancer therapy |
| KR20050005442A (ko) * | 2002-04-12 | 2005-01-13 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | β-Ｌ-플루오로-2',3'-디데히드로사이티딘(β-Ｌ-ＦＤ4Ｃ)의합성 방법 |
| US7608600B2 (en) * | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| NZ537662A (en) * | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| BR0312278A (pt) * | 2002-06-28 | 2007-06-19 | Idenix Cayman Ltd | éster 2'-c-metil-3'-o-l-valina de ribofuranosil citidina para tratamento de infecções por flaviviridae |
| ES2360096T3 (es) | 2002-08-06 | 2011-05-31 | Pharmasset, Inc. | Procedimientos de preparación de nucleosidos de 1,3-dioxolano. |
| TWI244393B (en) * | 2002-08-06 | 2005-12-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine |
| JP4173861B2 (ja) * | 2002-09-13 | 2008-10-29 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | 耐性ＨＢＶ菌株の治療のためのβ−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシド及び併用療法 |
| EP1576138B1 (en) | 2002-11-15 | 2017-02-01 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation |
| CN100406017C (zh) * | 2002-12-09 | 2008-07-30 | 佐治亚大学研究基金会 | 用于对抗hiv抗性株的二氧戊环基胸腺嘧啶及其组合物 |
| AU2003300901A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
| EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| ITMI20030578A1 (it) * | 2003-03-24 | 2004-09-25 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo ed intermedi per la preparazione di emtricitabina |
| WO2004085406A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors |
| EP1639121A4 (en) * | 2003-06-30 | 2008-04-16 | Idenix Cayman Ltd | SYNTHESIS OF BETA-L-2-DESOXYNUCLEOSIDES |
| GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
| ES2357430T3 (es) * | 2003-10-24 | 2011-04-26 | Immunaid Pty Ltd | Método de terapia. |
| BRPI0507363A (pt) | 2004-02-03 | 2007-07-03 | Univ Emory | métodos para manufatura de 1,3-dioxolano nucleosìdeos |
| HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
| JP4058057B2 (ja) * | 2005-04-26 | 2008-03-05 | 株式会社東芝 | 日中機械翻訳装置、日中機械翻訳方法および日中機械翻訳プログラム |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| KR20080056220A (ko) | 2005-10-19 | 2008-06-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제 |
| US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
| US7781576B2 (en) * | 2005-12-23 | 2010-08-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| ES2340885T3 (es) * | 2006-01-17 | 2010-06-10 | N.V. Organon | Hidrolisis enzimatica selectiva de esteres terc-butilicos c terminal de peptidos. |
| US9044509B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-06-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibition of HIV infection through chemoprophylaxis |
| US8895531B2 (en) * | 2006-03-23 | 2014-11-25 | Rfs Pharma Llc | 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents |
| AU2007237818B2 (en) * | 2006-04-18 | 2012-09-27 | Lupin Limited | A novel crystalline form of lamivudine |
| TWI411613B (zh) | 2006-07-07 | 2013-10-11 | Gilead Sciences Inc | 用於改善被細胞色素p450單氧合酶所代謝之治療劑的藥物動力性質之調節劑 |
| CA2671478C (en) | 2006-12-13 | 2015-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| MX2009008935A (es) | 2007-02-23 | 2009-11-02 | Gilead Sciences Inc | Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos. |
| CN101307048B (zh) * | 2007-05-18 | 2011-03-23 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 立体选择性制备拉米夫定的方法 |
| KR101173892B1 (ko) | 2007-06-18 | 2012-08-16 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘 |
| EP2175863B1 (en) | 2007-07-09 | 2018-03-21 | Eastern Virginia Medical School | Substituted nucleoside derivatives with antiviral and antimicrobial properties |
| WO2009052050A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Pharmasset, Inc. | Dioxolane thymine phosphoramidates as anti-hiv agents |
| WO2009069012A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 1, 3-oxathiolanes, especially lamivudine |
| SI2225232T1 (sl) * | 2007-11-29 | 2012-12-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Postopek za pripravo substituiranih 1,3-oksatiolanov |
| WO2009107692A1 (ja) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | 株式会社カネカ | ２’－水酸基が保護されたリボヌクレオシド誘導体およびその製造方法 |
| WO2010055526A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Lupin Limited | A novel polymorph of emtricitabine and a process for preparing of the same |
| EP2364314B1 (en) | 2008-12-09 | 2014-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors |
| US20110282046A1 (en) | 2009-01-19 | 2011-11-17 | Rama Shankar | Process for preparation of cis-nucleoside derivative |
| KR101474570B1 (ko) | 2009-04-13 | 2014-12-19 | 주식회사 대희화학 | 라미부딘의 신규한 중간체 및 이의 제조방법 |
| CA2763373C (en) | 2009-05-27 | 2018-01-09 | Immunaid Pty Ltd | Methods and systems for determining preferred times for administering therapy to treat diseases |
| EP2454244B1 (en) | 2009-07-15 | 2013-06-26 | Lupin Limited | An improved process for preparation of efavirenz |
| WO2011095987A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-08-11 | Matrix Laboratories Ltd. | Novel process for the preparation of cis-nucleoside derivative |
| US20110223131A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| WO2011141805A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Lupin Limited | An improved process for the manufacture of lamivudine |
| EP2739620A1 (en) | 2011-08-05 | 2014-06-11 | Lupin Limited | A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides |
| CN102584800A (zh) * | 2011-12-16 | 2012-07-18 | 四川大学 | 手性吲哚酮和当归内酯骨架化合物及不对称合成 |
| AU2013257951A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-01-22 | Akron Molecules Ag | Use of compounds for the treatment of pain |
| SI3235824T1 (sl) * | 2012-11-16 | 2019-08-30 | University College Cardiff Consultants Limited | Zmes rp / sp gemcitabin-(fenil-(benziloksi-l-alaninil))-fosfata |
| CA3012242C (en) | 2012-12-21 | 2021-11-02 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| NO2865735T3 (fi) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| JP6411491B2 (ja) | 2013-07-12 | 2018-10-24 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | 多環式カルバモイルピリドン化合物およびｈｉｖ感染症を処置するためのその使用 |
| MX2016002560A (es) | 2013-08-29 | 2016-10-26 | Teva Pharma | Forma de dosificacion unitaria que comprende emtricitabina, tenofovir, darunavir y ritonavir y un comprimido monolitico que comprende darunavir y ritonavir. |
| JP2017512183A (ja) | 2014-02-13 | 2017-05-18 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| AU2015245217A1 (en) | 2014-04-08 | 2016-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Unit dosage form comprising Emtricitabine, Tenofovir, Darunavir and Ritonavir |
| NO2717902T3 (fi) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| WO2016001907A1 (en) | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Prendergast Patrick T | Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents. |
| NZ728072A (en) | 2014-07-11 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
| WO2016033164A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
| TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| AU2016244035B2 (en) | 2015-04-02 | 2018-11-01 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| EP3349757A1 (en) | 2015-09-15 | 2018-07-25 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv |
| GB201610327D0 (en) * | 2016-06-14 | 2016-07-27 | Univ Nelson Mandela Metropolitan | Process for producing Lamivudine and Entricitabine |
| WO2018178722A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | The University Of Liverpool | Prodrug compositions |
| US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4000137A (en) * | 1975-06-10 | 1976-12-28 | American Home Products Corporation | Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides |
| JPS5259171A (en) * | 1975-11-10 | 1977-05-16 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Preparation of uracil derivatives |
| JPS6045196B2 (ja) * | 1976-08-09 | 1985-10-08 | 株式会社興人 | １−（２−テトラヒドロフリル）ウラシル類の製造方法 |
| JPS5668674A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-09 | Shionogi & Co Ltd | 5-fluorouracil derivative |
| JPS5738774A (en) * | 1980-08-19 | 1982-03-03 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Uracil derivative and its preparation |
| JPS5839672A (ja) * | 1981-09-03 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ウラシル誘導体 |
| DE3481191D1 (de) * | 1983-07-20 | 1990-03-08 | Teijin Ltd | Antineoplastisches mittel. |
| DE3534979A1 (de) * | 1985-07-25 | 1987-01-29 | Licentia Gmbh | Netzgeraet |
| AU570853B2 (en) * | 1985-08-26 | 1988-03-24 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Inhibition of infectivity and cytopathic effect of htlv-111/ lav by purine bases |
| US4879277A (en) * | 1985-08-26 | 1989-11-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
| GB2181128A (en) * | 1985-09-17 | 1987-04-15 | Wellcome Found | 3'-azidonucleosides |
| US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
| US4963533A (en) * | 1986-10-24 | 1990-10-16 | Stichting Rega Vzw (Rega) | Therapeutic application of dideoxycytidinene |
| ATE108183T1 (de) * | 1987-03-24 | 1994-07-15 | Nycomed Imaging As | 2',3'-dideoxyribofuranoxid-derivate. |
| US5185437A (en) * | 1987-04-09 | 1993-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| US5011774A (en) * | 1987-07-17 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dideoxyinosine by enzymatic deamination of dideoxyadenosine |
| NZ228645A (en) * | 1988-04-11 | 1991-09-25 | Iaf Biochem Int | 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections |
| US5047407A (en) * | 1989-02-08 | 1991-09-10 | Iaf Biochem International, Inc. | 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5270315A (en) * | 1988-04-11 | 1993-12-14 | Biochem Pharma Inc. | 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes |
| US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US5041449A (en) * | 1988-04-11 | 1991-08-20 | Iaf Biochem International, Inc. | 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections |
| US6175008B1 (en) * | 1988-04-11 | 2001-01-16 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| US4900828A (en) * | 1988-05-12 | 1990-02-13 | Hoffmann-Laroche Inc. | Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine |
| CA1318627C (en) * | 1988-07-14 | 1993-06-01 | Jeffrey M. Howell | Enzymatic resolution process |
| US5106750A (en) * | 1988-08-30 | 1992-04-21 | G. D. Searle & Co. | Enantio- and regioselective synthesis of organic compounds using enol esters as irreversible transacylation reagents |
| JPH0269469A (ja) * | 1988-09-06 | 1990-03-08 | Kohjin Co Ltd | ジヒドロフラン誘導体及びその製法 |
| JPH0269476A (ja) * | 1988-09-06 | 1990-03-08 | Kohjin Co Ltd | ピリミジン誘導体の製法 |
| GB8822546D0 (en) * | 1988-09-26 | 1988-11-02 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
| CA2005815C (en) * | 1988-12-19 | 1999-08-03 | Wellcome Foundation Limited (The) | Antiviral acyclic nucleoside derivatives |
| DK0674634T3 (da) * | 1989-02-08 | 2003-08-04 | Iaf Biochem Int | Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 1,3-oxathiolaner med antivirale egenskaber |
| NZ233197A (en) * | 1989-04-13 | 1991-11-26 | Richard Thomas Walker | Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions |
| US5059690A (en) * | 1990-03-01 | 1991-10-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Purinyl tetrahydrofurans |
| CA2023856A1 (en) * | 1989-09-26 | 1991-03-27 | Jeffrey M. Howell | Enzymatic resolution process |
| US5071983A (en) * | 1989-10-06 | 1991-12-10 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| IE904378A1 (en) * | 1989-12-20 | 1991-07-03 | Abbott Lab | Analogs of oxetanyl purines and pyrimidines |
| US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
| US5914331A (en) * | 1990-02-01 | 1999-06-22 | Emory University | Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane |
| US5276151A (en) * | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| US6703396B1 (en) * | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
| US6346627B1 (en) * | 1990-02-01 | 2002-02-12 | Emory University | Intermediates in the synthesis of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| US5700937A (en) * | 1990-02-01 | 1997-12-23 | Emory University | Method for the synthesis, compositions and use of 2'-deoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine and related compounds |
| GB9009861D0 (en) * | 1990-05-02 | 1990-06-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IT1246983B (it) * | 1990-11-13 | 1994-12-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | L-2'-desossiuridine e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
| US5587480A (en) * | 1990-11-13 | 1996-12-24 | Biochem Pharma, Inc. | Substituted 1,3-oxathiolanes and substituted 1,3-dithiolanes with antiviral properties |
| AU9125991A (en) * | 1990-12-05 | 1992-07-08 | University Of Georgia Research Foundation, Inc., The | Enantiomerically pure beta -l-(-)-1,3-oxathiolane nucleosides |
| US5179104A (en) * | 1990-12-05 | 1993-01-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for the preparation of enantiomerically pure β-D-(-)-dioxolane-nucleosides |
| US5248776A (en) * | 1990-12-05 | 1993-09-28 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Process for enantiomerically pure β-L-1,3-oxathiolane nucleosides |
| US5925643A (en) * | 1990-12-05 | 1999-07-20 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides |
| US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
| IL100502A (en) * | 1991-01-03 | 1995-12-08 | Iaf Biochem Int | PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (- |
| IL100965A (en) * | 1991-02-22 | 1999-12-31 | Univ Emory | 2 - Hydroxymethyl - 5 -) 5 - Fluorocytocin - 1 - Eyal (- 1, 3 - Oxathiolane, its resolution and pharmaceuticals containing it |
| RU2116789C1 (ru) * | 1991-03-06 | 1998-08-10 | Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед | Способ ингибирования вирусных инфекций гепатита в |
| GB9104740D0 (en) * | 1991-03-06 | 1991-04-17 | Wellcome Found | Antiviral nucleoside combination |
| WO1992018517A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Yale University | Method of treating or preventing hepatitis b virus |
| GB9110874D0 (en) * | 1991-05-20 | 1991-07-10 | Iaf Biochem Int | Medicaments |
| ZA923641B (en) * | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9111902D0 (en) * | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9116601D0 (en) * | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Iaf Biochem Int | 1,3-oxathiolane nucleoside analogues |
| GB9307013D0 (en) * | 1993-04-02 | 1993-05-26 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| SE510803C2 (sv) * | 1994-12-13 | 1999-06-28 | Volvo Ab | Tryckmediepåverkad manöveranordning |
| US5639787A (en) * | 1995-02-28 | 1997-06-17 | The Center For The Improvement Of Human Functioning Int'l, Inc. | Therapeutic method for the treatment of cancer |
-
1990
- 1990-02-01 US US07/473,318 patent/US5204466A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-31 RU RU92016627A patent/RU2125558C1/ru active
- 1991-01-31 EP EP91904454A patent/EP0513200B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 DE DE0513200T patent/DE513200T1/de active Pending
- 1991-01-31 EP EP98201737A patent/EP0872237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 ES ES98201737T patent/ES2279559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 EP EP06077328A patent/EP1772151A3/en not_active Withdrawn
- 1991-01-31 KR KR1019920701845A patent/KR100188357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 AT AT91904454T patent/ATE170750T1/de active
- 1991-01-31 AU AU73004/91A patent/AU658136C/en not_active Expired
- 1991-01-31 DK DK98201737T patent/DK0872237T3/da active
- 1991-01-31 WO PCT/US1991/000685 patent/WO1991011186A1/en active Application Filing
- 1991-01-31 DE DE200412000015 patent/DE122004000015I2/de active Active
- 1991-01-31 HU HU922496A patent/HUT62566A/hu unknown
- 1991-01-31 CA CA002678778A patent/CA2678778A1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 RO RO92-01056A patent/RO108564B1/ro unknown
- 1991-01-31 LU LU91073C patent/LU91073I2/fr unknown
- 1991-01-31 KR KR10-1999-7008970A patent/KR100381705B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-31 CA CA002075189A patent/CA2075189C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 HU HU9202496A patent/HU227485B1/hu unknown
- 1991-01-31 DK DK91904454T patent/DK0513200T4/da active
- 1991-01-31 HU HU922496Q patent/HU9202496D0/hu unknown
- 1991-01-31 JP JP3504897A patent/JPH07618B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 DE DE69133556T patent/DE69133556T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 DE DE69130166T patent/DE69130166T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 ES ES91904454T patent/ES2076130T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 CA CA002481078A patent/CA2481078C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-31 MC MC91US9100685D patent/MC2233A1/xx unknown
- 1991-02-22 US US07/659,760 patent/US5210085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-30 FI FI923446A patent/FI114471B/fi active IP Right Grant
- 1992-07-30 BG BG96717A patent/BG62236B1/bg unknown
- 1992-07-30 NO NO92923014A patent/NO923014L/no not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-10 US US08/015,992 patent/US5539116A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-16 US US08/017,820 patent/US5814639A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-07 US US08/482,875 patent/US6114343A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 US US08/472,345 patent/US5914400A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00581P patent/HU211300A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1995-06-30 GR GR950300024T patent/GR950300024T1/el unknown
- 1995-12-11 AU AU40319/95A patent/AU698859C/en not_active Expired
-
1997
- 1997-01-29 NO NO19970386A patent/NO313048B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-29 NO NO19970385A patent/NO324979B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98116019A patent/HK1014664A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-22 US US09/337,910 patent/US6153751A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-26 AU AU44745/99A patent/AU4474599A/en not_active Abandoned
-
2000
- 2000-05-30 JP JP2000160358A patent/JP2001019690A/ja active Pending
-
2001
- 2001-05-21 JP JP2001151618A patent/JP3530150B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-21 JP JP2001151617A patent/JP3844978B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-20 AU AU2002300661A patent/AU2002300661B2/en not_active Expired
-
2003
- 2003-06-24 FI FI20030933A patent/FI116222B/fi active IP Right Grant
- 2003-11-03 US US10/700,276 patent/US20050004148A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-23 NL NL300148C patent/NL300148I2/nl unknown
- 2004-05-17 JP JP2004146115A patent/JP4108645B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-06-22 FI FI20050672A patent/FI121069B/fi active IP Right Grant
-
2006
- 2006-02-10 JP JP2006033782A patent/JP4496377B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2006-06-27 FI FI20060622A patent/FI20060622A/fi not_active Application Discontinuation
- 2006-09-07 AU AU2006207874A patent/AU2006207874B2/en not_active Expired
- 2006-12-07 NO NO20065640A patent/NO326249B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-11 NO NO2008011C patent/NO2008011I2/no unknown
- 2008-08-28 NO NO20083728A patent/NO20083728L/no unknown
-
2010
- 2010-05-10 AU AU2010201878A patent/AU2010201878A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114471B (fi) | Menetelmä nukleosidin 2', 3' -dideoksi-3' -tiapyrimidiini beta-isomeerin valmistamiseski | |
| EP0869131A1 (en) | 5-halo-5-deoxy sorbopyranose compounds | |
| AU715577B3 (en) | Method and compositions for the synthesis of BCH-189 and related compounds | |
| US5621086A (en) | Sialic acid derivative and method of manufacturing it |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 114471 Country of ref document: FI |